Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aclasta (zoledronic acid) – кратка характеристика на продукта - M05BA08

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоAclasta
ATC кодM05BA08
Веществоzoledronic acid
ПроизводителNovartis Europharm Limited

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Aclasta 5 mg инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка бутилка със 100 ml разтвор съдържа 5 mg золедронова киселина (zoledronic acid) (като монохидрат).

Всеки ml от разтвора съдържа 0,05 mg золедронова киселина (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инфузионен разтвор

Прозрачен и безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на остеопороза

при жени след менопауза

при възрастни мъже

с повишен риск от фрактури, включително тези, претърпяли наскоро фрактура на бедрената кост, причинена от минимална травма.

Лечение на остеопороза, свързана с продължителна системна глюкокортикоидна терапия

при жени след менопауза

при възрастни мъже

с повишен риск от фрактури.

Лечение на болест на Paget при възрастни.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Преди приложението на Aclasta пациентите трябва да бъдат добре хидратирани. Това е от особено значение при пациентите в старческа възраст (≥65 години) и при такива, които получават диуретична терапия.

Препоръчва се да има достатъчен прием на калций и витамин D при прилагане на Aclasta.

Остеопороза

Препоръчителната доза за лечение на остеопороза след менопауза, остеопороза при мъже и лечение на остеопороза, свързана с продължителна системна глюкокортикоидна терапия е еднократна интравенозна инфузия на Aclasta 5 mg, приложена веднъж годишно.

Оптималната продължителност на лечението на остеопороза с бифосфонати не е установена. Необходимостта от продължаване на лечението трябва периодично да се преоценява въз основа на ползите и потенциалните рискове от прилагането на Aclasta при всеки отделен пациент, особено след 5 или повече години на употреба.

При пациенти със скорошна, получена вследствие на минимална травма фрактура на бедрената кост, се препоръчва прилагането на инфузията Aclasta да бъде поне две седмици след остеосинтезата (вж. точка 5.1). При пациенти, претърпели наскоро фрактура на бедрената кост, причинена от минимална травма, се препоръчва перорален прием или интрамускулно въвеждане на 50 000 - 125 000 IU натоварваща доза витамин D преди прилагане на първата инфузия Aclasta.

Болест на Paget

При лечение на болест на Paget, Aclasta трябва да бъде предписвана само от лекари с опит в лечението на болестта на Paget. Препоръчителната доза е еднократна интравенозна инфузия на 5 mg Аclasta. При пациентите с болест на Paget e особено важно да се осигури достатъчно количество добавъчен калций, съответстващо на поне 500 mg елементен калций два пъти дневно, за срок от поне 10 дни след прилагането на Aclasta (вж. точка 4.4).

Повторно лечение на болест на Paget: След първоначално лечение с Aclasta на болестта на Paget, при отговорилите пациенти се наблюдава удължен период на ремисия. Повторното лечение се състои в прилагането на допълнителна интравенозна инфузия на 5 mg Aclasta с интервал една година и повече след първоначалното лечение при пациенти с рецидив на заболяването. Има ограничени данни относно повторното лечение на болестта на Paget (вж. точка 5.1).

Специални популации Пациенти с бъбречно увреждане

Aclasta е противопоказан при пациенти с креатининов клирънс < 35 ml/min (вж. точки 4.3 и 4.4).

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с креатининов клирънс ≥ 35 ml/min.

Пациенти с чернодробно увреждане

Не се налага коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Старческа възраст (≥ 65 години)

Не се налага коригиране на дозата, тъй като бионаличността, разпределението и елиминирането са сходни при пациенти в старческа възраст и при по-млади лица.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Aclasta при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Интравенозно приложение

Aclasta се прилага през инфузионна линия с вентил бавно, при постоянна скорост на инфузията. Времетраенето на инфузията не трябва да бъде по-кратко от 15 минути. За информация, свързана с инфузията Aclasta, вижте точка 6.6.

Пациентите, лекувани с Aclasta, трябва да получат листовката на продукта и напомнящата карта на пациента.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество, към бифосфонати или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с хипокалциемия (вж. точка 4.4).

Тежко бъбречно увреждане с креатининов клирънс < 35 ml/min (вж. точка 4.4).

Бременност и кърмене (вж. точка 4.6).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Бъбречна функция

Употребата на Aclasta при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 35 ml/min) е противопоказана поради повишен риск от бъбречна недостатъчност в тази популация.

След прилагане на Aclasta са наблюдавани случаи на бъбречно увреждане (вж. точка 4.8), особено при пациенти с предшестваща бъбречна дисфункция или с допълнителни рискови фактори като старческа възраст, съпътстващ прием на нефротоксични лекарствени продукти, съпътстваща диуретична терапия (вж. точка 4.5) или дехидратация, възникнала след прилагането на Aclasta. Случаите на бъбречно увреждане се наблюдават при пациенти след еднократно приложение. При пациенти с подлежащо нарушение на бъбречната функция или с наличие на някой от описаните по-горе рискови фактори, в редки случаи се развива бъбречна недостатъчност, изискваща хемодиализа или с фатален изход.

За да се намали рискът от нежелани реакции свързани с бъбреците, трябва да се имат предвид следните предпазни мерки:

Креатининовият клирънс трябва да се изчисли на базата на актуалното телесно тегло, като се използва формулата на Cockcroft-Gault, преди прилагането на всяка доза Aclasta.

Преходното повишаване на серумния креатинин може да бъде по-високо при пациентите с подлежащо нарушение на бъбречната функция.

При рискови пациенти трябва да се има предвид проследяване на нивата на серумния креатинин.

Aclasta трябва де се прилага с повишено внимание при едновременна употреба с други лекарствени продукти, които могат да увредят бъбречната функция (вж. точка 4.5).

Пациентите, особено тези в старческа възраст и тези, приемащи диуретична терапия, трябва да бъдат достатъчно хидратирани преди прилагането на Aclasta.

Единичната доза Aclasta не трябва да превишава 5 mg и продължителността на инфузията трябва да бъде поне 15 минути (вж. точка 4.2).

Хипокалциемия

Преди започване на терапията с Aclasta, предшестваща хипокалциемия трябва да се лекува с достатъчен прием на калций и витамин D (вж. точка 4.3). Други нарушения на минералния метаболизъм също трябва да бъдат адекватно лекувани (напр. намален паратиреоиден резерв, чревна малабсорбция на калций). При тези пациенти лекарите трябва да имат предвид клинично наблюдение.

За болестта на Paget е характерен повишен костен обмен. Вследствие бързото начало на ефекта на золедроновата киселина върху костния обмен, може да настъпи преходна, понякога симптоматична хипокалциемия, която обичайно е най-изразена в първите 10 дни след вливане на Aclasta (вж. точка 4.8).

При прилагане на Aclasta се препоръчва да има достатъчен прием на калций и витамин D. В допълнение, при пациенти с болест на Paget е особено важно да се осигури достатъчно количество добавъчен калций, съответстващо на поне 500 mg елементен калций два пъти дневно, за срок от поне 10 дни след прилагането на Aclasta (вж. точка 4.2).

Пациентите трябва да бъдат информирани за симптомите на хипокалциемия и да получат адекватно клинично наблюдение по време на рисковия период. При пациентите с болест на Paget се препоръчва измерване на серумния калций преди вливане на Aclasta.

При пациентите, приемащи бифосфонати, включително золедронова киселина, има редки съобщения за тежка и понякога инвалидизираща болка в костите, ставите и/или мускулите (вж. точка 4.8).

Остеонекроза на челюстта (ОНЧ)

По време на постмаркетинговия период, има съобщения за случаи на ОНЧ при пациенти, получаващи Aclasta (золедронова киселина), за лечение на остеопороза (вж. точка 4.8).

Началото на лечението или започването на нов курс на лечение трябва да бъде отложено при пациентите с нелекувани, открити, мекотъканни лезии в устната кухина. Препоръчва се провеждането на профилактичен стоматологичен преглед, при който да бъде направена индивидуална оценка на съотношението полза/риск, преди започване на лечение с Aclasta при пациенти със съпътстващи рискови фактори.

При оценяване на индивидуалния риск за развитие на ОНЧ, трябва да се има предвид следното:

-Мощността на лекарствения продукт, който потиска костната резорбция (по-висок риск при по-мощните вещества), пътят на прилагане (по-висок риск при парентерално приложение) и кумулативната доза.

-Рак, коморбидни състояния (напр. анемия, коагулопатии, инфекция), тютюнопушене.

-Съпътстващи терапии: кортикостероиди, химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата, лъчетерапия в областта на главата и шията.

-Лоша устна хигиена, периодонтални заболявания, лошо прилепващи зъбни протези, анамнеза за стоматологични заболявания, инвазивни стоматологични процедури, напр. екстракция на зъби.

Всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра устна хигиена, да ходят редовно на стоматологични прегледи и да съобщават незабавно, ако се появят някакви симптоми от страна на устната кухина, като клатещи се зъби, болка или подуване, неоздравяващи разязвявания или наличие на секреция, по време на лечението със золедронова киселина. По време на лечението инвазивните стоматологични процедури трябва да бъдат провеждани с повишено внимание и да се избягват непосредствено преди прилагане на золедроновата киселина.

Терапевтичният план при всеки пациент, който развие ОНЧ, трябва да бъде изготвен при тясно сътрудничество между лекуващия лекар и стоматолог или орален хирург с опит в лечението на ОНЧ. Трябва да се обмисли временно преустановяване на лечението със золедронова киселина, докато състоянието претърпи обратно развитие, а съпътстващите рискови фактори бъдат намалени, когато е възможно.

Остеонекроза на външния слухов проход

При лечение с бисфосфонати се съобщава за остеонекроза на външния слухов проход, свързана главно при дългосрочна терапия. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват употреба на стероиди и химиотерапия и/или локални рискови фактори, като например инфекция или травма. Вероятността от развитие на остеонекроза на външния слухов проход трябва да се има предвид при пациенти, приемащи бисфосфонати, които развиват симптоми от страна на ухото, включително хронични ушни инфекции.

Атипични фрактури на фемура

Има съобщения за атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост при терапия с бифосфонати, предимно при пациенти, които са на продължително лечение за остеопороза. Тези напречни или полегати по конфигурация фрактури може да възникнат навсякъде по дължината на фемура – от непосредствено под малкия трохантер до точно над супракондиларното разширение. Тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои пациенти получават болка в бедрото или слабините, често наподобяваща болката характерна за стрес фрактури, седмици до месеци преди появата на пълна фрактура на феморалната кост. Фрактурите често са билатерални. Поради това при пациенти лекувани с бифосфонати, които са получили фрактура на тялото на феморалната кост трябва да се изследва контралатералния фемур. Съобщава се също за трудно заздравяване на тези фрактури. Трябва да се помисли за прекратяване на терапията с бифосфонати при пациенти със съмнение за атипична фрактура на фемура, докато продължава изследването на пациента, като се има предвид индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.

По време на лечение с бифосфонати пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка болка в бедрото, тазобедрената става или слабините и всеки пациент с такива симптоми трябва да се преглежда за непълна фрактура на фемура.

Общи

Честотата на нежеланите реакции, настъпващи през първите три дни след прилагането на Aclasta, може да се намали, ако е необходимо, чрез прилагане на парацетамол или ибупрофен непосредствено след приложението на Aclasta.

Има и други лекарствени продукти, които съдържат золедронова киселина като активно вещество и които се прилагат при онкологични показания. Пациентите на лечение с Aclasta не трябва да бъдат лекувани с тези продукти или с други бифосфонати по едно и също време, тъй като комбинираните ефекти на тези средства не са известни.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 100 ml флакон Aclasta, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са извършвани проучвания за взаимодействия с други лекарствени продукти. Золедроновата киселина не се мeтаболизира системно и при хора не повлиява цитохром P450 ензимите in vitro (вж. точка 5.2). Золедроновата киселина не се свързва във висока степен с плазмените протеини (свързват се приблизително 43-55%) и следователно са малко вероятни взаимодействия, предизвикани от изместването на други лекарствени продукти, свързани във висока степен с плазмените протеини.

Золедроновата киселина се елиминира чрез бъбречна екскреция. Необходима е предпазливост, при едновременното приложение на золедроновата киселина с лекарствени продукти, които значимо могат да повлияят бъбречната функция (напр. аминогликозиди или диуретици, които биха могли да предизвикат дехидратация) (вж. точка 4.4).

При пациенти с нарушена бъбречна функция може да се повиши системната експозиция на едновременно прилагани лекарствени продукти, които се екскретират предимно чрез бъбреците.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

Aclasta не се препоръчва при жени с детероден потенциал.

Бременност

Aclasta е противопоказана по време на бременност (вж. точка 4.3). Няма достатъчно данни за употребата на золедронова киселина при бременни жени. Експерименталните изпитвания при животни със золедронова киселина показват репродуктивна токсичност, включително малформации (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

Кърмене

Aclasta е противопоказана по време на кърмене (вж. точка 4.3). Не е известно дали золедроновата киселина се екскретира в човешката кърма.

Фертилитет

Золедроновата киселина е оценявана при плъхове за потенциални нежелани ефекти върху фертилитета на родителите и F1 генерацията. Резултатът е бил агравиране на фармакологичните ефекти, свързано вероятно с инхибиране на усвояването на калциевите съединенията в костите, което е довело до перипартална хипокалциемия, ефект на класа на бифосфонатите, дистокия и ранно прекратяване на изпитването. Получените резултати изключват възможността за установяване на крайния ефект на Aclasta върху фертилитета при хора.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Нежеланите реакции, като например замаяност, могат да окажат влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Общият дял пациенти, които са имали нежелани реакции след прилагане на дозата е 44,7%, 16,7% и 10,2% - съответно след първото, второто и третото вливане. Честотата на отделните нежелани реакции след първото вливане е била: пирексия (17,1%), миалгия (7,8%), грипоподобно заболяване (6,7%), артралгия (4,8%) и главоболие (5,1%). Честотата на реакциите отчетливо е намалявала с всяка следваща ежегодна доза Aclasta. Повечето от реакциите са възниквали в рамките на първите три дни след прилагането на Aclasta. Повечето от реакциите са били леки до умерени по тежест и са отзвучавали в рамките на три дни след настъпване на събитието. В изпитване с по-малък брой участници, процентът на пациентите, които са имали нежелани реакции след прилагане на дозата е бил по-нисък (19,5%, 10,4% и 10,7% съответно след първата, втората и третата инфузия).

Таблично представяне на нежеланите реакции

Нежеланите реакции в Таблица 1 са изброени съгласно MedDRA – по системо-органни класове и по честота. Категориите честоти се определят съгласно следната конвенция: много чести

(≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000);

много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1

Инфекции и инфестации

Нечести

Грип, назофарингит

Нарушения на кръвта и лимфната

Нечести

Анемия

система

 

 

Нарушения на имунната система

С неизвестна

Реакции на свръхчувствителност

 

честота**

включващи редки случаи на

 

 

бронхоспазъм, уртикария и ангиоедем,

 

 

и много редки случаи на

 

 

анафилактична реакция/шок

Нарушения на метаболизма и

Чести

Хипокалциемия*

храненето

Нечести

Понижен апетит

 

Редки

Хипофосфатемия

Психични нарушения

Нечести

Безсъние

Нарушения на нервната система

Чести

Главоболие, замаяност

 

Нечести

Летаргия, парестезия, сънливост,

 

 

тремор, синкоп, дисгеузия

Нарушения на очите

Чести

Очна хиперемия

 

Нечести

Конюнктивит, болка в окото

 

Редки

Увеит, еписклерит, ирит

 

С неизвестна

Склерит и парофталмия

 

честота**

 

Нарушения на ухото и лабиринта

Нечести

Вертиго

Сърдечни нарушения

Чести

Предсърдно мъждене

 

Нечести

Сърцебиене

Съдови нарушения

Нечести

Хипертония, зачервяване

 

С неизвестна

Хипотония (при някои пациенти са

 

честота**

налице подлежащи рискови фактори)

Респираторни, гръдни и

Нечести

Кашлица, диспнея

медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни нарушения

Чести

Гадене, повръщане, диария

 

Нечести

Диспепсия, болка в горната част на

 

 

корема, болка в корема,

 

 

гастроезофагеална рефлуксна болест,

 

 

запек, сухота в устата, езофагит,

 

 

зъбобол, гастрит#

Нарушения на кожата и

Нечести

Обрив, хиперхидроза, сърбеж, еритем

подкожната тъкан

 

 

Нарушения на мускулно-скелетната

Чести

Миалгия, артралгия, болка в костите,

система и съединителната тъкан

Нечести

болка в гърба, болка в крайниците

 

Болки във врата, мускулно-скелетна

 

 

скованост, подуване на ставите,

 

 

мускулни спазми, мускулно-скелетна

 

 

гръдна болка, мускулно-скелетни

 

 

болки, скованост на ставите, артрит,

 

Редки

мускулна слабост

 

Атипични субтрохантерни и диафизни

 

 

фрактури на феморалната кост†

 

 

(нежелана лекарствена реакция при

 

Много редки

клас бифосфонати)

 

Остеонекроза на външния слухов

 

 

проход (нежелана реакция на класа

 

С неизвестна

бисфосфонати).

 

Остеонекроза на челюстта (вж.

 

честота**

точки 4.4 и 4.8 “Ефекти на

 

 

лекарствения клас”)

Нарушения на бъбреците и

Нечести

Повишаване на креатинина в кръвта,

пикочните пътища

С неизвестна

полакиурия, протеинурия

 

Бъбречно увреждане. Съобщава се за

 

честота**

редки случаи на бъбречна

 

 

недостатъчност, изискваща

 

 

хемодиализа и редки случаи с фатален

 

 

изход при пациенти с предшестваща

 

 

бъбречна дисфункция или с

 

 

допълнителни рискови фактори като

 

 

старческа възраст, едновременен прием

 

 

на нефротоксични лекарствени

 

 

продукти, съпътстваща диуретична

 

 

терапия или дехидратация, възникнала

 

 

след инфузията (вж. точки 4.4 и 4.8

 

 

“Ефекти на лекарствения клас”)

Общи нарушения и ефекти на

Много чести

Пирексия

мястото на приложение

Чести

Грипоподобно заболяване, втрисане,

 

 

умора, астения, болка, общо

 

 

неразположение, реакции на мястото

 

Нечести

на инфузията

 

Периферни отоци, жажда, острофазова

 

 

реакция, гръдна болка, която не е

 

С неизвестна

свързана със сърцето

 

Дехидратация, вследствие на

 

честота**

възникнали след прилагане на

 

 

инфузията симптоми като пирексия,

 

 

повръщане или диария

Изследвания

Чести

Повишен С-реактивен протеин

 

Нечести

Понижен калций в кръвта

#

Наблюдават се при пациенти, приемащи едновременно и глюкокортикостероиди.

 

*Чести само при болест на Paget.

**На база съобщения от постмаркетинговия период. От наличните данни не може да бъде

направена оценка на честотата.

По време на постмаркетинговия опит.

Описание на избрани нежелани реакции

Предсърдно мъждене

В изпитването HORIZON – Pivotal Fracture Trial (Основно изпитване по отношение на

фрактури) [PFT] (вж. точка 5.1), общата поява на предсърдно мъждене е 2,5% (96 от общо

3 862 пациенти) и 1,9% (75 от общо 3 852 пациенти) сред пациентите, получаващи съответно Aclasta и плацебо. Честотата на сериозните нежелани реакции, свързани с предсърдно мъждене, е по-висока при пациентите, приемащи Aclasta (1,3%) (51 от общо 3 862 пациенти), спрямо пациентите, получаващи плацебо (0,6%) (22 от общо 3 852 пациенти). Механизмът, на който се дължи по-честата поява на предсърдно мъждене, не е известен. В изпитванията за остеопороза (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial (Изпитване при рецидивиращи фрактури) [RFT]) сборната честота на случаите на предсърдно мъждене е сравнима между Aclasta (2,6%) и плацебо (2,1%). Сборната честота на сериозни нежелани реакции, свързани с предсърдно мъждене е 1,3% за Aclasta и 0,8% за плацебо.

Ефекти на лекарствения клас Бъбречно увреждане

Золедроновата киселина е свързана с увреждане на бъбреците, проявяващо се с влошаване на бъбречната функция (т.е. повишаване на серумния креатинин) и в редки случаи с остра бъбречна недостатъчност. Бъбречно увреждане се наблюдава след прилагане на золедронова киселина, особено при пациенти с предшестваща бъбречна дисфункция или с допълнителни рискови фактори (напр. старческа възраст, онкологични пациенти провеждащи химиотерапия, съпътстващ прием на нефротоксични лекарствени продукти, съпътстваща диуретична терапия, тежка дехидратация), като по-голяма част от тези пациенти получават доза от 4 mg на всеки 3-4 седмици, но се наблюдава и при пациенти след еднократно приложение.

В клинични изпитвания за остеопороза, промяната в креатининовия клирънс (определян всяка година преди прилагане на дозата) и честотата на бъбречна недостатъчност и бъбречно увреждане са сравними в двете терапевтични групи, на Aclasta и на плацебо, за период от три години. Съществува преходно покачване на серумния креатинин, наблюдавано в рамките на 10 дни при 1,8% от лекуваните с Aclasta пациенти спрямо 0,8% при пациентите лекувани с плацебо.

Хипокалциемия

Вклинични изпитвания за остеопороза приблизително 0,2% от пациентите са имали забележимо понижаване на нивото на серумния калций (по-малко от 1,87 mmol/l) след приложение на Аclasta. Не са наблюдавани симптоматични случаи на хипокалциемия.

Визпитванията при болест на Paget, симптоматична хипокалциемия се наблюдава при приблизително 1% от пациентите, като отзвучава при всички.

По лабораторни данни, преходно асимптоматично понижение на нивата на калций под долната граница на нормата (под 2,10 mmol/l) са възникнали при 2,3% пациентите, лекувани с Aclasta в хода на едно голямо клинично изпитване, в сравнение с 21% от пациентите, лекувани с Aclasta в изпитванията при болест на Paget. Честотата на хипокалциемия е много по-ниска след последващи вливания.

Всички пациенти получават адекватен допълнителен внос на витамин D и калций - в изпитването за постменопаузална остеопороза, в изпитването за предотвратяване на клинични фрактури след фрактура на бедрената кост и в изпитванията при болест на Paget (вж. също точка 4.2). В изпитването за предотвратяване на клинични фрактури при пациенти с претърпяна наскоро фрактура на бедрената кост, нивата на витамин D не са били рутинно измервани, но болшинството от пациентите са получили натоварваща доза витамин D преди приложението на Aclasta (вж. точка 4.2).

Местни реакции

В голямо клинично изпитване има съобщения (0,7%) за местни реакции на мястото на инфузията, като зачервяване, подуване и/или болка след прилагане на золедронова киселина.

Остеонекроза на челюстта

Съобщава се за случаи на остеонекроза на челюстта (ОНЧ), основно при пациенти с карцином,

лекувани с лекарствени продукти, потискащи костната резорбция, включително золедронова киселина (вж. точка 4.4). В голямо клинично изпитване при 7 736 пациенти, има съобщения за остеонекроза на челюстта при един пациент, лекуван с Aclasta, и при един пациент, лекуван с плацебо. Има съобщения за случаи на ОНЧ и по време на постмаркетинговия период на

Aclasta.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Клиничният опит с остро предозиране е ограничен. Пациенти, които са получили дози по- високи от препоръчителните трябва внимателно да бъдат проследявани. В случай на предозиране, водещо до клинично значима хипокалциемия, обратно развитие може да се постигне с добавъчен перорален калций и/или с интравенозна инфузия на калциев глюконат.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на костни заболявания, бифосфонати, ATC

код: M05BA08

Механизъм на действие

Золедроновата киселина принадлежи към класа на азот-съдържащите бифосфонати и въздейства предимно върху костта. Тя е инхибитор на остеокласт-медиираната костна резорбция.

Фармакодинамични ефекти

Селективното действие на бифосфонатите върху костта се основава на техния висок афинитет към минерализираната кост.

Основната таргетна молекула на золедроновата киселина в остеокластите е ензимът фарнезил- пирофосфат синтаза. Дългата продължителност на действие на золедроновата киселина може да се обясни с високия афинитет за свързване с активното място на фарнезил-пирофосфат (ФПФ) синтазата и със силният й афинитет за свързване към костните минерали.

Лечението с Aclasta бързо намалява скоростта на костен обмен от повишените след менопауза нива с надир за маркерите за резорбция, наблюдаван на 7-мия ден и за маркерите за образуване на 12-та седмица. След това костните маркери се стабилизират в рамките на пременструалните граници. Не се наблюдава прогресивно понижаване на маркерите за костен обмен при многократно ежегодно приложение.

Клинична ефикасност при лечение на остеопороза след менопауза (PFT)

Ефикасността и безопасността на Aclasta 5 mg, приложена веднъж годишно в продължение на три последователни години са доказани при жени след менопауза (7 736 жени на възраст 65-89 години) с: Т-скор за костна минерална плътност (КМП) на шийката на бедрената кост

-1,5 и съществуващи най-малко две леки или една средно тежка вертебрална фрактура; или Т-

скор за КМП на шийката на бедрената кост ≤ –2,5 със или без доказателства за съществуващи вертебрални фрактури. На 85% от пациентките се прилага бифосфонат за първи път. Жените, които са изследвани за честота на вертебралните фрактури, не са получавали съпътстващо лечение за остеопороза, което е разрешено при жените, участващи при оценяване за фрактури на шийката на бедрената кост и за всички клинични фрактури. Съпътстващото лечение на остеопорозата включва: калцитонин, ралоксифен, тамоксифен, хормонозаместителна терапия, тиболон, но не включва други бифосфонати. Всички жени получават като добавки 1 000 до

1 500 mg елементен калций и 400 до 1 200 IU витамин D дневно.

Ефекти върху морфометричните вертебрални фрактури

Aclasta значимо понижава честотата на една или повече нови вертебрални фрактури за период от три години и не по-рано от първата година (вж Таблица 2).

Таблица 2 Обобщение на ефикасността при вертебрални фрактури за 12, 24 и 36 месеца

Резултат

Aclasta

Плацебо

Абсолютно

Относително

 

(%)

(%)

понижение на

понижение на

 

 

 

честотата на фрактури

честотата на фрактури

 

 

 

% (ДИ)

% (ДИ)

 

 

 

 

 

Най-малко една нова

1,5

3,7

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72)**

вертебрална фрактура

 

 

 

 

(0-1 година)

 

 

 

 

Най-малко една нова

2,2

7,7

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78)**

вертебрална фрактура

 

 

 

 

(0-2 години)

 

 

 

 

Най-малко една нова

3,3

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76)**

вертебрална фрактура

 

 

 

 

(0-3 години)

 

 

 

 

** p <0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти на възраст 75 години и повече, лекувани с Aclasta, показват 60% понижаване на риска от вертебрални фрактури, в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо (p<0,0001).

Ефект върху фрактури на шийката на бедрената кост

Aclasta показва непрекъснат в продължение на 3 години ефект, водещ до 41% понижаване на риска от фрактури на шийката на бедрената кост (95% ДИ, 17% до 58%). Честотата на фрактурите на шийката на бедрената кост е 1,44% за пациентите лекувани с Aclasta в сравнение с 2,49% за пациентите лекувани с плацебо. Понижението на риска е 51% при пациентите, лекувани за първи път с бифосфонати и 42% при жени, на които е било позволено да получават съпътстваща терапия за остеопороза.

Ефект върху всички клинични фрактури

Всички клинични фрактури са потвърдени с рентгенологични и/или клинични данни. Обобщението на резултатите е представено на Таблица 3.

Tаблица 3 Сравнение на променливите на честотата на основни клинични фрактури при различни лечения за 3 години

Резултат

Aclasta

Плацебо

Абсолютно

Понижаване на

 

(N=3 875)

(N=3 861)

понижаване на

относителния

 

честота на

честота на

честотата на

риск при поява на

 

събитието

събитието

фрактури %

фрактури %

 

(%)

(%)

(ДИ)

(ДИ)

Всяка клинична фрактура (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

33 (23, 42)**

Клинична вертебрална

0,5

2,6

2,1 (1,5, 2,7)

77 (63, 86)**

фрактура (2)

 

 

 

 

Невертебрална фрактура (1)

8,0

 

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

25 (13, 36)*

*стойност на p <0,001, **стойност на p <0,0001

 

 

 

(1)

С изключение на фрактури на пръстите на ръката, на крака и лицето

 

(2)

Включително клинични фрактури на гръдния кош и клинични фрактури на лумбалните

прешлени

Ефект върху костната минерална плътност (КМП)

Aclasta значимо повишава КМП на лумбалните прешлени, бедрото и дисталния радиус спрямо лечение с плацебо във всички времеви точки (6, 12, 24 и 36 месеца). Лечението с Aclasta води до увеличаване с 6,7% на КМП на лумбалните прешлени, 6,0% на бедрото, 5,1% на шийката на бедрената кост и 3,2% на дисталния радиус за 3 години в сравнение с плацебо.

Костна хистология

Костни биопсии са взети от crista iliaca 1 година след третата годишна доза при

152 постменопаузални пациентки с остеопороза, лекувани с Aclasta (N=82) или плацебо (N=70). Хистоморфометричния анализ показва намаляване с 63% на костния обмен. При пациентките, лекувани с Aclasta, не се установява остеомалация, костномозъчна фиброза или деформация на костите. Маркиран тетрациклин е открит при всички 82 биопсии, взети от пациенти на лечение с Aclasta, с изключение на една. Микрокомпютърният томографски (μCT) анализ показва увеличен обем на трабекуларната кост и запазване на архитектониката на трабекуларната кост при пациенти лекувани с Aclasta в сравнение с плацебо.

Маркери за костен обмен

Костно-специфичната алкална фосфатаза (КСАФ), серумния N-терминален пропептид на колаген тип I (P1NP) и серумните бета-C-телопетиди (b-CTx) се оценяват в подгрупи, вариращи от 517 до 1 246 пациенти през периодични интервали в хода на проучването. Лечението с 5 mg годишна доза Aclasta на 12-тия месец значимо намалява нивото на КСАФ с 30% в сравнение с изходното ниво и го задържа 28% под изходното ниво на 36-ти месец. P1NP е значимо намален с 61% под изходното ниво на 12-тия месец и се задържа на 52% под изходното ниво на 36-тия месец. B-CTx е значимо намален с 61% под изходното ниво на 12-тия месец и се задържа на 55% под изходното ниво на 36-тия месец. През целия период маркерите за костен обмен са в границите на пременопаузалните стойности в края на всяка година. Многократното приложение не води до последващо намаляване на маркерите за костен обмен.

Ефект върху ръста

По време на тригодишното изпитване за остеопороза, ръстът се измерва ежегодно посредством стадиометър. Групата с Aclasta показва приблизително 2,5 mm по-малко намаляване на ръста в сравнение с плацебо (95% ДИ: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Дни на нетрудоспособност

Aclasta значимо намалява средния брой дни на ограничена активност и дните с режим на легло поради болки в гърба със съответно 17,9 и 11,3 дни в сравнение с плацебо и значимо намалява средния брой дни на ограничена активност или режим на легло поради фрактури със съответно 2,9 и 0,5 дни в сравнение с плацебо (всички p<0,01).

Клинична ефикасност при лечение на остеопороза на пациенти с повишен риск от фрактури, след претърпяна наскоро фрактура на бедрената кост (RFT)

Честотата на клиничните фрактури, в това число вертебрални, невертебрални и фрактури на бедрената кост е изследвана при 2 127 мъже и жени на възраст 50-95 години (средна възраст 74,5 години), които наскоро (в рамките на 90 дни) са претърпели фрактура на бедрената кост, причинена от минимална травма и които са проследявани средно за 2 години след прилагане на проучваното лечение (Aclasta). Приблизително 42% от пациентите имат Т-скор за КМП на шийката на бедрената кост под -2,5 и приблизително 45% от пациентите имат Т-скор за КМП на шийката на бедрената кост над -2,5. Aclasta се прилага веднъж годишно, докато поне

211 пациента от изследваната популация не потвърдят наличието на клинични фрактури. Нивата на витамин D не са измервани рутинно, но болшинството от пациентите са получили

натоварваща доза витамин D (50 000 - 125 000 IU перорално или интрамускулно) 2 седмици преди инфузията. Всички участници са суплементирани ежедневно с 1 000 – 1 500 mg елементен калций плюс 800 – 1 200 IU витамин D. Деветдесет и пет процента от пациентите са получили своята инфузия две или повече седмици след остеосинтезата, средно времето на прилагане на инфузията е приблизително шест седмици след остеосинтезата. Първичната променлива за ефикасност е честотата на клиничните фрактури по време на клиничното изпитване.

Ефект върху всички клинични фрактури

Променливите за честотата на основни клинични фрактури са представени в Таблица 4.

Таблица 4 Сравнение на променливите на честотата на основни клинични фрактури при различни лечения

Резултат

Aclasta

Плацебо

Абсолютно

Понижаване на

 

(N=1,065)

(N=1,062)

понижаване на

относителния

 

честота на

честота на

честотата на

риск при поява на

 

събитието

събитието

фрактури %

фрактури

 

(%)

(%)

(ДИ)

% (ДИ)

Всяка клинична фрактура (1)

8,6

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (16, 50)**

Клинична вертебрална

1,7

3,8

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68)*

фрактура (2)

 

 

 

 

Невертебрална фрактура (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45)*

*стойност на p <0,05, **стойност на p <0,01

(1) С изключение на фрактури на пръстите на ръката, на крака и лицето

(2) Включително клинични фрактури на гръдния кош и клинични фрактури на лумбалните прешлени

Дизайнът на изпитването не позволява измерването на статистически значими различия в честотата на фрактурите на бедрената кост, но се наблюдава тенденция към намаляване на честотата на нововъзникнали бедрени фрактури.

Общата смъртност е 10% (101 пациенти) в групата на лечение с Aclasta спрямо 13%

(141 пациенти) в групата на плацебо. Това съответства на 28% редукция на общата смъртност

(p=0,01).

Честотата на случаите със забавено зарастване на фрактурите е сравнима между Aclasta (34 [3,2%]) и плацебо (29 [2,7%]).

Ефект върху костната минерална плътност (KMП)

В изпитването HORIZON-RFT лечението с Aclasta значимо повишава КМП в областта на цялата бедрената кост и в областта на бедрената шийка в сравнение с лечението с плацебо във всички времеви точки. Лечението с Aclasta води до повишаване с 5,4% на КМП в цялата бедрена кост и с 4,3% в областта на шийката на бедрената кост за период от 24 месеца в сравнение с плацебо.

Клинична ефикасност при мъже

Визпитването HORIZON-RFT са рандомизирани 508 мъже, като при 185 пациента е направена оценка на КМП на 24-тия месец. Резултатите на 24 –тия месец показват значимо повишаване с 3,6% на КМП в цялата бедрена кост, което е подобно на наблюдаваните в хода на изпитването HORIZON-PFT клинични ефекти при жени след менопауза. Изпитването няма възможност да покаже понижение в честотата на клиничните фрактури при мъже, честотата на клиничните фрактури е 7,5% в групата на лечение с Aclasta спрямо 8,7% в групата на лечение с плацебо.

Вдруго изпитване при мъже (изпитването CZOL446M2308) ежегодната инфузия на Aclasta е сравнима с ежеседмичното приложение на алендронат по отношение промяна в процента на КМП на лумбалните прешлени на 24 –тия месец спрямо изходните стойности.

Клинична ефикасност при остеопороза, свързана с продължителна системна глюкокортикоидна терапия

Ефикасността и безопасността на Aclasta при лечение и превенция на остеопороза, свързана с продължителна системна глюкокортикоидна терапия са оценени в рандомизирано, многоцентрово, двойно-сляпо, стратифицирано, активно контролирано изпитване при 833 мъже и жени на възраст 18-85 години (средна възраст за мъжете 56,4 години; за жените

53,5 години), лекувани с > 7,5 mg/ден перорален преднизон (или еквивалент). Пациентите са стратифицирани въз основа на продължителността на глюкокортикоидното лечение преди рандомизацията (≤ 3 месеца спрямо > 3 месеца). Продължителността на изпитването е една година. Пациентите са рандомизирани да получат или еднократна инфузия с Aclasta 5 mg, или перорален ризедронат 5 mg веднъж дневно в продължение на една година. Всички пациенти получават ежедневно добавки с 1 000 mg елементен калций плюс 400 до 1 000 IU витамин D. Доказана е не по-малка ефикасност от тази на ризедронат по отношение на процентната промяна в костната минерална плътност (КМП) в областта на лумбалните прешлени на 12 – ия месец спрямо изходната, както в групата на терапия така и в тази за превенция. Болшинството от пациентите продължават да приемат глюкокортикоиди през годината, докато трае изпитването.

Ефект върху костната минерална плътност (КМП)

Повишаването на КМП в областта на лумбалните прешлени и в областта на шийката на бедрената кост на 12 -ия месец е сигнификантно по-високо в групата, лекувана с Aclasta в сравнение с групата на ризедронат (всички р<0,03). В подгрупата, приемаща глюкокортикоиди над 3 месеца преди рандомизацията, Aclasta повишава КМП в областта на лумбалните прешлени с 4,06% спрямо 2,71% за ризедронат (средна разлика: 1,36%; p<0,001). В подгрупата, приемаща глюкокортикоиди 3 месеца или по-малко преди рандомизацията, Aclasta повишава КМП в областта на лумбалните прешлени с 2,60% спрямо 0,64% за ризедронат (средна разлика: 1,96%; р<0,001). Изпитването не успява да покаже редукция на клиничните фрактури в сравнение с ризедронат. Честотата на фрактурите е 8 за пациентите, лекувани с Aclasta спрямо 7 за пациентите, лекувани с ризедронат (p=0,8055).

Клинична ефикасност при лечение на болест на Paget

Aclasta е изпитвана при мъже и жени на възраст над 30 години основно с леки до умерено- тежки форми на болест на Paget (средни серумни нива на алкалната фосфатаза, при включване в изпитването 2,6-3,0 пъти над горната граница на нормата за съответната възрастова група), потвърдени рентгенологично.

Ефикасността на една инфузия от 5 mg золедронова киселина спрямо дневни дози от 30 mg ризедронат за 2 месеца е показана в две шест-месечни сравнителни изпитвания. След 6 месеца, Aclasta показва терапевтичен отговор и нормализиране на нивата на серумната алкална фосфатаза (САФ) в 96% (169/176 пациенти) и 89% (156/176 пациенти), в сравнение със 74% (127/171 пациенти) и 58% (99/171 пациенти) за ризедронат (всички p<0,001).

В обобщените резултати, подобно намаляване на интензитета на болката и скоровете за повлияване на болката спрямо изходните се наблюдава след 6 месеца за Aclasta и ризедронат.

Пациентите, класифицирани като отговорили на лечението в края на 6 месечното основно изпитване, са избрани за включване в разширен период на проследяване. От 153 пациенти лекувани с Aclasta и 115 пациенти лекувани с ризедронат, включени в разширеното изпитване за наблюдение, след средна продължителност на наблюдението от 3,8 години от времето на прилагане, процентът пациенти, при които е прекратен разширения период на проследяване поради необходимост от повторно лечение (клинична преценка) е по-висок при ризедронат (48 пациенти или 41,7%), в сравнение със золедронова киселина (11 пациенти или 7,2%). Средното време на прекратяване на разширения период на проследяване поради необходимост от повторно лечение на болестта на Paget след прилагане на първоначалната доза, е по-дълго при золедронова киселина (7,7 години), в сравнение с ризедронат (5,1 години).

Шест пациенти, при които е постигнат терапевтичен отговор 6 месеца след лечение с Aclasta и които са получили рецидив на заболяването през периода на разширеното наблюдение, са лекувани повторно с Aclasta след период средно 6,5 години след първоначалното лечение. Пет от 6-те пациенти са имали ниво на серумната алкална фосфатаза в нормални граници на месец 6 (Последно извършено наблюдение [Last Observation Carried Forward], LOCF).

Шест месеца след лечение с 5 mg золедронова киселина, е оценена костната хистология при 7 пациенти с болест на Paget. Резултатите от костната биопсия показват кост с нормални качества, без данни за нарушено костно ремоделиране и без данни за дефекти на

минерализацията. Тези резултати са в съгласие с данните от биохимичните маркери, показващи нормализиране на костния обмен.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Aclasta във всички подгрупи на педиатричната популация при болест на Paget, остеопороза при жени след менопауза с повишен риск от фрактури, остеопороза при мъже с повишен риск от фрактури и профилактика на клинично проявени фрактури след фрактура на шийката на бедрената кост при мъже и жени (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Еднократни и многократни 5 и 15-минутни инфузии на 2, 4, 8 и 16 mg золедронова киселина при 64 пациенти представят следните фармакокинетични данни, за които е установено, че са дозонезависими.

Разпределение

След започване на инфузията на золедронова киселина, плазмените нива на активното вещество се покачват бързо, достигайки своя пик в края на инфузионния период, последвано от бърз спад до < 10% от пика след 4 часа и < 1% от пика след 24 часа, с последващ продължителен период на много ниски концентрации, непревишаващи 0,1% от пиковите нива.

Елиминиране

Интравенозно приложената золедронова киселина се елиминира посредством трифазен процес: бързо бифазно изчезване от системната циркулация, с полуживот t½ 0,24 и t½ 1,87 часа, последвано от дълга фаза на елиминиране с терминален елиминационен полуживот t½

146 часа. Не се наблюдава кумулиране на активното вещество в плазмата след многократни дози прилагани на всеки 28 дни. Фазите на ранна диспозиция (α и β, с горните стойности на t½) вероятно представляват бързо натрупване в костта и екскреция чрез бъбреците.

Золедроновата киселина не се метаболизира и се екскретира непроменена чрез бъбреците. В първите 24 часа, 39 ± 16% от приложената доза се установява в урината, а останалото количество предимно е свързано с костната тъкан. Натрупването в костите е характерно за всички бифосфонати и вероятно се дължи на структурното сходство с пирофосфата. Подобно на останалите бифосфонати золедроновата киселина се задържа в костите много дълго време. От костната тъкан золедроновата киселина се отделя много бавно обратно в системното кръвообращение и се елиминира чрез бъбреците. Тоталният телесен клирънс е 5,04 ± 2,5 l/h, независимо от дозата и не се повлиява от пола, възрастта, расата или телесното тегло. Интер- и интраиндивидуалните вариации са съответно 36% и 34%. Удължаването на времето за инфузия от 5 до 15 минути води до 30% намаляване на концентрацията на золедронова киселина в края на инфузията, но не оказва ефект по отношение на площта под кривата плазмена концентрация- време.

Връзки фармакокинетика-фармакодинамика

Не са извършвани изпитвания за взаимодействията на золедроновата киселина с други лекарствени продукти. Тъй като при хора золедроновата киселина не се метаболизира и е установено, че има малък или няма капацитет като директно действащ и/или необратим, зависещ от метаболизма инхибитор на P450 ензимите, няма вероятност золедроновата киселина да намали метаболитния клирънс на вещества, метаболизирани чрез цитохром P450 ензимните системи. Золедроновата киселина не се свързва във висока степен с плазмените протеини (свързана е приблизително 43-55%) и свързването не зависи от концентрацията. Затова взаимодействия, произлизащи от изместване от свързани във висока степен с плазмените протеини лекарствени продукти, са малко вероятни.

Специални популации (вж. точка 4.2)

Бъбречно увреждане

Бъбречният клирънс на золедроновата киселина е корелирал с креатининовия клирънс в изпитване при 64 пациенти - бъбречният клирънс е представлявал 75 33% от креатининовия клирънс, който е бил средно 84 29 ml/min (от 22 до 143 ml/min). Наблюдаваните малки

увеличения на AUC(0-24hr), с около 30% до 40% при лека до умерено тежка бъбречна недостатъчност, в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция и липсата на

кумулиране на лекарството при моногократно приложение, независимо от бъречната функция, показва, че не е необходимо коригиране на дозата на золедроновата киселина при леко (Clcr = 50-80 ml/min) и умерено тежко бъбречно увреждане с кратининов клирънс до 35 ml/min. Употребата на Aclasta при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс

< 35 ml/min) е противопоказана поради повишения риск от бъбречна недостатъчност в тази популация.

5.3Предклинични данни за безопасност

Остра токсичност

Най-високата нелетална единична интравенозна доза е 10 mg/kg телесно тегло при мишки и 0,6 mg/kg при плъхове. В изпитвания с инфузия на единична доза при кучета, приложението на 1,0 mg/kg (6 пъти над препоръчителната терапевтична експозиция при хора на базата на AUC) за 15 минути, е било добре поносимо, без изява на бъбречни нежелани ефекти.

Субхронична и хронична токсичност

В изпитванията с интравенозни инфузии бъбречната поносимост на золедронова киселина е установена при плъхове, след като са им приложени 0,6 mg/kg под формата на 15-минутни инфузии през 3-дневни интервали, общо шест пъти (за кумулативна доза, която отговаря на нива на AUC около 6 пъти над терапевтичната експозиция при хора), а пет 15-минутни инфузии на 0,25 mg/kg, приложени през 2-3-седмични интервали (кумулативна доза съответстваща на 7 пъти над терапевтичната експозиция при хора) са били добре понесени при кучета. В изпитванията с интравенозен болус дозите, които са понасяни добре намаляват с увеличаване продължителността на изпитването: 0,2 и 0,02 mg/kg на ден се понасят добре за

4 седмици съответно при плъхове и кучета, но само 0,01 mg/kg и 0,005 mg/kg се понасят съответно при плъхове и кучета, когато са прилагани за 52 седмици.

Дългосрочно, многократно приложение при кумулативни експозиции, достатъчно превишаващи максимално допустимите експозиции при хора, водят до токсични ефекти в други органи, влючващи стомашно-чревния тракт и черния дроб, и на местата на интравенозното приложение. Не е известна клиничната значимост на тези данни. Най-често срещаната находка в изпитванията при многократно приложение се състои в увеличена първична спонгиоза в метафизите на дългите кости при подрастващи животни при почти всички дози, данни които отразяват антирезорбтивната фармакологична активност на основното вещество.

Репродуктивна токсичност

Изпитвания за тератогенност са проведени при два животински вида, и в двата случая при подкожно приложение. Тератогенност се наблюдава при плъхове при дози ≥ 0,2 mg/kg и се изявява с външни, висцерални и скелетни малформации. Дистокия се наблюдава при най- ниската доза, тествана при плъхове (0,01 mg/kg телесно тегло). При зайци не се наблюдават тератогенни или ембрионални/фетални ефекти, макар че токсичност за майката е наблюдавана при 0,1 mg/kg в резултат на понижени нива на калций.

Мутагенност и карциногенен потенциал

Золедроновата киселина не е показала мутагенност при проведените тестове и тестовете за карциногенност не дават доказателства за канцерогенен потенциал.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Манитол Натриев цитрат Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се допуска да влиза в контакт с каквито и да било калций-съдържащи разтвори. Aclasta не трябва да се смесва или да се прилага интравенозно с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

Неотворена бутилка: 3 години

След отваряне: 24 часа при 2°C - 8°C

От микробиологична гледна точка, препаратът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето на съхранение до употребата и условията преди употреба са отговорност на потребителя и обичайно не трябва да е за повече от 24 часа и при 2°C - 8°C.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

100 ml разтвор в прозрачна пластмасова (циклоолефинов полимер) бутилка, затворена с покрита с флуорополимер запушалка от бромобутилова гума и алуминий/полипропиленова капачка с отчупваща се част.

Aclasta се доставя в опаковки, съдържащи една бутилка в единична опаковка или групови опаковки, съдържащи по пет опаковки, всяка с по една бутилка.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Само за еднократна употреба.

Трябва да се използва само бистър разтвор без свободни частици или промяна в цвета.

При съхранение в хладилник, оставете охладения разтвор да достигне стайна температура преди да бъде приложен. По време на приготвяне на разтвора трябва да се спазва асептична техника.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/05/308/001

EU/1/05/308/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 15 април 2005 г. Дата на последно подновяване: 19 април 2015 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта