Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcirca (Tadalafil Lilly) (tadalafil) – кратка характеристика на продукта - G04BE08

Updated on site: 11-Jul-2017

Наименование на лекарствотоAdcirca (Tadalafil Lilly)
ATC кодG04BE08
Веществоtadalafil
ПроизводителEli Lilly Nederland B.V.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ADCIRCA 20 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg тадалафил (tadalafil).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка филмирана таблетка съдържа 233 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Оранжеви и с форма на бадем филмирани таблетки, маркирани от едната страна с „4467”

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

ADCIRCA е показан при възрастни за лечение на белодробна артериална хипертония (БАХ), класифицирана според СЗО като функционален клас ІІ и ІІІ, за подобряване на физическия капацитет (вж. точка 5.1).

Ефикасност е демонстрирана при идиопатична БАХ (ИБАХ) и при БАХ, свързана с колагенозни заболявания на съдовете.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започва и мониторира само от лекар с опит в лечението на БАХ.

Дозировка

Препоръчваната доза е 40 mg (2 х 20 mg), приета веднъж дневно със или без храна.

Пациенти в старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане

При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане се препоръчва начална доза 20 mg веднъж дневно. Дозата може да се увеличи до 40 mg веднъж дневно, въз основата на индивидуалната ефикасност и поносимост. При пациенти с тежко бъбречно увреждане употребата на тадалафил не се препоръчва. (вж. точка 4.4 и точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Поради ограничения клиничен опит при пациентите с лека до умерена чернодробна цироза (Child-Pugh клас А и клас В), след еднократни дози от 10 mg, може да се има предвид начална доза от 20 mg веднъж дневно. Ако тадалафил се предписва, предписващият го лекар трябва да направи внимателна преценка на индивидуалното съотношение полза/риск. Пациенти с тежка чернодробна цироза (Child-Pugh клас C ) не са проучвани и следователно прилагането на тадалафил не се препоръчва (вж. точка 4.4 и точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ADCIRCA при хора на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

ADCIRCA е за перорално приложение.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Остър инфаркт на миокарда през последните 90 дни.

Тежка хипотония ( 90/50 mm Hg).

­В клинични проучвания е установено, че тадалафил усилва хипотензивните ефекти на нитратите. Смята се, че това е резултат от комбинираните ефекти на нитратите и тадалафил върху пътя азотен оксид/цГМФ. Поради това, приложението на тадалафил при пациенти, които използват някакви форми на органичен нитрат е противопоказано.

(вж. точка 4.5).

Пациенти със загуба на зрение на едното око, в резултат на не-артериална антериорна исхемична очна невропатия (NAION), независимо от това, дали този епизод е свързан или не с предишна употреба на ФДЕ5 инхибитор (вж. точка 4.4).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Сърдечно-съдови заболявания Следните групи пациенти със сърдечно-съдово заболяване не са били включени при клинични проучвания на БАХ:

-Пациенти с клинично значимо заболяване на аортната и на митралната клапа

-Пациенти с перикардна констрикция

-Пациенти с рестриктивна или застойна кардиомиопатия

-Пациенти със сигнификантна левокамерна дисфункция

-Пациенти с животозастрашаващи аритмии

-Пациенти със симптоматична исхемична болест на сърцето (ИБС)

-Пациенти с неконтролирана хипертония.

Тъй като няма клинични данни за безопасност на тадалафил при тези пациенти, употребата на тадалафил не се препоръчва.

Белодробните вазодилататори могат сигнификантно да влошат кардиоваскуларния статус на пациентите с белодробна венооклузивна болест (БВОБ). Тъй като няма клинични данни за прилагането на тадалафил при пациенти с венооклузивно заболяване, прилагането на тадалафил при такива пациенти не се препоръчва. Ако се появят симптоми на белодробен оток, когато се прилага тадалафил, трябва да се има предвид възможността за свързана БВОБ.

Тадалафил притежава системни вазодилататорни свойства, което може да причини преходно понижение на кръвното налягане. Лекарите трябва внимателно да преценят дали техните пациенти с определени подлежащи заболявания, като тежка обструкция на левокамерния изходен тракт, дехидратация, автономна (вегетативна) хипотония или пациенти с хипотония в покой, биха могли неблагоприятно да се повлияни от подобни вазодилатативни ефекти.

При пациенти, които приемат алфа1 блокери, едновременното приложение на тадалафил може да доведе до симптоматична хипотония при някои пациенти (вж. точка 4.5). Затова комбинирането на тадалафил с доксазосин, не се препоръчва.

Едновременното прилагане на PDE5 инхибитори, включително тадалафил, с гуанилат-циклазни стимулатори, като риоцигуат, е противопоказано, тъй като това може да причини симптоматична хипотония (вж. точка 4.5).

Зрение

Съобщавани са зрителни нарушения и случаи на NAION (не-артериална антериорна исхемична очна невропатия), свързани с приема на тадалафил и други ФДЕ5 инхибитори. Пациентът трябва да бъде предупреждаван, че в случай на внезапно зрително нарушение, да се консултира незабавно с лекар (вж. точка 4.3). Пациентите с известни наследствени дегенаративни нарушения на ретината, включително ретинитис пигментоза, не са включени в клиничните проучвания, и употребата при тези пациенти не се препоръчва.

Бъбречно и чернодробно увреждане

Поради увеличената експозиция на тадалафил (AUC), ограничения клиничен опит и невъзможността да се повлияе на клирънса чрез диализа, тадалафил не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Пациенти с тежка чернодробна цироза (Child-Pugh клас C) не са проучвани и затова прилагането на тадалафил не се препоръчва.

Приапизъм и анатомична деформация на пениса Приапизъм е съобщаван при мъже, лекувани с ФДЕ5-инхибитори. Пациентите, които са имали

ерекции, продължили 4 часа или повече, трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно лекарска помощ. Ако приапизмът не бъде лекуван веднага, тъканта на пениса се уврежда и може да се стигне до перманентна загуба на потентността.

Тадалафил трябва да се използва с внимание при пациенти с анатомична деформация на пениса (като напр., ангулация, кавернозна фиброза или болест на Peyronie) или при пациенти със заболявания, които могат да създадат предразположение към приапизъм (като сърповидно- клетъчна анемия, мултиплен миелом или левкемия).

Употреба с CYP3A4 индуктори или инхибитори

За пациентите, които хронично приемат мощни CYP3A4 индуктори, като рифампицин, употребата на тадалафил не се препоръчва (вж. точка 4.5).

За пациентите, които едновременно приемат мощни CYP3A4 инхибитори, като кетоконазол или ритонавир, употребата на тадалафил не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Лечение на еректилна дисфункция Безопасността и ефикасността на комбинациите на тадалафил с други ФДЕ5-инхибитори или

друго лечение на еректилна дисфункция не са проучвани. Пациентите трябва да бъдат уведомявани да не приемат ADCIRCA с тези лекарствени продукти.

Простациклин или негови аналози Ефикасността и безопасността на тадалафил, едновременно прилаган с простациклин или

негови аналози, не са проучвани при контролирани клинични изпитвания. Затова се препоръчва повишено внимание в случай на едновременно прилагане.

Босентан Ефикасността на тадалафил при пациенти, които вече получават лечение с бозентан, не е

убедително доказана (вж. точка 4.5 и точка 5.1).

Лактоза

ADCIRCA съдържа лактоза монохидрат. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозно-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефекти на други вещества върху тадалафил

Инхибитори на цитохром Р450

Азолови антимикотици (напр. кетоконазол)

Кетоконазол (200 mg дневно) увеличава експозицията (AUC) на еднократна доза тадалафил (10 mg) 2 пъти и Сmax с 15% спрямо стойностите на AUC и Сmax при самостоятелно приложен тадалафил. Кетоконазол (400 mg дневно) увеличава експозицията (AUC) на еднократна доза тадалафил (20 mg) 4 пъти и Сmax с 22%.

Протеазни инхибитори (напр. ритонавир)

Ритонавир (200 mg, два пъти дневно), който е инхибитор на CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, увеличава експозицията (AUC) на еднократна доза тадалафил (20 mg) 2 пъти, без промяна на Cmax. Ритонавир (500 mg или 600 mg, два пъти дневно) увеличава експозицията (AUC) на еднократна доза тадалафил (20 mg) с 32% и намалява Cmax с 30%.

Индуктори на цитохром Р450

Ендотелин-1 рецепторни антагонисти (напр. бозентан)

Бозентан (125 mg два пъти дневно), който е субстрат на CYP2C9 и CYP3A4 и е умерен индуктор на CYP3A4, CYP2C9 и възможно на CYP2C19, намалява системната експозиция на тадалафил (40 mg един път дневно) с 42% и Cmax с 27% след едновременното многократно прилагане. Ефикасността на тадалафил при пациенти, които вече получават лечение с бозентан, не е установена окончателно (вж. точка 4.4 и точка 5.1). Тадалафил не повлиява експозиция (AUC и Cmax) на бозентан или на неговите метаболити.

Безопасността и ефикасността на комбинациите от тадалафил и други ендотелин-1 рецепторни антагонисти не са проучвани.

Антимикробни лекарствени продукти (напр. рифампицин)

Индукторът на CYP3A4, рифампицин (600 mg дневно), намалява AUC на тадалафил с 88% и Cmax с 46%, спрямо стойностите на AUC и на Cmax при самостоятелно приложен тадалафил

(10 mg).

Ефекти на тадалафил върху други лекарствени продукти

Нитрати

При клинични проучвания, тадалафил (5, 10 и 20 mg) е показал, че потенцира хипотензивните ефекти на нитратите. Това взаимодействие продължава повече от 24 часа и не се наблюдава след изтичане на 48 часа от последната доза тадалафил. Поради това приложението на тадалафил при пациенти, приемащи някаква форма на органичен нитрат, е противопоказано (вж. точка 4.3).

Антихипертензивни средства (включително блокери на калциевите канали)

Едновременното прилагане на доксазосин (4 и 8 mg дневно) и тадалафил (дневна доза от 5 mg и 20 mg като еднократна доза) значимо засилва антихипертензивния ефект на този алфа-блокер. Този ефект се запазва поне дванадесет часа и може да предизвика симптоми, включително синкоп. Затова тази комбинация не се препоръчва (вж. точка 4.4).

При проучвания за взаимодействията, извършени при ограничен брой здрави доброволци, тези ефекти не са съобщени при алфузосин или тамсулозин.

При клинични фармакологични проучвания е изследван потенциалът на тадалафил (10 и 20 mg) да усилва хипотензивните ефекти на антихипертензивните лекарствени продукти. Проучвани са основните класове антихипертензивни лекарствени продукти или като монотерапия, или като част от комбинирано лечение. При пациентите, които приемат няколко антихипертензивни лекарствени продукти и чиято хипертония не се контролира добре, е наблюдавано по-голямо спадане на кръвното налягане, в сравнение с пациентите с добър контрол на кръвното налягане, при които спадането е минимално и подобно на това при здрави лица. При пациенти, получаващи едновременно антихипертензивни лекарствени продукти, тадалафил 20 mg може да индуцира намаление на кръвното налягане, което (с изключение на доксазосин – вижте по-долу) е като цяло малко и не е вероятно да е клинично значимо.

Алкохол

Концентрациите на алкохол не се повлияват от едновременното прилагане на тадалафил (10 mg или 20 mg). В допълнение не са наблюдавани промени в концентрациите на тадалафил след едновременното прилагане с алкохол. Тадалафил (20 mg) не увеличава средното намаляване на кръвното налягане, предизвикано от алкохола (0,7 g/kg или около 180 ml 40% алкохол [водка] при 80-килограмов мъж), но при някои хора може да се наблюдава постурално замайване или ортостатична хипотония. Ефектът на алкохола върху когнитивната функция не се засилва от тадалафил (10 mg).

Риоцигуат

Предклинични проучвания показват допълнителен ефект на понижаване на системното кръвно налягане, когато PDE5 инхибитори се комбинират с риоцигуат. В клинични проучвания е доказано, че риоцигуат потенцира хипотензивните ефекти на PDE5 инхибиторите. Няма данни за благоприятен клиничен ефект на комбинацията в проучваната популация. Едновременната употреба на риоцигуат с PDE5 инхибитори, включително тадалафил, е противопоказана (вж. точка 4.3).

CYP1A2-субстрати (напр. теофилин)

Когато тадалафил 10 mg е прилаган с теофилин (неселективен фосфодиестеразен инхибитор) не е имало фармакокинетични взаимодействия. Единственият фармакодинамичен ефект е бил леко (3,5 удара/минута) увеличение на сърдечната честота.

CYP2C9-субстрати (напр. R-варфарин)

Тадалафил (10 mg и 20 mg) няма клинично значим ефект нито върху експозицията (AUC) на S-варфарин или R-варфарин (субстрат на CYP2C9), нито засяга промените в протромбиновото време, предизвикани от варфарин.

Ацетилсалицилова киселина

Тадалафил (10 mg и 20 mg) не потенцира увеличението във времето на кървене, причинено от ацетилсалицилова киселина.

Субстрати на P-гликопротеин (напр. дигоксин)

Тадалафил (40 mg един път дневно) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на дигоксин.

Перорални контрацептивни таблетки

В стационарно състояние тадалафил (40 mg един път дневно) увеличава експозицията (AUC) на етинилестрадиол с 26% и Cmax с 70% при сравнение на перорално приложено контрацептивно средство с плацебо. Няма клинично значим ефект на тадалафил върху левоноргестрел, което предполага, че ефектът при етинилестрадиол се дължи на инхибиране на сулфатирането в червата от тадалафил. Клиничните последствия от тези находки са неустановени.

Тербуталин

Подобно увеличение на AUC и Cmax, наблюдавано при етинилестрадиол, може да бъде очаквано при пероралното приложение на тербуталин, дължащо се вероятно на инхибиране на сулфатирането в червата от тадалафил. Клиничните последствия от тези находки са неустановени.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Има ограничени данни за употребата на тадалафил при бременни жени. Проучвания при

животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка за предпочитане е да се избягва употребата на тадалафил по време на бременност.

Кърмене Съществуващите фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват, че

тадалафил се екскретира в млякото. Не може да се изключи риск за кърмачето. ADCIRCA не трябва да се прилага по време на кърмене.

Фертилитет Наблюдавани са ефекти при кучета, които може да сочат увреждане на фертилитета. Две

последващи клинични проучвания показват, че този ефект е малко вероятен при хора, въпреки че се наблюдава намаление на концентрацията на сперма при някои мъже (вж. точка 5.1 и точка 5.3).

4.7.Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

ADCIRCA повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки че при клинични проучвания честотата на съобщенията за замайване при плацебо-групата и групата с тадалафил е била сходна, пациентите трябва да са наясно за това как ще реагират на ADCIRCA преди шофиране или работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени ефекти

Резюме на профила на безопасност Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при ≥ 10% от

пациентите в рамото на лечение с тадалафил 40 mg, са главоболие, гадене, болка в гърба, диспепсия, зачервяване, миалгия, назофарингит и болка в крайниците. Съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били преходни и в по-голяма си част леки до умерени. Данните за нежелани лекарствени реакции при пациенти на възраст над 75 години са ограничени.

В основното плацебо контролирано проучване на ADCIRCA за лечение на БАХ общо

323 пациенти са лекувани с ADCIRCA с дози в диапазона от 2,5 mg до 40 mg един път дневно и 82 пациенти са лекувани с плацебо. Продължителността на лечението е 16 седмици. Общата честота на прекъсване на лечението, поради нежелани събития е ниска (ADCIRCA 11%, плацебо 16%). Триста петдесет и седем (357) пациенти, които завършват основното проучване преминават в дългосрочно разширено проучване. Изпитваните дози са 20 mg и 40 mg един път дневно.

Резюме на нежеланите лекарствени реакции, представено в таблица В таблицата по-долу са изброени нежеланите лекарствени реакции, съобщавани по време на

плацебо контролирано клинично проучвание при пациенти с БАХ, лекувани с ADCIRCA. В таблицата са включени също някои нежелани реакции, които са съобщавани при клинични проучвания и/или при постмаркетинговия опит с тадалафил при лечение на еректилна дисфункция при мъже.Тези събития са били определени или „с неизвестна честота”, тъй като

от съществуващите данни не може да бъде направена оценка на честотата при пациентите с БАХ, или са били определени с честота, която се базира на данните от клинично проучване от основното плацебо контролирано проучване на ADCIRCA.

Оценка на честотата: много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до <1/10), нечести ( 1/1 000 до <1/100), редки ( 1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (не може да бъде оценена от наличните данни).

Много чести

 

Чести

Нечести

Редки

С неизвестна

 

 

 

 

 

честота1

 

 

 

 

 

Нарушения на имунната система

 

 

 

 

 

Реакции на

 

 

Ангиоедем

 

 

свръхчувствите

 

 

 

 

 

лност5

 

 

 

Нарушения на нервната система

 

 

 

Главоболие6

 

Синкоп,

Припадъци5,

 

Инсулт2

 

 

Мигрена5

Транзиторна

 

(включително

 

 

 

амнезия5

 

хеморагични

 

 

 

 

 

събития)

Нарушения на очите

 

 

 

 

 

Замъглено

 

 

Неартериитна

 

 

зрение

 

 

предна

 

 

 

 

 

исхемична

 

 

 

 

 

оптична

 

 

 

 

 

невропатия

 

 

 

 

 

(НАИОН),

 

 

 

 

 

Запушване на

 

 

 

 

 

съдовете на

 

 

 

 

 

ретината

 

 

 

 

 

Нарушение на

 

 

 

 

 

зрителното поле

Нарушения на ухото и лабиринта

 

 

 

 

 

 

Тинитус

 

Внезапна загуба

 

 

 

 

 

на слуха

Сърдечни нарушения

 

 

 

 

 

Палпитации2, 5

Внезапна

 

Нестабилна

 

 

 

сърдечна

 

стенокардия,

 

 

 

смърт2, 5

 

Камерна

 

 

 

Тахикардия2, 5

 

аритмия

 

 

 

 

 

Миокарден

 

 

 

 

 

инфаркт2

Съдови нарушения

 

 

 

 

Зачервяване

 

Хипотония

Хипертония

 

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

 

Назофарингит

 

Епистаксис

 

 

 

(включително

 

 

 

 

 

назална

 

 

 

 

 

конгестия,

 

 

 

 

 

синусна

 

 

 

 

 

конгестия и

 

 

 

 

 

ринит)

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

Гадене,

 

Повръщане

 

 

 

Диспепсия

 

Гастроезофагеа

 

 

 

(включително

лен рефлукс

 

 

 

коремна

 

 

 

 

болка/дискомфо

 

 

 

 

рт3)

 

 

 

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

Обрив

Уртикария5,

 

Синдром на

 

 

Хиперхидроза

 

Stevens-Johnson,

 

 

(потене)5

 

Ексфолиативен

 

 

 

 

дерматит

Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите

Миалгия,

 

 

 

 

Болка в гърба,

 

 

 

 

Болка в

 

 

 

 

крайниците

 

 

 

 

(включително

 

 

 

 

дискомфорт в

 

 

 

 

крайниците)

 

 

 

 

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

 

 

Хематурия

 

 

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

 

Повишено

Приапизъм5,

 

Удължена

 

маточно

Кръвоизлив в

 

ерекция

 

кървене4

пениса,

 

 

 

 

Хематоспермия

 

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Оток на лицето, Гръдна болка2

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

(1)Събития, които не са съобщавани при проучвания за регистрация, и от съществуващите данни не може да бъде направена оценка. Нежеланите лекарствени реакции са включени в таблицата като резултат от постмаркетинговия опит или данните от клиничните проучвания за употребата на тадалафил за лечение на еректилна дисфункция.

(2)Повечето от пациентите, при които са съобщавани тези събития, имат предшестващи сърдечно-съдови рискови фактори.

(3)Включените актуални MedDRA термини са коремен дискомфорт, коремна болка, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема и стомашен дискомфорт.

(4)Клиничният не-MedDRA термин включва съобщения за състояния на абнормно/прекомерно менструално кървене, като менорагия, метрорагия, менометрорагия или вагинално кървене.

(5)Нежеланите лекарствени реакции са включени в таблицата като резултат от постмаркетинговия опит или данните от клиничните проучвания за употребата на тадалафил за лечение на еректилна дисфункция; а освен това, оценката на честотата се базира само на 1 или 2 пациенти, получили нежелана реакция в основното плацебо контролирано проучване на

ADCIRCA.

(6)Главоболието е най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция. Главоболие би могло да се наблюдава в началото лечението, като намалява с времето дори при продължаване на терапията.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

При здрави доброволци са давани единични дози до 500 mg, а на пациенти с еректилна дисфункция са прилагани многократни дневни дози до 100 mg. Нежеланите лекарствени реакции са били подобни на онези, наблюдавани при по-ниски дози.

В случаите на предозиране, ако се налага, трябва да се предприемат стандартните поддържащи мерки. Хемодиализата незначително спомага за елиминирането на тадалафил.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: урологични средства, лекарства, прилагани при еректилна дисфункция АТС код: G04BE08.

Механизъм на действие Тадалафил е мощен и селективен инхибитор на фосфодиестераза тип 5 (ФДЕ5) - ензим, който

отговаря за разграждането на цикличния гуанозин монофосфат (цГМФ). Белодробната артериална хипертензия е свързана с намалено освобождаване на азотен оксид от съдовия ендотел и последваща редукция на концентрациите на цГМФ в гладката мускулатура на белодробните съдове. ФДЕ5 е преобладаващата фосфодиестераза в съдовата мрежа на белия дроб. Инхибирането на ФДЕ5 от тадалафил повишава концентрациите на цГМФ, което води до релаксация на гладкомускулните клетки на белодробните съдове и вазодилатация на белодробното съдово русло.

Фармакодинамични ефекти

Проучванията in vitro са показали, че тадалафил е селективен инхибитор на ФДЕ5. ФДЕ5 е ензим, който се открива в гладката мускулатура на кавернозното тяло, съдовата и висцерална гладка мускулатура, скелетните мускули, тромбоцитите, бъбреците, белия дроб и малкия мозък. Действието на тадалафил е по-силно върху ФДЕ5, отколкото върху други фосфодиестерази. Тадалафил е > 10 000 пъти по-мощен за ФДЕ5, отколкото по отношение на ФДЕ1, ФДЕ2, и ФДЕ4 - ензими, които се откриват в сърцето, мозъка, кръвоносните съдове, черния дроб и други органи. Тадалафил е > 10 000 пъти по-мощен по отношение на ФДЕ5, отколкото по отношение на ФДЕ3 – ензим, намиращ се в сърцето и кръвоносните съдове. Тази селективност към ФДЕ5, сравнена със селективността към ФДЕ3, е важна, защото ФДЕ3 е ензим, участващ в механизма на сърдечните съкращения. В допълнение, тадалафил е приблизително 700-пъти по-мощен по отношение на ФДЕ5, отколкото спрямо ФДЕ6 - ензим който се намира в ретината и е отговорен за фототрансдукцията. Тадалафил е също > 10 000 пъти по-мощен по отношение на ФДЕ5, отколкото по отношение на ФДЕ7, до ФДЕ10.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасност при пациенти с белодробна артериална хипертония (БАХ)

Проведено е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване при 405 пациенти с белодробна артериална хипертония. Разрешената фонова терапия включва бозентан (постоянна поддържаща доза до 125 mg два пъти дневно) и хронично прилагане на антикоагулационни средства, дигоксин, диуретици и кислород. Повече от половината (53,3%) от пациентите в проучването получават едновременно лечение с бозентан.

Пациентите са рандомизирани в една от петте групи на лечение (тадалафил 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, или плацебо). Пациентите са на възраст поне 12 години и имат поставена диагноза БАХ, която е идиопатична, свързана с колагеноза, с употребата на анорексиген, с инфекция, причинена от вируса на човешкия имунодефицит (HIV), свързана с предсърден септален дефект или свързана с хирургично възстановяване на вроден системно-пулмонален

шънт с давност поне 1 година (например, камерен септален дефект, отворен ductus arteriosus).

Средната възраст на всички пациенти е 54 години (от 14 до 90 години), болшинството от пациентите са от европеидната раса (80,5%) и жени (78,3%). По етиология белодробната артериална хипертензия (БАХ) е главно идиопатична БАХ (61,0%) и свързана със съдово колагеново заболяване (23,5%). Мнозинството пациенти са функционален клас III (65,2%) или II (32,1%) според класификацията на Световната Здравна Организация (СЗО). Средното изходно изминато разстояние при 6-минутна разходка пеша (6MWD) е 343,6 метра.

Първичната крайна точка за ефикасност е промяната в изминато разстояние при 6-минутна разходка пеша (6MWD) на 16-та седмица спрямо изходното изминато разстояние. Само тадалафил 40 mg достига ниво на значимост, определено от протокола, с плацебо коригирано увеличение с медиана 26 метра на 6MWD (p=0,0004; 95% ДИ: 9,5, 44,0; предварително определен метод на Hodges-Lehman) (средно 33 метра, 95% ДИ: 15,2, 50,3). Увеличаването на дистанцията, извървявана пеша, е забележимо от 8-та седмица на лечението. Значимо увеличение (p<0,01) в 6MWD се проявява на 12-та седмица, когато пациентите са помолени да отложат приема на изпитвания лекарствен продукт , за да се отрази най-ниската концентрация на активното вещество. Резултатите като цяло си съответстват в подгрупите в зависимост от възраст, пол, етиология на БАХ и изходен функционален клас по СЗО и 6MWD. Плацебо коригираното увеличение с медиана 17 метра на 6MWD (p=0,09; 95% ДИ: -7,1, 43,0; предварително определен метод на Hodges-Lehman) (средно 23 метра, 95% ДИ; -2,4, 47,8) при тези пациенти, които получават тадалафил 40 mg в допълнение към тяхното съпътстващо лечение с бозентан (n=39), и е 39 метра (p<0,01, 95% ДИ:13,0, 66,0; предварително определен метод на Hodges-Lehman) (средно 44 метра, 95% ДИ: 19,7, 69,0) при тези пациенти, които получават само тадалафил 40 mg (n=37).

Делът на пациентите с подобрение във функционалния клас според СЗО на 16-та седмица е подобен в групата с тадалафил 40 mg и в плацебо групата (23% спрямо 21%). Честотата на клинично влошаване на 16-та седмица при пациентите, лекувани с тадалафил 40 mg (5%; 4 от 79 пациенти), е по-ниска отколкото при третираните с плацебо (16%; 13 от 82 пациенти). Промените в скора по скалата на Borg за оценка на диспнеята са малки и незначими и в плацебо групата и в групата с тадалафил 40 mg.

Допълнително е наблюдавано подобрение в групата с тадалафил 40 mg в сравнение с плацебо при субскали на SF-36 (Кратка форма 36 за изследване на здравето) - телесно функциониране, role-physical (рутинни дейности/физично състояние), телесната болка, общото здраве, виталитет и социално функциониране. Не е наблюдавано подобрение в субскалите на емоционалното и психично здраве на SF-36. Наблюдавано е подобрение с тадалафил 40 mg в сравнение с плацебо в скора по EuroQol (EQ-5D) индексите на САЩ и Обединеното Кралство, които включват мобилност, самообслужване, обичайни дейности, болка/ дискомфорт, компоненти за тревожност/депресия и визуална аналогова скала (VAS).

При 93 пациенти е извършена кардиопулмонална хемодинамика. Тадалафил 40 mg повишава минутния сърдечен обем (0,6 l/min) и намалява наляганията в белодробната артерия

(-4,3 mmHg) и белодробната съдова резистентност (-209 dyn.s/cm5) в сравнение с изходното ниво (p<0,05). Все пак, post hoc анализите показват, че промените в параметрите на кардиопулмоналната хемодинамика в сравнение с изходното ниво за групата на лечение с тадалафил 40 mg не са сигнификантно различни в сравнение с плацебо.

Дългосрочно лечение

357 пациенти от плацебо контролираното проучване преминават в дългосрочно разширено проучване. От тях, 311 пациенти са лекувани с тадалафил за поне 6 месеца, а 293 - за 1 година (медиана на експозицията 365 дни; диапазон от 2 дена до 415 дни). За пациентите, за които има данни, процентът на преживяемост на 1-та година е 96,4%. Допълнително, статусът на изминато разстояние при 6-минутна разходка пеша и на функционалния клас според СЗО изглежда са стабилни при тези, лекувани с тадалафил за една година.

Тадалафил 20 mg, приложен на здрави лица, не предизвиква значима разлика в сравнение с плацебо в систолното и диастолното кръвно налягане в легнало положение (средно максимално намаление от 1,6/0,8 mm Hg, съответно), в систолното и диастолното кръвно налягане в изправено положение (средно максимално намаление от 0,2/4,6 mm Hg, съответно) и няма значима промяна в сърдечната честота.

При проучване за оценка на ефектите на тадалафил върху зрението, не са отчетени нарушения в разпознаването на цветовете (синьо/зелено) посредством използване на теста Farnsworth- Munsell 100-hue. Този резултат кореспондира с ниския афинитет на тадалафил към ФДЕ6 в сравнение с ФДЕ5. Във всички клинични проучвания, съобщенията за промени в цветното виждане са редки (< 0,1%).

Проведени са три проучвания при мъже за оценка на потенциалния ефект върху сперматогенезата на тадалафил 10 mg (едно 6-месечно проучване) и 20 mg (едно 6-месечно и едно 9-месечно проучване), прилаган ежедневно. В две от тези проучвания е наблюдавано понижение на количеството и концентрацията на спермата, свързано с лечението с тадалафил с малка вероятност за клинична значимост. Тези ефекти не са били свързани с промени в други параметри, като подвижност, морфология и FSH.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията с ADCIRCA в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение за белодробна артериална хипертония (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция Тадалафил се абсорбира лесно след перорално приложение и наблюдаваните средни

максимални плазмени концентрации (Сmax) се постигат за средно време от 4 часа след приложението. Абсолютната бионаличност на тадалафил след перорално приложение не е била определяна.

Скоростта и степента на абсорбция на тадалафил не се повлияват от храна, така че ADCIRCA може да се приема независимо от храненето. Времето на прием на дозата (сутрин спрямо вечер след прилагане на 10 mg еднократно) няма клинично значими ефекти върху скоростта и степента на абсорбция.

Разпределение

Средният обем на разпределение на тадалафил е приблизително 77 l при стационарно състояние, което показва че тадалафил се разпределя в тъканите. При терапевтични концентрации 94% от тадалафил в плазмата се свързва с протеините. Свързването с протеините не се засяга при нарушена бъбречна функция.

По-малко от 0,0005% от приетата доза се появява в спермата на здрави индивиди.

Биотрансформация

Тадалафил се метаболизира предимно посредством цитохром P450 (CYP) 3A4 изоформата. Основният циркулиращ метаболит е метилкатехол гюкоронид. Този метаболит е поне 13 000 пъти по-слабо активен от тадалафил по отношение на ФДЕ5. Следователно, не се очаква да е клинично активен при наблюдаваните концентрации на метаболита.

Елиминиране

Средният перорален клирънс на тадалафил е 3,4 l/час в стационарно състояние, а средният терминален полуживот е 16 часа при здрави индивиди. Тадалафил се екскретира предимно като неактивни метаболити, основно с фекалиите (приблизително 61% от дозата) и в по-малка степен с урината (приблизително 36% от дозата).

Линейност/нелинейност

При дози в диапазона от 2,5 до 20 mg тадалафил, при здрави индивиди експозицията (AUC) се увеличава пропорционално с дозата. Между 20 mg до 40 mg се наблюдавана по-малко, отколкото пропорционално, увеличение в експозицията. При прилагане на тадалафил 20 mg и 40 mg един път дневно, плазмените концентрации в стационарно състояние се постигат за 5 дни, а експозицията е приблизително 1,5 пъти повече от тази след еднократна доза.

Популационна фармакокинетика При пациенти с белодробна артериална хипертония, които не получават едновременно

бозентан, средната експозиция на тадалафил в стационарно състояние след 40 mg е 26% по- висока в сравнение с тази при здрави доброволци. Няма клинично значими различия в Cmax в сравнение със здрави доброволци. Резултатите предполагат по-нисък клирънс на тадалафил при пациенти с белодробна хипертония в сравнение със здрави доброволци.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Здрави пациенти в старческа възраст (65 години или по-възрастни), имат по-нисък перорален клирънс на тадалафил, водещо до 25% по-висока експозиция (AUC) в сравнение със здрави индивиди на възраст от 19 до 45 години след доза от 10 mg. Този ефект на възрастта не е клинично значим и не дава основание за промяна на дозата.

Бъбречна недостатъчност

При клинични фармакологични проучвания с еднократна доза тадалафил (5 до 20 mg) експозицията на тадалафил (AUC) е приблизително удвоена при индивиди с лека (креатининов клирънс 51 до 80 ml/min) или умерена (креатининов клирънс 31 до 50 ml/min) бъбречна недостатъчност и при индивиди с краен стадии на бъбречно заболяване на диализа. При пациенти на хемодиализа Сmax е 41% по-висока от наблюдаваното при здрави хора. Хемодиализата незначително спомага за елиминирането на тадалафил.

Поради увеличената експозиция на тадалафил (AUC), ограничения клиничен опит и невъзможността да се повлияе на клирънса чрез диализа, тадалафил не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Чернодробна недостатъчност

Експозицията на тадалафил (AUC) при индивиди с лека до умерена чернодробна недостатъчност (Child-Pugh клас A и B) е сравнима с експозицията при здрави индивиди, когато се прилага доза от 10 mg. Ако тадалафил се предписва, предписващият го лекар трябва да направи внимателна преценка на индивидуалното съотношение полза/риск. Няма налични данни относно прилагането на тадалафил в дози по-големи от 10 mg на пациенти с чернодробно увреждане.

Пациентите с тежка чернодробна цироза (Child-Pugh клас С) не са проучвани и следователно прилагането на тадалафил при тези пациенти не се препоръчва.

Пациенти с диабет

Експозицията на тадалафил (AUC) при пациенти с диабет е приблизително 19% по-ниска от стойностите на AUC за здрави индивиди след доза от 10 mg. Тази разлика в експозицията не дава основание за промяна на дозата.

Раса

Фармакокинетични проучвания включват индивиди и пациенти от различни етнически групи и не са установени разлики в типичната експозиция на тадалафил. Няма основание за корекция на дозата.

Пол

При здрави индивиди, жени и мъже, след еднократно и многократно прилагане на тадалафил, не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията. Няма основание за корекция на дозата.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хората на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал, и репродуктивна токсичност.

Няма доказателства за тератогенност, ембриотоксичност или фетотоксичност при плъхове или мишки, които са получили до 1 000 mg/kg/дневно. При проучване за пренатално и постнаталното развитие у плъхове, дозата, при която не са се наблюдаван ефект, е била

30 mg/kg/дневно. При бременен плъх AUC за изчисленото свободно активно вещество при тази доза, е било приблизително 18 пъти човешката AUC при доза 20 mg.

Няма увреждане на фертилността при мъжки и женски плъхове. При кучета, на които е прилаган тадалафил ежедневно за 6 до 12 месеца при дози 25 mg/kg/дневно (водещо до поне трикратно по-висока експозиция [между 3,7 – 18,6] от наблюдаваната при хора, на които е давана единична доза от 20 mg) и повече, е имало регресия на епитела на семенните каналчета, което е довело до намаление на сперматогенезата на някои кучета. Вижте също точка 5.1.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на филмираната таблетка: лактоза монохидрат кроскармелоза натрий хидроксипропилцелулоза микрокристална целулоза натриев лаурилсулфат магнезиев стеарат

Филмово покритие: лактоза монохидрат хипромелоза триацетин

титанов диоксид (E 171) железен оксид жълт (E 172) железен оксид червен (E 172) талк

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

3 години.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Да не се съхранява при температура над 30ºC.

6.5Данни за опаковката

Алуминий/PVC/PE/PCTFE блистери в картонени кутии с 28 и 56 филмирани таблетки.

Не всички опаковки може да са на пазара.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83, 3528 BJ UtrechtGrootslag

Нидерланидия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/08/476/005-006

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 1 октомври 2008 Дата на последно подновяване: 1 октомври 2013

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    лекарства с рецепта