Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abraxane (paclitaxel) – кратка характеристика на продукта - L01CD01

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоAbraxane
ATC кодL01CD01
Веществоpaclitaxel
ПроизводителCelgene Europe Ltd  

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Abraxane 5 mg/ml прах за инфузионна суспензия

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа 100 mg паклитаксел (paclitaxel) под формата на свързани с албумин наночастици.

Всеки флакон съдържа 250 mg паклитаксел (paclitaxel) под формата на свързани с албумин наночастици.

След суспендиране един ml от суспензията съдържа 5 mg паклитаксел под формата на свързани с албумин наночастици.

Помощни вещества с известно действие

Всеки ml концентрат съдържа 0,183 mmol натрий, което представлява 4,2 mg натрий.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за инфузионна суспензия

Приготвената суспензия има pH 6-7,5 и осмолалитет 300-360 mOsm/kg.

Бял до жълт прах.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Abraxane като монотерапия е показан за лечение на метастатичен карцином на гърдата при възрастни пациенти, при които има неуспех от първа линия на лечение на метастатично заболяване и за които не е показано стандартното лечение, включващо антрациклин (вж. точка

4.4).

Abraxane в комбинация с гемцитабин е показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с метастатичен аденокарцином на панкреаса.

Abraxane в комбинация с карбоплатин е показан като първа линия на лечение на недребноклетъчен карцином на белия дроб при възрастни пациенти, които не са кандидати за потенциално куративна хирургия и/или лъчетерапия.

4.2Дозировка и начин на приложение

Abraxane трябва да се прилага само под наблюдението на квалифициран онколог в отделения, специализирани в приложението на цитотоксични средства. Не трябва да се заменя за или с други форми на паклитаксел.

Дозировка

Карцином на гърдата

Препоръчителната доза Abraxane е 260 mg/m2, прилагана интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 3 седмици.

Адаптиране на дозата по време на лечение на карцином на гърдата

Дозата при пациенти с тежка неутропения (брой на неутрофилите < 500 клетки/mm3 за седмица или повече) или тежка сензорна невропатия по време на лечение с Abraxane трябва да бъде намалена до 220 mg/m2 при следващите курсове. При повторен случай на тежка неутропения или тежка сензорна невропатия, дозата трябва да бъде допълнително намалена до 180 mg/m2. Abraxane не трябва да се прилага докато броят на неутрофилите не се възстанови

до > 1 500 клетки/mm3. В случай на сензорна невропатия 3-та степен, лечението трябва да бъде преустановено до отзвучаване на симптомите до 1-ва или 2-ра степен, след което дозата трябва да бъде намалена в следващите курсове.

Аденокарцином на панкреаса

Препоръчителната доза Abraxane в комбинация с гемцитабин е 125 mg/m2, приложена интравенозно в продължение на 30 минути в ден 1, 8 и 15 от всеки 28-дневен цикъл. Препоръчителна доза за едновременно приложение на гемцитабин е 1 000 mg/m2, приложена интравенозно в продължение на 30 минути веднага след завършване на приложението на Abraxane в ден 1, 8 и 15 от всеки 28-дневен цикъл.

Адаптиране на дозата по време на лечение на аденокарцином на панкреаса

Таблица 1: Дозови нива за намаляване на дозата за пациенти с аденокарцином на панкреаса

Дозово ниво

Доза Abraxane (mg/m2)

Доза гемцитабин (mg/m2)

Пълна доза

1 000

 

 

 

1во дозово ниво за намаляване

2ро дозово ниво за намаляване

Ако се налага допълнително

Преустановете лечението

Преустановете лечението

намаляване на дозата

 

 

 

 

 

Таблица 2: Промяна на дозите при неутропения и/или тромбоцитопения в началото на цикъла или в продължение на един цикъл за пациенти с аденокарцином на панкреаса

Ден от

АБН

 

Брой тромбоцити

Доза Abraxane

 

Доза

цикъла

(клетки/mm3)

 

(клетки/mm3)

 

гемцитабин

Ден 1

< 1 500

ИЛИ

< 100 000

Отложете приложението на

дозите до възстановяване

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ден 8

≥ 500 но < 1 000

ИЛИ

≥ 50 000 но < 75 000

Намалете дозите с 1 дозово ниво

 

 

 

 

 

 

< 500

ИЛИ

< 50 000

Временно спрете приложението

 

на дозите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ден 15: Ако дозите за ден 8 са дадени без промяна:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекувайте с дозовото ниво за

 

 

 

 

ден 8, последвано от растежни

Ден 15

≥ 500 но < 1 000

ИЛИ

≥ 50 000 но < 75 000

фактори за БКК

ИЛИ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Намалете дозите с 1 дозово ниво

 

 

 

 

от дозите за ден 8

 

 

 

 

 

 

< 500

ИЛИ

< 50 000

Временно спрете приложението

 

на дозите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ден 15: Ако дозите за ден 8 са намалени:

 

 

 

 

 

 

 

 

Ден 15

≥ 1 000

И

≥ 75 000

Върнете се към дозовите нива за

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ден 1, последвано от растежни

 

 

 

 

фактори за БКК

 

 

 

 

ИЛИ

 

 

 

 

Лекувайте със същите дози като

 

 

 

 

за ден 8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекувайте с дозовите нива за

 

 

 

 

ден 8, последвано от растежни

 

≥ 500 но < 1 000

ИЛИ

≥ 50 000 но < 75 000

фактори за БКК

 

ИЛИ

 

 

 

 

 

 

 

 

Намалете дозите с 1 дозово ниво

 

 

 

 

от дозите за ден 8

 

 

 

 

 

 

< 500

ИЛИ

< 50 000

Временно спрете приложението

 

на дозите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ден 15: Ако дозите за ден 8 са били временно спрени:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Върнете се към дозовите нива за

 

 

 

 

ден 1, последвано от растежни

Ден 15

≥ 1 000

И

≥ 75 000

фактори за БКК

ИЛИ

 

 

 

 

 

 

 

 

Намалете дозите с 1 дозово ниво

 

 

 

 

от дозите за ден 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Намалете с 1 дозово ниво,

 

 

 

 

последвано от растежни фактори

 

≥ 500 но < 1 000

ИЛИ

≥ 50 000 но < 75 000

за БКК

 

ИЛИ

 

 

 

 

 

 

 

 

Намалете дозите с 2 дозови нива

 

 

 

 

от дозите за ден 1

 

 

 

 

 

 

< 500

ИЛИ

< 50 000

Временно спрете приложението

 

на дозите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Съкращения: АБН=абсолютен брой неутрофили (ANC=Absolute Neutrophil Count); БКК=бели кръвни клетки (WBC=white blood cell)

Таблица 3: Промяна на дозите при други нежелани лекарствени реакции при пациенти с аденокарцином на панкреаса

Нежелана лекарствена

Доза Abraxane

Доза гемцитабин

реакция (НЛР)

 

 

 

 

 

Фебрилна

Временно спрете приложението на дозите, докато треската

неутропения:

премине и АБН ≥ 1 500; възобновете лечението на следващото по-

3-та или 4-та степен

ниско дозово нивоa

 

 

 

 

Временно спрете

 

 

приложението на дозата до

 

Периферна

постигане на подобрение

 

невропатия:

1-ва степен;

Лекувайте със същата доза

3-та или 4-та степен

възобновете лечението на

 

 

следващото по-ниско дозово

 

 

нивоa

 

Кожна токсичност:

Намалете до следващото по-ниско дозово нивоa;

2-ра или 3-та степен

преустановете лечението, ако НЛР персистира

 

 

 

Стомашно-чревна

Временно спрете приложението на дозите до постигане на

токсичност:

подобрение

3-та степен мукозит

1-ва степен;

 

или диария

възобновете лечението на следващото по-ниско дозово нивоa

aВижте Таблица 1 за дозовите нива за намаляване на дозата

Недребноклетъчен карцином на белия дроб:

Препоръчителната доза Abraxane е 100 mg/m2, прилаган под формата на интравенозна инфузия в продължение на 30 минути в ден 1, 8 и 15 от всеки 21-дневен цикъл. Препоръчителната доза карбоплатин е AUC = 6 mg•min/ml в ден 1 от всеки 21-дневен цикъл, веднага след завършване на приложението на Abraxane.

Адаптиране на дозата по време на лечението на недребноклетъчен карцином на белия дроб:

Abraxane не трябва да се прилага в ден 1 от даден цикъл, докато абсолютният брой неутрофили (АБН) не достигне ≥ 1 500 клетки/mm3, а броят на тромбоцитите не достигне

≥100 000 клетки/mm3. За всяка последваща седмична доза Abraxane пациентите трябва да имат АБН ≥ 500 клетки/mm3 и тромбоцити > 50 000 клетки/mm3 или приложението трябва временно да се спре до възстановяване на съответния брой. Когато броят се възстанови, подновете дозата на следващата седмица в съответствие с критериите от Таблица 4. Намалете последващата доза, само ако са изпълнени критериите от Таблица 4.

Таблица 4: Намаляване на дозата при хематологична токсичност при пациентите с недребноклетъчен карцином на белия дроб

Хематологична токсичност

Възникване

Доза Abraxane

Доза карбоплатин

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•min/ml)1

Надир на АБН < 500/mm3 при

Първо

4,5

неутропенична треска > 38°C

 

 

 

ИЛИ

 

 

 

Второ

3,0

Отлагане на следващия цикъл поради

 

 

 

персистираща неутропения2 (надир на

 

 

 

Трето

Преустановете лечението

АБН < 1 500/mm )

 

 

 

ИЛИ

 

 

 

Надир на АБН < 500/mm3 за

 

 

 

> 1 седмица

 

 

 

Надир на тромбоцитите < 50 000/mm3

Първо

4,5

 

 

 

Второ

Преустановете лечението

 

1В ден 1 от 21-дневния цикъл намалете дозата Abraxane и карбоплатин едновременно. В дни 8 или 15 от 21-дневния цикъл намалете дозата Abraxane; намалете дозата карбоплатин в следващия цикъл.

2Максимум 7 дни след определената по график доза за ден 1 от следващия цикъл.

При кожна токсичност 2-ра или 3-та степен, диария 3-та степен или мукозит 3-та степен прекъснете лечението, докато токсичността се подобри до ≤ 1-ва степен, след което възобновете лечението в съответствие с насоките от Таблица 5. При периферна невропатия ≥ 3-та степен преустановете лечението, докато симптомите отзвучат до ≤ 1-ва степен. Лечението може да бъде възобновено при следващото по-ниско дозово ниво в следващите

цикли в съответствие с насоките от Таблица 5. При всякаква друга нехематологична токсичност 3-та или 4-та степен прекъснете лечението, докато токсичността се подобри до ≤ 2-ра степен, след което възобновете лечението в съответствие с насоките от Таблица 5.

Таблица 5: Намаляване на дозата при нехематологична токсичност при пациентите с недребноклетъчен карцином на белия дроб

Нехематологична токсичност

Възникване

Доза Abraxane

Доза карбоплатин

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•min/mL)1

Кожна токсичност 2-ра или 3-та

Първо

4,5

степен

 

 

 

Второ

3,0

Диария 3-та степен

 

 

 

Мукозит 3-та степен

 

 

 

Трето

Преустановете лечението

Периферна невропатия ≥ 3-та степен

 

 

 

Всякаква друга нехематологична

 

 

 

токсичност 3-та или 4-та степен

 

 

 

Кожна токсичност, диария или

Първо

Преустановете лечението

мукозит 4-та степен

 

 

 

1В ден 1 от 21-дневния цикъл намалете дозата Abraxane и карбоплатин едновременно. В дни 8 или 15 от 21-дневния цикъл намалете дозата Abraxane; намалете дозата карбоплатин в следващия цикъл.

Специални популации

Пациенти с чернодробно увреждане

При пациенти с леко чернодробно увреждане (общ билирубин > 1 до ≤ 1,5 x горната граница на нормата (ГГН) и аспартат аминотрансфераза [AST] ≤ 10 x ГГН), не се изискват корекции на дозата, независимо от показанието. Лекувайте със същите дози, както пациентите с нормална чернодробна функция.

При пациенти с метастатичен карцином на гърдата и пациенти с недребноклетъчен карцином на белия дроб с умерено до тежко чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,5 до ≤ 5 x ГГН и AST ≤ 10 x ГГН) се препоръчва да се намали дозата с 20 %. Намалената доза може да бъде увеличена постепенно до дозата за пациенти с нормална чернодробна функция, ако пациентът понася лечението за поне два цикъла (вж. точки 4.4 и 5.2).

При пациенти с метастатичен аденокарцином на панкреаса, които имат умерено до тежко чернодробно увреждане, няма достатъчно данни, които да позволят препоръчване на дозировка

(вж. точки 4.4 и 5.2).

При пациенти с общ билирубин > 5 x ГГН или AST > 10 x ГГН, няма достатъчно данни, които да позволят препоръчване на дозировка, независимо от показанието (вж. точки 4.4 и 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

Не се изисква коригиране на началната доза Abraxane за пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (изчислен креатининов клирънс ≥ 30 до < 90 ml/min). Няма достатъчно данни за препоръчване на промяна на дозата на Abraxane при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (изчислен креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. точка

5.2).

Хора в старческа възраст

За пациенти на 65 години и по-възрастни не се препоръчва допълнително намаляване на дозата, различно от това за всички пациенти.

От 229-те пациенти в рандомизираното проучване, които са получили Abraxane като монотерапия за карцином на гърдата, 13% са на 65 години и по-възрастни, а < 2% са на 75 и повече години. Токсичните ефекти не са имали значително по-висока честота при пациенти на най-малко 65-годишна възраст, получили Abraxane. Но един последващ анализ при 981 пациенти, получаващи монотерапия с Abraxane за метастатичен карцином на гърдата, от които 15% на ≥ 65 годишна възраст и 2% на ≥ 75 годишна възраст, показва по-висока честота на епистаксис, диария, дехидратация, умора и периферен едем при пациенти на ≥ 65 години.

От всичките 421 пациенти с аденокарцином на панкреаса в рандомизираното проучване, които получават Abraxane в комбинация с гемцитабин, 41 % са на 65 години и по-възрастни, а 10 % са на 75 години и по-възрастни. При пациентите на възраст 75 години и по-възрастни, получавали Abraxane и гемцитабин, има по-голяма честота на сериозни нежелани реакции и нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението (вж. точка 4.4). Пациенти с аденокарцином на панкреаса на възраст 75 години и по-възрастни трябва да бъдат внимателно оценени преди да се обмисли лечение (вж. точка 4.4).

От всичките 514 пациенти с недребноклетъчен карцином на белия дроб в рандомизираното проучване, които получават Abraxane в комбинация с карбоплатин, 31 % са на 65 години или по-възрастни, а 3,5 % са на 75 години или по-възрастни. Случаите на миелосупресия, случаите на периферна невропатия и артралгия са по-чести при пациентите на 65 години или по- възрастни в сравнение с пациентите под 65-годишна възраст. Съществува ограничен опит от употребата на Abraxane/карбоплатин при пациенти на 75 години или по-възрастни.

Фармакокинетичното/фармакодинамично моделиране с използване на данни от 125 пациенти с напреднали солидни тумори показва, че пациентите на ≥ 65 годишна възраст може би са по- податливи на развитие на неутропения в рамките на първия лечебен цикъл.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Abraxane при деца и юноши на възраст 0-17 години все още не са установени. Няма съответно приложение на Abraxane при педиатричната популация за показанието метастатичен карцином на гърдата или аденокарцином на панкреаса или недребноклетъчен карцином на белия дроб.

Начин на приложение

Прилагайте приготвената суспензия Abraxane интравенозно, като използвате набор за инфузия, включващ 15 µm филтър. След приложението се препоръчва интравенозната линия да се промие с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор, за да се гарантира приложението на пълната доза.

За указания относно суспендиране на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Кърмене (вж. точка 4.6).

Пациенти с изходен брой на неутрофилите < 1 500 клетки/mm3.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Abraxane е лекарствена форма на паклитаксел, която представлява наночастици, свързващи се с албумина и може да има съществено различни фармакологични свойства в сравнение с други форми на паклитаксел (вж. точки 5.1 и 5.2). Не трябва да замества или да се замества с други форми на паклитаксел.

Свръхчувствителност Съобщава се за редки случаи на тежки реакции на свръхчувствителност, включително много

редки случаи на анафилактични реакции с фатален изход. Ако се появи реакция на свръхчувствителност, лекарственият продукт трябва да бъде спрян веднага, трябва да се започне симптоматично лечение и паклитаксел да не се прилага отново на пациента.

Хематология

Abraxane често предизвиква супресия на костния мозък (главно неутропения). Неутропенията е дозо-зависима и дозо-лимитираща токсичност. По време на лечението с Abraxane често трябва да се извършва проследяване на кръвната картина. Пациентите не трябва да получават следващите курсове на лечение с Abraxane, докато броят на неутрофилите не бъде възстановен до > 1 500 клетки/mm3и броят на тромбоцитите не бъде възстановен до > 100 000 клетки/mm3 (вж. точка 4.2).

Невропатия

Сензорна невропатия се наблюдава често при прилагането на Abraxane, въпреки че тежки симптоми се развиват по-рядко. Появата на сензорна невропатия 1-ва или 2-ра степен обикновено не налага намаляване на дозата. Когато Abraxane се прилага като монотерапия, ако се развие сензорна невропатия 3-та степен, се препоръчва лечението да бъде преустановено до отзвучаване на симптомите до 1-ва или 2-ра степен, след което дозата трябва да бъде намалена при следващите курсове с Abraxane (вж. точка 4.2). При комбинирана употреба на Abraxane и гемцитабин, ако се развие периферна невропатия 3-та или по-висока степен, временно прекратете Abraxane; продължете лечението с гемцитабин при същата доза. Възобновете Abraxane при намалена доза, когато периферната невропатия се подобри до степен 0 или 1 (вж. точка 4.2). При комбинираната употреба на Abraxane и карбоплатин, ако се развие периферна невропатия 3-та или по-висока степен, лечението трябва временно да се прекрати, докато настъпи подобрение до степен 0 или 1-ва, последвано от намаляване на дозата за всички следващи курсове Abraxane и карбоплатин (вж. точка 4.2).

Сепсис

Сепсис се съобщава с честота 5 % при пациенти със или без неутропения, получавали Abraxane в комбинация с гемцитабин. Усложненията, дължащи се на подлежащия карцином на панкреаса, особено жлъчна обструкция или наличие на жлъчен стент, се определят като значими допринасящи фактори. Ако някой пациент стане фебрилен (независимо от броя неутрофили), започнете лечение с широкоспектърни антибиотици. При фебрилна неутропения временно прекратете Abraxane и гемцитабин, докато треската премине и АБН ≥ 1 500 клетки/mm3, след което възобновете лечението при намалени дозови нива (вж. точка 4.2).

Пневмонит

Пневмонит възниква при 1 % от пациентите, когато Abraxane се прилага като монотерапия, и при 4 % от пациентите, когато Abraxane се прилага в комбинация с гемцитабин. Наблюдавайте внимателно всички пациенти за признаци и симптоми на пневмонит. След като изключите инфекциозна етиология и поставите диагноза пневмонит, окончателно преустановете лечението с Abraxane и гемцитабин и незабавно започнете подходящо лечение и поддържащи мерки (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане Тъй като токсичността на паклитаксел може да се увеличи при чернодробно увреждане,

прилагането на Abraxane на пациенти с чернодробно увреждане трябва да се извършва предпазливо. Пациентите с чернодробно увреждане могат да бъдат изложени на повишен риск от токсичност, особено миелосупресия; такива пациенти трябва да бъдат внимателно следени за развитие на тежка миелосупресия.

Abraxane не се препоръчва при пациенти, които имат общ билирубин > 5 x ГГН или AST > 10 x ГГН. Освен това, Abraxane не се препоръчва при пациенти с метастатичен

аденокарцином на панкреаса, които имат умерено до тежко чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,5 x ГГН и AST ≤ 10 x ГГН) (вж. точка 5.2).

Кардиотоксичност Редки случаи на конгестивна сърдечна недостатъчност и левокамерна дисфункция се

наблюдават сред лицата, получаващи Abraxane. Повечето лица са били преди това експонирани на кардиотоксични лекарствени продукти, например антрациклини, или са имали подлежащо

сърдечно заболяване. Следователно, лекарите трябва стриктно да следят пациентите на лечение с Abraxane за появата на сърдечни събития.

Метастази в ЦНС

Ефикасността и безопасността на Abraxane при пациенти с метастази в централната нервна система (ЦНС) не е оценявана. Метастазите в ЦНС, обикновено, не се контролират добре със системна химиотерапия.

Стомашно-чревни симптоми

Пациенти получаващи гадене, повръщане и диария след прилагане на Abraxane могат да бъдат лекувани с обичайно използваните антиеметични и антидиарични средства.

Пациенти на 75 години и по-възрастни При пациенти на възраст 75 години и по-възрастни не е доказана полза от комбинираното

лечение с Abraxane и гемцитaбин в сравнение с монотерапията с гемцитабин. При много възрастни пациенти (≥ 75 години), които получават Abraxane и гемцитабин, се наблюдава по- висока честота на сериозни нежелани реакции и нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението, включително хематологична токсичност, периферна невропатия, намален апетит и дехидратация. Пациентите с аденокарцином на панкреаса на възраст 75 години и по-възрастни трябва да бъдат внимателно оценени за способността им да понесат Abraxane в комбинация с гемцитабин, като се обърне специално внимание на тяхното функционално състояние, съпътстващи заболявания и повишен риск от инфекции (вж. точка 4.2 и 4.8).

Друго Макар че има ограничени данни, не е доказана ясна полза от гледна точка на удължена обща

преживяемост при пациенти с аденокарцином на панкреаса с нормални CA 19-9 нива преди започване на лечението с Abraxane и гемцитабин (вж. точка 5.1).

Ерлотиниб не трябва да се прилага едновременно с Abraxane и гемцитабин (вж. точка 4.5).

Помощни вещества

След разтваряне всеки ml Abraxane концентрат съдържа 0,183 mmol натрий, което представлява 4,2 mg натрий. Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Метаболизмът на паклитаксел се катализира отчасти чрез изоензимите от цитохром P450 изоензимите- CYP2C8 и CYP3A4 (вж. точка 5.2). Следователно, в отсъствие на ФК проучване за лекарствените взаимодействия, е необходимо повишено внимание при прилагането на паклитаксел едновременно с лекарства, за които е известно, че инхибират (напр. кетоконазол и други имидазолови противогъбични продукти, еритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир) или индуцират (напр. рифампицин, карбамазепин, фенитоин, ефавиренц, невирапин) CYP2C8 или CYP3A4.

Паклитаксел и гемцитабин нямат общ метаболитен път. Клирънсът на паклитаксел преди всичко се определя от CYP2C8 и CYP3A4 медииран метаболизъм, последван от жлъчна екскреция, докато гемцитабин се инактивира от цитидин деаминаза, последвано от екскреция с урината. Фармакокинетичните взаимодействия между Abraxane и гемцитабин не са оценени при хора.

Проведено е едно фармакокинетично проучване с Abraxane и карбоплатин при пациенти с недребноклетъчен карцином на белия дроб. Няма клинично значими фармакокинетични взаимодействия между Abraxane и карбоплатин.

Abraxane е показан като монотерапия за карцином на гърдата или в комбинация с гемцитабин за аденокарцином на панкреаса или в комбинация с карбоплатин за недребноклетъчен

карцином на белия дроб (вж. точка 4.1). Abraxane не трябва да се използва в комбинация с други противоракови средства.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на

лечението и до 1 месец след лечението с Abraxane. На пациентите от мъжки пол, лекувани с Abraxane, се препоръчва да не създават деца по време на и шест месеца след лечението.

Бременност Има много ограничени данни за употребата на паклитаксел по време на бременност при хора.

Подозира се, че паклитаксел причинява сериозни вродени малформации, когато се прилага по време на бременност. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Abraxane не трябва да се прилага по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция, освен ако клиничното състояние на майката не изисква лечение с паклитаксел.

Кърмене Не е известно дали паклитаксел се екскретира в кърмата. Поради потенциалните сериозни

нежелани реакции при кърмене, Abraxane е противопоказан по време на кърмене. Кърменето трябва да бъде преустановено по време на лечението.

Фертилитет

Abraxane причинява безплодие у мъжките плъхове (вж. точка 5.3). Пациентите от мъжки пол трябва да се консултират относно замразяването на сперма преди лечението, поради възможността за необратима стерилност в резултат от терапията с Abraxane.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Abraxane повлиява в малка или умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Abraxane може да причини нежелани реакции като умора (много чести) и замаяност (чести), които могат да окажат влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не работят с машини, ако се чувстват изморени или замаяни.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-честите клинично значими нежелани реакции, свързвани с употребата на Abraxane, са неутропения, периферна невропатия, артралгия/миалгия и стомашно-чревни нарушения.

Честотите на нежеланите реакции, свързвани с приложението на Abraxane, са дадени в Таблица 6 (Abraxane като монотерапия) и Таблица 7 (Abraxane в комбинация с гемцитабин), и Таблица 9 (Abraxane в комбинация с карбоплатин).

Честотите са дефинирани като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести

(≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000). При всяко групиране по честота нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Карцином на гърдата (Abraxane, прилаган като монотерапия)

Нежелани лекарствени реакции в табличен вид

В Таблица 6 са изброени нежеланите реакции, свързани с приложението на Abraxane на пациенти от проучвания, в които Abraxane е прилаган като монотерапия във всички дози при всички показания (N = 789).

Таблица 6: Нежелани реакции, съобщени при монотерапия с Abraxane при всички дози в клиничните проучвания

 

Чести: Инфекция, инфекция на пикочните пътища, фоликулит,

 

инфекция на горните дихателни пътища, кандидоза, синузит

Инфекции и

Нечести: Кандидоза на устната кухина, назофарингит, целулит,

инфестации

херпес симплекс, вирусна инфекция, пневмония, инфекция,

 

 

причинена от катетъра, гъбична инфекция, херпес зостер, инфекция

 

на мястото на инжектиране, сепсис2, неутропеничен сепсис2

Неоплазми –

 

доброкачествени,

 

злокачествени и

Нечести: Метастатична болка, туморна некроза

неопределени (вкл.

 

кисти и полипи)

 

 

Много чести: Неутропения, анемия, левкопения, тромбоцитопения,

 

лимфопения, супресия на костния мозък

Нарушения на кръвта и

 

лимфната система

Чести: Фебрилна неутропения

 

Редки: Панцитопения

Нарушения на

Нечести1: Свръхчувствителност

 

имунната система

Редки: Тежка свръхчувствителност

 

 

Много чести: Анорексия

Нарушения на

Чести: Обезводняване, намален апетит, хипокалиемия

метаболизма и

 

храненето

Нечести: Хипофосфатемия, задържане на течности,

 

хипоалбуминемия, полидипсия, хипергликемия, хипокалциемия,

 

хипогликемия, хипонатриемия

 

Чести: Инсомния, депресия, тревожност

Психични нарушения

 

 

Нечести: Безпокойство

 

Много чести: Периферна невропатия, невропатия, хипоестезия,

 

парестезия

 

Чести: Периферна сензорна невропатия, главоболие, дизгеузия,

Нарушения на

замаяност, периферна моторна невропатия, атаксия, сетивно

нервната система

смущение, сомнолентност

 

Нечести: Полиневропатия, арефлексия, дискинезия, хипорефлексия,

 

невралгия, загуба на сетивност, синкоп, замайване при изправяне,

 

невропатична болка, тремор

 

Чести: Увеличена лакримация, замъглено виждане, сухота в очите,

 

кератоконюнктивит, мадароза

Нарушения на очите

Нечести: Дразнене в очите, болка в очите, абнормално зрение,

намалена острота на зрението, конюнктивит, нарушено зрение,

 

 

пруритус на очите, кератит

 

Редки: Кистоиден макулен едем2

Нарушения на ухото и

Чести: Световъртеж

 

лабиринта

Нечести: Болка в ухото, тинитус

 

 

Чести: Тахикардия, аритмия, суправентрикуларна тахикардия

Сърдечни нарушения

Редки: Брадикардия, сърдечен арест, левокамерна дисфункция,

 

 

конгестивна сърдечна недостатъчност, атриовентрикуларен блок2

 

Чести: Зачервяване, горещи вълни, хипертония, лимфоедема

Съдови нарушения

Нечести: Хипотония, периферна студенина, ортостатична хипотония

 

Редки: Тромбоза

 

Чести: Интерстициален пневмонит3, диспнея, епистаксис, фаринго-

 

ларингеална болка, кашлица, ринит, ринорея

Респираторни, гръдни

 

и медиастинални

Нечести: Продуктивна кашлица, диспнея при усилие, конгестия на

нарушения

синусите, намалени дихателни звуци, плеврален излив, алергичен

 

ринит, пресипналост, назална конгестия, сухота в носа, хрипове,

 

белодробна емболия, белодробен тромбоемболизъм

 

Много чести: Гадене, диария, повръщане, запек, стоматит

 

Чести: Коремна болка, абдоминална дистензия, болка в горната част

Стомашно-чревни

на корема, диспепсия, гастроезофагеална рефлуксна болест, орална

хипоестезия

нарушения

 

 

Нечести: Дисфагия, метеоризъм, глосодиния, сухота в устата, болка

 

във венците, рехави изпражнения, езофагит, болка в долната част на

 

корема, улцерации в устата, болка в устата, ректално кървене

Хепато-билиарни

Нечести: Хепатомегалия

нарушения

 

 

Много чести: Алопеция, обрив

 

Чести: Нарушения на ноктите, пруритус, суха кожа, еритема,

 

пигментация/обезцветяване на ноктите, хиперпигментация на кожата,

 

онихолиза, промени на ноктите

 

Нечести: Болезненост на нокътното легло, уртикария, болка по

Нарушения на кожата

кожата, фоточувствителна реакция, нарушение на пигментацията,

и подкожната тъкан

сърбящ обрив, нарушения на кожата, хиперхидроза, онихомадеза,

 

еритематозен обрив, генерализиран обрив, дерматит, нощно потене,

 

макуло-папуларен обрив, витилиго, хипотрихоза, дискомфорт в

 

областта на ноктите, генерализиран пруритус, макуларен обрив,

 

папуларен обрив, кожна лезия, отичане на лицето

 

Много редки: Синдром на Stevens-Johnson2, токсична епидермална

 

некролиза2

 

Много чести: Артралгия, миалгия

Нарушения на

Чести: Болка в крайниците, болка в костите, болка в гърба, мускулни

мускулно-скелетната

крампи, болка в крайниците

система и

 

съединителната тъкан

Нечести: Болка в гръдната стена, мускулна слабост, болка във врата,

 

болка в слабините, мускулни спазми, мускулно-скелетна болка, болка

 

в хълбока, дискомфорт в крайниците, слабост в мускулите

Нарушения на

Нечести: Дизурия, полакиурия, хематурия, ноктурия, полиурия,

бъбреците и пикочните

уринарна инконтиненция

пътища

 

Нарушения на

 

възпроизводителната

Нечести: Болка в гърдата

система и гърдата

 

 

Много чести: Умора, астения, пирексия

 

Чести: Периферен едем, възпаление на лигавиците, болка,

 

вкочаняване, едем, слабост, понижени функции, болка в областта на

Общи нарушения и

гърдите, грипоподобно състояние, неразположение, летаргия,

ефекти на мястото на

хиперпирексия

приложение

 

 

Нечести: Дискомфорт в областта на гърдите, нарушена походка,

 

подуване, реакция на мястото на инжектиране

 

Редки: Екстравазация

 

Чести: Понижено тегло, повишена аланин аминотрансфераза,

 

повишена аспартат аминотрансфераза, понижен хематокрит, понижен

 

брой еритроцити, повишена телесна температура, повишена

 

гама-глутамилтрансфераза, повишено ниво на алкалната фосфатаза в

Изследвания

кръвта

 

 

Нечести: Повишено кръвно налягане, повишено тегло, повишена

 

лактат дехидрогеназа в кръвта, повишен креатинин в кръвта,

 

повишено ниво на глюкоза в кръвта, повишено ниво на фосфор в

 

кръвта, понижено ниво на калий в кръвта, повишен билирубин

Наранявания,

 

отравяния и

Нечести: Контузия

усложнения,

 

възникнали в резултат

Редки: Феномен на радиационната памет, радиационен пневмонит

на интервенции

 

MedDRA = Медицински речник за регулаторни дейности.

SMQ = Стандартизирано запитване по MedDRA; SMQ представлява групиране на няколко предпочитани термина по MedDRA, за да се отрази медицинско понятие.

1Честотата на реакциите на свръхчувствителност е изчислена въз основа на един определено свързан случай при популация от 789 пациенти.

2Както е съобщено при постмаркетинговото наблюдение на Abraxane.

3Честотата на пневмонита е изчислена въз основа на сборните данни от 1 310 пациенти в клинични изпитвания, получаващи Abraxane като монотерапия за карцином на гърдата и за други показания, като е използвано SMQ по MedDRA за интерстициално белодробно заболяване. Вижте точка 4.4.

Описание на избрани нежелани реакции

По-долу са дадени най-честите и клинично значими нежелани реакции, свързани с 229 пациенти с метастатичен карцином на гърдата, лекувани с 260 mg/m2 Abraxane веднъж на всеки три седмици в основното фаза III клинично проучване.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Най-изявеният значим хематологичен токсичен ефект е неутропения (съобщена при 79 % от пациентите), но е била бързо обратима и дозозависима; левкопения е съобщена при 71 % от пациентите. Неутропения 4-та степен (< 500 клетки/mm3) се появява при 9 % от пациентите, лекувани с Abraxane. Фебрилна неутропения се появява при четирима пациенти на Abraxane. Анемия (Hb < 10 g/dl) е наблюдавана при 46 % от пациентите на Abraxane и е била тежка (Hb < 8 g/dl) в три от случаите. Лимфопения е наблюдавана при 45 % от пациентите.

Нарушения на нервната система

Общо взето, честотата и тежестта на невротоксичност при пациентите, лекувани с Abraxane е дозозависима. Периферна невропатия (предимно 1-ва или 2-ра степен сензорна невропатия) e наблюдавана при 68 % от пациентите, лекувани с Abraxane, като 10 % са 3-та степен и не е имало случаи 4-та степен.

Стомашно-чревни нарушения

Гадене се появява при 29 % от пациентите, а диария - при 25 % от пациентите.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Алопеция се наблюдава при > 80% от пациентите, лекувани с Abraxane. Повечето от проявите на алопеция възникват по-малко от един месец след започване на Abraxane. Очевиден косопад ≥ 50% се очаква при мнозинството пациенти, които получат алопеция.

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Артралгия се появява при 32 % от пациентите на Abraxane и е била тежка при 6 % от случаите. Миалгия се появява при 24 % от пациентите на Abraxane и е била тежка при 7 % от случаите. Симптомите обикновено са преходни, най-често се появяват три дни след прилагане на Abraxane и отзвучават в рамките на седмица.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Астения/Умора е съобщена при 40 % от пациентите.

Аденокарцином на панкреаса (Abraxane, прилаган в комбинация с гемцитабин)

Нежелани лекарствени реакции в табличен вид

Нежеланите реакции са оценени при 421 пациенти, лекувани с Abraxane в комбинация с гемцитабин, и при 402 пациенти, лекувани с гемцитабин като монотерапия, получаващи първа линия системно лечение за метастатичен аденокарцином на панкреаса в едно фаза III рандомизирано, контролирано, открито изпитване. В Таблица 7 са изброени нежеланите реакции, оценени при пациенти с аденокарцином на панкреаса, лекувани с Abraxane в комбинация с гемцитабин.

Таблица 7: Нежелани реакции, съобщени при Abraxane в комбинация с гемцитабин

(N =421)

Инфекции и

Чести: Сепсис, пневмония, кандидоза на устната кухина

инфестации

 

 

Много чести: Неутропения, анемия, тромбоцитопения

Нарушения на кръвта и

Чести: Панцитопения

лимфната система

Нечести: Тромботична тромбоцитопенична пурпура

 

 

Нарушения на

Много чести: Дехидратация, намален апетит, хипокалиемия

метаболизма и

 

храненето

 

Психични нарушения

Много чести: Инсомния, депресия

Чести: Тревожност

 

 

Много чести: Периферна невропатия1, дизгеузия, главоболие,

Нарушения на

замаяност

нервната система

Нечести: Парализа на лицевия нерв

 

 

 

Чести: Увеличена лакримация

Нарушения на очите

Нечести: Кистоиден макулен едем

 

 

Сърдечни нарушения

Чести: Конгестивна сърдечна недостатъчност, тахикардия

 

 

 

Съдови нарушения

Чести: Хипотония, хипертония

 

 

 

Респираторни, гръдни

Много чести: Диспнея, епистаксис, кашлица

Чести: Пневмонит2, назална конгестия

и медиастинални

Нечести: Сухота в гърлото, сухота в носа

нарушения

 

 

 

 

Много чести: Гадене, диария, повръщане, запек, коремна болка,

Стомашно-чревни

болка в горната част на корема

нарушения

Чести: Стоматит, чревна обструкция, колит, сухота в устата

 

 

 

Хепато-билиарни

Чести: Холангит

нарушения

 

 

 

 

Много чести: Алопеция, обрив

Нарушения на кожата

Чести: Пруритус, суха кожа, нарушение на ноктите, зачервяване

и подкожната тъкан

 

 

 

Нарушения на

Много чести: Болка в крайниците, артралгия, миалгия

мускулно-скелетната

Чести: Мускулна слабост, болка в костите

система и

 

съединителната тъкан

 

 

 

Нарушения на

Чести: Остра бъбречна недостатъчност

бъбреците и пикочните

Нечести: Хемолитично-уремичен синдром

пътища

 

Общи нарушения и

Много чести: Умора, периферен едем, пирексия, астения, студени

тръпки

ефекти на мястото на

Чести: Реакция на мястото на инфузията

приложение

 

 

 

 

Много чести: Понижено тегло, повишена аланин аминотрансфераза

Изследвания

Чести: Повишена аспартат аминотрансфераза, повишен билирубин в

кръвта, повишен креатинин в кръвта

 

 

 

MedDRA = Медицински речник за регулаторни дейности; SMQ = Стандартизирано запитване по MedDRA (групиране на няколко предпочитани термина по MedDRA, за да се отрази медицинско понятие).

1Периферна невропатия, оценена с помощта на SMQ (широк диапазон).

2Пневмонитът е оценен с помощта на SMQ за интерстициално белодробно заболяване (широк диапазон)

В това фаза III рандомизирано, контролирано, открито изпитване нежелани реакции, водещи до смърт в рамките на 30 дни от последната доза от изпитваното лекарство, се съобщават за 4 % от пациентите, получаващи Abraxane в комбинация с гемцитабин, и за 4 % от пациентите, получаващи гемцитабин като монотерапия.

