Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – кратка характеристика на продукта - L01XC12

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоAdcetris
ATC кодL01XC12
Веществоbrentuximab vedotin
ПроизводителTakeda Pharma A/S

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ADCETRIS 50 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа 50 mg брентуксимаб ведотин (brentuximab vedotin).

След разтваряне (вж. точка 6.6), всеки милилитър съдържа 5 mg брентуксимаб ведотин.

ADCETRIS е конюгат антитяло-лекарство, състоящ се от моноклонално антитяло към CD30 (рекомбинантен химерен имуноглобулин G1 [IgG1], произведен по рекомбинантна ДНК технология в клетки от яйчници на китайски хамстер), което е ковалентно свързано с антимикротубулното средство монометил ауристатин E (MMAE).

Помощни вещества с известно действие

Всеки флакон съдържа приблизително 13,2 mg натрий.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за концентрат за инфузионен разтвор

Бяла до почти бяла компактна маса или прах.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

ADCETRIS е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен CD30+ лимфом на Ходжкин (HL):

1.след автоложна трансплантация на стволови клетки (ASCT) или

2.след най-малко две предходни терапии, когато ASCT или комбинирана химиотерапия не са възможни.

ADCETRIS е показан за лечение на възрастни пациенти с CD30+ HL, изложени на повишен риск от рецидив или прогресия след ASCT (вж. точка 5.1).

ADCETRIS е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен системен анапластичен едроклетъчен лимфом (sALCL).

4.2Дозировка и начин на приложение

Брентуксимаб ведотин трябва да се прилага под наблюдение на лекар с опит в употребата на противоракови средства.

Дозировка

Препоръчителната доза е 1,8 mg/kg, прилагана като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути на всеки 3 седмици.

Препоръчителната начална доза за повторното лечение на пациенти с рецидивиращ или рефрактерен HL или sALCL, които преди това са се повлияли от лечението с ADCETRIS, е 1,8 mg/kg, прилагана като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути на всеки

3 седмици. Също така, лечението може да се започне с последно прилаганата поносима доза

(вж. точка 5.1).

Бъбречно увреждане

Не са провеждани официално проучвания при пациенти с бъбречно увреждане. Все още няма налични данни от проучвания при пациенти с бъбречно увреждане. Пациентите с бъбречно увреждане трябва да бъдат наблюдавани внимателно (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не са провеждани официално проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Все още няма налични данни от проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Пациентите с чернодробно увреждане трябва да бъдат наблюдавани внимателно (вж. точка 5.2).

Ако теглото на пациента е над 100 kg, при изчисляване на дозата трябва да се използват 100 kg (вж. точка 6.6).

Преди приложение на всяка доза от това лечение трябва да се проверява пълната кръвна картина (вж. точка 4.4).

Пациентите трябва да се наблюдават по време на и след инфузията (вж. точка 4.4).

Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или проява на неприемлива токсичност (вж. точка 4.4).

Пациенти с рецидивиращ или рефрактерен HL или sALCL, които постигнат стабилност на заболяването или по-добър резултат, трябва да получат най-малко 8 цикъла и до максимум 16 цикъла (приблизително 1 година) (вж. точка 5.1).

За пациенти с HL, изложени на повишен риск от рецидив или прогресия след ASCT, лечението с ADCETRIS трябва да започне след възстановяване от ASCT въз основа на направена клинична преценка. Тези пациенти трябва да получат до 16 цикъла (вж. точка 5.1).

Корекции на дозата

Неутропения

Ако по време на лечението се развие неутропения, тя трябва да се лекува с отлагане на следващите дози. Вижте Таблица 1 по-долу за препоръки за дозиране (вж. също точка 4.4).

Таблица 1: Препоръки за дозиране при неутропения
Степен на тежест на неутропения
(признаци и симптоми [съкратено описание на CTCAEa])
Степен 1 (<LLN – 1 500/mm3
<LLN - 1,5 x 109/l) или Степен 2 (<1 500 – 1 000/mm3
<1,5 – 1,0 x 109/l)
Степен 3 (<1 000 - 500/mm3
<1,0 - 0,5 x 109/l) или Степен 4 (<500/mm3
<0,5 x 109/l)

а.

б.

Модифициране на

схемата на дозиране

Продължаване със същата

доза и схема

Дозата не се прилага до

връщане на токсичността до ≤ Степен 2 или до изходно ниво, след това лечението се възобновява при същата доза и схемаb. Преценка за включване на растежен фактор (G-CSF или GM-CSF) в следващите цикли за пациенти, които развиват неутропения Степен 3 или Степен 4.

Степени въз основа на общите терминологични критерии за нежелани лекарствени реакции

(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) v3.0 на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute, NCI); вижте неутрофили/гранулоцити; LLN = долна граница на нормата

Пациенти, които развиват лимфопения Степен 3 или Степен 4, могат да продължат лечението без прекратяване.

Периферна невропатия

Ако възникне или се влоши периферна сетивна или моторна невропатия по време на лечение, вижте Таблица 2 по-долу за препоръки за дозиране (вж. точка 4.4).

Таблица 2: Препоръки за дозиране за нова или влошаваща се периферна сетивна или моторна невропатия

Тежест на периферната сетивна или моторна невропатия

Модифициране на

(признаци и симптоми [съкратено описание на CTCAEa])

дозата и схемата

Степен 1 (парестезия и/или загуба на рефлекси, без загуба на

Продължаване със същата

функция)

доза и схема

Степен 2 (влияние върху функциите, но не и върху ежедневните

Дозата не се до връщане

занимания) или

на токсичността до

Степен 3 (влияние върху ежедневните занимания)

≤ Степен 1 или до изходно

 

ниво, след това лечението

 

се възобновява при

 

редуцирана доза от

 

1,2 mg/kg на всеки

 

3 седмици

Степен 4 (сетивна невропатия, която е инвалидизираща, или

Прекратяване на

моторна невропатия, която е животозастрашаваща или

лечението

води до парализа)

 

a.Степени въз основа на общите терминологични критерии за нежелани лекарствени реакции

(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) v3.0 на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute, NCI); вижте невропатия: моторна; невропатия: сетивна; и невропатна болка.

Старческа възраст

Безопасността и ефикасността при пациенти на възраст 65 и повече години не са установени. Липсват данни.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността при деца на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.

При неклинични проучвания е наблюдавано намаляване на тимуса (вж. точка 5.3).

Начин на приложение

Препоръчителната доза на ADCETRIS се влива в продължение на 30 минути.

За указания относно разтварянето и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

Брентуксимаб ведотин не трябва да се прилага струйно интравенозно или болус. Брентуксимаб ведотин трябва да се прилага през специално предназначена за това интравенозна линия и не трябва да се смесва с други лекарствени продукти (вж. точка 6.2).

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Комбинираното използване на блеомицин и брентуксимаб ведотин причинява белодробна токсичност.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

При пациенти, лекувани с брентуксимаб ведотин може да се получи реактивация на вируса на John Cunningham (JCV), водеща до развитие на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) и смърт. Съобщения за PML е имало при пациенти, които са били лекувани с този продукт, след като предходно са били подложени на много химиотерапевтични схеми. PML е рядко демиелинизиращо заболяване на централната нервна система, което възниква в резултат на реактивация на латентен JCV и често е фатално.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за нови или влошаващи се неврологични, когнитивни или поведенчески признаци или симптоми, които биха могли да предполагат PML. Прилагането на брентуксимаб ведотин трябва да се спре при всяко съмнение за PML. Възможната оценка за PML включва консултация с невролог, изследване с магнитен резонанс на мозъка с гадолиний и анализ на гръбначно-мозъчната течност за ДНК на JCV чрез полимеразна верижна реакция или мозъчна биопсия с доказателство за JCV. Отрицателен резултат от полимеразната верижна реакция за JCV не изключва PML. Ако не може да се постави друга диагноза може да се наложи провеждане на допълнително проследяване и изследвания. Прилагането на брентуксимаб ведотин трябва трайно да се прекрати, ако се потвърди диагноза PML.

Лекарят трябва да е особено бдителен за симптоми, предполагащи PML, които пациентът може да не забелязва (напр. когнитивни, неврологични или психиатрични симптоми).

Панкреатит

Остър панкреатит е наблюдаван при пациенти, лекувани с брентуксимаб ведотин. Докладван е фатален изход.

Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за нова или влошена коремна болка, която може да е проява на остър панкреатит. Преценката на пациентите може да включва лекарски преглед, лабораторни изследвания за серумна амилаза и серумна липаза, преглед на корема с ултразвук или други подходящи диагностични методи. Брентуксимаб ведотин трябва да се има предвид за всеки съмнителен за остър панкреатит случай. Лечението с брентуксимаб ведотин трябва де се прекрати, ако се потвърди диагноза остър панкреатит.

Белодробна токсичност

Докладвани са случаи на белодробна токсичност, включително пневмонит, интерстициално белодробно заболяване и остър респираторен дистрес синдром (ARDS), някои от които с фатален изход, при пациенти приемащи брентуксимаб ведотин.Въпреки, че причинна връзка с брентуксимаб ведотин не е била доказана, рискът от белодробна токсичност не може да се изключи. В случай на нови или влошени белодробни симптоми (напр. кашлица, диспнея), трябва да се проведе бърза диагностична оценка и пациентите да се лекуват подходящо. Помислете за продължаване на прилагането на брентуксимаб ведотин по време на оценката и до подобряване на симптомите.

Сериозни инфекции и опортюнистични инфекции

При пациенти, лекувани с брентуксимаб ведотин са били съобщавани сериозни инфекции като пневмония, стафилококова бактериемия, сепсис/септичен шок (включително с фатален изход) херпес зостер, реактивация на вируса на цитомегалия (CMV) и опортюнистични инфекции като например пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci и орална кандидоза. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно по време на лечението за поява на възможни сериозни и опортюнистични инфекции.

Реакции, свързани с инфузията

Има съобщения за бързи и забавени реакции, свързани с инфузията (IRR), както и анафилактични реакции.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно по време на и след инфузията. Ако възникне анафилактична реакция, приложението на брентуксимаб ведотин трябва да се прекрати незабавно и окончателно и да се приложи подходящо лечение.

Ако възникне IRR, инфузията трябва да се прекрати и да се приложи подходящо лечение. Инфузията може да се възобнови с по-ниска скорост след отшумяване на симптома. При пациенти, които предходно са имали IRR, за следващите инфузии трябва да се приложи премедикация. Премедикацията може да включва парацетамол, антихистаминов препарат и кортикостероид.

IRR са по-чести и по-тежки при пациенти с антитела към брентуксимаб ведотин (вж. точка 4.8).

Тумор-лизис синдром

При брентуксимаб ведотин е имало съобщения за тумор-лизис синдром (TLS). При пациенти с бързо пролифериращ тумор и голямо туморно натоварване има риск от тумор-лизис синдром. Тези пациенти трябва да се наблюдават внимателно и да се лекуват съгласно най-добрите медицински практики. Овладяването на TLS може да включва агресивна хидратация, проследяване на бъбречната функция, корекция на електролитния дисбаланс, анти- хиперурикемична терапия и поддържащо лечение.

Периферна невропатия

Лечението с брентуксимаб ведотин може да причини периферна невропатия, както сетивна така и моторна. Периферната невропатия, индуцирана от брентуксимаб ведотин, обикновено е

следствие на кумулативната експозиция на този лекарствен продукт и в повечето случаи е обратима.

При популацията в основното проучване фаза 2 (SG035-0003 и SG035-0004), честотата на съществуваща периферна невропатия е била 24%. Невропатия, свързана с лечението е наблюдавана при 56% от популацията. По време на последното оценяване повечето пациенти (83%) са имали подобрение или отшумяване на симптомите. За пациентите, които са докладвали периферна невропатия, лечението с брентуксимаб ведотин е прекъснато при 17%, редукция на дозата е докладвана при 13%, и отлагане на дозата при 21% oт пациентите.

Честотата на съществуваща периферна невропатия при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен HL или sALCL, които са били повторно лекувани с брентуксимаб ведотин, е била 48%. Невропатия, свързана с лечението е наблюдавана при 69% от популацията. По време на последното оценяване повечето пациенти, които са били повторно лекувани и при които е имало проява на периферна невропатия, свързана с лечението (80%), са имали подобрение или отшумяване на симптомите на периферна невропатия. Периферната невропатия е довела до прекратяване на лечението при 21% от пациентите и до промени в дозата при 34% от пациентите, преминали повторно лечение.

При популацията в проучване фаза 3 по време на последната оценка, по-голямата част от пациентите в рамото на лечение с брентуксимаб ведотин (85%) са имали подобряване или отшумяване на симптомите на периферна невропатия. За пациенти, които са съобщили за наличие на периферна невропатия, прекратяване на лечението с брентуксимаб ведотин е настъпило при 23%, съобщава се за намаляване на дозата при 29 % и отлагане на дозите при 22% от пациентите.

Пациентите трябва да се следят за симптоми на невропатия като хипоестезия, хиперестезия, парестезии, дискомфорт, усещане за парене, невропатна болка или слабост. Пациенти, при които има нова или влошаваща се периферна невропатия, може да имат нужда от отлагане или намаляване на дозата на брентуксимаб ведотин или от прекратяване на лечението (вж. точка

4.2).

Хематологична токсичност

При лечение с брентуксимаб ведотин може да се развие анемия от Степен 3 или Степен 4, тромбоцитопения и продължителна (≥1 седмица) неутропения от Степен 3 или Степен 4. Преди приложение на всяка доза трябва да се проверява пълната кръвна картина. Ако се развие неутропения от Степен 3 или Степен 4, вижте точка 4.2.

Фебрилна неутропения

При лечение с брентуксимаб ведотин е съобщавана фебрилна неутропения (повишена температура с неизвестен произход без клинично или микробиологично документирана инфекция с абсолютен брой на неутрофилите <1,0 x 109/l, температура ≥38,5°C; спр.

CTCAE v3). Преди приложение на всяка доза от това лечение трябва да се проверява пълната кръвна картина. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за повишена температура и ако се развие фебрилна неутропения да се лекуват съгласно най-добрите медицински практики.

Синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза

При лечение с брентуксимаб ведотин има съобщения за синдром на Stevens-Johnson (SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN). Има съобщения за летални изходи. Ако се развие SJS или TEN, лечението с брентуксимаб ведотин трябва да се прекрати и да се приложи подходящо лечение.

Стомашно-чревни усложнения

Стомашно-чревните (GI) усложнения, включително чревна непроходимост, илеус, ентероколит, неутропеничен колит, ерозия, язва, перфорация и кръвоизлив, някои от които с фатален изход, са съобщавани при пациенти, лекувани с брентуксимаб ведотин. В случай на нови или влошаващи се стомашно-чревни симптоми, проведете бързо диагностично уточняване и лекувайте подходящо.

Хепатотоксичност

Хепатотоксичност под формата на повишени нива на аланин аминотрансферазата (ALT) и аспартат аминотрансферазата (AST) се съобщава при лечение с брентуксимаб ведотин. Настъпили са и сериозни случаи на хепатотоксичност, включително такива с фатален изход. Предшестващо чернодробно заболяване, съпътстващи заболявания и съпътстващи лекарства също могат да увеличат риска. Чернодробната функция трябва да се изследва преди започване на лечението и да се проследява рутинно при пациенти, получаващи брентуксимаб ведотин. При пациенти с хепатотоксичност, може да е необходимо забавяне на лечението, промяна в дозата или преустановяване на брентуксимаб ведотин.

Хипергликемия

При пациенти с по-висок индекс на телесна маса (ИТМ) по време на клинични проучвания е имало съобщения за хипергликемия със или без анамнеза за захарен диабет. При всички случаи, за всеки пациент, при който се наблюдава хипергликемия, трябва да се следи нивото на глюкоза в серума. Антидиабетно лечение трябва да се прилага според необходимостта.

Бъбречно и чернодробно увреждане

Има ограничен опит с пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане. Наличните данни показват, че клирънсът на MMAE може да се повлияе от тежко бъбречно увреждане, чернодробно увреждане и от ниски концентрации на серумния албумин (вж. точка 5.2).

Съдържание на натрий в помощните вещества

Този лекарствен продукт съдържа не повече от 2,1 mmol (или 47 mg) натрий на доза. Това трябва да се взема предвид при пациенти, които са на диета с намалено количество натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Взаимодействие с лекарствени продукти, метаболизирани чрез CYP3A4 (инхибитори/индуктори на CYP3A4)

Едновременното приложение на брентуксимаб ведотин с кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A4 и P-gp, повишава експозицията на антимикротубулния агент MMAE с приблизително 73%, и не променя плазмената експозиция на брентуксимаб ведотин. Следователно едновременното приложение на брентуксимаб ведотин с мощни инхибитори на CYP3A4 и P-gp може да повиши честотата на неутропения. Ако се развие неутропения, вижте Таблица 1: Препоръки за дозиране при неутропения (вж. точка 4.2).

Едновременното приложение на брентуксимаб ведотин с рифампицин, мощен индуктор на CYP3A4, не променя плазмената експозиция на брентуксимаб ведотин. Въпреки че фармакокинетичните данни са ограничени, едновременното приложение на рифампицин изглежда намалява плазмените концентрации на ММАЕ метаболитите, които могат да бъдат анализирани.

Едновременното приложение с мидазолам, субстрат на CYP3A4, с брентуксимаб ведотин не променя метаболизма на мизазолам; следователно не се очаква брентуксимаб ведотин да промени експозицията на лекарства, които се метаболизират от CYP3A4 ензими.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват два метода на ефективна контрацепция по време на лечение с брентуксимаб ведотин и до 6 месеца след лечение.

Бременност

Липсват данни от употребата на брентуксимаб ведотин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Брентуксимаб ведотин не трябва да се използва по време на бременност, освен ако ползата за майката надхвърля потенциалните рискове за плода. Ако се налага да бъде лекувана бременна жена, тя трябва да се информира ясно относно потенциалния риск за плода.

Вижте точката за фертилитета по-долу по отношение на препоръките за жени, чиито партньори се лекуват с брентуксимаб ведотин.

Кърмене

Не е известно дали брентуксимаб ведотин или неговите метаболити се екскретират в кърмата.

Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.

Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи тази терапия, като се вземат предвид потенциалният риск от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

При неклинични проучвания лечението с брентуксимаб ведотин води до токсичност за тестисите и може да наруши фертилитета при мъжете. За MMAE е известно, че има анеугенни свойства (вж. точка 5.3). По тази причина се препоръчва мъжете, лекувани с това лекарство, да замразят и съхранят проби от сперма преди лечението. За мъжете, лекувани с това лекарство, се препоръчва да не създават деца по време на лечението и в продължение на 6 месеца след последната доза.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Брентуксимаб ведотин може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Профилът на безопасност на ADCETRIS се основава на данни от наличните клинични изпитвания, Програмата за конкретни пациенти (NPP) и постмаркетинговия опит до момента. Честотата на нежеланите реакции, описани по-долу и в Таблица 3, е определена въз основа на данните, получени от клинични изпитвания.

ADCETRIS е приложен като монотерапия при 160 пациенти в две проучвания фаза 2 при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен HL или sALCL. Медианата на броя на циклите е 9 при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен HL и 7 при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен sALCL. ADCETRIS е приложен също като монотерапия и при 167 от общо

329 пациенти в рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза 3 при пациенти с HL, с повишен риск от рецидив или прогресия след ASCT. Средният брой на циклите, получен в двете рамена, е 15.

При пациентите, лекувани с това лекарство, са много често срещани сериозни инфекции и опортюнистични инфекции (вж. точка 4.4). При популацията в проучване фаза 2 и фаза 3 най- често съобщаваните опортюнистични инфекции са херпес зостер и херпес симплекс инфекциите.

Сериозните нежелани лекарствени реакции при популацията в основното проучване фаза 2 и фаза 3 са: пневмония, остър респираторен дистрес синдром, главоболие, неутропения, тромбоцитопения, констипация, диария, повръщане, гадене, пирексия, периферна моторна невропатия, периферна сетивна невропатия, хипергликемия, демиелинизираща полиневропатия, тумор-лизис синдром и синдром на Stevens-Johnson.

Най-често наблюдаваните (≥20%) нежелани лекарствени реакции при популацията в основното проучване фаза 2 и фаза 3 са: периферна сетивна невропатия, умора, гадене, диария, инфекция на горните дихателни пътища, неутропения и кашлица. Освен това, наблюдавани нежелани реакции при ≥20% са повръщане и пирексия в проучвания фаза 2, като периферна моторна невропатия е наблюдавана и при популацията във фаза 3.

Нежеланите реакции са довели до прекратяване на лечението при 23% и 32% от пациентите, лекувани с брентуксимаб ведотин, съответно при популацията в проучване фаза 2 и фаза 3. Сериозните нежелани реакции, които са довели до прекратяване на лечението при двама или повече пациенти при популацията в проучване фаза 2 или фаза 3, са били периферна сетивна невропатия, периферна моторна невропатия, демиелинизираща полиневропатия, повтаряща се болест на Ходжкин, повръщане и остър респираторен дистрес синдром. Парестезията също води до прекратяване на лечението при двама или повече пациенти както при популацията в проучване фаза 2, така и при фаза 3.

Данните за безопасност при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен HL, които не са получили автоложна трансплантация на стволови клетки и са били лекувани с препоръчителната доза от 1,8 mg/kg на всеки три седмици при проучване с едно рамо фаза 4 (n=60), фаза 1 проучванията за повишаване на дозата и за клинична фармакология

(n=15 пациенти) и при NPP (n=26 пациенти) (вж. точка 5.1), са в съответствие с профила на безопасност от основните клинични проучвания.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Нежеланите лекарствени реакции за ADCETRIS са изброени по системо-органен клас по MedDRA и предпочитан термин (вж. Таблица 3). В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите лекарствени реакции са изброени в категории по честота: много чести (≥1/10),

чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много

редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка на честотата).

Таблица 3: Нежелани лекарствени реакции към ADCETRIS

Системо-органен

Нежелани реакции

клас

 

Инфекции и инфестации

Много чести:

Инфекцияa, инфекция на горните дихателни пътища

Чести:

Сепсис/септичен шок, херпес зостер, пневмония, херпес

 

симплекс

Нечести:

Орална кандидоза, пневмония от Pneumocystis jiroveci,

 

стафилококова бактериемия, Инфекция с цитомегаловирус или

 

реактивиране

С неизвестна честота:

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести:

Неутропения

Чести:

Анемия, тромбоцитопения

Снеизвестна честота: Фебрилна неутропения

Нарушения на имунната система

Снеизвестна честота: Анафилактична реакция

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести

Хипергликемия

 

Нечести:

Тумор-лизис синдром

 

Нарушения на нервната система

 

Много чести:

Периферна сетивна невропатия, периферна моторна

 

 

 

невропатия

Чести:

Замаяност, демиелинизираща полиневропатия

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

Много чести:

Кашлица, диспнея

 

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести:

Диария, гадене, повръщане, запек, коремна болка

 

Нечести:

Остър панкреатит

 

Хепатобилиарни нарушения

 

Чести

Повишена аланин аминотрансфераза/аспартат

 

 

 

аминотрансфераза (ALT/AST)

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Много чести:

Алопеция, сърбеж

 

Чести

Обрив

 

Редки:

Синдром на Stevens-Johnson/токсична епидермална некролиза

 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

 

Много чести:

Миалгия, артралгия

 

Чести:

Болка в гърба

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

Много чести:

Умора, втрисане, пирексия, реакции, свързани с инфузиятаб

 

Изследвания

 

 

Много чести:

Намаляване на теглото

 

а.

Предпочитаните термини, които са били съобщавани в системо-органния клас Инфекции и

 

 

инфестации, включват cепсис/септичен шок, инфекция на горните дихателни пътища,

б.

херпес зостер и пневмония.

Предпочитаните термини във връзка с IRR са били главоболие, обрив, болка в гърба,

 

 

повръщане, втрисане, гадене, диспнея, сърбеж и кашлица.

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Неутропенията е довела до отлагане на прилагането на доза съответно при 14% и 22% от пациентите при популацията в проучване фаза 2 и фаза 3.

При това лечение може да се получи тежка и продължителна (≥1 седмица) неутропения, което може да увеличи риска за развитие на сериозни инфекции при пациентите. При популацията в проучване фаза 2 медианата на продължителност на неутропенията от Степен 3 или Степен 4 е била ограничена (1 седмица); 2% от пациентите са имали неутропения от Степен 4, която е продължила ≥7 дни. По-малко от половината пациенти в популацията от основното проучване фаза 2 с неутропения от Степен 3 или Степен 4 са имали преходни, свързани с неутропенията инфекции, а повечето преходните, свързани с неутропения инфекции са били от Степен 1 или Степен 2.

При популацията в проучване фаза 3 неутропения степен 3 се съобщава при 22% от пациентите в рамото на лечение с брентуксимаб ведотин и неутропения степен 4 се съобщава при 7% от пациентите в рамото на лечение с брентуксимаб ведотин. При нито един пациент не се изисква намаляване на дозата или прекратяване на лечението за неутропения.

При популацията в проучване фаза 3 сериозни инфекции се съобщават при 9% от пациентите в рамото на лечение с брентуксимаб ведотин. Не се съобщават събития на бактериемия, сепсис или септичен шок в рамото на лечение с брентуксимаб ведотин.

Периферната сензорна невропатия води до отлагане на дозата съответно при 13% и 16% от пациентите при популацията в проучване фаза 2 и фаза 3. Освен това, и периферната моторна невропатия и инфекцията на горните дихателни пътища водят до отлагане на дозата при 6% от пациентите при популацията в проучване фаза 3.

Периферната сензорна невропатия води до намаляване на дозата съответно при 9% и 22% от пациентите при популацията в проучване фаза 2 и фаза 3. Освен това, периферната моторна невропатия води и до отлагане на дозата при 6% от пациентите при популацията в проучване фаза 3. Съответно деветдесет процента (90%) и шестдесет и осем процента (68%) от пациентите при популацията в проучване фаза 2 и фаза 3 остават на препоръчителната доза 1,8 mg/kg по време на лечението.

Сред пациентите, които са развили периферна невропатия при популацията в проучването фаза 2, медианата на времето за проследяване от края на лечението до последното оценяване е приблизително 48,9 седмици. В момента на последно оценяване 83% от 89-те пациенти, които са развили периферна невропатия, са имали отзвучаване или подобрение на симптомите на периферна невропатия. Медианата на времето от появата до отзвучаванетно или подобрението за всички събития е 16 седмици (от 0,3 седмици до 106,6 седмици).

Сред пациентите, които са имали периферна невропатия при популацията в проучване фаза 3, медианата на времето за проследяване от края на лечението до последната оценка е приблизително 98 седмици. По време на последната оценка 85% от пациентите, които са развили периферна невропатия в рамото на лечение с брентуксимаб ведотин, са имали подобряване или облекчаване на симптомите на периферна невропатия. Като цяло, медианата на времето на подобряване и облекчаване на събитията на периферна невропатия в рамото на лечение с брентуксимаб ведотин е 23,4 седмици (в диапазон от 0,1 седмици до 138,3 седмици).

Съобщава се за IRR съответно при 11% и 15% от пациентите при популацията в проучване фаза 2 и фаза 3. И при популацията в проучване фаза 2, и при популацията в проучване фаза 3, нежеланите събития, най-често свързани с IRR, са леки до умерени (степен 1 или степен 2) и включват главоболие, обрив, болка в гърба, повръщане, втрисане, гадене, задух, сърбеж и кашлица.

Има съобщения за анафилактични реакции (вж. точка 4.4). Симптомите на анафилактична реакция могат да включват, но не се ограничават до уртикария, ангиоедем, хипотония и бронхоспазъм.

Има съобщения за фебрилна неутропения (вж. точка 4.2). Един пациент, включен в изпитване фаза 1 за повишаване на дозата, е развил фебрилна неутропения от Степен 5, след като е получил единична доза от 3,6 mg/kg брентуксимаб ведотин.

Имуногенност

Пациенти с рецидивиращ или рефрактерен HL или sALCL в две основни проучвания фаза 2 са изследвани за антитела към брентуксимаб ведотин на всеки 3 седмици с помощта на чувствителен електрохемилуминесцентен имунен тест. Пациенти с HL, с повишен риск от рецидив или прогресия след ASCT в проучване фаза 3, също са изследвани. Приблизително 7% от пациентите в проучванията фаза 2 и 6% от пациентите в рамото на лечение с брентуксимаб ведотин в проучването фаза 3 развиват трайно положителни антилекарствени антитела (ADA). Двама от пациентите в проучванията фаза 2 и двама от пациентите в проучването фаза 3 са развили нежелани лекарствени реакции, в съответствие с IRR, които са довели до прекратяване на лечението.

Наличието на антитела към брентуксимаб ведотин не корелира с клинично значимо понижение на серумните нива на брентуксимаб ведотин и не води до намаление на ефикасността на брентуксимаб ведотин. Въпреки че наличието на антитела към брентуксимаб ведотин не предсказва непременно развитието на реакции свързани с инфузията (IRR), по-висока честота на поява на IRR има при пациенти, постоянно положителни за ADA, в сравнение с пациенти, които са временно положителни за ADA и такива, които никога не са били ADA положителни.

Повторно лечение

Повторното лечение с ADCETRIS е било приложено при 21 пациенти с рецидивиращ или рефрактерен HL и при 8 пациенти с рецидивиращ sALCL. Медианата на броя на циклите е била 7 (в диапазон от 2 до 37 цикъла) (вж. точка 5.1). Видът и честотата на нежеланите реакции, съобщени за пациенти, повторно лекувани с ADCETRIS, са били в съответствие с тези, наблюдавани при комбинираните основни проучвания фаза 2, с изключение на периферна моторна невропатия, която е имала по-висока честота (28% спрямо 9% в основните проучвания фаза 2) и е била предимно Степен 1 или 2. Пациентите са имали и по-висока честота на артралгия, анемия Степен 3 и болки в гърба в сравнение с пациентите, наблюдавани в комбинираните основни проучвания фаза 2.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма известен антидот за предозиране на брентуксимаб ведотин. В случай на предозиране пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван за нежелани лекарствени реакции, особено неутропения, и трябва да се прилага поддържащо лечение (вж. точка 4.4).

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства; други антинеопластични средства; моноклонални антитела, ATC код: L01XC12

Механизъм на действие

Брентуксимаб ведотин е конюгат от антитяло и лекарство (ADC), който освобождава антинеопластичен агент, водещ до клетъчна смърт чрез апоптоза, селективно в туморните клетки, експресиращи CD30. Неклиничните данни предполагат, че биологичната активност на брентуксимаб ведотин е резултат от многостъпален процес. След свързването на ADC с CD30 на клетъчната повърхност започва интернализация на комплекса ADC-CD30, който след това се придвижва до лизозомния компартимент. В рамките на клетката, една определена активна молекула - MMAE, се освобождава чрез протеолитично разцепване. Свързването на MMAE с тубулина нарушава микротубулната мрежа в клетката, индуцира спиране на клетъчния цикъл и води до смърт чрез апоптоза на туморните клетки, експресиращи CD30.

Класическите HL и sALCL са с експресия на CD30 като антиген на повърхността на техните малигнени клетки. Експресията е независима от стадия на заболяването, линията на лечение и трансплантационния статус. Tези функции превръщат CD30 в таргет за лечебна интервенция. Поради CD30-таргетния механизъм на действие на брентуксимаб ведотин е възможно преодоляване на резистентност към химиотерапия, тъй като CD30 е постоянно експресиран при пациенти, които са рефрактерни на комбинирана химиотерапия, независимо от предишния им трансплантационен статус. CD30-таргетният механизъм на действие на брентуксимаб ведотин, постоянната експресия на CD30 при класическите HL и sALCL заболявания и терапевтичния спектър и клиничното потвърждение при два случая на CD30-положителни злокачествени заболявания, след различни линии на лечение, дава биологичната обосновка за неговото приложение при рецидивиращ и рефрактерен класически HL и sALCL, със или без предшестваща ASCT.

Не е изключен принос към механизма на действие от други функции, свързани с антитялото.

Фармакодинамични ефекти

Сърдечна електрофизиология

От 52 пациенти, които са получавали 1,8 mg/kg брентуксимаб ведотин на всеки 3 седмици като част от фаза 1, открито, многоцентрово проучване с едно рамо на сърдечната безопасност, са били оценяеми четиридесет и шест (46) пациенти с хематологични злокачествени заболявания с експресия на CD30. Основната цел е била да се оцени ефекта на брентуксимаб ведотин върху сърдечната камерна реполаризация, а предварително определеният основен анализ е бил за промяната в QTc от изходно ниво до множество времеви точки в Цикъл 1.

Горната граница на 90% доверителен интервал (ДИ) около средния ефект върху QTc е била <10 милисекунди на всяка от времевите точки в Цикъл 1 и Цикъл 3 след изходно ниво. Тези данни показват отсъствие на клинично значимо удължаване на QT, причинено от брентуксимаб ведотин, прилаган в доза 1,8 mg/kg на всеки 3 седмици при пациенти със злокачествени образувания с експресия на CD30.

Клинична ефикасност

Лимфом на Ходжкин

Проучване SG035-0003

Ефикасността и безопасността на брентуксимаб ведотин като единствено средство е била оценена в основно, открито, многоцентрово проучване с едно рамо при 102 пациенти с рецидивиращ или рефрактерен лимфом на Ходжкин (HL). Вижте Таблица 4 по-долу за обобщение на характеристиките на пациентите и заболяването на изходно ниво.

Таблица 4: Обобщение на характеристиките на пациентите и заболяването на изходно ниво в проучване фаза 2 на рецидивиращ или рефрактерен HL

Характеристики на пациенти

 

N = 102

 

 

 

Медиана на възрастта, години (диапазон)

31 години (15-77)

Пол

 

48 М (47%)/54 Ж (53%)

ECOG статус

 

 

 

(41%)

(59%)

Предхождаща ASCT

(100%)

Предишни режими на химиотерапия

3,5 (1-13)

Време от ASCT до първи рецидив след трансплантация

 

6,7 мес (0-131)

Хистологично потвърдено заболяване с експресия на CD30

(100%)

Характеристики на заболяването

 

 

 

 

 

 

 

Първично рефрактерно заболяване към терапия от първа

(71%)

линияa

 

 

 

Рефрактерно заболяване към последната терапия

(42%)

Изходни B симптоми

(33%)

Стадий III при първоначална диагноза

(26%)

Стадийй IV при първоначална диагноза

(20%)

a.Първично рефрактерен HL се дефинира като невъзможност за постигане на пълна ремисия към, или прогресия в рамките на 3 месеца след завършване на терапията от първа линия.

Осемнадесет (18) пациенти (18%) са били подложени на 16 цикъла лечение с брентуксимаб ведотин, а медианата на броя на циклите на лечение е 9 (от 1 до 16).

Отговорът на лечение с брентуксимаб ведотин е оценен от Независима комисия за оценка (Independent Review Facility, IRF) с използване на ревизираните критерии на отговора за злокачествен лимфом (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma, Cheson, 2007).

Отговорът на лечение е оценен чрез спирално изследване с компютърна томография (КТ) на гръден кош, врат, корем и таз, ПЕТ сканиране и клинични данни. Оценка на отговора е правена в цикли 2, 4, 7, 10, 13 и 16, с ПЕТ сканиране в цикли 4 и 7.

Обективното ниво на отговор (ORR) според оценката на IRF е 75% (76 от 102 пациенти в набора intent-to-treat [ITT]), а редуциране на тумора е било постигнато при 94% от пациентите. Пълна ремисия (CR) е постигната при 33% (34 от 102 пациенти в набора intent-to-treat [ITT]). Медианата на общата преживяемост (OS) е 40,5 месеца (медианата на времето на наблюдение (време до смърт или последен контакт) от първата доза е 35,1 месеца (в диапазон от 1,8 до 72,9+ месеца). Оцененият общ процент на преживяемост за 5 години е 41% (95% ДИ [31%, 51%]). Изследователските оценки са като цяло съответстващи на независимия преглед на резултатите от сканирането. От лекуваните пациенти 8 пациенти с отговор на лечението са продължили с получаване на алогенна трансплантация на стволови клетки. За допълнителни резултати за ефикасност вижте Таблица 5.

Таблица 5: Резултати за ефикасност при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен лимфом на Ходжкин, лекувани с 1,8 mg/kg брентуксимаб ведотин на всеки 3 седмици

Най-добър клиничен отговор (N = 102)

 

IRF N (%)

 

95% ДИ

Обективно ниво на отговор (CR + PR)

 

76 (75)

 

64,9, 82,6

Пълна ремисия (CR)

34 (33)

24,3, 43,4

Частична ремисия (PR)

42 (41)

 

Неприложимо

Ниво на контрол на заболяването (CR

98 (96)

90,3, 98,9

+ PR + SD)

 

 

 

 

Продължителност на отговора

Обективно ниво на отговор (CR + PR)a

Пълна ремисия (CR)

Обща преживяемост

Медиана според IRF

6,7 месеца

27,9 месеца

95% ДИ

3,6, 14,8 10,8, NEb

95% ДИ

Медиана

40,5 месеца

28,7,

61,9

Оценен общ процент на преживяемост за

 

41%

 

31%,

51%

5 години

 

 

 

 

а. Диапазонът на DOR е 1,2+ месеца до 43+ месеца, а медианата на времето на проследяване от първата доза за пациенти, които са постигнали обективен отговор (OR) според IRF е 9,0 месеца.

б. Не може да се оцени.

Проучвателен анализ за всеки отделен пациент показва, че прибилизително 64% oт пациентите с HL, лекувани с брентуксимаб ведотин като част от клиничното проучване SG035-0003, са имали подобрение в клиничната полза, измерено чрез по-продължителната преживяемост без прогрес на заболяването (PFS), в сравнение с последната им предходна линия на терапия.

От 35-те пациенти (33%), които са имали B симптоми на изходно ниво, 27 пациенти (77%) са имали овладяване на всички B симптоми с медиана на времето 0,7 месеца от началото на лечението с брентуксимаб ведотин.

Данни за пациенти с HL, които не са кандидати за трансплантация на стволови клетки (SCT)

Проучване C25007

Проведено е проучване с едно рамо фаза 4 при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен HL (n = 60), които са получили поне една предхождаща схема на химиотерапия и по време на започване на лечението с брентуксимаб ведотин не са взети предвид като кандидати за SCT или полихимиотерапия. Средният брой цикли е 7 (в диапазон от 1 до 16 цикъла). Пациентите са лекувани с 1,8 mg/kg брентуксимаб ведотин на всеки 3 седмици. По IRF честотата на обективен отговор (ORR) в ITT популацията е 50% (95% ДИ, 37, 63%). Най-добър общ отговор на CR е съобщен за 7 пациенти (12%); PR е съобщен за 23 пациенти (38%). Сред тези 30 пациенти медианата на времето за отговор, определено като време от първата доза до най-скорошния момент на PR или CR, е 6 седмици (в диапазон от 5 до 39 седмици). Медианата на времето до най-добър общ отговор, определено като време от първата доза до най-добрия клиничен отговор на CR или PR, е 11 седмици (в диапазон от 5 до 60 седмици). Двадесет и осем пациенти (47%) продължават да получават SCT след медиана от 7 цикъла (диапазон от 4 до 16 цикъла) на лечение с брентуксимаб ведотин. 32 пациента (53%), които не са получили последващ SCT, също са получили брентуксимаб ведотин за медиана от 7 цикъла (диапазон от 1 до 16 цикъла).

От 60 пациента в проучването 49 пациенти (82%) са получили >1 предходно лечение на рак, а 11 (18%) са получили 1 предходно лечение на рак. По IRF, ORR е 51% (95% ДИ [36%, 66%]) за пациентите, които са получили >1 предходно лечение на рак и 45% (95% ДИ [17%, 77%]) за пациентите, които са получили 1 предходно лечение на рак. За пациентите, които са получили >1 предходно лечение на рак, за 6 пациенти (12%) е съобщен най-добър общ отговор на CR; за PR се съобщава при 19 пациенти (39%). За пациентите, които са получили 1 предходно лечение на рак, за CR се съобщава при 1 пациент (9%), а за PR се съобщава при 4 пациенти (36%). От 49 пациенти, получаващи >1 линия на предходно лечение, 22 пациенти (45%) са получили

последващa SCT; от 11 пациенти, които са получили 1 предходно лечение, 6 пациенти (55%) са получили последващa SCT.

Данните са събрани и от пациентите (n=15) във фаза 1 проучваня за повишаване на дозата и за клинична фармакология, и от пациентите (n=26) в NPP, с рецидивиращ или рефрактерен HL, които не са провеждали ASCT, и които са третирани с 1,8 mg/kg телесно тегло брентуксимаб ведотин всеки 3 седмици.

Характеристиките на пациентите на изходно ниво показват неуспех на предходните режими на комбинирана химиотерапия (медиана 3 с диапазон от 1 дo 7), преди първото приложение на брентуксимаб ведотин. Петдесет и девет процента (59%) от пациентите са имали напреднал стадий на болестта (стадий III или IV) като първоначална диагноза.

Резултатите от тези фаза 1 проучвания и от NPP опита показват, че при пациентите с рецидивиращ или рефрактерен HL без предшестваща ASCT, отговорите, оценени от изследователите като клинично значими, може да достигнат обективно ниво от 54% и ниво на пълна ремисия от 22%, след медиана от 5 цикъла на лечение с брентуксимаб ведотин.

Проучване SGN35-005

Ефикасността и безопасността на брентуксимаб ведотин са оценявани в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване с две рамена при 329 пациенти

сHL, изложени на риск от рецидив или прогресия след ASCT. Пациенти с известно церебрално/менингеално заболяване, включително анамнеза за PML, са изключени от проучването. Вижте таблица 6 за характеристиките на пациента. От 329 пациенти 165 пациенти са рандомизирани за рамото на лечение и 164 пациенти са рандомизирани за рамото на лечение

сплацебо. В проучването пациентите са получили първата си доза след възстановяване от ASCT (между дни 30-45 след ASCT). Пациентите са лекувани с 1,8 mg/kg ADCETRIS или плацебо, прилагани интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 3 седмици до 16 цикъла.

От подходящите пациенти се изисква да имат най-малко един от следните рискови фактори:

HL, който е рефрактерен към терапия от първа линия

Рецидивиращ или прогресиращ HL, настъпил <12 месеца след края на терапията от първа линия

Екстранодално засягане по време на рецидив преди ASCT, включващо екстранодално разпространение на нодални маси в съседни жизненоважни органи

Таблица 6: Обобщение на характеристиките на пациента и заболяването на изходно ниво в проучване фаза 3 на HL след ASCT

Характеристики на пациента

 

Брентуксимаб

 

Плацебо

 

 

ведотин

 

N = 164

 

 

N = 165

 

 

Медиана на възрастта, години (диапазон)

 

33 години (18-71)

 

32 години (18-76)

Пол

 

76М (46%)/89Ж

 

97М (59%)/67Ж (41%)

ECOG статус

(54%)

 

 

 

 

 

 

 

(53%)

97 (59%)

(47%)

67 (41%)

(1%)

а. б.

Характеристики на заболяването

 

 

 

 

 

Медиана на броя на предишни схеми на

(2-8)

 

(2-7)

химиотерапия (диапазон)

 

 

 

 

 

Медиана на времето от диагностициране

18,7 мес (6,1-204,0)

 

18,8 мес (7,4-180,8)

на HL до първа доза (диапазон)

 

 

 

 

 

Стадий на заболяването при

 

 

 

 

 

първоначално диагностициране на HL

 

 

 

 

 

Стадий I

(1%)

(3%)

Стадий II

(44%)

(37%)

Стадий III

(29%)

(27%)

Стадий IV

(26%)

(31%)

Неизвестно

 

(1%)

Статус преди ASTC при ПЕТ сканиране

 

 

 

 

 

FDG-AVID

(39%)

(31%)

FDG-ОТРИЦАТЕЛЕН

(34%)

(35%)

НЕИЗВЪРШЕНО

(27%)

(34%)

Екстранодално засягане по време на

(33%)

(32%)

рецидив преди ASCT

 

 

 

 

 

B симптомиa

(28%)

(24%)

Най-добър отговор към адювантна

 

 

 

 

 

терапия преди ASCTб

 

 

 

 

 

Пълен отговор

(37%)

(38%)

Частичен отговор

(35%)

(34%)

Стабилен отговор

(28%)

(28%)

Статус на HL след края на стандартна

 

 

 

 

 

химиотерапияб от първа линия

 

 

 

 

 

Рефрактерно заболяване

(60%)

(59%)

Настъпване на рефрактерно

(32%)

(33%)

заболяване <12 месеца

 

 

 

 

 

Настъпване на рецидив >=12 месеца

13 (8%)

13 (8%)

За рефрактерно заболяване или при прогресия или рецидив след терапия от първа линия. Фактори за стратификация при рандомизация.

Резултатите за ефикасност са представени в таблица 7. Първичната крайна точка на PFS е достигната и показва разлика в медианата на PFS от 18,8 месеца в полза на рамото на лечение.

Таблица 7: Резултати за ефикасност при пациенти с HL, изложени на повишен риск от рецидив или прогресия след ASCT, лекувани с 1,8 mg/kg брентуксимаб ведотин на всеки 3 седмици

 

Брентуксимаб ведотин

Плацебо

Стратифициран

 

 

 

 

N = 165

N = 164

коефициент на риска

 

 

 

 

 

 

 

Медиана според IRF

 

 

 

 

 

Преживяемост

 

 

0,57

42,9 месеца

24,1 месеца

(95% ДИ [0,40, 0,81])

без прогресия

 

 

на

(95% ДИ [30,4, 42,9])

(95% ДИ [11,5, -])

Стратифициран log-

заболяванетоa

 

 

 

 

rank тест P=0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Медиана според Изследователя

 

 

 

 

 

 

Не е постигната

15,8 месеца

0,5

 

(95% ДИ [26,4, -])

(95% ДИ [8,5, -])

(95% ДИ [0,36, 0,70])б

 

 

 

 

 

Брой смъртни случаи (%)

 

Обща

 

 

 

 

 

1,15

преживяемост

28 (17)

25 (15)

 

 

(95% ДИ [0,67, 1,97]

 

 

 

а. По време на първичния анализ, медианата на времето за проследяване за двете рамена е била 30 месеца [диапазон, от 0 до 50].

б. Не е извършен стратифициран log-rank тест за PFS според Изследователя.

Анализи на PFS на предварително определена подгрупа според IRF са извършени според най- добрия отговор на пациенти към адювантна терапия преди ASCT, HL статус след терапия от първа линия, възраст, пол, изходно тегло, изходен ECOG статус, брой лечения преди ASCT, географски регион, PET статус преди ASCT, B симптом статус след неуспех на терапия от първа линия и статус на екстранодално заболяване преди ASCT. Анализите показват трайна тенденция към полза за пациентите, които са приемали брентуксимаб ведотин в сравнение с пациентите, които са приемали плацебо, с изключение на пациенти ≥ 65-годишна възраст (n=8).

Не са наблюдавани разлики в качеството на живот между рамената на лечение и на плацебо. Анализът на използваните медицински ресурси (MRU) показва, че хоспитализациите и амбулаторните посещения, както и работните дни/други дейности, пропуснати от пациенти и болногледачи, са по-малко при лечение с брентуксимаб ведотин в сравнение с плацебо при пациенти с HL, с повишен риск от рецидив.

Актуализиран анализ, извършен след 3-годишно проследяване, показва устойчиво подобряване на PFS според IRF (КР = 0,58 [95% ДИ (0,41, 0,81)]).

Post-hoc анализи на рискови фактори

Post-hoc анализите са извършени, за да се оцени въздействието на повишен риск (брой рискови фактори) върху клиничната полза (Таблица 8). Представителните рискови фактори за тези анализи са:

HL, настъпил <12 месеца или HL, който е рефрактерен към терапия от първа линия

Най-добър отговор на PR или SD към последната адювантна терапия, както е определено от CT и/или PET скенер

Ектранодално заболяване при рецидив преди ASCT

B симптоми при рецидив преди ASCT

Две или повече предходни адювантни терапии.

Резултатите от тези post-hoc анализи показват повишена клинична полза за пациенти с два или повече рискови фактори, но няма разлика, дължаща се на някой от индивидуалните рискови фактори. Не се наблюдава полза по отношение на PFS или OS при пациенти с един рисков фактор за рецидив или прогресия.

Таблица 8: Обобщение на PFS според IRF и OS по броя рискови фактори в проучване фаза 3 на

HL след ASCT

Преживяемост без прогресия на заболяването според IRF

 

Брой рискови фактори

Брой рискови фактори

Брой рискови фактори

 

= 1

 

≥ 2

 

≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Брентуксима

Плацеб

Брентуксимаб

 

Плацеб

Брентуксим

Плацеб

 

б ведотин

о

ведотин

 

о

аб ведотин

о

 

N = 21

N = 28

N = 144

 

N = 136

N = 82

N = 84

 

 

 

 

 

 

 

 

Брой

9 (43)

7 (25)

51 (35)

 

68 (50)

32 (39)

49 (58)

пациенти с

 

 

 

 

 

 

 

прогресия

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

заболяване

 

 

 

 

 

 

 

то или

 

 

 

 

 

 

 

смъртни

 

 

 

 

 

 

 

случаиa (%)

 

 

 

 

 

 

 

Стратифиц

1,65

 

0,49

 

 

0,43

 

иран

(95% ДИ [0,60, 4,55])b

 

 

 

 

 

коефициент

(95% ДИ [0,34, 0,71])

(95% ДИ [0,27, 0,68])

на риска

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Обща преживяемост

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Брой рискови

Брой рискови

Брой рискови

 

фактори = 1

фактори ≥ 2

фактори ≥ 3

 

Брентуксима

Плацеб

Брентуксимаб

 

Плацеб

Брентуксим

Плацеб

 

б ведотин

о

ведотин

 

о

аб ведотин

о

 

N = 21

N = 28

N = 144

 

N = 136

N = 82

N = 84

 

 

 

 

 

 

 

 

Брой

5 (24)

1 (4)

23 (16)

 

24 (18)

15 (18)

16 (19)

смъртни

 

 

 

 

 

 

 

в

 

 

 

 

 

 

 

случаи (%)

 

 

 

 

 

 

 

Стратифиц

7,94

 

0,94

 

 

0,92

 

иран

 

 

 

 

 

 

 

коефициент (95% ДИ [0,93, 68,06])б

(95% ДИ [0,53, 1,67])

(95% ДИ [0,45, 1,88])

на риска

 

 

 

 

 

 

 

а. Смъртен случай без или предварителна прогресия или повече от едно пропуснато посещение за оценка.

б. Посочва резултати от нестратифициран анализ.

в. Събитията са смъртни случаи поради някаква причина.

По време на актуализирания анализ (3-годишно проследяване) за пациенти с 2 или повече рискови фактора, коефициентът на риска за PFS според IRF е 0,49 (95% ДИ [0,34, 0,71]), а коефициентът на риска за PFS според изследователя е 0,41 (95% ДИ [0,29, 0,58]) (вж. фигури 1

и 2).

Фигура 1: Графика на Kaplan-Meier на PFS според IRF при пациенти с ≥ 2 рискови фактора

Фигура 2: Графика на Kaplan-Meier на PFS според Изследователя при пациенти с ≥ 2 рискови фактора

Проучване SGN35-006 (проучване на повторно лечение)

Ефикасността на повторното лечение при пациенти, които преди това са се повлияли (пълна ремисия (CR) или частична ремисия (PR)) от лечението с брентуксимаб ведотин, е оценена в отворено, многоцентрово изпитване фаза 2. Двадесет пациенти с рецидивиращ или рефрактерен HL са получили начална доза 1,8 mg/kg и един пациент е получил начална доза 1,2 mg/kg ADCETRIS, прилаган интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 3 седмици. Медианата на броя на циклите е била7 (с диапазон от 2 до 37 цикъла). От 20-те оценени пациенти с HL, при 6-ма пациенти (30%) е постигната пълна ремисия (CR) и при 6-ма пациенти (30%) е постигната частична ремисия (PR) при повторно лечение с брентуксимаб ведотин, при обективно ниво на отговор (ORR) 60%. Медианата на продължителност на отговора е била съответно 9,2 и 9,4 месеца при пациенти с обективен отговор (OR) (CR+PR) и CR.

Системен анапластичен едроклетъчен лимфом

Проучване SG035-0004

Ефикасността и безопасността на брентуксимаб ведотин като единствен агент е оценена в открито, многоцентрово проучване с едно рамо при 58 пациенти с рецидивиращ или рефрактерен sALCL. За обобщение на характеристиките на пациентите и заболяването на изходно ниво вижте Таблица 9 по-долу.

Таблица 9: Обобщение на характеристиките на пациентите и заболяването на изходно ниво в проучването фаза 2 на рецидивиращ или рефрактерен sALCL

 

 

Характеристики на пациенти

 

N =58

 

 

Медиана на възрастта, години (диапазон)

 

52 години (14-76)

 

 

Пол

 

33M (57%)/25Ж (43%)

 

 

ECOG статусa

 

 

 

 

 

(33%)

 

 

(66%)

 

 

Предходна ASCT

(26%)

 

 

Предишни режими на химиотерапия (диапазон)

(1-6)

 

 

Хистологично потвърдено заболяване с експресия на

(98%)

 

 

CD30

 

 

 

 

 

Анапластичен лимфом киназа (ALK)-отрицателен

(72%)

 

 

лимфом

 

 

 

 

 

Характеристики на заболяването

 

 

 

 

 

Първично рефрактерно заболяване към терапия от първа

 

(62%)

 

 

линияb

 

 

 

 

 

Рефрактерно заболяване към последната терапия

(50%)

 

 

Рецидив към последната терапия

(50%)

 

 

Изходни B симптоми

(29%)

 

 

Стадий III при първоначална диагноза

8 (14%)

 

 

Стадий IV при първоначална диагноза

(36%)

а.

Един пациент е имал изходен ECOG статус 2, което е било забранено от протокола и

 

 

б.

записано като пациент, неотговарящ на критериите за включване.

 

Първично рефрактерен sALCL се дефинира като невъзможност за постигане на пълна

 

 

 

 

ремисия към, или прогресия в рамките на 3 месеца след завършване на терапията от първа

 

 

линия.

 

 

 

Медианата на времето от първоначалната диагноза sALCL до първата доза брентуксимаб ведотин е 16,8 месеца.

Десет (10) пациенти (17%) са получили 16 цикъла на лечение с брентуксимаб ведотин, а медианата на броя на циклите на проведеното лечение е 7 (от 1 до 16).

Отговорът на лечение с брентуксимаб ведотин е оценeн от Независима комисия за преглед (Independent Review Facility, IRF) с използване на подобрените критерии за отговор за злокачествен лимфом (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma, Cheson, 2007).

Отговорът на лечение е оценен чрез спирално изследване с компютърна томография (КТ) на гръден кош, врат, корем и таз, ПЕТ сканиране и клинични данни. Оценка на отговора е правена в цикли 2, 4, 7, 10, 13 и 16, с ПЕТ сканиране в цикли 4 и 7.

Според оценката на IRF ORR е 86% (50 от 58 пациенти в набора ITT). CR е 59% (34 от

58 пациенти в набора ITT), а редуциране на тумора (в каквато и да е степен) е постигнато при 97% от пациентите. Изчислената обща преживяемост на 5 години е 60% (95% ДИ [47%,73%]) (медианата на времето на наблюдение (време до смърт или последен контакт) от първата доза е 71,4 месеца. Изследователските оценки са като цяло съответстващи на независимия преглед на

резултатите от сканирането. От лекуваните пациенти, 9 пациенти с отговор са продължили с

 

получаване на алогенна трансплантация на стволови клетки (SCT), а 9 пациенти с отговор са

 

продължили с получаване на автоложна трансплантация на стволови клетки. За допълнителни

 

резултати за ефикасност вижте Таблица 10 и Фигура 3.

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 10: Резултати за ефикасност при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен sALCL,

 

 

 

 

лекувани с 1,8 mg/kg брентуксимаб ведотин на всеки 3 седмици

 

 

 

 

Най-добър клиничен отговор

 

 

 

IRF N (%)

 

 

95% ДИ

 

 

 

(N = 58 )

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Обективно ниво на отговор

 

 

 

50 (86)

 

 

74,6, 93,9

 

 

 

 

(CR + PR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пълна ремисия (CR)

 

 

 

 

34 (59)

 

 

44,9, 71,4

 

 

 

 

Частична ремисия (PR)

 

 

 

16 (28)

 

 

Неприложимо

 

 

 

Ниво на контрол на заболяването

 

 

52 (90)

 

 

78,8, 96,1

 

 

 

 

(CR + PR + SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Продължителност на отговора

 

 

Медиана според IRF

 

95% ДИ

 

 

 

 

Обективен отговор (CR + PR)a

 

 

 

13,2

 

 

 

 

5,7, 26,3

 

 

 

 

Пълна ремисия (CR)

 

 

 

 

 

26,3

 

 

 

13,2, NEб

 

 

 

Преживяемост без прогресия на

 

 

Медиана според IRF

 

95% ДИ

 

 

 

заболяването

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Медиана

 

 

 

 

 

 

 

14,6

 

 

 

 

6,9, 20,6

 

 

 

Обща преживяемост

 

 

 

 

 

Медиана

 

 

95% ДИ

 

 

 

 

Медиана

 

 

 

 

 

 

Не е постигнато

 

 

21,3, NEб

 

 

а.

 

Диапазонът на DOR е 0,1 месеца до 39,1+ месеца, а медианата на времето на проследяване

 

 

 

 

 

 

от първата доза за пациенти, които са постигнали обективен отговор (OR) според IRF е

 

б.

 

15,5 месеца.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Не може да се оцени.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Фигура 3: Графика на Kaplan-Meier за общата преживяемост (OS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

пациенти

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

живи

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Процент

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Медиана 95% ДИ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с ITT

Брой Събития (месеци) (месеци)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

--

 

(21,3, --)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Брой, изложени на риск (събития)

 

 

Време (месеци)

 

 

 

 

 

 

58 (0)

48 (10)

41 (17)

37 (20)

36 (21)

36 (21)

36 (21)

35 (21)

35 (21)

35 (21)

33 (23)

32 (24)

25 (25)

4 (25)

0 (25)

Проучвателен анализ за всеки отделен пациент показва, че прибилизително 69% oт пациентите със sALCL, лекувани с брентуксимаб ведотин като част от клиничното проучване SG035-0004, са имали подобрение в клиничната полза, измерено чрез по-продължителната преживяемост без прогрес на заболяването (PFS), в сравнение с последната им предходна линия на терапия.

От 17-те пациенти (29%), които са имали B симптоми на изходно ниво, 14 пациенти (82%) са имали овладяване на всички B симптоми с медиана на времето 0,7 месеца от началото на лечението с брентуксимаб ведотин.

Проучване SGN35-006 (проучване на повторно лечение)

Ефикасността на повторното лечение при пациенти, които преди това са се повлияли (пълна ремисия (CR) или частична ремисия (PR)) от лечението с брентуксимаб ведотин, е оценена в отворено, многоцентрово изпитване фаза 2. Седем пациенти с рецидивиращ sALCL са получили начална доза 1,8 mg/kg и един пациент е получил начална доза 1,2 mg/kg ADCETRIS, прилаган интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 3 седмици. Медианата на броя на циклите е била 8,5 (с диапазон от 2 до 30 цикъла). От 8-те пациенти с sALCL, 3-ма пациенти са били повторно лекувани два пъти, при общо 11 повторни лечения. Повторното лечение с брентуксимаб ведотин е довело до 6 пълни ремисии (CRs) (55%) и 4 частични ремисии (PR) (36%), при обективно ниво на отговор (ORR) 91%. Медианата на продължителност на отговора е била съответно 8,8 и 12,3 месеца при пациенти, които са постигнали обективен отговор (OR) (CR+PR) и CR.

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Adcetris в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на лимфом на Ходжкин и системен анапластичен едроклетъчен лимфом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие”. Това означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни.

Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката (ФК) на брентуксимаб ведотин е оценена в проучвания фаза 1 и в популационен фармакокинетичен анализ на данни от 314 пациенти. Във всички клинични изпитвания бретуксимаб ведотин е прилаган като интравенозна инфузия.

Максимални концентрации на брентуксимаб ведотин ADC са наблюдавани обикновено в края на инфузията или в момента на вземане на пробата, който е най-близо до края на инфузията. Наблюдавано е мултиекспоненциално намаляване на серумните концентрации на ADC с терминален полуживот от приблизително 4 до 6 дни. Експозициите са приблизително пропорционални на дозата. Минимално кумулиране до липса на кумулиране на ADC е наблюдавано при многократно прилагане по схемата на всеки 3 седмици, в съответствие с очаквания терминален полуживот. Типичната Cmax и AUC на ADC след еднократно прилагане на 1,8 mg/kg в проучване фаза 1 са съответно приблизително 31,98 μg/ml и 79,41 μg/ml x ден.

MMAE е основният метаболит на брентуксимаб ведотин. Медианите на Cmax, AUC и Tmax на MMAE след еднократно прилагане на 1,8 mg/kg ADC в проучване фаза 1 са съответно приблизително 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x ден и 2,09 дни. Експозицията на MMAE намалява след многократно прилагане на брентуксимаб ведотин с приблизително 50% до 80% от експозицията, наблюдавана при първата доза, при следващите дози. ММАЕ допълнително се метаболизира главно до също толкова мощен метаболит. Въпреки това, експозицията е един порядък по-ниска от тази на ММАЕ. Следователно е малко вероятно да има някакъв съществен принос към системните ефекти на ММАЕ.

При първия цикъл, по-високата MMAE експозиция е асоциирана с абсолютно намаляване в броя на неутрофилите.

Разпределение

Свързването на MMAE с човешките серумни плазмени протеини In vitro е в диапазона 68-82%. Малко вероятно е MMAE да измести или да бъде изместен от лекарства с висока степен на свързване с плазмените протеини. MMAE е субстрат на P-gp In vitro и в клинични концентрации не инхибира P-gp.

При хората средният обем на разпределение в стационарно състояние е приблизително 6-10 l за ADC. Въз основа на оценка чрез популационен ФК анализ типичният привиден обем на разпределение (VM и VMP) на MMAE е съответно 7,37 l и 36,4 l.

Метаболизъм

Очаква се ADC да се катаболизира като белтък с рециклиране или елиминиране на съставящите го аминокиселини.

In vivo данните при животни и хора предполагат, че едва малка част от освобождавания от брентуксимаб ведотин MMAE се метаболизира. Нивата на метаболитите на MMAE не са измерени в човешка плазма. Поне един метаболит на MMAE е доказано активен in vitro.

MMAE е субстрат на CYP3A4, а може би и на CYP2D6. In vitro данните показват, че метаболизмът на MMAE е основно чрез окисление от CYP3A4/5. In vitro проучвания с използване на човешки чернодробни микрозоми показват, че MMAE инхибира само CYP3A4/5 в концентрации, които са много по-високи от постигнатите по време на клинично приложение. MMAE не инхибира други изоформи.

MMAE не индуцира никой от основните CYP450 ензими в първични култури от човешки хепатоцити.

Елиминиране

ADC се елиминира чрез катаболизъм с типичен изчислен клирънс и полуживот съответно

1,457 l/ден и 4-6 дни.

Елиминирането на MMAE е ограничено от скоростта на освобождаването му от ADC, типичният привиден клирънс и полуживотът на MMAE са съответно 19,99 l/ден и 3-4 дни.

Започнато е проучване за екскрецията при пациенти, които получават една доза от 1,8 mg/kg брентуксимаб ведотин. Приблизително 24% от цялото количество MMAE, приложено като част от ADC по време на инфузия на брентуксимаб ведотин, се открива в урината и изпражненията за период от 1 седмица. От откритото количество MMAE приблизително 72% е в изпражненията. По-малко количество MMAE (28%) се екскретира в урината.

Фармакокинетика при специални популации

Популационният ФК анализ показва, че изходната серумна концентрация на албумин е значителна ковариата на клирънса на MMAE. Анализът показва, че клирънсът на MMAE е

2 пъти по-нисък при пациенти с ниски серумни концентрации на албумин <3,0 g/dl, в сравнение с пациенти със серумни концентрации на албумин в рамките на нормата.

Чернодробно увреждане

При проведено проучване са оценени ФК на брентуксимаб ведотин и MMAE след приложението на 1,2 mg/kg Adcetris на пациенти с чернодробно увреждане в лека (Child-Pugh A; n=1), умерено тежка (Child-Pugh B; n=5) и тежка степен (Child-Pugh C; n=1). В сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция, MMAE eкспозицията се е повишила приблизително 2,3 пъти (90% CI 1,27-4,12 пъти) при пациенти с чернодобна недостатъчност.

Бъбречно увреждане

При проведено проучване са оценени ФК на брентуксимаб ведотин и MMAE след приложение на 1,2 mg/kg Adcetris на пациенти с бъбречно увреждане в лека (n=4), умерено тежка (n=3) и тежка степен (n=3). В сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция, MMAE eкспозицията се е повишила приблизително 1,9 пъти (90% CI 0,85-4,21пъти) при пациенти с бъбречна недостатъчност в тежка степен (креатининов клирънс < 30 ml/min). Не е наблюдаван ефект при пациенти с бъбречна недостатъчност в лека и умерено тежка степен.

В старческа възраст

Клиничните проучвания на брентуксимаб ведотин не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали те имат различен отговор от по-младите пациенти.

Педиатрична популация

Клиничните проучвания на брентуксимаб ведотин не включват достатъчен брой пациенти на възраст под 18 години, за да се определи дали ФК профилът е различен от този при възрастните пациенти.

5.3Предклинични данни за безопасност

За MMAE е доказано, че има анеугенни свойства в in vivo микронуклеарно проучване на костен мозък от плъхове. Тези резултати са в съответствие с фармакологичния ефект на MMAE върху митотичния апарат (разрушаване на микротубулната мрежа) в клетките.

Ефектите на брентуксимаб ведотин върху фертилитета при мъже и жени не са проучвани. Въпреки това, резултатите от проучванията за токсичност на многократно прилагане при плъхове показват, че брентуксимаб ведотин има потенциал да увреди репродуктивните функции и фертилитета при мъжките. Атрофията и дегенерацията на тестисите са били частично обратими след 16-седмичен период без лечение.

Брентуксимаб ведотин причинява ембрио-фетална смъртност при бременни женски плъхове.

При неклиничните проучвания са наблюдавани изчерпване на лимфоидната тъкан и намалена маса на тимуса, което съответства на фармакологичното разрушаване на микротубулите, причинено от MMAE, получен от брентуксимаб ведотин.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Лимонена киселина монохидрат Натриев цитрат дихидрат α,α-трехалоза дихидрат Полисорбат 80

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, освен тези посочени в точка 6.6.

6.3Срок на годност

4 години.

След разтваряне/разреждане от микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Все пак, химическа и физическа стабилност е доказана за 24 часа при температура 2°C-8°C.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C-8°C).

Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разтваряне и разреждане на лекарствения продукт вижте точка

6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Стъклен флакон тип I с бутилова гумена запушалка и алуминиева/пластмасова отчупваща се обкатка, съдържащ 50 mg прах.

Опаковка от 1 флакон.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Общи предпазни мерки

Трябва да се имат предвид процедурите за правилна работа и изхвърляне на противоракови лекарства.

По време на работата с този лекарствен продукт трябва да се спазва подходяща асептична техника.

Указания за разтваряне

Всеки флакон за еднократна употреба трябва да се разтвори с 10,5 ml вода за инжекции до крайна концентрация 5 mg/ml. Всеки флакон съдържа 10% по-голямо съдържание, осигуряващо 55 mg ADCETRIS на флакон и общ обем на разтвора 11 ml.

1.Насочете струята към стената на флакона, а не директно към компактната маса или праха.

2.Завъртете внимателно флакона, за да подпомогнете разтварянето. НЕ РАЗКЛАЩАЙТЕ.

3.Приготвеният разтвор във флакона е прозрачен до леко опалесциращ, безцветен разтвор с крайно pH 6,6.

4.Приготвеният разтвор трябва да се огледа за наличие на чужди частици и/или промяна в цвета. При наличие на едно от двете, изхвърлете лекарствения продукт.

Приготвяне на инфузионен разтвор

Подходящото количество разтворен ADCETRIS трябва да се изтегли от флакона(ите) и да се прибави към инфузионен сак, съдържащ инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), за да се получи крайна концентрация 0,4-1,2 mg/ml ADCETRIS. Препоръчителният обем разредител е 150 ml. Вече разтвореният ADCETRIS може да се разреди и в 5% декстроза за инжекции или Рингер лактат за инжекции.

Обърнете внимателно сака, за да смесите разтвора, съдържащ ADCETRIS. НЕ РАЗКЛАЩАЙТЕ.

Всяка част от лекарството, останала във флакона, след изтегляне на необходимия обем за разреждане, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Не прибавяйте други лекарствени продукти към приготвения инфузионен разтвор на ADCETRIS или към набора за интравенозна инфузия. След приложението инфузионната линия трябва да се промие с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), 5% декстроза за инжекции или Рингер лактат за инжекции.

След разреждане направете веднага инфузията на разтвора ADCETRIS с препоръчителната скорост на инфузия.

Общото време за съхранение на разтвора от момента на разтваряне до инфузията не трябва да надвишава 24 часа.

Определяне на количество за доза:

Формула за определяне на общата доза ADCETRIS (ml) за последващо разреждане (вж. точка

4.2):

Забележка: Ако теглото на пациента е над 100 kg, при изчисляване на дозата трябва да се използват 100 kg. Максималната препоръчителна доза е 180 mg.

Формула за определяне на общия брой необходими флакони ADCETRIS:

Таблица 11: Примери за изчислена доза за пациенти, получаващи препоръчителната доза от

1,8 mg/kg ADCETRIS за тегло от 60 kg до 120 kg

 

Тегло на

Обща доза =

Общ обем за

Брой необходими

 

пациента

тегло на пациента,

разрежданеb = обща доза,

флакони =

 

(kg)

умножено по

разделена на

общ обем за разреждане,

 

 

препоръчителната

концентрацията на

разделен на общия обем

 

 

доза [1,8 mg/kga])

разтворения флакон

на флакона

 

 

 

[5 mg/ml])

[10 ml/флакон])

 

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 флакона

 

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 флакона

 

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 флакона

 

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 флакона

а.

За редуцирана доза използвайте 1,2 mg/kg за изчисляването.

 

б.

 

За разреждане в 150 ml разредител и приложение чрез интравенозна инфузия в

 

в.

продължение на 30 минути на всеки 3 седмици.

 

Ако теглото на пациента е над 100 kg, при изчисляване на дозата трябва да се използват

 

г.

100 kg.

 

 

 

Максималната препоръчителна доза е 180 mg.

 

 

 

Изхвърляне

ADCETRIS е само за еднократна употреба.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup

Дания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/794/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 25 октомври 2012 г. Дата на последно подновяване: 21 октомври 2016 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта