Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adasuve (loxapine) – кратка характеристика на продукта - N05AH01

Updated on site: 11-Jul-2017

Наименование на лекарствотоAdasuve
ATC кодN05AH01
Веществоloxapine
ПроизводителFerrer Internacional s.a.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ADASUVE 4,5 mg прах за инхалация, предварително дозиран

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки еднодозов инхалатор съдържа 5 mg локсапин (loxapine) и доставя 4,5 mg локсапин.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за инхалация, предварително дозиран (прах за инхалация).

Бяло изделие с мундщук на единия край и издадено езиче на другия край.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

ADASUVE е показан за бърз контрол на лека до умерена ажитираност при възрастни пациенти с шизофрения или биполярно разстройство. Пациентите трябва да получат обичайното лечение веднага след овладяване на симптомите на остра ажитираност.

4.2Дозировка и начин на приложение

ADASUVE трябва да се прилага само в болнична обстановка под наблюдението на медицински специалист.

Лечение с краткодействащ бета-агонист бронходилататор трябва да бъде на разположение за лечение на възможни тежки дихателни нежелани реакции (бронхоспазъм).

Дозировка

Препоръчителната начална доза ADASUVE е 9,1 mg. При необходимост след 2 часа може да се приеме втора доза. Не трябва да се приемат повече от две дози.

Ако дозата от 9,1 mg не се понася от пациента или ако лекарят реши, че по-ниска доза е по- подходяща, може да се предпише по-ниска доза от 4,5 mg.

Пациентът трябва да бъде наблюдаван през първия час след всяка доза за признаци и симптоми на бронхоспазъм.

Пациенти в старческа възраст

Безопасността и ефикасността на ADASUVE при пациенти на възраст над 65 години не са установени. Липсват данни.

Бъбречно и/или чернодробно увреждане

ADASUVE не е проучван при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Липсват данни.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ADASUVE при деца (на възраст под 18 години) не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Инхалаторно приложение. Продуктът е опакован в запечатана торбичка. Важно: продуктът трябва да остане в торбичката до употребата му.

При необходимост продуктът се изважда от торбичката. След отстраняване на издаденото езиче светва зелена лампичка, която указва, че продуктът е готов за употреба (Забележка: продуктът трябва да се използва в рамките на 15 минути след отстраняването на езичето). Лекарственият продукт се прилага като пациентът вдишва през мундщука с равномерно дълбоко вдишване. След приключване на вдишването пациентът изважда мундщука от устата си и за кратко задържа дъх. Когато зелената лампичка изгасне, това означава, че лекарственият продукт е доставен. Възможно е по време на употребата външната част на изделието да се загрее. Това е нормално.

За пълни инструкции как се използва ADASUVE, прочетете информацията за медицинските специалисти в листовката.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към амоксапин.

Пациенти с признаци/симптоми на остро респираторно заболяване (напр. хрипове) или с активно заболяване на дихателните пътища (напр. пациенти с астма или с хронична обструктивна белодробна болест [ХОББ (вж. точка 4.4).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Правилната употреба на инхалатора с ADASUVE е важна за прилагане на пълната доза локсапин. Медицинските специалисти трябва да гарантират, че пациентът използва инхалатора правилно.

Възможно е ADASUVE да има ограничена ефективност, когато пациентите са на съпътстващо лечение с лекарствени продукти, предимно други антипсихотици.

Бронхоспазъм

В плацебо-контролирани клинични изпитвания при пациенти с астма или ХОББ много често се наблюдава бронхоспазъм. Обикновено за появата му се съобщава до 25 минути след приема. Затова е необходимо пациентите, приемащи ADSUVE да се наблюдават адекватно след дозиране. ADASUVE не е изследван при пациенти с други форми на белодробно заболяване. Ако след лечението с ADASUVE се появи бронхоспазъм, той може да се лекува с краткодействащ бета-агонист бронходилататор, например салбутамол (вж. точки 4.2 и 4.8). ADASUVE не трябва да се прилага при пациенти, които развиват респираторни признаци/симптоми (вж. точка 4.3).

Хиповентилация

Предвид първичните ефекти на локсапин върху централната нервна система (ЦНС), ADASUVE трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с компрометирано дишане, като пациенти с унесеност или пациенти с депресия на ЦНС, дължаща се на употребата на алкохол или други централно действащи лекарствени продукти, например анксиолитици, повечето антипсихотици, сънотворни, опиати и др. (вж. точка 4.5)

Пациенти в старческа възраст с психоза, свързана с деменция

ADASUVE не е проучен при пациенти в старческа възраст, включително пациенти с психоза, свързана с деменция. Клинични проучвания както с атипични, така и с конвенционални антипсихотични лекарствени продукти са показали, че в сравнение с плацебо пациентите в старческа възраст с психоза, свързана с деменция, са изложени на повишен риск от смърт. ADASUVE не е показан за лечение на пациенти с психоза, свързана с деменция.

Екстрапирамидни симптоми

Екстрапирамидни симптоми (включително остра дистония) са известни ефекти на класа на антипсихотиците. ADASUVE трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за екстрапирамидни симптоми. ADASUVE трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за екстрапирамидни симптоми

Тардивна дискинезия

Ако при пациенти, лекувани с локсапин, се появят признаци и симптоми на тардивна дискинезия, трябва да се обмисли спиране на лечението. Възможно е тези симптоми временно да се влошат или да се проявят дори след прекъсване на лечението.

Невролептичен малигнен синдром (НМС)

Клиничните прояви на НМС са хиперпирексия, мускулна ригидност, нарушен ментален статус и данни за вегетативна нестабилност (неравномерен пулс или непостоянно кръвно налягане, тахикардия, диафореза и сърдечна аритмия). Допълнителни признаци могат да включват повишена креатин фосфокиназа, миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. Ако пациентът развие признаци и симптоми, показателни за НМС, или е с необяснимо висока температура без допълнителни клинични прояви на НМС, приемът на ADASUVE трябва да бъде преустановен.

Хипотония

Лека хипотония се съобщава в краткосрочни (24 часа), плацебо-контролирани изпитвания при ажитирани пациенти, приемали ADASUVE. Ако е необходимо провеждане на вазопресорна терапия, за предпочитане е да се приложи норадреналин или фенилефрин. Не трябва да се използва адреналин, тъй като стимулацията на бета-адренорецепторите може да влоши хипотонията в условията на локсапин-индуциран частична алфа-адренорецепторна блокада (вж. точка 4.5).

Сърдечносъдови заболявания

Липсват данни за употребата на ADASUVE при пациенти с подлежащи сърдечносъдови заболявания. Не се препоръчва употребата на ADASUVE при групи пациенти с установено сърдечносъдово заболяване (анамнеза за миокарден инфаркт или исхемична болест на сърцето, сърдечна недостатъчност или нарушения на проводимостта), мозъчно-съдова болест или състояния, които предразполагат пациентите към хипотония (дехидратация, хиповолемия и лечение с антихипертензивни лекарствени продукти).

QT-интервал

Клинично значимото удължаване на QT-интервала вероятно не е свързано с приема на еднократна доза и повтарящи се дози ADASUVE. Необходимо е да се подхожда с внимание при прилагането на ADASUVE при пациенти с известно сърдечносъдово заболяване или фамилна анамнеза за удължаване на QT-интервала, както и при едновременна употреба с други лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT-интервала. Потенциалният риск от удължаване на QTc-интервала

поради взаимодействие с лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QTc-интервала, не е известен.

Припадъци/гърчове

Локсапин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за конвулсивни разстройства, тъй като понижава гърчовия праг. Има съобщения за гърчове при пациенти, получаващи перорално локсапин в дозови нива на антипсихотичните средства, като е възможно гърчове да се появят и при пациенти с епилепсия, дори при поддържане на рутинна терапия с антиконвулсивни средства (вж. точка 4.5).

Антихолинергична активност

Поради антихолинергичното действие ADASUVE трябва да се използва предпазливо при пациенти с глаукома или склонност към задържане на урина, особено при едновременното приложение на антипаркинсонов лекарствен продукт от антихолинергичен тип.

Интоксикация или физическо заболяване (делир)

Безопасността и ефикасността на ADASUVE не е оценена при пациенти с ажитираност поради интоксикация или физическо заболяване (делириум). ADASUVE трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с интоксикация или пациенти с делириум (вж. точка 4.5).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременното приложение на бензодиазепини или други сънотворни и седативни средства, или респираторни депресанти може да се свързва с прекомерна седация и респираторна депресия или дихателна недостатъчност. Ако бензодиазепиновата терапия се счита за необходима в допълнение към лечението с локсапин, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за прекомерна седация и за ортостатична хипотония.

Проучване на комбинацията от локсапин за инхалации и лоразепам 1 mg за интрамускулно приложение не показа значими ефекти върху дихателната честота, пулс оксиметрията, кръвното налягане или сърдечната честота, в сравнение със самостоятелното приложените лекарствени продукти. Приложението на по-високи дози лоразепам не са проучвани. Ефектите на комбинацията върху седацията се оказаха кумулативни

Потенциал на ADASUVE за повлияване върху други лекарства

Не се очаква локсапин да доведе до клинично значими фармакокинетични взаимодействия с лекарствени продукти, които са или метаболизирани чрез цитохром Р450 (CYP450) изоензимите или глюкуронирани чрез човешките уридин 5‘-дифосфоглюкуронил трансферази (UGTs).

Препоръчва се повишено внимание при комбиниране на локсапин с други лекарствени продукти, за които е известно, че понижават гърчовия праг, например фенотиазини или бутирофенони, клозапин, трициклични антидепресанти или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI), трамадол, мефлокин (вж. точка 4.4).

In vitro проучвания показват, че локсапин не е субстрат за P-гликопротеин (P-gp), но инхибира P-gp. В терапевтични концентрации обаче не се очаква да инхибира P-gp медиирания транспорт на други лекарствени продукти по клинично значим начин.

Като се имат предвид основните ефекти на локсапин върху ЦНС, ADASUVE трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с алкохол или други централно действащи лекарствени продукти, напр. анксиолитици, повечето антипсихотици, сънотворни, опиати и др. Употребата на локсапин при пациенти с алкохолна или лекарствена интоксикация (с лекарствени продукти, предписани от лекар,

или с лекарствени продукти, които не са разрешени) не е оценявана. Loxapine може да доведе до тежка дихателна депресия, ако се комбинира с други ЦНС депресанти (вж. точка 4.4).

Потенциал на други лекарства за повлияване върху ADASUVE

Локсапин е субстрат за флавин-съдържащи моно-оксигенази (ФМО) и за няколко CYP450 изоензими (вж. точка 5.2). Поради това рискът от метаболитни взаимодействия, предизвикани от ефект върху отделна изоформа, е ограничен. Необходимо е да се подхожда с повишено внимание при пациенти, получаващи съпътстващо лечение с други лекарствени продукти, които са инхибитори или индуктори на тези ензими, особено ако е известно, че едновременно прилаганият лекарствен продукт инхибира или индуцира някои от ензимите, участващи в метаболизма на локсапин. Тези лекарствени продукти могат да променят ефикасността и безопасността на ADASUVE по неправилен начин. Едновременната употреба на CYP1A2 инхибитори (напр. флувоксамин, ципрофлоксацин, еноксацин, пропранолол и рефекоксиб) трябва да се избягва, ако е възможно.

Адреналин

Едновременното приложение на локсапин и адреналин може да предизвика влошаване на хипотонията (вж. точка 4.4).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Многократната експозиция на новородени на антипсихотици по време на третия триместър на бременността води до риск от нежелани лекарствени реакции, включително екстрапирамидни и/или симптоми на абстиненция, които могат да варират по тежест и продължителност след раждането. Има съобщения за ажитираност, хипертония, хипотония, тремор, сомнолентност, респираторен дистрес или разстройство в храненето. Поради това е необходимо да се обмисли наблюдение на новородените. По време на бременност ADASUVE трябва да се прилага само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.

Кърмене

Степента на екскреция на локсапин или неговите метаболити в кърмата не е известна. Доказано е обаче, че локсапин и неговите метаболити преминават в млякото на лактиращи кучета. Пациентките трябва да бъдат съветвани да не кърмят за период от 48 часа след получаване на локсапин и междувременно да изхвърлят кърмата.

Фертилитет

Липсват конкретни данни за влиянитето на локсапин върху фертилитета при хора. Известно е, че при хората продължителното лечение с антипсихотици може да доведе до загуба на либидо и аменорея. При женски плъхове са наблюдавани ефекти по отношение на репродукцията (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефекта на локсапин върху способността за шофиране и работа с машини. Поради потенциала за седиране/сънливост, умора или виене на свят, пациентите не трябва да работят с опасни машини, включително моторни превозни средства, докато са убедени, че локсапин не им се отразява неблагоприятно (вж. точка 4.8). ADASUVE повлиява в значителна степен способността за шофиране или работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Оценката на нежеланите лекарствени реакции по данни от клинични проучвания се основава на две фаза 3 и едно фаза 2А краткосрочни (24 часа) плацебо-контролирани клинични изпитания, включващи 524 възрастни пациенти с ажитираност, свързана с шизофрения (включително

27 пациенти с шизоафективно разстройство) или биполярно разстройство, лекувани с ADASUVE 4,5 mg (265 пациенти) или ADASUVE 9,1 mg (259 пациенти).

В проучвания при ажитирани пациенти се съобщава за бронхоспазъм като нечеста, но сериозна нежелана лекарствена реакция, докато при пациенти с активно заболяване на дихателните пътища за бронхоспазъм се съобщава често и също така често се изисква лечение с краткодействащ бета- агонист бронходилататор. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при лечение с ADASUVE са дисгеузия, седиране/сънливост и виене на свят (световъртеж е по-честа нежелана реакция след лечение с плацебо, отколкото след лечение с локсапин).

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Нежеланите лекарствени реакции, изброени по-долу, са категоризирани, като е използвана следната условна класификация: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100);

редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000).

Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции

Системо-органна класификация по MedDRA

Нарушения на нервната система

Много чести: седиране/сънливост Чести: замаяност

Нечести: дистония, дискинезия, окулогирация, тремор, акатизия/безпокойство

Съдови нарушения

Нечести: хипотония

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести: дразнене на гърлото Нечести: бронхоспазъм (включително задух)

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: дисгеузия Чести: сухота в устата

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести: умора

Описание на избрани нежелани реакции

Бронхоспазъм

В краткосрочни (24 часа), плацебо-контролирани изпитвания при пациенти с проява на ажитираност, свързана с шизофрения или биполярно разстройство без активно заболяване на дихателните пътища, бронхоспазъм (което включва съобщения за хрипове, недостиг на въздух или кашлица) е нечеста нежелана лекарствена реакция при лекувани с ADASUVE пациенти. Въпреки това в плацебо- контролирани клинични изпитвания при пациенти с лека до умерена персистираща астма или умерена до тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), нежелани лекарствени реакции на бронхоспазъм са съобщавани много често. Повечето от тези събития настъпват до 25 минути от прилагането и са леки до умерени по тежест като могат да бъдат облекчени с инхалаторен бронходилататор.

Нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при хронично перорално приложение на локсапин

При хронично перорално приложение на локсапин съобщените нежелани реакции включват седация и сънливост; екстрапирамидни симптоми (напр. тремор, акатизия, скованост и дистония); нежелани

реакции от страна на сърдечносъдовата система (напр. тахикардия, хипотония, хипертония, ортостатична хипотония, замаяност и синкоп) и антихолинергични ефекти (напр. сухота в очите, замъглено зрение и задържане на урина).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Не са съобщени случаи на предозиране на ADASUVE в клинични проучвания.

При случайно предозиране, признаците и симптомите зависят от броя на приетите единици и индивидуалната поносимост на пациента. Както може да се очаква от фармакологичните действия на локсапин, клиничните констатации може да варират от лека степен на депресия на ЦНС и депресия на сърдечносъдовата система до тежка хипотония, потискане на дишането, както и загуба на съзнание (вж. точка 4.4). Трябва да се има предвид възможността за поява на екстрапирамидни симптоми и/или конвулсивни припадъци. Докладвана е също бъбречна недостатъчност след перорално предозиране на локсапин.

По същество лечението на предозиране е симптоматично и поддържащо. Тежка хипотония може да се очаква в отговор на приложението на норадреналин или фенилефрин. Адреналин не трябва да се използва, тъй като приложението му при пациент с частична адренергична блокада може допълнително да доведе до понижаване на кръвното налягане (вж. точки 4.4 и 4.5). Тежки екстрапирамидни реакции трябва да се лекуват с антихолинергични антипаркинсонови средства или дифенхидрамин хидрохлорид и следва да се започне антиконвулсивна терапия, както е посочено. Допълнителните мерки включват кислород и интравенозни течности.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: психолептици, антипсихотици, АТС код: N05AH01

Предполага се, че действието на локсапин се осъществява чрез антагонизъм с висок афинитет към допаминовите D2 рецептори и серотониновите 5-HT2A рецептори. Локсапин се свързва с норадренергични, хистаминергични и холинергичните рецептори и неговото взаимодействие с тези системи може да окаже влияние върху спектъра на фармакологичните му ефекти.

При няколко животински вида са наблюдавани промени в нивото на възбудимост на субкортикалните инхибиторни области, свързани с успокояващи ефекти и потискане на агресивното поведение.

Клинична ефикасност

В двете фаза 3 проучвания са включени пациенти, които са имали остра ажитираност от най-малко умерено ниво (14 или по-високо по Скалата за позитивни и негативни симптоми (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) и Скалата за компонент на раздразнение (Excited Component scale, PEC) (лош контрол на импулсите, напрежение, враждебност, липса на кооперативност и раздразнение). За включване в проучване 004-301 е необходимо участникът да е с диагноза шизофрения. За включване в проучване 004-302 е необходимо участникът да е с диагноза биполярно разстройство (манийни епизоди или смесени). Пациентите са имали изразено и дългогодишно психиатрично заболяване ((Диагностичен и статистически наръчник на психичните разстройства, 4-о

издание (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, DSM-IV)) въз основа на

годините от диагностицирането и предишни хоспитализации. Пациентите са рандомизирани спрямо плацебо, ADASUVE 4,5 mg и ADASUV 9,1 mg.

Средната възраст на рандомизираните пациенти е 43,1 години в проучване 004-301 и 40,8 години в проучване 004-302: в двете изпитвания младите хора (на възраст 18 – 25 години) са слабо (7,3 %) представени. В изпитването за шизофрения жените са слабо представени (26,5 %) и около половината от пациентите в проучване 004-302 са мъже (49,7 %). При приблизително 35 % от пациентите с шизофрения по време на приема се прилагат едновременно антипсихотици, а около 13 % от пациентите с биполярно разстройство са приемали тези лекарства. По-голямата част от пациентите в двете фаза 3 проучвания са пушачи, като понастоящем около 82 % от пациентите с шизофрения и 74 % от пациентите с биполярно разстройство пушат.

Ако ажитираността не е овладяна в достатъчна степен след първата доза, се прилага втора доза най- малко след 2 часа. При необходимост се прилага трета доза най-малко 4 часа след доза 2. Животоспасяващо лекарство (лоразепам, приложен интрамускулно) се прилага при медицинска необходимост. Първичната крайна точка е абсолютна промяна в резултата по PEC скора от изходното ниво до 2 часа след приема на доза 1 за двете дози на ADASUVE, в сравнение с плацебо. Сред другите крайни точки са повлиялите се по PEC скалата и по скалата за глобално клинично впечатление – подобрение (Clinical Global Impression – Improvement, CGI-I) 2 часа след приема на доза 1, както и общият брой пациенти на група, които са получили 1, 2 или 3 дози от изпитваното лекарство със и без животоспасяващо лечение. За повлияли се пациенти се считат пациентите

с ≥ 40 % намаление от изходното ниво в общия PEC скор или пациентите с CGI-I скор 1 (много голямо подобрение) или 2 (голямо подобрение).

Намалението на ажитираността е очевидно 10 минути след приема на доза 1, първото време за оценка, и във всички последващи оценки през 24-часовия период на оценка за двете дози 4,5 mg и 9,1 mg както при пациентите с шизофрения, така и при пациентите с биполярно разстройство.

При изследване на подгрупи на популацията (възраст, раса и пол) не е установена отличителна разлика въз основа на това разделяне на подгрупи.

За основните резултати вижте таблицата по-долу.

Най-важни резултати от основните проучвания за ефикасност: сравнения между ADASUVE

4,5 mg, 9,1 mg и плацебо

 

 

 

 

Проучване

 

004-301

 

 

004-302

 

 

 

 

 

Пациенти

Шизофрения

Биполярно разстройство

 

 

 

 

Лечение

PBO

4,5 mg

9,1 mg

PBO

4,5 mg

9,1 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

В началото

17,4

17,8

17,6

17,7

17,4

17,3

 

 

PEC Промяна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Промяна

 

 

 

 

 

 

 

 

2 часа след

-5,5

-8,1+

-8,6*

-4,9

-8,1*

-9,0*

 

 

 

 

прием на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

дозата

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

4,9

5,2

4,4

4,8

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

се

30 минути

27,8 %

46,6 %

57,1 %

23,8 %

59,6 %

61,9 %

 

 

след прием

 

 

PEC Повлияли

 

 

на дозата

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 часа след

38,3 %

62,9 %

69,6 %

27,6 %

62,5 %

73,3 %

 

 

 

 

прием на

 

 

 

 

дозата

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-I Повлияли

се

% CGI-I

35,7 %

57,4 %

67,0 %

27,6 %

66,3 %

74,3 %

 

 

 

 

повлияли се

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

дози

 

Една

46,1 %

54,4 %

60,9 %

26,7 %

41,3 %

61,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Две

29,6 %

30,7 %

26,4 %

41,0 %

44,2 %

26,0 %

 

 

Необходими

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Три

8,7 %

8,8 %

7,3 %

11,4 %

5,8 %

3,8 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

#

 

Животоспася

15,6 %

6,1 %

5,4 %

21,0 %

8,6 %

8,6 %

 

 

 

ваща

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*= p<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+= p<0,01

 

 

 

 

 

 

PEC повлияли се = > 40 % промяна от PEC в началото;

 

 

 

 

CGI-I повлияли се = Резултат 1 (много голямо подобрение) или 2 (голямо подобрение)

 

PBO = плацебо SD=стандартно отклонени

 

 

 

 

 

В поддържащо фаза 2 проучване с единична доза, включващо общо 129 пациенти с шизофрения и шизоафективно разстройство, понижението в промяната по PEC след 2 часа е -5,0 за плацебо, -6,7 за ADASUVE 4,5 mg и -8,6 (р < 0,001) за ADASUVE 9,1 mg. Животоспасяващо лекарство е приложено при съответно 32,6 %, 11,1 % и 14,6 % от пациентите.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ADASUVE в подгрупата на педиатричната популация на възраст от раждането до < 12 години за лечение на шизофрения и в подгрупата на възраст от раждането до < 10 години за лечение на биполярно разстройство (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ADASUVE в подгрупата на педиатричната популация от 12 до < 18 години за лечение

на шизофрения и в подгрупата на възраст от 10 до < 18 години при биполярно разстройство (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Приложението на ADASUVE води до бърза абсорбция на локсапин, като медианата на времето за достигане на максимална плазмена концентрация (Tmax) е 2 минути. При здрави индивиди експозицията на локсапин в първите 2 часа след приложението (AUC0-2ч, мярка за ранна експозиция, която е от значение за появата на терапевтичен ефект) е 25,6 ng*h/ml за доза от 4,5 mg и 66,7 ng*h/mL за доза от 9,1 mg.

Фармакокинетичните параметри на локсапин са определени при пациенти на хронични, стабилни схеми на антипсихотични средства след многократно приложение на ADASUVE на всеки 4 часа за общо три дози (4,5 mg или 9,1 mg). Средните пикови плазмени концентрации са сходни след първата и третата доза ADASUVE, което показва минимално натрупване по време на 4-часовия дозов интервал.

Разпределение

Локсапин се отстранява бързо от плазмата и се разпределя в тъканите. Проучванията върху животни след перорално приложение предполагат първоначално преференциално разпространение в белите дробове, мозъка, далака, сърцето и бъбреците. Локсапин се свърза 96,6 % с човешките плазмени протеини.

Биотрансформация

Локсапин се метаболизира в голяма степен в черния дроб до множество метаболити. Основните метаболитни пътища включват хидроксилиране до образуване на 8-OH-локсапин и 7-OH-локсапин, N-окисление до образуване на локсапин N-оксид и де-метилиране до образуване на амоксапин. За ADASUVE редът на метаболитите, наблюдавани при хората (въз основа на системна експозиция), е 8- OH-локсапин >> локсапин N-оксид> 7-OH-локсапин> амоксапин с плазмени нива на 8-OH-локсапин, подобни на изходното съединение. 8-OH-локсапин не е фармакологично активен при D2 рецептора, докато второстепенният метаболит, 7-OH-локсапин, има висок афинитет за свързване към D2 рецептори.

Локсапин е субстрат за няколко CYP450 изоензими. In vitro проучвания показват, че 7-OH-локсапин се образува основно от CYPs 3А4 и 2D6, 8-OH-локсапин се образува основно от CYP1A2, амоксапин се образува основно от CYP3A4, 2C19 и 2С8, а локсапин N-оксид се образува от ФМО.

Потенциалът на локсапин и неговите метаболити (амоксапин, 7-OH-локсапин, 8-OH-локсапин и локсапин-N-оксид) да инхибират CYP450 - медиирания лекарствен метаболизъм е изследван in vitro за CYPs 1А1, 1А2, 2А6, 2В6 , 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. Не се наблюдава значимо инхибиране. Проучванията in vitro показват, че локсапин и 8-OH-локсапин не са индуктори на CY1A2, 2B6 или 3A4 ензими при клинично релевантни концентрации. В допълнение, проучванията in vitro показват, че локсапин и 8-OH-локсапин не са инхибитори на UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 и 2B15.

Елиминиране

Екскрецията на локсапин се осъществява главно през първите 24 часа. Метаболитите се екскретират в урината под формата на конюгати и неконюгирани във фекалиите. Терминалният елиминационен полуживот (T ½) варира от 6 до 8 часа.

Линейност/нелинейност

Средните плазмени концентрации на локсапин след прилагане на ADASUVE са линейни за клиничния диапазон на дозата. AUC0-2ч, AUCinf и Cmax нарастват по дозо-зависим начин.

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Пушачи

Популационен фармакокинетичен анализ, който сравнява експозиции при пушачи в сравнение с тези при непушачи, показва, че тютюнопушенето, което индуцира CYP1A2, има минимален ефект върху експозицията на ADASUVE. Не се препоръчва коригиране на дозата въз основа на статуса на тютюнопушене.

При жени пушачи експозицията (AUCinf) на ADASUVE и неговия активен метаболит 7-OH-локсапин е по-ниска, отколкото при жени, които не са пушачи (84 % срещу 109 % за съотношението 7-OH- локсапин/локсапин), което вероятно се дължи на повишаване на клирънса на локсапин при пушачите.

Демография

Не е имало съществени разлики в експозицията или диспозицията на локсапин след приложение на ADASUVE поради възраст, пол, раса, тегло или индекс на телесна маса (ИТМ).

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармокологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, с изключение на промени в репродуктивните тъкани, свързани с разширената фармакология на локсапин. Подобни промени, например гинекомастия при хора, са известни, но само след продължително приложение на лекарства, които причиняват хиперпролактинемия.

Женски плъхове не се чифтосват поради устойчив диеструс след перорално лечение с локсапин. Ембрио/феталното развитие и перинаталните проучвания са показали признаци на забавяне в развитието (намаление в теглото, забавена осификация, хидронефроза, хидроуретер и/или разширено бъбречно легенче с намалени или липсващи папили), както и увеличаване на броя на перинаталната и неонатална смърт в потомството на плъхове, лекувани от средата на бременността с перорални дози по-ниски от максималната препоръчителна доза при хора за ADASUVE на база mg/m2 (вж. точка 4.6).

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Няма

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната торбичка до употребата му, за да се предпази от светлина и влага.

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

ADASUVE се предоставя в запечатана торбичка от мултиламинирано алуминиево фолио. ADASUVE 4,5 mg се предлага в опаковка от 1 или 5 единици.

Белият инхалатор (корпус) е изработен от медицински клас поликарбонат.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Ferrer Internacional, S.A. Gran Vía Carlos III, 94 08028- Barcelona

Испания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/823/001 (5 еднодозови инхалатори)

EU/1/13/823/003 (1 еднодозов инхалатор)

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 20 февруари 2013

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ADASUVE 9,1 mg прах за инхалация, предварително дозиран

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки еднодозов инхалатор съдържа 10 mg локсапин и доставя 9,1 mg локсапин.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за инхалация, предварително дозиран (прах за инхалация).

Бяло изделие с мундщук на единия край и издадено езиче на другия край.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

ADASUVE е показан за бърз контрол на лека до умерена ажитираност при възрастни пациенти с шизофрения или биполярно разстройство. Пациентите трябва да получат обичайното лечение веднага след овладяване на симптомите на остра ажитираност.

4.2 Дозировка и начин на приложение

ADASUVE трябва да се прилага само в болнична обстановка под наблюдението на медицински специалист.

Лечение с краткодействащ бета-агонист бронходилататор трябва да бъде на разположение за лечение на възможни тежки дихателни нежелани реакции (бронхоспазъм).

Дозировка

Препоръчителната начална доза ADASUVE е 9,1 mg. При необходимост след 2 часа може да се приеме втора доза. Не трябва да се приемат повече от две дози.

Ако дозата от 9,1 mg не се понася от пациента или ако лекарят реши, че по-ниска доза е по- подходяща, може да се предпише по-ниска доза от 4,5 mg.

Пациентът трябва да бъде наблюдаван през първия час след всяка доза за признаци и симптоми на бронхоспазъм.

Пациенти в старческа възраст

Безопасността и ефикасността на ADASUVE при пациенти на възраст над 65 години не са установени. Липсват данни.

Бъбречно и/или чернодробно увреждане

ADASUVE не е проучван при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Липсват данни.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ADASUVE при деца (на възраст под 18 години) не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Инхалаторно приложение. Продуктът е опакован в запечатана торбичка. Важно: продуктът трябва да остане в торбичката до употребата му.

При необходимост продуктът се изважда от торбичката. След отстраняване на издаденото езиче светва зелена лампичка, която указва, че продуктът е готов за употреба (Забележка: продуктът трябва да се използва в рамките на 15 минути след отстраняването на езичето). Лекарственият продукт се прилага като пациентът вдишва през мундщука с равномерно дълбоко вдишване. След приключване на вдишването пациентът изважда мундщука от устата си и за кратко задържа дъх. Когато зелената лампичка изгасне, това означава, че лекарственият продукт е доставен Възможно е по време на употребата външната част на изделието да се загрее. Това е нормално.

За пълни инструкции как се използва ADASUVE, прочетете информацията за медицинските специалисти в листовката.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към амоксапин.

Пациенти с признаци/симптоми на остро респираторно заболяване (напр. хрипове) или с активно заболяване на дихателните пътища (напр. пациенти с астма или с хронична обструктивна белодробна болест [ХОББ (вж. точка 4.4).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Правилната употреба на инхалатора с ADASUVE е важна за прилагане на пълната доза локсапин. Медицинските специалисти трябва да гарантират, че пациентът използва инхалатора правилно.

Възможно е ADASUVE да има ограничена ефективност, когато пациентите са на съпътстващо лечение с лекарствени продукти, предимно други антипсихотици.

Бронхоспазъм

В плацебо-контролирани клинични изпитвания при пациенти с астма или ХОББ много често се наблюдава бронхоспазъм. Обикновено за появата му се съобщава до 25 минути след приема. Затова е необходимо пациентите, приемащи ADSUVE да се наблюдават адекватно след дозиранеADASUVE не е изследван при пациенти с други форми на белодробно заболяване. Ако след лечението с ADASUVE се появи бронхоспазъм, той може да се лекува с краткодействащ бета-агонист бронходилататор, например салбутамол (вж. точки 4.2 и 4.8). ADASUVE не трябва да се прилага при пациенти, които развиват респираторни признаци/симптоми (вж. точка 4.3).

Хиповентилация

Предвид първичните ефекти на локсапин върху централната нервна система (ЦНС), ADASUVE трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с компрометирано дишане като пациенти с унесеност или пациенти с депресия на ЦНС, дължаща се на употребата на алкохол или други централно действащи лекарствени продукти, например анксиолитици, повечето антипсихотици, сънотворни, опиати и др. (вж. точка 4.5)

Пациенти в старческа възраст с психоза, свързана с деменция

ADASUVE не е проучен при пациенти в старческа възраст, включително пациенти с психоза, свързана с деменция. Клинични проучвания както с атипични, така и с конвенционални антипсихотични лекарствени продукти са показали, че в сравнение с плацебо пациентите в старческа възраст с психоза, свързана с деменция, са изложени на повишен риск от смърт. ADASUVE не е показан за лечение на пациенти с психоза, свързана с деменция.

Екстрапирамидни симптоми

Екстрапирамидни симптоми (включително остра дистония) са известни ефекти на класа на антипсихотиците. ADASUVE трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за екстрапирамидни симптоми.

Тардивна дискинезия

Ако при пациенти, лекувани с локсапин, се появят признаци и симптоми на тардивна дискинезия, трябва да се обмисли спиране на лечението. Възможно е тези симптоми временно да се влошат или да се проявят дори след прекъсване на лечението.

Невролептичен малигнен синдром (НМС)

Клиничните прояви на НМС са хиперпирексия, мускулна ригидност, нарушен ментален статус и данни за вегетативна нестабилност (неравномерен пулс или непостоянно кръвно налягане, тахикардия, диафореза и сърдечна аритмия). Допълнителни признаци могат да включват повишена креатин фосфокиназа, миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. Ако пациентът развие признаци и симптоми, показателни за НМС, или е с необяснимо висока температура без допълнителни клинични прояви на НМС, приемът на ADASUVE трябва да бъде преустановен.

Хипотония

Лека хипотония се съобщава в краткосрочни (24 часа), плацебо-контролирани изпитвания при ажитирани пациенти, приемали ADASUVE. Ако е необходимо провеждане на вазопресорна терапия, за предпочитане е да се приложи норадреналин или фенилефрин. Не трябва да се използва адреналин, тъй като стимулацията на бета-адренорецепторите може да влоши хипотонията в условията на локсапин-индуциран частична алфа-адренорецепторна блокада (вж. точка 4.5).

Сърдечносъдови заболявания

Липсват данни за употребата на ADASUVE при пациенти с подлежащи сърдечносъдови заболявания. Не се препоръчва употребата на ADASUVE при групи пациенти с установено сърдечносъдово заболяване (анамнеза за миокарден инфаркт или исхемична болест на сърцето, сърдечна недостатъчност или нарушения на проводимостта), мозъчно-съдова болест или състояния, които предразполагат пациентите към хипотония (дехидратация, хиповолемия и лечение с антихипертензивни лекарствени продукти).

QT-интервал

Клинично значимото удължаване на QT-интервала вероятно не е свързано с приема на еднократна доза и повтарящи се дози ADASUVE. Необходимо е да се подхожда с внимание при прилагането на ADASUVE при пациенти с известно сърдечносъдово заболяване или фамилна анамнеза за удължаване на QT-интервала, както и при едновременна употреба с други лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT-интервала. Потенциалният риск от удължаване на QTc-интервала

поради взаимодействие с лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QTc-интервала, не е известен.

Припадъци/гърчове

Локсапин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за конвулсивни разстройства, тъй като понижава гърчовия праг. Има съобщения за гърчове при пациенти, получаващи перорално локсапин в дозови нива на антипсихотичните средства, като е възможно гърчове да се появят и при пациенти с епилепсия, дори при поддържане на рутинна терапия с антиконвулсивни средства (вж. точка 4.5).

Антихолинергична активност

Поради антихолинергичното действие ADASUVE трябва да се използва предпазливо при пациенти с глаукома или склонност към задържане на урина, особено при едновременното приложение на антипаркинсонов лекарствен продукт от антихолинергичен тип.

Интоксикация или физическо заболяване (делир)

Безопасността и ефикасността на ADASUVE не е оценена при пациенти с ажитираност поради интоксикация или физическо заболяване (делириум). ADASUVE трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с интоксикация или пациенти с делириум (вж. точка 4.5).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременното приложение на бензодиазепини или други сънотворни и седативни средства, или респираторни депресанти може да се свързва с прекомерна седация и респираторна депресия или дихателна недостатъчност. Ако бензодиазепиновата терапия се счита за необходима в допълнение към лечението с локсапин, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за прекомерна седация и за ортостатична хипотония.

Проучване на комбинацията от локсапин за инхалации и лоразепам 1 mg за интрамускулно приложение не показа значими ефекти върху дихателната честота, пулс оксиметрията, кръвното налягане или сърдечната честота в сравнение със самостоятелното приложените лекарствени продукти. Приложението на по-високи дози лоразепам не са проучвани. Ефектите на комбинацията върху седацията се оказаха кумулативни.

Потенциал на ADASUVE за повлияване върху други лекарства

Не се очаква локсапин да доведе до клинично значими фармакокинетични взаимодействия с лекарствени продукти, които са или метаболизирани чрез цитохром Р450 (CYP450) изоензимите или глюкуронирани чрез човешките уридин 5‘-дифосфоглюкуронил трансферази (UGTs).

Препоръчва се повишено внимание при комбиниране на локсапин с други лекарствени продукти, за които е известно, че понижават гърчовия праг, например фенотиазини или бутирофенони, клозапин, трициклични антидепресанти или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI), трамадол, мефлокин (вж. точка 4.4).

In vitro проучвания показват, че локсапин не е субстрат за P-гликопротеин (P-gp), но инхибира P-gp. В терапевтични концентрации обаче не се очаква да инхибира P-gp медиирания транспорт на други лекарствени продукти по клинично значим начин.

Като се имат предвид основните ефекти на локсапин върху ЦНС, ADASUVE трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с алкохол или други централно действащи лекарствени продукти, напр. анксиолитици, повечето антипсихотици, сънотворни, опиати и др. Употребата на локсапин при пациенти с алкохолна или лекарствена интоксикация (с лекарствени продукти, предписани от лекар,

или с лекарствени продукти, които не са разрешени) не е оценявана. Loxapine може да доведе до тежка дихателна депресия, ако се комбинира с други ЦНС депресанти (вж. точка 4.4).

Потенциал на други лекарства за повлияване върху ADASUVE

Локсапин е субстрат за флавин-съдържащи моно-оксигенази (ФМО) и за няколко CYP450 изоензими (вж. точка 5.2). Поради това рискът от метаболитни взаимодействия, предизвикани от ефект върху отделна изоформа, е ограничен. Необходимо е да се подхожда с повишено внимание при пациенти, получаващи съпътстващо лечение с други лекарствени продукти, които са инхибитори или индуктори на тези ензими, особено ако е известно, че едновременно прилаганият лекарствен продукт инхибира или индуцира някои от ензимите, участващи в метаболизма на локсапин. Тези лекарствени продукти могат да променят ефикасността и безопасността на ADASUVE по неправилен начин. Едновременната употреба на CYP1A2 инхибитори (напр. флувоксамин, ципрофлоксацин, еноксацин, пропранолол и рефекоксиб) трябва да се избягва, ако е възможно.

Адреналин

Едновременното приложение на локсапин и адреналин може да предизвика влошаване на хипотонията (вж. точка 4.4).

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Многократната експозиция на новородени на антипсихотици по време на третия триместър на бременността води до риск от нежелани лекарствени реакции, включително екстрапирамидни и/или симптоми на абстиненция, които могат да варират по тежест и продължителност след раждането. Има съобщения за ажитираност, хипертония, хипотония, тремор, сомнолентност, респираторен дистрес или разстройство в храненето. Поради това е необходимо да се обмисли наблюдение на новородените. По време на бременност ADASUVE трябва да се прилага само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.

Кърмене

Степента на екскреция на локсапин или неговите метаболити в кърмата не е известна. Доказано е обаче, че локсапин и неговите метаболити преминават в млякото на лактиращи кучета. Пациентките трябва да бъдат съветвани да не кърмят за период от 48 часа след получаване на локсапин и междувременно да изхвърлят кърмата.

Фертилитет

Липсват конкретни данни за влиянитето на локсапин върху фертилитета при хора. Известно е, че при хората продължителното лечение с антипсихотици може да доведе до загуба на либидо и аменорея. При женски плъхове са наблюдавани ефекти по отношение на репродукцията (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефекта на локсапин върху способността за шофиране и работа с машини. Поради потенциала за седиране/сънливост, умора или виене на свят, пациентите не трябва да работят с опасни машини, включително моторни превозни средства, докато са убедени, че локсапин не им се отразява неблагоприятно (вж. точка 4.8). ADASUVE повлиява в значителна степен способността за шофиране или работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Оценката на нежеланите лекарствени реакции по данни от клинични проучвания се основава на две фаза 3 и едно фаза 2А краткосрочни (24 часа) плацебо-контролирани клинични изпитания, включващи 524 възрастни пациенти с ажитираност, свързана с шизофрения (включително

27 пациенти с шизоафективно разстройство) или биполярно разстройство, лекувани с ADASUVE 4,5 mg (265 пациенти) или ADASUVE 9,1 mg (259 пациенти).

В проучвания при ажитирани пациенти се съобщава за бронхоспазъм като нечеста, но сериозна нежелана лекарствена реакция, докато при пациенти с активно заболяване на дихателните пътища за бронхоспазъм се съобщава често и също така често се изисква лечение с краткодействащ бета- агонист бронходилататор. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при лечение с ADASUVE са дисгеузия, седиране/сънливост и виене на свят (световъртеж е по-честа нежелана реакция след лечение с плацебо, отколкото след лечение с локсапин).

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Нежеланите лекарствени реакции, изброени по-долу, са категоризирани, като е използвана следната условна класификация: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100);

редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000).

Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции

Системо-органна класификация по MedDRA

Нарушения на нервната система

Много чести: седиране/сънливост Чести: замаяност

Нечести: дистония, дискинезия, окулогирация, тремор, акатизия/безпокойство

Съдови нарушения

Нечести: хипотония

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести: дразнене на гърлото Нечести: бронхоспазъм (включително задух)

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: дисгеузия Чести: сухота в устата

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести: умора

Описание на избрани нежелани реакции

Бронхоспазъм

В краткосрочни (24 часа), плацебо-контролирани изпитвания при пациенти с проява на ажитираност, свързана с шизофрения или биполярно разстройство без активно заболяване на дихателните пътища, бронхоспазъм (което включва съобщения за хрипове, недостиг на въздух или кашлица) е нечеста нежелана лекарствена реакция при лекувани с ADASUVE пациенти. Въпреки това в плацебо- контролирани клинични изпитвания при пациенти с лека до умерена персистираща астма или умерена до тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), нежелани лекарствени реакции на бронхоспазъм са съобщавани много често. Повечето от тези събития настъпват до 25 минути от прилагането и са леки до умерени по тежест като могат да бъдат облекчени с инхалаторен бронходилататор.

Нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при хронично перорално приложение на локсапин

При хронично перорално приложение на локсапин съобщените нежелани реакции включват седация и сънливост; екстрапирамидни симптоми (напр. тремор, акатизия, скованост и дистония); нежелани

реакции от страна на сърдечносъдовата система (напр. тахикардия, хипотония, хипертония, ортостатична хипотония, замаяност и синкоп) и антихолинергични ефекти (напр. сухота в очите, замъглено зрение и задържане на урина).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Не са съобщени случаи на предозиране на ADASUVE в клинични проучвания.

При случайно предозиране, признаците и симптомите зависят от броя на приетите единици и индивидуалната поносимост на пациента. Както може да се очаква от фармакологичните действия на локсапин, клиничните констатации може да варират от лека степен на депресия на ЦНС и депресия на сърдечносъдовата система до тежка хипотония, потискане на дишането, както и загуба на съзнание (вж. точка 4.4). Трябва да се има предвид възможността за поява на екстрапирамидни симптоми и/или конвулсивни припадъци. Докладвана е също бъбречна недостатъчност след перорално предозиране на локсапин.

По същество лечението на предозиране е симптоматично и поддържащо. Тежка хипотония може да се очаква в отговор на приложението на норадреналин или фенилефрин. Адреналин не трябва да се използва, тъй като приложението му при пациент с частична адренергична блокада може допълнително да доведе до понижаване на кръвното налягане (вж. точки 4.4 и 4.5). Тежки екстрапирамидни реакции трябва да се лекуват с антихолинергични антипаркинсонови средства или дифенхидрамин хидрохлорид и следва да се започне антиконвулсивна терапия, както е посочено. Допълнителните мерки включват кислород и интравенозни течности.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: психолептици, антипсихотици, АТС код: N05AH01

Предполага се, че действието на локсапин се осъществява чрез антагонизъм с висок афинитет към допаминовите D2 рецептори и серотониновите 5-HT2A рецептори. Локсапин се свързва с норадренергични, хистаминергични и холинергичните рецептори и неговото взаимодействие с тези системи може да окаже влияние върху спектъра на фармакологичните му ефекти.

При няколко животински вида са наблюдавани промени в нивото на възбудимост на субкортикалните инхибиторни области, свързани с успокояващи ефекти и потискане на агресивното поведение.

Клинична ефикасност

В двете фаза 3 проучвания са включени пациенти, които са имали остра ажитираност от най-малко умерено ниво (14 или по-високо по Скалата за позитивни и негативни симптоми (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) и Скалата за компонент на раздразнение (Excited Component scale, PEC) (лош контрол на импулсите, напрежение, враждебност, липса на кооперативност и раздразнение). За включване в проучване 004-301 е необходимо участникът да е с диагноза шизофрения. За включване в проучване 004-302 е необходимо участникът да е с диагноза биполярно разстройство (манийни епизоди или смесени). Пациентите са имали изразено и дългогодишно психиатрично заболяване ((Диагностичен и статистически наръчник на психичните разстройства, 4-о

издание (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, DSM-IV)) въз основа на

годините от диагностицирането и предишни хоспитализации. Пациентите са рандомизирани спрямо плацебо, ADASUVE 4,5 mg и ADASUV 9,1 mg.

Средната възраст на рандомизираните пациенти е 43,1 години в проучване 004-301 и 40,8 години в проучване 004-302: в двете изпитвания младите хора (на възраст 18 – 25 години) са слабо (7,3 %) представени. В изпитването за шизофрения жените са слабо представени (26,5 %) и около половината от пациентите в проучване 004-302 са мъже (49,7 %). При приблизително 35 % от пациентите с шизофрения по време на приема се прилагат едновременно антипсихотици, а около 13 % от пациентите с биполярно разстройство са приемали тези лекарства. По-голямата част от пациентите в двете фаза 3 проучвания са пушачи, като понастоящем около 82 % от пациентите с шизофрения и 74 % от пациентите с биполярно разстройство пушат.

Ако ажитираността не е овладяна в достатъчна степен след първата доза, се прилага втора доза най- малко след 2 часа. При необходимост се прилага трета доза най-малко 4 часа след доза 2. Животоспасяващо лекарство (лоразепам, приложен интрамускулно) се прилага при медицинска необходимост. Първичната крайна точка е абсолютна промяна в резултата по PEC скора от изходното ниво до 2 часа след приема на доза 1 за двете дози на ADASUVE, в сравнение с плацебо. Сред другите крайни точки са повлиялите се по PEC скалата и по скалата за глобално клинично впечатление – подобрение (Clinical Global Impression – Improvement, CGI-I) 2 часа след приема на доза 1, както и общият брой пациенти на група, които са получили 1, 2 или 3 дози от изпитваното лекарство със и без животоспасяващо лечение. За повлияли се пациенти се считат пациентите

с ≥ 40 % намаление от изходното ниво в общия PEC скор или пациентите с CGI-I скор 1 (много голямо подобрение) или 2 (голямо подобрение).

Намалението на ажитираността е очевидно 10 минути след приема на доза 1, първото време за оценка, и във всички последващи оценки през 24-часовия период на оценка за двете дози 4,5 mg и 9,1 mg както при пациентите с шизофрения, така и при пациентите с биполярно разстройство.

При изследване на подгрупи на популацията (възраст, раса и пол) не е установена отличителна разлика въз основа на това разделяне на подгрупи.

За основните резултати вижте таблицата по-долу.

Най-важни резултати от основните проучвания за ефикасност: сравнения между ADASUVE

4,5 mg, 9,1 mg и плацебо

 

 

 

 

Проучване

 

004-301

 

 

004-302

 

 

 

 

 

Пациенти

Шизофрения

Биполярно разстройство

 

 

 

 

Лечение

PBO

4,5 mg

9,1 mg

PBO

4,5 mg

9,1 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

В началото

17,4

17,8

17,6

17,7

17,4

17,3

 

 

PEC Промяна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Промяна

 

 

 

 

 

 

 

 

2 часа след

-5,5

-8,1+

-8,6*

-4,9

-8,1*

-9,0*

 

 

 

 

прием на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

дозата

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

4,9

5,2

4,4

4,8

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

се

30 минути

27,8 %

46,6 %

57,1 %

23,8 %

59,6 %

61,9 %

 

 

след прием

 

 

PEC Повлияли

 

 

на дозата

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 часа след

38,3 %

62,9 %

69,6 %

27,6 %

62,5 %

73,3 %

 

 

 

 

прием на

 

 

 

 

дозата

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-I Повлияли

се

% CGI-I

35,7 %

57,4 %

67,0 %

27,6 %

66,3 %

74,3 %

 

 

 

 

повлияли се

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

дози

 

Една

46,1 %

54,4 %

60,9 %

26,7 %

41,3 %

61,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Две

29,6 %

30,7 %

26,4 %

41,0 %

44,2 %

26,0 %

 

 

Необходими

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Три

8,7 %

8,8 %

7,3 %

11,4 %

5,8 %

3,8 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

#

 

Животоспася

15,6 %

6,1 %

5,4 %

21,0 %

8,6 %

8,6 %

 

 

 

ваща

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*= p<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+= p<0,01

 

 

 

 

 

 

PEC повлияли се = > 40 % промяна от PEC в началото;

 

 

 

 

CGI-I повлияли се = Резултат 1 (много голямо подобрение) или 2 (голямо подобрение)

 

PBO = плацебо SD=стандартно отклонени

 

 

 

 

 

В поддържащо фаза 2 проучване с единична доза, включващо общо 129 пациенти с шизофрения и шизоафективно разстройство, понижението в промяната по PEC след 2 часа е -5,0 за плацебо, -6,7 за ADASUVE 4,5 mg и -8,6 (р < 0,001) за ADASUVE 9,1 mg. Животоспасяващо лекарство е приложено при съответно 32,6 %, 11,1 % и 14,6 % от пациентите.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ADASUVE в подгрупата на педиатричната популация на възраст от раждането до < 12 години за лечение на шизофрения и в подгрупата на възраст от раждането до < 10 години за лечение на биполярно разстройство (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ADASUVE в подгрупата на педиатричната популация от 12 до < 18 години за лечение

на шизофрения и в подгрупата на възраст от 10 до < 18 години при биполярно разстройство (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Приложението на ADASUVE води до бърза абсорбция на локсапин, като медианата на времето за достигане на максимална плазмена концентрация (Tmax) е 2 минути. При здрави индивиди експозицията на локсапин в първите 2 часа след приложението (AUC0-2ч, мярка за ранна експозиция, която е от значение за появата на терапевтичен ефект) е 25,6 ng*h/ml за доза от 4,5 mg и 66,7 ng*h/mL за доза от 9,1 mg.

Фармакокинетичните параметри на локсапин са определени при пациенти на хронични, стабилни схеми на антипсихотични средства след многократно приложение на ADASUVE на всеки 4 часа за общо три дози (4,5 mg или 9,1 mg). Средните пикови плазмени концентрации са сходни след първата и третата доза ADASUVE, което показва минимално натрупване по време на 4-часовия дозов интервал.

Разпределение

Локсапин се отстранява бързо от плазмата и се разпределя в тъканите. Проучванията върху животни след перорално приложение предполагат първоначално преференциално разпространение в белите дробове, мозъка, далака, сърцето и бъбреците. Локсапин се свърза 96,6 % с човешките плазмени протеини.

Биотрансформация

Локсапин се метаболизира в голяма степен в черния дроб до множество метаболити. Основните метаболитни пътища включват хидроксилиране до образуване на 8-OH-локсапин и 7-OH-локсапин, N-окисление до образуване на локсапин N-оксид и де-метилиране до образуване на амоксапин. За ADASUVE редът на метаболитите, наблюдавани при хората (въз основа на системна експозиция), е 8- OH-локсапин >> локсапин N-оксид> 7-OH-локсапин> амоксапин с плазмени нива на 8-OH-локсапин, подобни на изходното съединение. 8-OH-локсапин не е фармакологично активен при D2 рецептора, докато второстепенният метаболит, 7-OH-локсапин, има висок афинитет за свързване към D2 рецептори.

Локсапин е субстрат за няколко CYP450 изоензими. In vitro проучвания показват, че 7-OH-локсапин се образува основно от CYPs 3А4 и 2D6, 8-OH-локсапин се образува основно от CYP1A2, амоксапин се образува основно от CYP3A4, 2C19 и 2С8, а локсапин N-оксид се образува от ФМО.

Потенциалът на локсапин и неговите метаболити (амоксапин, 7-OH-локсапин, 8-OH-локсапин и локсапин-N-оксид) да инхибират CYP450 - медиирания лекарствен метаболизъм е изследван in vitro за CYPs 1А1, 1А2, 2А6, 2В6 , 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. Не се наблюдава значимо инхибиране. Проучванията in vitro показват, че локсапин и 8-OH-локсапин не са индуктори на CY1A2, 2B6 или 3A4 ензими при клинично релевантни концентрации. В допълнение проучванията in vitro показват, че локсапин и 8-OH-локсапин не са инхибитори на UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 и 2B15.

Елиминиране

Екскрецията на локсапин се осъществява главно през първите 24 часа. Метаболитите се екскретират в урината под формата на конюгати и неконюгирани във фекалиите. Терминалният елиминационен полуживот (T ½) варира от 6 до 8 часа.

Линейност/нелинейност

Средните плазмени концентрации на локсапин след прилагане на ADASUVE са линейни за клиничния диапазон на дозата. AUC0-2ч, AUCinf и Cmax нарастват по дозо-зависим начин.

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Пушачи

Популационен фармакокинетичен анализ, който сравнява експозиции при пушачи в сравнение с тези при непушачи, показва, че тютюнопушенето, което индуцира CYP1A2, има минимален ефект върху експозицията на ADASUVE. Не се препоръчва коригиране на дозата въз основа на статуса на тютюнопушене.

При жени пушачи експозицията (AUCinf) на ADASUVE и неговия активен метаболит 7-OH-локсапин е по-ниска, отколкото при жени, които не са пушачи (84 % срещу 109 % за съотношението 7-OH- локсапин/локсапин), което вероятно се дължи на повишаване на клирънса на локсапин при пушачите.

Демография

Не е имало съществени разлики в експозицията или диспозицията на локсапин след приложение на ADASUVE поради възраст, пол, раса, тегло или индекс на телесна маса (ИТМ).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармокологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, с изключение на промени в репродуктивните тъкани, свързани с разширената фармакология на локсапин. Подобни промени, например гинекомастия при хора, са известни, но само след продължително приложение на лекарства, които причиняват хиперпролактинемия.

Женски плъхове не се чифтосват поради устойчив диеструс след перорално лечение с локсапин. Ембрио/феталното развитие и перинаталните проучвания са показали признаци на забавяне в развитието (намаление в теглото, забавена осификация, хидронефроза, хидроуретер и/или разширено бъбречно легенче с намалени или липсващи папили), както и увеличаване на броя на перинаталната и неонатална смърт в потомството на плъхове, лекувани от средата на бременността с перорални дози по-ниски от максималната препоръчителна доза при хора за ADASUVE на база mg/m2 (вж. точка 4.6).

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Няма

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

4 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната торбичка до употребата му, за да се предпази от светлина и влага.

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

ADASUVE се предоставя в запечатана торбичка от мултиламинирано алуминиево фолио. ADASUVE 9,1 mg се предлага в опаковка от 1 или 5 единици.

Белият инхалатор (корпус) е изработен от медицински клас поликарбонат.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Ferrer Internacional, S.A. Gran Vía Carlos III, 94 08028- Barcelona

Испания

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/823/002 (5 еднодозови инхалатори)

EU/1/13/823/004 (1 еднодозов инхалатор)

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 20 февруари 2013

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    лекарства с рецепта