Описание на избрани нежелани реакции

По-долу са дадени най-честите и важни случаи на нежелани реакции, свързани с 421 пациенти с метастатичен аденокарцином на панкреаса, лекувани с 125 mg/m2 Abraxane в комбинация с гемцитабин с доза 1 000 mg/m2, прилагана в ден 1, 8 и 15 от всеки 28-дневен цикъл във фаза III клиничното проучване.

Нарушения на кръвта и лимфната система

В Таблица 8 са дадени честотата и тежестта на хематологичните лабораторно открити аномалии при пациенти, лекувани с Abraxane в комбинация с гемцитабин или с гемцитабин.

Таблица 8: Хематологични лабораторно открити аномалии в изпитването за аденокарцином на панкреаса

 

Abraxane (125 mg/m2)/

Гемцитабин

 

гемцитабин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

 

 

 

 

 

Анемияa,б

Неутропения a,б

Тромбоцитопенияб,в

a 405 пациенти, оценени в групата, лекувана с Abraxane/гемцитабин б 388 пациенти, оценени в групата, лекувана с гемцитабин

в 404 пациенти, оценени в групата, лекувана с Abraxane/гемцитабин

Периферна невропатия

За пациенти, лекувани с Abraxane в комбинация с гемцитабин, медианата на времето до първото възникване на 3-та степен периферна невропатия е 140 дни. Медианата на времето до подобрение с поне 1 степен е 21 дни, а медианата на времето до подобрение от 3-та степен периферна невропатия до степен 0 или 1 е 29 дни. От пациентите с лечение, прекъснато поради периферна невропатия, 44 % (31/70 пациенти) са били в състояние да възобновят приема на Abraxane при намалена доза. Няма пациенти, лекувани с Abraxane в комбинация с гемцитабин, с 4-та степен периферна невропатия.

Сепсис

Сепсис се съобщава с честота 5 % при пациентите със или без неутропения, получавали Abraxane в комбинация с гемцитабин в проведеното изпитване при аденокарцином на панкреаса. Усложненията, дължащи се на подлежащия карцином на панкреаса, особено жлъчна обструкция или наличие на жлъчен стент, се определят като значими допринасящи фактори. Ако някой пациент стане фебрилен (независимо от броя неутрофили), започнете лечение с широкоспектърни антибиотици. При фебрилна неутропения временно прекратете Abraxane и гемцитабин, докато треската премине и АБН ≥ 1 500 клетки/mm3, след което възобновете лечението при намалени дозови нива (вж. точка 4.2)

Пневмонит

Пневмонит се съобщава с честота 4 % при употреба на Abraxane в комбинация с гемцитабин. От 17-те случая на пневмонит, съобщени при пациенти, лекувани с Abraxane в комбинация с гемцитабин, 2 имат фатален изход. Наблюдавайте внимателно пациентите за признаци и симптоми на пневмонит. След като изключите инфекциозна етиология и поставите диагноза пневмонит, окончателно преустановете лечението с Abraxane и гемцитабин и незабавно започнете подходящо лечение и поддържащи мерки (вж. точка 4.2).

Недребноклетъчен карцином на белия дроб (Abraxane, приложен в комбинация с карбоплатин)

Нежелани лекарствени реакции в табличен вид

В Таблица 9 са изброени нежеланите реакции, свързани с приложението на Abraxane в комбинация с карбоплатин.

Таблица 9: Нежелани реакции, съобщени с Abraxane в комбинация с карбоплатин

(N = 514)

Инфекции и

Чести: Пневмония, бронхит, инфекция на горните дихателни пътища,

инфестации

инфекция на пикочните пътища

 

Нечести: Сепсис, орална кандидоза

 

 

Нарушения на кръвта

Много чести: Неутропения1, тромбоцитопения1, анемия1, левкопения1

и лимфната система1

 

 

Чести: Фебрилна неутропения, лимфопения

 

Нечести: Панцитопения

Нарушения на

Нечести: Лекарствена свръхчувствителност, свръхчувствителност

имунната система

 

Нарушения на

Много чести: Понижен апетит

метаболизма и

 

храненето

Чести: Дехидратация

Психични нарушения

Чести: Безсъние

Нарушения на

Много чести: Периферна невропатия2

нервната система

 

 

Чести: Дисгеузия, главоболие, замаяност

 

 

Нарушения на очите

Чести: Замъглено зрение

Съдови нарушения

Чести: Хипотония, хипертония

 

Нечести: Зачервяване

 

 

Респираторни, гръдни

Много чести: Диспнея

и медиастинални

 

нарушения

Чести: Хемоптиза, епистаксис, кашлица

 

Нечести: Пневмонит3

Стомашно-чревни

Много чести: Диария, повръщане, гадене, запек

нарушения

 

 

Чести: Стоматит, диспепсия, коремна болка, дисфагия

 

 

Хепатобилиарни

Чести: Хипербилирубинемия

нарушения

 

Нарушения на кожата

Много чести: Обрив, алопеция

и подкожната тъкан

 

 

Чести: Пруритус, нарушение на ноктите

 

Нечести: Ексфолиация на кожата, алергичен дерматит, уртикария

 

 

Нарушения на

Много чести: Артралгия, миалгия

мускулно-скелетната

 

система и

Чести: Болка в гърба, болка в крайниците, мускулно-скелетна болка

съединителната тъкан

 

Общи нарушения и

Много чести: Умора, астения, периферен едем

ефекти на мястото на

 

приложение

Чести: Пирексия, гръдна болка

 

Нечести: Мукозно възпаление, екстравазация на мястото на

 

инфузията, възпаление на мястото на инфузията, обрив на мястото на

 

инфузията

Изследвания

Чести: Повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат

 

аминотрансфераза, повишена алкална фосфатаза в кръвта, понижено

 

тегло

MedDRA = Медицински речник за регулаторни дейности: SMQ = Стандартизирано запитване по MedDRA

1На базата на лабораторни оценки: максимална степен на миелосупресия (лекуваната популация)

2Периферната невропатия е оценена с помощта на SMQ за невропатия (широк диапазон)

3Пневмонитът е оценен с помощта на SMQ за интерстициално белодробно заболяване (широк диапазон)

При пациенти с недребноклетъчен карцином на белия дроб, лекувани с Abraxane и карбоплатин, медианата на времето до първо възникване на свързана с лечението периферна невропатия 3-та степен е 121 дни, а медианата на времето до подобрение от свързана с лечението периферна невропатия 3-та степен до 1-ва степен е 38 дни. Няма пациенти, лекувани с Abraxane и карбоплатин, получили периферна невропатия 4-та степен.

По-често се съобщава за анемия и тромбоцитопения в рамото на Abraxane, отколкото на Taxol (съответно 54 % спрямо 28 % и 45 % спрямо 27 %).

Съобщената от пациентите таксанова токсичност е оценена с помощта на 4-те подскали на въпросника за таксани на Функционална оценка на противораковата терапия (Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxane questionnaire). С помощта на анализ с многократни измервания 3 от 4-те подскали (периферна невропатия, болка в ръцете/стъпалата и слух) са в полза на Abraxane и карбоплатин (p ≤ 0,002). За останалата подскала (едем) няма разлика в рамената на лечение.

Постмаркетингов опит Парализи на краниален нерв, пареза на гласните струни и редки съобщения за тежки реакции

на свръхчувствителност са съобщени по време на постмаркетинговото наблюдение на Abraxane.

Има редки съобщения за намалена острота на зрението, дължаща се на кистоиден макулен едем, по време на лечението с Abraxane. При диагностициране на кистоиден макулен едем лечението с Abraxane трябва да се прекрати.

При някои пациенти с предишна експозиция на капецитабин, има съобщения за палмаро-плантарна еритродисестезия като част от продължаващото наблюдение на Abraxane. Тъй като съобщенията за тези събития са правени доброволно по време на клиничната практика, не може да бъде направена вярна оценка на честотата и не може да бъде установена причинна връзка със събитията.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма известен антидот при предозиране с паклитаксел. В случай на предозиране пациентът трябва да бъде наблюдаван много внимателно. Лечението трябва да бъде насочено срещу очакваните основни токсични ефекти, които са супресия на костния мозък, мукозит и периферна невропатия.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, растителни алкалоиди и други природни продукти, таксани, ATC код: L01CD01

Механизъм на действие Паклитаксел е антимикротубулно средство, което допринася за събиране на микротубулите от

димери на тубулина и стабилизира микротубулите като възпрепятства деполимеризацията. Тази стабилност води до инхибиране на нормалното динамично реорганизиране на микротубулната мрежа, което е жизнено важно за интерфазата и митотичните клетъчни функции. Освен това паклитаксел предизвиква образуване на анормални редове или „снопове” от микротубули по време на клетъчния цикъл и множество астерни образувания от микротубули по време на митозата.

Abraxane съдържа наночастици с човешки серумен паклитакселов албумин с приблизителен размер 130 nm, където паклитаксел присъства в некристално, аморфно състояние. При интравенозно приложение наночастиците се разпадат бързо на разтворими, свързани с албумин комплекси паклитаксел с приблизителен размер 10 nm. Известно е, че албуминът медиира ендотелната кавеоларна трансцитоза на плазмените съставки и in vitro проучванията показват, че наличието на албумин в Abraxane увеличава транспорта на паклитаксел през ендотелните клетки. Предполага се, че така увеличеният трансендотелен кавеоларен транспорт се медиира от gp-60 албумин рецептора и че става увеличено кумулиране на паклитаксел в зоната на тумора, дължащо се на албумин-свързващия протеин – секретиран кисел протеин, богат на цистеин (Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine, SPARC).

Клинична ефикасност и безопасност

Карцином на гърдата

Данните от 106 пациенти, подложени на две отворени проучвания с едно терапевтично рамо и от 454 пациенти, лекувани в рандомизирано, Фаза III сравнително проучване, подкрепят прилагането на Abraxane за метастатичен карцином на гърдата. Тази информация е представена по-долу.

Отворени проучвания с едно терапевтично рамо

При едното от проучванията, Abraxane е прилаган като 30-минутна инфузия в доза 175 mg/m2 на 43 пациенти с метастатичен карцином на гърдата. При второто изпитване е използвана доза от 300 mg/m2 като 30-минутна инфузия при 63 пациенти с метастатичен карцином на гърдата. Пациентите са лекувани без предварително стероидно лечение или планирана поддържаща терапия с (G-CSF). Циклите на лечение са прилагани на 3-седмични интервали. Степента на отговора при всички пациенти, съответно, е била 39,5 % (95 % ДИ: 24,9 %-54,2 %) и 47,6 % (95 % ДИ: 35,3 %-60,0 %). Медианното време до прогресия на заболяването е 5,3 месеца

(175 mg/m2; 95 % ДИ: 4,6-6,2 месеца) и 6,1 месеца (300 mg/m2; 95 % ДИ: 4,2-9,8 месеца).

Рандомизирано сравнително проучване

Това многоцентрово изпитване е проведено при пациенти с метастатичен карцином на гърдата, които са лекувани всеки 3 седмици с паклитаксел, самостоятелно, или като паклитаксел разтвор 175 mg/m2, прилаган като 3-часова инфузия с премедикация, за да се избегне свръхчувствителност (N = 225), или под формата на Abraxane 260 mg/m2, прилаган като 30- минутна инфузия без премедикация (N = 229).

Шестдесет и четири процента от пациентите са имали увредено общо състояние (ECOG 1 или 2) при включване в проучването; 79 % са имали висцерални метастази, а 76 % са имали > 3 места с метастази. Четиринадесет процента от пациентите не са получавали преди това химиотерапия; 27 % са получавали химиотерапия само адювантно, 40 % са получавали химиотерапия само за метастази, а 19 % и за метастази, и адювантно. Петдесет и девет процента от пациентите са

получавали проучвания лекарствен продукт като втора или следваща след втората линия на лечение. Седемдесет и седем процента от пациентите са били преди това експозирани на антрациклини.

Резултатите за обща честота на отговор на лечението и време до прогресия на заболяването, както и преживяемост без прогресия и преживяемост за пациенти, които са получавали > 1ва-линия на лечение са показани по-долу.

Таблица 10: Резултати за обща честота на отговор на лечението, медиана на времето до прогресия на заболяването и преживяемост без прогресия, според оценката на изследователя

Променлива за

Abraxane

Паклитаксел разтвор

p-стойност

ефикасност

(260 mg/m2)

(175 mg/m2)

 

Честота на отговор на лечението [95 % ДИ] (%)

 

 

>1-ва линия на

26,5 [18,98; 34,05] (n = 132)

13,2 [7,54; 18,93] (n = 136)

0,006a

лечение

 

 

 

 

 

 

 

*Медиана на времето до прогресия на заболяването [95 % ДИ] (седмици)

>1-ва линия на

20,9 [15,7; 25,9] (n = 131)

16,1 [15,0; 19,3] (n = 135)

0,011b

лечение

 

 

 

 

 

 

 

*Медиана на преживяемост без прогресия [95 % ДИ] (седмици)

>1-ва линия на

20,6 [15,6; 25,9] (n = 131)

16,1 [15,0; 18,3] (n = 135)

0,010b

лечение

 

 

 

 

 

 

 

*Преживяемост [95 % ДИ] (седмици)

>1-ва линия на

56,4 [45,1; 76,9] (n = 131)

46,7 [39,0; 55,3] (n = 136)

0,020b

лечение

 

 

 

*Тези данни се основават на доклада от клиничното проучване: Адендум CA012-0, с окончателна дата (23 март 2005 г.)

aХи-квадрат тест

bЛогаритмично трансформиран ренков тест

Двеста двадесет и девет пациенти, лекувани с Abraxane в рандомизираното, контролирано клинично изпитване, са оценявани за безопасност. Невротоксичността на паклитаксел е оценявана посредством подобрение от една степен при пациенти, които са имали периферна невропатия 3-та степен, в който и да е момент от периода на лечението. Не е оценяван и по тази причина остава неизвестен естественият ход на периферната невропатия до отзвучаването й до изходното ниво, вследствие на кумулативна токсичност на Abraxane след > 6 курса на лечение.

Аденокарцином на панкреаса

Проведено е многоцентрово, многонационално, рандомизирано, открито проучване при 861 пациенти за сравняване на Abraxane/гемцитабин спрямо монотерапия с гемцитабин като първа линия на лечение при пациенти с метастатичен аденокарцином на панкреаса. Abraxane е прилаган на пациентите (N = 431) като интравенозна инфузия в продължение на 30-40 минути с

доза 125 mg/m2, последван от гемцитабин като интравенозна инфузия в продължение на 30-40 минути с доза 1 000 mg/m2, прилагана в ден 1, 8 и 15 от всеки 28-дневен цикъл. В рамото на лечение със сравнителния продукт, гемцитабин като монотерапия е прилаган на пациентите (N = 430) в съответствие с препоръчителните доза и схема. Лечението е прилагано до прогресия на заболяването или развитие на неприемлива токсичност. От всичките 431 пациенти с аденокарцином на панкреаса, рандомизирани да получават Abraxane в комбинация с гемцитабин, мнозинството (93 %) са бели, 4 % са чернокожи и 2 % са азиатци. 16 % имат функционален статус по Карнофски (Karnofsky Performance Status, KPS) 100; 42 % имат ФСК 90; 35 % имат ФСК 80; 7 % имат ФСК 70; и < 1 % от пациентите имат ФСК под 70. Пациенти с висок сърдечно-съдов риск, анамнеза за периферно артериално заболяване и/или нарушения на съединителната тъкан, и/или интерстициално белодробно заболяване са изключени от проучването.

Пациентите получават лечение с медиана на продължителност 3,9 месеца в рамото на Abraxane/гемцитабин и 2,8 месеца в рамото на гемцитабин. 32 % от пациентите в рамото на Abraxane/гемцитабин в сравнение с 15 % от пациентите в рамото на гемцитабин получават 6 или повече месеца лечение. За лекуваната популация медианата на относителния интензитет на дозата за гемцитабин е 75 % в рамото на Abraxane/гемцитабин и 85 % в рамото на гемцитабин. Медианата на относителния интензитет на дозата на Abraxane е 81 %. Медианата на кумулативната доза гемцитабин, приложена в рамото на Abraxane/гемцитабин (11 400 mg/m2), е по-висока в сравнение с рамото на гемцитабин (9 000 mg/m2).

Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост (ОП). Основните вторични крайни точки са преживяемост без прогресия (ПБП) и обща честота на отговор (ОЧО), като и двете са оценени чрез независим, централен, заслепен радиологичен преглед с прилагане на насоките на RECIST (Версия 1.0).

Таблица 11: Резултати за ефикасност от рандомизирано проучване при пациенти с аденокарцином на панкреаса (популация intent-to-treat)

 

 

Abraxane(125 mg/m2)/гемцитабин

 

Гемцитабин

 

 

(N=431)

 

 

(N=430)

 

 

 

 

 

 

Обща преживяемост

 

 

 

 

Брой смъртни случаи (%)

 

333 (77)

 

 

359 (83)

Медиана на общата

 

 

 

 

 

преживяемост, месеци (95 %

 

8,5 (7,89; 9,53)

 

 

6,7 (6,01; 7,23)

ДИ)

 

 

 

 

 

КРA+G/G (95 % ДИ)a

 

 

0,72 (0,617; 0,835)

 

P-стойностб

 

 

< 0,0001

 

Процент на преживяемост %

 

 

 

 

 

(95 % ДИ) на

 

 

 

 

 

1-ва година

 

35 % (29,7; 39,5)

 

22 % (18,1; 26,7)

2-ра година

 

9 % (6,2; 13,1)

 

 

4 % (2,3; 7,2)

Обща преживяемост на 75ти

 

14,8

 

 

11,4

персентил (месеци)

 

 

 

 

 

 

 

 

Преживяемост без прогресия

 

 

 

 

Смърт или прогресия, n (%)

 

277 (64)

 

 

265 (62)

Медиана на преживяемостта

 

 

 

 

 

без прогресия, месеци (95 %

 

5,5 (4,47; 5,95)

 

 

3,7 (3,61; 4,04)

ДИ)

 

 

 

 

 

КРA+G/G (95 % ДИ)a

 

 

0,69 (0,581; 0,821)

 

P-стойностб

 

 

< 0,0001

 

Обща честота на отговор

Потвърден пълен или

99 (23)

 

31 (7)

частичен общ отговор, n (%)

 

 

 

 

95 % ДИ

19,1; 27,2

 

5,0; 10,1

pA+G/pG (95 % ДИ)

 

3,19 (2,178; 4,662)

P-стойност (хи-квадрат тест)

 

< 0,0001

ДИ = доверителен интервал, КР+G/G = коефициент на риск на Abraxane+гемцитабин/гемцитабин, pA+G/pG=съотношение на честотата на отговор на Abraxane+гемцитабин/гемцитабин

aстратифициран модел на Cox за пропорционално нарастване на риска

bстратифициран логаритмично трансформиран ренков тест, стратифициран по географски региони (Северна Америка спрямо други), KPS (70 до 80 спрямо 90 до 100), и наличие на чернодробни метастази (да спрямо не).

Има статистически значимо подобрение на ОП при пациентите, лекувани с Abraxane/гемцитабин, спрямо гемцитабин самостоятелно, с 1,8 месеца повишение на медианата на ОП, 28 % общо намаление на риска от смърт, 59 % подобрение на степента на едногодишната преживяемост и 125 % подобрение на степента на двугодишната преживяемост.

