Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adempas (riociguat) – кратка характеристика на продукта - C02KX05

Updated on site: 11-Jul-2017

Наименование на лекарствотоAdempas
ATC кодC02KX05
Веществоriociguat
ПроизводителBayer Pharma AG

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Adempas 0,5 mg филмирани таблетки

Adempas 1 mg филмирани таблетки

Adempas 1,5 mg филмирани таблетки

Adempas 2 mg филмирани таблетки

Adempas 2,5 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Adempas 0,5 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 0,5 mg риоцигуат (riociguat). Adempas 1 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 1 mg риоцигуат (riociguat). Adempas 1,5 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 1,5 mg риоцигуат (riociguat). Adempas 2 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 2 mg риоцигуат (riociguat). Adempas 2,5 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 2,5 mg риоцигуат (riociguat).

Помощни вещества с известно действие:

Всяка 0,5 mg филмирана таблетка съдържа 37,8 mg лактоза (като монохидрат), Всяка 1 mg филмирана таблетка съдържа 37,2 mg лактоза (като монохидрат), Всяка 1,5 mg филмирана таблетка съдържа 36,8 mg лактоза (като монохидрат), Всяка 2 mg филмирана таблетка съдържа 36,3 mg лактоза (като монохидрат), Всяка 2,5 mg филмирана таблетка съдържа 35,8 mg лактоза (като монохидрат). Вижте точка 4.4.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Adempas e филмирана таблетка.

таблетка 0,5 mg: бели, кръгли, двойноизпъкнали таблетки с размер 6 mm, означени с кръста на Bayer от едната страна и 0,5 и “R” от другата страна.

таблетка 1 mg: бледожълти, кръгли, двойноизпъкнали таблетки с размер 6 mm, означени с кръста на Bayer от едната страна и 1 и “R” от другата страна.

таблетка 1,5 mg: жълто-оранжеви, кръгли, двойноизпъкнали таблетки с размер 6 mm, означени с кръста на Bayer от едната страна и 1,5 и “R” от другата страна.

таблетка 2 mg: бледооранжеви, кръгли, двойноизпъкнали таблетки с размер 6 mm, означени с кръста на Bayer от едната страна и 2 и “R” от другата страна.

таблетка 2,5 mg: червено-оранжеви, кръгли, двойноизпъкнали таблетки с размер 6 mm, означени с кръста на Bayer от едната страна и 2,5 и “R” от другата страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Хронична тромбоемболична белодробна хипертония (ХТБХ)

Adempas е показан за лечение на възрастни пациенти с функционалeн клас (ФК) II до III по СЗО с

иноперабилна ХТБХ,

персистираща или рецидивираща ХТБХ след хирургично лечение, за подобряване на физическия капацитет (вж. точка 5.1).

Белодробна артериална хипертония (БАХ)

Adempas, като монотерапия или в комбинация с ендотелни рецепторни антагонисти, е показан за лечение на възрастни пациенти с белодробна артериална хипертония (БАХ), с функционалeн клас (ФК) II до III по СЗО, с цел подобряване на физическия капацитет.

Демонстрирана е ефикасност при пациенти с БАХ, включително етиология на идиопатична или наследствена БАХ или БАХ, свързана със заболяванe на съединителната тъкан (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започва и проследява единствено от лекар с опит в лечението на ХТБХ или БАХ.

Дозировка

Титриране на дозата

Препоръчителната начална доза е 1 mg три пъти дневно в продължение на 2 седмици. Таблетките трябва да се приемат три пъти дневно, през интервали от приблизително 6 до 8 часа

(вж. точка 5.2).

Дозата трябва да се увеличава с 0,5 mg три пъти дневно на всеки две седмици до максимум 2,5 mg три пъти дневно, ако систоличното кръвно налягане е ≥ 95 mmHg и пациентът няма признаци или симптоми на хипотония. При някои пациенти с БАХ, адекватен отговор на 6-минутен тест с ходене (6MWD - 6-minute walk distance) може да се постигне при доза 1,5 mg три пъти дневно (вж. точка 5.1). Ако систоличното кръвно налягане спадне под 95 mmHg, дозата трябва да бъде запазена, при условие че пациентът няма никакви признаци или симптоми на хипотония. Ако по време на фазата на възходящо титриране на дозата систолично кръвно налягане спадне под 95 mmHg и пациентът има признаци или симптоми на хипотония, настоящата доза трябва да се намали с 0,5 mg три пъти дневно.

Поддържаща доза

Установената индивидуална доза трябва да се поддържа, освен ако не се появят признаци и симптоми на хипотония. Максималната обща дневна доза е 7,5 mg, т.е 2,5 mg 3 пъти дневно. Ако бъде пропусната една доза, лечението трябва да продължи със следващата доза по план. По всяко време, при поява на непоносимост, трябва да се обмисли понижаване на дозата.

Храна

По принцип таблетките могат да се приемат със или без храна. При пациенти, предразположени към хипотония, като предпазна мярка не се препоръчва преминаване от прием на Adempas след хранене към прием на гладно, поради повишените пикови плазмени нива на риоцигуат на гладно в сравнение със състояние след хранене (вж. точка 5.2).

Прекратяване на лечението

В случай че лечението трябва да се прекрати за 3 или повече дни, то се възобновява с доза 1 mg три пъти дневно в продължение на 2 седмици и продължава със схемата за титриране на дозата, както е описано по-горе.

Специални популации

Индивидуалното титриране на дозата в началото на лечението позволява адаптиране на дозата към нуждите на пациента.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на риоцигуат при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват клинични данни. Неклиничните данни показват нежелан ефект върху растящите кости (вж. точка 5.3). Докато не се разбере повече за значението на тези данни, употребата на риоцигуат при деца и юноши трябва да се избягва (вж. точка 4.4).

Популация в старческа възраст

При пациенти в старческа възраст (65 години или повече) съществува по-висок риск за хипотония и поради това е необходимо особено внимание по време на индивидуално титриране на дозата (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не са изследвани пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child Pugh C) и поради това употребата на Adempas е противопоказан при тези пациенти (вж. точка 4.3). Пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child Pugh B) показват по-висока експозиция на това лекарство (вж. точка 5.2). Необходимо е особено внимание по време на индивидуалното титриране на дозата.

Бъбречно увреждане

Данните при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) са ограничени и няма данни за пациенти, които са на диализа. По тази причина не се препоръчва употребата на Adempas при тези пациенти (вж. точка 4.4).

Пациентите с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 50 - 30 ml/min) показват по-висока експозиция на това лекарство (вж. точка 5.2). При пациентите с бъбречно увреждане има по-висок риск от хипотония, затова е необходимо особено внимание по време на индивидуалното титриране на дозата.

Пушачи

Активните пушачи трябва да бъдат посъветвани да спрат тютюнопушенето, поради опасност от по-слаб отговор. Плазмените концентрации на риоцигуат при пушачи са по-ниски в сравнение с тези при непушачи. Възможно е да е необходимо увеличаване на дозата до максималната дневна доза от 2,5 mg три пъти дневно при пациенти, които пушат или започнат да пушат по време на лечението (вж. точки 4.5 и 5.2).

Може да е необходимо намаляване на дозата при пациенти, които спрат тютюнопушенето.

Начин на приложение

За перорално приложение.

Натрошени таблетки

При пациенти, които не могат да поглъщат цели таблетки, таблетките Adempas могат да се натрошат и да се размесят с вода или меки храни, като ябълково пюре, непосредствено преди употреба и да се приложат перорално (вж. точка 5.2).

4.3Противопоказания

-Едновременно приложение с PDE 5 инхибитори (като силденафил, тадалафил, варденафил) (вж. точка 4.5).

-Тежко чернодробно увреждане (Child Pugh C).

-Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

-Бременност (вж. точки 4.4; 4.5 и 4.6).

-Едновременно приложение с нитрати или донори на азотен оксид (като амил нитрит) под всякаква форма, включително ободряващи лекарства, наречени „попърс” (вж. точка 4.5).

-Пациенти със систолично кръвно налягане < 95 mmHg при започване на лечението.

-Пациенти с белодробна хипертония, свързана с идиопатични интерстициални пневмонии (БХИИП) (вж. точка 5.1).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

При белодробна артериална хипертония, проучвания с риоцигуат са провеждани основно при форми на идиопатична или наследствена БАХ и БАХ, свързана със заболяване на съединителната тъкан. Не се препоръчва използването на риоцигуат при други форми на БАХ, които не са проучвани (вж. точка 5.1).

При хронична тромбоемболична белодробна хипертония, белодробната ендартеректомия е изборът на лечение, тъй като е потенциално лечебна възможност. Според стандартната медицинска практика, преди започване на лечението с риоцигуат трябва да се направи експертна оценка на операбилността.

Белодробна венооклузивна болест

Белодробните вазодилататори могат значително да влошат сърдечно-съдовия статус на пациенти с белодробна венооклузивна болест (БВОБ). По тази причина не се препоръчва приложението на риоцигуат при подобни пациенти. Ако се появят признаци на белодробен оток, трябва да се има предвид възможността за свързана БВОБ и лечението с риоцигуат трябва да се преустанови.

Кървене от дихателните пътища

При пациенти с белодробна хипертония има повишена вероятност за кървене от дихателните пътища, особено при пациенти, получаващи антикоагулантна терапия. Препоръчва се внимателно проследяване на пациентите, приемащи антикоагуланти, съгласно общата медицинска практика.

Рискът от тежки и фатални хеморагии от дихателните пътища може допълнително да се повиши при лечение с риоцигуат, особено при наличието на рискови фактори, като скорошни епизоди на тежка хемоптиза, включително тези, които са били овладени чрез емболизация на бронхиалните артерии. Трябва да се избягва употребата на риоцигуат при пациенти с анамнеза за тежка хемоптиза или при такива, които в миналото са били подложени на емболизация на бронхиалните артерии. В случай на кървене от дихателните пътища, предписващият лекар трябва редовно да прави оценка на съотношението полза/риск при продължаване на лечението. Тежко кървене е имало при 2,4% (12/490) от пациентите, приемащи риоцигуат, в сравнение с 0/214 от пациентите на плацебо. Тежка хемоптиза е настъпила при 1% (5/490) пациенти, приемащи риоцигуат, в сравнение с 0/214 пациенти, приемащи плацебо, включително един случай с фатален край. Сериозните хеморагични събития също така включват 2 пациенти с вагинална хеморагия, 2 пациенти с хеморагия от мястото на катетъра и по 1 със субдурален хематом, хематемеза, и интраабдоминална хеморагия.

Хипотония

Риоцигуат има съдоразширяващи свойства, които могат да доведат до понижаване на кръвното налягане. Преди да предпишат риоцигуат, лекарите трябва внимателно да преценят дали

пациенти с определени съпътстващи заболявания, могат да бъдат неблагоприятно засегнати от съдоразширяващи ефекти (напр. пациенти на антихипертензивна терапия или с хипотония при покой, хиповолемия, тежка обструкция на левокамерния изходен тракт или автономна дисфункция).

Риоцигуат не трябва да се използва при пациенти със систолично артериално налягане под 95 mmHg (вж. точка 4.3). При пациентите на възраст над 65 години съществува повишен риск

за хипотония. По тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на риоцигуат при тези пациенти.

Бъбречно увреждане

Данните при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) са ограничени и няма данни за пациенти на диализа, и по тази причина риоцигуат не се препоръчва при тези пациенти. В основните клинични проучвания са включени пациенти с леко и умерено бъбречно увреждане. При тези пациенти е налице повишена експозиция на риоцигуат (вж. точка 5.2). При тези пациенти има по-висок риск от хипотония, затова е необходимо особено внимание по време на индивидуалното титриране на дозата.

Чернодробно увреждане

Няма опит при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child Pugh C); риоцигуат е противопоказан при тези пациенти (вж. точка 4.3). Фармакокинетичните данни показват, че при пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child Pugh B) се наблюдава по-висока експозиция на риоцигуат (вж. точка 5.2). Необходимо е особено внимание при титриране на индивидуалната доза.

Няма клиничен опит с риоцигуат при пациенти с повишени чернодробни аминотрансферази (> 3 x горна граница на нормата (ГГН)) или с повишен директен билирубин (> 2 x ГГН) преди започването на лечение; риоцигуат не се препоръчва при тези пациенти.

Бременност/контрацепция

Adempas е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). По тази причина, пациенти от женски пол с потенциален риск от забременяване, трябва да използват ефективни методи за контрацепция. Препоръчват се ежемесечни тестове за бременност.

Пушачи

Плазмените концентрации на риоцигуат при пушачи са по-ниски в сравнение с тези при непушачи. Възможно е да се наложи корекция на дозата при пациенти, които започват или спират да пушат по време на лечението с риоцигуат (вж. точки 4.5 и 5.2).

Едновременна употреба с други лекарствени продукти

Не се препоръчва едновременната употреба на риоцигуат с мощни инхибитори по различни пътища на цитохром P450 (CYP) и P-гликопротеин (P-gp)/протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP - breast cancer resistance protein), като азолови антимикотици (напр. кетоконазол, итраконазол) или инхибитори на HIV-протеазата (напр. ритонавир), поради ясно изразеното увеличение на експозицията на риоцигуат (вж.

точки 4.5 и 5.2).

Едновременната употреба на риоцигуат с мощни инхибитори на CYP1A1, като например тирозинкиназния инхибитор ерлотиниб, и мощни инхибитори на P-гликопротеин (P-gp)/протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP - breast cancer resistance protein), като имуносупресиращото средство циклоспорин А, може да увеличи експозиция на риоцигуат (вж. точки 4.5 и 5.2). Тези лекарствени продукти трябва да

бъдат използвани внимателно. Трябва да се проследява кръвното налягане и трябва да се има предвид намаляване на дозата на риоцигуат.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на риоцигуат при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват клинични данни. Неклиничните данни показват нежелан ефект върху растящите кости (вж. точка 5.3). Докато не се разбере повече за значението на тези находки, употребата на риоцигуат при деца и юноши трябва да се избягва.

Информация относно помощните вещества

Всяка филмирана таблетка от 0,5 mg съдържа 37,8 mg лактоза (като монохидрат). Всяка филмирана таблетка от 1 mg съдържа 37,2 mg лактоза (като монохидрат). Всяка филмирана таблетка от 1,5 mg съдържа 36,8 mg лактоза (като монохидрат). Всяка филмирана таблетка от 2 mg съдържа 36,3 mg лактоза (като монохидрат). Всяка филмирана таблетка от 2,5 mg съдържа 35,8 mg лактоза (като монохидрат).

Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Фармакодинамични взаимодействия

Нитрати

В едно клинично проучване най-високата доза Adempas (2,5 mg таблетки три пъти дневно) потенцира хипотензивния ефект на сублингвалния нитроглицерин (0,4 mg), приеман 4 и 8 часа след приема му. По тази причина едновременното приложение на Adempas с нитрати или донори на азотен оксид (като амил нитрит) под всякаква форма, включително ободряващи лекарства, наречени „попърс“, е противопоказано (вж. точка 4.3).

Инхибитори на PDE 5

Предклиничните проучвания в животински модели са показали адитивно понижаване на системното кръвно налягане при комбиниране на риоцигуат със силденафил, или с варденафил. При повишени дози в някои случаи са наблюдавани нададитивни ефекти върху системното кръвно налягане.

При едно експлораторно проучване за взаимодействията при 7 пациенти с БАХ на стабилно лечение със силденафил (20 mg три пъти дневно) единични дози риоцигуат (0,5 mg и след това 1 mg) показват адитивни хемодинамични ефекти. При това проучване не са изследвани дози над 1 mg риоцигуат.

Проведено е едно 12-седмично проучване на комбинации при 18 пациенти с БАХ на стабилно лечение със силденафил (20 mg три пъти дневно) и риоцигуат (1,0 mg до 2,5 mg три пъти дневно) в сравнение със силденафил като самостоятелна терапия. В дългосрочното разширение на това проучване (неконтролирано) едновременната употреба на силденафил и риоцигуат е довела до висок процент на прекъсване на лечението, предимно в резултат на хипотония. Няма данни за благоприятен клиничен ефект на комбинацията в проучваната популация. Противопоказана е едновремената употреба на риоцигуат с PDE 5 инхибитори (като силденафил, тадалафил, варденафил) (вж. точка 4.3).

Варфарин/фенпрокумон

Едновременното лечение с риоцигуат и варфарин не променя обусловеното от антикоагуланта протромбиново време. Също така, не се очаква едновременната употреба на риоцигуат с други кумаринови производни (напр. фенпрокумон) да промени протромбиновото време.

Липса на фармакокинетични взаимодействия между риоцигуат и CYP2C9 субстрата варфарин е доказана in vivo.

Ацетилсалицилова киселина

Риоцигуат не потенцира времето на кървене, предизвикано от ацетилсалицилова киселина, и не повлиява тромбоцитната агрегация при хора.

Ефекти на други вещества върху риоцигуат

Клирънсът на риоцигуат се осъществява основно чрез цитохром Р450-медииран (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) оксидативен метаболизъм, директна билиарна/фекална екскреция на непроменен риоцигуат и бъбречната екскреция на непроменен риоцигуат чрез гломерулна филтрация.

In vitro е установено, че кетоконазол, класифициран като мощен инхибитор на CYP3A4 и P-гликопротеин (P-gp), е инхибитор по различни пътища на CYP и P-gp/протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP) за метаболизма и екскрецията на риоцигуат (вж. точка 5.2). Едновременното приложение на 400 mg кетоконазол веднъж дневно води до 150% (горна граница 370%) увеличение на средната AUC и 46% увеличение на средната Cmax за риоцигуат. Терминалният полуживот се увеличава от 7,3 до 9,2 часа, а общият телесен клирънс намалява от 6,1 до 2,4 l/час.

По тази причина не се препоръчва едновременната употреба с мощни инхибитори по различни пътища на CYP и P-gp/BCRP като азолови антимикотици (напр. кетоконазол, итраконазол) или инхибитори на HIV-протеазата (напр. ритонавир) (вж. точка 4.4).

Лекарства, които силно инхибират P-gp/BCRP, като имуносупресорът циклоспорин A, трябва да се използват с повишено внимание (вж. точки 4.4 и 5.2).

Инхибитори на UDP-гликозилтрансферазите (UGT) 1A1 и 1A9 могат потенциално да увеличат експозицията на метаболита на риоцигуат M1, който е фармакологично активен (фармакологична активност: 1/10-та до 1/3-та от тази на риоцигуат).

От рекомбинантните изоформи на CYP, изследвани in vitro, CYP1A1 катализира образуването на основния метаболит на риоцигуат най-ефективно. Класът тирозинкиназни инхибитори са идентифицирани като мощни инхибитори на CYP1A1 като ерлотиниб и гефитиниб показват най-високата инхибиторна активност in vitro. По тази причина е възможно лекарствени взаимодействия чрез инхибиране на CYP1A1 да доведат до повишаване на експозицията на риоцигуат, особено при пушачи (вж. точка 5.2). Мощните CYP1A1 инхибитори трябва да се прилагат с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Риоцигуат показва намалена разтворимост при неутрално рН в сравнение с кисела среда. Едновременното приложение на лекарства, увеличаващи рН в горните отдели на стомашно- чревния тракт, може да понижи пероралната бионаличност.

Едновременното приложение на антиацидното средство алуминиев хидроксид/магнезиев хидроксид понижава средната AUC с 34% и средната Cmax с 56% за риоцигуат (вж. точка 4.2). Антиацидире трябва да се приемат най-малко 2 часа преди или 1 час след приема на риоцигуат.

Бозентан, за който е съобщено, че е умерен индуктор на CYP3A4, води до намаляване на стационарните плазмени концентрации на риоцигуат при пациенти с БАХ с 27% (вж. точки 4.1

и 5.1).

Едновременната употреба на риоцигуат с мощни индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или жълт кантарион) може също да доведе до намаляване на плазмената концентрация на риоцигуат.

Тютюнопушене

При пушачи експозицията на риоцигуат е намалена с 50-60% (вж. точка 5.2). По тази причина, пациентите се съветват да спрат тютюнопушенето (вж.точка 4.2).

Ефекти на риоцигуат върху други вещества

Риоцигуат и основният му метаболит не са инхибитори или индуктори на основните изоформи на CYP (включително CYP3A4) или на транспортерите (напр. P-gp/BCRP) in vitro при терапевтични плазмени концентрации.

Пациентките не трябва да забременяват по време на лечението с Adempas (вж. точка 4.3). При здрави жени, когато се прилага едновременно, Риоцигуат (2,5 mg три пъти дневно) няма клинично значим ефект върху плазмените нива на комбинираните перорални контрацептиви, съдържащи левоноргестрел и етинилестрадиол. Въз основа на това проучване и тъй като риоцигуат не е индуктор на нито един от съответните метаболитни ензими, не се очаква фармакокинетично взаимодействие с други хормонални контрацептиви.

Риоцигуат и основният му метаболит са мощни инхибитори на CYP1A1 in vitro. Следователно, не могат да бъдат изключени клинично значими лекарствени взаимодействия с едновременно прилагани лекарства, чийто клирънс се осъществява в значителна степен чрез CYP1A1-медиирана биотрансформация, като ерлотиниб или гранисетрон.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни от употребата на риоцигуат при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност и плацентарно преминаване (вж. точка 5.3). По тази причина, Adempas е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Препоръчват се ежемесечни тестове за бременност.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Adempas.

Кърмене

Няма данни за употребата на риоцигуат при кърмещи жени. Данните от животни показват, че риоцигуат се екскретира в млякото. Поради опасността от сериозни нежелани реакции при кърмачетата, Adempas не трябва да се използва в периода на кърмене. Не може да се изключи риск за кърмачето. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с това лекарство.

Фертилитет

Не са провеждани специални проучвания с риоцигуат при хора за оценка на ефектите върху фертилитета. При едно проучване за репродуктивна токсичност при плъхове е наблюдавано намалено тегло на тестисите, но без ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3). Не е известно значението на тази находка при хора.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Adempas повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Има съобщения за замайване, което може да повлияе способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да са наясно с това как те реагират на това лекарство преди да шофират или работят с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Безопасността на Adempas е оценена при проучвания фаза III с 681 пациенти с ХТБХ и БАХ, получаващи поне една доза риоцигуат (вж. точка 5.1).

Повечето от нежеланите лекарствени реакции са предизвикани от релаксация на гладкомускулните клетки в съдове или в стомашно-чревния тракт.

Най-често съобщаваните нежелани реакции, проявяващи се при ≥ 10% от пациентите на лечение с Adempas (до 2,5 mg три пъти дневно), са били главоболие, замаяност, диспепсия, периферни отоци, гадене, диария и повръщане.

При пациенти с ХТБХ и БАХ, лекувани с Adempas, са наблюдавани тежка хемоптиза и белодробен кръвоизлив, включително случаи с фатален изход (вж. точка 4.4).

Профилът на безопасност на Adempas при пациенти с ХТБХ и БАХ изглежда е подобен, по тази причина нежеланите реакции, установени при плацебо-контролираните 12- и 16-седмични клинични проучвания са представени като обобщени честоти в таблицата по-долу (вж.

таблица 1).

Списък на нежелани лекарствени реакции в табличен вид

Нежеланите реакции, за които се съобщава при употреба на Adempas са изброени в таблицата по-долу по системо-органни класове по MedDRA и по честота. Честотите се дефинират като:

много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100).

Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции, за които има съобщения от проучванията фаза III

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

клас по MedDRA

 

 

 

Инфекции и

 

Гастроентерит

 

инфестации

 

 

 

Нарушения на

 

Анемия (вкл.

 

кръвта и лимфната

 

съответните

 

система

 

лабораторни

 

 

 

показатели)

 

Нарушения на

Замаяност,

 

 

нервната система

Главоболие

 

 

Сърдечни

 

Палпитации

 

нарушения

 

 

 

Съдови нарушения

 

Хипотония

 

Респираторни,

 

Хемоптиза,

Белодробен

гръдни и

 

Епистаксис,

кръвоизлив*

медиастинални

 

Назална конгестия

 

нарушения

 

 

 

Стомашно-чревни

Диспепсия,

Гастрит,

 

нарушения

Диария,

Гастроезофагеална

 

 

Гадене,

рефлуксна болест,

 

 

Повръщане

Дисфагия,

 

 

 

Стомашно-чревна и

 

 

 

коремна болка,

 

 

 

Запек,

 

 

 

Раздуване на корема

 

Общи нарушения и

Периферен оток

 

 

ефекти на мястото

 

 

 

на приложение

 

 

 

*съобщава се за фатален белодробен кръвоизлив при неконтролирани дългосрочни разширени проучвания

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Има съобщения за неумишлено предозиране с общи дневни дози от 9 до 25 mg риоцигуат между 2 до 32 дни. Нежеланите реакции са подобни на тези, наблюдавани при по-ниски дози

(вж. точка 4.8).

Вслучай на предозиране трябва да бъдат предприети стандартните поддържащи мерки според необходимостта.

Вслучай на изразена хипотония може да се наложи активна сърдечно-съдова реанимация.

Въз основа на свързването във висока степен на риоцигуат с плазмените протеини, не се очаква той да може да се отделя чрез диализа.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антихипертензивни средства за белодробна артериална хипертония, ATC код: C02KX05

Механизъм на действие

Риоцигуат представлява стимулатор на разтворимата гуанилат-циклаза (sGC) - ензим в кардиопулмоналната система и рецептор за азотния оксид (NO). Когато NO се свързва със sGC, ензимът катализира синтеза на сигналната молекула цикличен гуанозин монофосфат (cGMP). Вътреклетъчният cGMP играе важна роля в регулирането на процесите, които влияят на съдовия тонус, пролиферацията, фиброзата и възпалението.

Белодробната хипертония е свързана с ендотелна дисфункция, нарушения в синтеза на NO и недостатъчна стимулация на метаболитния път NO-sGC-cGMP.

Риоцигуат има двоен механизъм на действие. Той изостря чувствителността на sGC към ендогенния NO чрез стабилизиране на свързването NO-sGC. Също така, риоцигуат директно стимулира sGC независимо от NO.

Риоцигуат възстановява метаболитния път NO-sGC-cGMP и води до повишено производството на cGMP.

Фармакодинамични ефекти

Риоцигуат възстановява метаболитния път NO-sGC-cGMP, което води до значително подобряване на хемодинамиката в белодробните съдове и физическата дееспособност.

Има пряка връзка между плазмената концентрация на риоцигуат и хемодинамични параметри, като например системно и белодробното съдово съпротивление, систолично кръвно налягане и сърдечен дебит.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасност при пациенти с ХТБХ

Проведено е рандомизирано, двойносляпо, мултинационално, плацебо-контролирано, фаза III проучване (CHEST-1) при 261 възрастни пациенти с иноперабилнa хронична тромбоемболична белодробна хипертония (ХТБХ) (72%) или персистираща или рецидивираща ХТБХ след белодробна ендартеректомия (БЕА; 28%). През първите 8 седмици риоцигуат е титриран на всеки 2 седмици на базата на систоличното кръвно налягане на пациента и признаци или симптоми на хипотония до достигане на оптималната индивидуална доза (интервал 0,5 mg до 2,5 mg три пъти дневно), която след това се поддържа в продължение на още 8 седмици. Първичната крайна точка на проучването е коригираната спрямо плацебо промяна от изходните стойности при разстоянието, изминато при 6-минутен тест с ходене (6MWD - 6-minute walk distance) при последното посещение (седмица 16).

При последното посещение, увеличението в 6MWD при пациентите, лекувани с риоцигуат е 46 m (95% доверителен интервал (ДИ): 25 m до 67 m, р< 0,0001), в сравнение с плацебо. Резултатите си съответстват в основните проучвани подгрупи (ITT анализ, вж. таблица 2).

Таблица 2: Ефекти на риоцигуат върху 6MWD в проучване CHEST-1 при последно посещение

Обща популация пациенти

Риоцигуат

 

Плацебо

 

(n=173)

 

(n=88)

Изходна стойност (m)

 

[SD]

[82]

 

[75]

Средна промяна от изходното

 

-6

ниво (m)

[79]

 

[84]

[SD]

 

 

 

Коригирана спрямо плацебо

 

разлика (m)

25 до 67 [< 0,0001]

 

95% ДИ, [p-стойност]

 

 

 

Популация на пациенти ФК III

Риоцигуат

 

Плацебо

 

(n=107)

 

(n=60)

Изходна стойност (m)

 

[SD]

[81]

 

[73]

Средна промяна от изходното

 

-17

ниво (m)

[75]

 

[95]

[SD]

 

 

 

Коригирана спрямо плацебо

 

разлика (m)

 

29 до 83

95% ДИ

 

 

 

Популация на пациенти ФК II

Риоцигуат

 

Плацебо

 

(n=55)

 

(n=25)

Изходна стойност (m)

 

[SD]

[59]

 

[64]

Средна промяна от изходното

 

ниво (m)

[82]

 

[51]

[SD]

 

 

 

Коригирана спрямо плацебо

 

разлика (m)

 

-10 до 61

95% ДИ

 

 

 

Популация на иноперабилни

Риоцигуат

 

Плацебо

пациенти

(n=121)

 

(n=68)

Изходна стойност (m)

 

[SD]

[83]

 

[75]

Средна промяна от изходното

 

-8

ниво (m)

[84]

 

[88]

[SD]

 

 

 

Коригирана спрямо плацебо

 

разлика (m)

 

29 до 79

95% ДИ

 

 

 

Популация пациенти с ХТБХ

Риоцигуат

 

Плацебо

след БЕА

(n=52)

 

(n=20)

Изходна стойност (m)

 

[SD]

[78]

 

[72]

Средна промяна спрямо изходни

 

1,8

стойности (m)

[68]

 

[73]

[SD]

 

 

 

Коригирана към плацебо разлика

 

(m)

 

-10 до 63

95% ДИ

 

Подобрението на физическия капацитет е придружено от подобрение на няколко клинично значими вторични крайни точки. Тези констатации са в съответствие с подобрения в допълнителни хемодинамични параметри.

Таблица 3: Ефекти на риоцигуат в проучване CHEST-1 върху ПСС, NTproBNP и функционалния клас по СЗО при последното посещение.

 

Риоцигуат

 

Плацебо

ПСС

(n=151)

 

(n=82)

Изходна стойност (dyn·s·cm-5)

790,7

 

779,3

[SD]

[431,6]

 

[400,9]

Средна промяна от изходното ниво

-225,7

 

23,1

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

[SD]

[247,5]

 

[273,5]

Коригираната спрямо плацебо

 

-246,4

разлика (dyn·s·cm-5)

 

 

 

95% CI, [p-стойност]

-303,3 до -189,5 [< 0,0001]

NT-proBNP

Риоцигуат

 

Плацебо

 

(n=150)

 

(n=73)

Изходна стойност (ng/l)

1 508,3

 

1 705,8

[SD]

[2 337,8]

 

[2 567,2]

Средна промяна спрямо изходни

-290,7

 

76,4

стойности (ng/l) [SD]

[1 716,9]

 

[1 446,6]

Коригирана към плацебо разлика

 

-444,0

(ng/l)

 

 

 

95% CI, [p-стойност]

-843,0 до -45,0 [< 0,0001]

Промяна на функционалния клас

Риоцигуат

 

Плацебо

по СЗО

(n=173)

 

(n=87)

Подобрен

57 (32,9%)

 

(14,9%)

Стабилен

107 (61,8%)

 

(78,2%)

Влошен

9 (5,2%)

 

(6,9%)

p-стойност

 

0,0026

 

ПСС = пулмонарно съдово съпротивление

 

 

 

 

NT-proBNP = N-терминален прохормон/фрагмент на мозъчния натриуретичен пептид

Нежелани реакции, които са довели до прекъсване на лечението, са се проявили с подобна честота и в двете групи на лечение (титриране на индивидуалната доза (IDT) риоцигуат

1,0-2,5 mg, 2,9%; плацебо, 2,3%).

Дългосрочното лечение

Едно отворено разширено проучване (CHEST-2) включва 237 пациенти, които са завършили CHEST-1. При CHEST-2 всички пациенти получават индивидуализирана доза риоцигуат до 2,5 mg три пъти дневно.

Средната промяна от изходното ниво до 12-та седмица (последното наблюдение до 12-та седмица) при CHEST-2 (28 седмици участие в проучването CHEST-1 + CHEST-2) е била 63 m в бившата група на лечение с риоцигуат 1,0-2,5 mg и 35 m в бившата група на лечение с плацебо.

Вероятността за преживяване след 1 година е била 97%, след 2 години - 94% и след 3 години - 88%. Преживяемостта при пациенти с функционален клас II по СЗО в началото на 1, 2 и

3 години е съответно 97%, 94% и 88%, а за пациенти с функционален клас III в началото на проучването е съответно 97%, 94% и 87%.

Ефикасност при пациенти с БАХ

Проведено е рандомизирано, двойносляпо, мултинационално, плацебо-контролирано, фаза III проучване (PATENT-1) при 443 възрастни пациенти с БАХ (титриране на индивидуалната доза риоцигуат до 2,5 mg три пъти дневно: n=254, плацебо: n=126, титриране на дозата риоцигуат "с таван" (СТ) до 1,5 mg (рамо за проучване на дозата, без статистическо тестване; n=63)).

Пациентите са били или без предшестващо лечение (50%) или предварително лекувани с антагонист на ендотелиновите рецептори (ERA, 43%) или простациклинов аналог (инхалаторен (илопрост), перорален (берапрост) или подкожен (трепростинил), 7%) и са били диагностицирани с идиопатична или наследствена БАХ (63,4%), свързана с болест на съединителната тъкан БАХ (25,1%) и вродено сърдечно заболяване (7,9%).

През първите 8 седмици риоцигуат е титриран на всеки 2 седмици на базата на систоличното кръвно налягане на пациента и признаци или симптоми на хипотония до достигане на оптималната индивидуална доза (интервал 0,5 mg до 2,5 mg три пъти дневно), която след това се поддържа в продължение на още 4 седмици. Първичната крайна точка на проучването е коригираната спрямо плацебо промяна от изходните стойности на 6MWD при последното посещение (седмица 12).

При последното посещение увеличението в 6MWD при титриране на индивидуалната доза (IDT) риоцигуат е било 36 m (95% ДИ: 20 m до 52 m, р< 0,0001), в сравнение с плацебо. Пациентите без предходно лечение (n=189) имат подобрение от 38 m, а предварително лекуваните пациенти (n=191) - 36 m (ITT анализ, вж. таблица 4). Допълнителен експлораторен анализ на подгрупите показва ефект от лечението 26 m, (95% ДИ: 5 m до 46 m) при пациенти, предварително лекувани с ERA (n=167) и ефект от лечението 101 m (95% ДИ: 27 m до 176 m) при пациенти, предварително лекувани с простациклинови аналози (n=27).

Таблица 4: Ефекти на риоцигуат върху 6MWD в проучване PATENT-1 при последното посещение

Обща популация

Риоцигуат -

 

Плацебо

Риоцигуат CT

пациенти

титриране на

 

(n=126)

(n=63)

 

индивидуалната

 

 

 

 

доза

 

 

 

 

(n=254)

 

 

 

Изходна стойност (m)

 

[SD]

[68]

 

[75]

[67]

Средна промяна от

 

-6

изходното ниво (m)

 

 

 

 

[SD]

[66]

 

[86]

[79]

Коригирана към плацебо

 

 

разлика (m)

 

 

 

 

95% ДИ, [p-стойност]

20 до 52 [< 0,0001]

 

Пациенти ФК III

Риоцигуат

 

Плацебо

Риоцигуат CT

 

(n=140)

 

(n=58)

(n=39)

Изходна стойност (m)

 

[SD]

[70]

 

[78]

[68]

Средна промяна от

 

-27

изходното ниво (m)

 

 

 

 

[SD]

[64]

 

[98]

[94]

Коригирана към плацебо

 

 

разлика (m)

 

 

 

 

95% ДИ

35 до 81

 

 

Пациенти ФК II

Риоцигуат

 

Плацебо

Риоцигуат CT

 

(n=108)

 

(n=60)

(n=19)

Изходна стойност (m)

 

[SD]

[51]

 

[61]

[64]

Средна промяна от

 

изходното ниво (m)

 

 

 

 

[SD]

[69]

 

[63]

[50]

Коригирана към плацебо

 

 

разлика (m)

 

 

 

 

95% ДИ

-11 до 31

 

 

Популация на при

Риоцигуат -

 

Плацебо

Риоцигуат CT

нелекувани пациенти

титриране на

 

(n=66)

(n=32)

 

индивидуалната

 

 

 

 

доза

 

 

 

 

(n=123)

 

 

 

Изходна стойност (m)

 

[SD]

[66]

 

[80]

[72]

Средна промяна от

 

-6

изходното ниво (m)

 

 

 

 

[SD]

[74]

 

[88]

[47]

Коригирана спрямо

 

 

плацебо разлика (m)

 

 

 

 

95% ДИ

14 до 62

 

 

Популация на лекувани

Риоцигуат -

 

Плацебо

Риоцигуат CT

в миналото пациенти

титриране на

 

(n=60)

(n=31)

 

индивидуалната

 

 

 

 

доза

 

 

 

 

(n=131)

 

 

 

Изходна стойност (m)

 

[SD]

[69]

 

[68]

[57]

Средна промяна спрямо

 

-5

изходни стойности (m)

 

 

 

 

[SD]

[58]

 

[83]

[100]

Коригирана към плацебо

 

 

(m)

 

 

 

 

95% ДИ

 

15 до 56

 

Подобрението на физическия капацитет е придружено от стабилно подобрение на няколко клинично значими вторични крайни точки. Тези констатации са в съответствие с подобрения в допълнителни хемодинамични параметри (вж. таблица 5).

Таблица 5: Ефекти на риоцигуат в проучване PATENT-1 върху ПСС и NT-proBNP при последното посещение

 

Риоцигуат

 

Плацебо

Риоцигуат CT

ПСС

титриране на

 

(n=107)

(n=58)

 

индивидуалната

 

 

 

 

доза

 

 

 

 

(n=232)

 

 

 

Изходна стойност (dyn·s·cm-5)

 

834,1

847,8

[SD]

[452,6]

 

[476,7]

[548,2]

Средна промяна от изходното

-223

 

-8,9

-167,8

ПСС (dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

[SD]

[260,1]

 

[316,6]

[320,2]

Коригираната спрямо плацебо

-225,7

 

 

разлика (dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

95% CI, [p-стойност]

-281,4 до -170,1[< 0,0001]

 

NT-proBNP

Риоцигуат

 

Плацебо

Риоцигуат CT

 

титриране на

 

(n=106)

(n=54)

 

индивидуалната

 

 

 

 

доза

 

 

 

 

(n=228)

 

 

 

Изходна стойност (ng/l)

1 026,7

 

1 228,1

1 189,7

[SD]

[1 799,2]

 

[1 774,9]

[1 404,7]

Средна промяна спрямо изходни

-197,9

 

232,4

-471,5

стойности (ng/l) [SD]

[1 721,3]

 

[1 011,1]

[913,0]

Коригирана към плацебо разлика

-431,8

 

 

(ng/l)

 

 

 

 

95% CI, [p-стойност]

-781,5 до -82,1 [< 0,0001]

 

Промяна на функционалния

Риоцигуат

 

Плацебо

Риоцигуат CT

клас по СЗО

титриране на

 

(n=125)

(n=63)

 

индивидуалната

 

 

 

 

доза

 

 

 

 

(n=254)

 

 

 

Подобрен

53 (20,9%)

 

18 (14,4%)

15 (23,8%)

Стабилен

192 (75,6%)

 

89 (71,2%)

43 (68,3%)

Влошен

9 (3,6%)

 

18 (14,4%)

5 (7,9%)

p-стойност

0,0033

 

 

Лекуваните с риоцигуат пациенти са имали значително удължаване на времето до клинично влошаване в сравнение с лекуваните с плацебо (р=0,0046; стратифициран log rank тест) (вж. таблица 6).

Таблица 6: Ефекти на риоцигуат в проучване PATENT-1 върху събития, свързани с клинично влошаване

Събития, свързани с клинично

Риоцигуат

Плацебо

Риоцигуат CT

влошаване

титриране на

(n=126)

(n=63)

 

индивидуалната

 

 

 

доза

 

 

 

(n=254)

 

 

Пациенти с някакво клинично

3 (1,2%)

8 (6,3%)

2 (3,2%)*

влошаване

 

 

 

Смърт

2 (0,8%)

3 (2,4%)

1 (1,6%)

Хоспитализация поради PH

1 (0,4%)

4 (3,2%)

Намаление на 6MWD поради PH

1 (0,4%)

2 (1,6%)

1 (1,6%)

Персистиращо влошаване на

1 (0,8%)

функционалния клас поради PH

 

 

 

Започване на ново лечение за PH

1 (0,4%)

5 (4,0%)

1 (1,6%)

Пациентите, лекувани с риоцигуат имат значително подобрение в скора за диспнея Borg CR 10 (средна промяна от изходната стойност (SD): риоцигуат -0,4 (2), плацебо 0,1 (2); р=0,0022).

Нежеланите реакции, които са довели до прекъсване на лечението, се проявяват по-рядко в двете групи на лечение с риоцигуат, отколкото в групата на плацебо (риоцигуат титриране на индивидуалната доза 1,0-2,5 mg, 3,1%; риоцигуат CT 1,6%; плацебо, 7,1%).

Дългосрочното лечение

Едно отворено разширено проучване (PATENT-2) включва 363 пациенти, които са завършили PATENT-1 към крайната дата. В PATENT-2 всички пациенти получават индивидуализирана доза риоцигуат до 2,5 mg три пъти дневно. Средната промяна от изходното ниво до 12-та седмица (последното наблюдение до 12-та седмица) в PATENT-2 (24 седмици участие в проучването PATENT-1 + PATENT-2) е била 53 m в бившата група на лечение с риоцигуат 1,0-2,5 mg, 42 m в бившата група на лечение с плацебо и 54 m в бившата група на лечение с риоцигуат 1,0-1,5 mg.

Вероятността за преживяване след 1 година е била 97%, след 2 години - 93% и след 3 години - 91%. Преживяемостта при пациенти с функционален клас II по СЗО на изходно ниво на 1, 2 и 3 години е съответно 98%, 96% и 96%, а за пациенти с функционален клас III на изходно ниво е съответно 96%, 91% и 87%.

Пациенти с белодробна хипертония , свързана с идиопатични интерстициални пневмонии (БХ- ИИП)

Рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване фаза II (RISE-IIP) за оценка на ефикасността и безопасността на риоцигуат при пациенти със симптоматична белодробна хипертония, свързана с идиопатични интерстициални пневмонии (БХ-ИИП), е предсрочно прекратено. Междинните резултати показват повишен риск от смъртност и сериозни нежелани събития при участниците, които получават риоцигуат, в сравнение с тези, които получават плацебо. Наличните данни не демонстрират клинично значима полза от лечението с риоцигуат при тези пациенти.

Следователно Риоцигуат е противопоказан при пациенти с белодробна хипертония, свързана с идиопатични интерстициални пневмонии (вж. точка 4.3).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Adempas в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на белодробна хипертония.

Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Абсолютната бионаличност на риоцигуат е висока (94%). Риоцигуат се абсорбира бързо, като максималните концентрации (Cmax) се достигат 1-1,5 часа след приема на таблетката. Приемът с храна повлиява леко AUC на риоцигуат: Cmax е намалена с 35%.

Бионаличността (AUC и Cmax) е подобна при Adempas, приложен перорално като натрошена таблетка, суспендирана в ябълково пюре или във вода, в сравнение с цяла таблетка (вж. точка 4.2).

Разпределение

Свързването с плазмените протеини при хора е във висока степен – около 95%, като серумният албумин и алфа-1-киселия гликопротеин са основните свързващи компоненти. Обемът на разпределение е умерен като обемът на разпределение в стационарно състояние е приблизително 30 l.

Биотрансформация

N-деметилиране, катализирано от CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2J2, е главният път на биотрансформация на риоцигуат, който дава неговият основен циркулиращ метаболит M-1 (фармакологична активност: 1/10-та до 1/3-та от тази на риоцигуат), който след това се метаболизира до фармакологично неактивния N-глюкуронид.

CYP1A1 катализира образуването на основния метаболит на риоцигуат в черния дроб и белите дробове и за него е известно, че може да бъде индуциран от полициклични ароматни въглеводороди, които, например, се намират в цигарения дим.

Елиминиране

Цялото количество риоцигуат (изходното съединение и метаболитите) се екскретира, както чрез бъбреците (33-45%), така и с жлъчката/фекалиите (48-59%). Приблизително 4-19% от приложената доза се екскретира като непроменен риоцигуат чрез бъбреците. Приблизително 9-44% от приложената доза се открива като непроменен риоцигуат във фекалиите.

Въз основа на in vitro данни риоцигуат и основният му метаболит са субстрати на транспортните протеини P-gp (P-гликопротеин) и BCRP (протеина на резистентност на рак на гърдата, breast cancer resistance protein). Със системен клирънс от около 3-6 l/час, риоцигуат може да се класифицира като лекарство с нисък клирънс. Елиминационният полуживот е около 7 часа при здрави индивиди и около 12 часа при пациенти.

Линейност

Фармакокинетиката на риоцигуат е линейна от 0,5 до 2,5 mg. Интериндивидуалната вариабилност (CV) на експозицията на риоцигуат (AUC) за всички дози е около 60%.

Специални популации

Пол

Фармакокинетичните данни не показват значими разлики по отношение на експозицията на риоцигуат, които да се дължат на пола.

Педиатрична популация

Не са провеждани проучвания на фармакокинетиката на риоцигуат при педиатрични пациенти.

Популация в старческа възраст

Пациентите в старческа възраст (на 65 години или повече) показват по-високи плазмени концентрации в сравнение с по-младите пациенти, със средни стойности на AUC приблизително 40% по-високи при хората в старческа възраст, най-вече в резултат на намален (привиден) общ и бъбречен клирънс.

Разлики между различните етноси

Фармакокинетичните данни не показват значими разлики между различните етноси.

Различните категории по тегло

Фармакокинетичните данни не показват значими разлики по отношение на експозицията на риоцигуат, в зависимост от телесното тегло.

Чернодробно увреждане

При пациенти с цироза (непушачи) с леко чернодробно увреждане (класифицирани като Child Pugh A) средната AUC на риоцигуат е повишена с 35% в сравнение със здрави контроли, което е в рамките на нормалната интраиндивидуална вариабилност. При пациенти с цироза (непушачи) с умерено чернодробно увреждане (класифицирани като Child Pugh B) средната AUC на риоцигуат е повишена с 51% в сравнение със здрави контроли. Няма данни от пациенти с тежко чернодробно увреждане (класифицирани като Child Pugh C).

Не са проучвани пациенти с ALT > 3 x ГГН и билирубин > 2 x ГГН (вж. точка 4.4).

Бъбречно увреждане

Като цяло, средните стойности на експозицията на риоцигуат, коригирани за доза и телесно тегло, са по-високи при пациенти с бъбречно увреждане в сравнение с индивиди с нормална бъбречна функция. Съответните стойности за основния метаболит са по-високи при пациенти с бъбречно увреждане в сравнение със здрави индивиди. При непушачи с леко (креатининов клирънс 80-50 ml/min), умерено (креатининов клирънс < 50-30 ml/min) или тежко (креатининов клирънс < 30 ml/min) бъбречно увреждане, плазмените концентрации (AUC) на риоцигуат се увеличават съответно с 53%, 139% или 54%.

Данните от пациенти с креатининов клирънс < 30 ml/min са ограничени и няма данни за пациенти, които са на диализа.

Поради свързването във висока степен на риоцигуат с плазмените протеини, не се очаква той да може да се отделя чрез диализа.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват специфичен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при еднократно прилагане, фототоксичност, генотоксичност и карциногенен потенциал.

Ефектите, наблюдавани при проучвания за токсичност при многократно прилагане, се дължат основно на засилената фармакодинамична активност на риоцигуат (хемодинамичен и релаксиращ гладката мускулатура ефект).

При ювенилни и подрастващи плъхове са наблюдавани ефекти върху формирането на костите. При ювенилни плъхове промените са се изразявали в задебеляване на трабекуларните кости и поява на хиперостози и костно ремоделиране на метафизите и диафизите, докато при

подрастващи плъхове се наблюдава общо увеличаване на костната маса. Не са наблюдавани подобни ефекти при възрастни плъхове.

В едно проучване по отношение на фертилитета при плъхове, се установява понижено тегло на тестисите при системна експозиция около 7 пъти по-висока от експозицията при хора, като същевременно не се наблюдават ефекти върху фертилитета при мъжките и женските. Наблюдавано е умерено преминаване през плацентарната бариера. Проучвания за токсичност по отношение на развитието при плъхове и зайци показват наличието на репродуктивна токсичност на риоцигуат. При плъхове се наблюдава повишена честота на сърдечни малформации, както и по-ниска честота на заплождане в резултат от ранна резорбция, при системна експозиция на майките при нива около 7 пъти по-високи от експозицията при хора (2,5 mg три пъти дневно). При зайци се наблюдават аборти и фетална токсичност като се започне от нива на системна експозиция около 3 пъти по-висока от експозицията при хора (2,5 mg три пъти дневно).

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката: целулоза, микрокристална кросповидон хипромелоза магнезиев стеарат лактоза монохидрат натриев лаурилсулфат

Филмово покритие*:

 

хидроксипропилцелулоза

 

хипромелоза

 

пропиленгликол

 

титанов диоксид (E 171)

 

*железен оксид, жълт (Е 172)

(само в таблетки 1 mg, 1,5 mg, 2 mg и 2,5 mg)

*железен оксид, червен (Е 172)

(само в таблетки 2 mg и 2,5 mg)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Блистери от РР/алуминиево фолио.

Опаковки по: 42, 84, 90 или 294 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bayer Pharma AG 13342 Berlin

Германия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Adempas 0,5 mg филмирани таблетки

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg филмирани таблетки

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg филмирани таблетки

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg филмирани таблетки

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg филмирани таблетки

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 27 март 2014

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    лекарства с рецепта