Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Accofil (filgrastim) – кратка характеристика на продукта - L03AA02

Updated on site: 11-Jul-2017

Наименование на лекарствотоAccofil
ATC кодL03AA02
Веществоfilgrastim
ПроизводителAccord Healthcare Ltd

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Accofil 30 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки милилитър от разтвора съдържа 60 милиона единици (MU) (еквивалентни на

600 микрограма [μg]) филграстим (filgrastim).

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 30 MU (еквивалентни на 300 микрограма) филграстим в 0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор.

Филграстим (метионил-човешки гранулоцит-колониостимулиращ фактор) е произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в Escherichia coli (BL21).

Помощнo веществo с известно действие:

Всеки милилитър от разтвора съдържа 50 mg сорбитол (E420)

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен или инфузионен разтвор

Бистър, безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Accofil е показан за намаляване продължителността на неутропенията и честотата на фебрилната неутропения при пациенти, лекувани с утвърдена цитотоксична химиотерапия по повод на злокачествено заболяване (с изключение на хронична миелоидна левкемия и миелодиспластичен синдром) и за намаляване продължителността на неутропенията при пациенти, подложени на миеоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация, за които се приема, че са с повишен риск от продължителна тежка неутропения. Безопасността и ефикасността на Accofil са сходни при възрастни и деца, подложени на цитотоксична химиотерапия.

Accofil е показан за мобилизация на периферните кръвни прогениторни клетки (PBPC).

При пациенти, деца или възрастни, с тежка, конгенитална, циклична или идиопатична неутропения и абсолютен брой неутрофили (АБН) ≤0,5 x 109/l, и анамнеза за тежки или рецидивиращи инфекции е показано продължително приложение на Accofil с цел повишаване на броя на неутрофилите и намаляване на честотата и продължителността на свързаните с инфекция събития.

Accofil е показан за лечение на персистираща неутропения (АБН по-нисък или равен на 1,0 x 109/l) при пациенти с напреднала HIVинфекция, с цел намаляване на риска от бактериални инфекции, когато другите възможности за овладяване на неутропенията са неподходящи.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението с Accofil трябва да се прилага само в сътрудничество с онкологичен център, който има опит в лечението с гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF) и хематологичен опит и разполага с необходимите диагностични средства. Процедурите на мобилизиране и афереза трябва да се провеждат в сътрудничество с онко-хематологичен център, който има достатъчен опит в тази област, и в който може коректно да се проведе проследяването на хематопоетичните прогениторни клетки.

Дозировка

Утвърдена цитотоксична химиотерапия

Препоръчителната доза филграстим е 0,5 MU/kg/ден (5 микрограма/kg/ден). Първата доза Accofil не трябва да се прилага по-рано от 24 часа след цитотоксичната химиотерапия. В рандомизирани клинични изпитвания се използва подкожно доза 230 микрограма/m2/ден (от 4,0 до 8,4 микрограма/kg/ден).

Ежедневното приложение на филграстим трябва да продължи до преминаване над очакваната стойност за максималния спад на неутрофилите (надир) и до възстановяване на броя на неутрофилите в границите на нормата. След утвърдена химиотерапия за солидни тумори, лимфоми и лимфоидна левкемия се очаква, че продължителността на лечението за постигане на тези критерии ще бъде до 14 дни. След индукционно и консолидиращо лечение за остра миелоидна левкемия продължителността на лечението може да бъде значително по-голяма (до 38 дни) в зависимост от типа, дозата и схемата на приложената цитотоксична химиотерапия.

При пациентите, лекувани с цитотоксична химиотерапия, обикновено се установява преходно повишаване на броя на неутрофилите 1-2 дни след започването на лечението с филграстим. За стабилен терапевтичен отговор, обаче, терапията с филграстим не трябва да се преустановява преди преминаване над очакваната стойност за максималния спад на неутрофилите (надир) и преди възстановяване на броя на неутрофилите в границите на нормата. Не се препоръчва преждевременно преустановяване на лечението с филграстим, преди необходимото време за преминаване над очакваната стойност за максималния спад на неутрофилите (надир).

При пациенти, лекувани с миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация

Препоръчителната начална доза филграстим е 1,0 MU/kg/ден (10 микрограма/kg/ден). Първата доза филграстим трябва да се приложи най-малко 24 часа след цитотоксична химиотерапия и най-малко 24 часа след костно-мозъчна инфузия.

След преминаване над стойността за максималния спад на неутрофилите (надир), дневната доза филграстим трябва да бъде титрирана в зависимост от неутрофилния отговор, както следва:

Абсолютен брой на неутрофилите

Корекция на дозата филграстим

(АБН)

 

АБН > 1,0 x 109/l за 3 последователни дни

Да се намали до 0,5 MU/kg/ден

 

(5 микрограма/kg/ден)

След това, ако АБН остане > 1,0 x 109/l за

Да се спре прилагането на филграстим

3 последователни дни

 

 

Ако АБН спадне до < 1,0 x 109/l по време на периода на лечение, дозата филграстим трябва

да се повиши отново в съответствие с описаните по-горе стъпки

Мобилизиране на периферните кръвни прогениторни клетки (PBPC)

При пациенти, подложени на миелосупресивна или миелоаблативна терапия, последвана от автоложна трансплантация на PBPC

Препоръчителната доза филграстим за мобилизиране на PBPC, ако се използва като монотерапия, е 1,0 MU/kg/ден (10 микрограма/kg/ден) за 5-7 последователни дни. Време на извършване на левкафереза: 1 или 2 левкаферези в дни 5 и6, което често е достатъчно. При други обстоятелства е възможно да са необходими допълнителни левкаферези. Прилагането на филграстим трябва да се продължава до последната левкафереза.

Препоръчителната доза филграстим за мобилизиране на PBPC след миелосупресивна химиотерапия е 0,5 MU/kg/ден (5 микрограма/kg/ден), приложена ежедневно от първия ден след края на химиотерапията до преминаване над очакваната стойност за максималния спад на неутрофилите (надир) и до възстановяване на броя на неутрофилите в границите на нормата. Левкаферезата трябва да се извършва в периода, когато АБН се увеличи от

< 0,5 x 109/l до > 5,0 x 109/l. При пациенти, които не са били подложени на тежка химиотерапия, често е достатъчна една левкафереза. При други обстоятелства се препоръчват допълнителни левкаферези.

За мобилизация на PBPC при здрави донори, преди алогенна трансплантация на PBPC

За мобилизация на PBPC при здрави донори, филграстим трябва да се прилага в доза 1,0 MU/kg/ден (10 микрограма/kg/ден) в продължение на 4-5 последователни дни.

Левкаферезата трябва да започне на 5-ия ден и при необходимост да продължи до 6-ия ден с цел набавянето на 4 x 106CD34+ клетки/kg телесно тегло на пациента.

При пациенти с тежка хронична неутропения (ТХН)

Конгенитална неутропения

Препоръчителната начална доза е 1,2 MU/kg/ден (12 микрограма/kg/ден), приложена като единична доза или разделена на няколко апликации.

Идиопатична или циклична неутропения

Препоръчителната начална доза е 0,5 MU/kg/ден (5 микрограма/kg/ден), приложена като единична доза или разделена на няколко апликации.

Коригиране на дозата: Филграстим трябва да се прилага ежедневно чрез подкожна инжекция, докато броят на неутрофилите достигне 1,5 x 109/l и може да се поддържа над това ниво. След постигане на отговора е необходимо установяване на минималната ефективна доза за поддържането на това ниво. Необходимо е дългосрочно ежедневно приложение за поддържане на адекватен брой на неутрофилите. След една до две седмици лечение началната доза може да бъде удвоена или намалена наполовина в зависимост от отговора на пациента. След това, дозата може да бъде индивидуално адаптирана на всеки 1-2 седмици с цел поддържане на средния брой на неутрофилите между 1,5 x 109/l и 10 x 109/l. Може да се обмисли ускорена схема за повишаване на дозата при пациенти с тежки инфекции. При клиничните изпитвания 97% от пациентите с клиничен отговор демонстрират пълно повлияване при доза ≤ 2,4 MU/kg/ден (24 микрограма/kg/ден). Не е установена безопасността на филграстим при дългосрочно прилагане при дози, надвишаващи 2,4 MU/kg/ден

(24 микрограма/kg/ден) при пациенти с тежка хронична неутропения.

При пациенти с HIV инфекция

За преодоляване на неутропенията

Препоръчителната начална доза филграстим е 0,1 MU/kg/ден (1 микрограм/kg/ден), прилагана ежедневно с възходящо титриране до максимум 0,4 MU/kg/ден (4 микрограма/kg/ден), докато нормалният брой неутрофилисе достигне и може да се поддържа(ANC > 2,0 х 109/l). В клинични проучвания повече от 90% от пациентите се повлияват при тези дози, постигайки обратимост на неутропениятас медиана 2 дни. При малъкброй пациенти (< 10%) са били необходими дози до 1,0 MU/kg/ден (10 микрограма/kg/ден) за постигане на обратимост на неутропенията.

За поддържане на нормален брой неутрофили

След постигане на обратимост на неутропенията е необходимо установяване на минималната ефективна доза за поддържането на нормалния брой неутрофили. Препоръчва се начално коригиране на дозата, целящо промяна на дневната доза с 30 MU/ден (300 микрограма/ден). Може да се наложи допълнително коригиране на дозата, определено от АБН на пациента, с цел поддържане на броя на неутрофилите > 2,0 x 109/l. При клинични проучвания е било необходимо прилагане на 30 MU/ден (300 микрограма/ден) в 1-7 дни от седмицата за поддържането на АБН > 2,0 x 109/l, с медиана на честотата на прилагане 3 дни за седмица. Може да е необходимо дългосрочно прилагане с цел поддържане на АБН > 2,0 x 109/l.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Клиничните изпитвания с филграстим са включвали малък брой пациенти в старческа възраст и не са провеждани специални проучвания в тази група. По тази причина не могат да бъдат направени конкретни препоръки за дозировката.

Пациенти с бъбречно/чернодробно увреждане

Проучванията с филграстим при пациенти с тежко увреждане на бъбречната или чернодробната функция показват сходство на фармакокинетичния и фармакодинамичния профил с този при здрави индивиди. При тези обстоятелства не се налага коригиране на дозата.

Педиатрични пациенти с тежка хронична неутропения и злокачествени заболявания

Шестдесет и пет процента от пациентите, изследвани по програмата за проучвания при ТХН с прилагане на филграстим, са били под 18-годишна възраст. Ефикасността на лечението е ясна при тази възрастова група, в която повечето пациенти са с вродена неутропения. Няма разлики в профилите на безопасност при педиатрични пациенти, лекувани за тежка хронична неутропения.

Данните от клиничните проучвания при педиатрични пациенти показват, че безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и при деца, подложени на цитотоксична химиотерапия.

Препоръките за дозиране при педиатрични пациенти са същите като тези при възрастни, подложени на миелосупресивна цитотоксична химиотерапия.

Начин на приложение

Утвърдена цитотоксична химиотерапия

Филграстим може да се прилага като ежедневна подкожна инжекция или ежедневна интравенозна инфузия, разреден в разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%), с продължителност 30 минути. За допълнителни инструкции относно разреждането преди инфузията вижте точка 6.6. В повечето случаи се предпочита подкожният начин на приложение. Някои данни от едно проучване с прилагане на единична доза свидетелстват за това, че е възможно при интравенозно приложение продължителността на ефекта да е скъсена. Не е изяснено

клиничното значение на тези данни по отношение на многократно прилагане. Изборът на път на въвеждане зависи от индивидуалния клиничен случай. При рандомизирани клинични проучвания е използвана подкожно прилагана доза 23 MU/m2/ден (230 микрограма/m2/ден) или 4-8,4 микрограма/kg/ден.

Пациенти, лекувани с миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация

Филграстим се прилага като интравенозна краткотрайна инфузия в продължение на 30 минути или като подкожна или интравенозна непрекъсната инфузия в продължение на 24 часа, и в двата случая, след разреждане в 20 ml разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%). За допълнителни инструкции относно разреждането с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%) преди инфузията вижте точка 6.6.

При пациенти за мобилизиране на PBPC

Филграстим за мобилизация на PBPC, когато се използва самостоятелно:

Филграстим може да се прилага като 24-часова подкожна инфузия или подкожна инжекция. За инфузии филграстим трябва да се разреди в 20 ml разтвор на глюкоза 5% (вж. точка 6.6).

Филграстим за мобилизация на PBPC след миелосупресивна химиотерапия: Филграстим трябва да се прилага чрез подкожна инжекция.

За мобилизация на PBPC при здрави донори преди алогенна трансплантация на PBPC

Филграстим трябва да се прилага чрез подкожна инжекция.

При пациенти с тежка хронична неутропения (ТХН)

Вродена, идиопатичнаили циклична неутропения; филграстим трябва да се прилага чрез подкожна инжекция.

При пациенти с HIV инфекция

За преодоляване на неутропенията и поддържане нанормален брой неутрофили при пациенти с HIV инфекция филграстим се прилага подкожно.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Специални предупреждения

Филграстим не трябва да се използва за повишаване на дозата на цитотоксичната химиотерапия над утвърдените схеми на прилагане.

Филграстим не трябва да се прилага при пациенти с тежка вродена неутропения, при които се развива левкемия или има данни за еволюция на левкемията.

Свръхчувствителност, включително анафилактични реакции, възникващи при първоначалното или последващо лечение, са съобщавани при пациенти, лекувани с филграстим. Преустановете окончателно прилагането на филграстим при пациенти с клинично значима свръхчувствителност. Не прилагайте филграстим при пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към филграстим или пегфилграстим.

Както при всички терапевтични протеини, съществува вероятност за имуногенност. Степента на образуване на антитела спрямо филграстим обикновено е ниска. Свързващи антитела се появяват, както се очаква при всички биологични продукти; към настоящия момент, обаче, те не са свързани с неутрализираща активност.

Специални предупреждения при пациенти с остра миелоидна левкемия (ОМЛ)

Злокачествен клетъчен растеж

G-CSF може да стимулира растежа на миелоидни клетки in vitro и подобни ефекти могат да се наблюдават при някои немиелоидни клетки in vitro.

Не са установени безопасността и ефикасността на прилагането на филграстим при пациенти с миелодиспластичен синдром или хронична миелогенна левкемия. По тази причина филграстим не е показан за употреба при тези заболявания. Особено внимание е необходимо при диагностичното разграничаване на бластната трансформация при хроничната миелоидна левкемия от остра миелоидна левкемия.

Поради ограничените данни за безопасност и ефикасност при пациенти с вторична ОМЛ, филграстим трябва да се прилага с повишено внимание. Не са установени безопасността и ефикасността на приложението на филграстим при пациенти с de novo ОМЛ под 55-годишна възраст с добри цитогенетични показатели [t(8;21), t(15;17) и inv(16)].

Други специални предпазни мерки

При продължително лечение с филграстим за повече от 6 месеца може да има показания за проследяване на костната плътност при пациенти, страдащи от остеопоротични заболявания на костите.

Има съобщения за нежелани лекарствени реакции от страна на белите дробове и по-конкретно интерстициална пневмония след прилагане на G-CSF. Възможно е пациентите с анамнеза за скорошни белодробни инфилтрати или пневмония да са изложени на по-висок риск. Появата на белодробни симптоми като кашлица, повишена температура и диспнея, придружени от рентгенологични находки за белодробна инфилтрация и влошаване на белодробните функции могат да бъдат предварителни белези на остър респираторен дистрес синдром при възрастни (ARDS). При тези случаи лечението с филграстим трябва да бъде прекратено и да се приложи подходяща терапия.

За синдрома на пропускливост на капилярите е съобщено след прилагане на гранулоцитен колониостимулиращ фактор и се характеризира с хипотензия, хипоалбуминемия, едема и хемоконцентрация. Пациентите, които развиват симптоми на синдрома на пропускливост на капилярите, трябва да се наблюдават внимателно и да получат стандартно симптоматично лечение, което може да включва необходимостта от интензивна терапия (вижте раздел 4.8).

Специални предпазни мерки при пациенти с ракови заболявания След прилагане на филграстим се съобщава за нечести случаи на спленомегалия и руптура на

слезката. Някои случаи на руптура на слезката са с фатален изход. Лицата, приемащи филграстим, които съобщават за болка в лявата горна част на корема и/или в горната част на рамото, трябва да се изследват за увеличен далак или руптура на слезката.

Левкоцитоза

При по-малко от 5% от пациентите, получаващи филграстим при дози, надвишаващи

0,3 MU/kg/ден (3 микрограма/kg/ден), е наблюдаван брой на белите кръвни клетки, равен или надвишаващ 100 x 109/l. Не са съобщавани нежелани ефекти, пряко дължащи се на тази степен на левкоцитоза. Поради възможните рискове, свързани с тежка левкоцитоза, обаче, по време на терапията с филграстим трябва периодично да се изследва броят на белите кръвни клетки. Ако броят на левкоцитите надхвърли 50 x 109/l след очаквания максимален спад (надир), приемът на филграстим трябва незабавно да се прекрати. Ако обаче по време на лечението с филграстим за мобилизация на PBPC броят на левкоцитите се увеличи до > 70 x 109/l, приемът на филграстим трябва се прекрати или дозата му да бъде намалена.

Рискове, свързани с химиотерапия с повишени дози

Специално внимание е необходимо при пациенти, подложени на химиотерапия с високи дози, защото не е доказано по-добро повлияване на тумора, а увеличените дози на химиотерапевтичните средства могат да предизвикат повишена токсичност, в това число сърдечни, белодробни, неврологични и дерматологични реакции (моля вижте информацията за предписване на конкретното използвано химиотерапевтично средство).

Само по себе си лечението с филграстим не изключва развитието на тромбоцитопения и анемия, дължащи се на миелосупресивната химиотерапия. Поради вероятност от приемане на по-високи дози химиотерапия (напр. пълни дози от предписаната схема), възможно е пациентът да е изложен на повишен риск от развитието на тромбоцитопения и анемия. Препоръчва се редовно проследяване на броя на тромбоцитите и хематокрита. Необходимо е особено внимание, когато се прилагат самостоятелно или в комбинация химиотерапевтични средства, за които е известно, че причиняват тежка тромбоцитопения.

Установено е, че използването на мобилизирани с филграстим PBPC понижава степента на задълбочаване и продължителността на тромбоцитопенията след миелосупресивна или миелоаблативна химиотерапия.

Други специални предпазни мерки

Не са проучвани ефектите на филграстим при пациенти със силно намален брой на миелоидните прогениторни клетки. Филграстим оказва влияние предимно върху неутрофилните прекурсори, като предизвиква повишаване на броя на неутрофилите. Затова, при пациенти с намален брой прекурсори, неутрофилният отговор може да бъде отслабен (като при тези, подложени на екстензивна лъчетерапия или химиотерапия или тези с туморна инфилтрация на костния мозък).

Има единични съобщения за съдови нарушения, включително венооклузивна болест и нарушения в обема на течностите, при пациенти, подложени на химиотерапия с високи дози, последвана от трансплантция.

Има съобщения за реакция на присадката срещу приемателя (GvHD) и фатални случаи при пациенти, получаващи G-CSF след алогенна костномозъчна трансплантация (вж. точка 4.8 и 5.1).

Повишената хематопоетична активност на костния мозък в отговор на терапията с растежен фактор се свързва с преходни патологични находки при образните изследвания на костите. Това трябва да се има предвид при интерпретацията на резултатите от образните изследвания на костите.

Специални предпазни мерки при пациенти, подложени на мобилизация на PBPC

Мобилизация на PBPC

Няма проспективни рандомизирани сравнения на двата препоръчителни методи за мобилизация (само филграстим или в комбинация с миелосупресивна химиотерапия) при една и съща популация пациенти. Степента на вариация между отделните пациенти и между лабораторните тестове за CD34+ клетки означава, че е трудно пряко сравнение между различните проучвания. По тази причина е трудно да бъде препоръчан оптимален метод. Изборът на метод за мобилизация трябва да се обмисли във връзка с общите цели на лечението за всеки отделен пациент.

Предходна експозиция на цитостатици

Възможно е при пациентите, предварително подложени на много продължителна миелосупресивна терапия, да не се постигне достатъчна мобилизация на PBPC за достигане на препоръчителната минимална продукция (2,0 x 106CD34+ клетки/kg) или акцелерация на тромбоцитното възстановяване до същото ниво.

Някои цитотоксични агенти показват специфична токсичност към хематопоетичния прогениторен пул и могат да имат нежелан ефект върху прогениторната мобилизация. Средства като мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин, прилагани за продължителни периоди, преди опитите за мобилизация на прогениторните клетки, могат да снижат прогениторния прираст. Доказано е обаче, че комбинираното прилагане на мелфалан, карбоплатин или кармустин (BCNU) едновременно с филграстим е ефективно за прогениторната мобилизация. При предстояща трансплантация на периферни кръвни прогениторни клетки се препоръчва планирането на процедура за мобилизация на стволовите клетки в ранните етапи на лечебния курс на пациента. При такива пациенти трябва да се обърне особено внимание на броя мобилизирани прогенитори преди прилагането на химиотерапия с високи дози. Ако прирастът е недостатъчен, измерено според посочените по- горе критерии, трябва да се търсят алтернативни форми на лечение, които не изискват подкрепа от страна на прогениторите.

Оценка на продукцията на прогениторни клетки

При оценяване на броя на прогениторните клетки, продуцирани при пациенти, третирани с филграстим, трябва внимателно да бъде избран методът за количествено определяне. Резултатите от флоуцитометричния анализ на броя на CD34+ клетките варират в зависимост от точността на използвания метод и следователно резултатите от изследванията в различни лаборатории трябва да се интерпретират с повишено внимание.

Статистическият анализ на връзката между броя на реинфузираните CD34+ клетки и скоростта на тромбоцитното възстановяване след химиотерапия с високи дози показва сложна, но непрекъсната връзка.

Препоръката за минимален прираст от ≥ 2,0 x 106CD34+ клетки/kg се основава на публикации за постигнат резултат на адекватно хематологично възстановяване. Продукции, надвишаващи този минимален прираст, изглежда корелират с по-бързо възстановяване, докато тези с по- ниски стойности – с по-бавно възстановяване.

Специални предпазни мерки при здрави донори, подложени на мобилизация на периферникръвни прогениторни клетки

Мобилизацията на PBPC не води до пряка клинична полза за здравите донори и трябва да се прилага само за целите на алогенната трансплантация на стволови клетки.

Мобилизацията на PBPC трябва да се обмисля като възможност само при донори, които отговарят на нормалните клинични и лабораторни критерии за донорство на стволови клетки. Трябва да се обърне специално внимание на хематологичните показатели и на данните за инфекциозни заболявания. Не са проучвани безопасността и ефикасността на филграстим при

здрави донори на възраст под 16 години или над 60 години.

При пациенти, получаващи филграстим, много често се съобщава за тромбоцитопения. По тази причина броят на тромбоцитите трябва да се проследява стриктно.

Преходна тромбоцитопения (тромбоцити < 100 x 109/l) след прилагане на филграстим и левкафереза се наблюдава при 35% от изследваните участници. Сред тях се съобщава за два случая на тромбоцитен брой < 50 x 109/l, които се отдават на процедурата на левкафереза. При необходимост от провеждане на повече от една левкафереза, особено внимание трябва да се обърне на донорите с тромбоцити < 100 x 109/l преди левкаферезата; по принцип афереза не трябва да се провежда при брой на тромбоцитите < 75 x 109/l.

Левкафереза не трябва да се провежда при донори, приемащи антикоагуланти или при такива с доказани нарушения на хемостазата. Лечението с филграстим трябва да се преустанови или дозата да се намали, ако броят на левкоцитите нарастне до > 70 x 109/l. Донорите, приемащи G-CSF за мобилизация на PBPC, трябва да бъдат проследявани до достигане на нормалните стойности на хематологичните показатели.

Наблюдавани са преходни цитогенетични отклонения след прилагане на G-CSF при здрави донори. Значимостта на тези промени не е известна. Не може да бъде обаче изключен рискът от провокиране на злокачествено миелоидно клониране. Препоръчва се центърът за афереза да извършва системно регистриране и проследяване на донорите на стволови клетки в продължение на най-малко 10 години, за да се осигури наблюдение на дългосрочната безопасност.

Чести, но като цяло асимптомни случаи на спленомегалия и нечести случаи на руптура на слезката са съобщавани при здрави донори и пациенти след прилагане на G-CSF. Някои от случаите на руптура на слезката са били фатални. Затова размерът на слезката трябва да се проследява внимателно (напр. клиничен преглед, ехография). Диагнозата руптура на слезката трябва да се обмисли при донори и/или пациенти, съобщаващи за болка в лявата горна част на корема или болка в горната част на рамото.

Приздрави донори диспнея е съобщавана честоидруги белодробнинежелани реакции (хемоптиза, белодробен кръвоизлив, белодробнаинфилтрацияихипоксия) са съобщавани нечесто.В случай на съмнение за или на доказани нежелани реакции от страна на белите дробоветрябва да се обмисли преустановяване на лечението с филграстим и да се приложи подходящо медицинсколечение.

Специални предпазни мерки при реципиенти на алогенни PBPC, мобилизирани с филграстим

Съвременните данни показват, че имунологичните взаимодействия между алогенните PBPC присадки и реципиента могат да бъдат свързани с повишен риск от развитие на остра или хронична реакция на присадката срещу приемателя (GvHD), в сравнение с костномозъчната трансплантация.

Специални предпазни мерки при пациенти с ТХН

Кръвна картина

При пациенти, получаващи филграстим, често се съобщава за тромбоцитопения. Броят на тромбоцитите трябва да се проследява стриктно, особено през първите няколко седмици от лечението с филграстим. Необходимо е периодично прекъсване или намаляване на дозата филграстим при пациенти, които развиват тромбоцитопения, т.е. броят на тромбоцитите се задържа постоянно < 100 000/mm3.

Възможно е възникването на други промени в кръвните клетки, включително анемия и преходно нарастване на броя на миелоидните прогенитори, което налага стриктно проследяване на клетъчния брой.

Трансформация в левкемия или миелодиспластичен синдром

Специално внимание е необходимо при диференциалното диагностициране на тежките хронични неутропении от други хематопоетични заболявания като апластична анемия, миелодисплазия и миелоидна левкемия. Преди започване на лечението трябва да се проведе изследване на пълната кръвна картина, включващо диференциално броене и определяне на броя на тромбоцитите, и оценка на костномозъчната морфология и кариотип.

При клиничните изпитвания при пациенти с тежка хронична неутропения, приемащи филграстим, се отчита ниска честота (около 3%) на миелодиспластични синдроми (MDS) или левкемия. Това се наблюдава само при пациенти с конгенитална неутропения. MDS и левкемията са естествени усложнения на болестта и връзката им с прилагането на филграстим остава недоказана. При извадка от около 12% от пациентите с нормални цитогенетични стойности на изходно ниво впоследствие при повторна рутинна оценка се установяват патологични изменения, в това число монозомия 7. Ако пациенти с ТХН развият цитогенетични аномалии, рисковете и ползите от продължаване на лечението с филграстим трябва да бъдат внимателно преценени; лечението с филграстим трябва да се преустанови при поява на MDS или левкемия. Понастоящем не е ясно дали дългосрочното лечение на пациентите с тежка хронична неутропения предразполага към развитие на цитогенетични аномалии, MDS или левкемична трансформация. Препоръчва се периодично провеждане на морфологично и цитогенетично изследване на костния мозък (приблизително на всеки 12 месеца).

Други специални предпазни мерки

Трябва да се изключат причини за преходна неутропения, напр. вирусни инфекции. След прилагане на филграстим се съобщава за много чести случаи на спленомегалия и за чести случаи на руптура на слезката. Лицата, приемащи филграстим, които съобщават за

болка в лявата горна част на корема и/или в горната част на рамото, трябва да се изследват за увеличен далак или руптура на слезката.

Спленомегалията е пряк резултат от лечението с филграстим. Тридесет и един процента (31%) от пациентите в проучванията са с документирана палпаторно установена спленомегалия. Нарастване на обема, измерено рентгенографски, възниква още в ранните етапи на лечението с филграстим и има тенденция към плато по-нататък в хода на лечението. Забелязано е, че намаляването на дозата забавя или преустановява прогресията на уголемяването на слезката; при 3% от пациентите се е наложила спленектомия. Размерът на слезката трябва да се измерва редовно. Палпацията на корема е достатъчна за определяне на абнормно увеличаване на обема на слезката.

Хематурията е честа, а протеинурия е наблюдавана при малък брой пациенти. Проследяването на това събитие изисква периодично изследване на урината.

Не са проучени безопасността и ефикасността при новородени и при пациенти с автоимунна неутропения.

Специални предпазни мерки при пациенти с HIV инфекция

След прилагане на филграстим се съобщава за чести случаи на спленомегалия. Лицата, приемащи филграстим, които съобщават за болка в лявата горна част на корема и/или болка в горната част на рамото, трябва да се изследват за увеличен далак или руптура на слезката.

Кръвна картина

АБН трябва да се проследява стриктно, особено през първите няколко седмици от лечението с филграстим. Някои пациенти може да се повлияят много бързо със значително увеличаване на

броя на неутрофилите при началната доза филграстим. През първите 2 до 3 дни от лечението с филграстим се препоръчва ежедневно измерване на АБН. След това измерването на АБН трябва да се извършва поне два пъти седмично през първите две седмици и след това - един път седмично или веднъж на две седмици в периода на поддържащата терапия. При интермитентно прилагане на 30 MU (300 микрограма)/ден филграстим е възможно да се наблюдават големи флуктуации на АБН на пациентите с течение на времето. За определяне на най-ниската стойност (надир) на АБН при даден пациент се препоръчва вземането на кръвните проби да се извършва непосредствено преди прилагане на дозата филграстим по схема.

Рискове, свързани с повишени дози на миелосупресивните лекарствени продукти

Само по себе си лечението с филграстим не изключва развитието на тромбоцитопения и анемия, дължащи се на миелосупресивни лекарствени продукти. Поради вероятността за получаване на по-високи дози или повече на брой такива лекарствени продукти едновременно с филграстим, пациентът може да е изложен на повишен риск от развитието на тромбоцитопения и анемия. Препоръчва се редовно проследяване на кръвната картина (вж. по-горе).

Инфекции и злокачествени заболявания, причиняващи миелосупресия

Неутропенията може да се дължи на опортюнистични инфекции, инфилтриращи костния мозък, като комплекса Mycobacterium avium, или на злокачествени процеси, напр. лимфом. При пациенти с диагностицирани инфекции, инфилтриращи костния мозък, или злокачествено заболяване трябва да се обмисли назначаването на подходяща терапия за повлияване на подлежащото заболяване в допълнение към прилагането на филграстим за лечение на неутропенията. Ефектите на филграстим върху неутропенията, дължаща се на инфилтрираща костния мозък инфекция или злокачествен процес, не са добре проучени.

Специални предпазни мерки при сърповидноклетъчна анемия

Има съобщения за кризи на сърповидноклетъчна анемия, в някои случаи фатални, при употреба на филграстим, при лица със сърповидноклетъчна анемия. Изисква се повишено внимание от страна на лекарите при прилагането на филграстим при пациенти със сърповидноклетъчна анемия и това трябва да става само след внимателна оценка на потенциалните рискове и ползи.

Всички пациенти

Accofil съдържа сорбитол (Е420) като помощно вещество в концентрация 50 mg/ml. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа суха естествена гума (производно на латекс), която може да предизвика алергични реакции.

С цел да се подобри проследяемостта на гранулоцит-колониостимулиращите фактори (G-CSF), търговското име на прилагания продукт трябва да бъде ясно записано в картона на пациента.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Безопасността и ефикасността на филграстим, прилаган в един и същи ден с миелосупресивна цитотоксична химиотерапия, не са окончателно установени. Поради чувствителността на бързо делящите се миелоидни клетки към миелосупресивната цитотоксична химиотерапия, прилагането на филграстим не се препоръчва в периода от 24 часа преди до 24 часа след химиотерапията. Предварителните данни от малък брой пациенти, подложени на

комбинирана терапия с филграстим и 5-Fluorouracil, показват възможна екзацербация на неутропенията.

Възможните взаимодействия с други хематопоетични растежни фактори и цитокини все още не са проучени в клинични проучвания.

Тъй като литият съдейства за освобождаването на неутрофили, се очаква той да потенцира ефектана филграстим. Въпреки че това взаимодействие не е било официално проучвано, няма данни, че такова взаимодействие е вредно.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на филграстим при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. При зайци е наблюдавано повишаване на честотата на загуба на ембриони при екпозиции, многократно по-високи от клиничната експозиция и в присъствието на токсичност за майката (вж. точка 5.3). В литературата има съобщения, които доказват трансплацентарно преминаване на филграстим при бременни жени.

Филграстим не се препоръчва по време на бременност.

Кърмене

Не е известно дали филграстим /метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи лечението с филграстим, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

Филграстим не повлиява репродуктивните способности и фертилитета при мъжки или женски плъхове (вж точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

При клинични изпитвания при пациенти с рак, лекувани с филграстим, най-честата нежелана лекарствена реакция е мускулно-скелетна болка, която е била лека или умерена съответно при 10% и при 3% от пациентите.

Има съобщения и за реакция на присадката срещу приемателя (GvHD).

При мобилизация на PBPC при здрави донори най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция е мускулно-скелетна болка. При донори е наблюдавана левкоцитоза.Наблюдавана е и тромбоцитопения след прилагане на филграстим и левкафереза при донори. Има съобщения и за спленомегалия и руптура на слезката. Някои от случаите на руптура на слезката са били фатални.

При пациенти с ТХН най-честите нежелани лекарствени реакции, които се свързват с филграстим, са костна болка, обща мускулно-скелетна болка и спленомегалия. При пациенти

с конгенитална неутропения, лекувани с филграстим, са се развили миелодиспластични синдроми (МДС) или левкемия (вж. точка 4.4).

За синдрома на пропускливост на капилярите, който може да бъде животозастрашаващ, ако лечението се забави, се съобщава в редки случаи (от ≥1/1000 до <1/100) при онкоболни, подложени на химиотерапия, и при здрави донори, подложени на мобилизация на периферните кръвни стволови клетки след прилагане на гранулоцитни колониостимулиращи фактори (вижте раздел 4.4 и подраздел C на раздел 4.8).

При клинични проучвания с прилагане на филграстим на пациенти с HIV, единствените нежелани ефекти, системно считани за свързани с лечението с филграстим, са мускулно- скелетна болка, болка в костите и миалгия.

Обобщение на нежелани лекарствени реакции в табличен вид

Данните в следващите таблици описват нежеланите лекарствени реакции, които се съобщават от клиничните проучвания и при спонтанни съобщения. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Данните са представени поотделно за онкологични пациенти, здрави донори с мобилизация на PBPC, пациенти с ТХН и пациенти с HIV, което съответства на различните профили на нежелани лекарствени реакции при тези популации.

Оценката на нежеланитереакции се основава наследните данни за честота:

Много чести:≥ 1/10

Чести:≥ 1/100 до< 1/10 Нечести:≥ 1/1 000 до < 1/100 Редки:≥ 1/10 000 до < 1/1 000

Много редки:< 1/10 000

С неизвестна честота: от наличните данни не може да бъде направена оценка.

Пациенти с ракови заболявания

Системо-

 

Нежелани лекарствени реакции

 

органни класове

 

 

 

 

 

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много

поMedDRA

 

 

 

 

 

редки

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Сърповидноклетъчна

 

 

кръвта и

 

 

криза

а

 

 

 

 

 

 

 

лимфната

 

 

Спленомегалияа

 

 

система

 

 

Руптура на слезкатаа

 

 

Нарушения на

 

Лекарствена

Реакция на

 

 

имунната

 

свръх-

присадката срещу

 

 

система

 

чувствител-

приемателяб

 

 

 

 

носта

 

 

 

 

Нарушения на

Повишена

 

Псевдоподаграб

 

 

метаболизма и

пикочна

 

 

 

 

 

храненето

киселина в

 

 

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

 

 

 

Повишена

 

 

 

 

 

 

лактат

 

 

 

 

 

 

дехидрогеназа

 

 

 

 

 

 

в кръвта

 

 

 

 

 

 

Понижен

 

 

 

 

 

Системо-

 

 

Нежелани лекарствени реакции

 

органни класове

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много

поMedDRA

 

 

 

 

 

редки

 

 

 

 

 

 

 

 

апетита

 

 

 

 

 

Нарушения на

Главоболиеа

 

 

 

 

нервната

 

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Съдови

 

 

Хипотония

Венооклузивна

 

 

нарушения

 

 

 

г

 

 

 

 

 

болест

 

 

 

 

 

 

Нарушения в обема

 

 

 

 

 

 

на течностите

 

 

 

 

 

 

Синдром на

 

 

 

 

 

 

пропускливост на

 

 

 

 

 

 

капиляритеa

 

 

Респираторни,

Оро-

 

Хемоптизад

Остър респираторен

 

 

гръдни и

фарингеална

 

а

 

 

 

дистрес синдром

 

 

медиастинални

болкаа

 

 

Дихателна

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Кашлица

а

 

а

 

 

 

 

 

недостатъчност

 

 

 

Диспнея

 

 

Белодробен отока

 

 

 

 

 

 

Интерстициална

 

 

 

 

 

 

белодробна болеста

 

 

 

 

 

 

Белодробна

 

 

 

 

 

 

инфилтрацияа

 

 

 

 

 

 

Белодробен

 

 

 

 

 

 

кръвоизлив

 

 

Стомашно-

Диарияа

 

 

 

 

 

чревни

Повръщанеа

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Констипацияа

 

 

 

 

 

Гаденеа

 

 

 

 

 

Хепатобилиарни

Повишена

 

 

 

 

нарушения

гама-

 

 

 

 

 

 

глутамил

 

 

 

 

 

трансфераза

 

 

 

 

 

Повишена

 

 

 

 

 

алкална

 

 

 

 

 

 

фосфатаза в

 

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

 

 

Нарушения на

Обрива

 

 

Синдром на Sweet

 

 

кожата и

Алопецияа

 

Кожен васкулита

 

 

подкожната

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Мускулно-

 

Обостряне на

 

 

мускулно-

скелетна

 

 

ревматоиден артрит

 

 

скелетната

болкав

 

 

 

 

 

система и

 

 

 

 

 

 

Системо-

 

Нежелани лекарствени реакции

 

органни класове

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много

поMedDRA

 

 

 

 

редки

 

 

 

 

 

 

съединителната

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Дизурия

Промени в урината

 

 

бъбреците и

 

 

 

 

 

пикочните

 

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

 

Общи

Астенияа

Гръдна

Болкаа

 

 

нарушения и

Умораа

болкаа

 

 

 

ефекти на

 

 

 

 

мястото на

Възпаление

 

 

 

 

приложение

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

лигавицитеа

 

 

 

 

авижте раздел 4.8, Описание на избрани нежелани реакции

бИма съобщения за GvHD и фатални случаи при пациенти след алогенна костномозъчна трансплантация (вижте раздел 4.8, Описание на избрани нежелани реакции)

вВключва болка в костите, болка в гърба, артралгия, миалгия, болка в крайниците, мускулно- скелетна болка, мускулно-скелетна гръдна болка, болка във врата гСлучаите са наблюдавани с филграстим в постмаркетинговия период при пациенти, подложени на костно-мозъчна трансплантация или мобилизация на PBPC

дСлучаите са наблюдавани в рамките на клиничните изпитвания с филграстим

Мобилизация на PBPC при здрави донори

Системо-

 

Нежелани лекарствени реакции

 

 

органни

 

 

 

 

 

Много чести

Чести

Нечести

Редк

Мног

класове по

 

 

 

 

и

о

MedDRA

 

 

 

 

 

редки

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Тромбоцитопен

Спленомегали

Руптура на слезката

 

 

кръвта и

ия

яa

Сърповидноклетъчна

 

 

лимфната

 

 

криза

а

 

 

Левкоцитоза

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Анафилактична реакция

 

 

имунната

 

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Повишена

Хиперурикемия

 

 

метаболизма и

 

лактат

 

 

 

 

храненето

 

дехидрогеназа

(повишена пикочна

 

 

 

 

в кръвта

киселина в кръвта)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Главоболие

 

 

 

 

 

нервната

 

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Съдови

 

 

Синдром на

 

 

нарушения

 

 

пропускливост на

 

 

 

 

 

капиляритеa

 

 

Респираторни,

 

Диспнея

Белодробен кръвоизлив

 

 

гръдни и

 

 

Хемоптиза

 

 

медиастинални

 

 

 

 

нарушения

 

 

Белодробна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

инфилтрация

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Системо-

 

Нежелани лекарствени реакции

 

 

органни

Много чести

Чести

Нечести

Редк

Мног

класове по

 

 

 

и

о

MedDRA

 

 

 

 

редки

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Хипоксия

 

 

Хепатобилиар

 

Повишена

Повишена

 

 

ни нарушения

 

алкална

аспартатаминотрансфер

 

 

 

 

фосфатаза в

аза

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

Нарушения на

Мускулно-

 

Обостряне на

 

 

мускулно-

скелетна болка*

 

ревматоиден артрит

 

 

скелетната

 

 

 

 

 

система и

 

 

 

 

 

съединителнат

 

 

 

 

 

а тъкан

 

 

 

 

 

aвижте раздел 4.8, Описание на избрани нежелани реакции

*включва болка в костите, болка в гърба, артралгия, миалгия, болка в крайниците, мускулно- скелетна болка, мускулно-скелетна гръдна болка, болка във врата

Пациенти с ТХН

Системо-

 

Нежелани лекарствени реакции

 

 

органни

Много чести

Чести

Нечести

 

Редк

Мног

класове по

 

 

 

 

и

о

MedDRA

 

 

 

 

 

редки

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Спленомегалия

Тромбоцитопен

Сърповидноклетъч

 

 

кръвта и

 

ия

на криза

а

 

 

Анемия

 

 

 

лимфната

Руптура на

 

 

 

 

система

 

слезката

 

 

 

 

Нарушения на

Хиперурикемия

 

 

 

 

 

метаболизма и

Понижена глюкоза

 

 

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

 

в кръвта

 

 

 

 

 

 

Повишена

 

 

 

 

 

 

лактатдехидрогена

 

 

 

 

 

 

за в кръвта

 

 

 

 

 

Нарушения на

Главоболие

 

 

 

 

 

нервната

 

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Респираторни,

Епистаксис

 

 

 

 

 

гръдни и

 

 

 

 

 

 

медиастинални

 

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Стомашно-

Диария

 

 

 

 

 

чревни

 

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Хепатобилиарн

Хепатомегалия

 

 

 

 

 

и нарушения

Повишена алкална

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

фосфатаза в кръвта

 

 

 

 

 

Нарушения на

Обрив

Кожен васкулит

 

 

 

 

кожата и

 

Алопеция

 

 

 

 

подкожната

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

 

Системо-

 

Нежелани лекарствени реакции

 

 

органни

Много чести

Чести

Нечести

Редк

Мног

класове по

 

 

 

и

о

MedDRA

 

 

 

 

редки

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Мускулно-

Остеопороза

 

 

 

мускулно-

скелетна болка*

 

 

 

 

скелетната

Артралгия

 

 

 

 

система и

 

 

 

 

съединителнат

 

 

 

 

 

а тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Хематурия

Протеинурия

 

 

бъбреците и

 

 

 

 

 

пикочните

 

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

 

Общи

 

Реакция на

 

 

 

нарушения и

 

мястото на

 

 

 

ефекти на

 

инжектиране

 

 

 

мястото на

 

 

 

 

 

приложение

 

 

 

 

 

aвижте раздел 4.8, Описание на избрани нежелани реакции

*включва болка в костите, болка в гърба, артралгия, миалгия, болка в крайниците, мускулно- скелетна болка, мускулно-скелетна гръдна болка, болка във врата

Пациенти с HIV

Системо-

 

Нежелани лекарствени реакции

 

 

органни класове

Много

Чести

Нечести

Редки

Много

по MedDRA

чести

 

 

 

 

редки

Нарушения на

 

Спленомегалия

Сърповидноклетъчна

 

 

кръвта и

 

 

криза

а

 

 

 

 

 

 

 

лимфната

 

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Мускулно-

 

 

 

 

 

мускулно-

скелетна

 

 

 

 

 

скелетната

болка*

 

 

 

 

 

система и

 

 

 

 

 

 

съединителната

 

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

 

aвижте раздел 4.8, Описание на избрани нежелани реакции

*включва болка в костите, болка в гърба, артралгия, миалгия, болка в крайниците, мускулно- скелетна болка, мускулно-скелетна гръдна болка, болка във врата

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Има съобщения за реакция на присадката срещу приемателя (GvHD) и фатални случаи при пациенти, получаващи G-CSF, след алогенна костномозъчна трансплантация (вж. точки 4.4 и 5.1).

Съобщавани са случаи на синдром на пропускливост на капилярите в следпродажбени условия при употреба на гранулоцитен колониостимулиращ фактор. По принцип, те са възниквали при пациенти със злокачествени заболявания в напреднал стадий, сепсис, при такива, които са приемали няколко медикамента за химиотерапия, или подложени на афереза (вижте раздел 4.4).

Пациенти с ракови заболявания

Врандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания, прилагането на филграстим не води до повишаване на честотата на нежеланите лекарствени реакции, свързани с цитотоксична химиотерапия. При тези клинични изпитвания съобщаваните нежелани лекарствени реакции са с еднаква честота при онкологични пациенти, лекувани с филграстим/химиотерапия и плацебо/химиотерапия, и включват гадене и повръщане, алопеция, диария, умора, анорексия, мукозит, главоболие, кашлица, кожен обрив, гръдна болка, обща слабост, възпалено гърло, констипация и болка.

Впостмаркетинговия период има съобщения за кожен васкулит при лекувани с филграстим пациенти. Механизмът на възникване на васкулита при пациенти на лечение с филграстим не е известен. По данни отклиничните изпитвания честотата е оценена в категория „нечести”.

Впостмаркетинговия период има съобщения за случаи със синдром на Sweet (остра фебрилна дерматоза). От данните от клинични проучвания се прави оценка, че те са нечести.

При клиничните проучвания и в постмаркетинговия период има съобщения за белодробни нежелани лекарствени реакции, включително интерстициална белодробна болест, белодробен оток и белодробна инфилтрация, като в някои случаи те са довели до дихателна недостатъчност или остър респираторен дистрес синдром (ARDS), които могат да бъдат фатални (вж. точка 4.4).

След прилагане на филграстим се съобщава за нечести случаи на спленомегалия и руптура на слезката. Някои случаи на руптура на слезката са с фатален изход (вж. точка 4.4).

Настъпили са реакции на свръхчувствителност, включващи анафилаксия, обрив, уртикария, ангиоедем, диспнея и хипотония при първоначалното или при последващо лечение в клинични проучвания и в постмаркетинговия период. Най-общо, по-чести са съобщенията след интравенозно прилагане. В някои случаи симптомите рецидивират при повторно прилагане и се предполага причинно-следствена връзка. При сериозни алергични реакции прилагането на филграстим трябва да бъде окончателно преустановено.

В постмаркетинговия период има съобщения за изолирани случаи на кризи на сърповидноклетъчна анемия при пациенти с това заболяване (вж. точка 4.4). По данни от клиничните изпитвания честотата е оценена в категория „нечести”.

Има съобщения за псевдоподагра при пациенти с рак, които са на лечение с филграстим, като по данни от клиничните изпитвания честотата е оценена в категория „нечести”.

Мобилизация на PBPC при здрави донори

Чести, но като цяло асимптомни случаи на спленомегалия, и нечести случаи на руптура на слезката са съобщавани при пациенти и здрави донори след прилагане на филграстим (вж. точка 4.4).

Има съобщения за нежелани лекарствени реакции от страна на белите дробове като хемоптиза, белодробен кръвоизлив, белодробна инфилтрация, диспнея и хипоксия (вж. точка 4.4).

Нечесто се съобщава за обостряне на артритни симптоми.

Левкоцитоза (WBC > 50 x 109/l) е наблюдавана при 41% от донорите и преходна тромбоцитопения (тромбоцити < 100 x 109/l) след лечение с филграстимилевкафереза се наблюдава при 35% от донорите.

При пациенти с ТХН

Нежеланите лекарствени реакции включват спленомегалия, която може да бъде прогресираща в малка част от случаите, и тромбоцитопения (вж. точка 4.4).

Нежелани лекарствени реакции, които вероятно са свързани с лечението с филграстим и обикновено се проявяват при < 2% от пациентите с ТХН, са реакция на мястото на инжектиране, главоболие, хепатомегалия, артралгия, алопеция, остеопороза и обрив.

При продължителна употреба се съобщава за кожен васкулит при 2% от пациентите с ТХН.

При пациенти с HIV

Съобщава се, че спленомегалията е свързана с лечението с филграстим при < 3% от пациентите. Всички случаи на увеличение на слезката при пациенти с HIV са били определени при клиничния преглед като леки или умерени и клиничното протичане е било бенигнено; нямало е случаи, при които да се диагностицира хиперспленизъм и не се е наложила спленектомия. Тъй като уголемяването на слезката е обичайна находка при пациентите с HIV инфекция и е налице в различна степен при повечето пациенти със СПИН, връзката му с лечението с филграстим остава неясна (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Данните от клиничните проучвания с филграстим при педиатрични пациенти показват, че безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и деца, подложени на цитотоксична химиотерапия, като се предполага, че няма свързани с възрастта различия във фармакокинетиката на филграстим. Единствената системно съобщавана нежелана реакция е мускулно-скелетна болка, което не се различава от опита при популацията на възрастните. Няма достатъчно данни за допълнително оценяване на употребата на филграстим при педиатрични пациенти.

Други специални популации

Пациенти в старческа възраст

Като цяло неса наблюдаваниразлики в безопасността иефективносттамеждуиндивиди над65-годишна възраств сравнение спо-младивъзрастни(> 18 години) пациенти, подложени на цитотоксична химиотерапияиклиничният опитне е открилразлики вотговоритемеждупациенти в старческа възраст и по-млади възрастнипациенти. Няма достатъчно данни,за да се оцениупотребата наAccofil при пациенти в старческа възраст за другиодобрени показанияна Accofil.

Педиатрични пациентис тежка хронична неутропения

Случаи на намалена костна плътност и остеопороза са били съобщени при педиатрични пациенти с тежка хронична неутропения на продължително лечение с филграстим. По честотата се определят като"чести" по данни от клиничните проучвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Не са проучени ефектите от предозиране с Accofil . Спирането на лечението с филграстим обикновено води до 50% намаляване на циркулиращите неутрофили в рамките на 1 до 2 дни с връщане към нормалните нива в рамките на 1 до 7 дни.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: цитокини, ATC код: L03AA02

Accofil е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Фармакодинамични ефекти

Човешкият G-CSF е гликопротеин, който регулира производството и освобождаването на функционални неутрофили от костния мозък. Accofil , съдържащ r-metHuG-CSF (филграстим), предизвиква значително повишаване на броя на неутрофилите в периферната кръв в рамките на 24 часа, при незначително увеличаване на моноцитите. При някои пациенти с тежка хронична неутропения филграстим може да индуцира и незначително увеличаване на броя на циркулиращите еозинофили и базофили в сравнение с изходното ниво; някои от тези пациенти може да имат предшестваща лечението еозинофилия или базофилия. Повишаването на броя на неутрофилите е дозозависимо при препоръчителните дози. Изследванията на хемотаксичните свойства и фагоцитната функция показват нормална или засилена функция на произведените в отговор на филграстим неутрофили. След прекратяване на терапията с филграстим броят на циркулиращите неутрофили спада с 50% в рамките на 1 до 2 дни и се възстановява до нормалните стойности за 1 до 7 дни.

При пациенти, подложени на цитотоксична химиотерапия, прилагането на филграстим води до значително намаляване на честотата, тежестта и продължителността на неутропенията и фебрилната неутропения. Лечението с филграстим чувствително намалява продължителността на фебрилната неутропения, употребата на антибиотици и хоспитализацията след индукционна химиотерапия по повод на остра миелогенна левкемия или миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация. Честотата на фебрилните състояния и документираните инфекции не намалява и в двата случая. Продължителността на фебрилните състояния не намалява при пациентите, подложени на миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация.

Прилагането на филграстим, самостоятелно или след химиотерапия, мобилизира хематопоетичните прогениторни клетки в периферната кръв. Тези автоложни PBPC могат да бъдат събирани и вливани след високи дози цитотоксична терапия, вместо или в допълнение към костномозъчната трансплантация. Вливането на PBPC ускорява възстановяването на хемопоезата, намалявайки продължителността на риска от хеморагични усложнения и необходимостта от трансфузия на тромбоцити. Реципиентите на алогенни PBPC, мобилизирани с филграстим, демонстрират значително по-бързо хематологично възстановяване, водещо до значително скъсяване на времето за неподпомагано възстановяване на тромбоцитите, в сравнение с алогенната костномозъчна трансплантация.

Едно ретроспективно европейско проучване за оценяване на употребата на G-CSF след алогенна костномозъчна трансплантация при пациенти с остри левкемии, показва евентуално повишаване на риска за реакция на присадката срещу приемателя, на свързаната с лечението смъртност и на смъртността при прилагане на G-CSF. При едно отделно международно ретроспективно проучване при пациенти с остри и хронични миелогенни левкемии, не е наблюдаван ефект върху риска за реакция на присадката срещу приемателя, за свързана с

лечението смъртност и смъртност. Един мета-анализ, обхващащ проучванията с алогенна трансплантация, включително резултатите от девет проспективни рандомизирани проучвания, 8 ретроспективни проучвания и 1 проучване с контрол на случаите, не е показал ефект върху риска за остра реакция на присадката срещу приемателя, хронична реакция на присадката срещу приемателя или ранна свързана с лечението смъртност.

Относителен риск (95% ДИ) за реакция на присадката срещу приемателя и свързана с

лечението смъртност след лечение с G-CSF след костномозъчна трансплантация

Вид

Период на

N

Остри

Хронична

Свързана с

публикация

проучването

 

реакции на

реакция на

лечението

 

 

 

 

присадката

присадката

смъртност

 

 

 

 

срещу

срещу

 

 

 

 

 

приемателя

приемателя

 

 

 

 

 

степен II - IV

 

 

Мета-анализ

1986-2001

a

1 198

1,08

1,02

0,70

 

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

 

 

 

Европейско

1992-2002

б

1 789

1,33

1,29

1,73

 

ретроспективно

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

 

 

 

проучване

 

 

 

 

 

 

(2004)

 

 

 

 

 

 

Международно

1995-2000

б

2 110

1,11

1,10

1,26

 

ретроспективно

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

 

 

 

проучване

 

 

 

 

 

 

(2006)

 

 

 

 

 

 

aАнализът обхваща проучвания, включващи костно-мозъчна трансплантация в този период; при някои проучвания е използван GM-CSF

бАнализът включва пациенти, подложени на костно-мозъчна трансплантация в този период

Употреба на филграстим за мобилизиране на PBPC при здрави донори преди алогенна трансплантация на PBPC

При здрави донори прилагането на доза от 10 микрограма/kg/ден подкожно в продължение на 4-5 последователни дни позволява събиране на ≥ 4 x 106 CD34+клетки/kg телесно тегло от реципиента при повечето донори след две левкаферези.

Прилагането на филграстим при възрастни с ТХН (тежка конгенитална, циклична и идиопатична неутропения) индуцира устойчиво повишение на АБН в периферната кръв и намаляване на инфекцията и свързаните с нея събития.

Прилагането на филграстим при пациенти с HIV инфекция поддържа нормален брой неутрофили, който позволява изпълнението на планираната схема на приложение на антивирусен и/или друг миелосупресивен лекарствен продукт. Не съществуват доказателства за това, че пациентите с HIV инфекция, третирани с филграстим, показват ускорена репликация на HIV.

Както и при останалите хемопоетични растежни фактори, G-CSFпоказва invitroстимулиращи свойства по отношение на човешките ендотелни клетки.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След подкожно приложение на препоръчителните дози, серумните концентрации се поддържат над 10 ng/ml в продължение на 8-16 часа.

Разпределение

Обемът на разпределение в кръвта е приблизително 150 ml/kg.

Елиминиране

Установено е, че клирънсът на филграстим следва фармакокинетика от първи порядък, както след подкожно, или след интравенозно приложение. Серумният елиминационен полуживот на филграстим е приблизително 3,5 часа, с приблизителен клирънс 0,6 ml/min/kg. Продължителната инфузия на Accofil за период до 28 дни при пациенти, възстановяващи се след автоложна костномозъчна трансплантация, е показала липса накумулиране на лекарството и съпоставимполуживот.

Линейност

Съществува положителна линейна корелация между дозата и серумната концентрация на филграстим, независимо дали е приложен интравенозно или подкожно.След подкожно приложение на препоръчваните дози, серумните концентрации се запазват със стойности над 10 ng/ml в продължение на 8 до 16 часа. Обемът на разпределение в кръвта е приблизително

150 ml/kg.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Филграстим е изследван в изпитвания за токсичност при многократно прилагане с продължителност до 1 година, които показват промени, дължащи се на очакваните фармакологично действие, включващо повишаване на броя на левкоцитите, миелоидна хиперплазия в костния мозък, екстрамедуларна гранулопоеза и увеличаване на слезката. Всички тези промени след прекъсване на лечението са обратими.

Ефектите на филграстим върху пренаталното развитие са проучвани при плъхове и зайци. Интравенозното (80 µg/kg/ден) прилагане на филграстим на зайци по време на периода на органогенеза е токсично за майката и се наблюдава повишена честота на спонтанните аборти, загуба на плода и намаляване на средния брой на новородените в котилото и теглото на плода. Въз основа на отчетените данни за друг продукт с филграстим, подобен на Accofil, се наблюдават сравними находки плюс увеличени малформации на плода при 100 µg/kg/ден, както и токсична за майката доза, която отговаря на системна експозиция приблизително 50-90 пъти по-голяма от експозициите, наблюдавани при пациенти, лекувани с клиничната доза 5 µg/kg/ден. Нивото на липса на нежелани ефекти по отношение на ембрио-фетална токсичност в това проучване е 10 µg/kg/ден, което отговаря на системна експозиция приблизително 3-5 пъти по-голяма от експозициите, наблюдавани при пациенти, лекувани с клиничната доза.

При бременни плъхове не се наблюдава токсичност за майката или фетална токсичност при дози до 575 µg/kg/ден. Поколението на плъховете, което приема филграстим по време на перинаталния период и периода на кърмене, показва забавяне на външната диференциация и забавяне на растежа (≥20 µg/kg/ден), както и леко понижено ниво на преживяемост (100 µg/kg/ден).

С филграстим не са наблюдавани ефекти върху фертилитета на мъжки или женски плъхове.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Ледена оцетна киселина Натриев хидроксид Сорбитол (E420) Полисорбат 80 Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

Accofil не трябва да се разрежда с физиологичен разтвор.

Разреденият филграстим може да се абсорбира по стъклени или пластмасови материали.

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3 Срок на годност

36 месеца.

Доказана е химична и физична стабилност на разредения инфузионен разтвор в продължение на 24 часа при 2°C до 8°C. От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва незабавно,периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа при 2°C до 8°C, освен ако разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C-8°C). Да не се замразява.

Случайното еднократно излагане на Accofil на отрицателни температури не повлиява негативно стабилността му. Ако експозицията е била по-дълга от 24 часа или препаратът е бил замразен повече от един път, Accofil НЕ трябва да се използва.

В рамките на срока на годност и за целите на амбулаторната употреба, пациентът може да извади продукта от хладилника и да го съхранява при стайна температура (не повече от 25°С) за еднократен период до 15 дни. В края на този период, продуктът не трябва да се поставя обратно в хладилника, а трябва да се изхвърли.

Съхранявайте спринцовката в картонената кутия, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на разредения лекарствен продукт вижте точка 6.3.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Предварително напълнена спринцовка с инжекционна игла със или без предпазител за иглата. Опаковка, съдържаща една, три, пет, седем или десет предварително напълнени спринцовки със или без блистер и тампони, напоени със спирт. Опаковките без блистер са без предпазител за иглата. Опаковките с блистер са предназначени за отделни спринцовки с предварително фиксиран предпазител за иглата. Предварително напълнените спринцовки са изработени от стъкло тип I с трайно прикрепена игла от неръждаема стомана на върхаи са градуирани от

0,1 mlдо 1 ml с 1/40 делениявърху тялото на спринцовката. Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа сух естествен каучук (вж. точка 4.4). Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,5 ml разтвор.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Ако е необходимо Accofil може да се разреди в 5% глюкоза. Разреждането до крайна концентрация по-ниска от 0,2 MU (2 μg) на милилитър не се препоръчва при никакви обстоятелства.

Преди употреба разтворът трябва да се провери визуално. Трябва да се използват само бистри разтвори без наличие на видими частици. Да не се разклаща.

При пациенти, лекувани с филграстим, разреден до концентрации под 1,5 MU (15 μg) на милилитър, е необходимо добавянето на човешки серумен албумин (HSA) до постигане на крайна концентрация 2 mg/ml. Пример: В крайния инжекционен обем от 20 ml, общи дози филграстим под 30 MU (300 µg) трябва да се прилагат с добавен 0,2 ml разтвор на човешки албумин 200 mg/ml (20%).

Accofilне съдържа консервант. С оглед на евентуален риск от микробно замърсяване, предварително напълнените с Accofilспринцовки са само за еднократна употреба.

Когато е разреден в 5% глюкоза, Accofil е съвместим със стъкло и редица пластмаси, в това число PVC, полиолефин (съполимер на полипропилен и полиетилен) и полипропилен.

Използване на предварително напълнена спринцовка с предпазител за иглата

Предпазителят за иглата покрива иглата след инжектирането, за да се избегне нараняване от убождане. Той не повлиява нормалното функциониране на спринцовката. Натискайте буталото бавно и равномерно до инжектиране на цялата доза и до края на хода на буталото.Отстранете спринцовката от пациента,като поддържате натиска върху буталото. Предпазителят за иглата ще покрие иглата при отпускането на буталото.

Използване на предварително напълнена спринцовка без предпазител за иглата

Приложете дозата според стандартния протокол.

Изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

AccordHealthcareLimited Sage House

319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF

Обединено Кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/14/946/001

EU/1/14/946/002

EU/1/14/946/005

EU/1/14/946/006

EU/1/14/946/007

EU/1/14/946/008

EU/1/14/946/009

EU/1/14/946/010

EU/1/14/946/017

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване:18.09.2014 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Accofil 48 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки милилитър от разтвора съдържа 96 милиона единици (MU) (еквивалентни на

960 микрограма [μg]) филграстим (filgrastim).

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 48 MU (еквивалентни на 480 микрограма) филграстим в 0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор.

Филграстим (метионил-човешки гранулоцит-колониостимулиращ фактор) е произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в Escherichia coli (BL21).

Помощнo веществo с известно действие:

Всеки милилитър от разтвора съдържа 50 mg сорбитол (E420)

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен или инфузионен разтвор

Бистър, безцветен разтвор

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Accofil е показан за намаляване продължителността на неутропенията и честотата на фебрилната неутропения при пациенти, лекувани с утвърдена цитотоксична химиотерапия по повод на злокачествено заболяване (с изключение на хронична миелоидна левкемия и миелодиспластичен синдром) и за намаляване продължителността на неутропенията при пациенти, подложени на миеоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация, за които се приема, че са с повишен риск от продължителна тежка неутропения. Безопасността и ефикасността на Accofil са сходни при възрастни и деца, подложени на цитотоксична химиотерапия.

Accofil е показан за мобилизация на периферните кръвни прогениторни клетки (PBPC).

При пациенти, деца или възрастни, с тежка, конгенитална, циклична или идиопатична неутропения и абсолютен брой неутрофили (АБН) ≤0,5 x 109/l, и анамнеза за тежки или рецидивиращи инфекции е показано продължително приложение на Accofil с цел повишаване на броя на неутрофилите и намаляване на честотата и продължителността на свързаните с инфекция събития.

Accofil е показан за лечение на персистираща неутропения (АБН по-нисък или равен на 1,0 x 109/l) при пациенти с напреднала HIVинфекция, с цел намаляване на риска от бактериални инфекции, когато другите възможности за овладяване на неутропенията са неподходящи.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението с Accofil трябва да се прилага само в сътрудничество с онкологичен център, който има опит в лечението с гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF) и хематологичен опит и разполага с необходимите диагностични средства. Процедурите на мобилизиране и афереза трябва да се провеждат в сътрудничество с онко-хематологичен център, който има достатъчен опит в тази област, и в който може коректно да се проведе проследяването на хематопоетичните прогениторни клетки.

Дозировка

Утвърдена цитотоксична химиотерапия

Препоръчителната доза филграстим е 0,5 MU/kg/ден (5 микрограма/kg/ден). Първата доза Accofil не трябва да се прилага по-рано от 24 часа след цитотоксичната химиотерапия. В рандомизирани клинични изпитвания се използва подкожно доза 230 микрограма/m2/ден (от 4,0 до 8,4 микрограма/kg/ден).

Ежедневното приложение на филграстим трябва да продължи до преминаване над очакваната стойност за максималния спад на неутрофилите (надир) и до възстановяване на броя на неутрофилите в границите на нормата. След утвърдена химиотерапия за солидни тумори, лимфоми и лимфоидна левкемия се очаква, че продължителността на лечението за постигане на тези критерии ще бъде до 14 дни. След индукционно и консолидиращо лечение за остра миелоидна левкемия продължителността на лечението може да бъде значително по-голяма (до 38 дни) в зависимост от типа, дозата и схемата на приложената цитотоксична химиотерапия.

При пациентите, лекувани с цитотоксична химиотерапия, обикновено се установява преходно повишаване на броя на неутрофилите 1-2 дни след започването на лечението с филграстим. За стабилен терапевтичен отговор, обаче, терапията с филграстим не трябва да се преустановява преди преминаване над очакваната стойност за максималния спад на неутрофилите (надир) и преди възстановяване на броя на неутрофилите в границите на нормата. Не се препоръчва преждевременно преустановяване на лечението с филграстим, преди необходимото време за преминаване над очакваната стойност за максималния спад на неутрофилите (надир).

При пациенти, лекувани с миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация

Препоръчителната начална доза филграстим е 1,0 MU/kg/ден (10 микрограма/kg/ден). Първата доза филграстим трябва да се прилага най-малко 24 часа след цитотоксична химиотерапия и най-малко 24 часа след костномозъчната инфузия.

След преминаване над стойността за максималния спад на неутрофилите (надир), дневната доза филграстим трябва да бъде титрирана в зависимост от неутрофилния отговор, както следва:

Абсолютен брой на неутрофилите

Корекция на дозата филграстим

(АБН)

 

АБН > 1,0 x 109/l за 3 последователни дни

Да се намали до 0,5 MU/kg/ден

 

(5 микрограма/kg/ден)

След това, ако АБН остане > 1,0 x 109/l за

Да се спре прилагането на филграстим

3 последователни дни

 

Ако АБН спадне до < 1,0 x 109/l по време на периода на лечение, дозата филграстим трябва

да се повиши отново в съответствие с описаните по-горе стъпки

Мобилизиране на периферните кръвни прогениторни клетки (PBPC)

При пациенти, подложени на миелосупресивна или миелоаблативна терапия, последвана от автоложна трансплантация на PBPC

Препоръчителната доза филграстим за мобилизиране на PBPC, ако се използва като монотерапия, е 1,0 MU/kg/ден (10 микрограма/kg/ден) за 5-7 последователни дни. Време на извършване на левкафереза: 1 или 2 левкаферези в дни 5 и6, което често е достатъчно. При други обстоятелства е възможно да са необходими допълнителни левкаферези. Прилагането на филграстим трябва да се продължава до последната левкафереза.

Препоръчителната доза филграстим за мобилизиране на PBPC след миелосупресивна химиотерапия е 0,5 MU/kg/ден (5 микрограма/kg/ден), приложена ежедневно от първия ден след края на химиотерапията до преминаване над очакваната стойност за максималния спад на неутрофилите (надир) и до възстановяване на броя на неутрофилите в границите на нормата. Левкаферезата трябва да се извършва в периода, когато АБН се увеличи от

< 0,5 x 109/l до > 5,0 x 109/l. При пациенти, които не са били подложени на тежка химиотерапия, често е достатъчна една левкафереза. При други обстоятелства се препоръчват допълнителни левкаферези.

За мобилизация на PBPC при здрави донори, преди алогенна трансплантация на PBPC

За мобилизация на PBPC при здрави донори, филграстим трябва да се прилага в доза 1,0 MU/kg/ден (10 микрограма/kg/ден) в продължение на 4-5 последователни дни. Левкаферезата трябва да започне на 5-ия ден и при необходимост да продължи до 6-ия ден с цел набавянето на 4 x 106CD34+ клетки/kg телесно тегло на пациента.

При пациенти с тежка хронична неутропения (ТХН)

Конгенитална неутропения

Препоръчителната начална доза е 1,2 MU/kg/ден (12 микрограма/kg/ден), приложена като единична доза или разделена на няколко апликации.

Идиопатична или циклична неутропения

Препоръчителната начална доза е 0,5 MU/kg/ден (5 микрограма/kg/ден), приложена като единична доза или разделена на няколко апликации.

Коригиране на дозата: Филграстим трябва да се прилага ежедневно чрез подкожна инжекция, докато броят на неутрофилите достигне 1,5 x 109/l и може да се поддържа над това ниво. След постигане на отговора е необходимо установяване на минималната ефективна доза за поддържането на това ниво. Необходимо е дългосрочно ежедневно приложение за поддържане на адекватен брой на неутрофилите. След една до две седмици лечение началната доза може да бъде удвоена или намалена наполовина в зависимост от отговора на пациента. След това, дозата може да бъде индивидуално адаптирана на всеки 1-2 седмици с цел поддържане на средния брой на неутрофилите между 1,5 x 109/l и 10 x 109/l. Може да се обмисли ускорена схема за повишаване на дозата при пациенти с тежки инфекции. При клиничните изпитвания 97% от пациентите с клиничен отговор демонстрират пълно повлияване при доза ≤ 2,4 MU/kg/ден (24 микрограма/kg/ден). Не е установена безопасността на филграстим при дългосрочно прилагане при дози, надвишаващи 2,4 MU/kg/ден

(24 микрограма/kg/ден) при пациенти с тежка хронична неутропения.

При пациенти с HIV инфекция

За преодоляване на неутропенията

Препоръчителната начална доза филграстим е 0,1 MU/kg/ден (1 микрограм/kg/ден), прилагана ежедневно с възходящо титриране до максимум 0,4 MU/kg/ден (4 микрограма/kg/ден), докато нормалният брой неутрофили се достигне и може да се поддържа(ANC > 2,0 х 109/l). В клинични проучвания повече от 90% от пациентите се повлияват при тези дози, постигайки обратимост на неутропениятас медиана 2 дни.При малък брой пациенти (< 10%) са били необходими дози до 1,0 MU/kg/ден (10 микрограма/kg/ден) за постигане на обратимост на неутропенията.

За поддържане на нормален брой неутрофили

След постигане на обратимост на неутропенията е необходимо установяване на минималната ефективна доза за поддържането на нормалния брой неутрофили. Препоръчва се начално коригиране на дозата, целящо промяна на дневната доза с 30 MU/ден (300 микрограма/ден). Може да се наложи допълнително коригиране на дозата, определено от АБН на пациента, с цел поддържане на броя на неутрофилите > 2,0 x 109/l. При клинични проучвания е било необходимо прилагане на 30 MU/ден (300 микрограма/ден) в 1-7 дни от седмицата за поддържането на АБН > 2,0 x 109/l, с медиана на честотата на прилагане 3 дни за седмица. Може да е необходимо дългосрочно прилагане с цел поддържане на АБН > 2,0 x 109/l.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Клиничните изпитвания с филграстим са включвали малък брой пациенти в старческа възраст и не са провеждани специални проучвания в тази група. По тази причина не могат да бъдат направени конкретни препоръки за дозировката.

Пациенти с бъбречно/чернодробно увреждане

Проучванията с филграстим при пациенти с тежко увреждане на бъбречната или чернодробната функция показват сходство на фармакокинетичния и фармакодинамичния профил с този при здрави индивиди. При тези обстоятелства не се налага коригиране на дозата.

Педиатрични пациенти с тежка хронична неутропения и злокачествени заболявания

Шестдесет и пет процента от пациентите, изследвани по програмата за проучвания при ТХН с прилагане на филграстим, са били под 18-годишна възраст. Ефикасността на лечението е ясна при тази възрастова група, в която повечето пациенти са с вродена неутропения. Няма разлики в профилите на безопасност при педиатрични пациенти, лекувани за тежка хронична неутропения.

Данните от клиничните проучвания при педиатрични пациенти показват, че безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и при деца, подложени на цитотоксична химиотерапия.

Препоръките за дозиране при педиатрични пациенти са същите като тези при възрастни, подложени на миелосупресивна цитотоксична химиотерапия.

Начин на приложение

Утвърдена цитотоксична химиотерапия

Филграстим може да се прилага като ежедневна подкожна инжекция или ежедневна интравенозна инфузия, разреден в разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%), с продължителност 30 минути. За допълнителни инструкции относно разреждането преди инфузията вижте точка 6.6. В повечето случаи се предпочита подкожният начин на приложение. Някои данни от едно проучване с прилагане на единична доза свидетелстват за това, че е възможно при интравенозно приложение продължителността на ефекта да е скъсена. Не е изяснено

клиничното значение на тези данни по отношение на многократно прилагане. Изборът на път на въвеждане зависи от индивидуалния клиничен случай. При рандомизирани клинични проучвания е използвана подкожно прилагана доза 23 MU/m2/ден (230 микрограма/m2/ден) или 4-8,4 микрограма/kg/ден.

Пациенти, лекувани с миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация

Филграстим се прилага като интравенозна краткотрайна инфузия в продължение на 30 минути или като подкожна или интравенозна непрекъсната инфузия в продължение на 24 часа, и в двата случая, след разреждане в 20 ml разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%). За допълнителни инструкции относно разреждането с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%) преди инфузията вижте точка 6.6.

При пациенти за мобилизиране на PBPC

Филграстим за мобилизация на PBPC, когато се използва самостоятелно:

Филграстим може да се прилага като 24-часова подкожна инфузия или подкожна инжекция. За инфузии филграстим трябва да се разреди в 20 ml разтвор на глюкоза 5% (вж. точка 6.6).

Филграстим за мобилизация на PBPC след миелосупресивна химиотерапия: Филграстим трябва да се прилага чрез подкожна инжекция.

За мобилизация на PBPC при здрави донори преди алогенна трансплантация на PBPC

Филграстим трябва да се прилага чрез подкожна инжекция.

При пациенти с тежка хронична неутропения (ТХН)

Вродена, идиопатична или циклична неутропения; филграстим трябва да се прилага чрез подкожна инжекция.

При пациенти с HIV инфекция

За преодоляване на неутропенията и поддържане на нормален брой неутрофили при пациенти с HIV инфекция филграстим се прилага подкожно.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Специални предупреждения

Филграстим не трябва да се използва за повишаване на дозата на цитотоксичната химиотерапия над утвърдените схеми на прилагане.

Филграстим не трябва да се прилага при пациенти с тежка вродена неутропения, при които се развива левкемия или има данни за еволюция на левкемията.

Свръхчувствителност, включително анафилактични реакции, възникващи при първоначалното или последващо лечение, са съобщавани при пациенти, лекувани с филграстим. Преустановете окончателно прилагането на филграстим при пациенти с клинично значима свръхчувствителност. Не прилагайте филграстим при пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към филграстим или пегфилграстим.

Както при всички терапевтични протеини, съществува вероятност за имуногенност. Степента на образуване на антитела спрямо филграстим обикновено е ниска. Свързващи антитела се появяват, както се очаква при всички биологични продукти; към настоящия момент, обаче, те не са свързани с неутрализираща активност.

Специални предупреждения при пациенти с остра миелоидна левкемия (ОМЛ)

Злокачествен клетъчен растеж

G-CSF може да стимулира растежа на миелоидни клетки in vitro и подобни ефекти могат да се наблюдават при някои немиелоидни клетки in vitro.

Не са установени безопасността и ефикасността на прилагането на филграстим при пациенти с миелодиспластичен синдром или хронична миелогенна левкемия. По тази причина филграстим не е показан за употреба при тези заболявания. Особено внимание е необходимо при диагностичното разграничаване на бластната трансформация при хроничната миелоидна левкемия от остра миелоидна левкемия.

Поради ограничените данни за безопасност и ефикасност при пациенти с вторична ОМЛ, филграстим трябва да се прилага с повишено внимание. Не са установени безопасността и ефикасността на приложението на филграстим при пациенти с de novo ОМЛ под 55-годишна възраст с добри цитогенетични показатели [t (8;21), t (15;17) и inv (16)].

Други специални предпазни мерки

При продължително лечение с филграстим за повече от 6 месеца може да има показания за проследяване на костната плътност при пациенти, страдащи от остеопоротични заболявания на костите.

Има съобщения за нежелани лекарствени реакции от страна на белите дробове и по-конкретно интерстициална пневмония след прилагане на G-CSF. Възможно е пациентите с анамнеза за скорошни белодробни инфилтрати или пневмония да са изложени на по-висок риск. Появата на белодробни симптоми като кашлица, повишена температура и диспнея, придружени от рентгенологични находки за белодробна инфилтрация и влошаване на белодробните функции могат да бъдат предварителни белези на остър респираторен дистрес синдром при възрастни (ARDS). При тези случаи лечението с филграстим трябва да бъде прекратено и да се приложи подходяща терапия.

За синдрома на пропускливост на капилярите е съобщено след прилагане на гранулоцитен колониостимулиращ фактор и се характеризира с хипотензия, хипоалбуминемия, едема и хемоконцентрация. Пациентите, които развиват симптоми на синдрома на пропускливост на капилярите, трябва да се наблюдават внимателно и да получат стандартно симптоматично лечение, което може да включва необходимостта от интензивна терапия (вижте раздел 4.8).

Специални предпазни мерки при пациенти с ракови заболявания След прилагане на филграстим се съобщава за нечести случаи на спленомегалия и руптура на

слезката. Някои случаи на руптура на слезката са с фатален изход. Лицата, приемащи филграстим, които съобщават за болка в лявата горна част на корема и/или в горната част на рамото, трябва да се изследват за увеличен далак или руптура на слезката.

Левкоцитоза

При по-малко от 5% от пациентите, получаващи филграстим при дози, надвишаващи

0,3 MU/kg/ден (3 микрограма/kg/ден), е наблюдаван брой на белите кръвни клетки, равен или надвишаващ 100 x 109/l. Не са съобщавани нежелани ефекти, пряко дължащи се на тази степен на левкоцитоза. Поради възможните рискове, свързани с тежка левкоцитоза, обаче, по време на терапията с филграстим трябва периодично да се изследва броят на белите кръвни клетки. Ако броят на левкоцитите надхвърли 50 x 109/l след очаквания максимален спад (надир), приемът на филграстим трябва незабавно да се прекрати. Ако обаче по време на лечението с филграстим за мобилизация на PBPC броят на левкоцитите се увеличи до > 70 x 109/l, приемът на филграстим трябва се прекрати или дозата му да бъде намалена.

Рискове, свързани с химиотерапия с повишени дози

Специално внимание е необходимо при пациенти, подложени на химиотерапия с високи дози, защото не е доказано по-добро повлияване на тумора, а увеличените дози на химиотерапевтичните средства могат да предизвикат повишена токсичност, в това число сърдечни, белодробни, неврологични и дерматологични реакции (моля вижте информацията за предписване на конкретното използвано химиотерапевтично средство).

Само по себе си лечението с филграстим не изключва развитието на тромбоцитопения и анемия, дължащи се на миелосупресивната химиотерапия. Поради вероятност от приемане на по-високи дози химиотерапия (напр. пълни дози от предписаната схема), възможно е пациентът да е изложен на повишен риск от развитието на тромбоцитопения и анемия. Препоръчва се редовно проследяване на броя на тромбоцитите и хематокрита. Необходимо е особено внимание, когато се прилагат самостоятелно или в комбинация химиотерапевтични средства, за които е известно, че причиняват тежка тромбоцитопения.

Установено е, че използването на мобилизирани с филграстим PBPC понижава степента на задълбочаване и продължителността на тромбоцитопенията след миелосупресивна или миелоаблативна химиотерапия.

Други специални предпазни мерки

Не са проучвани ефектите на филграстим при пациенти със силно намален брой на миелоидните прогениторни клетки. Филграстим оказва влияние предимно върху неутрофилните прекурсори, като предизвиква повишаване на броя на неутрофилите. Затова, при пациенти с намален брой прекурсори, неутрофилният отговор може да бъде отслабен (като при тези, подложени на екстензивна лъчетерапия или химиотерапия или тези с туморна инфилтрация на костния мозък).

Има единични съобщения за съдови нарушения, включително венооклузивна болест и нарушения в обема на течностите, при пациенти, подложени на химиотерапия с високи дози, последвана от трансплантция.

Има съобщения за реакция на присадката срещу приемателя (GvHD) и фатални случаи при пациенти, получаващи G-CSF след алогенна костномозъчна трансплантация (вж. точка 4.8 и 5.1).

Повишената хематопоетична активност на костния мозък в отговор на терапията с растежен фактор се свързва с преходни патологични находки при образните изследвания на костите. Това трябва да се има предвид при интерпретацията на резултатите от образните изследвания на костите.

Специални предпазни мерки при пациенти, подложени на мобилизация на PBPC

Мобилизация на PBPC

Няма проспективни рандомизирани сравнения на двата препоръчителни методи за мобилизация (само филграстим или в комбинация с миелосупресивна химиотерапия) при една и съща популация пациенти. Степента на вариация между отделните пациенти и между лабораторните тестове за CD34+ клетки означава, че е трудно пряко сравнение между различните проучвания. По тази причина е трудно да бъде препоръчан оптимален метод. Изборът на метод за мобилизация трябва да се обмисли във връзка с общите цели на лечението за всеки отделен пациент.

Предходна експозиция на цитостатици

Възможно е при пациентите, предварително подложени на много продължителна миелосупресивна терапия, да не се постигне достатъчна мобилизация на PBPC за достигане на препоръчителната минимална продукция (2,0 x 106CD34+ клетки/kg) или акцелерация на тромбоцитното възстановяване до същото ниво.

Някои цитотоксични агенти показват специфична токсичност към хематопоетичния прогениторен пул и могат да имат нежелан ефект върху прогениторната мобилизация. Средства като мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин, прилагани за продължителни периоди, преди опитите за мобилизация на прогениторните клетки, могат да снижат прогениторния прираст. Доказано е обаче, че комбинираното прилагане на мелфалан, карбоплатин или кармустин (BCNU) едновременно с филграстим е ефективно за прогениторната мобилизация. При предстояща трансплантация на периферни кръвни прогениторни клетки се препоръчва планирането на процедура за мобилизация на стволовите клетки в ранните етапи на лечебния курс на пациента. При такива пациенти трябва да се обърне особено внимание на броя мобилизирани прогенитори преди прилагането на химиотерапия с високи дози. Ако прирастът е недостатъчен, измерено според посочените по- горе критерии, трябва да се търсят алтернативни форми на лечение, които не изискват подкрепа от страна на прогениторите.

Оценка на продукцията на прогениторни клетки

При оценяване на броя на прогениторните клетки, продуцирани при пациенти, третирани с филграстим, трябва внимателно да бъде избран методът за количествено определяне. Резултатите от флоуцитометричния анализ на броя на CD34+ клетките варират в зависимост от точността на използвания метод и следователно резултатите от изследванията в различни лаборатории трябва да се интерпретират с повишено внимание.

Статистическият анализ на връзката между броя на реинфузираните CD34+ клетки и скоростта на тромбоцитното възстановяване след химиотерапия с високи дози показва сложна, но непрекъсната връзка.

Препоръката за минимален прираст от ≥ 2,0 x 106 CD34+ клетки/kg се основава на публикации за постигнат резултат на адекватно хематологично възстановяване. Продукции, надвишаващи този минимален прираст, изглежда корелират с по-бързо възстановяване, докато тези с по- ниски стойности – с по-бавно възстановяване.

Специални предпазни мерки при здрави донори, подложени на мобилизация на периферникръвни прогениторни клетки

Мобилизацията на PBPC не води до пряка клинична полза за здравите донори и трябва да се прилага само за целите на алогенната трансплантация на стволови клетки.

Мобилизацията на PBPC трябва да се обмисля като възможност само при донори, които отговарят на нормалните клинични и лабораторни критерии за донорство на стволови клетки. Трябва да се обърне специално внимание на хематологичните показатели и на данните за инфекциозни заболявания. Не са проучвани безопасността и ефикасността на филграстим при здрави донори на възраст под 16 години или над 60 години.

При пациенти, получаващи филграстим, много често се съобщава за тромбоцитопения. По тази причина броят на тромбоцитите трябва да се проследява стриктно.

Преходна тромбоцитопения (тромбоцити < 100 x 109/l) след прилагане на филграстим и левкафереза се наблюдава при 35% от изследваните участници. Сред тях се съобщава за два случая на тромбоцитен брой < 50 x 109/l, които се отдават на процедурата на левкафереза. При необходимост от провеждане на повече от една левкафереза, особено внимание трябва да се обърне на донорите с тромбоцити < 100 x 109/l преди левкаферезата; по принцип афереза не трябва да се провежда при брой на тромбоцитите < 75 x 109/l.

Левкафереза не трябва да се провежда при донори, приемащи антикоагуланти или при такива с доказани нарушения на хемостазата. Лечението с филграстим трябва да се преустанови или дозата да се намали, ако броят на левкоцитите нарастне до > 70 x 109/l. Донорите, приемащи G-CSF за мобилизация на PBPC, трябва да бъдат проследявани до достигане на нормалните стойности на хематологичните показатели.

Наблюдавани са преходни цитогенетични отклонения след прилагане на G-CSF при здрави донори. Значимостта на тези промени не е известна. Не може да бъде обаче изключен рискът от провокиране на злокачествено миелоидно клониране. Препоръчва се центърът за афереза да извършва системно регистриране и проследяване на донорите на стволови клетки в продължение на най-малко 10 години, за да се осигури наблюдение на дългосрочната безопасност.

Чести, но като цяло асимптомни случаи на спленомегалия и нечести случаи на руптура на слезката са съобщавани при здрави донори и пациенти след прилагане на G-CSF. Някои от случаите на руптура на слезката са били фатални. Затова размерът на слезката трябва да се проследява внимателно (напр. клиничен преглед, ехография). Диагнозата руптура на слезката трябва да се обмисли при донори и/или пациенти, съобщаващи за болка в лявата горна част на корема или болка в горната част на рамото.

Приздрави донори диспнея е съобщавана честоидруги белодробнинежелани реакции (хемоптиза, белодробен кръвоизлив, белодробнаинфилтрацияихипоксия) са съобщавани нечесто. В случай на съмнение за или на доказани нежелани реакции от страна на белите дробове трябва да се обмисли преустановяване на лечението с филграстим и да се приложи подходящо медицинско лечение.

Специални предпазни мерки при реципиенти на алогенни PBPC, мобилизирани с филграстим

Съвременните данни показват, че имунологичните взаимодействия между алогенните PBPC присадки и реципиента могат да бъдат свързани с повишен риск от развитие на остра или хронична реакция на присадката срещу приемателя (GvHD), в сравнение с костномозъчната трансплантация.

Специални предпазни мерки при пациенти с ТХН

Кръвна картина

При пациенти, получаващи филграстим, често се съобщава за тромбоцитопения. Броят на тромбоцитите трябва да се проследява стриктно, особено през първите няколко седмици от лечението с филграстим. Необходимо е периодично прекъсване или намаляване на дозата филграстим при пациенти, които развиват тромбоцитопения, т.е. броят на тромбоцитите се

задържа постоянно < 100 000/mm3.

Възможно е възникването на други промени в кръвните клетки, включително анемия и преходно нарастване на броя на миелоидните прогенитори, което налага стриктно проследяване на клетъчния брой.

Трансформация в левкемия или миелодиспластичен синдром

Специално внимание е необходимо при диференциалното диагностициране на тежките хронични неутропении от други хематопоетични заболявания като апластична анемия, миелодисплазия и миелоидна левкемия. Преди започване на лечението трябва да се проведе изследване на пълната кръвна картина, включващо диференциално броене и определяне на броя на тромбоцитите, и оценка на костномозъчната морфология и кариотип.

При клиничните изпитвания при пациенти с тежка хронична неутропения, приемащи филграстим, се отчита ниска честота (около 3%) на миелодиспластични синдроми (MDS) или левкемия. Това се наблюдава само при пациенти с конгенитална неутропения. MDS и левкемията са естествени усложнения на болестта и връзката им с прилагането на филграстим остава недоказана. При извадка от около 12% от пациентите с нормални цитогенетични стойности на изходно ниво впоследствие при повторна рутинна оценка се установяват патологични изменения, в това число монозомия 7. Ако пациенти с ТХН развият цитогенетични аномалии, рисковете и ползите от продължаване на лечението с филграстим трябва да бъдат внимателно преценени; лечението с филграстим трябва да се преустанови при поява на MDS или левкемия. Понастоящем не е ясно дали дългосрочното лечение на пациентите с тежка хронична неутропения предразполага към развитие на цитогенетични аномалии, MDS или левкемична трансформация. Препоръчва се периодично провеждане на морфологично и цитогенетично изследване на костния мозък (приблизително на всеки 12 месеца).

Други специални предпазни мерки

Трябва да се изключат причини за преходна неутропения, напр. вирусни инфекции. След прилагане на филграстим се съобщава за много чести случаи на спленомегалия и за чести случаи на руптура на слезката. Лицата, приемащи филграстим, които съобщават за

болка в лявата горна част на корема и/или в горната част на рамото, трябва да се изследват за увеличен далак или руптура на слезката.

Спленомегалията е пряк резултат от лечението с филграстим. Тридесет и един процента (31%) от пациентите в проучванията са с документирана палпаторно установена спленомегалия. Нарастване на обема, измерено рентгенографски, възниква още в ранните етапи на лечението с филграстим и има тенденция към плато по-нататък в хода на лечението. Забелязано е, че намаляването на дозата забавя или преустановява прогресията на уголемяването на слезката; при 3% от пациентите се е наложила спленектомия. Размерът на слезката трябва да се измерва редовно. Палпацията на корема е достатъчна за определяне на абнормно увеличаване на обема на слезката.

Хематурията е честа, а протеинурия е наблюдавана при малък брой пациенти. Проследяването на това събитие изисква периодично изследване на урината.

Не са проучени безопасността и ефикасността при новородени и при пациенти с автоимунна неутропения.

Специални предпазни мерки при пациенти с HIV инфекция

След прилагане на филграстим се съобщава за чести случаи на спленомегалия. Лицата, приемащи филграстим, които съобщават за болка в лявата горна част на корема и/или в горната част на рамото, трябва да се изследват за увеличен далак или руптура на слезката.

Кръвна картина

АБН трябва да се проследява стриктно, особено през първите няколко седмици от лечението с филграстим. Някои пациенти може да се повлияят много бързо със значително увеличаване на броя на неутрофилите при началната доза филграстим. През първите 2 до 3 дни от лечението с филграстим се препоръчва ежедневно измерване на АБН. След това измерването на АБН трябва да се извършва поне два пъти седмично през първите две седмици и след това - един път седмично или веднъж на две седмици в периода на поддържащата терапия. При интермитентно прилагане на 30 MU (300 микрограма)/ден филграстим е възможно да се наблюдават големи флуктуации на АБН на пациентите с течение на времето. За определяне на най-ниската стойност (надир) на АБН при даден пациент се препоръчва вземането на кръвните проби да се извършва непосредствено преди прилагане на дозата филграстим по схема.

Рискове, свързани с повишени дози на миелосупресивните лекарствени продукти

Само по себе си лечението с филграстим не изключва развитието на тромбоцитопения и анемия, дължащи се на миелосупресивни лекарствени продукти. Поради вероятността за получаване на по-високи дози или повече на брой такива лекарствени продукти едновременно с филграстим, пациентът може да е изложен на повишен риск от развитието на тромбоцитопения и анемия. Препоръчва се редовно проследяване на кръвната картина (вж. по-горе).

Инфекции и злокачествени заболявания, причиняващи миелосупресия

Неутропенията може да се дължи на опортюнистични инфекции, инфилтриращи костния мозък, като комплекса Mycobacterium avium, или на злокачествени процеси, напр. лимфом. При пациенти с диагностицирани инфекции, инфилтриращи костния мозък, или злокачествено заболяване трябва да се обмисли назначаването на подходяща терапия за повлияване на подлежащото заболяване в допълнение към прилагането на филграстим за лечение на неутропенията. Ефектите на филграстим върху неутропенията, дължаща се на инфилтрираща костния мозък инфекция или злокачествен процес, не са добре проучени.

Специални предпазни мерки при сърповидноклетъчна анемия

Има съобщения за кризи на сърповидноклетъчна анемия, в някои случаи фатални, при употреба на филграстим, при лица със сърповидноклетъчна анемия. Изисква се повишено внимание от страна на лекарите при прилагането на филграстим при пациенти със сърповидноклетъчна анемия и това трябва да става само след внимателна оценка на потенциалните рискове и ползи.

Всички пациенти

Accofil съдържа сорбитол (Е420) като помощно вещество в концентрация 50 mg/ml. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа суха естествена гума (производно на латекс), която може да предизвика алергични реакции.

С цел да се подобри проследяемостта на гранулоцит-колониостимулиращите фактори (G-CSF), търговското име на прилагания продукт трябва да бъде ясно записано в картона на пациента.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Безопасността и ефикасността на филграстим, прилаган в един и същи ден с миелосупресивна цитотоксична химиотерапия, не са окончателно установени. Поради чувствителността на бързо делящите се миелоидни клетки към миелосупресивната цитотоксична химиотерапия, прилагането на филграстим не се препоръчва в периода от 24 часа преди до 24 часа след химиотерапията. Предварителните данни от малък брой пациенти, подложени на комбинирана терапия с филграстим и 5-Fluorouracil, показват възможна екзацербация на неутропенията.

Възможните взаимодействия с други хематопоетични растежни фактори и цитокини все още не са проучени в клинични проучвания.

Тъй като литият съдейства за освобождаването на неутрофили, се очаква той да потенцира ефекта на филграстим. Въпреки че това взаимодействие не е било официално проучвано, няма данни, че такова взаимодействие е вредно.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на филграстим при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. При зайци е наблюдавано повишаване на честотата на загуба на ембриони при екпозиции, многократно по-високи от клиничната експозиция и в присъствието на токсичност за майката (вж. точка 5.3). В литературата има съобщения, които доказват трансплацентарно преминаване на филграстим при бременни жени.

Филграстим не се препоръчва по време на бременност.

Кърмене

Не е известно дали филграстим /метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи лечението с филграстим, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

Филграстим не повлиява репродуктивните способности и фертилитета при мъжки или женски плъхове (вж точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

При клинични изпитвания при пациенти с рак, лекувани с филграстим, най-честата нежелана лекарствена реакция е мускулно-скелетна болка, която е била лека или умерена съответно при 10% и при 3% от пациентите.

Има съобщения и за реакция на присадката срещу приемателя (GvHD).

При мобилизация на PBPC при здрави донори най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция е мускулно-скелетна болка. При донори е наблюдавана левкоцитоза. Наблюдавана е и тромбоцитопения след прилагане на филграстим и левкафереза при донори. Има съобщения

и за спленомегалия и руптура на слезката. Някои от случаите на руптура на слезката са били фатални.

При пациенти с ТХН най-честите нежелани лекарствени реакции, които се свързват с филграстим, са костна болка, обща мускулно-скелетна болка и спленомегалия. При пациенти с конгенитална неутропения, лекувани с филграстим, са се развили миелодиспластични синдроми (МДС) или левкемия (вж. точка 4.4).

За синдрома на пропускливост на капилярите, който може да бъде животозастрашаващ, ако лечението се забави, се съобщавав редки случаи (от ≥1/1000 до<1/100) прионкоболни, подложени на химиотерапия, и при здрави донори, подложени на мобилизация на периферните кръвни стволови клетки след прилагане на гранулоцитни колониостимулиращи фактори (вижте раздел 4.4 и подразделCна раздел 4.8).

При клинични проучвания с прилагане на филграстим на пациенти с HIV, единствените нежелани ефекти, системно считани за свързани с лечението с филграстим, са мускулно- скелетна болка, болка в костите и миалгия.

Обобщение на нежелани лекарствени реакции в табличен вид

Данните в следващите таблици описват нежеланите лекарствени реакции, които се съобщават от клиничните проучвания и при спонтанни съобщения. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Данните са представени поотделно за онкологични пациенти, здрави донори с мобилизация на PBPC, пациенти с ТХН и пациенти с HIV, което съответства на различните профили на нежелани лекарствени реакции при тези популации.

Оценката на нежеланите реакции се основава на следните данни за честота:

Много чести:≥ 1/10

Чести:≥ 1/100 до< 1/10 Нечести:≥ 1/1 000 до < 1/100 Редки:≥ 1/10 000 до < 1/1 000

Много редки:< 1/10 000

С неизвестна честота: от наличнитеданни не може да бъде направена оценка.

Пациенти с ракови заболявания

Системо-

 

Нежелани лекарствени реакции

 

органни класове

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много

по MedDRA

 

 

 

 

 

редки

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Сърповидноклетъчна

 

 

кръвта и

 

 

криза

а

 

 

 

 

 

 

 

лимфната

 

 

Спленомегалияа

 

 

система

 

 

Руптура на слезкатаа

 

 

Нарушения на

 

Лекарствена

Реакция на

 

 

имунната

 

свръх-

присадката срещу

 

 

система

 

чувствител-

приемателяб

 

 

 

 

носта

 

 

 

 

Нарушения на

Повишена

 

Псевдоподаграб

 

 

метаболизма и

пикочна

 

 

 

 

 

храненето

киселина в

 

 

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

 

 

 

Повишена

 

 

 

 

 

 

лактат

 

 

 

 

 

Системо-

 

 

Нежелани лекарствени реакции

 

органни класове

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много

по MedDRA

 

 

 

 

 

редки

 

 

 

 

 

 

 

дехидрогеназа

 

 

 

 

 

в кръвта

 

 

 

 

 

 

Понижен

 

 

 

 

 

апетита

 

 

 

 

 

Нарушения на

Главоболиеа

 

 

 

 

нервната

 

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Съдови

 

 

Хипотония

Венооклузивна

 

 

нарушения

 

 

 

г

 

 

 

 

 

болест

 

 

 

 

 

 

Нарушения в обема

 

 

 

 

 

 

на течностите

 

 

 

 

 

 

Синдром на

 

 

 

 

 

 

пропускливост на

 

 

 

 

 

 

капиляритеa

 

 

Респираторни,

Оро-

 

Хемоптизад

Остър респираторен

 

 

гръдни и

фарингеална

 

а

 

 

 

дистрес синдром

 

 

медиастинални

болкаа

 

 

Дихателна

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Кашлица

а

 

а

 

 

 

 

 

недостатъчност

 

 

 

Диспнея

 

 

Белодробен отока

 

 

 

 

 

 

Интерстициална

 

 

 

 

 

 

белодробна болеста

 

 

 

 

 

 

Белодробна

 

 

 

 

 

 

инфилтрацияа

 

 

 

 

 

 

Белодробен

 

 

 

 

 

 

кръвоизлив

 

 

Стомашно-

Диарияа

 

 

 

 

 

чревни

Повръщанеа

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Констипацияа

 

 

 

 

 

Гаденеа

 

 

 

 

 

Хепатобилиарни

Повишена

 

 

 

 

нарушения

гама-

 

 

 

 

 

 

глутамил

 

 

 

 

 

трансфераза

 

 

 

 

 

Повишена

 

 

 

 

 

алкална

 

 

 

 

 

 

фосфатаза в

 

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

 

 

Нарушения на

Обрива

 

 

Синдром на Sweet

 

 

кожата и

Алопецияа

 

Кожен васкулита

 

 

подкожната

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

 

Системо-

 

Нежелани лекарствени реакции

 

органни класове

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много

по MedDRA

 

 

 

 

редки

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Мускулно-

 

Обостряне на

 

 

мускулно-

скелетна

 

ревматоиден артрит

 

 

скелетната

болкав

 

 

 

 

система и

 

 

 

 

 

съединителната

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Дизурия

Промени в урината

 

 

бъбреците и

 

 

 

 

 

пикочните

 

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

 

Общи

Астенияа

Гръдна

Болкаа

 

 

нарушения и

Умораа

болкаа

 

 

 

ефекти на

 

 

 

 

мястото на

Възпаление

 

 

 

 

приложение

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

лигавицитеа

 

 

 

 

авижте раздел 4.8, Описание на избрани нежелани реакции.

бИма съобщения за GvHD и фатални случаи при пациенти след алогенна костномозъчна трансплантация (вижте раздел 4.8, Описание на избрани нежелани реакции.)

вВключва болка в костите, болка в гърба, артралгия, миалгия, болка в крайниците, мускулно- скелетна болка, мускулно-скелетна гръдна болка, болка във врата гСлучаите са наблюдавани с филграстим в постмаркетинговия период при пациенти, подложени на костно-мозъчна трансплантация или мобилизация на PBPC

дСлучаите са наблюдавани в рамките на клиничните изпитвания с филграстим

Мобилизация на PBPC при здрави донори

Системо-

 

Нежелани лекарствени реакции

 

 

органни

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много

класове по

 

 

 

 

редки

MedDRA

 

 

 

 

 

Нарушения

Тромбоцитопе

Спленомегалияa

Руптура на слезката

 

 

на кръвта и

ния

 

Сърповидноклетъч

 

 

лимфната

 

 

а

 

 

Левкоцитоза

 

на криза

 

 

система

 

 

 

 

Нарушения

 

 

Анафилактична

 

 

на имунната

 

 

реакция

 

 

система

 

 

 

 

 

Нарушения

 

Повишена лактат

Хиперурикемия

 

 

на

 

дехидрогеназа в

 

 

 

метаболизма

 

кръвта

(повишена пикочна

 

 

и храненето

 

 

киселина в кръвта)

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

Главоболие

 

 

 

 

на нервната

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

Съдови

 

 

Синдром на

 

 

нарушения

 

 

пропускливост на

 

 

 

 

 

капиляритеa

 

 

Респираторни

 

Диспнея

Белодробен

 

 

, гръдни и

 

 

кръвоизлив

 

 

медиастиналн

 

 

Хемоптиза

 

 

и нарушения

 

 

 

 

Системо-

 

Нежелани лекарствени реакции

 

органни

Много чести

Чести

Нечести

Редки Много

класове по

 

 

 

редки

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Белодробна

 

 

 

 

инфилтрация

 

 

 

 

Хипоксия

 

 

 

 

 

 

Хепатобилиар

 

Повишена алкална

Повишена аспартат

 

ни нарушения

 

фосфатаза в

аминотрансфераза

 

 

 

кръвта

 

 

Нарушения

Мускулно-

 

Обостряне на

 

на мускулно-

скелетна

 

ревматоиден артрит

 

скелетната

болка*

 

 

 

система и

 

 

 

 

съединителна

 

 

 

 

та тъкан

 

 

 

 

aвижте раздел 4.8, Описание на избрани нежелани реакции

*включва болка в костите, болка в гърба, артралгия, миалгия, болка в крайниците, мускулно- скелетна болка, мускулно-скелетна гръдна болка, болка във врата

Пациенти с ТХН

Системо-

 

Нежелани лекарствени реакции

 

 

органни

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много

класове по

 

 

 

 

редки

MedDRA

 

 

 

 

 

Нарушения на

Спленомегалия

Тромбоцитопения

Сърповидноклетъчна

 

 

кръвта и

 

Руптура на

кризаа

 

 

лимфната

Анемия

слезката

 

 

 

система

 

 

 

 

 

Нарушения на

Хиперурикемия

 

 

 

 

метаболизма и

Понижена

 

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

глюкоза в

 

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

 

 

Повишена

 

 

 

 

 

лактат

 

 

 

 

 

дехидрогеназа в

 

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

 

Нарушения на

Главоболие

 

 

 

 

нервната

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

Респираторни,

Епистаксис

 

 

 

 

гръдни и

 

 

 

 

 

медиастиналн

 

 

 

 

 

и нарушения

 

 

 

 

 

Стомашно-

Диария

 

 

 

 

чревни

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Хепатобилиар

Хепатомегалия

 

 

 

 

ни нарушения

Повишена

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

алкална

 

 

 

 

 

фосфатаза в

 

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

 

Системо-

 

Нежелани лекарствени реакции

 

органни

Много чести

Чести

Нечести

Редки Много

класове по

 

 

 

редки

MedDRA

 

 

 

 

Нарушения на

Обрив

Кожен васкулит

 

 

кожата и

 

Алопеция

 

 

подкожната

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

Нарушения на

Мускулно-

Остеопороза

 

 

мускулно-

скелетна болка*

 

 

 

скелетната

Артралгия

 

 

 

система и

 

 

 

съединителнат

 

 

 

 

а тъкан

 

 

 

 

Нарушения на

 

Хематурия

Протеинурия

 

бъбреците и

 

 

 

 

пикочните

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

Общи

 

Реакция на

 

 

нарушения и

 

мястото на

 

 

ефекти на

 

инжектиране

 

 

мястото на

 

 

 

 

приложение

 

 

 

 

aвижте раздел 4.8, Описание на избрани нежелани реакции

*включва болка в костите, болка в гърба, артралгия, миалгия, болка в крайниците, мускулно- скелетна болка, мускулно-скелетна гръдна болка, болка във врата

Пациенти с HIV

Системо-

 

Нежелани лекарствени реакции

 

органни

Много чести

Чести

Нечести

Редки Много

класове

 

 

 

 

редки

по MedDRA

 

 

 

 

 

Нарушения

 

Спленомегалия

Сърповидноклетъчна

 

на кръвта и

 

 

криза

а

 

 

 

 

 

лимфната

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

Нарушения

Мускулно-

 

 

 

 

на мускулно-

скелетна

 

 

 

 

скелетната

болка*

 

 

 

 

система и

 

 

 

 

 

съединителна

 

 

 

 

 

та тъкан

 

 

 

 

 

aвижте раздел 4.8, Описание на избрани нежелани реакции

*включва болка в костите, болка в гърба, артралгия, миалгия, болка в крайниците, мускулно- скелетна болка, мускулно-скелетна гръдна болка, болка във врата

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Има съобщения за реакция на присадката срещу приемателя (GvHD) и фатални случаи при пациенти, получаващи G-CSF, след алогенна костномозъчна трансплантация (вж. точки 4.4 и 5.1).

Съобщавани са случаи на синдром на пропускливост на капилярите в следпродажбени условия при употреба на гранулоцитен колониостимулиращ фактор. По принцип, те са възниквали при пациенти със злокачествени заболявания в напреднал стадий, сепсис, при такива, които са приемали няколко медикамента за химиотерапия, или подложени на афереза (вижте раздел 4.4).

Пациенти с ракови заболявания

Врандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания, прилагането на филграстим не води до повишаване на честотата на нежеланите лекарствени реакции, свързани с цитотоксична химиотерапия. При тези клинични изпитвания съобщаваните нежелани лекарствени реакции са с еднаква честота при онкологични пациенти, лекувани с филграстим/химиотерапия и плацебо/химиотерапия, и включват гадене и повръщане, алопеция, диария, умора, анорексия, мукозит, главоболие, кашлица, кожен обрив, гръдна болка, обща слабост, възпалено гърло, констипация и болка.

Впостмаркетинговия период има съобщения за кожен васкулит при лекувани с филграстим пациенти. Механизмът на възникване на васкулита при пациенти на лечение с филграстим не е известен. По данни от клиничните изпитвания честотата е оценена в категория „нечести”.

Впостмаркетинговия период има съобщения за случаи със синдром на Sweet (остра фебрилна дерматоза). От данните от клинични проучвания се прави оценка, че те са нечести.

При клиничните проучвания и в постмаркетинговия период има съобщения за белодробни нежелани лекарствени реакции, включително интерстициална белодробна болест, белодробен оток и белодробна инфилтрация, като в някои случаи те са довели до дихателна недостатъчност или остър респираторен дистрес синдром (ARDS), които могат да бъдат фатални (вж. точка 4.4).

След прилагане на филграстим се съобщава за нечести случаи на спленомегалия и руптура на слезката. Някои случаи на руптура на слезката са с фатален изход (вж. точка 4.4).

Настъпили са реакции на свръхчувствителност, включващи анафилаксия, обрив, уртикария, ангиоедем, диспнея и хипотония при първоначалното или при последващо лечение в клинични проучвания и в постмаркетинговия период. Най-общо, по-чести са съобщенията след интравенозно прилагане. В някои случаи симптомите рецидивират при повторно прилагане и се предполага причинно-следствена връзка. При сериозни алергични реакции прилагането на филграстим трябва да бъде окончателно преустановено.

В постмаркетинговия период има съобщения за изолирани случаи на кризи на сърповидноклетъчна анемия при пациенти с това заболяване (вж. точка 4.4). По данни от клиничните изпитвания честотата е оценена в категория „нечести”.

Има съобщения за псевдоподагра при пациенти с рак, които са на лечение с филграстим, като по данни от клиничните изпитвания честотата е оценена в категория „нечести”.

Мобилизация на PBPC при здрави донори

Чести, но като цяло асимптомни случаи на спленомегалия, и нечести случаи на руптура на слезката са съобщавани при пациенти и здрави донори след прилагане на филграстим (вж. точка 4.4).

Има съобщения за нежелани лекарствени реакции от страна на белите дробове като хемоптиза, белодробен кръвоизлив, белодробна инфилтрация, диспнея и хипоксия (вж. точка 4.4).

Нечесто се съобщава за обостряне на артритни симптоми.

Левкоцитоза (WBC > 50 x 109/l) е наблюдавана при 41% от донорите и преходна тромбоцитопения (тромбоцити < 100 x 109/l) след лечение с филграстим и левкафереза се наблюдава при 35% от донорите.

При пациенти с ТХН

Нежеланите лекарствени реакции включват спленомегалия, която може да бъде прогресираща в малка част от случаите, и тромбоцитопения (вж. точка 4.4).

Нежелани лекарствени реакции, които вероятно са свързани с лечението с филграстим и обикновено се проявяват при < 2% от пациентите с ТХН, са реакция на мястото на инжектиране, главоболие, хепатомегалия, артралгия, алопеция, остеопороза и обрив.

При продължителна употреба се съобщава за кожен васкулит при 2% от пациентите с ТХН.

При пациенти с HIV

Съобщава се, че спленомегалията е свързана с лечението с филграстим при < 3% от пациентите. Всички случаи на увеличение на слезката при пациенти с HIV са били определени при клиничния преглед като леки или умерени и клиничното протичане е било бенигнено; нямало е случаи, при които да се диагностицира хиперспленизъм и не се е наложила спленектомия. Тъй като уголемяването на слезката е обичайна находка при пациентите с HIV инфекция и е налице в различна степен при повечето пациенти със СПИН, връзката му с лечението с филграстим остава неясна (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Данните от клиничните проучвания с филграстим при педиатрични пациенти показват, че безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и деца, подложени на цитотоксична химиотерапия, като се предполага, че няма свързани с възрастта различия във фармакокинетиката на филграстим. Единствената системно съобщавана нежелана реакция е мускулно-скелетна болка, което не се различава от опита при популацията на възрастните. Няма достатъчно данни за допълнително оценяване на употребата на филграстим при педиатрични пациенти.

Други специални популации

Пациенти в старческа възраст

Като цяло не са наблюдавани разлики в безопасността и ефективността между индивиди над 65-годишна възраст в сравнение с по-млади възрастни (> 18 години) пациенти, подложени на цитотоксична химиотерапия и клиничният опит не е открил разлики вотговорите между пациенти в старческа възраст и по-млади възрастни пациенти. Няма достатъчно данни, за да се оцени употребата на Accofil при пациенти в старческа възраст за други одобрени показания на Accofil.

Педиатрични пациенти с тежка хронична неутропения

Случаи на намалена костна плътност и остеопороза са били съобщени при педиатрични пациенти с тежка хронична неутропения на продължително лечение с филграстим. По честота се определят като"чести" по данни от клиничните проучвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Не са проучени ефектите от предозиране с Accofil . Спирането на лечението с филграстим обикновено води до 50% намаляване на циркулиращите неутрофили в рамките на 1 до 2 дни с връщане към нормалните нива в рамките на 1 до 7 дни.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: цитокини, ATC код: L03AA02

Accofil е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Фармакодинамични ефекти

Човешкият G-CSF е гликопротеин, който регулира производството и освобождаването на функционални неутрофили от костния мозък. Accofil , съдържащ r-metHuG-CSF (филграстим), предизвиква значително повишаване на броя на неутрофилите в периферната кръв в рамките на 24 часа, при незначително увеличаване на моноцитите. При някои пациенти с тежка хронична неутропения филграстим може да индуцира и незначително увеличаване на броя на циркулиращите еозинофили и базофили в сравнение с изходното ниво; някои от тези пациенти може да имат предшестваща лечението еозинофилия или базофилия. Повишаването на броя на неутрофилите е дозозависимо при препоръчителните дози. Изследванията на хемотаксичните свойства и фагоцитната функция показват нормална или засилена функция на произведените в отговор на филграстим неутрофили. След прекратяване на терапията с филграстим броят на циркулиращите неутрофили спада с 50% в рамките на 1 до 2 дни и се възстановява до нормалните стойности за 1 до 7 дни.

При пациенти, подложени на цитотоксична химиотерапия, прилагането на филграстим води до значително намаляване на честотата, тежестта и продължителността на неутропенията и фебрилната неутропения. Лечението с филграстим чувствително намалява продължителността на фебрилната неутропения, употребата на антибиотици и хоспитализацията след индукционна химиотерапия по повод на остра миелогенна левкемия или миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация. Честотата на фебрилните състояния и документираните инфекции не намалява и в двата случая. Продължителността на фебрилните състояния не намалява при пациентите, подложени на миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация.

Прилагането на филграстим, самостоятелно или след химиотерапия, мобилизира хематопоетичните прогениторни клетки в периферната кръв. Тези автоложни PBPC могат да бъдат събирани и вливани след високи дози цитотоксична терапия, вместо или в допълнение към костномозъчната трансплантация. Вливането на PBPC ускорява възстановяването на хемопоезата, намалявайки продължителността на риска от хеморагични усложнения и необходимостта от трансфузия на тромбоцити. Реципиентите на алогенни PBPC, мобилизирани с филграстим, демонстрират значително по-бързо хематологично възстановяване, водещо до значително скъсяване на времето за неподпомагано възстановяване на тромбоцитите, в сравнение с алогенната костномозъчна трансплантация.

Едно ретроспективно европейско проучване за оценяване на употребата на G-CSF след алогенна костномозъчна трансплантация при пациенти с остри левкемии, показва евентуално повишаване на риска за реакция на присадката срещу приемателя, на свързаната с лечението смъртност и на смъртността при прилагане на G-CSF. При едно отделно международно ретроспективно проучване при пациенти с остри и хронични миелогенни левкемии, не е наблюдаван ефект върху риска за реакция на присадката срещу приемателя, за свързана с лечението смъртност и смъртност. Един мета-анализ, обхващащ проучванията с алогенна трансплантация, включително резултатите от девет проспективни рандомизирани проучвания,

8 ретроспективни проучвания и 1 проучване с контрол на случаите, не е показал ефект върху риска за остра реакция на присадката срещу приемателя, хронична реакция на присадката срещу приемателя или ранна свързана с лечението смъртност.

Относителен риск (95% ДИ) за реакция на присадката срещу приемателя и свързана с

лечението смъртност след лечение с G-CSF след костномозъчна трансплантация

Вид

Период на

N

Остри

Хронична

Свързана с

публикация

проучването

 

реакции на

реакция на

лечението

 

 

 

 

присадката

присадката

смъртност

 

 

 

 

срещу

срещу

 

 

 

 

 

приемателя

приемателя

 

 

 

 

 

степен II - IV

 

 

Мета-анализ

1986-2001

a

1 198

1,08

1,02

0,70

 

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

 

 

 

Европейско

1992-2002

б

1 789

1,33

1,29

1,73

 

ретроспективно

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

 

 

 

проучване

 

 

 

 

 

 

(2004)

 

 

 

 

 

 

Международно

1995-2000

б

2 110

1,11

1,10

1,26

 

ретроспективно

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

 

 

 

проучване

 

 

 

 

 

 

(2006)

 

 

 

 

 

 

aАнализът обхваща проучвания, включващи костно-мозъчна трансплантация в този период; при някои проучвания е използван GM-CSF

бАнализът включва пациенти, подложени на костно-мозъчна трансплантация в този период

Употреба на филграстим за мобилизиране на PBPC при здрави донори преди алогенна трансплантация на PBPC

При здрави донори прилагането на доза от 10 микрограма/kg/ден подкожно в продължение на 4-5 последователни дни позволява събиране на ≥ 4 x 106 CD34+ клетки/kg телесно тегло от реципиента при повечето донори след две левкаферези.

Прилагането на филграстим при възрастни с ТХН (тежка конгенитална, циклична и идиопатична неутропения) индуцира устойчиво повишение на АБН в периферната кръв и намаляване на инфекцията и свързаните с нея събития.

Прилагането на филграстим при пациенти с HIV инфекция поддържа нормален брой неутрофили, който позволява изпълнението на планираната схема на приложение на антивирусен и/или друг миелосупресивен лекарствен продукт. Не съществуват доказателства за това, че пациентите с HIV инфекция, третирани с филграстим, показват ускорена репликация на HIV.

Както и при останалите хемопоетични растежни фактори, G-CSFпоказва invitroстимулиращи свойства по отношение на човешките ендотелни клетки.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След подкожно приложение на препоръчителните дози, серумните концентрации се поддържат над 10 ng/ml в продължение на 8-16 часа.

Разпределение

Обемът на разпределение в кръвта е приблизително 150 ml/kg.

Елиминиране

Установено е, че клирънсът на филграстим следва фармакокинетика от първи порядък, както след подкожно, или след интравенозно приложение. Серумният елиминационен полуживот на филграстим е приблизително 3,5 часа, с приблизителен клирънс 0,6 ml/min/kg. Продължителната инфузия на Accofil за период до 28 дни при пациенти, възстановяващи се след автоложна костномозъчна трансплантация, е показала липса на кумулиране на лекарството и съпоставимполуживот.

Линейност

Съществува положителна линейна корелация между дозата и серумната концентрация на филграстим, независимо дали е приложен интравенозно или подкожно.След подкожно приложение на препоръчваните дози, серумните концентрации се запазват със стойности над 10 ng/ml в продължение на 8 до 16 часа. Обемът на разпределение в кръвта е приблизително

150 ml/kg.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Филграстим е изследван в изпитвания за токсичност при многократно прилагане с продължителност до 1 година, които показват промени, дължащи се наочакваното фармакологично действие, включващо повишаване на брой на левкоцитите, миелоидна хиперплазия в костния мозък, екстрамедуларна гранулопоеза и увеличаване на слезката. Всички тези промени след прекъсване на лечението са обратими.

Ефектите на филграстим върху пренаталното развитие са проучвани при плъхове и зайци. Интравенозното (80 µg/kg/ден) прилагане на филграстим на зайци по време на периода на органогенеза е токсично за майката и се наблюдава повишена честота на спонтанните аборти, загуба на плода и намаляване на средния брой на новородените в котилото и теглото на плода. Въз основа на отчетените данни за друг продукт с филграстим, подобен на Accofil, се наблюдават сравними находки плюс увеличени малформации на плода при 100 µg/kg/ден, както и токсична за майката доза, която отговаря на системна експозиция приблизително 50- 90 пъти по-голяма от експозициите, наблюдавани при пациенти, лекувани с клиничната доза от 5 µg/kg/ден. Нивото на липса на нежелани ефекти по отношение на ембрио-фетална токсичност в това проучване е 10 µg/kg/ден, което отговаря на системна експозиция приблизително 3-5 пъти по-голяма от експозициите, наблюдавани при пациенти, лекувани с клиничната доза.

При бременни плъхове не се наблюдава токсичност за майката или фетална токсичност при дози до 575 µg/kg/ден. Поколението на плъховете, което приема филграстим по време на перинаталния период и периода на кърмене, показва забавяне на външната диференциация и забавяне на растежа (≥20 µg/kg/ден), както и леко понижено ниво на преживяемост (100 µg/kg/ден).

С на филграстим не са наблюдавани ефекти върху фертилитета на мъжки или женски плъхове.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Ледена оцетна киселина Натриев хидроксид Сорбитол (E420) Полисорбат 80 Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

Accofil не трябва да се разрежда с физиологичен разтвор.

Разреденият филграстим може да се абсорбира по стъклени или пластмасови материали.

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3 Срок на годност

36 месеца.

Доказана е химична и физична стабилност на разредения инфузионен разтвор в продължение на 24 часа при 2°C до 8°C. От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа при 2°C до 8°C, освен ако разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C-8°C). Да не се замразява.

Случайното еднократно излагане на Accofil на отрицателни температури не повлиява негативно стабилността му. Ако експозицията е била по-дълга от 24 часа или препаратът е бил замразен повече от един път, Accofil НЕ трябва да се използва.

В рамките на срока на годност и за целите на амбулаторната употреба, пациентът може да извади продукта от хладилника и да го съхранява при стайна температура (не повече от 25°С) за еднократен период до 15 дни. В края на този период, продуктът не трябва да се поставя обратно в хладилника, а трябва да се изхвърли.

Съхранявайте спринцовката в картонената кутия, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на разредения лекарствен продукт вижте точка 6.3.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Предварително напълнена спринцовка с инжекционна игла със или без предпазител за иглата. Опаковка, съдържаща една, три, пет, седем или десет предварително напълнени спринцовки със или без блистер и тампони, напоени със спирт. Опаковките без блистер са без предпазител за иглата. Опаковките с блистер са предназначени за отделни спринцовки с предварително фиксиран предпазител за иглата.Предварително напълнените спринцовки са изработени от стъкло тип I с трайно прикрепена игла от неръждаема стомана на върхаи са градуирани от

0,1 ml до 1 ml с 1/40 делениявърху тялото на спринцовката. Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа сух естествен каучук (вж. точка 4.4). Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,5 ml разтвор.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Ако е необходимо Accofil може да се разреди в 5% глюкоза. Разреждането до крайна концентрация по-ниска от 0,2 MU (2 μg) на милилитър не се препоръчва при никакви обстоятелства.

Преди употреба разтворът трябва да се провери визуално. Трябва да се използват само бистри разтвори без наличие на видими частици. Да не се разклаща.

При пациенти, лекувани с филграстим, разреден до концентрации под 1,5 MU (15 μg) на милилитър, е необходимо добавянето на човешки серумен албумин (HSA) до постигане на крайна концентрация 2 mg/ml. Пример: В крайния инжекционен обем от 20 ml, общи дози филграстим под 30 MU (300 µg) трябва да се прилагат с добавен 0,2 ml разтвор на човешки албумин 200 mg/ml (20%).

Accofilне съдържа консервант. С оглед на евентуален риск от микробно замърсяване, предварително напълнените с Accofil спринцовки са само за еднократна употреба.

Когато е разреден в 5% глюкоза, Accofil е съвместим със стъкло и редица пластмаси, в това число PVC, полиолефин (съполимер на полипропилен и полиетилен) и полипропилен.

Използване на предварително напълнена спринцовка с предпазител за иглата

Предпазителят служи да покрие иглата след инжектирането, за да се избегне нараняване от убождане. Той не повлиява нормалното функциониране на спринцовката. Натискайте буталото бавно и равномерно до инжектиране на цялата доза и до края на хода на буталото. Отстранете спринцовката от пациента, като поддържате натиска върху буталото. Предпазителят за иглатаще покрие иглата при отпускането на буталото.

Използване на предварително напълнена спринцовка без предпазител за иглата

Приложете дозата според стандартния протокол.

Изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

AccordHealthcareLimited Sage House

319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF

Обединено Кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/14/946/003

EU/1/14/946/004

EU/1/14/946/011

EU/1/14/946/012

EU/1/14/946/013

EU/1/14/946/014

EU/1/14/946/015

EU/1/14/946/016

EU/1/14/946/018

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване:18.09.2014 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    лекарства с рецепта