Фигура 1: Крива на Kaplan-Meier за общата преживяемост (популация intent-to-treat)

Съотношение на преживяемост

1,0

ABRAXANE+гемцитабин

0,9

гемцитабин

 

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

(ПТ в риск)

ABX/GEM:

GEM:

Време (месеци)

Ефектите на лечението върху ОП са в полза на рамото на Abraxane/гемцитабин при повечето от предварително определените подгрупи (включително пол, KPS, географски регион, първично местонахождение на карцинома на панкреаса, етап при поставянето на диагнозата, наличие на чернодробни метастази, наличие на перитонеална карциноматоза, предхождаща процедура по Whipple, наличие на жлъчен стент на изходното ниво, наличие на белодробни метастази и брой места с метастази). За пациенти ≥ 75 годишна възраст в рамената на Abraxane/гемцитабин и

гемцитабин съотношението на риска (HR) на преживяемост е 1,08 (95 % ДИ 0,653; 1,797). За пациенти с нормални изходни CA 19-9 нива HR на преживяемост е 1,07 (95 % ДИ 0,692; 1,661).

Има статистически значимо подобрение на ПБП при пациенти, лекувани с Abraxane/гемцитабин, спрямо гемцитабин самостоятелно, с 1,8 месеца повишение на медианата на ПБП.

Недребноклетъчен карцином на белия дроб

Проведено е едно многоцентрово, рандомизирано, открито проучване при 1 052 нелекувани с химиотерапия пациенти с недребноклетъчен карцином на белия дроб стадий IIIb/IV. Проучването сравнява Abraxane в комбинация с карбоплатин спрямо паклитаксел разтвор в комбинация с карбоплатин като първа линия на лечение на пациенти с напреднал недребноклетъчен карцином на белия дроб. Над 99 % от пациентите имат функционално състояние по ECOG (Източна кооперативна онкологична група – Eastern Cooperative Oncology Group) 0 или 1. Пациентите със съществуваща невропатия степен ≥ 2 или сериозни медицински рискови фактори, засягащи някои от основните органни системи, са изключени. Abraxane е прилаган на пациентите (N=521) под формата на интравенозна инфузия в продължение на 30 минути с доза 100 mg/m2 в дни 1, 8 и 15 от всеки 21-дневен цикъл без премедикация със стероиди и без профилактика с гранулоцит-колониостимулиращ фактор. Веднага след завършване на приложението на Abraxane е приложен интравенозно карбоплатин с доза AUC = 6 mg•min/ml само в ден 1 от всеки 21-дневен цикъл. Паклитаксел разтвор е прилаган на пациентите (N=531) с доза 200 mg/m2 под формата на интравенозна инфузия в продължение на 3 часа със стандартна премедикация, последван веднага от карбоплатин, приложен интравенозно при AUC = 6 mg•min/ml. Всяко лекарство е прилагано в ден 1 от всеки 21-дневен цикъл. И при двете рамена на проучването лечението е прилагано до прогресия на заболяването или до развитие на неприемлива токсичност. Пациентите получават средно 6 цикъла на лечение и в двете рамена на проучването.

Първичната крайна точка за ефикасност е общата честота на отговор, дефиниран като процента от пациентите, които са получили обективно потвърден пълен отговор или частичен отговор на базата на независим, централен, заслепен радиологичен преглед с използване на RECIST (версия 1.0). Пациентите в рамото на Abraxane/карбоплатин имат значимо по-висока обща честота на отговор в сравнение с пациентите в контролното рамо: 33 % спрямо 25 %, p = 0,005 (Таблица 12). Налице е значителна разлика в общата честота на отговор в рамото на Abraxane/карбоплатин в сравнение с контролното рамо при пациентите с недребноклетъчен карцином на белия дроб със сквамозна хистология (N=450, 41 % спр. 24 %, p< 0,001), но тази разлика не се изразява в разлика в ПБП или ОП. Няма разлика в ОЧО между рамената за лечение при пациенти с несквамозна хистология (N=602, 26% спр. 25 %, p=0,808).

Таблица 12: Обща честота на отговор в рандомизирано изпитване при недребноклетъчен карцином на белия дроб (популация intent-to-treat)

 

Abraxane

Паклитаксел разтвор

 

(100 mg/m2/седмица)

(200 mg/m2 на всеки

 

+ карбоплатин

3 седмици)

 

(N=521)

+ карбоплатин

Параметър за ефикасност

 

(N=531)

Обща честота на отговор (независим преглед)

 

 

Потвърден пълен или частичен отговор, n (%)

170 (33 %)

132 (25 %)

95 % ДИ (%)

28,6, 36,7

21,2, 28,5

pA/pT (95,1 % ДИ)

1,313 (1,082, 1,593)

P-стойностa

 

0,005

ДИ = доверителен интервал; HRA/T = коефициент на риск на Abraxane/карбоплатин спрямо паклитаксел разтвор/карбоплатин; pA/pT = съотношение на честотата на отговор на Abraxane/карбоплатин спрямо паклитаксел разтвор/карбоплатин.

a P-стойността е базирана на хи-квадрат тест.

Няма статистически значима разлика между преживяемостта без прогресия (по заслепена радиологична оценка) и на общата преживяемост между двете рамена на лечение. Извършен е анализ за неинфериорност по отношение на ПБП и ОП с предварително определена граница на неинфериорност 15 %. Както ПБП, така и ОП отговарят на критерия за неинфериорност, като горната граница на 95% доверителен интервал за свързаните коефициенти на риск е под 1,176 (Таблица 13).

Таблица 13: Анализи за неинфериорност на преживяемостта без прогресия и общата преживяемост в рандомизирано изпитване при недребноклетъчен карцином на белия дроб (популация intent-to-treat)

 

Abraxane

Паклитаксел разтвор

 

(100 mg/m2/седмица)

(200 mg/m2 на всеки

 

+ карбоплатин

3 седмици)

 

(N=521)

+ карбоплатин

Параметър за ефикасност

 

(N=531)

Преживяемост без прогресияa (независим преглед)

 

 

Смърт или прогресия, n (%)

429 (82 %)

442 (83 %)

Медиана на ПБП (95 % ДИ) (месеци)

6,8 (5,7, 7,7)

6,5 (5,7, 6,9)

HRA/T (95 % ДИ)

0,949 (0,830, 1,086)

Обща преживяемост

 

 

Брой смъртни случаи, n (%)

360 (69 %)

384 (72 %)

Медиана на ОП (95 % ДИ) (месеци)

12,1 (10,8, 12,9)

11,2 (10,3, 12,6)

HRA/T (95,1 % ДИ)

0,922 (0,797, 1,066)

ДИ = доверителен интервал; HRA/T = коефициент на риск на Abraxane/карбоплатин спрямо паклитаксел разтвор/карбоплатин; pA/pT = съотношение на честотата на отговор на Abraxane/карбоплатин спрямо паклитаксел разтвор/карбоплатин.

a По методологични съображения на EMA за крайна точка ПБП, липсващи наблюдения или иницииране на последваща нова терапия не са използвани за цензуриране.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с Abraxane във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на метастатичен карцином на гърдата, аденокарцином на панкреаса и недребноклетъчен карцином на белия дроб (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на общия паклитаксел, след 30- и 180-минутни инфузии на Abraxane при дозови нива от 80 до 375 mg/m2, е определена при клинични проучвания. Експозицията на паклитаксел (AUC) нараства линейно от 2 653 до 16 736 ng.час/ml след прилагане на 80 до

300 mg/m2.

При проучване на пациенти с напреднали солидни тумори, фармакокинетичните характеристики на паклитаксел след интравенозно прилагане на Abraxane 260 mg/m2 в продължение на 30 минути, са сравнени с тези след прилагане на 175 mg/m2 инжекция паклитаксел разтвор, приложена в продължение на 3 часа. Въз основа на некомпартиментен РК анализ плазменият клирънс на паклитаксел под формата на Abraxane е по-висок (43 %) от този на паклитаксел инжекционен разтвор и обемът му на разпределение е също по-висок (53 %). Няма разлики в терминалните полуживоти.

При проучване с многократна доза при 12 пациенти, получаващи 260 mg/m2 Abraxane, прилаган интравенозно, вариабилността между пациентите AUC е 19 % (диапазон = 3,21 %-27,70 %). Няма данни за кумулиране на паклитаксел при многократни курсове на лечение.

Разпределение

След прилагане на Abraxane на пациенти със солидни тумори паклитаксел се разпределя равномерно в кръвните клетки и плазмата и е силно свързан с плазмените протеини (94 %).

Свързването на паклитаксел с протеините след прилагане на Abraxane е оценено чрез ултрафилтрация в сравнително проучване сред пациенти. Фракцията свободен паклитаксел е значително по-висока при Abraxane (6,2 %), отколкото при разтворимата форма на паклитаксел (2,3 %). Това води до значително по-висока експозиция на свободен паклитаксел при Abraxane в сравнение с разтворимата форма на паклитаксел, въпреки че общата експозиция е сравнима. Това вероятно се дължи на факта, че паклитаксел не се захваща от Cremophor EL мицелите, както при разтворимата форма на паклитаксел. На базата на публикуваната литература, in vitro проучвания на свързване с човешки серумни протеини (използващи паклитаксел в концентрации, вариращи от 0,1 до 50 µg/ml), показват, че наличието на циметидин, ранитидин, дексаметазон или дифенхидрамин не оказва влияние върху свързването на паклитаксел с протеините.

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ общият обем на разпределение е приблизително 1741 l; големият обем на разпределение показва екстензивно разпределение в извънсъдовото пространство и/или свързване на паклитаксел в тъканите.

Биотрансформация и елиминиране

Въз основа на публикувани литературни данни, in vitro проучванията с човешки чернодробни микрозоми и тъканни материали показват, че паклитаксел се метаболизира главно до 6 -хидроксипаклитаксел; и до два по-второстепенни метаболита, 3’-p-хидроксипаклитаксел и 6 -3’-p-дихидроксипаклитаксел. Образуването на тези хидроксилирани метаболити се катализира от CYP2C8, CYP 3A4 и съответно и от двата изоензима CYP 2C8 и CYP 3A4.

При пациенти с метастатичен карцином на гърдата, след 30-минутна инфузия на Abraxane в доза 260 mg/m2, средната стойност на кумулативна екскреция в урината на непромененото активно вещество съставлява 4% от общата приложена доза с по-малко от 1% метаболитите 6 -хидроксипаклитаксел и 3’-p-хидроксипаклитаксел, което показва екстензивен небъбречен клирънс. Паклитаксел се елиминира предимно чрез чернодробен метаболизъм и чрез жлъчна екскреция.

В клиничния дозов диапазон от 80 до 300 mg/m2 средният плазмен клирънс на паклитаксел варира от 13 до 30 l/h/m2, а средният терминален полуживот варира от 13 до 27 часа.

Чернодробно увреждане

Ефектът на чернодробното увреждане върху популационната фармакокинетика на Abraxane е проучен при пациенти с напреднали солидни тумори. Този анализ включва пациенти с нормална чернодробна функция (n=130) и съществуващо леко (n=8), умерено (n=7) или тежко

(n=5) чернодробно увреждане (според критериите на NCI Organ Dysfunction Working Group).

Резултатите показват, че лекото чернодробно увреждане (общ билирубин > 1 до ≤ 1,5 x ГГН) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на паклитаксел. Пациенти с умерено (общ билирубин > 1,5 до ≤ 3 x ГГН) или тежко (общ билирубин > 3 до ≤ 5 x ГГН) чернодробно увреждане имат 22 % до 26 % намаление на максималната степен на елиминиране на паклитаксел и приблизително 20% увеличение на средната AUC на паклитаксел в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Чернодробното увреждане няма никакъв ефект върху средното Cmax на паклитаксел. Освен това, елиминирането на паклитаксел показва обратно съотношение с общия билирубин и положително съотношение със серумния албумин.

Фармакокинетичното/фармакодинамичното моделиране показва, че няма съотношение между чернодробната функция (демонстрирана от албумина на изходната линия или нивото на общия билирубин) и неутропенията след коригиране за експозицията на Abraxane.

Липсват фармакокинетични данни за пациенти с общ билирубин > 5 x ГГН или за пациенти с метастатичен аденокарцином на панкреаса (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане Популационният фармакокинетичен анализ включва пациенти с нормална бъбречна функция

(n=65) и съществуващо леко (n=61), умерено (n=23) или тежко (n=l) бъбречно увреждане (според критериите от проекта за насоки на FDA от 2010 г.). Лекото до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 до < 90 ml/min) няма никакъв клинично значим ефект върху максималната степен на елиминиране и системна експозиция (AUC и Cmax) на паклитаксел. Фармакокинетичните данни са недостатъчни за пациенти с тежко бъбречно увреждане и липсват за пациенти с терминална бъбречна недостатъчност.

Хора в старческа възраст

Популационният фармакокинетичен анализ за Abraxane включва пациенти на възраст в диапазона от 24 до 85 години и показва, че възрастта не повлиява значително максималната степен на елиминиране и системната експозиция (AUC и Cmax) на паклитаксел.

Фармакокинетичното/фармакодинамично моделиране с използване на данни от 125 пациенти с напреднали солидни тумори показва, че пациентите на ≥ 65 годишна възраст може би са по- податливи на развитие на неутропения в рамките на първия лечебен цикъл, въпреки че експозицията на плазмен паклитаксел не се влияе от възрастта.

Други присъщи фактори

Популационните фармакокинетични анализи за Abraxane показват, че полът, расовата принадлежност (азиатска спр. бяла) и видът солидни тумори нямат клинично значим ефект върху системната експозиция (AUC и Cmax) на паклитаксел. Пациентите с тегло 50 kg имат AUC на паклитаксел приблизително 25 % по-малко от тези с тегло 75 kg. Клиничната значимост на този факт не е ясна.

5.3Предклинични данни за безопасност

Карциногенният потенциал на паклитаксел не е изпитван. Според публикуваните литературни данни обаче, паклитаксел е потенциално канцерогенно и генотоксично средство при клинични дози, въз основа на своя фармакодинамичен механизъм на действие. Доказано е, че паклитаксел е кластогенен in vitro (хромозомни аберации в човешки лимфоцити) и in vivo (микронуклеарен тест при мишки). Доказано е, че паклитаксел е генотоксичен in vivo (микронуклеарен тест при мишки), но не предизвиква мутагенеза при теста на Ames или при анализ на генните мутации при яйчници на китайски хамстер/хипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераза

(CHO/HGPRT).

Паклитаксел в дози под терапевтичната доза при хора се свързва с ниска токсичност по отношение на фертилитета и фетуса при плъхове. Проучванията при животни с Abraxane показват необратими токсични ефекти върху мъжките репродуктивни органи при клинично значими нива на експозиция.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Човешки албумин, разтвор (съдържа натрий, натриев каприлат и N-ацетил-DL-триптофанат).

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3Срок на годност

Неотворени флакони: 3 години

Стабилност на приготвената суспензия във флакона След като първоначално бъде суспендирана, суспензията трябва веднага да бъде налята в

инфузионен сак. Доказано е, обаче, че продуктът е химически и физически стабилен в периода на използване за 8 часа при 2°C-8°C в оригиналната картонена опаковка и защитен от ярка светлина. В чистата стая може да се използва алтернативна защита от светлина.

Стабилност на приготвената суспензия в инфузионния сак След суспендиране на разтвора, приготвената суспензия в инфузионния сак трябва да се

използва незабавно. Доказано е, обаче, че продуктът е химически и физически стабилен в периода на използване за 8 часа при температура под 25°C.

6.4Специални условия на съхранение

Неотворени флакони Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина. Замразяването

или съхраняването в хладилник не оказват нежелани въздействия върху стабилността на продукта. Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.

Приготвена суспензия За условията на съхранение след суспендиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флакон от 50 ml (стъкло тип І) със запушалка (бутилова гума), обкатка (алуминий), съдържащ 100 mg паклитаксел под формата на свързани с албумин наночастици.

Флакон от 100 ml (стъкло тип І) със запушалка (бутилова гума), обкатка (алуминий), съдържащ 250 mg паклитаксел под формата на свързани с албумин наночастици.

Опаковка от един флакон.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Предупреждения за приготвяне и приложение Паклитаксел е цитотоксичен противораков лекарствен продукт и, както и при други

потенциално токсични вещества, при работа с Abraxane е необходимо повишено внимание. Препоръчва се използване на ръкавици, очила и защитно облекло. Ако суспензията попадне върху кожата, кожата трябва да се измие незабавно и обилно с вода и сапун. Ако попадне върху лигавица, лигавицата трябва да се промие обилно с вода. Abraxane трябва да се приготвя и прилага само от персонал, подходящо обучен за работа с цитотоксични вещества. Бременни жени не трябва да работят с Abraxane.

Като се има предвид възможността от екстравазация, препоръчително е внимателно да се наблюдава мястото на инфузията за възможна инфилтрация при прилагане на лекарствения продукт. Ограничаването до 30 минути на вливането на Abraxane, както е указано, намалява вероятността от свързани с инфузията реакции.

Суспендиране и прилагане на продукта

Abraxane е под формата на стерилен лиофилизиран прах за суспендиране преди употреба. След суспендиране, един ml от суспензията съдържа 5 mg паклитаксел под формата на свързани с албумин наночастици.

Флакон от 100 mg: С помощта на стерилна спринцовка, трябва бавно да се инжектира 20 ml инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) във флакона, съдържащ Abraxane, в продължение на поне 1 минута.

Флакон от 250 mg: С помощта на стерилна спринцовка, трябва бавно да се инжектира 50 ml инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) във флакона, съдържащ Abraxane, в продължение на поне 1 минута.

Разтворът трябва да бъде насочен така, че да се стича по вътрешната стена на флакона. Разтворът не трябва да бъде инжектиран направо в праха, тъй като това ще доведе до образуването на пяна.

След като добавянето завърши, флаконът трябва да бъде оставен да престои най-малко 5 минути, за да се осигури подходящо овлажняване на твърдата съставка. След това флаконът

трябва леко и бавно да се разклаща с кръгообразни движения и/или обръща за поне 2 минути до пълното ресуспендиране на праха. Трябва да се избягва образуването на пяна. Ако се образуват пяна или бучки, разтворът трябва да бъде оставен да престои поне 15 минути до изчезване на пяната.

Приготвената суспензия трябва да бъде подобна на мляко и хомогенна, без видими преципитати. Може да се получи известно утаяване на приготвената суспензия. Ако има видими преципитати или утайка, флаконът трябва да бъде отново внимателно обръщан, за да се осигури пълно ресуспендиране преди употреба.

Проверете суспензията във флакона за видими частици. Не прилагайте приготвената суспензия, ако във флакона се наблюдават видими частици.

Трябва да се изчисли точния общ обем за прилагане от суспензията 5 mg/ml, необходим за пациента, и съответното определено количество от суспендирания Abraxane да се инжектира в празен, стерилен, PVC или не-PVC сак за интравенозна инфузия.

Употребата на медицински изделия, съдържащи силиконово масло като лубрикант (напр. спринцовки и интравенозни сакове) за суспендиране и прилагане на Abraxane, може да доведе до образуването на белтъчни нишки тип „прозрачна панделка”. Прилагайте Abraxane като използвате набор за инфузия, включващ 15 µm филтър, за да избегнете прилагането на тези нишки. При използване на 15 µm филтър, нишките се отстраняват без да се променят физичните и химични свойства на суспендирания продукт.

Употребата на филтри с размер на порите по-малък от 15 µm може да доведе до запушване на филтъра.

За приготвянето или прилагането на инфузии с Abraxane не е необходима употребата на специални контейнери за разтвор без съдържание на ди(2-етилхексил)фталат (DEHP) или на набори за прилагане.

След приложението се препоръчва интравенозната линия да се промие с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор, за да се гарантира приложението на пълната доза.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Celgene Europe Limited 1 Longwalk Road Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Великобритания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/428/001

EU/1/07/428/002

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 11 Януари 2008 Дата на последно подновяване: 11 Януари 2013

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта