Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Actelsar HCT (telmisartan / hydrochlorothiazide) – кратка характеристика на продукта - C09DA07

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоActelsar HCT
ATC кодC09DA07
Веществоtelmisartan / hydrochlorothiazide
ПроизводителActavis Group hf

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 40 mg телмисартан (telmisartan) и 12,5 mg хидрохлоротиазид

(hydrochlorothiazide).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg таблетки са бели или почти бели, 6,55 x 13,6 mm овални и двойноизпъкнали таблетки с надпис “TH” от едната страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на есенциална хипертония при възрастни.

Комбинираният лекарствен продукт Actelsar HCT е с фиксирани дози

(40 mg телмисартан/12,5 mg хидрохлоротиазид) и е показан за лечение на възрастни, чието кръвно налягане не е контролирано адекватно само с телмисартан.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Actelsar HCT се приема от пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано при прием само на телмисартан. Преди да се премине към този комбиниран лекарствен продукт с фиксирани дози е необходимо поотделно да се титрират дозите на всеки от двата компонента. При подходящи клинични показания може директно да се премине от монотерапията към прием на комбинирания лекарствен продукт.

-Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg може да се приложи един път дневно при пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано при самостоятелно прилагане на телмисартан 40 mg.

Actelsar HCT се предлага още и в дози 80 mg/12,5 mg и 80 mg/25 mg.

Специални популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Препоръчва се периодично проследяване на бъбречната функция (вж. точка 4.4).

Пациенти с чернодробно увреждане

При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане дозировката не трябва да надвишава Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg веднъж дневно. Actelsar HCT не е показан за лечение на пациенти с тежко чернодробно увреждане. Тиазидите трябва да се използват предпазливо при пациенти с нарушена чернодробна функция (вж. точка 4.4).

Пациенти в старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата.

Педиатрична популация

Не е установена безопасността и ефикасността на Actelsar HCT при деца и юноши на възраст под 18 години. Няма налични данни.

Начин на приложение

Таблетките Actelsar HCT са предназначени за перорално приложение веднъж дневно и трябва да се приемат с течност, със или без храна.

4.3Противопоказания

-Свръхчувствителност към някое от активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

-Свръхчувствителност към други сулфонамидни производни (тъй като хидрохлоротиазид е сулфонамидно производно).

-Втори и трети триместър на бременността (вж. точки 4.4 и 4.6).

-Холестаза и обструктивни нарушения на жлъчните пътища.

-Тежко чернодробно увреждане.

-Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min).

-Рефракторна хипокалиемия, хиперкалциемия.

Едновременната употреба на Actelsar HCT с алискирен-съдържащи продуктие противопоказен при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (вж.

точка 4.5 и 5.1).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Бременност

Не трябва да се започва прием на ангиотензин II рецепторни антагонисти по време на бременност. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат към алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с ангиотензин II рецепторни антагонисти. Ако се диагностицира бременност, лечението с ангиотензин II рецепторни антагонисти трябва незабавно да бъде преустановено и ако е подходящо да бъде започнато алтернативно лечение (вж. точки 4.3 и 4.6).

Чернодробно увреждане

Actelsar HCT не трябва да се прилага при пациенти с холестаза, с жлъчни обструктивни нарушения или тежка чернодробна инсуфициенция (вж. точка 4.3), тъй като по-голямата част от телмисартан се елиминира чрез жлъчката. При тези пациенти може да се очаква намален чернодробен клирънс на телмисартан.

Освен това, Actelsar HCT трябва да се прилага внимателно при пациенти с нарушена чернодробна функция или прогресиращо чернодробно заболяване, тъй като в тези случаи малки

промени във водно-електролитния баланс могат да доведат до чернодробна кома. Няма клинични данни за използването на Actelsar HCT при пациенти с чернодробно нарушение.

Реноваскуларна хипертония

Когато пациенти със стеноза на двете бъбречни артерии или стеноза на артерията към единичен функциониращ бъбрек са третирани с лекарства, повлияващи системата ренин-ангиотензин- алдостерон съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност.

Бъбречно увреждане и бъбречна трансплантация

Actelsar HCT не трябва да се прилага при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. точка 4.3). Липсва опит по отношение на приложението на телмисартан/хидрохлоротиазид при пациенти, претърпели наскоро бъбречна трансплантация. Налице е ограничен опит от употребата на телмисартан/хидрохлоротиазид при пациенти с леко до умерено бъбречно нарушение, поради което се препоръчва периодично проследяване на нивата на калий, креатинин и пикочна киселина в серума. При пациенти с нарушена бъбречна функция може да се появи азотемия, свързана с тиазидните диуретици.

Вътресъдова хиповолемия

Симптоматична хипотония, особено след първата доза, може да се наблюдава при пациенти с тежък натриев дефицит или намален обем на циркулиращата кръв при мощна диуретична терапия, диета с ограничен прием на сол, диария или повръщане. Такива състояния трябва да бъдат коригирани преди приложение на Actelsar HCT.

Двойно блокиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС)

Има данни, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен повишава риска от хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Поради това не се препоръчва двойно блокиране на РAAС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен (вж. точки 4.5 и 5.1).

Ако се прецени, че терапията с двойно блокиране е абсолютно необходима, това трябва да става само под наблюдението на специалист и при често внимателно мониториране на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

Други състояния със стимулиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон

При пациенти, чийто васкуларен тонус и бъбречна функция зависят основно от активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (например пациенти с тежка застойна сърдечна недостатъчност или подлежащо бъбречно заболяване, включително и стеноза на бъбречната артерия), лечението с лекарствени продукти, които повлияват тази система се свързва с остра хипотония, хиперазотемия, олигурия или рядко остра бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.8).

Първичен алдостеронизъм

Пациенти с първичен алдостеронизъм по принцип няма да реагират на антихипертензивни лекарствени продукти, действащи чрез инхибиране на системата ренин-ангиотензин. Поради това, употребата на Actelsar HCT не се препоръчва.

Стеноза на аортната и митралната клапа, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия

Както при другите вазодилататори, специално внимание е необходимо при пациенти, страдащи от аортна или митрална стеноза или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия.

Метаболитни нарушения и ендокринни ефекти

Лечението с тиазиди може да наруши глюкозния толеранс, поради това, при пациенти с диабет, лекувани с инсулин или антидиабетни лекарствени продукти и терапия с телмисартан, може да настъпи хипогликемия. Затова, при тези пациенти трябва да се обмисли съответно проследяване на кръвната захар и може да се наложи коригиране на дозата на инсулина или антидиабетните лекарства, когато е показано. По време на терапията с тиазиди може да се прояви латентен захарен диабет.

Лечението с тиазидни диуретици се свързва с повишаване на нивата на холестерол и триглицериди. Обаче, при доза от 12,5 mg тиазиден диуретик, съдържаща се в Actelsar HCT, тези ефекти са минимални или липсват. При някои пациенти на тиазидна терапия може да се развие хиперурикемия или клинично манифестирана подагра.

Електролитен дисбаланс

Както при всички пациенти на диуретична терапия е необходимо на определени интервали да се провежда периодично проследяване на нивата на електролитите в серума.

Тиазидите, включително хидрохлоротиазид, могат да доведат до водно-електролитен дисбаланс (включително хипокалиемия, хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза). Предупредителните признаци за водно-електролитен дисбаланс са: сухота в устата, жажда, астения, сънливост, замайване, безпокойство, болка в мускулите или мускулни крампи, мускулна слабост, хипотония, олигурия, тахикардия и стомашно-чревни смущения като гадене или повръщане

(вж. точка 4.8).

-Хипокалемия

Въпреки, че при употребата на тиазидни диуретици може да се развие хипокалиемия, едновременното лечение с телмисартан може да редуцира предизвиканата от диуретиците хипокалиемия. Рискът от развитие на хипокалиемия е по-голям при пациенти с чернодробна цироза, при пациенти със засилена диуреза, при пациенти, които поемат неадекватно количество електролити през устата и при пациенти, които едновременно се лекуват с кортикостероиди или адренокортикотропен хормон (ACTH) (вж. точка 4.5).

-Хиперкалиемия

В противоположния случай може да се стигне до хиперкалиемия, дължаща се на антагонизма на телмисартан (компонент на Actelsar HCT) към ангиотензин II (AT1) рецепторите. Макар, че досега не е отбелязано наличие на клинично значима хиперкалиемия по време на лечение с Actelsar HCT, рисковите фактори за развитието й включват бъбречна недостатъчност и/или сърдечна недостатъчност и захарен диабет. Калий-съхраняващите диуретици, калиевите добавки или заместителите на солта, съдържащи калий трябва да бъдат внимателно прилагани по време на лечение с Actelsar HCT (вж. точка 4.5).

-Хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза

Няма данни, че Actelsar HCT може да редуцира или предотврати предизвиканата от диуретици хипонатриемия. Хлорният дефицит обикновено е лек и не налага допълнително лечение.

-Хиперкалциемия

Тиазидите могат да намалят излъчването на калций с урината и да доведат до преходни и леки увеличения на серумния калций при липса на установени нарушения в калциевия метаболизъм. Значителната хиперкалциемия може да е доказателство за скрит хиперпаратиреоидизъм. Преди да се проведе изследване на паратироидните функции трябва да се прекрати приема на тиазиди.

-Хипомагнезиемия

Тиазидите увеличават отделянето на магнезий с урината, което може да доведе до хипомагнезиемия (вж. точка 4.5).

Етнически различия

Както и при другите ангиотензин ІІ рецепторни антагонисти, телмисартан явно е по-малко ефективен при пациенти от черната раса, отколкото при другите раси, вероятно поради по- честото срещане в черната популация на ниско рениново ниво с прояви на хипертония.

Други

Както при други антихипертензивни средства, ексцесивната редукция на кръвното налягане при пациенти с исхемична кардиопатия или исхемично кардиоваскуларно заболяване може да доведе до миокарден инфаркт или инсулт.

Общи

При пациенти със или без анамнеза за алергия или бронхиална астма може да се наблюдават реакции на свръхчувствителност към хидрохлоротиазид, но са по-вероятни при пациенти с такава анамнеза. Има съобщения за обостряне или активиране на системен лупус еритематодес при пациенти, лекувани с тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид.

Има съобщения за реакции на фоточувствителност при употребата на тиазидни диуретици (вж. точка 4.8). Препоръчва се прекратяване на терапията, ако се появи реакция на фоточувствителност в периода на лечение. Ако се счита за необходимо отново включване на диуретик, се препоръчва предпазване на зоните, които се излагат на слънце или на изкуствени

UVA лъчи.

Остра миопия и закритоъгълна глаукома

Хидрохлоротиазид e сулфонамид, който може да причини идиосинкратична реакция, водеща до остро преходно късогледство и остра закритоъгълна глаукома. Симптомите включват в началото остро понижение на зрителната острота или очна болка, и обикновено се появяват в рамките на часове до седмици от началото на лечението. Нелекуваната, остра, закритоъгълна глаукома може да доведе до трайна загуба на зрение. Първичното лечение е да се спре приема на хидрохлоротиазид, колкото е възможно по-скоро. Навременно лечение или хирургична интервенция може да се наложи да се обмислят, ако вътреочното налагане остава неконтролирано. Рисковите фактори за развиване на остра закритоъгълна глаукома може да включват анамнеза за алергия към сулфонамиди или пеницилини.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Литий

По време на едновременно приложение на литий с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим са наблюдавани обратими повишения на серумните литиеви концентрации и прояви на токсичност. Съобщавани са редки случаи и с ангиотензин II рецепторни антагонисти (включително телмисартан/хидрохлоротиазид). Едновременното прилагане на литий и Actelsar HCT не се препоръчва (вж. точка 4.4). Ако тази комбинация е от съществено значение, се препоръчва внимателно проследяване на серумните литиеви нива по време на едновременно приложение.

Лекарствени продукти, които водят до загуба на калий и хипокалиемия (например други калиуретични диуретици, лаксативи, кортикостероиди, ACTH, амфотерицин, карбеноксолон, пеницилин G натрий, салицилова киселина и производните й)

Ако тези вещества трябва да се приемат едновременно с комбинацията телмисартан-хидрохлоротиазид, се препоръчва проследяване на калиевите нива в плазмата. Тези лекарствени продукти може да потенцират ефекта на хидрохлоротиазид върху серумния калий (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, които повишават калиевите нива или индуцират хиперкалиемия (например АСЕ инхибитори, калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, солеви заместители, съдържащи калий, циклоспорин или други лекарствени продукти като хепарин натрий)

Ако тези лекарствени продукти трябва да се предпишат едновременно с комбинацията телмисартан – хидрохлоротиазид, препоръчва се мониториране на калиевите плазмени нива. Въз основа на опита с използването на други лекарствени продукти, намаляващи действието на системата ренин-ангиотензин, съпътстващото приложение на гореспоменатите лекарствени продукти може да доведе до повишаване на серумния калий и по тази причина не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, които се повлияват от нарушения в серумния калий

Препоръчва се периодично проследяване на нивата на серумния калий и ЕКГ когато Actelsar HCT се прилага едновременно с лекарствени продукти, които се повлияват от промени в серумния калий (например дигиталисови гликозиди, антиаритмични) и следните лекарствени продукти, предизвикващи torsades de pointes (включващи някои антиаритмични), като хипокалиемията е предразполагащ фактор за torsades de pointes:

-клас Iа антиаритмични (например хинидин, хидрохинидин, дизопирамид)

-клас III антиаритмични (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид)

-някои антипсихотици (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, пимозид, халоперидол, дроперидол)

-други (например бепридил, цизаприд, дифеманил, еритромицин i.v., халофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин i.v.)

Дигиталисови гликозиди

Предизвиканата от тиазиди хипокалиемия или хипомагнезиемия благоприятства възникването на предизвикана от дигиталис аритмия (вж. точка 4.4).

Дигоксин

При едновременно приложение на телмисартан с дигоксин максималната плазмена концентрация се повишава средно с 49 %, а минималната с 20 %. В началото на лечението, при адаптиране на дозата, както и преустановяване на лечението с телмисартан, е необходимо да се наблюдават стойностите на дигоксин, за да се поддържат в рамките на терапевтичния диапазон.

Други антихипертензивни средства

Телмисартан може да повиши хипотензивния ефект на други антихипертензивни средства.

Данни от клинични проучвания показват, че двойното блокиране на ренин-ангиотензин- алдостероновата система (РААС) чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен се свързва с по-висока честота на нежелани събития, като например хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност), в сравнение с употребата само на едно средство, действащо върху РAAС (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1).

Противодиабетни лекарствени продукти (перорални и инсулин)

Може да се наложи коригиране на дозите на противодиабетните лекарствени продукти (вж. точка 4.4).

Метформин

Трябва да се използва предпазливо поради риск от лактатна ацидоза, индуцирана от възможна функционална бъбречна недостатъчност, свързана с хидрохлоротиазид.

Колестирамин и колестиполови смоли

При наличие на анионно-обменни смоли, абсорбцията на хидрохлоротиазид се нарушава.

Нестероидни противовъзпалителни средства

НСПВС (т.е. ацетилсалицилова киселина в противовъзпалителни дози, СОХ -2 инхибитори и неселективни НСПВС) могат да намалят диуретичния, натриуретичния и антихипертензивния ефект на тиазидните диуретици и антихипертензивния ефект на ангиотензин II рецепторните антагонисти.

При някои пациенти с нарушена бъбречна функция (например дехидратирани пациенти или пациенти в старческа възраст с нарушена бъбречна функция) едновременното приложение на ангиотензин II рецепторни антагонисти и лекарствени продукти, които инхибират циклооксигеназата може да доведе до по-нататъшно влошаване на бъбречната функция, включително е възможна остра бъбречна недостатъчност, която обикновено е обратима. По тази причина, комбинацията трябва да бъде прилагана с повишено внимание, особено при пациенти в старческа възраст. Пациентите трябва да бъдат адекватно хидратирани и да бъде проследявана бъбречната им функция в началото на комбинираното лечение и периодично след това.

В едно проучване едновременното прилагане на телмисартан и рамиприл е довело до покачване на AUC0-24 и Cmax на рамиприл и рамиприлат до 2,5 пъти. Клиничната значимост на това наблюдение не е известна.

Пресорни амини (например норадреналин)

Ефектът на пресорните амини може да се намали.

Недеполяризиращи миорелаксанти (например тубокурарин)

Хидрохлоротиазид може да потенцира ефекта на недеполяризиращите миорелаксанти.

Лекарствени продукти, използвани за лечение на подагра (например пробеницид, сулфинпиразон и алопуринол)

Може да се наложи коригиране на дозата на урикозуричните лекарствени продукти, тъй като хидрохлоротиазид може да увеличи серумните нива на пикочната киселина. Може да се наложи повишаване на дозите на пробеницид или сулфинпиразон. Едновременното приемане на тиазиди може да повиши честотата на реакциите на свръхчувствителност към алопуринол.

Калциеви соли

Тиазидните диуретици може да повишат серумните нива на калций, което се дължи на понижената му екскреция. Ако трябва да се предпишат калциеви добавки, е необходимо да се проследяват серумните нива на калция и съответно да се коригира дозата.

Бета-блокери и диазоксид

Тиазидите може да повишат хипергликемичните ефекти на бета-блокерите и диазоксида.

Антихолинергичните средства (например атропин, бипериден) може да повишат бионаличността на тиазидните диуретици чрез понижаване на стомашно-чревния мотилитет и честотата на изпразване на стомаха.

Амантадин

Тиазидите може да увеличат риска от нежелани ефекти, причинени от амантадин.

Цитотоксични лекарствени продукти (например циклофосфамид, метотрексат)

Тиазидите може да намалят бъбречната екскреция на цитотоксичните лекарствени продукти и да потенцират миелосупресиращия им ефект.

Въз основа на фармакологичните им свойства е възможно да се очаква, че следните лекарствени продукти могат да повишат хипотензивния ефект на всички антихипертензивни средства, включително телмисартан: баклофен, амифостин.

Също така, ортостатичната хипотония може да бъде засилена от алкохол, барбитурати, наркотични вещества или антидепресанти.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Не се препоръчва употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти през първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти е противопоказана през втория и третия триместър на бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).

Няма достатъчно данни за употребата на Actelsar HCT при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Епидемиологичните данни за риска от тератогенност след експозиция на АСЕ инхибитори през първия триместър на бременността не са убедителни. Все пак, не може да се изключи слабо повишаване на риска. Докато няма контролирани епидемиологични данни за риска при употреба на ангиотензин II рецепторни антагонисти, сходни рискове могат да съществуват и при този клас лекарства. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат към алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с ангиотензин II рецепторни антагонисти. Ако се диагностицира бременност, лечението с ангиотензин II рецепторни антагонисти трябва незабавно да бъде преустановено и ако е подходящо да бъде започнато алтернативно лечение.

Установено е, че експозицията на ангиотензин II рецепторни антагонисти през втория и третия триместър на бременността предизвиква фетотоксичност при хора (понижена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена черепна осификация) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка 5.3). Препоръчва се ултразвуков преглед на бъбречната функция и черепа, ако настъпи експозиция на ангиотензин II рецепторни антагонисти през втория триместър на бременността и след това. Новородените, чийто майки са приемали ангиотензин II рецепторни антагонисти, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за наличие на хипотония (вж. точки 4.3 и 4.4).

Опитът с хидрохлоротиазид по време на бременност е ограничен, особено през първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Базирайки се на фармакологичния механизъм на действие на хидрохлоротиазид, употребата му през втория и третия триместър може да компрометира фето-плацентарната пропускливост, и да причини фетални и неонатални ефекти, като жълтеница, нарушение на електролитния баланс и тромбоцитопения.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва при гестационен оток, гестационна хипертония или прееклампсия, поради риск от понижаване на плазмения обем и плацентарна хипоперфузия, без полезен ефект върху хода на заболяването.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва при есенциална хипертония при бременни жени, освен в редки случаи, когато не може да се приложи друго лечение.

Кърмене

Тъй като няма данни относно употребата на телмисартан в периода на кърмене, Actelsar HCT не се препоръчва, а се предпочитат алтернативни лечения с по-добре установен профил на безопасност в периода на кърмене, особено при кърмене на новородено или преждевременно родено дете.

Хидрохлoротиазид се екскретира в малки количества в майчиното мляко. Тиазиди във високи дози, предизвикващи интензивна диуреза може да инхибират продукцията на мляко. Употребата на хидрохлоротиазид по време на бременност не се препоръчва. Ако хидрохлоротиазид се използва в периода на кърмене, трябва да се поддържат най-ниските възможни дози.

Фертилитет

В предклинични проучвания не са наблюдавани ефекти на телмисатран и хидрохлоротиазид върху фертилитета на мъжки и женски индивиди.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Когато се шофира или работи с машини трябва да се вземе под внимание, че при антихипертензивна терапия, като Actelsar HCT макар и рядко, могат да се проявят замайване или сънливост.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Кратко изложение на профила на безопасност

Най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция е замайване. Сериозен ангиоедем може да настъпи рядко (≥1/10 000 до <1/1 000).

Честотата на нежеланите лекарствени реакции, съобщени при употреба на телмисартан/хидрохлоротиазид е сравнима с тази на нежеланите лекарствени реакции, съобщени при употреба само на телмисартан в рандомизирани контролирани проучвания, обхващащи 1 471 пациенти, рандомизирани на телмисартан плюс хидрохлоротиазид (835) или само с телмисартан (636). Не е установена зависимост между дозата и нежеланите лекарствени реакции и липсва връзка с пола, възрастта или расовата принадлежност на пациентите.

Кратко изложение на нежеланите лекарствени реакции в табличен формат

Нежеланите лекарствени реакции, съобщени във всички клинични проучвания и настъпили по- често при използването на телмисартан плюс хидрохлоротиазид, отколкото при плацебо (р≤0,05), са описани по-долу в съответствие със системо-органната класификация. При лечение с Actelsar HCT могат да се появят и нежелани лекарствени реакции, които са характерни за самостоятелното прилагане на отделните му съставки, но които не са наблюдавани в клиничните проучвания.

Нежеланите лекарствени реакции са категоризирани според честотата, като е използвана следната класификация: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата , нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

 

Редки:

Бронхит, фарингит, синузит

Нарушения на имунната система

Редки:

Обостряне или активиране на системен лупус еритематодес1

Нарушения на метаболизма и храненето Нечести:Хипокалиемия

Редки:Хиперурикемия, хипонатриемия

Психични нарушения

 

Нечести:

Безпокойство

Редки:

Депресия

Нарушения на нервната система

Чести:

Замайване

Нечести:

Синкоп, парестезия

Редки:

Безсъние, нарушения на съня

Нарушения на очите

 

Редки:

Нарушения на зрението, замъглено виждане

Нарушения на ухото и лабиринта Нечести:Вертиго

Сърдечни нарушения Нечести:Тахикардия, аритмии

Съдови нарушения Нечести:Хипотония, ортостатична хипотония

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Нечести:

Диспнея

Редки:

Респираторен дистрес (включително пневмонити и белодробен

 

оток)

Стомашно-чревни нарушения

 

Нечести:

Диария, сухота в устата, флатуленция

Редки:

Абдоминална болка, запек, диспепсия, повръщане, гастрит

Хепатобилиарни нарушения

Абнормна чернодробна функция/чернодробно нарушение2

Редки:

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Редки:

Ангиоедем (също и с фатален изход), еритема, пруритус, обрив,

 

хиперхидроза, уртикария

Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите

Нечести:

Болки в гърба, мускулни спазми, миалгия

Редки:

Артралгия, мускулни крампи, болка в крайник

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести:

Еректилна дисфункция

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Нечести:

Гръдна болка

 

Редки:

Грипоподобно заболяване, болка

Изследвания Нечести:Повишена пикочна киселина в кръвта

Редки:Повишен креатинин в кръвта, повишена креатин фосфокиназа в кръвта, повишени чернодробни ензими

1На база на постмаркетинговия опит

2За допълнително описание, моля вижте подточка „Описание на избрани нежелани реакции”

Допълнителна информация за всеки от компонентите

Нежеланите реакции, съобщавани преди това при самостоятелното използване на някой от компонентите, могат да възникнат и при използването на Actelsar HCT, дори да не са наблюдавани при клиничните проучвания на този продукт.

Телмисартан Честотата на нежеланите лекарствени реакции при използването на телмисартан и плацебо е почти еднаква.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции, съобщени при употреба на телмисартан (41,4 %), е сравнима с плацебо (43,9 %) при плацебо-контролирани проучвания. Представените по-долу нежелани реакции, отразяват резултатите от всички клинични проучвания при пациенти, лекувани с телмисартан за хипертония или при пациенти на 50 години, или по- възрастни с повишен риск от сърдечно-съдови инциденти:

Инфекции и инфестации

 

Нечести:

Инфекция на горните дихателни пътища, инфекция на пикочните

 

пътища включително цистит

Редки:

Сепсис включително с фатален изход3

Нарушения на кръвта и лимфната система

Нечести:

Анемия

Редки:

Еозинофилия, тромбоцитопения

Нарушения на имунната система

Редки:

Свръхчувствителност, анафилактични реакции

Нарушения на метаболизма и храненето

Нечести:

Хиперкалиемия

Редки:

Хипогликемия (при пациенти, болни от диабет)

Сърдечни нарушения

 

Нечести:

Брадикардия

Нарушения на нервната система Редки:Сънливост

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Нечести:

Кашлица

Много редки:

Интерстициална белодробна болест3

Стомашно-чревни нарушения

 

Редки:

Стомашен дискомфорт

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Редки:

Екзема, лекарствен обрив, токсичен кожен обрив

 

Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите Редки:Артроза, болки в сухожилията

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Нечести:Бъбречно увреждане (включително остра бъбречна

недостатъчност)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Нечести:

Астения

Изследвания

 

Редки:

Понижен хемоглобин

3 За допълнително описание, моля вижте подточка „Описание на избрани нежелани реакции”

Хидрохлоротиазид Хидрохлоротиазид може да причини или обостри състояние на хиповолемия, което от своя

страна може да доведе до електролитен дисбаланс (вж. точка 4.4).

Нежеланите лекарствени реакции с неизвестна честота, съобщавани при самостоятелната употреба на хидрохлоротиазид, са:

Инфекции и инфестации С неизвестна честота: Сиалоаденит

Нарушения на кръвта и лимфната система С неизвестна честота: Апластична анемия, хемолитична анемия, потискане на костния

мозък, левкопения, неутропения, агранулоцитоза, тромбоцитопения

Нарушения на имунната система С неизвестна честота: Анафилактични реакции, свръхчувствителнност

Нарушения на ендокринната система С неизвестна честота: Недостатъчно контролиран захарен диабет

Нарушения на метаболизма и храненето С неизвестна честота: Анорексия, понижен апетит, електролитен дисбаланс,

хиперхолестеролемия, хипергликемия, хиповолемия

Психични нарушения С неизвестна честота: Безпокойство

Нарушения на нервната система С неизвестна честота: Замайване

Нарушения на очите С неизвестна честота: Ксантопсия, остра миопия, остра закритоъгълна глаукома

Съдови нарушения С неизвестна честота: Некротизиращ васкулит

Стомашно-чревни нарушения С неизвестна честота: Панкреатит, стомашен дискомфорт

Хепатобилиарни нарушения С неизвестна честота: Хепатоцелуларна жълтеница, холестатична жълтеница

Нарушения на кожата и подкожната тъкан С неизвестна честота: Лупус-подобен синдром, реакции на фоточувствителност, кожен

васкулит, токсична епидермална некролиза

Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите С неизвестна честота: Слабост

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища С неизвестна честота: Интерстициален нефрит, бъбречна дисфункция, глюкозурия

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение С неизвестна честота: Пирексия

Изследвания С неизвестна честота: Повишени нива на триглицериди

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Абнормна чернодробна функция/чернодробно нарушение Повечето случаи на абнормна чернодробна функция/чернодробно нарушение от

постмаркетинговия опит с телмисартан настъпват при пациенти от японски произход. При пациенти от японски произход съществува по-голяма вероятност за развитие на тези нежелани реакции.

Сепсис

В проучването PRoFESS е наблюдавана повишена честота на сепсис при телмисартан в сравнение с плацебо. Събитието може да е случайна находка или да е свързано с непознат до момента механизъм (вж. точка 5.1).

Интерстициална белодробна болест Случаи на интерстициална белодробна болест са докладвани от пост-маркетинговия опит, във

връзка с приема на телмисартан. Причинно-следствена връзка обаче не е установена.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9Предозиране

Съществува ограничена информация по отношение на предозиране на телмисартан при хора. Не е установено до каква степен хидрохлоротиазид се отделя при хемодиализа.

Симптоми Най- изявените прояви на предозиране с телмисартан са хипотония и тахикардия, а също се

съобщават и брадикардия, замаяност, повръщане, повишаване на серумния креатинин и остра бъбречна недостатъчност. Предозирането с хидрохлоротиазид се свързва с намаляване на електролитите (хипокалиемия, хипохлоремия) и хиповолемия, дължаща се на ексцесивната диуреза. Най-честите симптоми на предозиране са гадене и сомнолентност. Хипокалиемията може да доведе до мускулни спазми и/или акцентуирана аритмия, свързани с едновременната употреба на дигиталисови гликозиди или определени антиаритмични лекарствени продукти.

Лечение Телмисартан не се отделя при хемодиализа. Пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван

и лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Овладяването зависи от времето от поглъщането и тежестта на симптомите. Препоръчителните мерки включват предизвикване на повръщане и/или стомашна промивка. Прилагането на активен въглен може да бъде полезно при лечение на предозирането. Необходимо е често проследяване на серумните електролити и креатинин. При поява на хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало по гръб положение и бързо да се приложат солеви и обемни заместители.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Ангиотензин ІІ антагонисти и диуретици, АТС код: С09DА07

Actelsar HCT е комбинация от ангиотензин II рецепторен антагонист телмисартан и тиазиден диуретик хидрохлоротиазид. При комбинирането им тези съставки имат адитивен антихипертензивен ефект, което води до по-голямо намаляване на кръвното налягане отколкото, ако са приложени поотделно. Actelsar HCT, приеман веднъж дневно в терапевтични дози, води до ефективна и плавна редукция на кръвното налягате.

Телмисартан е перорално ефективен и специфичен ангиотензин ІІ рецепторен антагонист (тип АТ1). Той измества с много висок афинитет ангиотензин ІІ от неговото място на свързване в АТ1 рецепторния подтип, който е отговорен за известните действия на ангиотензин ІІ. Телмисартан няма дори и частична агонистична активност спрямо АТ1 рецептора. Телмисартан се свързва селективно с АТ1 рецептора. Свързването е продължително. Телмисартан не показва афинитет към други рецептори, включително АТ2 и други по-слабо характеризирани АТ- рецептори. Функционалната роля на тези рецептори не е известна, не е известен и ефектът на тяхната възможна свръхстимулация от ангиотензин ІІ, чийто нива са повишени от телмисартан. Плазмените нива на алдостерон се понижават от телмисартан. Телмисартан не инхибира човешкия плазмен ренин и не блокира йонните канали. Телмисартан не инхибира ангиотензин конвертиращия ензим (кининаза ІІ), ензимът, който също разгражда брадикинина. Поради това не се очаква да потенцира брадикинин-медиираните нежелани лекарствени реакции.

При здрави доброволци дозата от 80 mg телмисартан почти изцяло инхибира предизвиканото от ангиотензин ІІ повишаване на кръвното налягане. Инхибиторният ефект се поддържа над 24 часа, като все още може да бъде установен до 48 часа.

След прилагане на първата доза телмисартан се наблюдава постепенно поява на антихипертензивна активност в рамките на 3 часа. Максималната редукция на кръвното налягане се достига напълно в рамките на 4 - 8 седмици след началото на лечението и се поддържа чрез продължителна терапия. След приемане на дозата антихипертензивният ефект персистира повече от 24 часа, като включва и последните 4 часа преди следващото приложение, както показват амбулаторните измервания на кръвното налягане. Това е потвърдено и от измерванията в момента на максималния ефект и непосредствено преди приема на следващата доза (съотношението най-ниска към пикова концентрация, което е постоянно над 80% след прием на дози от 40 и 80 mg телмисартан при плацебо контролирани клинични проучвания).

При пациенти с хипертония телмисартан редуцира и систолното и диастолното кръвно налягане без да повлиява пулсовата честота. Антихипертензивната ефикасност на телмисартан е сравнима с тази на продукти, представители на други класове антихипертензивни лекарствени продукти (установена при клинични изпитвания, сравняващи телмисартан с амлодипин, атенолол, еналаприл, хидрохлоротиазид и лизиноприл).

При внезапно прекъсване на лечението с телмисартан кръвното налягане постепенно се връща до стойностите преди лечението, за период от няколко дни без данни за ребаунд хипертоничен ефект.

Случаите на суха кашлица са значително по-малко при пациенти, третирани с телмисартан, отколкото при такива, на които са давани инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим в клинични проучвания, директно сравняващи двете антихипертензивни лечения.

Профилактика на сърдечно-съдови инциденти

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)

сравнява ефектите от приложението на телмисартан, рамиприл и комбинацията от телмисартан и рамиприл върху резултатите по отношение на сърдечно-съдовата система, при 25 620 пациенти на възраст ≥ 55 години, с анамнеза за коронарна артериална болест, мозъчен инсулт, преходно нарушение на мозъчното кръвообращение, увреждане на периферни артерии или захарен диабет тип 2, съпътстван с данни за увреждане на прицелните органи (като ретинопатия, левокамерна хипертрофия, макро- или микроалбуминурия), които са популация с риск от настъпване на сърдечно-съдови инциденти.

Пациентите са рандомизирани в една от следните три групи за лечение: телмисартан 80 mg (n=8 542); рамиприл 10 mg (n=8 576) или комбинация от телмисартан 80 mg и рамиприл 10 mg (n=8 502), последвано от проследяване със средна продължителност от 4,5 години.

Телмисартан показва сходен ефект с рамиприл по отношение намаляване на първичната съставна крайна точка от сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда, нефатален мозъчен инсулт или хоспитализация поради застойна сърдечна недостатъчност. Честотата на първичната крайна точка е сходна в групите на телмисартан (16,7%) и рамиприл (16,5%). Коефициентът на риск при телмисартан спрямо рамиприл е 1,01 (97,5% CI 0,93 –1,10; p (не по- малка ефикасност) = 0,0019 при марж от 1,13). Процентът на случаите на смърт по всяка причина е съответно 11,6% и 11,8% при пациентите, лекувани с телмисартан и рамиприл.

Установено е, че ефективността на телмисартан е сходна с тази на рамиприл при предварително определената вторична крайна цел от сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда и нефатален мозъчен инсулт [0,99 (97,5% CI 0,90 –1,08; p (не по-малка ефикасност) = 0,0004)], първична крайна цел в референтното проучване HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), което изследва ефекта на рамиприл спрямо плацебо.

В проучването TRANSCEND са рандомизирани пациенти с непоносимост към АСЕ-I инхибитори, но иначе със сходни критерии за включване както в проучването ONTARGET в група, приемаща телмисартан 80 mg (n=2 954) или плацебо (n=2 972), като и двата продукта се прилагат в допълнение към стандартното лечение. Средната продължителност на проследяване е 4 години и 8 месеца. Не се установява статистически значима разлика в честотата на първичната съставна крайна точка (сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда, нефатален мозъчен инсулт или хоспитализация поради застойна сърдечна недостатъчност) [15,7% в групата на телмисартан и 17,0% в групата на плацебо, с коефициент на риск 0,92

(95 % CI 0,81 –1,05; p = 0,22)]. Има данни за ползата от телмисартан в сравнение с плацебо по отношение на предварително определената вторична съставна крайна точка от сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда и нефатален мозъчен инсулт [0,87 (95% CI 0,76 –1,00; p = 0,048). Няма данни за полза по отношение на намаляване на сърдечно-съдовата смъртност

(коефициент на риск 1,03, 95% CI 0,85 –1,24).

Две големи рандомизирани контролирани проучвания – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - текущо глобално изпитване за крайни точки на телмисартан, самостоятелно и в комбинация с рамиприл) и VA NEPHRON-D (Клинично проучване свързано с развитие на нефропатия при диабет, проведено от Министерство по въпросите на ветераните) – проучват употребата на комбинацията от АСЕ инхибитор и ангиотензин II-рецепторен блокер.

ONTARGET е проучване, проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдова или мозъчносъдова болест, или захарен диабет тип 2, придружени с данни за увреждане на

ефекторни органи. VA NEPHRON-D е проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия.

Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречните и/или сърдечно- съдовите последици и смъртност, като същевременно са наблюдавани повишен риск от хиперкалиемия, остро увреждане на бъбреците и/или хипотония в сравнение с монотерапията. Като се имат предвид сходните им фармакодинамични свойства, тези резултати са приложими и за други АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери следователно не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

ALTITUDE (Клинично проучване проведено с алискирен при пациенти със захарен диабет тип 2 с използване на сърдечно-съдови и бъбречни заболявания като крайни точки) е проучване, предназначено да изследва ползата от добавянето на алискирен към стандартна терапия с АСЕ инхибитор или ангиотензин II-рецепторен блокер при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдово заболяване или и двете. Проучването е прекратено преждевременно поради повишен риск от неблагоприятни последици. Както сърдечно-съдовата смърт, така и инсултът са по-чести в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо, а представляващите интерес нежелани събития и сериозни нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) се съобщават по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.

Кашлица и ангиоедем се съобщават по-рядко при пациенти, лекувани с телмисартан, отколкото при пациенти, лекувани с рамиприл, докато при терапия с телмисартан по-често се съобщава за случаи на хипотония.

Комбинирането на телмисартан с рамиприл не дава допълнителна полза спрямо самостоятелната терапия с рамиприл или телмисартан. Сърдечно-съдовата смъртност и смъртността по всяка причина, като числено изражение, са по-високи при комбинираното лечение. Освен това, има значимо по-висока честота на хиперкалиемия, бъбречна недостатъчност, хипотония и синкоп в рамото с пациенти на комбинирано лечение. Поради тази причина, едновременната употреба на телмисартан и рамиприл не се препоръчва при тази популация.

В проучването “Профилактичен режим за ефективно предпазване от повторен мозъчен инсулт”

("Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS)) при пациенти на

50 години или по-възрастни, които наскоро са получили мозъчен инсулт се забелязва повишена честота на възникване на сепсис при телмисартан в сравнение с плацебо, 0,70 % спрямо 0,49 % [RR 1,43 (95 % доверителен интервал 1,00 – 2,06)]; честотата на възникване на сепсис с фатален изход е повишена при пациентите, приемащи телмисартан (0,33 %) спрямо пациентите на плацебо (0,16 %) [RR 2,07 (95 % доверителен интервал 1,14 – 3,76)]. Наблюдаваната повишена честота на възникване на сепсис, свързана с употребата на телмисартан може да е случайна находка или да е свързана с механизъм, който е непознат за момента.

Хидрохлоротиазид е тиазиден диуретик. Механизмът, по който тиазидните диуретици постигат антихипертензивния си ефект, засега не е напълно изяснен. Тиазидите оказват въздействие върху бъбречните тубулни механизми на електролитна реабсорбция, като директно повишават екскрецията на натрий и хлориди в приблизително еквивалентни количества. Диуретичното действие на хидрохлоротиазид намалява плазмения обем, увеличава активността на плазмения ренин, увеличава екскрецията на алдостерон с последващо увеличение на калия в урината и загуба на бикарбонати, и намалява нивата на калиий в серума. Счита се, че едновременното приложение на телмисартан, чрез блокиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, води до обратимост в загубата на калий, която се дължи на тези диуретици. При прилагане на хидрохлоротиазид началото на диурезата е след 2-ия час, като върховия ефект се наблюдава след около 4 часа и персистира в продължение на приблизително 6-12 часа. Епидемиологичните проучвания показват, че дългосрочното лечение с хидрохлоротиазид намалява риска от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност.

Към момента ефектите на фиксираната дозова комбинацията телмисартан/хидрохлоротиазид върху смъртността и сърдечно-съдовата заболеваемост не са известни.

5.2Фармакокинетични свойства

Едновременното приложение на хидрохлоротиазид и телмисартан при здрави субекти не променя фармакокинетиката на която и да е от съставките.

Абсорбция Телмисартан: Пиковите концентрации на телмисартан се постигат в рамките на 0,5 – 1,5 часа

след перорален прием. Абсолютната бионаличност на телмисартан в дози 40 mg и 160 mg е съответно 42 % и 58 %. Храната леко снижава бионаличността на телмисартан като редукцията на площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC) на телмисартан е от около 6 % при 40 mg доза и около 19 % при 160 mg доза. Три часа след приложение плазмените концентрации са подобни, независимо дали телмисартан е приложен на гладно или с храна. Не се очаква слабата редукция в AUC да предизвика редукция в терапевтичната ефикасност. Фармакокинетиката при перорално приложение на дози 20 – 160 mg е нелинейна като се наблюдава по-голямо от пропорционалното увеличение на плазмените концентрации (Сmax и АUC) с повишаване на дозата. Телмисартан не кумулира значително в плазмата при повторно приложение.

Хидрохлоротиазид: Пиковите концентрации на хидрохлоротиазид се постигат в рамките на приблизително 1,0 – 3,0 часа след перорален прием на телмисартан/хидрохлоротиазид. Абсолютната бионаличност, базирана на кумулативната ренална екскреция на хидрохлоротиазид, е около 60 %.

Разпределение Телмисартан се свързва в голяма степен с плазмените протеини (> 99,5 %), главно с албумин и

алфа1 кисел глюкопротеин. Средният привиден обем на разпределение е около 500 литра , което показва допълнително свързване с тъканите.

Хидрохлоротиазид се свързва в 68 % с плазмените протеини и привидният му обем на разпределение е 0,83 – 1,14 l/kg.

Биотрансформация Телмисартан се метаболизира чрез конюгация като образува фармакологично неактивен

глюкорунид. Глюкорунидът на основното вещество е единственият метаболит, идентифициран при човека. След еднократна доза белязан с радиоактивен въглерод 14С телмисартан глюкорунидът представлява приблизително 11 % от измерената радиоактивност в плазмата. Цитохром Р450 изоензимите нямат участие в метаболизма на телмисартан. Хидрохлоротиазид не се метаболизира при хора.

Елиминиране Телмисартан: Както след интравенозно, така и след перорално приложение на 14С белязан

телмисартан, по-голямата част от приетата доза (>97 %) се елиминира с изпражненията чрез билиарна екскреция. В урината се откриват само незначителни количества. Тоталния плазмен клирънс на телмисартан след перорално приложение е > 1 500 ml/min. Терминалният елиминационен полуживот е повече от 20 часа.

Хидрохлоротиазид се екскретира изцяло непроменен с урината. Около 60 % от пероралната доза се елиминира непроменена до 48 часа. Бъбречният клирънс е около 250 – 300 ml/min. Терминалният елиминационен полуживот е 10 – 15 часа.

Специални популации

Старческа възраст Фармакокинетиката на телмисартан не се различава между пациенти в старческа възраст и такива, по-млади от 65 години.

Пол При жени плазмените концентрации на телмисартан обичайно са 2 –3 пъти по-високи,

отколкото при мъже. В клиничните проучвания, обаче, при жени не се наблюдават значимо увеличен отговор на кръвното налягане или честотата на ортостатична хипотония. Не се налага прецизиране на дозата. При жени има тенденция към по-високи плазмени нива на хидрохлоротиазид, отколкото при мъже. Това обаче няма клинична значимост.

Бъбречно увреждане Бъбречната екскреция не допринася за клирънса на телмисартан. Според ограничения опит при

пациенти с леко до средно и тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 – 60 ml/min, средно около 50 ml/min), не се налага коригиране на дозата при пациенти с намалена бъбречна функция. Телмисартан не може да бъде отделен при хемодиализа. При пациенти с нарушени бъбречна функция скоростта на елиминиране на хидрохлоротиазид е редуцирана. В едно типично проучване, включващо пациенти със среден креатининов клирънс 90 ml/min, елиминационният полуживот на хидрохлоротиазид се увеличава. При функционално анефрични пациенти елиминационния полуживот е около 34 часа.

Чернодробно увреждане Фармакокинетичните проучвания при пациенти с чернодробно увреждане показват повишаване

на абсолютната бионаличност до около 100 %. При пациенти с чернодробно увреждане елиминационният полуживот не е променен.

5.3Предклинични данни за безопасност

При предклинични проучвания за безопасност с едновременно приложение на телмисартан и хидрохлоротиазид при нормотензивни плъхове и кучета, дози, водещи до експозиция, сравнима с тази в клиничния терапевтичен диапазон не предизвикват ефекти, различни от наблюдаваните при самостоятелното приложение на двете вещества. Наблюдаваните токсикологични находки нямат отношение към използването за терапевтични цели при човека.

Токсикологичните находки, добре познати от предклиничните проучвания на инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим и антагонисти на ангиотензин II рецепторите са: намаляване на параметрите на червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит), промени в бъбречната хемодинамика (повишено ниво на уреен азот в кръвта и креатинин), повишена активност на плазмения ренин, хипертрофия/хиперплазия на юкстагломеруларните клетки и увреждане на стомашната лигавица. Стомашните лезии могат да бъдат предотвратени/ограничени чрез перорално добавяне на физиологичен разтвор и групови жилища за животните. При кучета са наблюдавани бъбречна тубуларна дилатация и атрофия. Счита се, че тези находки се дължат на фармакологичната активност на телмисартан.

Няма ясни данни за тератогенен ефект, въпреки това при токсични дозови нива на телмисартан е наблюдаван ефект върху постнаталното развитие на потомството, като по-ниско телесно тегло и забавено отваряне на очите.

Няма доказателства за мутагенност и съответна кластогенна активност на телмисартан при изпитвания in vitro и карциногенност при плъхове и мишки. Проучванията с хидрохлоротиазид дават несигурни данни за генотоксичност или карциногенни ефекти при някои експериментални модели. Въпреки това, натрупания опит от използването на хидрохлоротиазид при човека не дава доказателства за връзка между употребата му и повишена честота на неоплазмите.

За фетотоксичния потенциал на комбинацията телмисартан/хидрохлоротиазид вижте точка 4.6.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Магнезиев стеарат (E470b)

Калиев хидроксид Меглумин Повидон

Натриев нишестен гликолат (тип А) Микрокристална целулоза Манитол (E421)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

За Al/Al блистери и HDPE опаковка за таблетки: 2 години

За Al/PVC/PVDC блистер: 1 година

6.4Специални условия на съхранение

За Al/Al блистери и HDPE опаковка за таблетки:

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

За Al/PVC/PVDC блистер:

Да не се съхранява над 30ºC.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Al/Al блистер, Al/PVC/PVDC блистер и HDPE опаковка за таблетки с LDPE капачка и HDPE сушител, съдържащи силикагел.

Al/Al блистер: 14, 28, 30, 56, 84, 90 и 98 таблетки

Al/PVC/PVDC блистер: 28, 56, 84, 90 и 98 таблетки

Опаковка за таблетки: 30, 90 и 250 таблетки

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður

Исландия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/817/043

EU/1/13/817/001

EU/1/13/817/042

EU/1/13/817/002

EU/1/13/817/003

EU/1/13/817/004

EU/1/13/817/005

EU/1/13/817/006

EU/1/13/817/007

EU/1/13/817/008

EU/1/13/817/009

EU/1/13/817/010

EU/1/13/817/011

EU/1/13/817/012

EU/1/13/817/013

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 13 март 2013 г

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 80 mg телмисартан (telmisartan) и 12,5 mg хидрохлоротиазид

(hydrochlorothiazide).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg таблетки са бели или почти бели, 9,0 x 17,0 mm с форма на капсула таблетки с надпис “TH 12,5” от двете страни.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на есенциална хипертония при възрастни.

Комбинираният лекарствен продукт Actelsar HCT е с фиксирани дози

(80 mg телмисартан/12,5 mg хидрохлоротиазид) и е показан за лечение на възрастни, чието кръвно налягане не е контролирано адекватно само с телмисартан.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Actelsar HCT се приема от пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано при прием само на телмисартан. Преди да се премине към този комбиниран лекарствен продукт с фиксирани дози е необходимо поотделно да се титрират дозите на всеки от двата компонента. При подходящи клинични показания може директно да се премине от монотерапията към прием на комбинирания лекарствен продукт.

-Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg може да се приложи един път дневно при пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано при самостоятелно прилагане на телмисартан 80 mg.

Actelsar HCT се предлага още и в дози 40 mg/12,5 mg и 80 mg/25 mg.

Специални популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Препоръчва се периодично проследяване на бъбречната функция (вж. точка 4.4).

Пациенти с чернодробно увреждане

При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане дозировката не трябва да надвишава Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg веднъж дневно. Actelsar HCT не е показан за лечение на пациенти с тежко чернодробно увреждане. Тиазидите трябва да се използват предпазливо при пациенти с нарушена чернодробна функция (вж. точка 4.4).

Пациенти в старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата.

Педиатрична популация

Не е установена безопасността и ефикасността на Actelsar HCT при деца и юноши на възраст под 18 години. Няма налични данни.

Начин на приложение

Таблетките Actelsar HCT са предназначени за перорално приложение веднъж дневно и трябва да се приемат с течност, със или без храна.

4.3 Противопоказания

-Свръхчувствителност към някое от активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

-Свръхчувствителност към други сулфонамидни производни (тъй като хидрохлоротиазид е сулфонамидно производно).

-Втори и трети триместър на бременността (вж. точки 4.4 и 4.6).

-Холестаза и обструктивни нарушения на жлъчните пътища.

-Тежко чернодробно увреждане.

-Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min).

-Рефракторна хипокалиемия, хиперкалциемия.

При пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане, едновременната употреба на Actelsar HCT с алискирен-съдържащи продукти е противопоказана (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (вж. точка 4.5 и 5.1).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Бременност

Не трябва да се започва прием на ангиотензин II рецепторни антагонисти по време на бременност. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат към алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с ангиотензин II рецепторни антагонисти. Ако се диагностицира бременност, лечението с ангиотензин II рецепторни антагонисти трябва незабавно да бъде преустановено и ако е подходящо да бъде започнато алтернативно лечение (вж. точки 4.3 и 4.6).

Чернодробно увреждане

Actelsar HCT не трябва да се прилага при пациенти с холестаза, с жлъчни обструктивни нарушения или тежка чернодробна инсуфициенция (вж. точка 4.3), тъй като по-голямата част от телмисартан се елиминира чрез жлъчката. При тези пациенти може да се очаква намален чернодробен клирънс на телмисартан.

Освен това, Actelsar HCT трябва да се прилага внимателно при пациенти с нарушена чернодробна функция или прогресиращо чернодробно заболяване, тъй като в тези случаи малки

промени във водно-електролитния баланс могат да доведат до чернодробна кома. Няма клинични данни за използването на Actelsar HCT при пациенти с чернодробно нарушение.

Реноваскуларна хипертония

Когато пациенти със стеноза на двете бъбречни артерии или стеноза на артерията към единичен функциониращ бъбрек са третирани с лекарства, повлияващи системата ренин-ангиотензин- алдостерон съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност.

Бъбречно увреждане и бъбречна трансплантация

Actelsar HCT не трябва да се прилага при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. точка 4.3). Липсва опит по отношение на приложението на телмисартан/хидрохлоротиазид при пациенти, претърпели наскоро бъбречна трансплантация. Налице е ограничен опит от употребата на телмисартан/хидрохлоротиазид при пациенти с леко до умерено бъбречно нарушение, поради което се препоръчва периодично проследяване на нивата на калий, креатинин и пикочна киселина в серума. При пациенти с нарушена бъбречна функция може да се появи азотемия, свързана с тиазидните диуретици.

Вътресъдова хиповолемия

Симптоматична хипотония, особено след първата доза, може да се наблюдава при пациенти с тежък натриев дефицит или намален обем на циркулиращата кръв при мощна диуретична терапия, диета с ограничен прием на сол, диария или повръщане. Такива състояния трябва да бъдат коригирани преди приложение на Actelsar HCT.

Двойно блокиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС)

Има данни, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен повишава риска от хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Поради това не се препоръчва двойно блокиране на РAAС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен (вж. точки 4.5 и 5.1).

Ако се прецени, че терапията с двойно блокиране е абсолютно необходима, това трябва да става само под наблюдението на специалист и при често внимателно мониториране на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

Други състояния със стимулиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон

При пациенти, чийто васкуларен тонус и бъбречна функция зависят основно от активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (например пациенти с тежка застойна сърдечна недостатъчност или подлежащо бъбречно заболяване, включително и стеноза на бъбречната артерия), лечението с лекарствени продукти, които повлияват тази система се свързва с остра хипотония, хиперазотемия, олигурия или рядко остра бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.8).

Първичен алдостеронизъм

Пациенти с първичен алдостеронизъм по принцип няма да реагират на антихипертензивни лекарствени продукти, действащи чрез инхибиране на системата ренин-ангиотензин. Поради това, употребата на Actelsar HCT не се препоръчва.

Стеноза на аортната и митралната клапа, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия

Както при другите вазодилататори, специално внимание е необходимо при пациенти, страдащи от аортна или митрална стеноза или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия.

Метаболитни нарушения и ендокринни ефекти

Лечението с тиазиди може да наруши глюкозния толеранс, поради това, при пациенти с диабет, лекувани с инсулин или антидиабетни лекарствени продукти и терапия с телмисартан, може да настъпи хипогликемия. Затова, при тези пациенти трябва да се обмисли съответно проследяване на кръвната захар и може да се наложи коригиране на дозата на инсулина или антидиабетните лекарства, когато е показано. По време на терапията с тиазиди може да се прояви латентен захарен диабет.

Лечението с тиазидни диуретици се свързва с повишаване на нивата на холестерол и триглицериди. Обаче, при доза от 12,5 mg тиазиден диуретик, съдържаща се в Actelsar HCT, тези ефекти са минимални или липсват. При някои пациенти на тиазидна терапия може да се развие хиперурикемия или клинично манифестирана подагра.

Електролитен дисбаланс

Както при всички пациенти на диуретична терапия е необходимо на определени интервали да се провежда периодично проследяване на нивата на електролитите в серума.

Тиазидите, включително хидрохлоротиазид, могат да доведат до водно-електролитен дисбаланс (включително хипокалиемия, хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза). Предупредителните признаци за водно-електролитен дисбаланс са: сухота в устата, жажда, астения, сънливост, замайване, безпокойство, болка в мускулите или мускулни крампи, мускулна слабост, хипотония, олигурия, тахикардия и стомашно-чревни смущения като гадене или повръщане

(вж. точка 4.8).

-Хипокалемия

Въпреки, че при употребата на тиазидни диуретици може да се развие хипокалиемия, едновременното лечение с телмисартан може да редуцира предизвиканата от диуретиците хипокалиемия. Рискът от развитие на хипокалиемия е по-голям при пациенти с чернодробна цироза, при пациенти със засилена диуреза, при пациенти, които поемат неадекватно количество електролити през устата и при пациенти, които едновременно се лекуват с кортикостероиди или адренокортикотропен хормон (ACTH) (вж. точка 4.5).

-Хиперкалиемия

В противоположния случай може да се стигне до хиперкалиемия, дължаща се на антагонизма на телмисартан (компонент на Actelsar HCT) към ангиотензин II (AT1) рецепторите. Макар, че досега не е отбелязано наличие на клинично значима хиперкалиемия по време на лечение с Actelsar HCT, рисковите фактори за развитието й включват бъбречна недостатъчност и/или сърдечна недостатъчност и захарен диабет. Калий-съхраняващите диуретици, калиевите добавки или заместителите на солта, съдържащи калий трябва да бъдат внимателно прилагани по време на лечение с Actelsar HCT (вж. точка 4.5).

-Хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза

Няма данни, че Actelsar HCT може да редуцира или предотврати предизвиканата от диуретици хипонатриемия. Хлорният дефицит обикновено е лек и не налага допълнително лечение.

-Хиперкалциемия

Тиазидите могат да намалят излъчването на калций с урината и да доведат до преходни и леки увеличения на серумния калций при липса на установени нарушения в калциевия метаболизъм. Значителната хиперкалциемия може да е доказателство за скрит хиперпаратиреоидизъм. Преди да се проведе изследване на паратироидните функции трябва да се прекрати приема на тиазиди.

-Хипомагнезиемия

Тиазидите увеличават отделянето на магнезий с урината, което може да доведе до хипомагнезиемия (вж. точка 4.5).

Етнически различия

Както и при другите ангиотензин ІІ рецепторни антагонисти, телмисартан явно е по-малко ефективен при пациенти от черната раса, отколкото при другите раси, вероятно поради по- честото срещане в черната популация на ниско рениново ниво с прояви на хипертония.

Други

Както при други антихипертензивни средства, ексцесивната редукция на кръвното налягане при пациенти с исхемична кардиопатия или исхемично кардиоваскуларно заболяване може да доведе до миокарден инфаркт или инсулт.

Общи

При пациенти със или без анамнеза за алергия или бронхиална астма може да се наблюдават реакции на свръхчувствителност към хидрохлоротиазид, но са по-вероятни при пациенти с такава анамнеза. Има съобщения за обостряне или активиране на системен лупус еритематодес при пациенти, лекувани с тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид.

Има съобщения за реакции на фоточувствителност при употребата на тиазидни диуретици (вж. точка 4.8). Препоръчва се прекратяване на терапията, ако се появи реакция на фоточувствителност в периода на лечение. Ако се счита за необходимо отново включване на диуретик, се препоръчва предпазване на зоните, които се излагат на слънце или на изкуствени

UVA лъчи.

Остра миопия и закритоъгълна глаукома

Хидрохлоротиазид e сулфонамид, който може да причини идиосинкратична реакция, водеща до остро преходно късогледство и остра закритоъгълна глаукома. Симптомите включват в началото остро понижение на зрителната острота или очна болка, и обикновено се появяват в рамките на часове до седмици от началото на лечението. Нелекуваната, остра, закритоъгълна глаукома може да доведе до трайна загуба на зрение. Първичното лечение е да се спре приема на хидрохлоротиазид, колкото е възможно по-скоро. Навременно лечение или хирургична интервенция може да се наложи да се обмислят, ако вътреочното налагане остава неконтролирано. Рисковите фактори за развиване на остра закритоъгълна глаукома може да включват анамнеза за алергия към сулфонамиди или пеницилини.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Литий

По време на едновременно приложение на литий с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим са наблюдавани обратими повишения на серумните литиеви концентрации и прояви на токсичност. Съобщавани са редки случаи и с ангиотензин II рецепторни антагонисти (включително телмисартан/хидрохлоротиазид). Едновременното прилагане на литий и Actelsar HCT не се препоръчва (вж. точка 4.4). Ако тази комбинация е от съществено значение, се препоръчва внимателно проследяване на серумните литиеви нива по време на едновременно приложение.

Лекарствени продукти, които водят до загуба на калий и хипокалиемия (например други калиуретични диуретици, лаксативи, кортикостероиди, ACTH, амфотерицин, карбеноксолон, пеницилин G натрий, салицилова киселина и производните й)

Ако тези вещества трябва да се приемат едновременно с комбинацията телмисартан-хидрохлоротиазид, се препоръчва проследяване на калиевите нива в плазмата. Тези лекарствени продукти може да потенцират ефекта на хидрохлоротиазид върху серумния калий (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, които повишават калиевите нива или индуцират хиперкалиемия (например АСЕ инхибитори, калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, солеви заместители, съдържащи калий, циклоспорин или други лекарствени продукти като хепарин натрий)

Ако тези лекарствени продукти трябва да се предпишат едновременно с комбинацията телмисартан – хидрохлоротиазид, препоръчва се мониториране на калиевите плазмени нива. Въз основа на опита с използването на други лекарствени продукти, намаляващи действието на системата ренин-ангиотензин, съпътстващото приложение на гореспоменатите лекарствени продукти може да доведе до повишаване на серумния калий и по тази причина не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, които се повлияват от нарушения в серумния калий

Препоръчва се периодично проследяване на нивата на серумния калий и ЕКГ когато Actelsar HCT се прилага едновременно с лекарствени продукти, които се повлияват от промени в серумния калий (например дигиталисови гликозиди, антиаритмични) и следните лекарствени продукти, предизвикващи torsades de pointes (включващи някои антиаритмични), като хипокалиемията е предразполагащ фактор за torsades de pointes:

-клас Iа антиаритмични (например хинидин, хидрохинидин, дизопирамид)

-клас III антиаритмични (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид)

-някои антипсихотици (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, пимозид, халоперидол, дроперидол)

-други (например бепридил, цизаприд, дифеманил, еритромицин i.v., халофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин i.v.)

Дигиталисови гликозиди

Дигоксин

При едновременно приложение на телмисартан с дигоксин максималната плазмена концентрация се повишава средно с 49 %, а минималната с 20 %. В началото на лечението, при адаптиране на дозата, както и преустановяване на лечението с телмисартан, е необходимо да се наблюдават стойностите на дигоксин, за да се поддържат в рамките на терапевтичния диапазон.

Предизвиканата от тиазиди хипокалиемия или хипомагнезиемия благоприятства възникването на предизвикана от дигиталис аритмия (вж. точка 4.4).

Други антихипертензивни средства

Телмисартан може да повиши хипотензивния ефект на други антихипертензивни средства.

Данни от клинични проучвания показват, че двойното блокиране на ренин-ангиотензин- алдостероновата система (РААС) чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен се свързва с по-висока честота на нежелани събития, като например хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност), в сравнение с употребата само на едно средство, действащо върху РAAС (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1).

Противодиабетни лекарствени продукти (перорални и инсулин)

Може да се наложи коригиране на дозите на противодиабетните лекарствени продукти (вж. точка 4.4).

Метформин

Трябва да се използва предпазливо поради риск от лактатна ацидоза, индуцирана от възможна функционална бъбречна недостатъчност, свързана с хидрохлоротиазид.

Колестирамин и колестиполови смоли

При наличие на анионно-обменни смоли, абсорбцията на хидрохлоротиазид се нарушава.

Нестероидни противовъзпалителни средства

НСПВС (т.е. ацетилсалицилова киселина в противовъзпалителни дози, СОХ -2 инхибитори и неселективни НСПВС) могат да намалят диуретичния, натриуретичния и антихипертензивния ефект на тиазидните диуретици и антихипертензивния ефект на ангиотензин II рецепторните антагонисти.

При някои пациенти с нарушена бъбречна функция (например дехидратирани пациенти или пациенти в старческа възраст с нарушена бъбречна функция) едновременното приложение на ангиотензин II рецепторни антагонисти и лекарствени продукти, които инхибират циклооксигеназата може да доведе до по-нататъшно влошаване на бъбречната функция, включително е възможна остра бъбречна недостатъчност, която обикновено е обратима. По тази причина, комбинацията трябва да бъде прилагана с повишено внимание, особено при пациенти в старческа възраст. Пациентите трябва да бъдат адекватно хидратирани и да бъде проследявана бъбречната им функция в началото на комбинираното лечение и периодично след това.

В едно проучване едновременното прилагане на телмисартан и рамиприл е довело до покачване на AUC0-24 и Cmax на рамиприл и рамиприлат до 2,5 пъти. Клиничната значимост на това наблюдение не е известна.

Пресорни амини (например норадреналин)

Ефектът на пресорните амини може да се намали.

Недеполяризиращи миорелаксанти (например тубокурарин)

Хидрохлоротиазид може да потенцира ефекта на недеполяризиращите миорелаксанти.

Лекарствени продукти, използвани за лечение на подагра (например пробеницид, сулфинпиразон и алопуринол)

Може да се наложи коригиране на дозата на урикозуричните лекарствени продукти, тъй като хидрохлоротиазид може да увеличи серумните нива на пикочната киселина. Може да се наложи повишаване на дозите на пробеницид или сулфинпиразон. Едновременното приемане на тиазиди може да повиши честотата на реакциите на свръхчувствителност към алопуринол.

Калциеви соли

Тиазидните диуретици може да повишат серумните нива на калций, което се дължи на понижената му екскреция. Ако трябва да се предпишат калциеви добавки, е необходимо да се проследяват серумните нива на калция и съответно да се коригира дозата.

Бета-блокери и диазоксид

Тиазидите може да повишат хипергликемичните ефекти на бета-блокерите и диазоксида.

Антихолинергичните средства (например атропин, бипериден) може да повишат бионаличността на тиазидните диуретици чрез понижаване на стомашно-чревния мотилитет и честотата на изпразване на стомаха.

Амантадин

Тиазидите може да увеличат риска от нежелани ефекти, причинени от амантадин.

Цитотоксични лекарствени продукти (например циклофосфамид, метотрексат)

Тиазидите може да намалят бъбречната екскреция на цитотоксичните лекарствени продукти и да потенцират миелосупресиращия им ефект.

Въз основа на фармакологичните им свойства е възможно да се очаква, че следните лекарствени продукти могат да повишат хипотензивния ефект на всички антихипертензивни средства, включително телмисартан: баклофен, амифостин.

Също така, ортостатичната хипотония може да бъде засилена от алкохол, барбитурати, наркотични вещества или антидепресанти.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Не се препоръчва употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти през първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти е противопоказана през втория и третия триместър на бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).

Няма достатъчно данни за употребата на Actelsar HCT при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Епидемиологичните данни за риска от тератогенност след експозиция на АСЕ инхибитори през първия триместър на бременността не са убедителни. Все пак, не може да се изключи слабо повишаване на риска. Докато няма контролирани епидемиологични данни за риска при употреба на ангиотензин II рецепторни антагонисти, сходни рискове могат да съществуват и при този клас лекарства. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат към алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с ангиотензин II рецепторни антагонисти. Ако се диагностицира бременност, лечението с ангиотензин II рецепторни антагонисти трябва незабавно да бъде преустановено и ако е подходящо да бъде започнато алтернативно лечение.

Установено е, че експозицията на ангиотензин II рецепторни антагонисти през втория и третия триместър на бременността предизвиква фетотоксичност при хора (понижена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена черепна осификация) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка 5.3). Препоръчва се ултразвуков преглед на бъбречната функция и черепа, ако настъпи експозиция на ангиотензин II рецепторни антагонисти през втория триместър на бременността и след това. Новородените, чийто майки са приемали ангиотензин II рецепторни антагонисти, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за наличие на хипотония (вж. точки 4.3 и 4.4).

Опитът с хидрохлоротиазид по време на бременност е ограничен, особено през първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Базирайки се на фармакологичния механизъм на действие на хидрохлоротиазид, употребата му през втория и третия триместър може да компрометира фето-плацентарната пропускливост, и да причини фетални и неонатални ефекти, като жълтеница, нарушение на електролитния баланс и тромбоцитопения.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва при гестационен оток, гестационна хипертония или прееклампсия, поради риск от понижаване на плазмения обем и плацентарна хипоперфузия, без полезен ефект върху хода на заболяването.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва при есенциална хипертония при бременни жени, освен в редки случаи, когато не може да се приложи друго лечение.

Кърмене

Тъй като няма данни относно употребата на телмисартан в периода на кърмене, Actelsar HCT не се препоръчва, а се предпочитат алтернативни лечения с по-добре установен профил на безопасност в периода на кърмене, особено при кърмене на новородено или преждевременно родено дете.

Хидрохлoротиазид се екскретира в малки количества в майчиното мляко. Тиазиди във високи дози, предизвикващи интензивна диуреза може да инхибират продукцията на мляко. Употребата на хидрохлоротиазид по време на бременност не се препоръчва. Ако хидрохлоротиазид се използва в периода на кърмене, трябва да се поддържат най-ниските възможни дози.

Фертилитет

В предклинични проучвания не са наблюдавани ефекти на телмисатран и хидрохлоротиазид върху фертилитета на мъжки и женски индивиди.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Когато се шофира или работи с машини трябва да се вземе под внимание, че при антихипертензивна терапия, като Actelsar HCT макар и рядко, могат да се проявят замайване или сънливост.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Кратко изложение на профила на безопасност

Най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция е замайване. Сериозен ангиоедем може да настъпи рядко (≥1/10 000 до <1/1 000).

Честотата на нежеланите лекарствени реакции, съобщени при употреба на телмисартан/хидрохлоротиазид е сравнима с тази на нежеланите лекарствени реакции, съобщени при употреба само на телмисартан в рандомизирани контролирани проучвания, обхващащи 1 471 пациенти, рандомизирани на телмисартан плюс хидрохлоротиазид (835) или само с телмисартан (636). Не е установена зависимост между дозата и нежеланите лекарствени реакции и липсва връзка с пола, възрастта или расовата принадлежност на пациентите.

Кратко изложение на нежеланите лекарствени реакции в табличен формат

Нежеланите лекарствени реакции, съобщени във всички клинични проучвания и настъпили по- често при използването на телмисартан плюс хидрохлоротиазид, отколкото при плацебо (р≤0,05), са описани по-долу в съответствие със системо-органната класификация. При лечение с Actelsar HCT могат да се появят и нежелани лекарствени реакции, които са характерни за самостоятелното прилагане на отделните му съставки, но които не са наблюдавани в клиничните проучвания.

Нежеланите лекарствени реакции са категоризирани според честотата, като е използвана следната класификация: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата , нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

 

Редки:

Бронхит, фарингит, синузит

Нарушения на имунната система

Редки:

Обостряне или активиране на системен лупус еритематодес1

Нарушения на метаболизма и храненето Нечести:Хипокалиемия

Редки:Хиперурикемия, хипонатриемия

Психични нарушения

 

Нечести:

Безпокойство

Редки:

Депресия

Нарушения на нервната система

Чести:

Замайване

Нечести:

Синкоп, парестезия

Редки:

Безсъние, нарушения на съня

Нарушения на очите

 

Редки:

Нарушения на зрението, замъглено виждане

Нарушения на ухото и лабиринта Нечести:Вертиго

Сърдечни нарушения Нечести:Тахикардия, аритмии

Съдови нарушения Нечести:Хипотония, ортостатична хипотония

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Нечести:

Диспнея

Редки:

Респираторен дистрес (включително пневмонити и белодробен

 

оток)

Стомашно-чревни нарушения

 

Нечести:

Диария, сухота в устата, флатуленция

Редки:

Абдоминална болка, запек, диспепсия, повръщане, гастрит

Хепатобилиарни нарушения

Абнормна чернодробна функция/чернодробно нарушение2

Редки:

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Редки:

Ангиоедем (също и с фатален изход), еритема, пруритус, обрив,

 

хиперхидроза, уртикария

Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите

Нечести:

Болки в гърба, мускулни спазми, миалгия

Редки:

Артралгия, мускулни крампи, болка в крайник

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести:

Еректилна дисфункция

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Нечести:

Гръдна болка

 

Редки:

Грипоподобно заболяване, болка

Изследвания Нечести:Повишена пикочна киселина в кръвта

Редки:Повишен креатинин в кръвта, повишена креатин фосфокиназа в кръвта, повишени чернодробни ензими

1На база на постмаркетинговия опит

2За допълнително описание, моля вижте подточка „Описание на избрани нежелани реакции”

Допълнителна информация за всеки от компонентите

Нежеланите реакции, съобщавани преди това при самостоятелното използване на някой от компонентите, могат да възникнат и при използването на Actelsar HCT, дори да не са наблюдавани при клиничните проучвания на този продукт.

Телмисартан Честотата на нежеланите лекарствени реакции при използването на телмисартан и плацебо е почти еднаква.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции, съобщени при употреба на телмисартан (41,4 %), е сравнима с плацебо (43,9 %) при плацебо-контролирани проучвания. Представените по-долу нежелани реакции, отразяват резултатите от всички клинични проучвания при пациенти, лекувани с телмисартан за хипертония или при пациенти на 50 години, или по- възрастни с повишен риск от сърдечно-съдови инциденти:

Инфекции и инфестации

 

Нечести:

Инфекция на горните дихателни пътища, инфекция на пикочните

 

пътища включително цистит

Редки:

Сепсис включително с фатален изход3

Нарушения на кръвта и лимфната система

Нечести:

Анемия

Редки:

Еозинофилия, тромбоцитопения

Нарушения на имунната система

Редки:

Свръхчувствителност, анафилактични реакции

Нарушения на метаболизма и храненето

Нечести:

Хиперкалиемия

Редки:

Хипогликемия (при пациенти, болни от диабет)

Сърдечни нарушения

 

Нечести:

Брадикардия

Нарушения на нервната система Редки:Сънливост

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Нечести:

Кашлица

Много редки:

Интерстициална белодробна болест3

Стомашно-чревни нарушения

 

Редки:

Стомашен дискомфорт

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Редки:

Екзема, лекарствен обрив, токсичен кожен обрив

 

Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите Редки:Артроза, болки в сухожилията

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Нечести:Бъбречно увреждане (включително остра бъбречна

недостатъчност)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Нечести:

Астения

Изследвания

 

Редки:

Понижен хемоглобин

3 За допълнително описание, моля вижте подточка „Описание на избрани нежелани реакции”

Хидрохлоротиазид Хидрохлоротиазид може да причини или обостри състояние на хиповолемия, което от своя

страна може да доведе до електролитен дисбаланс (вж. точка 4.4).

Нежеланите лекарствени реакции с неизвестна честота, съобщавани при самостоятелната употреба на хидрохлоротиазид, са:

Инфекции и инфестации С неизвестна честота: Сиалоаденит

Нарушения на кръвта и лимфната система С неизвестна честота: Апластична анемия, хемолитична анемия, потискане на костния

мозък, левкопения, неутропения, агранулоцитоза, тромбоцитопения

Нарушения на имунната система С неизвестна честота: Анафилактични реакции, свръхчувствителнност

Нарушения на ендокринната система С неизвестна честота: Недостатъчно контролиран захарен диабет

Нарушения на метаболизма и храненето С неизвестна честота: Анорексия, понижен апетит, електролитен дисбаланс,

хиперхолестеролемия, хипергликемия, хиповолемия

Психични нарушения С неизвестна честота: Безпокойство

Нарушения на нервната система С неизвестна честота: Замайване

Нарушения на очите С неизвестна честота: Ксантопсия, остра миопия, остра закритоъгълна глаукома

Съдови нарушения С неизвестна честота: Некротизиращ васкулит

Стомашно-чревни нарушения С неизвестна честота: Панкреатит, стомашен дискомфорт

Хепатобилиарни нарушения С неизвестна честота: Хепатоцелуларна жълтеница, холестатична жълтеница

Нарушения на кожата и подкожната тъкан С неизвестна честота: Лупус-подобен синдром, реакции на фоточувствителност, кожен

васкулит, токсична епидермална некролиза

Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите С неизвестна честота: Слабост

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища С неизвестна честота: Интерстициален нефрит, бъбречна дисфункция, глюкозурия

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение С неизвестна честота: Пирексия

Изследвания С неизвестна честота: Повишени нива на триглицериди

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Абнормна чернодробна функция/чернодробно нарушение Повечето случаи на абнормна чернодробна функция/чернодробно нарушение от

постмаркетинговия опит с телмисартан настъпват при пациенти от японски произход. При пациенти от японски произход съществува по-голяма вероятност за развитие на тези нежелани реакции.

Сепсис

В проучването PRoFESS е наблюдавана повишена честота на сепсис при телмисартан в сравнение с плацебо. Събитието може да е случайна находка или да е свързано с непознат до момента механизъм (вж. точка 5.1).

Интерстициална белодробна болест Случаи на интерстициална белодробна болест са докладвани от пост-маркетинговия опит, във

връзка с приема на телмисартан. Причинно-следствена връзка обаче не е установена.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Съществува ограничена информация по отношение на предозиране на телмисартан при хора. Не е установено до каква степен хидрохлоротиазид се отделя при хемодиализа.

Симптоми Най- изявените прояви на предозиране с телмисартан са хипотония и тахикардия, а също се

съобщават и брадикардия, замаяност, повръщане, повишаване на серумния креатинин и остра бъбречна недостатъчност. Предозирането с хидрохлоротиазид се свързва с намаляване на електролитите (хипокалиемия, хипохлоремия) и хиповолемия, дължаща се на ексцесивната диуреза. Най-честите симптоми на предозиране са гадене и сомнолентност. Хипокалиемията може да доведе до мускулни спазми и/или акцентуирана аритмия, свързани с едновременната употреба на дигиталисови гликозиди или определени антиаритмични лекарствени продукти.

Лечение Телмисартан не се отделя при хемодиализа. Пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван

и лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Овладяването зависи от времето от поглъщането и тежестта на симптомите. Препоръчителните мерки включват предизвикване на повръщане и/или стомашна промивка. Прилагането на активен въглен може да бъде полезно при лечение на предозирането. Необходимо е често проследяване на серумните електролити и креатинин. При поява на хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало по гръб положение и бързо да се приложат солеви и обемни заместители.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Ангиотензин ІІ антагонисти и диуретици, АТС код: С09DА07

Actelsar HCT е комбинация от ангиотензин II рецепторен антагонист телмисартан и тиазиден диуретик хидрохлоротиазид. При комбинирането им тези съставки имат адитивен антихипертензивен ефект, което води до по-голямо намаляване на кръвното налягане отколкото, ако са приложени поотделно. Actelsar HCT, приеман веднъж дневно в терапевтични дози, води до ефективна и плавна редукция на кръвното налягате.

Телмисартан е перорално ефективен и специфичен ангиотензин ІІ рецепторен антагонист (тип АТ1). Той измества с много висок афинитет ангиотензин ІІ от неговото място на свързване в АТ1 рецепторния подтип, който е отговорен за известните действия на ангиотензин ІІ. Телмисартан няма дори и частична агонистична активност спрямо АТ1 рецептора. Телмисартан се свързва селективно с АТ1 рецептора. Свързването е продължително. Телмисартан не показва афинитет към други рецептори, включително АТ2 и други по-слабо характеризирани АТ- рецептори. Функционалната роля на тези рецептори не е известна, не е известен и ефектът на тяхната възможна свръхстимулация от ангиотензин ІІ, чийто нива са повишени от телмисартан. Плазмените нива на алдостерон се понижават от телмисартан. Телмисартан не инхибира човешкия плазмен ренин и не блокира йонните канали. Телмисартан не инхибира ангиотензин конвертиращия ензим (кининаза ІІ), ензимът, който също разгражда брадикинина. Поради това не се очаква да потенцира брадикинин-медиираните нежелани лекарствени реакции.

При здрави доброволци дозата от 80 mg телмисартан почти изцяло инхибира предизвиканото от ангиотензин ІІ повишаване на кръвното налягане. Инхибиторният ефект се поддържа над 24 часа, като все още може да бъде установен до 48 часа.

След прилагане на първата доза телмисартан се наблюдава постепенно поява на антихипертензивна активност в рамките на 3 часа. Максималната редукция на кръвното налягане се достига напълно в рамките на 4 - 8 седмици след началото на лечението и се поддържа чрез продължителна терапия. След приемане на дозата антихипертензивният ефект персистира повече от 24 часа, като включва и последните 4 часа преди следващото приложение, както показват амбулаторните измервания на кръвното налягане. Това е потвърдено и от измерванията в момента на максималния ефект и непосредствено преди приема на следващата доза (съотношението най-ниска към пикова концентрация, което е постоянно над 80% след прием на дози от 40 и 80 mg телмисартан при плацебо контролирани клинични проучвания).

При пациенти с хипертония телмисартан редуцира и систолното и диастолното кръвно налягане без да повлиява пулсовата честота. Антихипертензивната ефикасност на телмисартан е сравнима с тази на продукти, представители на други класове антихипертензивни лекарствени продукти (установена при клинични изпитвания, сравняващи телмисартан с амлодипин, атенолол, еналаприл, хидрохлоротиазид и лизиноприл).

При внезапно прекъсване на лечението с телмисартан кръвното налягане постепенно се връща до стойностите преди лечението, за период от няколко дни без данни за ребаунд хипертоничен ефект.

Случаите на суха кашлица са значително по-малко при пациенти, третирани с телмисартан, отколкото при такива, на които са давани инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим в клинични проучвания, директно сравняващи двете антихипертензивни лечения.

Профилактика на сърдечно-съдови инциденти

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)

сравнява ефектите от приложението на телмисартан, рамиприл и комбинацията от телмисартан и рамиприл върху резултатите по отношение на сърдечно-съдовата система, при 25 620 пациенти на възраст ≥ 55 години, с анамнеза за коронарна артериална болест, мозъчен инсулт, преходно нарушение на мозъчното кръвообращение, увреждане на периферни артерии или захарен диабет тип 2, съпътстван с данни за увреждане на прицелните органи (като ретинопатия, левокамерна хипертрофия, макро- или микроалбуминурия), които са популация с риск от настъпване на сърдечно-съдови инциденти.

Пациентите са рандомизирани в една от следните три групи за лечение: телмисартан 80 mg (n=8 542); рамиприл 10 mg (n=8 576) или комбинация от телмисартан 80 mg и рамиприл 10 mg (n=8 502), последвано от проследяване със средна продължителност от 4,5 години.

Телмисартан показва сходен ефект с рамиприл по отношение намаляване на първичната съставна крайна точка от сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда, нефатален мозъчен инсулт или хоспитализация поради застойна сърдечна недостатъчност. Честотата на първичната крайна точка е сходна в групите на телмисартан (16,7%) и рамиприл (16,5%). Коефициентът на риск при телмисартан спрямо рамиприл е 1,01 (97,5% CI 0,93 –1,10; p (не по- малка ефикасност) = 0,0019 при марж от 1,13). Процентът на случаите на смърт по всяка причина е съответно 11,6% и 11,8% при пациентите, лекувани с телмисартан и рамиприл.

Установено е, че ефективността на телмисартан е сходна с тази на рамиприл при предварително определената вторична крайна цел от сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда и нефатален мозъчен инсулт [0,99 (97,5% CI 0,90 –1,08; p (не по-малка ефикасност) = 0,0004)], първична крайна цел в референтното проучване HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), което изследва ефекта на рамиприл спрямо плацебо.

В проучването TRANSCEND са рандомизирани пациенти с непоносимост към АСЕ-I инхибитори, но иначе със сходни критерии за включване както в проучването ONTARGET в група, приемаща телмисартан 80 mg (n=2 954) или плацебо (n=2 972), като и двата продукта се прилагат в допълнение към стандартното лечение. Средната продължителност на проследяване е 4 години и 8 месеца. Не се установява статистически значима разлика в честотата на първичната съставна крайна точка (сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда, нефатален мозъчен инсулт или хоспитализация поради застойна сърдечна недостатъчност) [15,7% в групата на телмисартан и 17,0% в групата на плацебо, с коефициент на риск 0,92

(95 % CI 0,81 –1,05; p = 0,22)]. Има данни за ползата от телмисартан в сравнение с плацебо по отношение на предварително определената вторична съставна крайна точка от сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда и нефатален мозъчен инсулт [0,87 (95% CI 0,76 –1,00; p = 0,048). Няма данни за полза по отношение на намаляване на сърдечно-съдовата смъртност

(коефициент на риск 1,03, 95% CI 0,85 –1,24).

Две големи рандомизирани контролирани проучвания – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - текущо глобално изпитване за крайни точки на телмисартан, самостоятелно и в комбинация с рамиприл) и VA NEPHRON-D (Клинично проучване свързано с развитие на нефропатия при диабет, проведено от Министерство по въпросите на ветераните) – проучват употребата на комбинацията от АСЕ инхибитор и ангиотензин II-рецепторен блокер.

ONTARGET е проучване, проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдова или мозъчносъдова болест, или захарен диабет тип 2, придружени с данни за увреждане на

ефекторни органи. VA NEPHRON-D е проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия.

Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречните и/или сърдечно- съдовите последици и смъртност, като същевременно са наблюдавани повишен риск от хиперкалиемия, остро увреждане на бъбреците и/или хипотония в сравнение с монотерапията. Като се имат предвид сходните им фармакодинамични свойства, тези резултати са приложими и за други АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери следователно не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

ALTITUDE (Клинично проучване проведено с алискирен при пациенти със захарен диабет тип 2 с използване на сърдечно-съдови и бъбречни заболявания като крайни точки) е проучване, предназначено да изследва ползата от добавянето на алискирен към стандартна терапия с АСЕ инхибитор или ангиотензин II-рецепторен блокер при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдово заболяване или и двете. Проучването е прекратено преждевременно поради повишен риск от неблагоприятни последици. Както сърдечно-съдовата смърт, така и инсултът са по-чести в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо, а представляващите интерес нежелани събития и сериозни нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) се съобщават по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.

Кашлица и ангиоедем се съобщават по-рядко при пациенти, лекувани с телмисартан, отколкото при пациенти, лекувани с рамиприл, докато при терапия с телмисартан по-често се съобщава за случаи на хипотония.

Комбинирането на телмисартан с рамиприл не дава допълнителна полза спрямо самостоятелната терапия с рамиприл или телмисартан. Сърдечно-съдовата смъртност и смъртността по всяка причина, като числено изражение, са по-високи при комбинираното лечение. Освен това, има значимо по-висока честота на хиперкалиемия, бъбречна недостатъчност, хипотония и синкоп в рамото с пациенти на комбинирано лечение. Поради тази причина, едновременната употреба на телмисартан и рамиприл не се препоръчва при тази популация.

В проучването “Профилактичен режим за ефективно предпазване от повторен мозъчен инсулт”

("Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS)) при пациенти на

50 години или по-възрастни, които наскоро са получили мозъчен инсулт се забелязва повишена честота на възникване на сепсис при телмисартан в сравнение с плацебо, 0,70 % спрямо 0,49 % [RR 1,43 (95 % доверителен интервал 1,00 – 2,06)]; честотата на възникване на сепсис с фатален изход е повишена при пациентите, приемащи телмисартан (0,33 %) спрямо пациентите на плацебо (0,16 %) [RR 2,07 (95 % доверителен интервал 1,14 – 3,76)]. Наблюдаваната повишена честота на възникване на сепсис, свързана с употребата на телмисартан може да е случайна находка или да е свързана с механизъм, който е непознат за момента.

Хидрохлоротиазид е тиазиден диуретик. Механизмът, по който тиазидните диуретици постигат антихипертензивния си ефект, засега не е напълно изяснен. Тиазидите оказват въздействие върху бъбречните тубулни механизми на електролитна реабсорбция, като директно повишават екскрецията на натрий и хлориди в приблизително еквивалентни количества. Диуретичното действие на хидрохлоротиазид намалява плазмения обем, увеличава активността на плазмения ренин, увеличава екскрецията на алдостерон с последващо увеличение на калия в урината и загуба на бикарбонати, и намалява нивата на калиий в серума. Счита се, че едновременното приложение на телмисартан, чрез блокиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, води до обратимост в загубата на калий, която се дължи на тези диуретици. При прилагане на хидрохлоротиазид началото на диурезата е след 2-ия час, като върховия ефект се наблюдава след около 4 часа и персистира в продължение на приблизително 6-12 часа. Епидемиологичните проучвания показват, че дългосрочното лечение с хидрохлоротиазид намалява риска от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност.

Към момента ефектите на фиксираната дозова комбинацията телмисартан/хидрохлоротиазид върху смъртността и сърдечно-съдовата заболеваемост не са известни.

5.2 Фармакокинетични свойства

Едновременното приложение на хидрохлоротиазид и телмисартан при здрави субекти не променя фармакокинетиката на която и да е от съставките.

Абсорбция Телмисартан: Пиковите концентрации на телмисартан се постигат в рамките на 0,5 – 1,5 часа

след перорален прием. Абсолютната бионаличност на телмисартан в дози 40 mg и 160 mg е съответно 42 % и 58 %. Храната леко снижава бионаличността на телмисартан като редукцията на площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC) на телмисартан е от около 6 % при 40 mg доза и около 19 % при 160 mg доза. Три часа след приложение плазмените концентрации са подобни, независимо дали телмисартан е приложен на гладно или с храна. Не се очаква слабата редукция в AUC да предизвика редукция в терапевтичната ефикасност. Фармакокинетиката при перорално приложение на дози 20 – 160 mg е нелинейна като се наблюдава по-голямо от пропорционалното увеличение на плазмените концентрации (Сmax и АUC) с повишаване на дозата. Телмисартан не кумулира значително в плазмата при повторно приложение.

Хидрохлоротиазид: Пиковите концентрации на хидрохлоротиазид се постигат в рамките на приблизително 1,0 – 3,0 часа след перорален прием на телмисартан/хидрохлоротиазид. Абсолютната бионаличност, базирана на кумулативната ренална екскреция на хидрохлоротиазид, е около 60 %.

Разпределение Телмисартан се свързва в голяма степен с плазмените протеини (> 99,5 %), главно с албумин и

алфа1 кисел глюкопротеин. Средният привиден обем на разпределение е около 500 литра , което показва допълнително свързване с тъканите.

Хидрохлоротиазид се свързва в 68 % с плазмените протеини и привидният му обем на разпределение е 0,83 – 1,14 l/kg.

Биотрансформация Телмисартан се метаболизира чрез конюгация като образува фармакологично неактивен

глюкорунид. Глюкорунидът на основното вещество е единственият метаболит, идентифициран при човека. След еднократна доза белязан с радиоактивен въглерод 14С телмисартан глюкорунидът представлява приблизително 11 % от измерената радиоактивност в плазмата. Цитохром Р450 изоензимите нямат участие в метаболизма на телмисартан. Хидрохлоротиазид не се метаболизира при хора.

Елиминиране Телмисартан: Както след интравенозно, така и след перорално приложение на 14С белязан

телмисартан, по-голямата част от приетата доза (>97 %) се елиминира с изпражненията чрез билиарна екскреция. В урината се откриват само незначителни количества. Тоталния плазмен клирънс на телмисартан след перорално приложение е > 1 500 ml/min. Терминалният елиминационен полуживот е повече от 20 часа.

Хидрохлоротиазид се екскретира изцяло непроменен с урината. Около 60 % от пероралната доза се елиминира непроменена до 48 часа. Бъбречният клирънс е около 250 – 300 ml/min. Терминалният елиминационен полуживот е 10 – 15 часа.

Специални популации

Старческа възраст Фармакокинетиката на телмисартан не се различава между пациенти в старческа възраст и такива, по-млади от 65 години.

Пол При жени плазмените концентрации на телмисартан обичайно са 2 –3 пъти по-високи,

отколкото при мъже. В клиничните проучвания, обаче, при жени не се наблюдават значимо увеличен отговор на кръвното налягане или честотата на ортостатична хипотония. Не се налага прецизиране на дозата. При жени има тенденция към по-високи плазмени нива на хидрохлоротиазид, отколкото при мъже. Това обаче няма клинична значимост.

Бъбречно увреждане Бъбречната екскреция не допринася за клирънса на телмисартан. Според ограничения опит при

пациенти с леко до средно и тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 – 60 ml/min, средно около 50 ml/min), не се налага коригиране на дозата при пациенти с намалена бъбречна функция. Телмисартан не може да бъде отделен при хемодиализа. При пациенти с нарушени бъбречна функция скоростта на елиминиране на хидрохлоротиазид е редуцирана. В едно типично проучване, включващо пациенти със среден креатининов клирънс 90 ml/min, елиминационният полуживот на хидрохлоротиазид се увеличава. При функционално анефрични пациенти елиминационния полуживот е около 34 часа.

Чернодробно увреждане Фармакокинетичните проучвания при пациенти с чернодробно увреждане показват повишаване

на абсолютната бионаличност до около 100 %. При пациенти с чернодробно увреждане елиминационният полуживот не е променен.

5.3 Предклинични данни за безопасност

При предклинични проучвания за безопасност с едновременно приложение на телмисартан и хидрохлоротиазид при нормотензивни плъхове и кучета, дози, водещи до експозиция, сравнима с тази в клиничния терапевтичен диапазон не предизвикват ефекти, различни от наблюдаваните при самостоятелното приложение на двете вещества. Наблюдаваните токсикологични находки нямат отношение към използването за терапевтични цели при човека.

Токсикологичните находки, добре познати от предклиничните проучвания на инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим и антагонисти на ангиотензин II рецепторите са: намаляване на параметрите на червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит), промени в бъбречната хемодинамика (повишено ниво на уреен азот в кръвта и креатинин), повишена активност на плазмения ренин, хипертрофия/хиперплазия на юкстагломеруларните клетки и увреждане на стомашната лигавица. Стомашните лезии могат да бъдат предотвратени/ограничени чрез перорално добавяне на физиологичен разтвор и групови жилища за животните. При кучета са наблюдавани бъбречна тубуларна дилатация и атрофия. Счита се, че тези находки се дължат на фармакологичната активност на телмисартан.

Няма ясни данни за тератогенен ефект, въпреки това при токсични дозови нива на телмисартан е наблюдаван ефект върху постнаталното развитие на потомството, като по-ниско телесно тегло и забавено отваряне на очите.

Няма доказателства за мутагенност и съответна кластогенна активност на телмисартан при изпитвания in vitro и карциногенност при плъхове и мишки. Проучванията с хидрохлоротиазид дават несигурни данни за генотоксичност или карциногенни ефекти при някои експериментални модели. Въпреки това, натрупания опит от използването на хидрохлоротиазид при човека не дава доказателства за връзка между употребата му и повишена честота на неоплазмите.

За фетотоксичния потенциал на комбинацията телмисартан/хидрохлоротиазид вижте точка 4.6.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Магнезиев стеарат (E470b)

Калиев хидроксид Меглумин Повидон

Натриев нишестен гликолат (тип А) Микрокристална целулоза Манитол (E421)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

За Al/Al блистери и HDPE опаковка за таблетки: 2 години

За Al/PVC/PVDC блистер: 1 година

6.4 Специални условия на съхранение

За Al/Al блистери и HDPE опаковка за таблетки:

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

За Al/PVC/PVDC блистер:

Да не се съхранява над 30ºC.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Al/Al блистер, Al/PVC/PVDC блистер и HDPE опаковка за таблетки с LDPE капачка и HDPE сушител, съдържащи силикагел.

Al/Al блистер: 14, 28, 30, 56, 84, 90 и 98 таблетки

Al/PVC/PVDC блистер: 14, 28, 56, 84, 90 и 98 таблетки

Опаковка за таблетки: 30, 90 и 250 таблетки

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður

Исландия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/817/014

EU/1/13/817/044

EU/1/13/817/015

EU/1/13/817/016

EU/1/13/817/017

EU/1/13/817/018

EU/1/13/817/019

EU/1/13/817/020

EU/1/13/817/021

EU/1/13/817/022

EU/1/13/817/023

EU/1/13/817/024

EU/1/13/817/025

EU/1/13/817/026

EU/1/13/817/027

EU/1/13/817/028

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 13 март 2013 г

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Actelsar HCT 80 mg/25 mg таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 80 mg телмисартан (telmisartan) и 25 mg хидрохлоротиазид

(hydrochlorothiazide).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка

Actelsar HCT 80 mg/25 mg таблетки са бели или почти бели, 9,0 x 17,0 mm овални и двойноизпъкнали таблетки с надпис “TH” от едната страна и “25” от другата.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на есенциална хипертония при възрастни.

Комбинираният лекарствен продукт Actelsar HCT е с фиксирани дози

(80 mg телмисартан/25 mg хидрохлоротиазид) и е показан за лечение на възрастни, чието кръвно налягане не е контролирано адекватно с Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg

(80 mg телмисартан/12,5 mg хидрохлоротиазид) или на възрастни, които са стабилизирани преди това с телмисартан и хидрохлоротиазид, приемани отделно.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Actelsar HCT се приема от пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано при прием само на телмисартан. Преди да се премине към този комбиниран лекарствен продукт с фиксирани дози е необходимо поотделно да се титрират дозите на всеки от двата компонента. При подходящи клинични показания може директно да се премине от монотерапията към прием на комбинирания лекарствен продукт.

-Actelsar HCT 80 mg/25 mg може да се приложи един път дневно при пациенти, чието кръвно налягане не е контролирано адекватно с Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg или на пациенти, които са стабилизирани преди това с телмисартан и хидрохлоротиазид, приемани отделно.

Actelsar HCT се предлага още и в дози 40 mg/12,5 mg и 80 mg/12,5 mg.

Специални популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Препоръчва се периодично проследяване на бъбречната функция (вж. точка 4.4).

Пациенти с чернодробно увреждане

При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане дозировката не трябва да надвишава Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg веднъж дневно. Actelsar HCT не е показан за лечение на пациенти с тежко чернодробно увреждане. Тиазидите трябва да се използват предпазливо при пациенти с нарушена чернодробна функция (вж. точка 4.4).

Пациенти в старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата.

Педиатрична популация

Не е установена безопасността и ефикасността на Actelsar HCT при деца и юноши на възраст под 18 години. Няма налични данни.

Начин на приложение

Таблетките Actelsar HCT са предназначени за перорално приложение веднъж дневно и трябва да се приемат с течност, със или без храна.

4.3 Противопоказания

-Свръхчувствителност към някое от активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

-Свръхчувствителност към други сулфонамидни производни (тъй като хидрохлоротиазид е сулфонамидно производно).

-Втори и трети триместър на бременността (вж. точки 4.4 и 4.6).

-Холестаза и обструктивни нарушения на жлъчните пътища.

-Тежко чернодробно увреждане.

-Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min).

-Рефракторна хипокалиемия, хиперкалциемия.

При пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане, едновременната употреба на Actelsar HCT с алискирен-съдържащи продукти е противопоказана (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (вж. точка 4.5 и 5.1).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Бременност

Не трябва да се започва прием на ангиотензин II рецепторни антагонисти по време на бременност. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат към алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с ангиотензин II рецепторни антагонисти. Ако се диагностицира бременност, лечението с ангиотензин II рецепторни антагонисти трябва незабавно да бъде преустановено и ако е подходящо да бъде започнато алтернативно лечение (вж. точки 4.3 и 4.6).

Чернодробно увреждане

Actelsar HCT не трябва да се прилага при пациенти с холестаза, с жлъчни обструктивни нарушения или тежка чернодробна инсуфициенция (вж. точка 4.3), тъй като по-голямата част от телмисартан се елиминира чрез жлъчката. При тези пациенти може да се очаква намален чернодробен клирънс на телмисартан.

Освен това, Actelsar HCT трябва да се прилага внимателно при пациенти с нарушена чернодробна функция или прогресиращо чернодробно заболяване, тъй като в тези случаи малки промени във водно-електролитния баланс могат да доведат до чернодробна кома. Няма клинични данни за използването на Actelsar HCT при пациенти с чернодробно нарушение.

Реноваскуларна хипертония

Когато пациенти със стеноза на двете бъбречни артерии или стеноза на артерията към единичен функциониращ бъбрек са третирани с лекарства, повлияващи системата ренин-ангиотензин- алдостерон съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност.

Бъбречно увреждане и бъбречна трансплантация

Actelsar HCT не трябва да се прилага при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. точка 4.3). Липсва опит по отношение на приложението на телмисартан/хидрохлоротиазид при пациенти, претърпели наскоро бъбречна трансплантация. Налице е ограничен опит от употребата на телмисартан/хидрохлоротиазид при пациенти с леко до умерено бъбречно нарушение, поради което се препоръчва периодично проследяване на нивата на калий, креатинин и пикочна киселина в серума. При пациенти с нарушена бъбречна функция може да се появи азотемия, свързана с тиазидните диуретици.

Вътресъдова хиповолемия

Симптоматична хипотония, особено след първата доза, може да се наблюдава при пациенти с тежък натриев дефицит или намален обем на циркулиращата кръв при мощна диуретична терапия, диета с ограничен прием на сол, диария или повръщане. Такива състояния трябва да бъдат коригирани преди приложение на Actelsar HCT.

Двойно блокиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС)

Има данни, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен повишава риска от хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Поради това не се препоръчва двойно блокиране на РAAС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен (вж. точки 4.5 и 5.1).

Ако се прецени, че терапията с двойно блокиране е абсолютно необходима, това трябва да става само под наблюдението на специалист и при често внимателно мониториране на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

Други състояния със стимулиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон

При пациенти, чийто васкуларен тонус и бъбречна функция зависят основно от активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (например пациенти с тежка застойна сърдечна недостатъчност или подлежащо бъбречно заболяване, включително и стеноза на бъбречната артерия), лечението с лекарствени продукти, които повлияват тази система се свързва с остра хипотония, хиперазотемия, олигурия или рядко остра бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.8).

Първичен алдостеронизъм

Пациенти с първичен алдостеронизъм по принцип няма да реагират на антихипертензивни лекарствени продукти, действащи чрез инхибиране на системата ренин-ангиотензин. Поради това, употребата на Actelsar HCT не се препоръчва.

Стеноза на аортната и митралната клапа, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия

Както при другите вазодилататори, специално внимание е необходимо при пациенти, страдащи от аортна или митрална стеноза или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия.

Метаболитни нарушения и ендокринни ефекти

Лечението с тиазиди може да наруши глюкозния толеранс, поради това, при пациенти с диабет, лекувани с инсулин или антидиабетни лекарствени продукти и терапия с телмисартан, може да настъпи хипогликемия. Затова, при тези пациенти трябва да се обмисли съответно проследяване на кръвната захар и може да се наложи коригиране на дозата на инсулина или антидиабетните лекарства, когато е показано. По време на терапията с тиазиди може да се прояви латентен захарен диабет.

Лечението с тиазидни диуретици се свързва с повишаване на нивата на холестерол и триглицериди. Обаче, при доза от 12,5 mg тиазиден диуретик, съдържаща се в Actelsar HCT, тези ефекти са минимални или липсват. При някои пациенти на тиазидна терапия може да се развие хиперурикемия или клинично манифестирана подагра.

Електролитен дисбаланс

Както при всички пациенти на диуретична терапия е необходимо на определени интервали да се провежда периодично проследяване на нивата на електролитите в серума.

Тиазидите, включително хидрохлоротиазид, могат да доведат до водно-електролитен дисбаланс (включително хипокалиемия, хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза). Предупредителните признаци за водно-електролитен дисбаланс са: сухота в устата, жажда, астения, сънливост, замайване, безпокойство, болка в мускулите или мускулни крампи, мускулна слабост, хипотония, олигурия, тахикардия и стомашно-чревни смущения като гадене или повръщане

(вж. точка 4.8).

-Хипокалемия

Въпреки, че при употребата на тиазидни диуретици може да се развие хипокалиемия, едновременното лечение с телмисартан може да редуцира предизвиканата от диуретиците хипокалиемия. Рискът от развитие на хипокалиемия е по-голям при пациенти с чернодробна цироза, при пациенти със засилена диуреза, при пациенти, които поемат неадекватно количество електролити през устата и при пациенти, които едновременно се лекуват с кортикостероиди или адренокортикотропен хормон (ACTH) (вж. точка 4.5).

-Хиперкалиемия

В противоположния случай може да се стигне до хиперкалиемия, дължаща се на антагонизма на телмисартан (компонент на Actelsar HCT) към ангиотензин II (AT1) рецепторите. Макар, че досега не е отбелязано наличие на клинично значима хиперкалиемия по време на лечение с Actelsar HCT, рисковите фактори за развитието й включват бъбречна недостатъчност и/или сърдечна недостатъчност и захарен диабет. Калий-съхраняващите диуретици, калиевите добавки или заместителите на солта, съдържащи калий трябва да бъдат внимателно прилагани по време на лечение с Actelsar HCT (вж. точка 4.5).

-Хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза

Няма данни, че Actelsar HCT може да редуцира или предотврати предизвиканата от диуретици хипонатриемия. Хлорният дефицит обикновено е лек и не налага допълнително лечение.

-Хиперкалциемия

Тиазидите могат да намалят излъчването на калций с урината и да доведат до преходни и леки увеличения на серумния калций при липса на установени нарушения в калциевия метаболизъм. Значителната хиперкалциемия може да е доказателство за скрит хиперпаратиреоидизъм. Преди да се проведе изследване на паратироидните функции трябва да се прекрати приема на тиазиди.

-Хипомагнезиемия

Тиазидите увеличават отделянето на магнезий с урината, което може да доведе до хипомагнезиемия (вж. точка 4.5).

Етнически различия

Както и при другите ангиотензин ІІ рецепторни антагонисти, телмисартан явно е по-малко ефективен при пациенти от черната раса, отколкото при другите раси, вероятно поради по- честото срещане в черната популация на ниско рениново ниво с прояви на хипертония.

Други

Както при други антихипертензивни средства, ексцесивната редукция на кръвното налягане при пациенти с исхемична кардиопатия или исхемично кардиоваскуларно заболяване може да доведе до миокарден инфаркт или инсулт.

Общи

При пациенти със или без анамнеза за алергия или бронхиална астма може да се наблюдават реакции на свръхчувствителност към хидрохлоротиазид, но са по-вероятни при пациенти с такава анамнеза. Има съобщения за обостряне или активиране на системен лупус еритематодес при пациенти, лекувани с тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид.

Има съобщения за реакции на фоточувствителност при употребата на тиазидни диуретици (вж. точка 4.8). Препоръчва се прекратяване на терапията, ако се появи реакция на фоточувствителност в периода на лечение. Ако се счита за необходимо отново включване на диуретик, се препоръчва предпазване на зоните, които се излагат на слънце или на изкуствени

UVA лъчи.

Остра миопия и закритоъгълна глаукома

Хидрохлоротиазид e сулфонамид, който може да причини идиосинкратична реакция, водеща до остро преходно късогледство и остра закритоъгълна глаукома. Симптомите включват в началото остро понижение на зрителната острота или очна болка, и обикновено се появяват в рамките на часове до седмици от началото на лечението. Нелекуваната, остра, закритоъгълна глаукома може да доведе до трайна загуба на зрение. Първичното лечение е да се спре приема на хидрохлоротиазид, колкото е възможно по-скоро. Навременно лечение или хирургична интервенция може да се наложи да се обмислят, ако вътреочното налагане остава неконтролирано. Рисковите фактори за развиване на остра закритоъгълна глаукома може да включват анамнеза за алергия към сулфонамиди или пеницилини.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Литий

По време на едновременно приложение на литий с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим са наблюдавани обратими повишения на серумните литиеви концентрации и прояви на токсичност. Съобщавани са редки случаи и с ангиотензин II рецепторни антагонисти (включително телмисартан/хидрохлоротиазид). Едновременното прилагане на литий и Actelsar HCT не се препоръчва (вж. точка 4.4). Ако тази комбинация е от съществено значение, се препоръчва внимателно проследяване на серумните литиеви нива по време на едновременно приложение.

Лекарствени продукти, които водят до загуба на калий и хипокалиемия (например други калиуретични диуретици, лаксативи, кортикостероиди, ACTH, амфотерицин, карбеноксолон, пеницилин G натрий, салицилова киселина и производните й)

Ако тези вещества трябва да се приемат едновременно с комбинацията телмисартан-хидрохлоротиазид, се препоръчва проследяване на калиевите нива в плазмата.

Тези лекарствени продукти може да потенцират ефекта на хидрохлоротиазид върху серумния калий (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, които повишават калиевите нива или индуцират хиперкалиемия (например АСЕ инхибитори, калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, солеви заместители, съдържащи калий, циклоспорин или други лекарствени продукти като хепарин натрий)

Ако тези лекарствени продукти трябва да се предпишат едновременно с комбинацията телмисартан – хидрохлоротиазид, препоръчва се мониториране на калиевите плазмени нива. Въз основа на опита с използването на други лекарствени продукти, намаляващи действието на системата ренин-ангиотензин, съпътстващото приложение на гореспоменатите лекарствени продукти може да доведе до повишаване на серумния калий и по тази причина не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, които се повлияват от нарушения в серумния калий

Препоръчва се периодично проследяване на нивата на серумния калий и ЕКГ когато Actelsar HCT се прилага едновременно с лекарствени продукти, които се повлияват от промени в серумния калий (например дигиталисови гликозиди, антиаритмични) и следните лекарствени продукти, предизвикващи torsades de pointes (включващи някои антиаритмични), като хипокалиемията е предразполагащ фактор за torsades de pointes:

-клас Iа антиаритмични (например хинидин, хидрохинидин, дизопирамид)

-клас III антиаритмични (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид)

-някои антипсихотици (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, пимозид, халоперидол, дроперидол)

-други (например бепридил, цизаприд, дифеманил, еритромицин i.v., халофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин i.v.)

Дигиталисови гликозиди

Предизвиканата от тиазиди хипокалиемия или хипомагнезиемия благоприятства възникването на предизвикана от дигиталис аритмия (вж. точка 4.4).

Дигоксин

При едновременно приложение на телмисартан с дигоксин максималната плазмена концентрация се повишава средно с 49 %, а минималната с 20 %. В началото на лечението, при адаптиране на дозата, както и преустановяване на лечението с телмисартан, е необходимо да се наблюдават стойностите на дигоксин, за да се поддържат в рамките на терапевтичния диапазон.

Други антихипертензивни средства

Телмисартан може да повиши хипотензивния ефект на други антихипертензивни средства.

Данни от клинични проучвания показват, че двойното блокиране на ренин-ангиотензин- алдостероновата система (РААС) чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II-рецепторни блокери или алискирен се свързва с по-висока честота на нежелани събития, като например хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност), в сравнение с употребата само на едно средство, действащо върху РAAС (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1).

Противодиабетни лекарствени продукти (перорални и инсулин)

Може да се наложи коригиране на дозите на противодиабетните лекарствени продукти (вж. точка 4.4).

Метформин

Трябва да се използва предпазливо поради риск от лактатна ацидоза, индуцирана от възможна функционална бъбречна недостатъчност, свързана с хидрохлоротиазид.

Колестирамин и колестиполови смоли

При наличие на анионно-обменни смоли, абсорбцията на хидрохлоротиазид се нарушава.

Нестероидни противовъзпалителни средства

НСПВС (т.е. ацетилсалицилова киселина в противовъзпалителни дози, СОХ -2 инхибитори и неселективни НСПВС) могат да намалят диуретичния, натриуретичния и антихипертензивния ефект на тиазидните диуретици и антихипертензивния ефект на ангиотензин II рецепторните антагонисти.

При някои пациенти с нарушена бъбречна функция (например дехидратирани пациенти или пациенти в старческа възраст с нарушена бъбречна функция) едновременното приложение на ангиотензин II рецепторни антагонисти и лекарствени продукти, които инхибират циклооксигеназата може да доведе до по-нататъшно влошаване на бъбречната функция, включително е възможна остра бъбречна недостатъчност, която обикновено е обратима. По тази причина, комбинацията трябва да бъде прилагана с повишено внимание, особено при пациенти в старческа възраст. Пациентите трябва да бъдат адекватно хидратирани и да бъде проследявана бъбречната им функция в началото на комбинираното лечение и периодично след това.

В едно проучване едновременното прилагане на телмисартан и рамиприл е довело до покачване на AUC0-24 и Cmax на рамиприл и рамиприлат до 2,5 пъти. Клиничната значимост на това наблюдение не е известна.

Пресорни амини (например норадреналин)

Ефектът на пресорните амини може да се намали.

Недеполяризиращи миорелаксанти (например тубокурарин)

Хидрохлоротиазид може да потенцира ефекта на недеполяризиращите миорелаксанти.

Лекарствени продукти, използвани за лечение на подагра (например пробеницид, сулфинпиразон и алопуринол)

Може да се наложи коригиране на дозата на урикозуричните лекарствени продукти, тъй като хидрохлоротиазид може да увеличи серумните нива на пикочната киселина. Може да се наложи повишаване на дозите на пробеницид или сулфинпиразон. Едновременното приемане на тиазиди може да повиши честотата на реакциите на свръхчувствителност към алопуринол.

Калциеви соли

Тиазидните диуретици може да повишат серумните нива на калций, което се дължи на понижената му екскреция. Ако трябва да се предпишат калциеви добавки, е необходимо да се проследяват серумните нива на калция и съответно да се коригира дозата.

Бета-блокери и диазоксид

Тиазидите може да повишат хипергликемичните ефекти на бета-блокерите и диазоксида.

Антихолинергичните средства (например атропин, бипериден) може да повишат бионаличността на тиазидните диуретици чрез понижаване на стомашно-чревния мотилитет и честотата на изпразване на стомаха.

Амантадин

Тиазидите може да увеличат риска от нежелани ефекти, причинени от амантадин.

Цитотоксични лекарствени продукти (например циклофосфамид, метотрексат)

Тиазидите може да намалят бъбречната екскреция на цитотоксичните лекарствени продукти и да потенцират миелосупресиращия им ефект.

Въз основа на фармакологичните им свойства е възможно да се очаква, че следните лекарствени продукти могат да повишат хипотензивния ефект на всички антихипертензивни средства, включително телмисартан: баклофен, амифостин.

Също така, ортостатичната хипотония може да бъде засилена от алкохол, барбитурати, наркотични вещества или антидепресанти.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Не се препоръчва употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти през първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти е противопоказана през втория и третия триместър на бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).

Няма достатъчно данни за употребата на Actelsar HCT при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Епидемиологичните данни за риска от тератогенност след експозиция на АСЕ инхибитори през първия триместър на бременността не са убедителни. Все пак, не може да се изключи слабо повишаване на риска. Докато няма контролирани епидемиологични данни за риска при употреба на ангиотензин II рецепторни антагонисти, сходни рискове могат да съществуват и при този клас лекарства. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат към алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност, освен ако се счита, че е от особена важност да се продължи лечението с ангиотензин II рецепторни антагонисти. Ако се диагностицира бременност, лечението с ангиотензин II рецепторни антагонисти трябва незабавно да бъде преустановено и ако е подходящо да бъде започнато алтернативно лечение.

Установено е, че експозицията на ангиотензин II рецепторни антагонисти през втория и третия триместър на бременността предизвиква фетотоксичност при хора (понижена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена черепна осификация) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка 5.3). Препоръчва се ултразвуков преглед на бъбречната функция и черепа, ако настъпи експозиция на ангиотензин II рецепторни антагонисти през втория триместър на бременността и след това. Новородените, чийто майки са приемали ангиотензин II рецепторни антагонисти, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за наличие на хипотония (вж. точки 4.3 и 4.4).

Опитът с хидрохлоротиазид по време на бременност е ограничен, особено през първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Базирайки се на фармакологичния механизъм на действие на хидрохлоротиазид, употребата му през втория и третия триместър може да компрометира фето-плацентарната пропускливост, и да причини фетални и неонатални ефекти, като жълтеница, нарушение на електролитния баланс и тромбоцитопения.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва при гестационен оток, гестационна хипертония или прееклампсия, поради риск от понижаване на плазмения обем и плацентарна хипоперфузия, без полезен ефект върху хода на заболяването.

Хидрохлоротиазид не трябва да се използва при есенциална хипертония при бременни жени, освен в редки случаи, когато не може да се приложи друго лечение.

Кърмене

Тъй като няма данни относно употребата на телмисартан в периода на кърмене, Actelsar HCT не се препоръчва, а се предпочитат алтернативни лечения с по-добре установен профил на безопасност в периода на кърмене, особено при кърмене на новородено или преждевременно родено дете.

Хидрохлoротиазид се екскретира в малки количества в майчиното мляко. Тиазиди във високи дози, предизвикващи интензивна диуреза може да инхибират продукцията на мляко. Употребата на хидрохлоротиазид по време на бременност не се препоръчва. Ако хидрохлоротиазид се използва в периода на кърмене, трябва да се поддържат най-ниските възможни дози.

Фертилитет

В предклинични проучвания не са наблюдавани ефекти на телмисатран и хидрохлоротиазид върху фертилитета на мъжки и женски индивиди.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Когато се шофира или работи с машини трябва да се вземе под внимание, че при антихипертензивна терапия, като Actelsar HCT макар и рядко, могат да се проявят замайване или сънливост.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Кратко изложение на профила на безопасност

Най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция е замайване. Сериозен ангиоедем може да настъпи рядко (≥1/10 000 до <1/1 000).

Общата честота на нежеланите събития, съобщени при употреба на телмисартан/хидрохлоротиазид 80 mg/25 mg е сравнима с тази при употреба на телмисартан/хидрохлоротиазид 80 mg/12,5 mg. Не е установена зависимост между дозата и нежеланите лекарствени реакции и липсва връзка с пола, възрастта или расовата принадлежност на пациентите.

Кратко изложение на нежеланите лекарствени реакции в табличен формат

Нежеланите лекарствени реакции, съобщени във всички клинични проучвания и настъпили по- често при използването на телмисартан плюс хидрохлоротиазид, отколкото при плацебо (р≤0,05), са описани по-долу в съответствие със системо-органната класификация. При лечение с Actelsar HCT могат да се появят и нежелани лекарствени реакции, които са характерни за самостоятелното прилагане на отделните му съставки, но които не са наблюдавани в клиничните проучвания.

Нежеланите лекарствени реакции са категоризирани според честотата, като е използвана следната класификация: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата , нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

 

Редки:

Бронхит, фарингит, синузит

Нарушения на имунната система

Редки:

Обостряне или активиране на системен лупус еритематодес1

Нарушения на метаболизма и храненето Нечести:Хипокалиемия

Редки:Хиперурикемия, хипонатриемия

Психични нарушения

 

Нечести:

Безпокойство

Редки:

Депресия

Нарушения на нервната система

Чести:

Замайване

Нечести:

Синкоп, парестезия

Редки:

Безсъние, нарушения на съня

Нарушения на очите

 

Редки:

Нарушения на зрението, замъглено виждане

Нарушения на ухото и лабиринта Нечести:Вертиго

Сърдечни нарушения Нечести:Тахикардия, аритмии

Съдови нарушения Нечести:Хипотония, ортостатична хипотония

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Нечести:

Диспнея

Редки:

Респираторен дистрес (включително пневмонити и белодробен

 

оток)

Стомашно-чревни нарушения

 

Нечести:

Диария, сухота в устата, флатуленция

Редки:

Абдоминална болка, запек, диспепсия, повръщане, гастрит

Хепатобилиарни нарушения

Абнормна чернодробна функция/чернодробно нарушение2

Редки:

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Редки:

Ангиоедем (също и с фатален изход), еритема, пруритус, обрив,

 

хиперхидроза, уртикария

Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите

Нечести:

Болки в гърба, мускулни спазми, миалгия

Редки:

Артралгия, мускулни крампи, болка в крайник

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести:

Еректилна дисфункция

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Нечести:

Гръдна болка

Редки:

Грипоподобно заболяване, болка

Изследвания

 

Нечести:

Повишена пикочна киселина в кръвта

Редки:

Повишен креатинин в кръвта, повишена креатин фосфокиназа в

 

кръвта, повишени чернодробни ензими

1На база на постмаркетинговия опит

2За допълнително описание, моля вижте подточка „Описание на избрани нежелани реакции”

Допълнителна информация за всеки от компонентите

Нежеланите реакции, съобщавани преди това при самостоятелното използване на някой от компонентите, могат да възникнат и при използването на Actelsar HCT, дори да не са наблюдавани при клиничните проучвания на този продукт.

Телмисартан Честотата на нежеланите лекарствени реакции при използването на телмисартан и плацебо е почти еднаква.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции, съобщени при употреба на телмисартан (41,4 %), е сравнима с плацебо (43,9 %) при плацебо-контролирани проучвания. Представените по-долу нежелани реакции, отразяват резултатите от всички клинични проучвания при пациенти, лекувани с телмисартан за хипертония или при пациенти на 50 години, или по- възрастни с повишен риск от сърдечно-съдови инциденти:

Инфекции и инфестации

 

Нечести:

Инфекция на горните дихателни пътища, инфекция на пикочните

 

пътища включително цистит

Редки:

Сепсис включително с фатален изход3

Нарушения на кръвта и лимфната система

Нечести:

Анемия

Редки:

Еозинофилия, тромбоцитопения

Нарушения на имунната система

Редки:

Свръхчувствителност, анафилактични реакции

Нарушения на метаболизма и храненето

Нечести:

Хиперкалиемия

Редки:

Хипогликемия (при пациенти, болни от диабет)

Сърдечни нарушения

 

Нечести:

Брадикардия

Нарушения на нервната система Редки:Сънливост

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Нечести:Кашлица

Много редки: Интерстициална белодробна болест3

Стомашно-чревни нарушения Редки:Стомашен дискомфорт

Нарушения на кожата и подкожната тъкан Редки:Екзема, лекарствен обрив, токсичен кожен обрив

Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите Редки:Артроза, болки в сухожилията

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Нечести:Бъбречно увреждане (включително остра бъбречна

недостатъчност)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Нечести:

Астения

Изследвания

 

Редки:

Понижен хемоглобин

3 За допълнително описание, моля вижте подточка „Описание на избрани нежелани реакции”

Хидрохлоротиазид Хидрохлоротиазид може да причини или обостри състояние на хиповолемия, което от своя

страна може да доведе до електролитен дисбаланс (вж. точка 4.4).

Нежеланите лекарствени реакции с неизвестна честота, съобщавани при самостоятелната употреба на хидрохлоротиазид, са:

Инфекции и инфестации С неизвестна честота: Сиалоаденит

Нарушения на кръвта и лимфната система С неизвестна честота: Апластична анемия, хемолитична анемия, потискане на костния

мозък, левкопения, неутропения, агранулоцитоза, тромбоцитопения

Нарушения на имунната система С неизвестна честота: Анафилактични реакции, свръхчувствителнност

Нарушения на ендокринната система С неизвестна честота: Недостатъчно контролиран захарен диабет

Нарушения на метаболизма и храненето С неизвестна честота: Анорексия, понижен апетит, електролитен дисбаланс,

хиперхолестеролемия, хипергликемия, хиповолемия

Психични нарушения С неизвестна честота: Безпокойство

Нарушения на нервната система С неизвестна честота: Замайване

Нарушения на очите С неизвестна честота: Ксантопсия, остра миопия, остра закритоъгълна глаукома

Съдови нарушения С неизвестна честота: Некротизиращ васкулит

Стомашно-чревни нарушения

С неизвестна честота: Панкреатит, стомашен дискомфорт

Хепатобилиарни нарушения С неизвестна честота: Хепатоцелуларна жълтеница, холестатична жълтеница

Нарушения на кожата и подкожната тъкан С неизвестна честота: Лупус-подобен синдром, реакции на фоточувствителност, кожен

васкулит, токсична епидермална некролиза

Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите С неизвестна честота: Слабост

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища С неизвестна честота: Интерстициален нефрит, бъбречна дисфункция, глюкозурия

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение С неизвестна честота: Пирексия

Изследвания С неизвестна честота: Повишени нива на триглицериди

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Абнормна чернодробна функция/чернодробно нарушение Повечето случаи на абнормна чернодробна функция/чернодробно нарушение от

постмаркетинговия опит с телмисартан настъпват при пациенти от японски произход. При пациенти от японски произход съществува по-голяма вероятност за развитие на тези нежелани реакции.

Сепсис

В проучването PRoFESS е наблюдавана повишена честота на сепсис при телмисартан в сравнение с плацебо. Събитието може да е случайна находка или да е свързано с непознат до момента механизъм (вж. точка 5.1).

Интерстициална белодробна болест Случаи на интерстициална белодробна болест са докладвани от пост-маркетинговия опит, във

връзка с приема на телмисартан. Причинно-следствена връзка обаче не е установена.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Съществува ограничена информация по отношение на предозиране на телмисартан при хора. Не е установено до каква степен хидрохлоротиазид се отделя при хемодиализа.

Симптоми Най- изявените прояви на предозиране с телмисартан са хипотония и тахикардия, а също се

съобщават и брадикардия, замаяност, повръщане, повишаване на серумния креатинин и остра бъбречна недостатъчност. Предозирането с хидрохлоротиазид се свързва с намаляване на електролитите (хипокалиемия, хипохлоремия) и хиповолемия, дължаща се на ексцесивната диуреза. Най-честите симптоми на предозиране са гадене и сомнолентност. Хипокалиемията

може да доведе до мускулни спазми и/или акцентуирана аритмия, свързани с едновременната употреба на дигиталисови гликозиди или определени антиаритмични лекарствени продукти.

Лечение Телмисартан не се отделя при хемодиализа. Пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван

и лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Овладяването зависи от времето от поглъщането и тежестта на симптомите. Препоръчителните мерки включват предизвикване на повръщане и/или стомашна промивка. Прилагането на активен въглен може да бъде полезно при лечение на предозирането. Необходимо е често проследяване на серумните електролити и креатинин. При поява на хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало по гръб положение и бързо да се приложат солеви и обемни заместители.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Ангиотензин ІІ антагонисти и диуретици, АТС код: С09DА07

Actelsar HCT е комбинация от ангиотензин II рецепторен антагонист телмисартан и тиазиден диуретик хидрохлоротиазид. При комбинирането им тези съставки имат адитивен антихипертензивен ефект, което води до по-голямо намаляване на кръвното налягане отколкото, ако са приложени поотделно. Actelsar HCT, приеман веднъж дневно в терапевтични дози, води до ефективна и плавна редукция на кръвното налягате.

Телмисартан е перорално ефективен и специфичен ангиотензин ІІ рецепторен антагонист (тип АТ1). Той измества с много висок афинитет ангиотензин ІІ от неговото място на свързване в АТ1 рецепторния подтип, който е отговорен за известните действия на ангиотензин ІІ. Телмисартан няма дори и частична агонистична активност спрямо АТ1 рецептора. Телмисартан се свързва селективно с АТ1 рецептора. Свързването е продължително. Телмисартан не показва афинитет към други рецептори, включително АТ2 и други по-слабо характеризирани АТ- рецептори. Функционалната роля на тези рецептори не е известна, не е известен и ефектът на тяхната възможна свръхстимулация от ангиотензин ІІ, чийто нива са повишени от телмисартан. Плазмените нива на алдостерон се понижават от телмисартан. Телмисартан не инхибира човешкия плазмен ренин и не блокира йонните канали. Телмисартан не инхибира ангиотензин конвертиращия ензим (кининаза ІІ), ензимът, който също разгражда брадикинина. Поради това не се очаква да потенцира брадикинин-медиираните нежелани лекарствени реакции.

При здрави доброволци дозата от 80 mg телмисартан почти изцяло инхибира предизвиканото от ангиотензин ІІ повишаване на кръвното налягане. Инхибиторният ефект се поддържа над 24 часа, като все още може да бъде установен до 48 часа.

След прилагане на първата доза телмисартан се наблюдава постепенно поява на антихипертензивна активност в рамките на 3 часа. Максималната редукция на кръвното налягане се достига напълно в рамките на 4 - 8 седмици след началото на лечението и се поддържа чрез продължителна терапия. След приемане на дозата антихипертензивният ефект персистира повече от 24 часа, като включва и последните 4 часа преди следващото приложение, както показват амбулаторните измервания на кръвното налягане. Това е потвърдено и от измерванията в момента на максималния ефект и непосредствено преди приема на следващата доза (съотношението най-ниска към пикова концентрация, което е постоянно над 80% след прием на дози от 40 и 80 mg телмисартан при плацебо контролирани клинични проучвания).

При пациенти с хипертония телмисартан редуцира и систолното и диастолното кръвно налягане без да повлиява пулсовата честота. Антихипертензивната ефикасност на телмисартан е сравнима с тази на продукти, представители на други класове антихипертензивни лекарствени продукти (установена при клинични изпитвания, сравняващи телмисартан с амлодипин, атенолол, еналаприл, хидрохлоротиазид и лизиноприл).

Вдвойно-сляпо контролирано клинично изпитване (n=687 пациенти, оценени за ефикасност) при пациенти, които не се повлияват от лечението с комбинацията 80 mg/12,5 mg е наблюдавано постепенно увеличаване на ефекта на понижаване на кръвното налягане с 2,7/1,6 mm Hg (СКН/ДКН) при комбинацията 80 mg/25 mg спрямо продължително лечение с комбинацията 80 mg/12,5 mg (разлика в средните промени, коригирани спрямо изходното ниво). В последващо клинично изпитване с комбинацията 80 mg/25 mg се наблюдава допълнително понижаване на кръвното налягане (изразяващо се в общо понижаване с

11,5/9,9 mm Hg (СКН/ДКН)).

Вобобщен анализ от две сходни 8-седмични двойно-слепи плацебо контролирани клинични изпитвания спрямо 160 mg/25 mg валсартан/хидрохлоротиазид (n=2 121 пациенти, оценени за ефикасност) е наблюдаван значимо по-голям ефект на понижаване на кръвното налягане с 2,2/1,2 mm Hg (СКН/ДКН) (разлика в средните промени, коригирани спрямо изходното ниво) в полза на комбинацията 80 mg/25 mg телмисартан/хидрохлоротиазид.

При внезапно прекъсване на лечението с телмисартан кръвното налягане постепенно се връща до стойностите преди лечението, за период от няколко дни без данни за ребаунд хипертоничен ефект.

Случаите на суха кашлица са значително по-малко при пациенти, третирани с телмисартан, отколкото при такива, на които са давани инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим в клинични проучвания, директно сравняващи двете антихипертензивни лечения.

Профилактика на сърдечно-съдови инциденти

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)

сравнява ефектите от приложението на телмисартан, рамиприл и комбинацията от телмисартан и рамиприл върху резултатите по отношение на сърдечно-съдовата система, при 25 620 пациенти на възраст ≥ 55 години, с анамнеза за коронарна артериална болест, мозъчен инсулт, преходно нарушение на мозъчното кръвообращение, увреждане на периферни артерии или захарен диабет тип 2, съпътстван с данни за увреждане на прицелните органи (като ретинопатия, левокамерна хипертрофия, макро- или микроалбуминурия), които са популация с риск от настъпване на сърдечно-съдови инциденти.

Пациентите са рандомизирани в една от следните три групи за лечение: телмисартан 80 mg (n=8 542); рамиприл 10 mg (n=8 576) или комбинация от телмисартан 80 mg и рамиприл 10 mg (n=8 502), последвано от проследяване със средна продължителност от 4,5 години.

Телмисартан показва сходен ефект с рамиприл по отношение намаляване на първичната съставна крайна точка от сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда, нефатален мозъчен инсулт или хоспитализация поради застойна сърдечна недостатъчност. Честотата на първичната крайна точка е сходна в групите на телмисартан (16,7%) и рамиприл (16,5%). Коефициентът на риск при телмисартан спрямо рамиприл е 1,01 (97,5% CI 0,93 –1,10; p (не по- малка ефикасност) = 0,0019 при марж от 1,13). Процентът на случаите на смърт по всяка причина е съответно 11,6% и 11,8% при пациентите, лекувани с телмисартан и рамиприл.

Установено е, че ефективността на телмисартан е сходна с тази на рамиприл при предварително определената вторична крайна цел от сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда и нефатален мозъчен инсулт [0,99 (97,5% CI 0,90 –1,08; p (не по-малка ефикасност) = 0,0004)], първична крайна цел в референтното проучване HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), което изследва ефекта на рамиприл спрямо плацебо.

В проучването TRANSCEND са рандомизирани пациенти с непоносимост към АСЕ-I инхибитори, но иначе със сходни критерии за включване както в проучването ONTARGET в група, приемаща телмисартан 80 mg (n=2 954) или плацебо (n=2 972), като и двата продукта се прилагат в допълнение към стандартното лечение. Средната продължителност на проследяване е 4 години и 8 месеца. Не се установява статистически значима разлика в честотата на първичната съставна крайна точка (сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда,

нефатален мозъчен инсулт или хоспитализация поради застойна сърдечна недостатъчност) [15,7% в групата на телмисартан и 17,0% в групата на плацебо, с коефициент на риск 0,92 (95 % CI 0,81 –1,05; p = 0,22)]. Има данни за ползата от телмисартан в сравнение с плацебо по

отношение на предварително определената вторична съставна крайна точка от сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт на миокарда и нефатален мозъчен инсулт [0,87 (95% CI 0,76 –1,00; p = 0,048). Няма данни за полза по отношение на намаляване на сърдечно-съдовата смъртност

(коефициент на риск 1,03, 95% CI 0,85 –1,24).

Две големи рандомизирани контролирани проучвания – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - текущо глобално изпитване за крайни точки на телмисартан, самостоятелно и в комбинация с рамиприл) и VA NEPHRON-D (Клинично проучване свързано с развитие на нефропатия при диабет, проведено от Министерство по въпросите на ветераните) – проучват употребата на комбинацията от АСЕ инхибитор и ангиотензин II-рецепторен блокер.

ONTARGET е проучване, проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдова или мозъчносъдова болест, или захарен диабет тип 2, придружени с данни за увреждане на ефекторни органи. VA NEPHRON-D е проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия.

Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречните и/или сърдечно- съдовите последици и смъртност, като същевременно са наблюдавани повишен риск от хиперкалиемия, остро увреждане на бъбреците и/или хипотония в сравнение с монотерапията. Като се имат предвид сходните им фармакодинамични свойства, тези резултати са приложими и за други АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери следователно не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

ALTITUDE (Клинично проучване проведено с алискирен при пациенти със захарен диабет тип 2 с използване на сърдечно-съдови и бъбречни заболявания като крайни точки) е проучване, предназначено да изследва ползата от добавянето на алискирен към стандартна терапия с АСЕ инхибитор или ангиотензин II-рецепторен блокер при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдово заболяване или и двете. Проучването е прекратено преждевременно поради повишен риск от неблагоприятни последици. Както сърдечно-съдовата смърт, така и инсултът са по-чести в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо, а представляващите интерес нежелани събития и сериозни нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) се съобщават по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.

Кашлица и ангиоедем се съобщават по-рядко при пациенти, лекувани с телмисартан, отколкото при пациенти, лекувани с рамиприл, докато при терапия с телмисартан по-често се съобщава за случаи на хипотония.

Комбинирането на телмисартан с рамиприл не дава допълнителна полза спрямо самостоятелната терапия с рамиприл или телмисартан. Сърдечно-съдовата смъртност и смъртността по всяка причина, като числено изражение, са по-високи при комбинираното лечение. Освен това, има значимо по-висока честота на хиперкалиемия, бъбречна недостатъчност, хипотония и синкоп в рамото с пациенти на комбинирано лечение. Поради тази причина, едновременната употреба на телмисартан и рамиприл не се препоръчва при тази популация.

В проучването “Профилактичен режим за ефективно предпазване от повторен мозъчен инсулт”

("Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS)) при пациенти на

50 години или по-възрастни, които наскоро са получили мозъчен инсулт се забелязва повишена честота на възникване на сепсис при телмисартан в сравнение с плацебо, 0,70 % спрямо 0,49 % [RR 1,43 (95 % доверителен интервал 1,00 – 2,06)]; честотата на възникване на сепсис с фатален изход е повишена при пациентите, приемащи телмисартан (0,33 %) спрямо пациентите на плацебо (0,16 %) [RR 2,07 (95 % доверителен интервал 1,14 – 3,76)]. Наблюдаваната повишена

честота на възникване на сепсис, свързана с употребата на телмисартан може да е случайна находка или да е свързана с механизъм, който е непознат за момента.

Хидрохлоротиазид е тиазиден диуретик. Механизмът, по който тиазидните диуретици постигат антихипертензивния си ефект, засега не е напълно изяснен. Тиазидите оказват въздействие върху бъбречните тубулни механизми на електролитна реабсорбция, като директно повишават екскрецията на натрий и хлориди в приблизително еквивалентни количества. Диуретичното действие на хидрохлоротиазид намалява плазмения обем, увеличава активността на плазмения ренин, увеличава екскрецията на алдостерон с последващо увеличение на калия в урината и загуба на бикарбонати, и намалява нивата на калиий в серума. Счита се, че едновременното приложение на телмисартан, чрез блокиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, води до обратимост в загубата на калий, която се дължи на тези диуретици. При прилагане на хидрохлоротиазид началото на диурезата е след 2-ия час, като върховия ефект се наблюдава след около 4 часа и персистира в продължение на приблизително 6-12 часа. Епидемиологичните проучвания показват, че дългосрочното лечение с хидрохлоротиазид намалява риска от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност.

Към момента ефектите на фиксираната дозова комбинацията телмисартан/хидрохлоротиазид върху смъртността и сърдечно-съдовата заболеваемост не са известни.

5.2 Фармакокинетични свойства

Едновременното приложение на хидрохлоротиазид и телмисартан при здрави субекти не променя фармакокинетиката на която и да е от съставките.

Абсорбция Телмисартан: Пиковите концентрации на телмисартан се постигат в рамките на 0,5 – 1,5 часа

след перорален прием. Абсолютната бионаличност на телмисартан в дози 40 mg и 160 mg е съответно 42 % и 58 %. Храната леко снижава бионаличността на телмисартан като редукцията на площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC) на телмисартан е от около 6 % при 40 mg доза и около 19 % при 160 mg доза. Три часа след приложение плазмените концентрации са подобни, независимо дали телмисартан е приложен на гладно или с храна. Не се очаква слабата редукция в AUC да предизвика редукция в терапевтичната ефикасност. Фармакокинетиката при перорално приложение на дози 20 – 160 mg е нелинейна като се наблюдава по-голямо от пропорционалното увеличение на плазмените концентрации (Сmax и АUC) с повишаване на дозата. Телмисартан не кумулира значително в плазмата при повторно приложение.

Хидрохлоротиазид: Пиковите концентрации на хидрохлоротиазид се постигат в рамките на приблизително 1,0 – 3,0 часа след перорален прием на телмисартан/хидрохлоротиазид. Абсолютната бионаличност, базирана на кумулативната ренална екскреция на хидрохлоротиазид, е около 60 %.

Разпределение Телмисартан се свързва в голяма степен с плазмените протеини (> 99,5 %), главно с албумин и

алфа1 кисел глюкопротеин. Средният привиден обем на разпределение е около 500 литра , което показва допълнително свързване с тъканите.

Хидрохлоротиазид се свързва в 68 % с плазмените протеини и привидният му обем на разпределение е 0,83 – 1,14 l/kg.

Биотрансформация Телмисартан се метаболизира чрез конюгация като образува фармакологично неактивен

глюкорунид. Глюкорунидът на основното вещество е единственият метаболит, идентифициран при човека. След еднократна доза белязан с радиоактивен въглерод 14С телмисартан глюкорунидът представлява приблизително 11 % от измерената радиоактивност в плазмата. Цитохром Р450 изоензимите нямат участие в метаболизма на телмисартан. Хидрохлоротиазид не се метаболизира при хора.

Елиминиране Телмисартан: Както след интравенозно, така и след перорално приложение на 14С белязан

телмисартан, по-голямата част от приетата доза (>97 %) се елиминира с изпражненията чрез билиарна екскреция. В урината се откриват само незначителни количества. Тоталния плазмен клирънс на телмисартан след перорално приложение е > 1 500 ml/min. Терминалният елиминационен полуживот е повече от 20 часа.

Хидрохлоротиазид се екскретира изцяло непроменен с урината. Около 60 % от пероралната доза се елиминира непроменена до 48 часа. Бъбречният клирънс е около 250 – 300 ml/min. Терминалният елиминационен полуживот е 10 – 15 часа.

Специални популации

Старческа възраст Фармакокинетиката на телмисартан не се различава между пациенти в старческа възраст и такива, по-млади от 65 години.

Пол При жени плазмените концентрации на телмисартан обичайно са 2 –3 пъти по-високи,

отколкото при мъже. В клиничните проучвания, обаче, при жени не се наблюдават значимо увеличен отговор на кръвното налягане или честотата на ортостатична хипотония. Не се налага прецизиране на дозата. При жени има тенденция към по-високи плазмени нива на хидрохлоротиазид, отколкото при мъже. Това обаче няма клинична значимост.

Бъбречно увреждане Бъбречната екскреция не допринася за клирънса на телмисартан. Според ограничения опит при

пациенти с леко до средно и тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 – 60 ml/min, средно около 50 ml/min), не се налага коригиране на дозата при пациенти с намалена бъбречна функция. Телмисартан не може да бъде отделен при хемодиализа. При пациенти с нарушени бъбречна функция скоростта на елиминиране на хидрохлоротиазид е редуцирана. В едно типично проучване, включващо пациенти със среден креатининов клирънс 90 ml/min, елиминационният полуживот на хидрохлоротиазид се увеличава. При функционално анефрични пациенти елиминационния полуживот е около 34 часа.

Чернодробно увреждане Фармакокинетичните проучвания при пациенти с чернодробно увреждане показват повишаване

на абсолютната бионаличност до около 100 %. При пациенти с чернодробно увреждане елиминационният полуживот не е променен.

5.3 Предклинични данни за безопасност

При предклинични проучвания за безопасност с едновременно приложение на телмисартан и хидрохлоротиазид при нормотензивни плъхове и кучета, дози, водещи до експозиция, сравнима с тази в клиничния терапевтичен диапазон не предизвикват ефекти, различни от наблюдаваните при самостоятелното приложение на двете вещества. Наблюдаваните токсикологични находки нямат отношение към използването за терапевтични цели при човека.

Не са проведени допълнителни проучвания с комбинация с фиксирани дози 80 mg/25 mg. В предклинични проучвания за безопасност с едновременно приложение на телмисартан и хидрохлоротиазид при нормотензивни плъхове и кучета, дози, сравними с тези в клиничния терапевтичен диапазон не предизвикват ефекти, различни от наблюдаваните при самостоятелното приложение на двете вещества. Наблюдаваните токсикологични промени нямат отношение към използването за терапевтични цели при човека.

Токсикологичните находки, добре познати от предклиничните проучвания на инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим и антагонисти на ангиотензин II рецепторите са: намаляване на параметрите на червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит), промени в

бъбречната хемодинамика (повишено ниво на уреен азот в кръвта и креатинин), повишена активност на плазмения ренин, хипертрофия/хиперплазия на юкстагломеруларните клетки и увреждане на стомашната лигавица. Стомашните лезии могат да бъдат предотвратени/ограничени чрез перорално добавяне на физиологичен разтвор и групови жилища за животните. При кучета са наблюдавани бъбречна тубуларна дилатация и атрофия. Счита се, че тези находки се дължат на фармакологичната активност на телмисартан.

Няма ясни данни за тератогенен ефект, въпреки това при токсични дозови нива на телмисартан е наблюдаван ефект върху постнаталното развитие на потомството, като по-ниско телесно тегло и забавено отваряне на очите.

Няма доказателства за мутагенност и съответна кластогенна активност на телмисартан при изпитвания in vitro и карциногенност при плъхове и мишки. Проучванията с хидрохлоротиазид дават несигурни данни за генотоксичност или карциногенни ефекти при някои експериментални модели. Въпреки това, натрупания опит от използването на хидрохлоротиазид при човека не дава доказателства за връзка между употребата му и повишена честота на неоплазмите.

За фетотоксичния потенциал на комбинацията телмисартан/хидрохлоротиазид вижте точка 4.6.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Магнезиев стеарат (E470b) Калиев хидроксид Меглумин Повидон

Натриев нишестен гликолат (тип А) Микрокристална целулоза Манитол (E421)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

За Al/Al блистери и HDPE опаковка за таблетки: 2 години

За Al/PVC/PVDC блистер: 1 година

6.4 Специални условия на съхранение

За Al/Al блистери и HDPE опаковка за таблетки:

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

За Al/PVC/PVDC блистер:

Да не се съхранява над 30ºC.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Al/Al блистер, Al/PVC/PVDC блистер и HDPE опаковка за таблетки с LDPE капачка и HDPE сушител, съдържащи силикагел.

Al/Al блистер: 14, 28, 30, 56, 84, 90 и 98 таблетки Al/PVC/PVDC блистер: 28, 56, 84, 90 and 98 таблетки Опаковка за таблетки: 30, 90 и 250 таблетки

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður

Исландия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/817/045

EU/1/13/817/029

EU/1/13/817/046

EU/1/13/817/030

EU/1/13/817/031

EU/1/13/817/032

EU/1/13/817/033

EU/1/13/817/034

EU/1/13/817/035

EU/1/13/817/036

EU/1/13/817/037

EU/1/13/817/038

EU/1/13/817/039

EU/1/13/817/040

EU/1/13/817/041

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 13 март 2013 г

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта