Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advagraf (tacrolimus) – кратка характеристика на продукта - L04AD02

Updated on site: 11-Jul-2017

Наименование на лекарствотоAdvagraf
ATC кодL04AD02
Веществоtacrolimus
ПроизводителAstellas Pharma Europe B.V.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Advagraf 0,5 mg твърди капсули с удължено освобождаване

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула с удължено освобождаване съдържа 0,5 mg такролимус (tacrolimus) (като монохидрат).

Помощни вещества с известно действие: Всяка капсула съдържа 51,09 mg лактоза.

Печатарското мастило, използвано за маркиране на капсулата, съдържа следи от соев лецитин (0,48% от общото количество на печатарското мастило).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула с удължено освобождаване.

Желатинови капсули с отпечатано в червено „0.5 mg“ върху светложълтата капачка на капсулата и „647“ върху оранжевото тяло на капсулата, съдържащи бял прах.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Профилактика на отхвърляне на трансплантанта при възрастни реципиенти на алографт бъбрек или черен дроб.

Лечение на отхвърляне на алографта при случаи, резистентни на терапия с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти.

4.2Дозировка и начин на приложение

Advagraf е форма на такролимус с прием веднъж дневно, перорално. Лечението с Advagraf изисква внимателно мониториране от адекватно квалифициран и екипиран персонал. Лекарственият продукт трябва да се предписва и промените в имуносупресивната терапия да се правят само от лекари с опит в имуносупресивното лечение и третирането на трансплантирани пациенти.

Невнимателното, неумишленото или безконтролно преминаване към лекарствена форма на такролимус с незабавно освобождаване или към лекарствена форма с удължено освобождаване не е безопасно. Това може да предизвика отхвърляне на присадката или увеличаване честотата на нежеланите реакции, включително недостатъчна имуносупресия или свръхимуносупресия, поради клинично значими разлики в системната експозиция на такролимус. Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.4 и 4.8). След преминаване към която и да е алтернативна лекарствена форма трябва да се направи терапевтично

лекарствено мониториране и коригиране на дозата, за да се осигури запазване на системната експозиция на такролимус.

Дозировка Препоръчваните начални дози, представени по-долу, са предназначени да служат само като

указание. Advagraf рутинно се прилага в комбинация с други имуносупресивни средства в първоначалния пост-оперативен период. Дозата Advagraf може да варира в зависимост от избрания режим на имуносупресия. Дозирането на Advagraf трябва преди всичко да се базира на клиничната оценка на отхвърлянето и поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониторирането на концентрацията в кръвта (вж. по-долу при „Терапевтично лекарствено мониториране”). Ако се появят клинични признаци на отхвърляне, трябва да се обмисли промяна на имуносупресивния режим.

При de novo пациенти с трансплантирани бъбрек и черен дроб AUC0-24 на такролимус при Advagraf в Ден 1 е била съответно 30% и 50% по-ниска, сравнена с тази при капсулите с незабавно освобождаване (Prograf) за еквивалентни дози. До Ден 4 системната експозиция, измерена чрез най-ниските нива, е сходна при пациентите с трансплантирани бъбрек и черен дроб и при двете форми. Внимателното и често мониториране на най-ниските нива на такролимус се препоръчва през първите две седмици след трансплантацията при Advagraf, за да се осигури достатъчна медикаментозна експозиция в периода непосредствено след трансплантацията. Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, адаптирането на дозовия режим на Advagraf може да отнеме няколко дни преди да се постигне стационарно състояние.

За да се подтисне отхвърлянето на присадения орган, имуносупресията трябва да се поддържа, затова не може да се посочи ограничение за продължителността на пероралното лечение.

Профилактика на отхвърляне на бъбречен трансплантант

Лечението с Advagraf трябва да започне с доза 0,20-0,30 mg/kg/дневно с прием веднъж дневно сутрин. Приемът трябва да започне до 24 часа след приключване на операцията.

Обикновено дозите Advagraf се понижават в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се спре съпътстваща имуносупресивна терапия, което води до монотерапия с Advagraf. Промени в състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и да наложи по-нататъшни адаптирания на дозата.

Профилактика на отхвърляне на чернодробен трансплантант

Лечението с Advagraf трябва да започне с доза 0,10-0,20 mg/kg/дневно с прием веднъж дневно сутрин. Приемът трябва да започне около 12-18 часа след завършване на операцията. Обикновено дозите Advagraf се понижават в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се спре съпътстваща имуносупресивна терапия, което води до монотерапия с Advagraf. Подобрението на състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и може да наложи по-нататъшни адаптирания на дозата.

Преминаване на пациенти, лекувани с Prograf, към Advagraf

Пациентите с трансплантиран алографт, поддържани с капсули Prograf два пъти дневно, при които се изисква преминаване на Advagraf веднъж дневно, трябва да бъдат прехвърлени на база обща дневна доза 1:1 (mg:mg). Advagraf трябва да се приема сутрин.

При стабилизирани пациенти, преминали от Prograf капсули (два пъти дневно) към Advagraf (веднъж дневно) на база обща дневна доза 1:1 (mg:mg), системната експозиция на такролимус (AUC0-24) при Advagraf е била приблизително 10% по-ниска, отколкото тази при Prograf. Съотношението между най-ниските нива (C24) и системната експозиция (AUC0-24) на такролимус при Advagraf е подобно на това на Prograf. При преминаване от Prograf капсули към Advagraf най- ниските нива на такролимус трябва да се измерят преди преминаването и в рамките на две седмици

след това. След преминаването най-ниските нива на такролимус трябва да се мониторират и ако е необходимо, да се извърши адаптиране на дозата, за да се поддържа сходна системна експозиция. Трябва да се извърши адаптиране на дозата, за да се осигури запазването на сходна системна експозиция.

Преминаване от циклоспорин към такролимус

Трябва да се внимава, когато пациентите преминават от базирана на циклоспорин терапия към такава, базирана на такролимус (вж. точки 4.4 и 4.5). Не се препоръчва едновременното прилагане на циклоспорин и такролимус. Терапията с Advagraf трябва да започне след като се вземат предвид концентрациите на циклоспорин в кръвта и клиничното състояние на пациента. При високи нива на циклоспорин в кръвта прилагането трябва да се отложи. На практика базираната на такролимус терапия трябва да започне 12-24 часа след прекратяване на циклоспорин. Мониторирането на нивата на циклоспорин в кръвта трябва да продължи и след преминаването, тъй като клирънсът на циклоспорин може да е повлиян.

Лечение на отхвърляне на алографта

За овладяване епизодите на отхвърляне се използват увеличени дози такролимус, допълваща терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове моно-/поликлонални антитела. Ако бъдат забелязани признаци на интоксикация, като сериозни нежелани реакции (вж. точка 4.8), може да е необходимо да се намали дозата Advagraf.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на бъбрек или черен дроб

За преминаване от други имуносупресанти към Advagraf веднъж дневно лечението трябва да започне с началната перорална доза, препоръчана за профилактика на отхвърляне на трансплантанта, съответно бъбрек и черен дроб.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на сърце

При възрастни пациенти, преминали на Advagraf, трябва да се прилага начална перорална доза 0,15 mg/kg/ден веднъж дневно, сутрин.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на други алографти

Въпреки че липсва клиничен опит с Advagraf при пациенти с трансплантиран бял дроб, трансплантиран панкреас и чревна трансплантация, Prograf е използван при пациенти с трансплантиран бял дроб с начална перорална доза 0,10-0,15 mg/kg/дневно, при пациенти с трансплантиран панкреас - с начална доза 0,2 mg/kg/дневно, а при чревна трансплантация – с начална перорална доза 0,3 mg/kg/дневно.

Терапевтично лекарствено мониториране Дозировката трябва преди всичко да се основава на клиничната преценка за отхвърлянето и

поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониториране на най-ниската концентрация на такролимус в пълноценна кръв.

С цел да се оптимизира дозировката се предлагат различни имуноанализи за определяне концентрациите на такролимус в пълноценна кръв. Сравненията на концентрациите, публикувани в литературата, с индивидуалните стойности в клиничната практика трябва да се преценяват внимателно, като се познават и методите за анализ. В съвременната клинична практика концентрациите в пълноценна кръв се мониторират, като се използват методи за имуноанализ. Съотношението между най-ниските нива на такролимус (С24) и системната експозиция (AUC0-24) е сходно при двете форми Advagraf и Prograf.

Най-ниските кръвни нива на такролимус трябва да се мониторират по време на периода след трансплантацията. Най-ниските нива на такролимус в кръвта трябва да се определят около 24 часа след приемане на дозата Advagraf, непосредствено преди новата доза. Препоръчва се често

мониториране на най-ниското кръвно ниво в началните две седмици след трансплантацията, последвано от периодично мониториране по време на поддържащата терапия. Най-ниските нива на такролимус в кръвта трябва също да се мониторират внимателно след конверсията от Prograf към Advagraf, след адаптиранията на дозата и след промени в имуносупресивния режим или предписани съпътстващи вещества, които биха могли да променят концентрациите на такролимус в пълноценна кръв (вж. точка 4.5). Честотата на мониториране на кръвните нива трябва да се базира на клиничните нужди. Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, адаптирането към схемата на дозировка на Advagraf може да отнеме няколко дни до постигане на таргетното стационарно състояние.

Данните от клиничните проучвания показват, че мнозинството пациенти се повлияват успешно, ако най-ниските концентрации на такролимус в кръвта се поддържат под 20 ng/ml. Необходимо е да се има предвид клиничното състояние на пациента, когато се интерпретират нивата в пълноценна кръв. В клиничната практика най-ниските нива в пълноценна кръв обикновено са в порядъка 5-20 ng/ml при реципиенти с чернодробни трансплантанти и 10-20 ng/ml при пациенти с бъбречни и сърдечни трансплантанти в ранния период след трансплантацията. Впоследствие, по време на поддържащата терапия, концентрациите в кръвта са от порядъка 5-15 ng/ml при реципиенти на чернодробни, бъбречни и сърдечни трансплантанти.

Специални популации Чернодробно увреждане

При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да се наложи намаляване на дозата с цел да се поддържат най-ниските нива на такролимус в кръвта в препоръчваните таргетни граници.

Бъбречно увреждане

Тъй като фармакокинетиката на такролимус не се влияе от бъбречната функция (вж. точка 5.2), не се налага адаптиране на дозата. Все пак, поради нефротоксичния потенциал на такролимус, се препоръчва внимателно мониториране на бъбречната функция (включително серийни серумни концентрации на креатинин, изчисление на креатининов клирънс и мониториране на отделената урина).

Раса

В сравнение с представителите на бялата раса, пациентите от черната раса може да се нуждаят от по-високи дози такролимус за постигане на сходни минимални нива.

Пол

Досега няма доказателства, че за пациентите мъже и жени са необходими различни дози за постигане на сходни минимални концентрации.

Пациенти в старческа възраст

Досега няма налични доказателства, че при пациенти в старческа възраст е необходимо адаптиране на дозирането.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Advagraf при деца под 18 години все още не е установена. Налични са ограничени данни, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Advagraf е перорална лекарствена форма на такролимус, която се приема веднъж дневно. Препоръчва се пероралната дневна доза Advagraf да се прилага един път дневно сутрин. Advagraf твърди капсули с удължено освобождаване трябва да се приемат веднага след изваждане от блистера. Пациентите трябва да бъдат предупредени да не поглъщат сушителя. Капсулите трябва да се приемат цели с течност (за предпочитане вода). По правило Advagraf трябва да се приема на

празен стомах или поне 1 час преди или 2 до 3 часа след хранене, за да се постигне максимална абсорбция (вж. точка 5.2). Забравена сутрешна доза трябва да се вземе възможно най-скоро в същия ден. Не трябва да се приема двойна доза на следващата сутрин.

При пациенти, които не могат да приемат пероралния лекарствен продукт в периода непосредствено след трансплантацията, може да се започне интравенозна терапия с такролимус (вж. Кратка характеристика на продукта Prograf 5 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор) при доза приблизително 1/5 от препоръчваната перорална доза за съответното показание.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към такролимус или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 Свръхчувствителност към други макролиди.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Това е довело до проява на сериозни нежелани реакции, включително отхвърляне на присадката или на други нежелани реакции, които биха могли да са следствие както на недостатъчна експозиция така и на свръхекспозиция на такролимус. Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.2 и 4.8).

Не се препоръчва употребата на Advagraf при деца под 18 години поради ограничените данни за безопасност и/или ефикасност.

За лечение на отхвърляне на алографт, резистентно на лечение с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти, все още няма налични клинични данни за формата с удължено освобождаване Advagraf.

За профилактика на отхвърляне на трансплантанта при възрастни реципиенти на присадено сърце все още няма налични клинични данни за Advagraf.

По време на началния период след трансплантацията рутинно трябва да се мониторират следните показатели: кръвно налягане, ЕКГ, неврологичен и очен статус, концентрация на глюкоза в кръвта на гладно, електролити (по-специално калий), функционални чернодробни и бъбречни проби, хематологични параметри, коагулационни стойности и определяне на плазмен протеин. Ако се наблюдават клинично релевантни промени, трябва да се има предвид адаптиране на имуносупресивния режим.

Когато вещества с потенциал за взаимодействие (вж. точка 4.5) – особено мощни инхибитори на CYP3A4 (като телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконозол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индуктори на CYP3A4 (като рифампицин, рифабутин), се комбинират с такролимус, кръвните нива на такролимус трябва да се мониторират и дозата да се адаптира, за да се поддържа сходна експозиция на такролимус.

Растителни продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) или други растителни продукти, трябва да се избягват по време на прием на Advagraf поради риска от взаимодействия, които водят или до понижение на концентрациите на такролимус в кръвта и до намаляване на терапевтичния му ефект, или до повишение на концентрациите на такролимус в кръвта и риск от токсичност на такролимус (вж. точка 4.5).

Комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус трябва да се избягва и да се внимава когато такролимус се прилага при пациенти, които преди са получавали циклоспорин (вж. точки

4.2 и 4.5).

Трябва да се избягва приема на високи дози калий или калий-съхраняващи диуретици (вж. точка

4.5).

Някои комбинации на такролимус с лекарства, за които е известно, че притежават нефротоксичен или невротоксичен ефект, може да повишат риска от тези ефекти (вж. точка 4.5).

Имуносупресивните средства може да повлияят отговора към ваксинация и ваксинацията по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективно. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва.

Стомашно-чревни нарушения При пациенти, лекувани с такролимус, се съобщава за стомашно-чревна перфорация. Тъй като

стомашно-чревната перфорация е медицински значимо събитие, което може да доведе до животозастрашаващо или сериозно състояние, трябва да се има предвид адекватно лечение, незабавно след настъпване на суспектни симптоми или признаци.

Тъй като нивата на такролимус в кръвта може значимо да се променят по време на диария, се препоръчва извънредно мониториране на концентрациите на такролимус по време на диария.

Сърдечни нарушения

В редки случаи при пациенти, лекувани с Prograf, се наблюдават вентрикуларна хипертрофия или хипертрофия на септума, съобщавани като кардиомиопатии и могат да се появят и при Advagraf. Повечето случаи са обратими и се проявяват при концентрации на такролимус в кръвта, много по- високи от препоръчаните максимални нива. Други фактори, които увеличават риска от тези клинични състояния, включват съществуващо преди това сърдечно заболяване, употреба на кортикостероиди, хипертония, бъбречна или чернодробна функционална недостатъчност, инфекции, претоварване с течности и едем. В съгласие с това пациентите с висок риск, които са получавали значителна имуносупресия, трябва да се мониторират с помощта на ехокардиография или ЕКГ преди и след трансплантацията (напр. в началото на 3 месеца и след това на 9-12 месеца). Ако се развият аномалии, трябва да се има предвид понижение на дозите Advagraf или смяна на лечението с друго имуносупресивно средство. Такролимус може да удължи QT интервала и може да причини Torsades de Pointes. Специално трябва да се внимава при пациенти с рискови фактори за удължаване на QT интервала, включително пациенти с лична или фамилна анамнеза за QT удължаване, конгестивна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии и електролитни нарушения. Трябва да се обръща внимание също и при пациенти, диагностицирани със или суспектни за синдром на вроден удължен QT интервал или придобито QT удължаване, или пациенти на едновременно лечение с лекарства, за които се знае, че удължават QT интервала, предизвикват електролитни нарушения или че увеличават експозицията на такролимус (вж. точка 4.5).

Лимфопролиферативни нарушения и злокачествени новообразувания

За пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за развитие на свързани с Epstein-Barr-Virus (EBV) лимфопролиферативни нарушения (вж. точка 4.8). Комбинацията от имуносупресори, като антилимфоцитни антитела (напр. базиликсимаб, даклизумаб), давани съпътстващо, увеличава риска от свързани с EBV лимфопролиферативни нарушения. Докладвано е, че отрицателните за EBV-VCA (Вирусен капсид антиген) пациенти са с повишен риск от развиване на лимфопролиферативни нарушения. Следователно, за тази група пациенти серологията на EBV- VCA трябва да се установява със сигурност преди да започне лечение с Advagraf. По време на лечението се препоръчва внимателно мониториране за EBV-PCR. Положителното EBV-PCR може

да продължи с месеци и само по себе си не е показателно за лимфопролиферативно заболяване или лимфома.

Както и при другите мощни имуносупресивни съединения, рискът от вторичен рак е неизвестен (вж. точка 4.8).

Както и при другите имуносупресивни средства, поради потенциалния риск от злокачествени кожни промени експозицията на слънчева светлина и UV лъчи трябва да се ограничи чрез носене на защитно облекло и употреба на слънцезащитни средства с висок фактор.

Пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Advagraf, са изложени на повишен риск от опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни). Такива заболявания са нефропатия, причинена от ВК вирус и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус. Тези инфекции често са свързани с високо общо имуносупресорно натоварване и могат да доведат до сериозни или фатални заболявания, които лекарите трябва да имат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се бъбречна функция или неврологични симптоми.

Има съобщения за развитие на обратим синдром на задна енцефалопатия (PRES) при пациенти, лекувани с такролимус. Ако пациенти, приемащи такролимус, развият симптоми, насочващи към PRES, като: главоболие, увредено умствено състояние, гърчове и зрителни нарушения, трябва да бъде направено радиологично изследване (напр. ЯМР). Ако бъде диагностициран PRES, се препоръчва адекватен контрол на кръвното налягане и гърчовете и незабавно прекратяване на системно прилагания такролимус. Повечето пациенти се възстановяват напълно след прилагането на подходящи мерки.

Чиста аплазия на еритроцитите

Съобщени са случаи на чиста аплазия на еритроцитите (PRCA) при пациенти лекувани с такролимус. Всичките пациенти съобщават за рискови фактори за PRCA, като инфекция с парвовирус В19, съпътстващо заболяване или едновременно лечение, свързвани с PRCA.

Специални популации Съществува ограничен опит при пациенти, различни от бялата раса, и пациенти с повишен

имунологичен риск (напр. ретрансплантация, данни за панел реактивни антитела, PRA).

При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да е необходимо намаляване на дозата (вж. точка 4.2)

Помощни вещества

Advagraf капсули съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкоза-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Печатарското мастило, използвано за маркиране на Advagraf капсули съдържа соев лецитин. При пациенти, свръхчувствителни към фъстъци или соя, рискът и тежестта на свръхчувствителността трябва да бъдат преценени спрямо ползата от прилагането на Advagraf.

4.5Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Системно наличният такролимус се метаболизира чрез чернодробния CYP3A4. Има доказателства също и за стомашно-чревен метаболизъм чрез CYP3A4 в чревната стена. Едновременната употреба на вещества, които инхибират или индуцират CYP3A4, може да влияе върху метаболизма на такролимус и чрез това да увеличи или да намали кръвните му нива.

Силно се препоръчва непосредствено мониториране на концентрациите на такролимус в кръвта, както и QT удължението (с ЕКГ), бъбречната функция и други нежелани реакции, когато се използват едновременно вещества, които може да променят метаболизма на CYP3A4 или по друг начин да повлияят нивата на такролимус в кръвта и да се прекъсне, или адаптира дозата на такролимус, както е необходимо, за да се поддържа сходна експозиция в кръвта (вж. точки 4.2 и

4.4).

CYP3A4 инхибитори, потенциално водещи до повишаване нивата на такролимус в кръвта

Клинически е показано, че следните субстанции увеличават кръвните нива на такролимус:

Силни взаимодействия се наблюдават с противогъбичкови средства като кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидния антибиотик еритромицин, HIV протеазни инхибитори (напр. ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или HCV протеазни инхибитори (напр. телапревир, боцепревир). Едновременната употреба на тези субстанции може да изисква по-ниски дози такролимус при почти всички пациенти. Фармакокинетичните изследвания са показали, че повишението в кръвните нива е главно резултат от нарастналата орална бионаличност на такролимус поради инхибирането на гастроинтестиналния метаболизъм. Ефектът върху чернодробния клирънс е по-слабо изразен.

По-слаби взаимодействия са наблюдавани с клотримазол, кларитромицин, йозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, амиодарон, даназол, етинилестрадиол, омепразол, нефазодон и (китайски) билкови лекарства, съдържащи екстракти от Schisandra sphenanthera.

In vitro следните вещества се оказват потенциални инхибитори на метаболизма на такролимус: бромокриптин, кортизон, дапзон, ерготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетиндрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин. Съобщава се, че сокът от грейпфрут увеличава кръвното ниво на такролимус и затова трябва да се избягва.

Ланзопразол и циклоспорин може потенциално да инхибират медиирания от CYP3A4 метаболизъм на такролимус и по този начин да повишат концентрациите на такролимус в пълноценна кръв.

Други взаимодействия, потенциално водещи до повишаване нивата на такролимус в кръвта

Такролимус се свързва екстензивно с плазмените протеини. Трябва да се имат предвид възможните взаимодействия с други активни вещества, известни с високия си афинитет към плазмените протеини (напр. НСПВС, перорални антикоагуланти или перорални антидиабетни средства). Други потенциални взаимодействия, които могат да увеличат системната експозиция на такролимус включват прокинетични средства (като метоклопрамид и цизаприд), циметидин и магнезиево-алуминиев хидроксид.

CYP3A4 индуктори, потенциално водещи до понижаване нивата на такролимус в кръвта

В клинични условия е показано, че следните вещества намаляват кръвните нива на такролимус: Силни взаимодействия се наблюдават с рифампицин, фенитоин, жълт кантарион (Hypericum perforatum), което може да наложи увеличение на дозите такролимус при почти всички пациенти. Клинично значими взаимодействия се наблюдават също и с фенобарбитал. Поддържащите дози кортикостероиди намаляват концентрациите на такролимус в кръвта.

Високи дози преднизолон или метилпреднизолон, приложени за лечение на острото отхвърляне, имат потенциал да увеличават или намаляват кръвните нива на такролимус.

Карбамазепин, метамизол и изониазид имат потенциал да понижават концентрациите на такролимус.

Ефект на такролимус върху метаболизма на други лекарствени продукти

Такролимус е известен инхибитор на CYP3A4; затова едновременната му употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че се метаболизират чрез CYP3A4, може да влияе върху техния метаболизъм.

Времето на полуживот на циклоспорин е удължено, когато се приема заедно с такролимус. Освен това може да се появят синергични/адитивни нефротоксични ефекти. Поради това не се препоръчва комбинирано приложение на циклоспорин и такролимус и трябва да се внимава, когато такролимус се прилага при пациенти, които преди това са получавали циклоспорин (вж. точки 4.2

и 4.4).

Такролимус увеличава кръвната концентрация на фенитоин.

Тъй като такролимус може да понижи клирънса на контрацептиви на базата на стероиди, а това води до увеличена хормонална експозиция, трябва особено да се внимава, когато се взима решение за контрацептивни мерки.

Познанията за взаимодействието между такролимус и статини са ограничени. Клиничните данни показват, че фармакокинетиката на статините като цяло не се променя при едновременно прилагане на такролимус.

Данни от опити с животни показват, че такролимус може потенциално да намали клирънса и да увеличи времето на полуживот на пентобарбитал и антипирин.

Други взаимодействия, които водят до вредни клинични ефекти Едновременната употреба на такролимус с лекарствени продукти, за които е известно, че

притежават нефротоксичен или невротоксичен ефект, може да засили тези ефекти (напр. аминогликозиди, инхибитори на гираза, ванкомицин, котримоксазол, НСПВС, ганцикловир или ацикловир).

Засилена нефротоксичност се наблюдава след прилагане на амфотерицин В и ибупрофен в комбинация с такролимус.

Тъй като лечението с такролимус може да се свърже с хиперкалиемия, или може да увеличи вече съществуваща хиперкалиемия, трябва да се избягва приема на високи дози калий или калий- съхраняващи диуретици (напр. амилорид, триамтерен или спиронолактон) (вж. точка 4.4).

Имуносупресивните средства може да повлияят отговора на ваксиниране и ваксинирането по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективно. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва (вж. точка 4.4).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Данните, получени при хора, показват, че такролимус преминава през плацентата. Ограничени

данни от реципиенти на органни трансплантати не показват по-висок риск от нежелани реакции върху протичането и изхода на бременността при лечение с такролимус в сравнение с другите имуносупресивни продукти. Все пак са съобщени случаи на спонтанен аборт. До момента няма други значими епидемиологични данни. Лечение с такролимус на бременни жени може да се разглежда, когато няма по-безопасна алтернатива и когато очакваната полза оправдава потенциалния риск за плода. В случай на експозиция на такролимус по време на бременност се препоръчва мониториране на новороденото за потенциални нежелани реакции (особено реакции върху бъбреците). Съществува риск за преждевременно раждане (<37 седмици) (честота 66 от 123 раждания, т.е 53,7%; данните обаче показват, че повечето от новородените са с нормално за гестационната си възраст тегло), както и за хиперкалиемия при новороденото (честота 8 от 111 новородени, т.е. 7,2%), която се нормализира спонтанно.

При плъхове и зайци такролимус предизвиква ембриофетална токсичност при дози, които са показали токсичност за майката (вж. точка 5.3).

Кърмене Данните при хора показват, че такролимус се екскретира в кърмата. Тъй като вредното му действие

върху новороденото не може да бъде изключено, жените не трябва да кърмят докато приемат

Advagraf.

Фертилитет При плъхове е наблюдаван негативен ефект на такролимус върху фертилитета при мъжките,

изразен като намаление на броя на сперматозоидите и тяхната подвижност (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Такролимус може да предизвика зрителни и неврологични нарушения. Този ефект може да се засили, ако заедно с такролимус се консумира и алкохол.

Не са провеждани проучвания за ефектите на такролимус (Advagraf) върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Профилът на нежеланите реакции, свързани с имуносупресивни средства, често се определя трудно поради основното заболяване и едновременната употреба на няколко лекарствени продукти.

Най-често съобщаваните нежелани реакции (проявяващи се при > 10% от пациентите) са тремор, бъбречно увреждане, хипергликемични състояния, захарен диабет, хиперкалиемия, инфекции, хипертония и инсомния.

Честотата на нежеланите реакции се определя както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до

< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с

неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации Както е добре известно за други ефективни имуносупресивни средства, пациентите, получаващи

такролимус, са с увеличен риск от инфекции (вирусни, бактериални, гъбични, протозойни). Протичането на съществуващи инфекции може да се влоши. Може да се появят и генерализирани и локализирани инфекции.

Има съобщения за случаи на нефропатия, причинена от BK вирус, както и за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус при пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Advagraf.

Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени Пациентите, подложени на имуносупресивна терапия, са с по-висок риск за развитие на

злокачествени заболявания. Съобщава се за доброкачествени, както и за злокачествени неоплазми, включително и свързаните с EBV лимфопролиферативни нарушения и кожни злокачествени образувания във връзка с лечение с такролимус.

Нарушения на кръвта и лимфната система Чести: анемия, тромбоцитопения, левкопения, абнормни еритроцити,

левкоцитоза

Нечести:

коагулопатии, панцитопения, неутропения, абнормни анализи на

 

кръвосъсирване и кървене

Редки:

тромботична тромбоцитопенична пурпура, хипопротромбинемия

С неизвестна

чиста аплазия на еритроцитите, агранулоцитоза, хемолитична анемия

честота:

 

 

Нарушения на имунната система Алергични и анафилактоидни реакции са наблюдавани при пациенти, получаващи такролимус (вж. точка 4.4).

Нарушения на ендокринната система Редки:хирзутизъм

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести: захарен диабет, хипергликемични състояния, хиперкалиемия

Чести: метаболитна ацидоза, други електролитни аномалии, хипонатриемия,

претоварване с течност, хиперурикемия, хипомагнезиемия, хипокалиемия, хипокалциемия, понижен апетит, хиперхолестеролемия, хиперлипидемия, хипертриглицеридемия, хипофосфатемия

Нечести: дехидратиране, хипогликемия, хипопротеинемия, хиперфосфатемия

Психични нарушения

Много чести: безсъние

Чести: обърканост и дезориентация, депресия, симптоми на тревожност,

халюцинации, психични нарушения, депресивно настроение, нарушения в настроението, кошмари

Нечести: психотични нарушения

Нарушения на нервната система

Много чести: главоболие, тремор

Чести: нарушения на нервната система, припадъци, нарушения на съзнанието,

периферни невропатии, замаяност, парестезии и дизестезии, влошено писане

Нечести: енцефалопатия, хеморагии в ЦНС и мозъчно-съдови инциденти, кома,

нарушения в речта и езика, парализа и пареза, амнезия

Редки: хипертония Много редки: миастения

Нарушения на очите

Чести: нарушения на очите, замъглено зрение, фотофобия Нечести: катаракта Редки: слепота

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

шум в ушите

Нечести:

намален слух

Редки:

приемно намаление на слуха

Много редки:

влошено чуване

Сърдечни нарушения

Чести:

исхемични нарушения на коронарните артерии, тахикардия

Нечести:

сърдечна недостатъчност, вентрикуларни аритмии и сърдечен арест,

 

суправентрикуларни аритмии, кардиомиопатии, вентрикуларна

 

хипертрофия, палпитации

Редки:

перикарден излив

Много редки:

Torsades de Pointes

Съдови нарушения

Много чести: хипертония

Чести: тромбоемболични и исхемични събития, съдови хипотензивни

нарушения, хеморагия, периферни съдови нарушения

Нечести: дълбока венозна тромбоза на крайник, шок, инфаркт

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести: паренхимни белодробни нарушения, диспнея, плеврален излив,

кашлица, фарингит, конгестия на носа и възпаления

Нечести: респираторна недостатъчност, нарушения в респираторните пътища,

астма

Редки: синдром на остър респираторен дистрес

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: диария, гадене

Чести: стомашно-чревни признаци и симптоми, повръщане, стомашно-чревни и

абдоминални болки, стомашно-чревни възпалителни състояния, стомашно-чревни хеморагии, стомашно-чревна улцерация и перфорация, асцит, стоматит и улцерация, констипация, диспептични признаци и симптоми, флатуленция, подуване и разширяване, кашави изпражнения

Нечести: остър и хроничен панкреатит, паралитичен илеус, гастроезофагеална

рефлуксна болест, нарушено изпразване на стомаха

Редки: псевдокиста на панкреаса, субилеус

Хепато-билиарни нарушения

Чести: нарушения на жлъчния канал, увреждане на чернодробните клетки и

хепатит, холестаза и жълтеница

Редки: венооклузивно чернодробно заболяване, тромбоза на чернодробната

артерия

Много редки: чернодробна недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: обрив, пруритус, алопеция, акне, увеличено изпотяване Нечести: дерматит, фоточувствителност

Редки: токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) Много редки: синдром на Stevens Johnson

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

артралгия, болка в гърба, мускулни спазми, болка в крайниците

Нечести:

ставни нарушения

Редки:

намалена подвижност

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Много чести: бъбречно увреждане

Чести: бъбречна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, токсична

нефропатия, некроза на бъбречните тубули, пикочни аномалии, олигурия, симптоми от страна на пикочния мехур и уретрата

Нечести: хемолитичен уремичен синдром, анурия Много редки: нефропатия, хеморагичен цистит

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести: дисменорея и маточно кървене

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести: фебрилни нарушения, болка и дискомфорт, астенични състояния, едем,

нарушено възприятие за телесната температура

Нечести: грипоподобно заболяване, чувство за нервност, неестествено усещане,

мултиорганна недостатъчност, усещане за натиск в гърдите, нарушена поносимост към температура

Редки: отпадналост, язва, стягане в гърдите, жажда Много редки: увеличена мастна тъкан

Изследвания:

Много чести: отклонения в чернодробните функционални тестове Чести: увеличена алкална фосфатаза, увеличено телесно тегло

Нечести: увеличена амилаза, абнормни находки в ЕКГ, абнормни пулс и сърдечна честота, намаление на телесното тегло, повишена лактатдехидрогеназа в кръвта

Много редки: абнормна ехокардиография, удължаване на QT интервала на електрокардиограма

Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции

Чести: първично нарушение функцията на присадката

Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Съобщени са свързани с тях случаи на отхвърляне на трансплантанта (от наличните данни не може да бъде направена оценка за честотата).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Опитът с предозиране е ограничен. Съобщава се за няколко случая на случайно предозиране при такролимус; симптомите са включвали тремор, главоболие, гадене и повръщане, инфекции, уртикария, летаргия и увеличение на нивата на кръвен уреен азот, серумен креатинин и аланин аминотрансфераза.

Няма специфичен антидот за терапията с такролимус. При предозиране трябва да се проведат общи поддържащи мерки и симптоматично лечение.

Поради високата му молекулна маса, малката разтворимост във вода и екстензивното свързване с еритроцити и плазмени протеини се очаква, че такролимус не може да се диализира. При отделни пациенти с много високи плазмени нива, хемофилтрация или диафилтрация са били ефективни за понижаване на токсичните концентрации. В случай на орална интоксикация може да помогне стомашна промивка и/или употреба на адсорбенти (като активен въглен), ако се приложат скоро след поглъщането.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, калциневринови инхибитори, АТС код: L04AD02

Механизъм на действие На молекулно ниво ефектите на такролимус очевидно се медиират чрез свързване с цитозолен

протеин (FKBP12), който отговаря за вътреклетъчното акумулиране на съединението. FKBP12- такролимус комплексът специфично и компетитивно се свързва с калциневрин, инхибира го, води до калций-зависимо инхибиране на пътищата на Т-клетъчната сигнална трансдукция и така предотвратява транскрипцията на дискретен комплект цитокинови гени.

Такролимус е високо ефективно имуносупресивно средство и е с доказана активност в опити in vitro и in vivo.

По-специално такролимус инхибира образуването на цитотоксичните лимфоцити, които са отговорни за отхвърляне на присадката. Такролимус потиска активирането на Т-клетките и зависимата от Т-хелперни клетки пролиферация на В-клетки, както и образуването на лимфокини (като интерлевкини-2, -3 и γ-интерферон) и експресията на интерлевкин-2 рецептора.

Резултати от клинични проучвания проведени с такролимус Advagraf веднъж дневно Чернодробна трансплантация

Ефикасността и безопасността на Advagraf и Prograf, и двата в комбинация с кортикостероиди, са сравнени при 471 нови реципиенти на чернодробен трансплантат. Честотата на проява на доказано с биопсия остро отхвърляне през първите 24 седмици след трансплантацията е 32,6% в група

Advagraf (N=237) и 29,3% в група Prograf (N=234). Терапевтичната разлика (Advagraf – Prograf) е 3,3% (95% доверителен интервал [-5,7%, 12,3%]). Степента на 12-месечна преживяемост на пациентите е 89,2% за Advagraf и 90,8% за Prograf; в рамото Advagraf умират 25 пациенти (14

жени, 11 мъже), а в рамото Prograf умират 24 пациенти (5 жени, 19 мъже). 12-месечната преживяемост на графта е 85,3% за Advagraf и 85,6% за Prograf.

Бъбречна трансплантация

Ефикасността и безопасността на Advagraf и Prograf, и двата в комбинация с микофенолат мофетил (MMF) и кортикостероиди, са сравнени при 667 нови реципиенти на бъбречен трансплантат. Честотата на проява на доказано с биопсия остро отхвърляне през първите 24 седмици след трансплантацията е 18,6% в група Advagraf (N=331) и 14,9% в група Prograf (N=336).

Терапевтичната разлика (Advagraf – Prograf) е 3,8% (95% доверителен интервал [-2,1%, 9,6%]). Степента на 12-месечна преживяемост на пациентите е 96,9% за Advagraf и 97,5% за Prograf; в рамото Advagraf умират 10 пациенти (3 жени, 7 мъже), а в рамото Prograf умират 8 пациенти (3 жени, 5 мъже). 12-месечната преживяемост на графта е 91,5% за Advagraf и 92,8% за Prograf.

Ефикасността и безопасността на Prograf, циклоспорин и Advagraf, всички в комбинация с индукция на антитела с базиликсимаб, MMF и кортикостероиди, са сравнени при 638 нови реципиенти на бъбречен трансплантат. Проявата на липса на ефикасност на 12 месеца (дефинирана като смърт, загуба на графт, остро отхвърляне, доказано с биопсия или отпаднал от проследяване)

е 14,0% в групата на Advagraf (N=214) 15,1% в групата на Prograf (N=212) и 17,0% в групата на циклоспорин (N=212). Терапевтичната разлика е -3,0% (Advagraf-циклоспорин) (95,2% доверителен интервал [-9,9%, 4,0%]) за Advagraf спрямо циклоспорин и -1,9% (Prograf- циклоспорин) (95,2% доверителен интервал [-8,9%, 5,2%]) за Prograf спрямо циклоспорин. Степента на 12-месечна преживяемост на пациентите е 98,6% за Advagraf, 95,7% за Prograf и 97,6% за циклоспорин; в рамото Advagraf умират 3 пациенти (всички мъже), в рамото Prograf умират 10 пациенти (3 жени, 7 мъже) и в рамото циклоспорин умират 6 пациенти (3 жени, 3 мъже). 12- месечната преживяемост на графта е 96,7% за Advagraf, 92,9% за Prograf и 95,7% за циклоспорин.

Клинична ефикасност и безопасност на Prograf капсули, приеман два пъти дневно при първоначални трансплантации на органи

В проспективни проучвания пероралният Prograf е изпитван като първично имуносупресивно средство при около 175 пациенти след белодробна, 475 пациенти след панкреасна и 630 пациенти след чревна трансплантация. Профилът на безопасност на пероралния Prograf при тези публикации е подобен на този, за който се съобщава при по-големи проучвания, където Prograf се използва като

първично лечение при трансплантация на черен дроб, бъбрек и сърце. Резултатите за ефикасността от най-големите проучвания за всяка индикация са обобщени по-долу.

Трансплантация на бял дроб

Междинният анализ на едно скорошно мултицентрично проучване с използване на перорален Prograf обсъжда 110 пациенти, подложени на рандомизиране 1:1 с такролимус или циклоспорин. Такролимус е започнат като непрекъсната интравенозна инфузия в доза от 0,01-0,03 mg/kg/дневно, а оралният такролимус е приложен в доза от 0,05-0,3 mg/kg/дневно. В първата година след трансплантацията е докладвана по-ниска честота на случаите на остро отхвърляне за пациентите на такролимус в сравнение с тези на циклоспорин (11,5% срещу 22,6%) и по-ниска честота на хронично отхвърляне - бронхиолитис облитеранс синдром (2,86% срещу 8,57%). Преживяемостта в първата година на пациентите е 80,8% в групата на такролимус и 83% в циклоспориновата група. Друго рандомизирано проучване включва 66 пациенти на такролимус, сравнени с 67 пациенти на циклоспорин. Такролимус е приложен в началото под форма на непрекъсната интравенозна инфузия в доза 0,025 mg/kg/дневно и перорално в доза 0,15 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата за достигане на желаните най-ниски концентрации в кръвта от 10 до 20 ng/ml. Преживяемостта на пациентите за първата година в групата с такролимус е 83% и 71% в циклоспориновата група, а за втората година – съответно 76% и 66%. Епизодите на остро отхвърляне за 100 пациентодни са по-малко на брой в групата с такролимус (0,85 епизода) отколкото в циклоспориновата група (1,09 случая). Облитеративен бронхиолит се развива при 21,7% от пациентите в групата с такролимус спря 38% при пациентите в циклоспориновата група (р=0,025). Значително повече пациенти, лекувани с циклоспорин (n=13), е трябвало да преминат на такролимус в сравнение с пациентите, лекувани с такролимус и преминали на циклоспорин (n=2), (p=0.02) (Keenan et al.; Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

В друго двуцентрово проучване 26 пациенти са рандомизирани в група с такролимус спрямо 24 пациенти в група с циклоспорин. В началото такролимус е приложен под форма на непрекъсната интравенозна инфузия в доза 0,05 mg/kg/дневно, а перорално се прилага доза от 0,1 до

0,3 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата до желаните най-ниски нива в кръвта от 12 до 15 ng/ml. Преживяемостта в първата година е 73,1% в групата с такролимус и 79,2% в циклоспориновата група. В групата на такролимус липсата на остро отхвърляне е по-висока на шестия месец (57,7% спря 45,8%) и 1 година след белодробната трансплантация (50% спрямо 33%). Трите проучвания показват сходна степен на преживяемост. Случаите на остро отхвърляне са по брой по-малко в групата с такролимус и в трите проучвания, а едно от тези проучвания съобщава за значително по-малко случаи с бронхиолитис облитеранс синдром в групата с такролимус.

Трансплантация на панкреас

Едно мултицентрично проучване с използване на перорален Prograf включва 205 пациенти, претърпели едновременно трансплантация на панкреас и бъбрек, рандомизирани на такролимус (n=103) и на циклоспорин (n=102). Началната орална доза такролимус по протокол е

0,2 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата до желаните концентрации в кръвта от 8 до 15 ng/ml до 5-ия ден и 5-10 ng/ml след 6 месеца. Преживяемостта при панкреаса за първата година е значимо по-висока при такролимус: 91,3% спрямо 74,5% при циклоспорин (p < 0,0005), а преживяемостта на присадения бъбрек е сравнима в двете групи. Общо 34 пациенти преминават от циклоспорин на такролимус, докато само при 6 пациенти, лекувани с такролимус, е била необходима алтернативна терапия.

Трансплантация на черва

Публикуваният клиничен опит на един център за употребата на перорален Prograf за първично лечение след трансплантация на черва показва, че статистическата степен на преживяемост на 155 пациенти (65 - само черва, 75 - черен дроб и черва и 25 - мултивисцерални), приемали такролимус и преднизон, е 75% на 1-та година, 54% на 5-та и 42% на 10-та година. В ранните години началната орална доза такролимус е 0,3 mg/kg дневно. Резултатите непрекъснато се подобряват с натрупването на опит в течение на 11 години. Различни нововъведения, като техники за ранно

откриване на Epstein-Barr (EBV) и Cytomegalovirus (CMV) инфекциите, костномозъчно стимулиране, едновременно прилагане на интерлевкин-2-антагониста даклизумаб, по-ниски начални дози такролимус с най-ниски таргетни нива в кръвта 10 до 15 ng/ml и напоследък облъчване на трансплантата, се смята, че допринасят за подобрените резултати за това показание с времето.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция Показано е, че при човек такролимус се абсорбира в стомашно-чревния тракт. Като цяло наличният

такролимус се абсорбира бързо. Advagraf е форма на такролимус с удължено освобождаване, което води до разширение в профила на перорална абсорбция при средно време за достигане на максимална концентрация (Cmax) в кръвта приблизително от 2 часа (tmax).

Абсорбцията варира и средната бионаличност на такролимус след перорален прием (изследвана с формата Prograf) е в порядъка на 20-25% (индивидуални граници при възрастни пациенти 6% - 43%). Бионаличността на Advagraf след перорален прием е намалявала, когато се е приемал след хранене. Както скоростта, така и степента на абсорбция на Advagraf са намалявали при прием с храна.

Жлъчната секреция не влияе на абсорбцията на такролимус и следователно лечението с Advagraf може да започне перорално.

При Advagraf съществува силна корелация между AUC и най-ниските нива в пълноценна кръв при стационарно състояние. Поради това мониторирането на най-ниските концентрации в пълноценната кръв дава добра представа за системната експозиция.

Разпределение При човек разпределението на такролимус след интравенозна инфузия може да се опише като

двуфазово. В системното кръвообращение такролимус се свързва стабилно с еритроцитите, което води до съотношение в разпределението на концентрациите около 20:1 за пълноценна кръв:плазма. В плазмата такролимус е свързан в голяма степен (>98,8%) с плазмените протеини, главно със серумния албумин и α-1-кисел гликопротеин.

Такролимус е широко разпределен в тялото. Стационарният обем на разпределение на база плазмени концентрации е около 1300 l (здрави доброволци). Съответните данни на база пълноценна кръв са средно 47,6 l.

Метаболизъм Такролимус се метаболизира основно в черния дроб, предимно чрез цитохром Р450-3А4.

Такролимус се метаболизира значително и в чревната стена. Идентифицирани са няколко метаболита. Само един от тях обаче in vitro има имуносупресивна активност, подобна на такролимус. Другите метаболити имат много слаба или въобще нямат имуносупресивна активност. В системното кръвообращение присъства само един от неактивните метаболити в ниска концентрация. Затова метаболитите не допринасят за фармакологичната активност на такролимус.

Елиминиране Такролимус е вещество с нисък клирънс. При здрави индивиди средният тотален клирънс, измерен

в цяла кръв, е 2,25 l/h. При възрастни пациенти с трансплантация на черен дроб, бъбрек и сърце се наблюдават стойности сътветно от 4,1 l/h, 6,7 l/h и 3,9 l/h. Счита се, че фактори като нисък хематокрит и ниски нива на протеини, които водят до увеличаване на свободната фракция на такролимус или засилен метаболизъм индуциран от кортикостероиди, са отговорни за по-високия клирънс, наблюдаван след трансплантация.

Полуживотът на такролимус е дълъг и променлив. При здрави индивиди средният полуживот в цяла кръв е приблизително 43 часа.

След интравенозно и перорално приложение на такролимус, белязан с 14С, повечето радиоактивност се елиминира с изпражненията. Приблизително 2% от радиоктивността се

елиминира с урината. По-малко от 1% непроменен такролимус се открива в изпражненията и урината, което показва, че такролимус се метаболизира почти напълно преди елиминирането, като жлъчката е главният път на елиминиране.

5.3Предклинични данни за безопасност

Бъбреците и панкреасът са органите, първично засегнати при изследванията за токсичност, извършени с плъхове и бабуини. При плъхове такролимус оказва токсични ефекти върху нервната система и очите. Обратими кардиотоксични ефекти се наблюдават при зайци след интравенозно приложение на такролимус.

Когато такролимус се прилага интравенозно като бърза инфузия/болус инжекция при дози от 0,1 до 1,0 mg/kg се наблюдава QTc удължаване при някои животински видове. Достигнатите с тези дози пикови концентрации в кръвта са над 150 ng/ml, което е над 6 пъти повече от средните пикови концентрации, наблюдавани с Advagraf при клинични трансплантации.

При плъхове и зайци е наблюдавана ембриофетална токсичност и е била ограничена до дози, които предизвикват значителна токсичност при животните-майки. При плъхове женската репродуктивна функция, включително раждане, се уврежда при токсични дози и в котилото се наблюдава по- ниско тегло при раждане, намалени жизнеспособност и растеж.

При плъхове е наблюдаван отрицателен ефект на такролимус върху мъжкия фертилитет под форма на намален брой сперматозоиди и намалена подвижност.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо: Хипромелоза Етилцелулоза Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат.

Капсулна обвивка: Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172)

Червен железен оксид (E172) Натриев лаурилсулфат Желатин.

Печатарско мастило (Opacode S-1-15083):

Шеллак Лецитин (соев) Симетикон

Червен железен оксид (E172) Хидроксипропилцелулоза.

6.2Несъвместимости

Такролимус е несъвместим с PVC (поливинилхлорид). Епруветките, спринцовките и другото оборудване, използвано за приготвяне на суспензия от съдържанието на капсула Advagraf, не трябва да съдържат PVC.

6.3Срок на годност

3 години

След отваряне на алуминиевата обвивка: 1 година

6.4Специални условия за съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Прозрачен PVC/PVDC алуминиев блистер или блистер с перфорирани единични дози, опакован в алуминиева обвивка със сушител, съдържащ 10 капсули.

Количество в опаковка: 30, 50 и 100 твърди капсули с удължено освобождаване в блистери или 30×1, 50×1 и 100×1 твърди капсули с удължено освобождаване в блистери с перфорирани единични дози.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Нидерландия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/387/001

EU/1/07/387/002

EU/1/07/387/009

EU/1/07/387/014

EU/1/07/387/015

EU/1/07/387/016

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 23 април 2007 г. Дата на последно подновяване: 13 април 2012 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Advagraf 1 mg твърди капсули с удължено освобождаване

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула с удължено освобождаване съдържа 1 mg такролимус (tacrolimus) (като монохидрат).

Помощни вещества с известно действие: Всяка капсула съдържа 102,17 mg лактоза.

Печатарското мастило, използвано за маркиране на капсулата, съдържа следи от соев лецитин (0, 48% от общото количество на печатарското мастило).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърди капсули с удължено освобождаване.

Желатинови капсули с отпечатано в червено „1 mg “ върху бялата капачка на капсулата и „677 “ върху оранжевото тяло на капсулата, съдържащи бял прах.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Профилактика на отхвърляне на трансплантанта при възрастни реципиенти на алографт бъбрек или черен дроб.

Лечение на отхвърляне на алографта при случаи, резистентни на терапия с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Advagraf е форма на такролимус с прием веднъж дневно, перорално. Лечението с Advagraf изисква внимателно мониториране от адекватно квалифициран и екипиран персонал. Лекарственият продукт трябва да се предписва и промените в имуносупресивната терапия да се правят само от лекари с опит в имуносупресивното лечение и третирането на трансплантирани пациенти.

Невнимателното, неумишленото или безконтролно преминаване към лекарствена форма на такролимус с незабавно освобождаване или към лекарствена форма с удължено освобождаване не е безопасно. Това може да предизвика отхвърляне на присадката или увеличаване честотата на нежеланите реакции, включително недостатъчна имуносупресия или свръхимуносупресия, поради клинично значими разлики в системната експозиция на такролимус. Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.4 и 4.8). След преминаване към която и да е алтернативна лекарствена форма трябва да се направи терапевтично

лекарствено мониториране и коригиране на дозата, за да се осигури запазване на системната експозиция на такролимус.

Дозировка Препоръчваните начални дози, представени по-долу, са предназначени да служат само като

указание. Advagraf рутинно се прилага в комбинация с други имуносупресивни средства в първоначалния пост-оперативен период. Дозата Advagraf може да варира в зависимост от избрания режим на имуносупресия. Дозирането на Advagraf трябва преди всичко да се базира на клиничната оценка на отхвърлянето и поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониторирането на концентрацията в кръвта (вж. по-долу при „Терапевтично лекарствено мониториране“). Ако се появят клинични признаци на отхвърляне, трябва да се обмисли промяна на имуносупресивния режим.

При de novo пациенти с трансплантирани бъбрек и черен дроб AUC0-24 на такролимус при Advagraf в Ден 1 е била съответно 30% и 50% по-ниска, сравнена с тази при капсулите с незабавно освобождаване (Prograf) за еквивалентни дози. До Ден 4 системната експозиция, измерена чрез най-ниските нива, е сходна при пациентите с трансплантирани бъбрек и черен дроб и при двете форми. Внимателното и често мониториране на най-ниските нива на такролимус се препоръчва през първите две седмици след трансплантацията при Advagraf, за да се осигури достатъчна медикаментозна експозиция в периода непосредствено след трансплантацията. Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, адаптирането на дозовия режим на Advagraf може да отнеме няколко дни преди да се постигне стационарно състояние.

За да се подтисне отхвърлянето на присадения орган, имуносупресията трябва да се поддържа, затова не може да се посочи ограничение за продължителността на пероралното лечение.

Профилактика на отхвърляне на бъбречен трансплантант

Лечението с Advagraf трябва да започне с доза 0,20-0,30 mg/kg/дневно с прием веднъж дневно сутрин. Приемът трябва да започне до 24 часа след приключване на операцията.

Обикновено дозите Advagraf се понижават в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се спре съпътстваща имуносупресивна терапия, което води до монотерапия с Advagraf. Промени в състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и да наложи по-нататъшни адаптирания на дозата.

Профилактика на отхвърляне на чернодробен трансплантант

Лечението с Advagraf трябва да започне с доза 0,10-0,20 mg/kg/дневно с прием веднъж дневно сутрин. Приемът трябва да започне около 12-18 часа след завършване на операцията. Обикновено дозите Advagraf се понижават в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се спре съпътстваща имуносупресивна терапия, което води до монотерапия с Advagraf. Подобрението на състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и може да наложи по-нататъшни адаптирания на дозата.

Преминаване на пациенти, лекувани с Prograf, към Advagraf

Пациентите с трансплантиран алографт, поддържани с капсули Prograf два пъти дневно, при които се изисква преминаване на Advagraf веднъж дневно, трябва да бъдат прехвърлени на база обща дневна доза 1:1 (mg:mg). Advagraf трябва да се приема сутрин.

При стабилизирани пациенти, преминали от Prograf капсули (два пъти дневно) към Advagraf (веднъж дневно) на база обща дневна доза 1:1 (mg:mg), системната експозиция на такролимус (AUC0-24) при Advagraf е била приблизително 10% по-ниска, отколкото тази при Prograf. Съотношението между най-ниските нива (C24) и системната експозиция (AUC0-24) на такролимус при Advagraf е подобно на това на Prograf. При преминаване от Prograf капсули към Advagraf най- ниските нива на такролимус трябва да се измерят преди преминаването и в рамките на две седмици

след това. След преминаването най-ниските нива на такролимус трябва да се мониторират и ако е необходимо, да се извърши адаптиране на дозата, за да се поддържа сходна системна експозиция. Трябва да се извърши адаптиране на дозата, за да се осигури запазването на сходна системна експозиция.

Преминаване от циклоспорин към такролимус

Трябва да се внимава, когато пациентите преминават от базирана на циклоспорин терапия към такава, базирана на такролимус (вж. точки 4.4 и 4.5). Не се препоръчва едновременното прилагане на циклоспорин и такролимус. Терапията с Advagraf трябва да започне след като се вземат предвид концентрациите на циклоспорин в кръвта и клиничното състояние на пациента. При високи нива на циклоспорин в кръвта прилагането трябва да се отложи. На практика базираната на такролимус терапия трябва да започне 12-24 часа след прекратяване на циклоспорин. Мониторирането на нивата на циклоспорин в кръвта трябва да продължи и след преминаването, тъй като клирънсът на циклоспорин може да е повлиян.

Лечение на отхвърляне на алографта

За овладяване епизодите на отхвърляне се използват увеличени дози такролимус, допълваща терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове моно-/поликлонални антитела. Ако бъдат забелязани признаци на интоксикация, като сериозни нежелани реакции (вж. точка 4.8), може да е необходимо да се намали дозата Advagraf.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на бъбрек или черен дроб

За преминаване от други имуносупресанти към Advagraf веднъж дневно лечението трябва да започне с началната перорална доза, препоръчана за профилактика на отхвърляне на трансплантанта, съответно бъбрек и черен дроб.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на сърце

При възрастни пациенти, преминали на Advagraf, трябва да се прилага начална перорална доза 0,15 mg/kg/ден веднъж дневно, сутрин.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на други алографти

Въпреки че липсва клиничен опит с Advagraf при пациенти с трансплантиран бял дроб, трансплантиран панкреас и чревна трансплантация, Prograf е използван при пациенти с трансплантиран бял дроб с начална перорална доза 0,10-0,15 mg/kg/дневно, при пациенти с трансплантиран панкреас - с начална доза 0,2 mg/kg/дневно, а при чревна трансплантация – с начална перорална доза 0,3 mg/kg/дневно.

Терапевтично лекарствено мониториране Дозировката трябва преди всичко да се основава на клиничната преценка за отхвърлянето и

поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониториране на най-ниската концентрация на такролимус в пълноценна кръв.

С цел да се оптимизира дозировката се предлагат различни имуноанализи за определяне концентрациите на такролимус в пълноценна кръв. Сравненията на концентрациите, публикувани в литературата, с индивидуалните стойности в клиничната практика трябва да се преценяват внимателно, като се познават и методите за анализ. В съвременната клинична практика концентрациите в пълноценна кръв се мониторират, като се използват методи за имуноанализ. Съотношението между най-ниските нива на такролимус (С24) и системната експозиция (AUC0-24) е сходно при двете форми Advagraf и Prograf.

Най-ниските кръвни нива на такролимус трябва да се мониторират по време на периода след трансплантацията. Най-ниските нива на такролимус в кръвта трябва да се определят около 24 часа след приемане на дозата Advagraf, непосредствено преди новата доза. Препоръчва се често

мониториране на най-ниското кръвно ниво в началните две седмици след трансплантацията, последвано от периодично мониториране по време на поддържащата терапия. Най-ниските нива на такролимус в кръвта трябва също да се мониторират внимателно след конверсията от Prograf към Advagraf, след адаптиранията на дозата и след промени в имуносупресивния режим или предписани съпътстващи вещества, които биха могли да променят концентрациите на такролимус в пълноценна кръв (вж. точка 4.5). Честотата на мониториране на кръвните нива трябва да се базира на клиничните нужди. Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, адаптирането към схемата на дозировка на Advagraf може да отнеме няколко дни до постигане на таргетното стационарно състояние.

Данните от клиничните проучвания показват, че мнозинството пациенти се повлияват успешно, ако най-ниските концентрации на такролимус в кръвта се поддържат под 20 ng/ml. Необходимо е да се има предвид клиничното състояние на пациента, когато се интерпретират нивата в пълноценна кръв. В клиничната практика най-ниските нива в пълноценна кръв обикновено са в порядъка 5-20 ng/ml при реципиенти с чернодробни трансплантанти и 10-20 ng/ml при пациенти с бъбречни и сърдечни трансплантанти в ранния период след трансплантацията. Впоследствие, по време на поддържащата терапия, концентрациите в кръвта са от порядъка 5-15 ng/ml при реципиенти на чернодробни, бъбречни и сърдечни трансплантанти.

Специални популации Чернодробно увреждане

При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да се наложи намаляване на дозата с цел да се поддържат най-ниските нива на такролимус в кръвта в препоръчваните таргетни граници.

Бъбречно увреждане

Тъй като фармакокинетиката на такролимус не се влияе от бъбречната функция (вж. точка 5.2), не се налага адаптиране на дозата. Все пак, поради нефротоксичния потенциал на такролимус, се препоръчва внимателно мониториране на бъбречната функция (включително серийни серумни концентрации на креатинин, изчисление на креатининов клирънс и мониториране на отделената урина).

Раса

В сравнение с представителите на бялата раса, пациентите от черната раса може да се нуждаят от по-високи дози такролимус за постигане на сходни минимални нива.

Пол

Досега няма доказателства, че за пациентите мъже и жени са необходими различни дози за постигане на сходни минимални концентрации.

Пациенти в старческа възраст

Досега няма налични доказателства, че при пациенти в старческа възраст е необходимо адаптиране на дозирането.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Advagraf при деца под 18 години все още не е установена. Налични са ограничени данни, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Advagraf е перорална лекарствена форма на такролимус, която се приема веднъж дневно. Препоръчва се пероралната дневна доза Advagraf да се прилага един път дневно сутрин. Advagraf твърди капсули с удължено освобождаване трябва да се приемат веднага след изваждане от блистера. Пациентите трябва да бъдат предупредени да не поглъщат сушителя. Капсулите трябва да се приемат цели с течност (за предпочитане вода). По правило Advagraf трябва да се приема на

празен стомах или поне 1 час преди или 2 до 3 часа след хранене, за да се постигне максимална абсорбция (вж. точка 5.2). Забравена сутрешна доза трябва да се вземе възможно най-скоро в същия ден. Не трябва да се приема двойна доза на следващата сутрин.

При пациенти, които не могат да приемат пероралния лекарствен продукт в периода непосредствено след трансплантацията, може да се започне интравенозна терапия с такролимус (вж. Кратка характеристика на продукта Prograf 5 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор) при доза приблизително 1/5 от препоръчваната перорална доза за съответното показание.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към такролимус или към някое от помощните вещества, изброени в точка

6.1.

Свръхчувствителност към други макролиди

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Това е довело до проява на сериозни нежелани реакции, включително отхвърляне на присадката или на други нежелани реакции, които биха могли да са следствие както на недостатъчна експозиция така и на свръхекспозиция на такролимус. Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.2 и 4.8).

Не се препоръчва употребата на Advagraf при деца под 18 години поради ограничените данни за безопасност и/или ефикасност.

За лечение на отхвърляне на алографт, резистентно на лечение с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти, все още няма налични клинични данни за формата с удължено освобождаване Advagraf.

За профилактика на отхвърляне на трансплантанта при възрастни реципиенти на присадено сърце все още няма налични клинични данни за Advagraf.

По време на началния период след трансплантацията рутинно трябва да се мониторират следните показатели: кръвно налягане, ЕКГ, неврологичен и очен статус, концентрация на глюкоза в кръвта на гладно, електролити (по-специално калий), функционални чернодробни и бъбречни проби, хематологични параметри, коагулационни стойности и определяне на плазмен протеин. Ако се наблюдават клинично релевантни промени, трябва да се има предвид адаптиране на имуносупресивния режим.

Когато вещества с потенциал за взаимодействие (вж. точка 4.5) – особено мощни инхибитори на CYP3A4 (като телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконозол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индуктори на CYP3A4 (като рифампицин, рифабутин), се комбинират с такролимус, кръвните нива на такролимус трябва да се мониторират и дозата да се адаптира, за да се поддържа сходна експозиция на такролимус.

Растителни продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) или други растителни продукти, трябва да се избягват по време на прием на Advagraf поради риска от взаимодействия, които водят или до понижение на концентрациите на такролимус в кръвта и до намаляване на

терапевтичния му ефект, или до повишение на концентрациите на такролимус в кръвта и риск от токсичност на такролимус (вж. точка 4.5).

Комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус трябва да се избягва и да се внимава когато такролимус се прилага при пациенти, които преди са получавали циклоспорин (вж. точки

4.2 и 4.5).

Трябва да се избягва приема на високи дози калий или калий-съхраняващи диуретици (вж. точка

4.5).

Някои комбинации на такролимус с лекарства, за които е известно, че притежават нефротоксичен или невротоксичен ефект, може да повишат риска от тези ефекти (вж. точка 4.5).

Имуносупресивните средства може да повлияят отговора към ваксинация и ваксинацията по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективно. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва.

Стомашно-чревни нарушения При пациенти, лекувани с такролимус, се съобщава за стомашно-чревна перфорация. Тъй като

стомашно-чревната перфорация е медицински значимо събитие, което може да доведе до животозастрашаващо или сериозно състояние, трябва да се има предвид адекватно лечение, незабавно след настъпване на суспектни симптоми или признаци.

Тъй като нивата на такролимус в кръвта може значимо да се променят по време на диария, се препоръчва извънредно мониториране на концентрациите на такролимус по време на диария.

Сърдечни нарушения

В редки случаи при пациенти, лекувани с Prograf, се наблюдават вентрикуларна хипертрофия или хипертрофия на септума, съобщавани като кардиомиопатии и могат да се появят и при Advagraf. Повечето случаи са обратими и се проявяват при концентрации на такролимус в кръвта, много по- високи от препоръчаните максимални нива. Други фактори, които увеличават риска от тези клинични състояния, включват съществуващо преди това сърдечно заболяване, употреба на кортикостероиди, хипертония, бъбречна или чернодробна функционална недостатъчност, инфекции, претоварване с течности и едем. В съгласие с това пациентите с висок риск, които са получавали значителна имуносупресия, трябва да се мониторират с помощта на ехокардиография или ЕКГ преди и след трансплантацията (напр. в началото на 3 месеца и след това на 9-12 месеца). Ако се развият аномалии, трябва да се има предвид понижение на дозите Advagraf или смяна на лечението с друго имуносупресивно средство. Такролимус може да удължи QT интервала и може да причини Torsades de Pointes. Специално трябва да се внимава при пациенти с рискови фактори за удължаване на QT интервала, включително пациенти с лична или фамилна анамнеза за QT удължаване, конгестивна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии и електролитни нарушения. Трябва да се обръща внимание също и при пациенти, диагностицирани със или суспектни за синдром на вроден удължен QT интервал или придобито QT удължаване, или пациенти на едновременно лечение с лекарства, за които се знае, че удължават QT интервала, предизвикват електролитни нарушения или че увеличават експозицията на такролимус (вж. точка 4.5).

Лимфопролиферативни нарушения и злокачествени новообразувания

За пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за развитие на свързани с Epstein-Barr-Virus (EBV) лимфопролиферативни нарушения (вж. точка 4.8). Комбинацията от имуносупресори, като антилимфоцитни антитела (напр. базиликсимаб, даклизумаб), давани съпътстващо, увеличава риска от свързани с EBV лимфопролиферативни нарушения. Докладвано е, че отрицателните за EBV-VCA (Вирусен капсид антиген) пациенти са с повишен риск от развиване на лимфопролиферативни нарушения. Следователно, за тази група пациенти серологията на EBV-

VCA трябва да се установява със сигурност преди да започне лечение с Advagraf. По време на лечението се препоръчва внимателно мониториране за EBV-PCR. Положителното EBV-PCR може да продължи с месеци и само по себе си не е показателно за лимфопролиферативно заболяване или лимфома.

Както и при другите мощни имуносупресивни съединения, рискът от вторичен рак е неизвестен

(вж. точка 4.8).

Както и при другите имуносупресивни средства, поради потенциалния риск от злокачествени кожни промени експозицията на слънчева светлина и UV лъчи трябва да се ограничи чрез носене на защитно облекло и употреба на слънцезащитни средства с висок фактор.

Пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Advagraf, са изложени на повишен риск от опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни). Такива заболявания са нефропатия, причинена от ВК вирус и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус. Тези инфекции често са свързани с високо общо имуносупресорно натоварване и могат да доведат до сериозни или фатални заболявания, които лекарите трябва да имат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се бъбречна функция или неврологични симптоми.

Има съобщения за развитие на обратим синдром на задна енцефалопатия (PRES) при пациенти, лекувани с такролимус. Ако пациенти, приемащи такролимус, развият симптоми, насочващи към PRES, като: главоболие, увредено умствено състояние, гърчове и зрителни нарушения, трябва да бъде направено радиологично изследване (напр. ЯМР). Ако бъде диагностициран PRES, се препоръчва адекватен контрол на кръвното налягане и гърчовете и незабавно прекратяване на системно прилагания такролимус. Повечето пациенти се възстановяват напълно след прилагането на подходящи мерки.

Чиста аплазия на еритроцитите

Съобщени са случаи на чиста аплазия на еритроцитите (PRCA) при пациенти лекувани с такролимус. Всичките пациенти съобщават за рискови фактори за PRCA, като инфекция с парвовирус В19, съпътстващо заболяване или едновременно лечение, свързвани с PRCA.

Специални популации Съществува ограничен опит при пациенти, различни от бялата раса, и пациенти с повишен

имунологичен риск (напр. ретрансплантация, данни за панел реактивни антитела, PRA).

При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да е необходимо намаляване на дозата (вж. точка 4.2)

Помощни вещества

Advagraf капсули съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкоза-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Печатарското мастило, използвано за маркиране на Advagraf капсули съдържа соев лецитин. При пациенти, свръхчувствителни към фъстъци или соя, рискът и тежестта на свръхчувствителността трябва да бъдат преценени спрямо ползата от прилагането на Advagraf.

4.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Системно наличният такролимус се метаболизира чрез чернодробния CYP3A4. Има доказателства също и за стомашно-чревен метаболизъм чрез CYP3A4 в чревната стена. Едновременната употреба

на вещества, които инхибират или индуцират CYP3A4, може да влияе върху метаболизма на такролимус и чрез това да увеличи или да намали кръвните му нива.

Силно се препоръчва непосредствено мониториране на концентрациите на такролимус в кръвта, както и QT удължението (с ЕКГ), бъбречната функция и други нежелани реакции, когато се използват едновременно вещества, които може да променят метаболизма на CYP3A4 или по друг начин да повлияят нивата на такролимус в кръвта и да се прекъсне, или адаптира дозата на такролимус, както е необходимо, за да се поддържа сходна експозиция в кръвта (вж. точки 4.2 и

4.4).

CYP3A4 инхибитори, потенциално водещи до повишаване нивата на такролимус в кръвта

Клинически е показано, че следните субстанции увеличават кръвните нива на такролимус:

Силни взаимодействия се наблюдават с противогъбичкови средства като кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидния антибиотик еритромицин, HIV протеазни инхибитори (напр. ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или HCV протеазни инхибитори (напр. телапревир, боцепревир). Едновременната употреба на тези субстанции може да изисква по-ниски дози такролимус при почти всички пациенти. Фармакокинетичните изследвания са показали, че повишението в кръвните нива е главно резултат от нарастналата орална бионаличност на такролимус поради инхибирането на гастроинтестиналния метаболизъм. Ефектът върху чернодробния клирънс е по-слабо изразен.

По-слаби взаимодействия са наблюдавани с клотримазол, кларитромицин, йозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, амиодарон, даназол, етинилестрадиол, омепразол, нефазодон и (китайски) билкови лекарства, съдържащи екстракти от Schisandra sphenanthera.

In vitro следните вещества се оказват потенциални инхибитори на метаболизма на такролимус: бромокриптин, кортизон, дапзон, ерготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетиндрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин. Съобщава се, че сокът от грейпфрут увеличава кръвното ниво на такролимус и затова трябва да се избягва.

Ланзопразол и циклоспорин може потенциално да инхибират медиирания от CYP3A4 метаболизъм на такролимус и по този начин да повишат концентрациите на такролимус в пълноценна кръв.

Други взаимодействия, потенциално водещи до повишаване нивата на такролимус в кръвта

Такролимус се свързва екстензивно с плазмените протеини. Трябва да се имат предвид възможните взаимодействия с други активни вещества, известни с високия си афинитет към плазмените протеини (напр. НСПВС, перорални антикоагуланти или перорални антидиабетни средства). Други потенциални взаимодействия, които могат да увеличат системната експозиция на такролимус, включват прокинетични средства (като метоклопрамид и цизаприд), циметидин и магнезиево-алуминиев хидроксид.

CYP3A4 индуктори, потенциално водещи до понижаване нивата на такролимус в кръвта

В клинични условия е показано, че следните вещества намаляват кръвните нива на такролимус: Силни взаимодействия се наблюдават с рифампицин, фенитоин, жълт кантарион (Hypericum perforatum), което може да наложи увеличение на дозите такролимус при почти всички пациенти. Клинично значими взаимодействия се наблюдават също и с фенобарбитал. Поддържащите дози кортикостероиди намаляват концентрациите на такролимус в кръвта.

Високи дози преднизолон или метилпреднизолон, приложени за лечение на остро отхвърляне, имат потенциал да увеличават или намаляват кръвните нива на такролимус.

Карбамазепин, метамизол и изониазид имат потенциал да понижават концентрациите на такролимус.

Ефект на такролимус върху метаболизма на други лекарствени продукти

Такролимус е известен инхибитор на CYP3A4; затова едновременната му употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че се метаболизират чрез CYP3A4, може да влияе върху техния метаболизъм.

Времето на полуживот на циклоспорин е удължено, когато се приема заедно с такролимус. Освен това може да се появят синергични/адитивни нефротоксични ефекти. Поради това не се препоръчва комбинирано приложение на циклоспорин и такролимус и трябва да се внимава, когато такролимус се прилага при пациенти, които преди това са получавали циклоспорин (вж. точки 4.2

и 4.4).

Такролимус увеличава кръвната концентрация на фенитоин.

Тъй като такролимус може да понижи клирънса на контрацептиви на базата на стероиди, а това води до увеличена хормонална експозиция, трябва особено да се внимава, когато се взима решение за контрацептивни мерки.

Познанията за взаимодействието между такролимус и статини са ограничени. Клиничните данни показват, че фармакокинетиката на статините като цяло не се променя при едновременно прилагане на такролимус.

Данни от опити с животни показват, че такролимус може потенциално да намали клирънса и да увеличи времето на полуживот на пентобарбитал и антипирин.

Други взаимодействия, които водят до вредни клинични ефекти Едновременната употреба на такролимус с лекарствени продукти, за които е известно, че

притежават нефротоксичен или невротоксичен ефект, може да засили тези ефекти (напр. аминогликозиди, инхибитори на гираза, ванкомицин, котримоксазол, НСПВС, ганцикловир или ацикловир).

Засилена нефротоксичност се наблюдава след прилагане на амфотерицин В и ибупрофен в комбинация с такролимус.

Тъй като лечението с такролимус може да се свърже с хиперкалиемия, или може да увеличи вече съществуваща хиперкалиемия, трябва да се избягва приема на високи дози калий или калий- съхраняващи диуретици (напр. амилорид, триамтерен или спиронолактон) (вж. точка 4.4).

Имуносупресивните средства може да повлияят отговора на ваксиниране и ваксинирането по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективно. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва (вж. точка 4.4).

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Данните, получени при хора, показват, че такролимус преминава през плацентата. Ограничени

данни от реципиенти на органни трансплантати не показват по-висок риск от нежелани реакции върху протичането и изхода на бременността при лечение с такролимус в сравнение с другите имуносупресивни продукти. Все пак са съобщени случаи на спонтанен аборт. До момента няма други значими епидемиологични данни. Лечение с такролимус на бременни жени може да се разглежда, когато няма по-безопасна алтернатива и когато очакваната полза оправдава потенциалния риск за плода. В случай на експозиция на такролимус по време на бременност се препоръчва мониториране на новороденото за потенциални нежелани реакции (особено реакции върху бъбреците). Съществува риск за преждевременно раждане (< 37 седмици) (честота 66 от 123 раждания, т.е 53,7%; данните обаче показват, че повечето от новородените са с нормално за гестационната си възраст тегло), както и за хиперкалиемия при новороденото (честота 8 от 111 новородени, т.е. 7,2%), която се нормализира спонтанно.

При плъхове и зайци такролимус предизвиква ембриофетална токсичност при дози, които са показали токсичност за майката (вж. точка 5.3).

Кърмене

Данните при хора показват, че такролимус се екскретира в кърмата. Тъй като вредното му действие върху новороденото не може да бъде изключено, жените не трябва да кърмят докато приемат

Advagraf.

Фертилитет При плъхове е наблюдаван негативен ефект на такролимус върху фертилитета при мъжките,

изразен като намаление на броя на сперматозоидите и тяхната подвижност (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Такролимус може да предизвика зрителни и неврологични нарушения. Този ефект може да се засили, ако заедно с такролимус се консумира и алкохол.

Не са провеждани проучвания за ефектите на такролимус (Advagraf) върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Профилът на нежеланите реакции, свързани с имуносупресивни средства, често се определя трудно поради основното заболяване и едновременната употреба на няколко лекарствени продукта.

Най-често съобщаваните нежелани реакции (проявяващи се при > 10% от пациентите) са тремор, бъбречно увреждане, хипергликемични състояния, захарен диабет, хиперкалиемия, инфекции, хипертония и инсомния.

Честотата на нежеланите реакции се определя както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до

< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с

неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации Както е добре известно за други ефективни имуносупресивни средства, пациентите, получаващи

такролимус, са с увеличен риск от инфекции (вирусни, бактериални, гъбични, протозойни). Протичането на съществуващи инфекции може да се влоши. Може да се появят и генерализирани и локализирани инфекции.

Има съобщения за случаи на нефропатия, причинена от BK вирус, както и за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус при пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Advagraf.

Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени Пациентите, подложени на имуносупресивна терапия, са с по-висок риск за развитие на

злокачествени заболявания. Съобщава се за доброкачествени, както и за злокачествени неоплазми, включително и свързаните с EBV лимфопролиферативни нарушения и кожни злокачествени образувания във връзка с лечение с такролимус.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:

анемия, тромбоцитопения, левкопения, абнормни еритроцити,

 

левкоцитоза

Нечести:

коагулопатии, панцитопения, неутропения, абнормни анализи на

 

кръвосъсирване и кървене

Редки:

тромботична тромбоцитопенична пурпура, хипопротромбинемия

С неизвестна

чиста аплазия на еритроцитите, агранулоцитоза, хемолитична анемия

 

честота:

Нарушения на имунната система Алергични и анафилактоидни реакции са наблюдавани при пациенти, получаващи такролимус (вж. точка 4.4).

Нарушения на ендокринната система Редки: хирзутизъм

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести: захарен диабет, хипергликемични състояния, хиперкалиемия

Чести: метаболитна ацидоза, други електролитни аномалии, хипонатриемия,

претоварване с течност, хиперурикемия, хипомагнезиемия, хипокалиемия, хипокалциемия, понижен апетит, хиперхолестеролемия, хиперлипидемия, хипертриглицеридемия, хипофосфатемия

Нечести: дехидратиране, хипогликемия, хипопротеинемия, хиперфосфатемия

Психични нарушения

Много чести: безсъние

Чести: обърканост и дезориентация, депресия, симптоми на тревожност,

халюцинации, психични нарушения, депресивно настроение, нарушения в настроението, кошмари

Нечести: психотични нарушения

Нарушения на нервната система

Много чести: главоболие, тремор

Чести: нарушения на нервната система, припадъци, нарушения на съзнанието,

периферни невропатии, замаяност, парестезии и дизестезии, влошено писане

Нечести: енцефалопатия, хеморагии в ЦНС и мозъчно-съдови инциденти, кома,

нарушения в речта и езика, парализа и пареза, амнезия

Редки: хипертония Много редки: миастения

Нарушения на очите

Чести: нарушения на очите, замъглено зрение, фотофобия Нечести: катаракта Редки: слепота

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

шум в ушите

Нечести:

намален слух

Редки:

приемно намаление на слуха

Много редки:

влошено чуване

Сърдечни нарушения

Чести:

исхемични нарушения на коронарните артерии, тахикардия

Нечести:

сърдечна недостатъчност, вентрикуларни аритмии и сърдечен арест,

 

суправентрикуларни аритмии, кардиомиопатии, вентрикуларна

 

хипертрофия, палпитации

Редки:

перикарден излив

Много редки:

Torsades de Pointes

 

Съдови нарушения

Много чести: хипертония

Чести: тромбоемболични и исхемични събития, съдови хипотензивни

нарушения, хеморагия, периферни съдови нарушения

Нечести: дълбока венозна тромбоза на крайник, шок, инфаркт

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести: паренхимни белодробни нарушения, диспнея, плеврален излив,

кашлица, фарингит, конгестия на носа и възпаления

Нечести: респираторна недостатъчност, нарушения в респираторните пътища,

астма

Редки: синдром на остър респираторен дистрес

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: диария, гадене

Чести: стомашно-чревни признаци и симптоми, повръщане, стомашно-чревни и

абдоминални болки, стомашно-чревни възпалителни състояния, стомашно-чревни хеморагии, стомашно-чревна улцерация и перфорация, асцит, стоматит и улцерация, констипация, диспептични признаци и симптоми, флатуленция, подуване и разширяване, кашави изпражнения

Нечести: остър и хроничен панкреатит, паралитичен илеус, гастроезофагеална

рефлуксна болест, нарушено изпразване на стомаха

Редки: псевдокиста на панкреаса, субилеус

Хепато-билиарни нарушения

Чести: нарушения на жлъчния канал, увреждане на чернодробните клетки и

хепатит, холестаза и жълтеница

Редки: венооклузивно чернодробно заболяване, тромбоза на чернодробната

артерия

Много редки: чернодробна недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: обрив, пруритус, алопеция, акне, увеличено изпотяване Нечести: дерматит, фоточувствителност

Редки: токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell). Много редки: синдром на Stevens Johnson

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

артралгия, болка в гърба, мускулни спазми, болка в крайниците

Нечести:

ставни нарушения

Редки:

намалена подвижност

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Много чести: бъбречно увреждане

Чести: бъбречна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, токсична

нефропатия, некроза на бъбречните тубули, пикочни аномалии, олигурия, симптоми от страна на пикочния мехур и уретрата

Нечести: хемолитичен уремичен синдром, анурия Много редки: нефропатия, хеморагичен цистит

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести: дисменорея и маточно кървене

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести: фебрилни нарушения, болка и дискомфорт, астенични състояния, едем,

нарушено възприятие за телесната температура

Нечести: грипоподобно заболяване, чувство за нервност, неестествено усещане,

мултиорганна недостатъчност, усещане за натиск в гърдите, нарушена поносимост към температура

Редки: отпадналост, язва, стягане в гърдите, жажда Много редки: увеличена мастна тъкан

Изследвания:

Много чести: отклонения в чернодробните функционални тестове Чести: увеличена алкална фосфатаза, увеличено телесно тегло

Нечести: увеличена амилаза, абнормни находки в ЕКГ, абнормни пулс и сърдечна честота, намаление на телесното тегло, повишена лактат- дехидрогеназа в кръвта

Много редки: абнормна ехокардиография, удължаване на QT интервала на електрокардиограма

Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции

Чести: първично нарушение функцията на присадката

Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Съобщени са свързани с тях случаи на отхвърляне на трансплантанта (от наличните данни не може да бъде направена оценка за честотата).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Опитът с предозиране е ограничен. Съобщава се за няколко случая на случайно предозиране при такролимус; симптомите са включвали тремор, главоболие, гадене и повръщане, инфекции, уртикария, летаргия и увеличение на нивата на кръвен уреен азот, серумен креатинин и аланин аминотрансфераза.

Няма специфичен антидот за терапията с такролимус. При предозиране трябва да се проведат общи поддържащи мерки и симптоматично лечение.

Поради високата му молекулна маса, малката разтворимост във вода и екстензивното свързване с еритроцити и плазмени протеини се очаква, че такролимус не може да се диализира. При отделни пациенти с много високи плазмени нива, хемофилтрация или диафилтрация са били ефективни за понижаване на токсичните концентрации. В случай на орална интоксикация може да помогне стомашна промивка и/или употреба на адсорбенти (като активен въглен), ако се приложат скоро след поглъщането.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: имуносупресори, калциневринови инхибитори, АТС код: L04AD02

Механизъм на действие На молекулно ниво ефектите на такролимус очевидно се медиират чрез свързване с цитозолен

протеин (FKBP12), който отговаря за вътреклетъчното акумулиране на съединението. FKBP12- такролимус комплексът специфично и компетитивно се свързва с калциневрин, инхибира го, води до калций-зависимо инхибиране на пътищата на Т-клетъчната сигнална трансдукция и така предотвратява транскрипцията на дискретен комплект цитокинови гени.

Такролимус е високо ефективно имуносупресивно средство и е с доказана активност в опити in vitro и in vivo.

По-специално такролимус инхибира образуването на цитотоксичните лимфоцити, които са отговорни за отхвърляне на присадката. Такролимус потиска активирането на Т-клетките и зависимата от Т-хелперни клетки пролиферация на В-клетки, както и образуването на лимфокини (като интерлевкини-2, -3 и γ-интерферон) и експресията на интерлевкин-2 рецептора.

Резултати от клинични проучвания проведени с такролимус Advagraf веднъж дневно Чернодробна трансплантация

Ефикасността и безопасността на Advagraf и Prograf, и двата в комбинация с кортикостероиди, са сравнени при 471 нови реципиенти на чернодробен трансплантат. Честотата на проява на доказано с биопсия остро отхвърляне през първите 24 седмици след трансплантацията е 32,6% в група

Advagraf (N=237) и 29,3% в група Prograf (N=234). Терапевтичната разлика (Advagraf – Prograf) е 3,3% (95% доверителен интервал [-5,7%, 12,3%]). Степента на 12-месечна преживяемост на пациентите е 89,2% за Advagraf и 90,8% за Prograf; в рамото Advagraf умират 25 пациенти (14

жени, 11 мъже), а в рамото Prograf умират 24 пациенти (5 жени, 19 мъже). 12-месечната преживяемост на графта е 85,3% за Advagraf и 85,6% за Prograf.

Бъбречна трансплантация

Ефикасността и безопасността на Advagraf и Prograf, и двата в комбинация с микофенолат мофетил (MMF) и кортикостероиди, са сравнени при 667 нови реципиенти на бъбречен трансплантат. Честотата на проява на доказано с биопсия остро отхвърляне през първите 24 седмици след трансплантацията е 18,6% в група Advagraf (N=331) и 14,9% в група Prograf (N=336).

Терапевтичната разлика (Advagraf – Prograf) е 3,8% (95% доверителен интервал [-2,1%, 9,6%]). Степента на 12-месечна преживяемост на пациентите е 96,9% за Advagraf и 97,5% за Prograf; в рамото Advagraf умират 10 пациенти (3 жени, 7 мъже), а в рамото Prograf умират 8 пациенти (3 жени, 5 мъже). 12-месечната преживяемост на графта е 91,5% за Advagraf и 92,8% за Prograf.

Ефикасността и безопасността на Prograf, циклоспорин и Advagraf, всички в комбинация с индукция на антитела с базиликсимаб, MMF и кортикостероиди, са сравнени при 638 нови реципиенти на бъбречен трансплантат. Проявата на липса на ефикасност на 12 месеца (дефинирана като смърт, загуба на графт, остро отхвърляне, доказано с биопсия или отпаднал от проследяване)

е 14,0% в групата на Advagraf (N=214) 15,1% в групата на Prograf (N=212) и 17,0% в групата на циклоспорин (N=212). Терапевтичната разлика е -3,0% (Advagraf-циклоспорин) (95,2% доверителен интервал [-9,9%, 4,0%]) за Advagraf спрямо циклоспорин и -1,9% (Prograf- циклоспорин) (95,2% доверителен интервал [-8,9%, 5,2%]) за Prograf спрямо циклоспорин. Степента на 12-месечна преживяемост на пациентите е 98,6% за Advagraf, 95,7% за Prograf и 97,6% за циклоспорин; в рамото Advagraf умират 3 пациенти (всички мъже), в рамото Prograf умират 10 пациенти (3 жени, 7 мъже) и в рамото циклоспорин умират 6 пациенти (3 жени, 3 мъже). 12- месечната преживяемост на графта е 96,7% за Advagraf, 92,9% за Prograf и 95,7% за циклоспорин.

Клинична ефикасност и безопасност на Prograf капсули, приеман два пъти дневно при първоначални трансплантации на органи

В проспективни проучвания пероралният Prograf е изпитван като първично имуносупресивно средство при около 175 пациенти след белодробна, 475 пациенти след панкреасна и 630 пациенти след чревна трансплантация. Профилът на безопасност на пероралния Prograf при тези публикации е подобен на този, за който се съобщава при по-големи проучвания, където Prograf се използва като

първично лечение при трансплантация на черен дроб, бъбрек и сърце. Резултатите за ефикасността от най-големите проучвания за всяка индикация са обобщени по-долу.

Трансплантация на бял дроб

Междинният анализ на едно скорошно мултицентрично проучване с използване на перорален Prograf обсъжда 110 пациенти, подложени на рандомизиране 1:1 с такролимус или циклоспорин. Такролимус е започнат като непрекъсната интравенозна инфузия в доза от 0,01-0,03 mg/kg/дневно, а оралният такролимус е приложен в доза от 0,05-0,3 mg/kg/дневно. В първата година след трансплантацията е докладвана по-ниска честота на случаите на остро отхвърляне за пациентите на такролимус в сравнение с тези на циклоспорин (11,5% срещу 22,6%) и по-ниска честота на хронично отхвърляне - бронхиолитис облитеранс синдром (2,86% срещу 8,57%). Преживяемостта в първата година на пациентите е 80,8% в групата на такролимус и 83% в циклоспориновата група. Друго рандомизирано проучване включва 66 пациенти на такролимус, сравнени с 67 пациенти на циклоспорин. Такролимус е приложен в началото под форма на непрекъсната интравенозна инфузия в доза 0,025 mg/kg/дневно и перорално в доза 0,15 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата за достигане на желаните най-ниски концентрации в кръвта от 10 до 20 ng/ml. Преживяемостта на пациентите за първата година в групата с такролимус е 83% и 71% в циклоспориновата група, а за втората година – съответно 76% и 66%. Епизодите на остро отхвърляне за 100 пациентодни са по-малко на брой в групата с такролимус (0,85 епизода) отколкото в циклоспориновата група (1,09 случая). Облитеративен бронхиолит се развива при 21,7% от пациентите в групата с такролимус спря 38% при пациентите в циклоспориновата група (р=0,025). Значително повече пациенти, лекувани с циклоспорин (n=13), е трябвало да преминат на такролимус в сравнение с пациентите, лекувани с такролимус и преминали на циклоспорин (n=2), (p=0.02) (Keenan et al.; Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

В друго двуцентрово проучване 26 пациенти са рандомизирани в група с такролимус спрямо 24 пациенти в група с циклоспорин. В началото такролимус е приложен под форма на непрекъсната интравенозна инфузия в доза 0,05 mg/kg/дневно, а перорално се прилага доза от 0,1 до

0,3 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата до желаните най-ниски нива в кръвта от 12 до 15 ng/ml. Преживяемостта в първата година е 73,1% в групата с такролимус и 79,2% в циклоспориновата група. В групата на такролимус липсата на остро отхвърляне е по-висока на шестия месец (57,7% спря 45,8%) и 1 година след белодробната трансплантация (50% спрямо 33%). Трите проучвания показват сходна степен на преживяемост. Случаите на остро отхвърляне са по брой по-малко в групата с такролимус и в трите проучвания, а едно от тези проучвания съобщава за значително по-малко случаи с бронхиолитис облитеранс синдром в групата с такролимус.

Трансплантация на панкреас

Едно мултицентрично проучване с използване на перорален Prograf включва 205 пациенти, претърпели едновременно трансплантация на панкреас и бъбрек, рандомизирани на такролимус (n=103) и на циклоспорин (n=102). Началната орална доза такролимус по протокол е

0,2 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата до желаните концентрации в кръвта от 8 до 15 ng/ml до 5-ия ден и 5-10 ng/ml след 6 месеца. Преживяемостта при панкреаса за първата година е значимо по-висока при такролимус: 91,3% спрямо 74,5% при циклоспорин (p <0,0005), а преживяемостта на присадения бъбрек е сравнима в двете групи. Общо 34 пациенти преминават от циклоспорин на такролимус, докато само при 6 пациенти, лекувани с такролимус, е била необходима алтернативна терапия.

Трансплантация на черва

Публикуваният клиничен опит на един център за употребата на перорален Prograf за първично лечение след трансплантация на черва показва, че статистическата степен на преживяемост на 155 пациенти (65 - само черва, 75 - черен дроб и черва и 25 - мултивисцерални), приемали такролимус и преднизон, е 75% на 1-та година, 54% на 5-та и 42% на 10-та година. В ранните години началната орална доза такролимус е 0,3 mg/kg дневно. Резултатите непрекъснато се подобряват с натрупването на опит в течение на 11 години. Различни нововъведения, като техники за ранно

откриване на Epstein-Barr (EBV) и Cytomegalovirus (CMV) инфекциите, костномозъчно стимулиране, едновременно прилагане на интерлевкин-2-антагониста даклизумаб, по-ниски начални дози такролимус с най-ниски таргетни нива в кръвта 10 до15 ng/ml и напоследък облъчване на трансплантата, се смята, че допринасят за подобрените резултати за това показание с времето.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция Показано е, че при човек такролимус се абсорбира в стомашно-чревния тракт. Като цяло наличният

такролимус се абсорбира бързо. Advagraf е форма на такролимус с удължено освобождаване, което води до разширение в профила на перорална абсорбция при средно време за достигане на максимална концентрация (Cmax) в кръвта приблизително от 2 часа (tmax).

Абсорбцията варира и средната бионаличност на такролимус след перорален прием (изследвана с формата Prograf) е в порядъка на 20-25% (индивидуални граници при възрастни пациенти 6% - 43%). Бионаличността на Advagraf след перорален прием е намалявала, когато се е приемал след хранене. Както скоростта, така и степента на абсорбция на Advagraf са намалявали при прием с храна.

Жлъчната секреция не влияе на абсорбцията на такролимус и следователно лечението с Advagraf може да започне перорално.

При Advagraf съществува силна корелация между AUC и най-ниските нива в пълноценна кръв при стационарно състояние. Поради това мониторирането на най-ниските концентрации в пълноценната кръв дава добра представа за системната експозиция.

Разпределение При човек разпределението на такролимус след интравенозна инфузия може да се опише като

двуфазово. В системното кръвообращение такролимус се свързва стабилно с еритроцитите, което води до съотношение в разпределението на концентрациите около 20:1 за пълноценна кръв:плазма. В плазмата такролимус е свързан в голяма степен (>98,8%) с плазмените протеини, главно със серумния албумин и α-1-кисел гликопротеин.

Такролимус е широко разпределен в тялото. Стационарният обем на разпределение на база плазмени концентрации е около 1300 l (здрави доброволци). Съответните данни на база пълноценна кръв са средно 47,6 l.

Метаболизъм Такролимус се метаболизира основно в черния дроб, предимно чрез цитохром Р450-3А4.

Такролимус се метаболизира значително и в чревната стена. Идентифицирани са няколко метаболита. Само един от тях обаче in vitro има имуносупресивна активност, подобна на такролимус. Другите метаболити имат много слаба или въобще нямат имуносупресивна активност. В системното кръвообращение присъства само един от неактивните метаболити в ниска концентрация. Затова метаболитите не допринасят за фармакологичната активност на такролимус.

Елиминиране Такролимус е вещество с нисък клирънс. При здрави индивиди средният тотален клирънс, измерен

в цяла кръв, е 2,25 l/h. При възрастни пациенти с трансплантация на черен дроб, бъбрек и сърце се наблюдават стойности сътветно от 4,1 l/h, 6,7 l/h и 3,9 l/h. Счита се, че фактори като нисък хематокрит и ниски нива на протеини, които водят до увеличаване на свободната фракция на такролимус или засилен метаболизъм индуциран от кортикостероиди, са отговорни за по-високия клирънс, наблюдаван след трансплантация.

Полуживотът на такролимус е дълъг и променлив. При здрави индивиди средният полуживот в цяла кръв е приблизително 43 часа.

След интравенозно и перорално приложение на такролимус, белязан с 14С, повечето радиоактивност се елиминира с изпражненията. Приблизително 2% от радиоктивността се

елиминира с урината. По-малко от 1% непроменен такролимус се открива в изпражненията и урината, което показва, че такролимус се метаболизира почти напълно преди елиминирането, като жлъчката е главният път на елиминиране.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Бъбреците и панкреасът са органите, първично засегнати при изследванията за токсичност, извършени с плъхове и бабуини. При плъхове такролимус оказва токсични ефекти върху нервната система и очите. Обратими кардиотоксични ефекти се наблюдават при зайци след интравенозно приложение на такролимус.

Когато такролимус се прилага интравенозно като бърза инфузия/болус инжекция при дози от 0,1 до 1,0 mg/kg се наблюдава QTc удължаване при някои животински видове. Достигнатите с тези дози пикови концентрации в кръвта са над 150 ng/ml, което е над 6 пъти повече от средните пикови концентрации, наблюдавани с Advagraf при клинични трансплантации.

При плъхове и зайци е наблюдавана ембриофетална токсичност и е била ограничена до дози, които предизвикват значителна токсичност при животните-майки. При плъхове женската репродуктивна функция, включително раждане, се уврежда при токсични дози и в котилото се наблюдава по- ниско тегло при раждане, намалени жизнеспособност и растеж.

При плъхове е наблюдаван отрицателен ефект на такролимус върху мъжкия фертилитет под форма на намален брой сперматозоиди и намалена подвижност.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо: Хипромелоза Етилцелулоза Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат.

Капсулна обвивка: Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172)

Червен железен оксид (E172) Натриев лаурилсулфат Желатин.

Печатарско мастило (Opacode S-1-15083):

Шеллак Лецитин (соев) Симетикон

Червен железен оксид (E172) Хидроксипропилцелулоза.

6.2 Несъвместимости

Такролимус е несъвместим с PVC (поливинилхлорид). Епруветките, спринцовките и другото оборудване, използвано за приготвяне на суспензия от съдържанието на капсула Advagraf, не трябва да съдържат PVC.

6.3 Срок на годност

3 години

След отваряне на алуминиевата обвивка: 1 година

6.4 Специални условия за съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание опаковката

Прозрачен PVC/PVDC алуминиев блистер или блистер с перфорирани единични дози, опакован в алуминиева обвивка със сушител, съдържащ 10 капсули.

Количество в опаковка: 30, 50, 60 и 100 твърди капсули с удължено освобождаване в блистери или 30×1, 50×1, 60×1 и 100×1 твърди капсули с удължено освобождаване в блистери с перфорирани единични дози.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Нидерландия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/387/003

EU/1/07/387/004

EU/1/07/387/005

EU/1/07/387/006

EU/1/07/387/017

EU/1/07/387/018

EU/1/07/387/019

EU/1/07/387/020

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 23 април 2007 г. Дата на последно подновяване: 13 април 2012 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Advagraf 3 mg твърди капсули с удължено освобождаване

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула с удължено освобождаване съдържа 3 mg такролимус (tacrolimus) (като монохидрат).

Помощни вещества с известно действие: Всяка капсула съдържа 306,52 mg лактоза.

Печатарското мастило, използвано за маркиране на капсулата, съдържа следи от соев лецитин (0,48% от общото количество на печатарското мастило).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула с удължено освобождаване.

Желатинови капсули с отпечатано в червено 3 mg“ върху оранжевата капачка на капсулата и „637“ върху оранжевото тяло на капсулата, съдържащи бял прах.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.2Терапевтични показания

Профилактика на отхвърляне на трансплантанта при възрастни реципиенти на алографт бъбрек или черен дроб.

Лечение на отхвърляне на алографта при случаи, резистентни на терапия с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Advagraf е форма на такролимус с прием веднъж дневно, перорално. Лечението с Advagraf изисква внимателно мониториране от адекватно квалифициран и екипиран персонал. Лекарственият продукт трябва да се предписва и промените в имуносупресивната терапия да се правят само от лекари с опит в имуносупресивното лечение и третирането на трансплантирани пациенти.

Невнимателното, неумишленото или безконтролно преминаване към лекарствена форма на такролимус с незабавно освобождаване или към лекарствена форма с удължено освобождаване не е безопасно. Това може да предизвика отхвърляне на присадката или увеличаване честотата на нежеланите реакции, включително недостатъчна имуносупресия или свръхимуносупресия, поради клинично значими разлики в системната експозиция на такролимус. Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.4 и 4.8). След преминаване към която и да е алтернативна лекарствена форма трябва да се направи терапевтично

лекарствено мониториране и коригиране на дозата, за да се осигури запазване на системната експозиция на такролимус.

Дозировка Препоръчваните начални дози, представени по-долу, са предназначени да служат само като

указание. Advagraf рутинно се прилага в комбинация с други имуносупресивни средства в първоначалния пост-оперативен период. Дозата Advagraf може да варира в зависимост от избрания режим на имуносупресия. Дозирането на Advagraf трябва преди всичко да се базира на клиничната оценка на отхвърлянето и поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониторирането на концентрацията в кръвта (вж. по-долу при „Терапевтично лекарствено мониториране“). Ако се появят клинични признаци на отхвърляне, трябва да се обмисли промяна на имуносупресивния режим.

При de novo пациенти с трансплантирани бъбрек и черен дроб AUC0-24 на такролимус при Advagraf в Ден 1 е била съответно 30% и 50% по-ниска, сравнена с тази при капсулите с незабавно освобождаване (Prograf) за еквивалентни дози. До Ден 4 системната експозиция, измерена чрез най-ниските нива, е сходна при пациентите с трансплантирани бъбрек и черен дроб и при двете форми. Внимателното и често мониториране на най-ниските нива на такролимус се препоръчва през първите две седмици след трансплантацията при Advagraf, за да се осигури достатъчна медикаментозна експозиция в периода непосредствено след трансплантацията. Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, адаптирането на дозовия режим на Advagraf може да отнеме няколко дни преди да се постигне стационарно състояние.

За да се подтисне отхвърлянето на присадения орган, имуносупресията трябва да се поддържа, затова не може да се посочи ограничение за продължителността на пероралното лечение.

Профилактика на отхвърляне на бъбречен трансплантант

Лечението с Advagraf трябва да започне с доза 0,20-0,30 mg/kg/дневно с прием веднъж дневно сутрин. Приемът трябва да започне до 24 часа след приключване на операцията.

Обикновено дозите Advagraf се понижават в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се спре съпътстваща имуносупресивна терапия, което води до монотерапия с Advagraf. Промени в състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и да наложи по-нататъшни адаптирания на дозата.

Профилактика на отхвърляне на чернодробен трансплантант

Лечението с Advagraf трябва да започне с доза 0,10-0,20 mg/kg/дневно с прием веднъж дневно сутрин. Приемът трябва да започне около 12-18 часа след завършване на операцията. Обикновено дозите Advagraf се понижават в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се спре съпътстваща имуносупресивна терапия, което води до монотерапия с Advagraf. Подобрението на състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и може да наложи по-нататъшни адаптирания на дозата.

Преминаване на пациенти, лекувани с Prograf, към Advagraf

Пациентите с трансплантиран алографт, поддържани с капсули Prograf два пъти дневно, при които се изисква преминаване на Advagraf веднъж дневно, трябва да бъдат прехвърлени на база обща дневна доза 1:1 (mg:mg). Advagraf трябва да се приема сутрин.

При стабилизирани пациенти, преминали от Prograf капсули (два пъти дневно) към Advagraf (веднъж дневно) на база обща дневна доза 1:1 (mg:mg), системната експозиция на такролимус (AUC0-24) при Advagraf е била приблизително 10% по-ниска, отколкото тази при Prograf. Съотношението между най-ниските нива (C24) и системната експозиция (AUC0-24) на такролимус при Advagraf е подобно на това на Prograf. При преминаване от Prograf капсули към Advagraf най- ниските нива на такролимус трябва да се измерят преди преминаването и в рамките на две седмици

след това. След преминаването най-ниските нива на такролимус трябва да се мониторират и ако е необходимо, да се извърши адаптиране на дозата, за да се поддържа сходна системна експозиция. Трябва да се извърши адаптиране на дозата, за да се осигури запазването на сходна системна експозиция.

Преминаване от циклоспорин към такролимус

Трябва да се внимава, когато пациентите преминават от базирана на циклоспорин терапия към такава, базирана на такролимус (вж. точки 4.4 и 4.5). Не се препоръчва едновременното прилагане на циклоспорин и такролимус. Терапията с Advagraf трябва да започне след като се вземат предвид концентрациите на циклоспорин в кръвта и клиничното състояние на пациента. При високи нива на циклоспорин в кръвта прилагането трябва да се отложи. На практика базираната на такролимус терапия трябва да започне 12-24 часа след прекратяване на циклоспорин. Мониторирането на нивата на циклоспорин в кръвта трябва да продължи и след преминаването, тъй като клирънсът на циклоспорин може да е повлиян.

Лечение на отхвърляне на алографта

За овладяване епизодите на отхвърляне се използват увеличени дози такролимус, допълваща терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове моно-/поликлонални антитела. Ако бъдат забелязани признаци на интоксикация, като сериозни нежелани реакции (вж. точка 4.8), може да е необходимо да се намали дозата Advagraf.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на бъбрек или черен дроб

За преминаване от други имуносупресанти към Advagraf веднъж дневно лечението трябва да започне с началната перорална доза, препоръчана за профилактика на отхвърляне на трансплантанта, съответно бъбрек и черен дроб.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на сърце

При възрастни пациенти, преминали на Advagraf, трябва да се прилага начална перорална доза 0,15 mg/kg/ден веднъж дневно, сутрин.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на други алографти

Въпреки че липсва клиничен опит с Advagraf при пациенти с трансплантиран бял дроб, трансплантиран панкреас и чревна трансплантация, Prograf е използван при пациенти с трансплантиран бял дроб с начална перорална доза 0,10-0,15 mg/kg/дневно, при пациенти с трансплантиран панкреас - с начална доза 0,2 mg/kg/дневно, а при чревна трансплантация – с начална перорална доза 0,3 mg/kg/дневно.

Терапевтично лекарствено мониториране Дозировката трябва преди всичко да се основава на клиничната преценка за отхвърлянето и

поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониториране на най-ниската концентрация на такролимус в пълноценна кръв.

С цел да се оптимизира дозировката се предлагат различни имуноанализи за определяне концентрациите на такролимус в пълноценна кръв. Сравненията на концентрациите, публикувани в литературата, с индивидуалните стойности в клиничната практика трябва да се преценяват внимателно, като се познават и методите за анализ. В съвременната клинична практика концентрациите в пълноценна кръв се мониторират, като се използват методи за имуноанализ. Съотношението между най-ниските нива на такролимус (С24) и системната експозиция (AUC0-24) е сходно при двете форми Advagraf и Prograf.

Най-ниските кръвни нива на такролимус трябва да се мониторират по време на периода след трансплантацията. Най-ниските нива на такролимус в кръвта трябва да се определят около 24 часа след приемане на дозата Advagraf, непосредствено преди новата доза. Препоръчва се често

мониториране на най-ниското кръвно ниво в началните две седмици след трансплантацията, последвано от периодично мониториране по време на поддържащата терапия. Най-ниските нива на такролимус в кръвта трябва също да се мониторират внимателно след конверсията от Prograf към Advagraf, след адаптиранията на дозата и след промени в имуносупресивния режим или предписани съпътстващи вещества, които биха могли да променят концентрациите на такролимус в пълноценна кръв (вж. точка 4.5). Честотата на мониториране на кръвните нива трябва да се базира на клиничните нужди. Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, адаптирането към схемата на дозировка на Advagraf може да отнеме няколко дни до постигане на таргетното стационарно състояние.

Данните от клиничните проучвания показват, че мнозинството пациенти се повлияват успешно, ако най-ниските концентрации на такролимус в кръвта се поддържат под 20 ng/ml. Необходимо е да се има предвид клиничното състояние на пациента, когато се интерпретират нивата в пълноценна кръв. В клиничната практика най-ниските нива в пълноценна кръв обикновено са в порядъка 5-20 ng/ml при реципиенти с чернодробни трансплантанти и 10-20 ng/ml при пациенти с бъбречни и сърдечни трансплантанти в ранния период след трансплантацията. Впоследствие, по време на поддържащата терапия, концентрациите в кръвта са от порядъка 5-15 ng/ml при реципиенти на чернодробни, бъбречни и сърдечни трансплантанти.

Специални популации Чернодробно увреждане

При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да се наложи намаляване на дозата с цел да се поддържат най-ниските нива на такролимус в кръвта в препоръчваните таргетни граници.

Бъбречно увреждане

Тъй като фармакокинетиката на такролимус не се влияе от бъбречната функция (вж. точка 5.2), не се налага адаптиране на дозата. Все пак, поради нефротоксичния потенциал на такролимус, се препоръчва внимателно мониториране на бъбречната функция (включително серийни серумни концентрации на креатинин, изчисление на креатининов клирънс и мониториране на отделената урина).

Раса

В сравнение с представителите на бялата раса, пациентите от черната раса може да се нуждаят от по-високи дози такролимус за постигане на сходни минимални нива.

Пол

Досега няма доказателства, че за пациентите мъже и жени са необходими различни дози за постигане на сходни минимални концентрации.

Пациенти в старческа възраст

Досега няма налични доказателства, че при пациенти в старческа възраст е необходимо адаптиране на дозирането.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Advagraf при деца под 18 години все още не е установена. Налични са ограничени данни, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Advagraf е перорална лекарствена форма на такролимус, която се приема веднъж дневно. Препоръчва се пероралната дневна доза Advagraf да се прилага един път дневно сутрин. Advagraf твърди капсули с удължено освобождаване трябва да се приемат веднага след изваждане от блистера. Пациентите трябва да бъдат предупредени да не поглъщат сушителя. Капсулите трябва да се приемат цели с течност (за предпочитане вода). По правило Advagraf трябва да се приема на

празен стомах или поне 1 час преди или 2 до 3 часа след хранене, за да се постигне максимална абсорбция (вж. точка 5.2). Забравена сутрешна доза трябва да се вземе възможно най-скоро в същия ден. Не трябва да се приема двойна доза на следващата сутрин.

При пациенти, които не могат да приемат пероралния лекарствен продукт в периода непосредствено след трансплантацията, може да се започне интравенозна терапия с такролимус (вж. Кратка характеристика на продукта Prograf 5 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор) при доза приблизително 1/5 от препоръчваната перорална доза за съответното показание.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към такролимус или към някое от помощните вещества изброени точка 6.1 Свръхчувствителност към други макролиди

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Това е довело до проява на сериозни нежелани реакции, включително отхвърляне на присадката или на други нежелани реакции, които биха могли да са следствие както на недостатъчна експозиция така и на свръхекспозиция на такролимус. Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.2 и 4.8).

Не се препоръчва употребата на Advagraf при деца под 18 години поради ограничените данни за безопасност и/или ефикасност.

За лечение на отхвърляне на алографт, резистентно на лечение с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти, все още няма налични клинични данни за формата с удължено освобождаване Advagraf.

За профилактика на отхвърляне на трансплантанта при възрастни реципиенти на присадено сърце все още няма налични клинични данни за Advagraf.

По време на началния период след трансплантацията рутинно трябва да се мониторират следните показатели: кръвно налягане, ЕКГ, неврологичен и очен статус, концентрация на глюкоза в кръвта на гладно, електролити (по-специално калий), функционални чернодробни и бъбречни проби, хематологични параметри, коагулационни стойности и определяне на плазмен протеин. Ако се наблюдават клинично релевантни промени, трябва да се има предвид адаптиране на имуносупресивния режим.

Когато вещества с потенциал за взаимодействие (вж. точка 4.5) – особено мощни инхибитори на CYP3A4 (като телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконозол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индуктори на CYP3A4 (като рифампицин, рифабутин), се комбинират с такролимус, кръвните нива на такролимус трябва да се мониторират и дозата да се адаптира, за да се поддържа сходна експозиция на такролимус.

Растителни продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) или други растителни продукти, трябва да се избягват по време на прием на Advagraf поради риска от взаимодействия, които водят или до понижение на концентрациите на такролимус в кръвта и до намаляване на терапевтичния му ефект, или до повишение на концентрациите на такролимус в кръвта и риск от токсичност на такролимус (вж. точка 4.5).

Комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус трябва да се избягва и да се внимава когато такролимус се прилага при пациенти, които преди са получавали циклоспорин (вж. точки

4.2 и 4.5).

Трябва да се избягва приема на високи дози калий или калий-съхраняващи диуретици (вж. точка

4.5).

Някои комбинации на такролимус с лекарства, за които е известно, че притежават нефротоксичен или невротоксичен ефект, може да повишат риска от тези ефекти (вж. точка 4.5).

Имуносупресивните средства може да повлияят отговора към ваксинация и ваксинацията по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективно. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва.

Стомашно-чревни нарушения При пациенти, лекувани с такролимус, се съобщава за стомашно-чревна перфорация. Тъй като

стомашно-чревната перфорация е медицинско значимо събитие, което може да доведе до животозастрашаващо или сериозно състояние, трябва да се има предвид адекватно лечение, незабавно след настъпване на суспектни симптоми или признаци.

Тъй като нивата на такролимус в кръвта може значимо да се променят по време на диария, се препоръчва извънредно мониториране на концентрациите на такролимус по време на диария.

Сърдечни нарушения

В редки случаи при пациенти, лекувани с Prograf, се наблюдават вентрикуларна хипертрофия или хипертрофия на септума, съобщавани като кардиомиопатии и могат да се появят и при Advagraf. Повечето случаи са обратими и се проявяват при концентрации на такролимус в кръвта, много по- високи от препоръчаните максимални нива. Други фактори, които увеличават риска от тези клинични състояния, включват съществуващо преди това сърдечно заболяване, употреба на кортикостероиди, хипертония, бъбречна или чернодробна функционална недостатъчност, инфекции, претоварване с течности и едем. В съгласие с това пациентите с висок риск, които са получавали значителна имуносупресия, трябва да се мониторират с помощта на ехокардиография или ЕКГ преди и след трансплантацията (напр. в началото на 3 месеца и след това на 9-12 месеца). Ако се развият аномалии, трябва да се има предвид понижение на дозите Advagraf или смяна на лечението с друго имуносупресивно средство. Такролимус може да удължи QT интервала и може да причини Torsades de Pointes. Специално трябва да се внимава при пациенти с рискови фактори за удължаване на QT интервала, включително пациенти с лична или фамилна анамнеза за QT удължаване, конгестивна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии и електролитни нарушения. Трябва да се обръща внимание също и при пациенти, диагностицирани със или суспектни за синдром на вроден удължен QT интервал или придобито QT удължаване, или пациенти на едновременно лечение с лекарства, за които се знае, че удължават QT интервала, предизвикват електролитни нарушения или че увеличават експозицията на такролимус (вж. точка 4.5).

Лимфопролиферативни нарушения и злокачествени новообразувания

За пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за развитие на свързани с Epstein-Barr-Virus (EBV) лимфопролиферативни нарушения (вж. точка 4.8). Комбинацията от имуносупресори, като антилимфоцитни антитела (напр. базиликсимаб, даклизумаб), давани съпътстващо, увеличава риска от свързани с EBV лимфопролиферативни нарушения. Докладвано е, че отрицателните за EBV-VCA (Вирусен капсид антиген) пациенти са с повишен риск от развиване на лимфопролиферативни нарушения. Следователно, за тази група пациенти серологията на EBV- VCA трябва да се установява със сигурност преди да започне лечение с Advagraf. По време на лечението се препоръчва внимателно мониториране за EBV-PCR. Положителното EBV-PCR може

да продължи с месеци и само по себе си не е показателно за лимфопролиферативно заболяване или лимфома.

Както и при другите мощни имуносупресивни съединения, рискът от вторичен рак е неизвестен

(вж. точка 4.8).

Както и при другите имуносупресивни средства, поради потенциалния риск от злокачествени кожни промени експозицията на слънчева светлина и UV лъчи трябва да се ограничи чрез носене на защитно облекло и употреба на слънцезащитни средства с висок фактор.

Пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Advagraf, са изложени на повишен риск от опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни). Такива заболявания са нефропатия, причинена от ВК вирус и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус. Тези инфекции често са свързани с високо общо имуносупресорно натоварване и могат да доведат до сериозни или фатални заболявания, които лекарите трябва да имат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се бъбречна функция или неврологични симптоми.

Има съобщения за развитие на обратим синдром на задна енцефалопатия (PRES) при пациенти, лекувани с такролимус. Ако пациенти, приемащи такролимус, развият симптоми, насочващи към PRES, като: главоболие, увредено умствено състояние, гърчове и зрителни нарушения, трябва да бъде направено радиологично изследване (напр. ЯМР). Ако бъде диагностициран PRES, се препоръчва адекватен контрол на кръвното налягане и гърчовете и незабавно прекратяване на системно прилагания такролимус. Повечето пациенти се възстановяват напълно след прилагането на подходящи мерки.

Чиста аплазия на еритроцитите

Съобщени са случаи на чиста аплазия на еритроцитите (PRCA) при пациенти лекувани с такролимус. Всичките пациенти съобщават за рискови фактори за PRCA, като инфекция с парвовирус В19, съпътстващо заболяване или едновременно лечение, свързвани с PRCA.

Специални популации Съществува ограничен опит при пациенти, различни от бялата раса, и пациенти с повишен

имунологичен риск (напр. ретрансплантация, данни за панел реактивни антитела, PRA).

При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да е необходимо намаляване на дозата (вж. точка 4.2)

Помощни вещества

Advagraf капсули съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкоза-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Печатарското мастило, използвано за маркиране на Advagraf капсули съдържа соев лецитин. При пациенти, свръхчувствителни към фъстъци или соя, рискът и тежестта на свръхчувствителността трябва да бъдат преценени спрямо ползата от прилагането на Advagraf.

4.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Системно наличният такролимус се метаболизира чрез чернодробния CYP3A4. Има доказателства също и за стомашно-чревен метаболизъм чрез CYP3A4 в чревната стена. Едновременната употреба на вещества, които инхибират или индуцират CYP3A4, може да влияе върху метаболизма на такролимус и чрез това да увеличи или да намали кръвните му нива.

Силно се препоръчва непосредствено мониториране на концентрациите на такролимус в кръвта, както и QT удължението (с ЕКГ), бъбречната функция и други нежелани реакции, когато се използват едновременно вещества, които може да променят метаболизма на CYP3A4 или по друг начин да повлияят нивата на такролимус в кръвта и да се прекъсне, или адаптира дозата на такролимус, както е необходимо, за да се поддържа сходна експозиция в кръвта (вж. точки 4.2 и

4.4).

CYP3A4 инхибитори, потенциално водещи до повишаване нивата на такролимус в кръвта

Клинически е показано, че следните субстанции увеличават кръвните нива на такролимус:

Силни взаимодействия се наблюдават с противогъбичкови средства като кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидния антибиотик еритромицин, HIV протеазни инхибитори (напр. ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или HCV протеазни инхибитори (напр. телапревир, боцепревир). Едновременната употреба на тези субстанции може да изисква по-ниски дози такролимус при почти всички пациенти. Фармакокинетичните изследвания са показали, че повишението в кръвните нива е главно резултат от нарастналата орална бионаличност на такролимус поради инхибирането на гастроинтестиналния метаболизъм. Ефектът върху чернодробния клирънс е по-слабо изразен.

По-слаби взаимодействия са наблюдавани с клотримазол, кларитромицин, йозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, амиодарон, даназол, етинилестрадиол, омепразол, нефазодон и (китайски) билкови лекарства, съдържащи екстракти от Schisandra sphenanthera.

In vitro следните вещества се оказват потенциални инхибитори на метаболизма на такролимус: бромокриптин, кортизон, дапзон, ерготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетиндрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин. Съобщава се, че сокът от грейпфрут увеличава кръвното ниво на такролимус и затова трябва да се избягва.

Ланзопразол и циклоспорин може потенциално да инхибират медиирания от CYP3A4 метаболизъм на такролимус и по този начин да повишат концентрациите на такролимус в пълноценна кръв.

Други взаимодействия, потенциално водещи до повишаване нивата на такролимус в кръвта

Такролимус се свързва екстензивно с плазмените протеини. Трябва да се имат предвид възможните взаимодействия с други активни вещества, известни с високия си афинитет към плазмените протеини (напр. НСПВС, перорални антикоагуланти или перорални антидиабетни средства). Други потенциални взаимодействия, които могат да увеличат системната експозиция на такролимус включват прокинетични средства (като метоклопрамид и цизаприд), циметидин и магнезиево-алуминиев хидроксид.

CYP3A4 индуктори, потенциално водещи до понижаване нивата на такролимус в кръвта

В клинични условия е показано, че следните вещества намаляват кръвните нива на такролимус: Силни взаимодействия се наблюдават с рифампицин, фенитоин, жълт кантарион (Hypericum perforatum), което може да наложи увеличение на дозите такролимус при почти всички пациенти. Клинично значими взаимодействия се наблюдават също и с фенобарбитал. Поддържащите дози кортикостероиди намаляват концентрациите на такролимус в кръвта.

Високи дози преднизолон или метилпреднизолон, приложени за лечение на острото отхвърляне, имат потенциал да увеличават или намаляват кръвните нива на такролимус.

Карбамазепин, метамизол и изониазид имат потенциал да понижават концентрациите на такролимус.

Ефект на такролимус върху метаболизма на други лекарствени продукти

Такролимус е известен инхибитор на CYP3A4; затова едновременната му употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че се метаболизират чрез CYP3A4, може да влияе върху техния метаболизъм.

Времето на полуживот на циклоспорин е удължено, когато се приема заедно с такролимус. Освен това може да се появят синергични/адитивни нефротоксични ефекти. Поради това не се препоръчва комбинирано приложение на циклоспорин и такролимус и трябва да се внимава, когато такролимус се прилага при пациенти, които преди това са получавали циклоспорин (вж. точки 4.2

и 4.4).

Такролимус увеличава кръвната концентрация на фенитоин.

Тъй като такролимус може да понижи клирънса на контрацептиви на базата на стероиди, а това води до увеличена хормонална експозиция, трябва особено да се внимава, когато се взима решение за контрацептивни мерки.

Познанията за взаимодействието между такролимус и статини са ограничени. Клиничните данни показват, че фармакокинетиката на статините като цяло не се променя при едновременно прилагане на такролимус.

Данни от опити с животни показват, че такролимус може потенциално да намали клирънса и да увеличи времето на полуживот на пентобарбитал и антипирин.

Други взаимодействия, които водят до вредни клинични ефекти Едновременната употреба на такролимус с лекарствени продукти, за които е известно, че

притежават нефротоксичен или невротоксичен ефект, може да засили тези ефекти (напр. аминогликозиди, инхибитори на гираза, ванкомицин, котримоксазол, НСПВС, ганцикловир или ацикловир).

Засилена нефротоксичност се наблюдава след прилагане на амфотерицин В и ибупрофен в комбинация с такролимус.

Тъй като лечението с такролимус може да се свърже с хиперкалиемия, или може да увеличи вече съществуваща хиперкалиемия, трябва да се избягва приема на високи дози калий или калий- съхраняващи диуретици (напр. амилорид, триамтерен или спиронолактон) (вж. точка 4.4).

Имуносупресивните средства може да повлияят отговора на ваксиниране и ваксинирането по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективно. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва (вж. точка 4.4).

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Данните, получени при хора, показват, че такролимус преминава през плацентата. Ограничени

данни от реципиенти на органни трансплантати не показват по-висок риск от нежелани реакции върху протичането и изхода на бременността при лечение с такролимус в сравнение с другите имуносупресивни продукти. Все пак са съобщени случаи на спонтанен аборт. До момента няма други значими епидемиологични данни. Лечение с такролимус на бременни жени може да се разглежда, когато няма по-безопасна алтернатива и когато очакваната полза оправдава потенциалния риск за плода. В случай на експозиция на такролимус по време на бременност се препоръчва мониториране на новороденото за потенциални нежелани реакции (особено реакции върху бъбреците). Съществува риск за преждевременно раждане (<37 седмици) (честота 66 от 123 раждания, т.е 53,7%; данните обаче показват, че повечето от новородените са с нормално за гестационната си възраст тегло), както и за хиперкалиемия при новороденото (честота 8 от 111 новородени, т.е. 7,2%), която се нормализира спонтанно.

При плъхове и зайци такролимус предизвиква ембриофетална токсичност при дози, които са показали токсичност за майката (вж. точка 5.3).

Кърмене Данните при хора показват, че такролимус се екскретира в кърмата. Тъй като вредното му действие

върху новороденото не може да бъде изключено, жените не трябва да кърмят докато приемат

Advagraf.

Фертилитет При плъхове е наблюдаван негативен ефект на такролимус върху фертилитета при мъжките,

изразен като намаление на броя на сперматозоидите и тяхната подвижност (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Такролимус може да предизвика зрителни и неврологични нарушения. Този ефект може да се засили, ако заедно с такролимус се консумира и алкохол.

Не са провеждани проучвания за ефектите на такролимус (Advagraf) върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Профилът на нежеланите реакции, свързани с имуносупресивни средства, често се определя трудно поради основното заболяване и едновременната употреба на няколко лекарствени продукта.

Най-често съобщаваните нежелани реакции (проявяващи се при > 10% от пациентите) са тремор, бъбречно увреждане, хипергликемични състояния, захарен диабет, хиперкалиемия, инфекции, хипертония и инсомния.

Честотата на нежеланите реакции се определя както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до

< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с

неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации Както е добре известно за други ефективни имуносупресивни средства, пациентите, получаващи

такролимус, са с увеличен риск от инфекции (вирусни, бактериални, гъбични, протозойни). Протичането на съществуващи инфекции може да се влоши. Може да се появят и генерализирани и локализирани инфекции.

Има съобщения за случаи на нефропатия, причинена от BK вирус, както и за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус при пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Advagraf.

Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени Пациентите, подложени на имуносупресивна терапия, са с по-висок риск за развитие на

злокачествени заболявания. Съобщава се за доброкачествени, както и за злокачествени неоплазми, включително и свързаните с EBV лимфопролиферативни нарушения и кожни злокачествени образувания във връзка с лечение с такролимус.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести: анемия, тромбоцитопения, левкопения, абнормни еритроцити,

левкоцитоза

Нечести: коагулопатии, панцитопения, неутропения, абнормни анализи на

кръвосъсирване и кървене

Редки: тромботична тромбоцитопенична пурпура, хипопротромбинемия

С неизвестна чиста аплазия на еритроцитите, агранулоцитоза, хемолитична анемия

честота:

Нарушения на имунната система

Алергични и анафилактоидни реакции са наблюдавани при пациенти, получаващи такролимус (вж. точка 4.4).

Нарушения на ендокринната система Редки: хирзутизъм

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести: захарен диабет, хипергликемични състояния, хиперкалиемия

Чести: метаболитна ацидоза, други електролитни аномалии, хипонатриемия, претоварване с течност, хиперурикемия, хипомагнезиемия, хипокалиемия, хипокалциемия, понижен апетит, хиперхолестеролемия, хиперлипидемия, хипертриглицеридемия, хипофосфатемия

Нечести: дехидратиране, хипогликемия, хипопротеинемия, хиперфосфатемия

Психични нарушения

Много чести: безсъние

Чести: обърканост и дезориентация, депресия, симптоми на тревожност,

халюцинации, психични нарушения, депресивно настроение, нарушения в настроението, кошмари

Нечести: психотични нарушения

Нарушения на нервната система

Много чести: главоболие, тремор

Чести: нарушения на нервната система, припадъци, нарушения на съзнанието,

периферни невропатии, замаяност, парестезии и дизестезии, влошено писане

Нечести: енцефалопатия, хеморагии в ЦНС и мозъчно-съдови инциденти, кома,

нарушения в речта и езика, парализа и пареза, амнезия

Редки: Хипертония Много редки: Миастения

Нарушения на очите

Чести: нарушения на очите, замъглено зрение, фотофобия Нечести: Катаракта Редки: Слепота

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

шум в ушите

Нечести:

намален слух

Редки:

приемно намаление на слуха

Много редки:

влошено чуване

Сърдечни нарушения

Чести:

исхемични нарушения на коронарните артерии, тахикардия

Нечести:

сърдечна недостатъчност, вентрикуларни аритмии и сърдечен арест,

 

суправентрикуларни аритмии, кардиомиопатии, вентрикуларна

 

хипертрофия, палпитации

Редки:

перикарден излив

Много редки:

Torsades de Pointes

Съдови нарушения

Много чести: Хипертония Чести: тромбоемболични и исхемични събития, съдови хипотензивни

нарушения, хеморагия, периферни съдови нарушения Нечести: дълбока венозна тромбоза на крайник, шок, инфаркт

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести: паренхимни белодробни нарушения, диспнея, плеврален излив,

кашлица, фарингит, конгестия на носа и възпаления

Нечести: респираторна недостатъчност, нарушения в респираторните пътища,

астма

Редки: синдром на остър респираторен дистрес

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: диария, гадене

Чести: стомашно-чревни признаци и симптоми, повръщане, стомашно-чревни и

абдоминални болки, стомашно-чревни възпалителни състояния, стомашно-чревни хеморагии, стомашно-чревна улцерация и перфорация, асцит, стоматит и улцерация, констипация, диспептични признаци и симптоми, флатуленция, подуване и разширяване, кашави изпражнения

Нечести: остър и хроничен панкреатит, паралитичен илеус, гастроезофагеална

рефлуксна болест, нарушено изпразване на стомаха

Редки: псевдокиста на панкреаса, субилеус

Хепато-билиарни нарушения Чести: нарушения на жлъчния канал, увреждане на чернодробните клетки и

хепатит, холестаза и жълтеница

Редки: венооклузивно чернодробно заболяване, тромбоза на чернодробната

артерия

Много редки: чернодробна недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: обрив, пруритус, алопеция, акне, увеличено изпотяване Нечести: дерматит, фоточувствителност

Редки: токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell). Много редки: синдром на Stevens Johnson

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

артралгия, болка в гърба, мускулни спазми, болка в крайниците

Нечести:

ставни нарушения

Редки:

намалена подвижност

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Много чести: бъбречно увреждане

Чести: бъбречна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, токсична

нефропатия, некроза на бъбречните тубули, пикочни аномалии, олигурия, симптоми от страна на пикочния мехур и уретрата

Нечести: хемолитичен уремичен синдром, анурия Много редки: нефропатия, хеморагичен цистит

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести: дисменорея и маточно кървене

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести: фебрилни нарушения, болка и дискомфорт, астенични състояния, едем,

нарушено възприятие за телесната температура

Нечести: намаление на телесното тегло, грипоподобно заболяване, чувство за

нервност, неестествено усещане, мултиорганна недостатъчност, усещане за натиск в гърдите, нарушена поносимост към температура

Редки: отпадналост, язва, стягане в гърдите, жажда Много редки: увеличена мастна тъкан

Изследвания:

Много чести: отклонения в чернодробните функционални тестове Чести: увеличена алкална фосфатаза, увеличено телесно тегло

Нечести: увеличена амилаза, абнормни находки в ЕКГ, абнормни пулс и сърдечна честота, намаление на телесното тегло, повишена лактат- дехидрогеназа в кръвта

Много редки: абнормна ехокардиография, удължаване на QT интервала на електрокардиограма

Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции

Чести: първично нарушение функцията на присадката

Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Съобщени са свързани с тях случаи на отхвърляне на трансплантанта (от наличните данни не може да бъде направена оценка за честотата).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Опитът с предозиране е ограничен. Съобщава се за няколко случая на случайно предозиране при такролимус; симптомите са включвали тремор, главоболие, гадене и повръщане, инфекции, уртикария, летаргия и увеличение на нивата на кръвен уреен азот, серумен креатинин и аланин аминотрансфераза.

Няма специфичен антидот за терапията с такролимус. При предозиране трябва да се проведат общи поддържащи мерки и симптоматично лечение.

Поради високата му молекулна маса, малката разтворимост във вода и екстензивното свързване с еритроцити и плазмени протеини се очаква, че такролимус не може да се диализира. При отделни пациенти с много високи плазмени нива, хемофилтрация или диафилтрация са били ефективни за понижаване на токсичните концентрации. В случай на орална интоксикация може да помогне стомашна промивка и/или употреба на адсорбенти (като активен въглен), ако се приложат скоро след поглъщането.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: имуносупресори, калциневринови инхибитори, АТС код: L04AD02

Механизъм на действие На молекулно ниво ефектите на такролимус очевидно се медиират чрез свързване с цитозолен

протеин (FKBP12), който отговаря за вътреклетъчното акумулиране на съединението. FKBP12- такролимус комплексът специфично и компетитивно се свързва с калциневрин, инхибира го, води

до калций-зависимо инхибиране на пътищата на Т-клетъчната сигнална трансдукция и така предотвратява транскрипцията на дискретен комплект цитокинови гени.

Такролимус е високо ефективно имуносупресивно средство и е с доказана активност в опити in vitro и in vivo.

По-специално такролимус инхибира образуването на цитотоксичните лимфоцити, които са отговорни за отхвърляне на присадката. Такролимус потиска активирането на Т-клетките и зависимата от Т-хелперни клетки пролиферация на В-клетки, както и образуването на лимфокини (като интерлевкини-2, -3 и γ-интерферон) и експресията на интерлевкин-2 рецептора.

Резултати от клинични проучвания проведени с такролимус Advagraf веднъж дневно Чернодробна трансплантация

Ефикасността и безопасността на Advagraf и Prograf, и двата в комбинация с кортикостероиди, са сравнени при 471 нови реципиенти на чернодробен трансплантат. Честотата на проява на доказано с биопсия остро отхвърляне през първите 24 седмици след трансплантацията е 32,6% в група

Advagraf (N=237) и 29,3% в група Prograf (N=234). Терапевтичната разлика (Advagraf – Prograf) е 3,3% (95% доверителен интервал [-5,7%, 12,3%]). Степента на 12-месечна преживяемост на пациентите е 89,2% за Advagraf и 90,8% за Prograf; в рамото Advagraf умират 25 пациенти (14

жени, 11 мъже), а в рамото Prograf умират 24 пациенти (5 жени, 19 мъже). 12-месечната преживяемост на графта е 85,3% за Advagraf и 85,6% за Prograf.

Бъбречна трансплантация

Ефикасността и безопасността на Advagraf и Prograf, и двата в комбинация с микофенолат мофетил (MMF) и кортикостероиди, са сравнени при 667 нови реципиенти на бъбречен трансплантат. Честотата на проява на доказано с биопсия остро отхвърляне през първите 24 седмици след трансплантацията е 18,6% в група Advagraf (N=331) и 14,9% в група Prograf (N=336).

Терапевтичната разлика (Advagraf – Prograf) е 3,8% (95% доверителен интервал [-2,1%, 9,6%]). Степента на 12-месечна преживяемост на пациентите е 96,9% за Advagraf и 97,5% за Prograf; в рамото Advagraf умират 10 пациенти (3 жени, 7 мъже), а в рамото Prograf умират 8 пациенти (3 жени, 5 мъже). 12-месечната преживяемост на графта е 91,5% за Advagraf и 92,8% за Prograf.

Ефикасността и безопасността на Prograf, циклоспорин и Advagraf, всички в комбинация с индукция на антитела с базиликсимаб, MMF и кортикостероиди, са сравнени при 638 нови реципиенти на бъбречен трансплантат. Проявата на липса на ефикасност на 12 месеца (дефинирана като смърт, загуба на графт, остро отхвърляне, доказано с биопсия или отпаднал от проследяване)

е 14,0% в групата на Advagraf (N=214) 15,1% в групата на Prograf (N=212) и 17,0% в групата на циклоспорин (N=212). Терапевтичната разлика е -3,0% (Advagraf-циклоспорин) (95,2% доверителен интервал [-9,9%, 4,0%]) за Advagraf спрямо циклоспорин и -1,9% (Prograf- циклоспорин) (95,2% доверителен интервал [-8,9%, 5,2%]) за Prograf спрямо циклоспорин. Степента на 12-месечна преживяемост на пациентите е 98,6% за Advagraf, 95,7% за Prograf и 97,6% за циклоспорин; в рамото Advagraf умират 3 пациенти (всички мъже), в рамото Prograf умират 10 пациенти (3 жени, 7 мъже) и в рамото циклоспорин умират 6 пациенти (3 жени, 3 мъже). 12- месечната преживяемост на графта е 96,7% за Advagraf, 92,9% за Prograf и 95,7% за циклоспорин.

Клинична ефикасност и безопасност на Prograf капсули, приеман два пъти дневно при първоначални трансплантации на органи

В проспективни проучвания пероралният Prograf е изпитван като първично имуносупресивно средство при около 175 пациенти след белодробна, 475 пациенти след панкреасна и 630 пациенти след чревна трансплантация. Профилът на безопасност на пероралния Prograf при тези публикации е подобен на този, за който се съобщава при по-големи проучвания, където Prograf се използва като първично лечение при трансплантация на черен дроб, бъбрек и сърце. Резултатите за ефикасността от най-големите проучвания за всяка индикация са обобщени по-долу.

Трансплантация на бял дроб

Междинният анализ на едно скорошно мултицентрично проучване с използване на перорален Prograf обсъжда 110 пациенти, подложени на рандомизиране 1:1 с такролимус или циклоспорин. Такролимус е започнат като непрекъсната интравенозна инфузия в доза от 0,01-0,03 mg/kg/дневно, а оралният такролимус е приложен в доза от 0,05-0,3 mg/kg/дневно. В първата година след трансплантацията е докладвана по-ниска честота на случаите на остро отхвърляне за пациентите на такролимус в сравнение с тези на циклоспорин (11,5% срещу 22,6%) и по-ниска честота на хронично отхвърляне - бронхиолитис облитеранс синдром (2,86% срещу 8,57%). Преживяемостта в първата година на пациентите е 80,8 % в групата на такролимус и 83% в циклоспориновата група. Друго рандомизирано проучване включва 66 пациенти на такролимус, сравнени с 67 пациенти на циклоспорин. Такролимус е приложен в началото под форма на непрекъсната интравенозна инфузия в доза 0,025 mg/kg/дневно и перорално в доза 0,15 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата за достигане на желаните най-ниски концентрации в кръвта от 10 до 20 ng/ml. Преживяемостта на пациентите за първата година в групата с такролимус е 83% и 71% в циклоспориновата група, а за втората година – съответно 76% и 66%. Епизодите на остро отхвърляне за 100 пациентодни са по-малко на брой в групата с такролимус (0,85 епизода) отколкото в циклоспориновата група (1,09 случая). Облитеративен бронхиолит се развива при 21,7% от пациентите в групата с такролимус спря 38% при пациентите в циклоспориновата група (р=0,025). Значително повече пациенти, лекувани с циклоспорин (n=13), е трябвало да преминат на такролимус в сравнение с пациентите, лекувани с такролимус и преминали на циклоспорин (n=2), (p=0.02) (Keenan et al.; Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

В друго двуцентрово проучване 26 пациенти са рандомизирани в група с такролимус спрямо 24 пациенти в група с циклоспорин. В началото такролимус е приложен под форма на непрекъсната интравенозна инфузия в доза 0,05 mg/kg/дневно, а перорално се прилага доза от 0,1 до

0,3 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата до желаните най-ниски нива в кръвта от 12 до 15 ng/ml. Преживяемостта в първата година е 73,1% в групата с такролимус и 79,2% в циклоспориновата група. В групата на такролимус липсата на остро отхвърляне е по-висока на шестия месец (57,7% спря 45,8%) и 1 година след белодробната трансплантация (50% спрямо 33%). Трите проучвания показват сходна степен на преживяемост. Случаите на остро отхвърляне са по брой по-малко в групата с такролимус и в трите проучвания, а едно от тези проучвания съобщава за значително по-малко случаи с бронхиолитис облитеранс синдром в групата с такролимус.

Трансплантация на панкреас

Едно мултицентрично проучване с използване на перорален Prograf включва 205 пациенти, претърпели едновременно трансплантация на панкреас и бъбрек, рандомизирани на такролимус (n=103) и на циклоспорин (n=102). Началната орална доза такролимус по протокол е

0,2 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата до желаните концентрации в кръвта от 8 до 15 ng/ml до 5-ия ден и 5-10 ng/ml след 6 месеца. Преживяемостта при панкреаса за първата година е значимо по-висока при такролимус: 91,3% спрямо 74,5% при циклоспорин (p < 0,0005), а преживяемостта на присадения бъбрек е сравнима в двете групи. Общо 34 пациенти преминават от циклоспорин на такролимус, докато само при 6 пациенти, лекувани с такролимус, е била необходима алтернативна терапия.

Трансплантация на черва

Публикуваният клиничен опит на един център за употребата на перорален Prograf за първично лечение след трансплантация на черва показва, че статистическата степен на преживяемост на 155 пациенти (65 - само черва, 75 - черен дроб и черва и 25 - мултивисцерални), приемали такролимус и преднизон, е 75% на 1-та година, 54% на 5-та и 42% на 10-та година. В ранните години началната орална доза такролимус е 0,3 mg/kg дневно. Резултатите непрекъснато се подобряват с натрупването на опит в течение на 11 години. Различни нововъведения, като техники за ранно откриване на Epstein-Barr (EBV) и Cytomegalovirus (CMV) инфекциите, костномозъчно стимулиране, едновременно прилагане на интерлевкин-2-антагониста даклизумаб, по-ниски начални дози такролимус с най-ниски таргетни нива в кръвта 10 до15 ng/ml и напоследък

облъчване на трансплантата, се смята, че допринасят за подобрените резултати за това показание с времето.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция Показано е, че при човек такролимус се абсорбира в стомашно-чревния тракт. Като цяло наличният

такролимус се абсорбира бързо. Advagraf е форма на такролимус с удължено освобождаване, което води до разширение в профила на перорална абсорбция при средно време за достигане на максимална концентрация (Cmax) в кръвта приблизително от 2 часа (tmax).

Абсорбцията варира и средната бионаличност на такролимус след перорален прием (изследвана с формата Prograf) е в порядъка на 20-25% (индивидуални граници при възрастни пациенти 6% - 43%). Бионаличността на Advagraf след перорален прием е намалявала, когато се е приемал след хранене. Както скоростта, така и степента на абсорбция на Advagraf са намалявали при прием с храна.

Жлъчната секреция не влияе на абсорбцията на такролимус и следователно лечението с Advagraf може да започне перорално.

При Advagraf съществува силна корелация между AUC и най-ниските нива в пълноценна кръв при стационарно състояние. Поради това мониторирането на най-ниските концентрации в пълноценната кръв дава добра представа за системната експозиция.

Разпределение При човек разпределението на такролимус след интравенозна инфузия може да се опише като

двуфазово. В системното кръвообращение такролимус се свързва стабилно с еритроцитите, което води до съотношение в разпределението на концентрациите около 20:1 за пълноценна кръв:плазма. В плазмата такролимус е свързан в голяма степен (>98,8%) с плазмените протеини, главно със серумния албумин и α-1-кисел гликопротеин.

Такролимус е широко разпределен в тялото. Стационарният обем на разпределение на база плазмени концентрации е около 1300 l (здрави доброволци). Съответните данни на база пълноценна кръв са средно 47,6 l.

Метаболизъм Такролимус се метаболизира основно в черния дроб, предимно чрез цитохром Р450-3А4.

Такролимус се метаболизира значително и в чревната стена. Идентифицирани са няколко метаболита. Само един от тях обаче in vitro има имуносупресивна активност, подобна на такролимус. Другите метаболити имат много слаба или въобще нямат имуносупресивна активност. В системното кръвообращение присъства само един от неактивните метаболити в ниска концентрация. Затова метаболитите не допринасят за фармакологичната активност на такролимус.

Елиминиране Такролимус е вещество с нисък клирънс. При здрави индивиди средният тотален клирънс, измерен

в цяла кръв, е 2,25 l/h. При възрастни пациенти с трансплантация на черен дроб, бъбрек и сърце се наблюдават стойности сътветно от 4,1 l/h, 6,7 l/h и 3,9 l/h. Счита се, че фактори като нисък хематокрит и ниски нива на протеини, които водят до увеличаване на свободната фракция на такролимус или засилен метаболизъм индуциран от кортикостероиди, са отговорни за по-високия клирънс, наблюдаван след трансплантация.

Полуживотът на такролимус е дълъг и променлив. При здрави индивиди средният полуживот в цяла кръв е приблизително 43 часа.

След интравенозно и перорално приложение на такролимус, белязан с 14С, повечето радиоактивност се елиминира с изпражненията. Приблизително 2% от радиоктивността се елиминира с урината. По-малко от 1% непроменен такролимус се открива в изпражненията и урината, което показва, че такролимус се метаболизира почти напълно преди елиминирането, като жлъчката е главният път на елиминиране.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Бъбреците и панкреасът са органите, първично засегнати при изследванията за токсичност, извършени с плъхове и бабуини. При плъхове такролимус оказва токсични ефекти върху нервната система и очите. Обратими кардиотоксични ефекти се наблюдават при зайци след интравенозно приложение на такролимус.

Когато такролимус се прилага интравенозно като бърза инфузия/болус инжекция при дози от 0,1 до 1,0 mg/kg се наблюдава QTc удължаване при някои животински видове. Достигнатите с тези дози пикови концентрации в кръвта са над 150 ng/ml, което е над 6 пъти повече от средните пикови концентрации, наблюдавани с Advagraf при клинични трансплантации.

При плъхове и зайци е наблюдавана ембриофетална токсичност и е била ограничена до дози, които предизвикват значителна токсичност при животните-майки. При плъхове женската репродуктивна функция, включително раждане, се уврежда при токсични дози и в котилото се наблюдава по- ниско тегло при раждане, намалени жизнеспособност и растеж.

При плъхове е наблюдаван отрицателен ефект на такролимус върху мъжкия фертилитет под форма на намален брой сперматозоиди и намалена подвижност.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо: Хипромелоза Етилцелулоза Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат.

Капсулна обвивка: Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172)

Червен железен оксид (E172) Натриев лаурилсулфат Желатин.

Печатарско мастило (Opacode S-1-15083):

Шеллак Лецитин (соев) Симетикон

Червен железен оксид (E172) Хидроксипропилцелулоза.

6.2 Несъвместимости

Такролимус е несъвместим с PVC (поливинилхлорид). Епруветките, спринцовките и другото оборудване, използвано за приготвяне на суспензия от съдържанието на капсула Advagraf, не трябва да съдържат PVC.

6.3 Срок на годност

3 години

След отваряне на алуминиевата обвивка: 1 година

6.4 Специални условия за съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Прозрачен PVC/PVDC алуминиев блистер или блистер с перфорирани единични дози, опакован в алуминиева обвивка със сушител, съдържащ 10 капсули.

Количество в опаковка: 30, 50 и 100 твърди капсули с удължено освобождаване в блистери или 30×1, 50×1 и 100×1 твърди капсули с удължено освобождаване в блистери с перфорирани единични дози.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Нидерландия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/387/011

EU/1/07/387/012

EU/1/07/387/013

EU/1/07/387/021

EU/1/07/387/022

EU/1/07/387/023

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 23 април 2007 г. Дата на последно подновяване: 13 април 2012 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Advagraf 5 mg твърди капсули с удължено освобождаване

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка твърда капсула с удължено освобождаване съдържа 5 mg такролимус (tacrolimus) (като монохидрат).

Помощни вещества с известно действие: Всяка капсула съдържа 510,9 mg лактоза.

Печатарското мастило, използвано за маркиране на капсулата, съдържа следи от соев лецитин (0,48% от общото количество на печатарското мастило).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърди капсули с удължено освобождаване.

Желатинови капсули с отпечатано в червено „5 mg“ върху сивкаво червената капачка на капсулата и „687“ върху оранжевото тяло на капсулата, съдържащи бял прах.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.5 Терапевтични показания

Профилактика на отхвърляне на трансплантанта при възрастни реципиенти на алографт бъбрек или черен дроб.

Лечение на отхвърляне на алографта при случаи, резистентни на терапия с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Advagraf е форма на такролимус с прием веднъж дневно, перорално. Лечението с Advagraf изисква внимателно мониториране от адекватно квалифициран и екипиран персонал. Лекарственият продукт трябва да се предписва и промените в имуносупресивната терапия да се правят само от лекари с опит в имуносупресивното лечение и третирането на трансплантирани пациенти.

Невнимателното, неумишленото или безконтролно преминаване към лекарствена форма на такролимус с незабавно освобождаване или към лекарствена форма с удължено освобождаване не е безопасно. Това може да предизвика отхвърляне на присадката или увеличаване честотата на нежеланите реакции, включително недостатъчна имуносупресия или свръхимуносупресия, поради клинично значими разлики в системната експозиция на такролимус. Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.4 и 4.8). След преминаване към която и да е алтернативна лекарствена форма трябва да се направи терапевтично

лекарствено мониториране и коригиране на дозата, за да се осигури запазване на системната експозиция на такролимус.

Дозировка Препоръчваните начални дози, представени по-долу, са предназначени да служат само като

указание. Advagraf рутинно се прилага в комбинация с други имуносупресивни средства в първоначалния пост-оперативен период. Дозата Advagraf може да варира в зависимост от избрания режим на имуносупресия. Дозирането на Advagraf трябва преди всичко да се базира на клиничната оценка на отхвърлянето и поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониторирането на концентрацията в кръвта (вж. по-долу при „Терапевтично лекарствено мониториране“). Ако се появят клинични признаци на отхвърляне, трябва да се обмисли промяна на имуносупресивния режим.

При de novo пациенти с трансплантирани бъбрек и черен дроб AUC0-24 на такролимус при Advagraf в Ден 1 е била съответно 30% и 50% по-ниска, сравнена с тази при капсулите с незабавно освобождаване (Prograf) за еквивалентни дози. До Ден 4 системната експозиция, измерена чрез най-ниските нива, е сходна при пациентите с трансплантирани бъбрек и черен дроб и при двете форми. Внимателното и често мониториране на най-ниските нива на такролимус се препоръчва през първите две седмици след трансплантацията при Advagraf, за да се осигури достатъчна медикаментозна експозиция в периода непосредствено след трансплантацията. Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, адаптирането на дозовия режим на Advagraf може да отнеме няколко дни преди да се постигне стационарно състояние.

За да се подтисне отхвърлянето на присадения орган, имуносупресията трябва да се поддържа, затова не може да се посочи ограничение за продължителността на пероралното лечение.

Профилактика на отхвърляне на бъбречен трансплантант

Лечението с Advagraf трябва да започне с доза 0,20-0,30 mg/kg/дневно с прием веднъж дневно сутрин. Приемът трябва да започне до 24 часа след приключване на операцията.

Обикновено дозите Advagraf се понижават в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се спре съпътстваща имуносупресивна терапия, което води до монотерапия с Advagraf. Промени в състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и да наложи по-нататъшни адаптирания на дозата.

Профилактика на отхвърляне на чернодробен трансплантант

Лечението с Advagraf трябва да започне с доза 0,10-0,20 mg/kg/дневно с прием веднъж дневно сутрин. Приемът трябва да започне около 12-18 часа след завършване на операцията. Обикновено дозите Advagraf се понижават в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се спре съпътстваща имуносупресивна терапия, което води до монотерапия с Advagraf. Подобрението на състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и може да наложи по-нататъшни адаптирания на дозата.

Преминаване на пациенти, лекувани с Prograf, към Advagraf

Пациентите с трансплантиран алографт, поддържани с капсули Prograf два пъти дневно, при които се изисква преминаване на Advagraf веднъж дневно, трябва да бъдат прехвърлени на база обща дневна доза 1:1 (mg:mg). Advagraf трябва да се приема сутрин.

При стабилизирани пациенти, преминали от Prograf капсули (два пъти дневно) към Advagraf (веднъж дневно) на база обща дневна доза 1:1 (mg:mg), системната експозиция на такролимус (AUC0-24) при Advagraf е била приблизително 10% по-ниска, отколкото тази при Prograf. Съотношението между най-ниските нива (C24) и системната експозиция (AUC0-24) на такролимус при Advagraf е подобно на това на Prograf. При преминаване от Prograf капсули към Advagraf най- ниските нива на такролимус трябва да се измерят преди преминаването и в рамките на две седмици

след това. След преминаването най-ниските нива на такролимус трябва да се мониторират и ако е необходимо, да се извърши адаптиране на дозата, за да се поддържа сходна системна експозиция. Трябва да се извърши адаптиране на дозата, за да се осигури запазването на сходна системна експозиция.

Преминаване от циклоспорин към такролимус

Трябва да се внимава, когато пациентите преминават от базирана на циклоспорин терапия към такава, базирана на такролимус (вж. точки 4.4 и 4.5). Не се препоръчва едновременното прилагане на циклоспорин и такролимус. Терапията с Advagraf трябва да започне след като се вземат предвид концентрациите на циклоспорин в кръвта и клиничното състояние на пациента. При високи нива на циклоспорин в кръвта прилагането трябва да се отложи. На практика базираната на такролимус терапия трябва да започне 12-24 часа след прекратяване на циклоспорин. Мониторирането на нивата на циклоспорин в кръвта трябва да продължи и след преминаването, тъй като клирънсът на циклоспорин може да е повлиян.

Лечение на отхвърляне на алографта

За овладяване епизодите на отхвърляне се използват увеличени дози такролимус, допълваща терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове моно-/поликлонални антитела. Ако бъдат забелязани признаци на интоксикация, като сериозни нежелани реакции (вж. точка 4.8), може да е необходимо да се намали дозата Advagraf.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на бъбрек или черен дроб

За преминаване от други имуносупресанти към Advagraf веднъж дневно лечението трябва да започне с началната перорална доза, препоръчана за профилактика на отхвърляне на трансплантанта, съответно бъбрек и черен дроб.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на сърце

При възрастни пациенти, преминали на Advagraf, трябва да се прилага начална перорална доза 0,15 mg/kg/ден веднъж дневно, сутрин.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на други алографти

Въпреки че липсва клиничен опит с Advagraf при пациенти с трансплантиран бял дроб, трансплантиран панкреас и чревна трансплантация, Prograf е използван при пациенти с трансплантиран бял дроб с начална перорална доза 0,10-0,15 mg/kg/дневно, при пациенти с трансплантиран панкреас - с начална доза 0,2 mg/kg/дневно, а при чревна трансплантация – с начална перорална доза 0,3 mg/kg/дневно.

Терапевтично лекарствено мониториране Дозировката трябва преди всичко да се основава на клиничната преценка за отхвърлянето и

поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониториране на най-ниската концентрация на такролимус в пълноценна кръв.

С цел да се оптимизира дозировката се предлагат различни имуноанализи за определяне концентрациите на такролимус в пълноценна кръв. Сравненията на концентрациите, публикувани в литературата, с индивидуалните стойности в клиничната практика трябва да се преценяват внимателно, като се познават и методите за анализ. В съвременната клинична практика концентрациите в пълноценна кръв се мониторират, като се използват методи за имуноанализ. Съотношението между най-ниските нива на такролимус (С24) и системната експозиция (AUC0-24) е сходно при двете форми Advagraf и Prograf.

Най-ниските кръвни нива на такролимус трябва да се мониторират по време на периода след трансплантацията. Най-ниските нива на такролимус в кръвта трябва да се определят около 24 часа след приемане на дозата Advagraf, непосредствено преди новата доза. Препоръчва се често

мониториране на най-ниското кръвно ниво в началните две седмици след трансплантацията, последвано от периодично мониториране по време на поддържащата терапия. Най-ниските нива на такролимус в кръвта трябва също да се мониторират внимателно след конверсията от Prograf към Advagraf, след адаптиранията на дозата и след промени в имуносупресивния режим или предписани съпътстващи вещества, които биха могли да променят концентрациите на такролимус в пълноценна кръв (вж. точка 4.5). Честотата на мониториране на кръвните нива трябва да се базира на клиничните нужди. Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, адаптирането към схемата на дозировка на Advagraf може да отнеме няколко дни до постигане на таргетното стационарно състояние.

Данните от клиничните проучвания показват, че мнозинството пациенти се повлияват успешно, ако най-ниските концентрации на такролимус в кръвта се поддържат под 20 ng/ml. Необходимо е да се има предвид клиничното състояние на пациента, когато се интерпретират нивата в пълноценна кръв. В клиничната практика най-ниските нива в пълноценна кръв обикновено са в порядъка 5-20 ng/ml при реципиенти с чернодробни трансплантанти и 10-20 ng/ml при пациенти с бъбречни и сърдечни трансплантанти в ранния период след трансплантацията. Впоследствие, по време на поддържащата терапия, концентрациите в кръвта са от порядъка 5-15 ng/ml при реципиенти на чернодробни, бъбречни и сърдечни трансплантанти.

Специални популации Чернодробно увреждане

При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да се наложи намаляване на дозата с цел да се поддържат най-ниските нива на такролимус в кръвта в препоръчваните таргетни граници.

Бъбречно увреждане

Тъй като фармакокинетиката на такролимус не се влияе от бъбречната функция (вж. точка 5.2), не се налага адаптиране на дозата. Все пак, поради нефротоксичния потенциал на такролимус, се препоръчва внимателно мониториране на бъбречната функция (включително серийни серумни концентрации на креатинин, изчисление на креатининов клирънс и мониториране на отделената урина).

Раса

В сравнение с представителите на бялата раса, пациентите от черната раса може да се нуждаят от по-високи дози такролимус за постигане на сходни минимални нива.

Пол

Досега няма доказателства, че за пациентите мъже и жени са необходими различни дози за постигане на сходни минимални концентрации.

Пациенти в старческа възраст

Досега няма налични доказателства, че при пациенти в старческа възраст е необходимо адаптиране на дозирането.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Advagraf при деца под 18 години все още не е установена. Налични са ограничени данни, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Advagraf е перорална лекарствена форма на такролимус, която се приема веднъж дневно. Препоръчва се пероралната дневна доза Advagraf да се прилага един път дневно сутрин. Advagraf твърди капсули с удължено освобождаване трябва да се приемат веднага след изваждане от блистера. Пациентите трябва да бъдат предупредени да не поглъщат сушителя. Капсулите трябва да се приемат цели с течност (за предпочитане вода). По правило Advagraf трябва да се приема на

празен стомах или поне 1 час преди или 2 до 3 часа след хранене, за да се постигне максимална абсорбция (вж. точка 5.2). Забравена сутрешна доза трябва да се вземе възможно най-скоро в същия ден. Не трябва да се приема двойна доза на следващата сутрин.

При пациенти, които не могат да приемат пероралния лекарствен продукт в периода непосредствено след трансплантацията, може да се започне интравенозна терапия с такролимус (вж. Кратка характеристика на продукта Prograf 5 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор) при доза приблизително 1/5 от препоръчваната перорална доза за съответното показание.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към такролимус или към някое от помощните вещества изброени в точка 6.1 Свръхчувствителност към други макролиди

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Това е довело до проява на сериозни нежелани реакции, включително отхвърляне на присадката или на други нежелани реакции, които биха могли да са следствие както на недостатъчна експозиция така и на свръхекспозиция на такролимус. Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.2 и 4.8).

Не се препоръчва употребата на Advagraf при деца под 18 години поради ограничените данни за безопасност и/или ефикасност.

За лечение на отхвърляне на алографт, резистентно на лечение с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти, все още няма налични клинични данни за формата с удължено освобождаване Advagraf.

За профилактика на отхвърляне на трансплантанта при възрастни реципиенти на присадено сърце все още няма налични клинични данни за Advagraf.

По време на началния период след трансплантацията рутинно трябва да се мониторират следните показатели: кръвно налягане, ЕКГ, неврологичен и очен статус, концентрация на глюкоза в кръвта на гладно, електролити (по-специално калий), функционални чернодробни и бъбречни проби, хематологични параметри, коагулационни стойности и определяне на плазмен протеин. Ако се наблюдават клинично релевантни промени, трябва да се има предвид адаптиране на имуносупресивния режим.

Когато вещества с потенциал за взаимодействие (вж. точка 4.5) – особено мощни инхибитори на CYP3A4 (като телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконозол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индуктори на CYP3A4 (като рифампицин, рифабутин), се комбинират с такролимус, кръвните нива на такролимус трябва да се мониторират и дозата да се адаптира, за да се поддържа сходна експозиция на такролимус.

Растителни продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) или други растителни продукти, трябва да се избягват по време на прием на Advagraf поради риска от взаимодействия, които водят или до понижение на концентрациите на такролимус в кръвта и до намаляване на терапевтичния му ефект, или до повишение на концентрациите на такролимус в кръвта и риск от токсичност на такролимус (вж. точка 4.5).

Комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус трябва да се избягва и да се внимава когато такролимус се прилага при пациенти, които преди са получавали циклоспорин (вж. точки

4.2 и 4.5).

Трябва да се избягва приема на високи дози калий или калий-съхраняващи диуретици (вж. точка

4.5).

Някои комбинации на такролимус с лекарства, за които е известно, че притежават нефротоксичен или невротоксичен ефект, може да повишат риска от тези ефекти (вж. точка 4.5).

Имуносупресивните средства може да повлияят отговора към ваксинация и ваксинацията по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективно. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва.

Стомашно-чревни нарушения При пациенти, лекувани с такролимус, се съобщава за стомашно-чревна перфорация. Тъй като

стомашно-чревната перфорация е медицински значимо събитие, което може да доведе до животозастрашаващо или сериозно състояние, трябва да се има предвид адекватно лечение, незабавно след настъпване на суспектни симптоми или признаци.

Тъй като нивата на такролимус в кръвта може значимо да се променят по време на диария, се препоръчва извънредно мониториране на концентрациите на такролимус по време на диария.

Сърдечни нарушения

В редки случаи при пациенти, лекувани с Prograf, се наблюдават вентрикуларна хипертрофия или хипертрофия на септума, съобщавани като кардиомиопатии и могат да се появят и при Advagraf. Повечето случаи са обратими и се проявяват при концентрации на такролимус в кръвта, много по- високи от препоръчаните максимални нива. Други фактори, които увеличават риска от тези клинични състояния, включват съществуващо преди това сърдечно заболяване, употреба на кортикостероиди, хипертония, бъбречна или чернодробна функционална недостатъчност, инфекции, претоварване с течности и едем. В съгласие с това пациентите с висок риск, които са получавали значителна имуносупресия, трябва да се мониторират с помощта на ехокардиография или ЕКГ преди и след трансплантацията (напр. в началото на 3 месеца и след това на 9-12 месеца). Ако се развият аномалии, трябва да се има предвид понижение на дозите Advagraf или смяна на лечението с друго имуносупресивно средство. Такролимус може да удължи QT интервала и може да причини Torsades de Pointes. Специално трябва да се внимава при пациенти с рискови фактори за удължаване на QT интервала, включително пациенти с лична или фамилна анамнеза за QT удължаване, конгестивна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии и електролитни нарушения. Трябва да се обръща внимание също и при пациенти, диагностицирани със или суспектни за синдром на вроден удължен QT интервал или придобито QT удължаване, или пациенти на едновременно лечение с лекарства, за които се знае, че удължават QT интервала, предизвикват електролитни нарушения или че увеличават експозицията на такролимус (вж. точка 4.5).

Лимфопролиферативни нарушения и злокачествени новообразувания

За пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за развитие на свързани с Epstein-Barr-Virus (EBV) лимфопролиферативни нарушения (вж. точка 4.8). Комбинацията от имуносупресори, като антилимфоцитни антитела (напр. базиликсимаб, даклизумаб), давани съпътстващо, увеличава риска от свързани с EBV лимфопролиферативни нарушения. Докладвано е, че отрицателните за EBV-VCA (Вирусен капсид антиген) пациенти са с повишен риск от развиване на лимфопролиферативни нарушения. Следователно, за тази група пациенти серологията на EBV- VCA трябва да се установява със сигурност преди да започне лечение с Advagraf. По време на лечението се препоръчва внимателно мониториране за EBV-PCR. Положителното EBV-PCR може

да продължи с месеци и само по себе си не е показателно за лимфопролиферативно заболяване или лимфома.

Както и при другите мощни имуносупресивни съединения, рискът от вторичен рак е неизвестен

(вж. точка 4.8).

Както и при другите имуносупресивни средства, поради потенциалния риск от злокачествени кожни промени експозицията на слънчева светлина и UV лъчи трябва да се ограничи чрез носене на защитно облекло и употреба на слънцезащитни средства с висок фактор.

Пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Advagraf, са изложени на повишен риск от опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни). Такива заболявания са нефропатия, причинена от ВК вирус и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус. Тези инфекции често са свързани с високо общо имуносупресорно натоварване и могат да доведат до сериозни или фатални заболявания, които лекарите трябва да имат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се бъбречна функция или неврологични симптоми.

Има съобщения за развитие на обратим синдром на задна енцефалопатия (PRES) при пациенти, лекувани с такролимус. Ако пациенти, приемащи такролимус, развият симптоми, насочващи към PRES, като: главоболие, увредено умствено състояние, гърчове и зрителни нарушения, трябва да бъде направено радиологично изследване (напр. ЯМР). Ако бъде диагностициран PRES, се препоръчва адекватен контрол на кръвното налягане и гърчовете и незабавно прекратяване на системно прилагания такролимус. Повечето пациенти се възстановяват напълно след прилагането на подходящи мерки.

Чиста аплазия на еритроцитите

Съобщени са случаи на чиста аплазия на еритроцитите (PRCA) при пациенти лекувани с такролимус. Всичките пациенти съобщават за рискови фактори за PRCA, като инфекция с парвовирус В19, съпътстващо заболяване или едновременно лечение, свързвани с PRCA.

Специални популации Съществува ограничен опит при пациенти, различни от бялата раса, и пациенти с повишен

имунологичен риск (напр. ретрансплантация, данни за панел реактивни антитела, PRA).

При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да е необходимо намаляване на дозата (вж. точка 4.2)

Помощни вещества

Advagraf капсули съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкоза-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Печатарското мастило, използвано за маркиране на Advagraf капсули съдържа соев лецитин. При пациенти, свръхчувствителни към фъстъци или соя, рискът и тежестта на свръхчувствителността трябва да бъдат преценени спрямо ползата от прилагането на Advagraf.

4.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Системно наличният такролимус се метаболизира чрез чернодробния CYP3A4. Има доказателства също и за стомашно-чревен метаболизъм чрез CYP3A4 в чревната стена. Едновременната употреба на вещества, които инхибират или индуцират CYP3A4, може да влияе върху метаболизма на такролимус и чрез това да увеличи или да намали кръвните му нива.

Силно се препоръчва непосредствено мониториране на концентрациите на такролимус в кръвта, както и QT удължението (с ЕКГ), бъбречната функция и други нежелани реакции, когато се използват едновременно вещества, които може да променят метаболизма на CYP3A4 или по друг начин да повлияят нивата на такролимус в кръвта и да се прекъсне, или адаптира дозата на такролимус, както е необходимо, за да се поддържа сходна експозиция в кръвта (вж. точки 4.2 и

4.4).

CYP3A4 инхибитори, потенциално водещи до повишаване нивата на такролимус в кръвта

Клинически е показано, че следните субстанции увеличават кръвните нива на такролимус:

Силни взаимодействия се наблюдават с противогъбичкови средства като кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидния антибиотик еритромицин, HIV протеазни инхибитори (напр. ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или HCV протеазни инхибитори (напр. телапревир, боцепревир). Едновременната употреба на тези субстанции може да изисква по-ниски дози такролимус при почти всички пациенти. Фармакокинетичните изследвания са показали, че повишението в кръвните нива е главно резултат от нарастналата орална бионаличност на такролимус поради инхибирането на гастроинтестиналния метаболизъм. Ефектът върху чернодробния клирънс е по-слабо изразен.

По-слаби взаимодействия са наблюдавани с клотримазол, кларитромицин, йозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, амиодарон, даназол, етинилестрадиол, омепразол, нефазодон и (китайски) билкови лекарства, съдържащи екстракти от Schisandra sphenanthera.

In vitro следните вещества се оказват потенциални инхибитори на метаболизма на такролимус: бромокриптин, кортизон, дапзон, ерготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетиндрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин. Съобщава се, че сокът от грейпфрут увеличава кръвното ниво на такролимус и затова трябва да се избягва.

Ланзопразол и циклоспорин може потенциално да инхибират медиирания от CYP3A4 метаболизъм на такролимус и по този начин да повишат концентрациите на такролимус в пълноценна кръв.

Други взаимодействия, потенциално водещи до повишаване нивата на такролимус в кръвта

Такролимус се свързва екстензивно с плазмените протеини. Трябва да се имат предвид възможните взаимодействия с други активни вещества, известни с високия си афинитет към плазмените протеини (напр. НСПВС, перорални антикоагуланти или перорални антидиабетни средства). Други потенциални взаимодействия, които могат да увеличат системната експозиция на такролимус включват прокинетични средства (като метоклопрамид и цизаприд), циметидин и магнезиево-алуминиев хидроксид.

CYP3A4 индуктори, потенциално водещи до понижаване нивата на такролимус в кръвта

В клинични условия е показано, че следните вещества намаляват кръвните нива на такролимус: Силни взаимодействия се наблюдават с рифампицин, фенитоин, жълт кантарион (Hypericum perforatum), което може да наложи увеличение на дозите такролимус при почти всички пациенти. Клинично значими взаимодействия се наблюдават също и с фенобарбитал. Поддържащите дози кортикостероиди намаляват концентрациите на такролимус в кръвта.

Високи дози преднизолон или метилпреднизолон, приложени за лечение на острото отхвърляне, имат потенциал да увеличават или намаляват кръвните нива на такролимус.

Карбамазепин, метамизол и изониазид имат потенциал да понижават концентрациите на такролимус.

Ефект на такролимус върху метаболизма на други лекарствени продукти

Такролимус е известен инхибитор на CYP3A4; затова едновременната му употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че се метаболизират чрез CYP3A4, може да влияе върху техния метаболизъм.

Времето на полуживот на циклоспорин е удължено, когато се приема заедно с такролимус. Освен това може да се появят синергични/адитивни нефротоксични ефекти. Поради това не се препоръчва комбинирано приложение на циклоспорин и такролимус и трябва да се внимава, когато такролимус се прилага при пациенти, които преди това са получавали циклоспорин (вж. точки 4.2

и 4.4).

Такролимус увеличава кръвната концентрация на фенитоин.

Тъй като такролимус може да понижи клирънса на контрацептиви на базата на стероиди, а това води до увеличена хормонална експозиция, трябва особено да се внимава, когато се взима решение за контрацептивни мерки.

Познанията за взаимодействието между такролимус и статини са ограничени. Клиничните данни показват, че фармакокинетиката на статините като цяло не се променя при едновременно прилагане на такролимус.

Данни от опити с животни показват, че такролимус може потенциално да намали клирънса и да увеличи времето на полуживот на пентобарбитал и антипирин.

Други взаимодействия, които водят до вредни клинични ефекти Едновременната употреба на такролимус с лекарствени продукти, за които е известно, че

притежават нефротоксичен или невротоксичен ефект, може да засили тези ефекти (напр. аминогликозиди, инхибитори на гираза, ванкомицин, котримоксазол, НСПВС, ганцикловир или ацикловир).

Засилена нефротоксичност се наблюдава след прилагане на амфотерицин В и ибупрофен в комбинация с такролимус.

Тъй като лечението с такролимус може да се свърже с хиперкалиемия, или може да увеличи вече съществуваща хиперкалиемия, трябва да се избягва приема на високи дози калий или калий- съхраняващи диуретици (напр. амилорид, триамтерен или спиронолактон) (вж. точка 4.4).

Имуносупресивните средства може да повлияят отговора на ваксиниране и ваксинирането по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективно. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва (вж. точка 4.4).

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Данните, получени при хора, показват, че такролимус преминава през плацентата. Ограничени

данни от реципиенти на органни трансплантати не показват по-висок риск от нежелани реакции върху протичането и изхода на бременността при лечение с такролимус в сравнение с другите имуносупресивни продукти. Все пак са съобщени случаи на спонтанен аборт. До момента няма други значими епидемиологични данни. Лечение с такролимус на бременни жени може да се разглежда, когато няма по-безопасна алтернатива и когато очакваната полза оправдава потенциалния риск за плода. В случай на експозиция на такролимус по време на бременност се препоръчва мониториране на новороденото за потенциални нежелани реакции (особено реакции върху бъбреците). Съществува риск за преждевременно раждане (<37 седмици) (честота 66 от 123 раждания, т.е 53,7%; данните обаче показват, че повечето от новородените са с нормално за гестационната си възраст тегло), както и за хиперкалиемия при новороденото (честота 8 от 111 новородени, т.е. 7,2%), която се нормализира спонтанно.

При плъхове и зайци такролимус предизвиква ембриофетална токсичност при дози, които са показали токсичност за майката (вж. точка 5.3).

Кърмене Данните при хора показват, че такролимус се екскретира в кърмата. Тъй като вредното му действие

върху новороденото не може да бъде изключено, жените не трябва да кърмят докато приемат

Advagraf.

Фертилитет При плъхове е наблюдаван негативен ефект на такролимус върху фертилитета при мъжките,

изразен като намаление на броя на сперматозоидите и тяхната подвижност (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Такролимус може да предизвика зрителни и неврологични нарушения. Този ефект може да се засили, ако заедно с такролимус се консумира и алкохол.

Не са провеждани проучвания за ефектите на такролимус (Advagraf) върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Профилът на нежеланите реакции, свързани с имуносупресивни средства, често се определя трудно поради основното заболяване и едновременната употреба на няколко лекарствени продукта.

Най-често съобщаваните нежелани реакции (проявяващи се при > 10% от пациентите) са тремор, бъбречно увреждане, хипергликемични състояния, захарен диабет, хиперкалиемия, инфекции, хипертония и инсомния.

Честотата на нежеланите реакции се определя както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до

< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с

неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации Както е добре известно за други ефективни имуносупресивни средства, пациентите, получаващи

такролимус, са с увеличен риск от инфекции (вирусни, бактериални, гъбични, протозойни). Протичането на съществуващи инфекции може да се влоши. Може да се появят и генерализирани и локализирани инфекции.

Има съобщения за случаи на нефропатия, причинена от BK вирус, както и за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус при пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Advagraf.

Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени Пациентите, подложени на имуносупресивна терапия, са с по-висок риск за развитие на

злокачествени заболявания. Съобщава се за доброкачествени, както и за злокачествени неоплазми, включително и свързаните с EBV лимфопролиферативни нарушения и кожни злокачествени образувания във връзка с лечение с такролимус.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести: анемия, тромбоцитопения, левкопения, абнормни еритроцити,

левкоцитоза

Нечести: коагулопатии, панцитопения, неутропения, абнормни анализи на

кръвосъсирване и кървене

Редки: тромботична тромбоцитопенична пурпура, хипопротромбинемия

С неизвестна чиста аплазия на еритроцитите, агранулоцитоза, хемолитична анемия

честота:

Нарушения на имунната система

Алергични и анафилактоидни реакции са наблюдавани при пациенти, получаващи такролимус (вж. точка 4.4).

Нарушения на ендокринната система Редки: хирзутизъм

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести: захарен диабет, хипергликемични състояния, хиперкалиемия

Чести: метаболитна ацидоза, други електролитни аномалии, хипонатриемия, претоварване с течност, хиперурикемия, хипомагнезиемия, хипокалиемия, хипокалциемия, понижен апетит, хиперхолестеролемия, хиперлипидемия, хипертриглицеридемия, хипофосфатемия

Нечести: дехидратиране, хипогликемия, хипопротеинемия, хиперфосфатемия

Психични нарушения

Много чести: безсъние

Чести: обърканост и дезориентация, депресия, симптоми на тревожност,

халюцинации, психични нарушения, депресивно настроение, нарушения в настроението, кошмари

Нечести: психотични нарушения

Нарушения на нервната система

Много чести: главоболие, тремор

Чести: нарушения на нервната система, припадъци, нарушения на съзнанието,

периферни невропатии, замаяност, парестезии и дизестезии, влошено писане

Нечести: енцефалопатия, хеморагии в ЦНС и мозъчно-съдови инциденти, кома,

нарушения в речта и езика, парализа и пареза, амнезия

Редки: хипертония Много редки: миастения

Нарушения на очите

Чести: нарушения на очите, замъглено зрение, фотофобия Нечести: катаракта Редки: слепота

Нарушения на ухото и лабиринта

Чести:

шум в ушите

Нечести:

намален слух

Редки:

приемно намаление на слуха

Много редки:

влошено чуване

Сърдечни нарушения

Чести:

исхемични нарушения на коронарните артерии, тахикардия

Нечести:

сърдечна недостатъчност, вентрикуларни аритмии и сърдечен арест,

 

суправентрикуларни аритмии, кардиомиопатии, вентрикуларна

 

хипертрофия, палпитации

Редки:

перикарден излив

Много редки:

Torsades de Pointes

Съдови нарушения

Много чести: хипертония Чести: тромбоемболични и исхемични събития, съдови хипотензивни

нарушения, хеморагия, периферни съдови нарушения Нечести: дълбока венозна тромбоза на крайник, шок, инфаркт

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести: паренхимни белодробни нарушения, диспнея, плеврален излив,

кашлица, фарингит, конгестия на носа и възпаления

Нечести: респираторна недостатъчност, нарушения в респираторните пътища,

астма

Редки: синдром на остър респираторен дистрес

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: диария, гадене

Чести: стомашно-чревни признаци и симптоми, повръщане, стомашно-чревни и

абдоминални болки, стомашно-чревни възпалителни състояния, стомашно-чревни хеморагии, стомашно-чревна улцерация и перфорация, асцит, стоматит и улцерация, констипация, диспептични признаци и симптоми, флатуленция, подуване и разширяване, кашави изпражнения

Нечести: остър и хроничен панкреатит, паралитичен илеус, гастроезофагеална

рефлуксна болест, нарушено изпразване на стомаха

Редки: псевдокиста на панкреаса, субилеус

Хепато-билиарни нарушения Чести: нарушения на жлъчния канал, увреждане на чернодробните клетки и

хепатит, холестаза и жълтеница

Редки: венооклузивно чернодробно заболяване, тромбоза на чернодробната

артерия

Много редки: чернодробна недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: обрив, пруритус, алопеция, акне, увеличено изпотяване Нечести: дерматит, фоточувствителност

Редки: токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell). Много редки: синдром на Stevens Johnson

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

артралгия, болка в гърба, мускулни спазми, болка в крайниците

Нечести:

ставни нарушения

Редки:

намалена подвижност

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Много чести: бъбречно увреждане

Чести: бъбречна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, токсична

нефропатия, некроза на бъбречните тубули, пикочни аномалии, олигурия, симптоми от страна на пикочния мехур и уретрата

Нечести: хемолитичен уремичен синдром, анурия Много редки: нефропатия, хеморагичен цистит

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести: дисменорея и маточно кървене

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести: фебрилни нарушения, болка и дискомфорт, астенични състояния, едем,

нарушено възприятие за телесната температура

Нечести: грипоподобно заболяване, чувство за нервност, неестествено усещане,

мултиорганна недостатъчност, усещане за натиск в гърдите, нарушена поносимост към температура

Редки: отпадналост, язва, стягане в гърдите, жажда Много редки: увеличена мастна тъкан

Изследвания:

Много чести: отклонения в чернодробните функционални тестове Чести: увеличена алкална фосфатаза, увеличено телесно тегло

Нечести: увеличена амилаза, абнормни находки в ЕКГ, абнормни пулс и сърдечна честота, намаление на телесното тегло, повишена лактат- дехидрогеназа в кръвта

Много редки: абнормна ехокардиография, удължаване на QT интервала на електрокардиограма

Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции

Чести: първично нарушение функцията на присадката

Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Съобщени са свързани с тях случаи на отхвърляне на трансплантанта (от наличните данни не може да бъде направена оценка за честотата).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Опитът с предозиране е ограничен. Съобщава се за няколко случая на случайно предозиране при такролимус; симптомите са включвали тремор, главоболие, гадене и повръщане, инфекции, уртикария, летаргия и увеличение на нивата на кръвен уреен азот, серумен креатинин и аланин аминотрансфераза.

Няма специфичен антидот за терапията с такролимус. При предозиране трябва да се проведат общи поддържащи мерки и симптоматично лечение.

Поради високата му молекулна маса, малката разтворимост във вода и екстензивното свързване с еритроцити и плазмени протеини се очаква, че такролимус не може да се диализира. При отделни пациенти с много високи плазмени нива, хемофилтрация или диафилтрация са били ефективни за понижаване на токсичните концентрации. В случай на орална интоксикация може да помогне стомашна промивка и/или употреба на адсорбенти (като активен въглен), ако се приложат скоро след поглъщането.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, калциневринови инхибитори, АТС код: L04AD02

Механизъм на действие На молекулно ниво ефектите на такролимус очевидно се медиират чрез свързване с цитозолен

протеин (FKBP12), който отговаря за вътреклетъчното акумулиране на съединението. FKBP12-

такролимус комплексът специфично и компетитивно се свързва с калциневрин, инхибира го, води до калций-зависимо инхибиране на пътищата на Т-клетъчната сигнална трансдукция и така предотвратява транскрипцията на дискретен комплект цитокинови гени.

Такролимус е високо ефективно имуносупресивно средство и е с доказана активност в опити in vitro и in vivo.

По-специално такролимус инхибира образуването на цитотоксичните лимфоцити, които са отговорни за отхвърляне на присадката. Такролимус потиска активирането на Т-клетките и зависимата от Т-хелперни клетки пролиферация на В-клетки, както и образуването на лимфокини (като интерлевкини-2, -3 и γ-интерферон) и експресията на интерлевкин-2 рецептора.

Резултати от клинични проучвания проведени с такролимус Advagraf веднъж дневно Чернодробна трансплантация

Ефикасността и безопасността на Advagraf и Prograf, и двата в комбинация с кортикостероиди, са сравнени при 471 нови реципиенти на чернодробен трансплантат. Честотата на проява на доказано с биопсия остро отхвърляне през първите 24 седмици след трансплантацията е 32,6% в група

Advagraf (N=237) и 29,3% в група Prograf (N=234). Терапевтичната разлика (Advagraf – Prograf) е 3,3% (95% доверителен интервал [-5,7%, 12,3%]). Степента на 12-месечна преживяемост на пациентите е 89,2% за Advagraf и 90,8% за Prograf; в рамото Advagraf умират 25 пациенти (14

жени, 11 мъже), а в рамото Prograf умират 24 пациенти (5 жени, 19 мъже). 12-месечната преживяемост на графта е 85,3% за Advagraf и 85,6% за Prograf.

Бъбречна трансплантация

Ефикасността и безопасността на Advagraf и Prograf, и двата в комбинация с микофенолат мофетил (MMF) и кортикостероиди, са сравнени при 667 нови реципиенти на бъбречен трансплантат. Честотата на проява на доказано с биопсия остро отхвърляне през първите 24 седмици след трансплантацията е 18,6% в група Advagraf (N=331) и 14,9% в група Prograf (N=336).

Терапевтичната разлика (Advagraf – Prograf) е 3,8% (95% доверителен интервал [-2,1%, 9,6%]). Степента на 12-месечна преживяемост на пациентите е 96,9% за Advagraf и 97,5% за Prograf; в рамото Advagraf умират 10 пациенти (3 жени, 7 мъже), а в рамото Prograf умират 8 пациенти (3 жени, 5 мъже). 12-месечната преживяемост на графта е 91,5% за Advagraf и 92,8% за Prograf.

Ефикасността и безопасността на Prograf, циклоспорин и Advagraf, всички в комбинация с индукция на антитела с базиликсимаб, MMF и кортикостероиди, са сравнени при 638 нови реципиенти на бъбречен трансплантат. Проявата на липса на ефикасност на 12 месеца (дефинирана като смърт, загуба на графт, остро отхвърляне, доказано с биопсия или отпаднал от проследяване)

е 14,0% в групата на Advagraf (N=214) 15,1% в групата на Prograf (N=212) и 17,0% в групата на циклоспорин (N=212). Терапевтичната разлика е -3,0% (Advagraf-циклоспорин) (95,2% доверителен интервал [-9,9%, 4,0%]) за Advagraf спрямо циклоспорин и -1,9% (Prograf- циклоспорин) (95,2% доверителен интервал [-8,9%, 5,2%]) за Prograf спрямо циклоспорин. Степента на 12-месечна преживяемост на пациентите е 98,6% за Advagraf, 95,7% за Prograf и 97,6% за циклоспорин; в рамото Advagraf умират 3 пациенти (всички мъже), в рамото Prograf умират 10 пациенти (3 жени, 7 мъже) и в рамото циклоспорин умират 6 пациенти (3 жени, 3 мъже). 12- месечната преживяемост на графта е 96,7% за Advagraf, 92,9% за Prograf и 95,7% за циклоспорин.

Клинична ефикасност и безопасност на Prograf капсули, приеман два пъти дневно при първоначални трансплантации на органи

В проспективни проучвания пероралният Prograf е изпитван като първично имуносупресивно средство при около 175 пациенти след белодробна, 475 пациенти след панкреасна и 630 пациенти след чревна трансплантация. Профилът на безопасност на пероралния Prograf при тези публикации е подобен на този, за който се съобщава при по-големи проучвания, където Prograf се използва като първично лечение при трансплантация на черен дроб, бъбрек и сърце. Резултатите за ефикасността от най-големите проучвания за всяка индикация са обобщени по-долу.

Трансплантация на бял дроб

Междинният анализ на едно скорошно мултицентрично проучване с използване на перорален Prograf обсъжда 110 пациенти, подложени на рандомизиране 1:1 с такролимус или циклоспорин. Такролимус е започнат като непрекъсната интравенозна инфузия в доза от 0,01-0,03 mg/kg/дневно, а оралният такролимус е приложен в доза от 0,05-0,3 mg/kg/дневно. В първата година след трансплантацията е докладвана по-ниска честота на случаите на остро отхвърляне за пациентите на такролимус в сравнение с тези на циклоспорин (11,5% срещу 22,6%) и по-ниска честота на хронично отхвърляне - бронхиолитис облитеранс синдром (2,86% срещу 8,57%). Преживяемостта в първата година на пациентите е 80,8% в групата на такролимус и 83% в циклоспориновата група. Друго рандомизирано проучване включва 66 пациенти на такролимус, сравнени с 67 пациенти на циклоспорин. Такролимус е приложен в началото под форма на непрекъсната интравенозна инфузия в доза 0,025 mg/kg/дневно и перорално в доза 0,15 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата за достигане на желаните най-ниски концентрации в кръвта от 10 до 20 ng/ml. Преживяемостта на пациентите за първата година в групата с такролимус е 83% и 71% в циклоспориновата група, а за втората година – съответно 76% и 66%. Епизодите на остро отхвърляне за 100 пациентодни са по-малко на брой в групата с такролимус (0,85 епизода) отколкото в циклоспориновата група (1,09 случая). Облитеративен бронхиолит се развива при 21,7% от пациентите в групата с такролимус спря 38% при пациентите в циклоспориновата група (р=0,025). Значително повече пациенти, лекувани с циклоспорин (n=13), е трябвало да преминат на такролимус в сравнение с пациентите, лекувани с такролимус и преминали на циклоспорин (n=2), (p=0.02) (Keenan et al.; Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

В друго двуцентрово проучване 26 пациенти са рандомизирани в група с такролимус спрямо 24 пациенти в група с циклоспорин. В началото такролимус е приложен под форма на непрекъсната интравенозна инфузия в доза 0,05 mg/kg/дневно, а перорално се прилага доза от 0,1 до

0,3 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата до желаните най-ниски нива в кръвта от 12 до 15 ng/ml. Преживяемостта в първата година е 73,1% в групата с такролимус и 79,2% в циклоспориновата група. В групата на такролимус липсата на остро отхвърляне е по-висока на шестия месец (57,7% спря 45,8%) и 1 година след белодробната трансплантация (50% спрямо 33%). Трите проучвания показват сходна степен на преживяемост. Случаите на остро отхвърляне са по брой по-малко в групата с такролимус и в трите проучвания, а едно от тези проучвания съобщава за значително по-малко случаи с бронхиолитис облитеранс синдром в групата с такролимус.

Трансплантация на панкреас

Едно мултицентрично проучване с използване на перорален Prograf включва 205 пациенти, претърпели едновременно трансплантация на панкреас и бъбрек, рандомизирани на такролимус (n=103) и на циклоспорин (n=102). Началната орална доза такролимус по протокол е

0,2 mg/kg/дневно, с последващо адаптиране на дозата до желаните концентрации в кръвта от 8 до 15 ng/ml до 5-ия ден и 5-10 ng/ml след 6 месеца. Преживяемостта при панкреаса за първата година е значимо по-висока при такролимус: 91,3% спрямо 74,5% при циклоспорин (p <0,0005), а преживяемостта на присадения бъбрек е сравнима в двете групи. Общо 34 пациенти преминават от циклоспорин на такролимус, докато само при 6 пациенти, лекувани с такролимус, е била необходима алтернативна терапия.

Трансплантация на черва

Публикуваният клиничен опит на един център за употребата на перорален Prograf за първично лечение след трансплантация на черва показва, че статистическата степен на преживяемост на 155 пациенти (65 - само черва, 75 - черен дроб и черва и 25 - мултивисцерални), приемали такролимус и преднизон, е 75% на 1-та година, 54% на 5-та и 42% на 10-та година. В ранните години началната орална доза такролимус е 0,3 mg/kg дневно. Резултатите непрекъснато се подобряват с натрупването на опит в течение на 11 години. Различни нововъведения, като техники за ранно откриване на Epstein-Barr (EBV) и Cytomegalovirus (CMV) инфекциите, костномозъчно стимулиране, едновременно прилагане на интерлевкин-2-антагониста даклизумаб, по-ниски начални дози такролимус с най-ниски таргетни нива в кръвта 10 до15 ng/ml и напоследък

облъчване на трансплантата, се смята, че допринасят за подобрените резултати за това показание с времето.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция Показано е, че при човек такролимус се абсорбира в стомашно-чревния тракт. Като цяло наличният

такролимус се абсорбира бързо. Advagraf е форма на такролимус с удължено освобождаване, което води до разширение в профила на перорална абсорбция при средно време за достигане на максимална концентрация (Cmax) в кръвта приблизително от 2 часа (tmax).

Абсорбцията варира и средната бионаличност на такролимус след перорален прием (изследвана с формата Prograf) е в порядъка на 20-25% (индивидуални граници при възрастни пациенти 6% - 43%). Бионаличността на Advagraf след перорален прием е намалявала, когато се е приемал след хранене. Както скоростта, така и степента на абсорбция на Advagraf са намалявали при прием с храна.

Жлъчната секреция не влияе на абсорбцията на такролимус и следователно лечението с Advagraf може да започне перорално.

При Advagraf съществува силна корелация между AUC и най-ниските нива в пълноценна кръв при стационарно състояние. Поради това мониторирането на най-ниските концентрации в пълноценната кръв дава добра представа за системната експозиция.

Разпределение При човек разпределението на такролимус след интравенозна инфузия може да се опише като

двуфазово. В системното кръвообращение такролимус се свързва стабилно с еритроцитите, което води до съотношение в разпределението на концентрациите около 20:1 за пълноценна кръв:плазма. В плазмата такролимус е свързан в голяма степен (>98,8%) с плазмените протеини, главно със серумния албумин и α-1-кисел гликопротеин.

Такролимус е широко разпределен в тялото. Стационарният обем на разпределение на база плазмени концентрации е около 1300 l (здрави доброволци). Съответните данни на база пълноценна кръв са средно 47,6 l.

Метаболизъм Такролимус се метаболизира основно в черния дроб, предимно чрез цитохром Р450-3А4.

Такролимус се метаболизира значително и в чревната стена. Идентифицирани са няколко метаболита. Само един от тях обаче in vitro има имуносупресивна активност, подобна на такролимус. Другите метаболити имат много слаба или въобще нямат имуносупресивна активност. В системното кръвообращение присъства само един от неактивните метаболити в ниска концентрация. Затова метаболитите не допринасят за фармакологичната активност на такролимус.

Елиминиране Такролимус е вещество с нисък клирънс. При здрави индивиди средният тотален клирънс, измерен

в цяла кръв, е 2,25 l/h. При възрастни пациенти с трансплантация на черен дроб, бъбрек и сърце се наблюдават стойности сътветно от 4,1 l/h, 6,7 l/h и 3,9 l/h. Счита се, че фактори като нисък хематокрит и ниски нива на протеини, които водят до увеличаване на свободната фракция на такролимус или засилен метаболизъм индуциран от кортикостероиди, са отговорни за по-високия клирънс, наблюдаван след трансплантация.

Полуживотът на такролимус е дълъг и променлив. При здрави индивиди средният полуживот в цяла кръв е приблизително 43 часа.

След интравенозно и перорално приложение на такролимус, белязан с 14С, повечето радиоактивност се елиминира с изпражненията. Приблизително 2% от радиоктивността се елиминира с урината. По-малко от 1% непроменен такролимус се открива в изпражненията и урината, което показва, че такролимус се метаболизира почти напълно преди елиминирането, като жлъчката е главният път на елиминиране.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Бъбреците и панкреасът са органите, първично засегнати при изследванията за токсичност, извършени с плъхове и бабуини. При плъхове такролимус оказва токсични ефекти върху нервната система и очите. Обратими кардиотоксични ефекти се наблюдават при зайци след интравенозно приложение на такролимус.

Когато такролимус се прилага интравенозно като бърза инфузия/болус инжекция при дози от 0,1 до 1,0 mg/kg се наблюдава QTc удължаване при някои животински видове. Достигнатите с тези дози пикови концентрации в кръвта са над 150 ng/ml, което е над 6 пъти повече от средните пикови концентрации, наблюдавани с Advagraf при клинични трансплантации.

При плъхове и зайци е наблюдавана ембриофетална токсичност и е била ограничена до дози, които предизвикват значителна токсичност при животните-майки. При плъхове женската репродуктивна функция, включително раждане, се уврежда при токсични дози и в котилото се наблюдава по- ниско тегло при раждане, намалени жизнеспособност и растеж.

При плъхове е наблюдаван отрицателен ефект на такролимус върху мъжкия фертилитет под форма на намален брой сперматозоиди и намалена подвижност.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо: Хипромелоза Етилцелулоза Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат.

Състав на капсулата: Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172) Натриев лаурилсулфат Желатин.

Печатарско мастило (Opacode S-1-15083):

Шеллак Лецитин (соев) Симетикон

Червен железен оксид (E172) Хидроксипропилцелулоза.

6.2 Несъвместимости

Такролимус е несъвместим с PVC (поливинилхлорид). Епруветките, спринцовките и другото оборудване, използвано за приготвяне на суспензия от съдържанието на капсула Advagraf, не трябва да съдържат PVC.

6.3 Срок на годност

3 години

След отваряне на алуминиевата обвивка: 1 година

6.4 Специални условия за съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Прозрачен PVC/PVDC алуминиев блистер или блистер с перфорирани единични дози, опакован в алуминиева обвивка със сушител, съдържащ 10 капсули.

Количество в опаковка: 30, 50 и 100 твърди капсули с удължено освобождаване в блистери или 30×1, 50×1 и 100×1 твърди капсули с удължено освобождаване в блистери с перфорирани единични дози.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Нидерландия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/387/007

EU/1/07/387/008

EU/1/07/387/010

EU/1/07/387/024

EU/1/07/387/025

EU/1/07/387/026

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 23 април 2007 г. Дата на последно подновяване: 13 април 2012 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    лекарства с рецепта