Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advate (octocog alfa) - B02BD02

Updated on site: 11-Jul-2017

Наименование на лекарствотоAdvate
ATC кодB02BD02
Веществоoctocog alfa
ПроизводителBaxter AG

Advate

octocog alfa

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) зa Advate. В него се разяснява как Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) е оценил лекарството, за да даде положително становище за разрешаване за употреба и препоръки за условията на употреба на Advate.

Какво представлява Advate?

Advate е прах и разтворител, които се смесват за приготвяне на инжекционен разтвор. Advate съдържа активното вещество октоког алфа (octocog alfa) (човешки коагулационен фактор VIII).

За какво се използва Advate?

Advate се използва за лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти с хемофилия А (наследствено разстройство на кръвосъсирването, причинено от липсата на фактор VIII). Advate е предназначен както за краткосрочна, така и за дългосрочна употреба.

Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.

Как се използва Advate?

Лечението с Advate трябва да бъде започнато от лекар с опит в лечението на хемофилия. Прилагането му трябва да се извършва в условия с налично оборудване за реанимация в случай на тежка алергична реакция (анафилаксия).

Advate се прилага с венозна инжекция при скорост на въвеждане от 10 ml на минута. Дозата и честотата на приложение зависят от това, дали Advate се използва за лечение или за предотвратяване на кръвотечения. Дозата се определя също от сериозността на състоянието, степента и мястото на кръвоизлива и вида хирургична намеса. Пълна информация за изчисляване на дозите може да се намери в кратката характеристика на продукта (също част от EPAR).

© European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Как действа Advate?

Активното вещество в Advate, октоког алфа, е вещество, което помага за съсирването на кръвта. При пациенти с хемофилия A липсва фактор VIII, което причинява проблеми с кръвосъсирването, например кръвоизливи в ставите, мускулите и вътрешните органи. Advate се използва за коригиране на недостига на фактор VIII чрез заместване на липсващия фактор VIII, което осигурява временен контрол на нарушеното кръвосъсирване.

Човешкият коагулационен фактор VIII не се извлича от човешка плазма, а се произвежда по метод, известен като „рекомбинантна ДНК технология“: от клетка, получила ген (ДНК), който я прави способна да произведе човешки коагулационен фактор VIII.

Как е проучен Advate?

Advate е подобен на друго одобрено в Европейския съюз (ЕС) лекарство, наречено Recombinate, но се приготвя по различен начин, така че в него да няма протеини от човешки или животински произход. Поради това, за да се докаже, че двете лекарства са еквивалентни, Advate е сравнен с Recombinate в едно основно проучване при 111 пациенти с хемофилия.

Впроучването е проследен броят на епизодите с кървене, а ефективността на Advate за спиране на кървенето е оценена по скала от „никаква“ до „отлична“ при 107 пациенти, получаващи Advate.

Втри допълнителни проучвания е разгледана употребата на лекарството за предотвратяване на кръвоизливи и в хирургията при пациенти с тежка или умерено тежка хемофилия А, включително едно проучване при 53 деца на възраст под шест години.

Някои пациенти могат да развият инхибитори на фактор VІІІ. Това са антитела (протеини), произвеждани от имунната система на организма срещу фактор VІІІ, които могат да спрат действието на лекарството, което води до загуба на контрол върху кървенето. Advate, прилаган във висока доза, е проучен, за да се оцени ефективността му за изчистване на антителата срещу фактор VІІІ от кръвта (процес известен като индукция на имунна толерантност), така че лечението с фактор VІІІ да продължи да бъде ефективно.

Какви ползи от Advate са установени в проучванията?

Восновното проучване ефективността на Advate за лечение на кървене е оценена като „отлична“ или „добра“ при 86% от 510 нови епизода на кървене. В допълнение, 81% от тези епизоди изискват само еднократно третиране с Advate.

Вдопълнителните проучвания ефективността на Advate е потвърдена, включително при деца на възраст под шест години.

Данните, представени за индукция на имунна толерантност при пациенти с инхибитори, не се считат за достатъчни, за да се одобри тази употреба на лекарствения продукт.

Какви са рисковете, свързани с Advate?

Най-честите нежелани лекарствени реакции при Advate (наблюдавани при 1 до 10 на 100 пациенти) включват развиване на антитела срещу фактор VІІІ, замаяност, главоболие и пирексия (повишена температура). За пълния списък на всички нежелани лекарствени реакции, съобщени при при Advate, вижте листовката.

Advate не трябва да се прилага при хора, които са свръхчувствителни (алергични) към човешкия коагулационен фактор VIII, протеини от мишки или хамстери или към някоя от останалите съставки.

Защо Advate е разрешен за употреба?

CHMP реши, че ползите от Advate са по-големи от рисковете, и препоръча да се издаде разрешение за употреба.

Допълнителна информация за Advate:

На 2 март 2004 г. Европейската комисия издава разрешение за употреба на Advate, валидно в Европейския съюз.

Пълният текст на EPAR за Advate може да се намери на уебсайта на Агенцията: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. За повече информация относно лечението с Advate прочетете листовката (също част от EPAR) или попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Дата на последно актуализиране на текста 05-2012.

ПРИЛОЖЕНИЕ І

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ADVATE 250 IU прах и разтворител за инжекционeн разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа номинално количество 250 IU човешки коагулационен фактор VІІІ

(р-ДНК), октоког алфа (octocog alfa). След разтваряне всеки ml инжекционeн разтвор ADVATE съдържа приблизително 50 IU човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК), октоког алфа.

Активността (международни единици) се определя съгласно Европейската фармакопея

с хромогенна проба. Специфичната активност на ADVATE е приблизително 4 000-10 000 IU/mg протеин.

Октоког алфа (човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК)) е пречистен протеин

от 2332 аминокиселини. Той е получен по рекомбинантна ДНК технология в овариални клетки на Китайски хамстер (CHO). Приготвен е без прибавяне на каквито и да са протеини от човешки или животински произход (екзогенни) в процеса на клетъчно култивиране, пречистването или производство на крайния продукт.

Помощни вещества с известно действие: 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор

Прах: Бял до почти бял ронлив прах Разтворител: Прозрачен и безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VІІІ). ADVATE е показан при всички възрастови групи.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар, притежаващ опит в лечението на хемофилия, и при реанимационно оборудване на разположение, в случай на анафилаксия.

Дозировка Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на

фактор VІІІ, локализацията и степента на кръвоизлива, както и от клиничното състояние на пациента.

Броят единици фактор VІІІ се изразява в международни единици (IU), които отговарят на стандарта на СЗО за продукти, съдържащи фактор VІІІ. Активността на фактор VІІІ в плазмата се изразява или в процент (спрямо нормалната човешка плазма), или в IU (които отговарят на Международния стандарт за фактор VІІІ в плазмата).

Една международна единица (IU) активност на фактор VІІІ е еквивалентна на количеството фактор VІІІ, което се съдържа в един ml нормална човешка плазма.

Лечение при необходимост

Изчисляването на необходимата доза на фактор VІІІ се прави въз основа на емпиричното правило, че 1 IU фактор VІІІ на kg телесна маса повишава плазмената активност на фактор VІІІ

с 2 IU/dl. Необходимата дозата се определя по следната формула:

Необходим брой единици (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (%)

х0,5

Вследните случаи на хеморагични епизоди през съответния период активността на фактор VІІІ

не бива да спада под посоченото ниво на плазмена активност (като % от нормата, или като IU/dl). Следната таблица 1 може да се ползва за насоки в дозирането по време на хеморагични епизоди и хирургични операции.

Таблица 1 Ръководство за дозиране при кръвоизливи и хирургични операции

Степен на кръвоизлива /

Необходимо ниво

Интервал на дозиране (в часове) /

вид хирургична

на фактор VІІІ

продължителност на лечението (дни)

процедура

(в %, или IU/dl)

 

Кръвоизлив

 

 

Ранен стадий на

20 – 40

Повтаряйте инжекциите на всеки

хемартроза, мускулен

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

кръвоизлив или

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден,

кръвотечение в устната

 

до овладяване на хеморагичния епизод, съдейки по

кухина

 

болката, или до излекуване на пациента.

 

30 – 60

Повтаряйте инжекциите на всеки

По-масивна хемартроза,

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

мускулен кръвоизлив,

 

до 6 годишна възраст) за срок от 3 – 4 дни,

или хематом.

 

или повече, до овладяване на болката и острите

 

 

симптоми.

 

60 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

Животозастрашаващи

 

8 – 24 часа (на 6 – 12 часа при пациенти

кръвоизливи.

 

до 6 годишна възраст) до овладяване на

 

 

състоянието.

Хирургична операция

 

 

Малка

30 – 60

На всеки 24 часа (на 12 до 24 часа при пациенти

Включително екстракция

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден,

на зъб.

 

до излекуване на пациента.

Голяма

80 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

 

(пред-

8 – 24 часа (на 6 – 24 часа при пациенти

 

и постоперативно)

до 6 годишна възраст) до задоволително ниво на

 

 

зарастване на раната, и след това продължете

 

 

лечението още минимум 7 дни, за да поддържате

 

 

активността на фактор VІІІ в стойности между 30%

 

 

и 60% (IU/dl).

Дозата и честотата на въвеждане трябва да са съобразени с клинично проявения ефект при всеки отделен пациент. При определени обстоятелства (напр. наличие на инхибитор в нисък титър) може да са необходими по-високи от изчислените по формулата дози.

По време на лечението се препоръчва по подходящ начин да се определя плазменото нивото на фактор VІІІ, което да служи при определяне на дозата, която ще се прилага, и на честотата на повтаряне на инжекцията. Особено в случаи на големи хирургични операции, прецизният контрол на заместителната терапия чрез определяне на плазмената активност на фактор VІІІ

е задължителен. Ефектът на фактор VІІІ може да показва индивидуални различия между отделните пациенти, тъй като се постигат различни нива на възстановяване in vivo и са установени различни стойности на полуелиминиране.

Профилактика

За дългосрочна профилактика на кръвоизливи при пациенти с тежка форма на хемофилия А, обичайните дози на фактор VІІІ са 20 до 40 IU на kg телесно тегло през интервали от 2 до 3 дни.

Педиатрична популация

При лечение по необходимост при педиатрични пациенти (на възраст от 0 до 18 години), дозирането не се различава от това при възрастните пациенти. За профилактично лечение при пациенти на възраст под 6 години се препоръчват дози от 20 до 50 IU фактор VІІІ на kg телесно тегло, прилагани 3-4 пъти седмично.

Начин на приложение

ADVATE трябва да се прилага интравенозно. Когато се прилага от лица, които не са медицински специалисти,те трябва да бъдат подходящо обучени.

Скоростта на приложение трябва да се определи така, че да не предизвиква неприятни усещания у пациента и да не надвишава 10 ml/min.

След разтваряне, разтворът е бистър, безцветен, без видими частици и е с рН от 6,7 до 7,3.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества посочени в точка 6.1, или към миши или хамстеров протеин.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Свръхчувствителност

При употребата на ADVATE се съобщават алергичен тип реакции на свръхчувствителност. Продуктът съдържа следи от миши и хамстеров протеин. При поява на симптоми на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат предупредени незабавно да прекратят употребата на продукта и да се свържат с лекаря си. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните симптоми на реакциите на свръхчувствителност, които включват уртики, генерализирана уртикария, стягане в гърдите, задух, хипотония и анафилаксия.

В случай на анафилактичен шок, трябва да се започне стандартно лечение на шока.

Инхибитори

Образуването на неутрализиращи антитела (инхибитори) срещу фактор VІІІ е познато усложнение при лечението на лица, страдащи от хемофилия А. Тези инхибитори обикновено са имуноглобулини IgG, насочени срещу прокоагулантната активност на фактор VІІІ,

и се определят количествено в Бетезда единици (BU) на ml плазма, като се използва модифицираният тест. При пациентите развитието на инхибитори на фактор VІІІ може да се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В тези случаи се препоръчва да се потърси помощта на специализирани центрове за лечение на хемофилия. Рискът от развитие на инхибитори зависи от степента на експозиция на фактор VІІІ, като този риск е най-висок през първите 20 дни на експозиция, а също и от други генетични фактори и фактори на средата.

В редки случаи, инхибитори може да се образуват и след първите 100 дни на експозиция.

Случаи на повторно развитие на инхибитори (нисък-титър) след повече от 100 дни експозиция са били наблюдавани при пациенти, след преминаване от един продукт, съдържащ рекомбинантен фактор VIII към друг и с минала анамнеза за развитие на инхибитори. Поради това се препоръчва да се следят внимателно всички пациенти за поява на инхибитор след всяка смяна на продукта.

Най-общо, всички пациенти лекувани с коагулационен фактор VІІІ трябва внимателно да се следят за развитието на инхибитори, посредством подходящо клинично наблюдение и лабораторни тестове. Ако не бъдат достигнати очакваните нива на плазмена активност на

фактор VІІІ, или ако кървенето не се контролира с подходяща доза, трябва да се проведе тест за наличие на инхибитор на фактор VІІІ. При пациенти с високи нива на инхибитор, заместващото лечение с фактор VІІІ може да не е ефективно и трябва да бъдат обсъдени други варианти на лечение. Лечението на подобни пациенти трябва да се води от лекари с опит в грижите за пациенти с хемофилия и инхибитори на фактор VІІІ.

Свързани с катетъра усложнения при лечението

Ако се налага използването на изделие за централен венозен достъп (CVAD), трябва да се има предвид рискът от свързаните с него усложнения, включително локални инфекции, бактериемия и тромбоза на мястото на катетъра.

Свързани с помощно вещество съображения

След разтваряне този лекарствен продукт съдържа 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон. Това трябва да се има предвид при пациенти, спазващи диета с контролиран прием на натрий.

Силно се препоръчва всеки път, когато ADVATE се прилага на пациент, името и партидният номер на продукта да бъдат записвани с цел запазване на връзката между пациента и партидата на лекарствения продукт.

Педиатрична популация:

Изложените предупреждения и предпазни мерки се отнасят както за възрастни, така и за деца.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействия с ADVATE.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Не са провеждани проучвания при животни за влиянието на фактор VIII върху репродукцията. Въз основа на редките случаи на хемофилия А при жени, няма достатъчно опит от употребата на фактор VIII по време на бременност и кърмене. Затова фактор VIII трябва да се прилага по време на бременност и кърмене, само ако е строго показан.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

ADVATE не повлиява способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Клинични проучвания с ADVATE включват 418 лица с поне една експозиция на ADVATE, като се съобщават общо 93 нежелани лекарствени реакции (НЛР). НЛР, възникнали с най-голяма честота са развитие на неутрализиращи антитела към фактор VІІІ (инхибитори), главоболие

и висока температура.

Реакции на свръхчувствителност или алергични реакции (които могат да включват ангиоедем, парене и щипане на мястото на инфузия, втрисане, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, копривна треска, хипотония, летаргия, гадене, безпокойство, тахикардия, стягане в гърдите, изтръпване, гадене, задух) са наблюдавани рядко и могат в някои случаи да еволюират до тежка анафилаксия (включително шок).

Може да се наблюдава развитие на антитела към протеин от мишка и/или хамстер със съответните реакции на свръхчувствителност.

Пациенти с хемофилия А могат да развият неутрализиращи антитела (инхибитори) спрямо фактор VІІІ. Ако има такива инхибитори, то състоянието ще се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В такива случаи се препоръчва свързване със специализиран център по хемофилия.

Таблично резюме на нежеланите реакции

В следната таблица 2 е представена честотата на нежеланите лекарствени реакции при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения. Таблицата е според системо-органната класификация на MedDRA (СОК и предпочитан термин).

Категориите на честота са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10),

чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде изчислена). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции се представят в низходящ ред по сериозност.

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

 

 

 

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

Инфекции и инфестации

Инфлуенца

Нечести

 

Ларингит

Нечести

Нарушения на кръвоносната

Инхибиране на фактор VІІІс

Чести

и лимфна системи

Лимфангит

Нечести

Нарушения на имунната

Анафилактична реакция

С неизвестна честота

система

Свръхчувствителностc

С неизвестна честота

Нарушения на нервната

Главоболие

Чести

система

Световъртеж

Нечести

 

Нарушена памет

Нечести

 

Синкоп

Нечести

 

Тремор

Нечести

 

Мигрена

Нечести

 

Дисгезия

Нечести

Нарушения на очите

Възпаление на очите

Нечести

Сърдечни нарушения

Палпитации

Нечести

Съдови нарушения

Хематом

Нечести

 

Горещи вълни

Нечести

 

Бледост

Нечести

Респираторни, гръдни

Диспнея

Нечести

и медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни

Диария

Нечести

нарушения

Коремна болка в горната част

Нечести

 

Гадене

Нечести

 

Повръщане

Нечести

Нарушения на кожата

Сърбеж

Нечести

и подкожната тъкан

Обрив

Нечести

 

Хиперхидроза

Нечести

 

Уртикария

Нечести

Общи нарушения и ефекти

Фебрилитет

Чести

на мястото на приложение

Периферни отоци

Нечести

 

Гръдна болка

Нечести

 

Гръден дискомфорт

Нечести

 

Втрисане

Нечести

 

Чувствате се необичайно

Нечести

 

Хематом на мястото на пункция на съда

Нечести

 

Умора

С неизвестна честота

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

 

Реакция на мястото на инжектиране

С неизвестна честота

 

Неразположение

С неизвестна честота

Изследвания

Намален брой моноцити

Нечести

 

Понижено ниво на коагулационен

Нечести

 

фактор VIII b

 

 

Понижен хематокрит

Нечести

 

Отклонения в резултатите от

Нечести

 

лабораторни тестове

 

Наранявания, отравяния

Усложнения след интервенцията

Нечести

и усложнения, възникнали

Кръвоизлив след интервенцията

Нечести

в резултат от интервенции

Реакции на мястото на интервенция

Нечести

a)Изчислена на базата на общия брой на пациентите, които са получили ADVATE (418).

b)Неочакваното понижение на нивото на коагулационния фактор VІІІ е наблюдавано при един пациент по време на непрекъсната инфузия на ADVATE след хирургична интервенция (на 10-14 ден след операцията). През цялото време в този период

е поддържана хемостаза, като плазменото ниво на фактор VІІІ и скоростта на клирънса са се върнали в нормални стойности до 15-ия ден след операцията. Тестовете за инхибитори на фактор VІІІ, извършени след спиране на непрекъснатата интравенозна инфузия

и в края на проучването, са били отрицателни.

c)НЛР, разяснени в раздела по-долу.

Описание на определени нежелани реакции Развитие на инхибитори

Съобщава се за развитието на инхибитори при лекувани преди това пациенти (PTPs) и при нелекувани преди това пациенти (PUPs). За по-подробна информация направете справка в точки 5.1 (Фармакодинамични свойства) и 4.4 (Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

НЛР, специфични за остатъците от производствения процес

От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за наличие на антитела срещу клетъчен протеин от овариални клетки на китайски хамстер (CHO) клетъчен протеин), 3-ма са показали статистически значима тенденция на нарастване на титрите, 4-ма са имали устойчиви пикове или преходни островърхи максимуми, а при един от пациентите са налице и двете, но без проява на каквито и да са други клинични симптоми. От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за оценка на антитела срещу миши IgG, 10-на показват статистически значима тенденция на нарастване, 2-ма имат устойчив пик или преходен островръх максимум, а при един се наблюдават и двете. Четирима от посочените пациенти съобщават за изолирани епизоди на уртикария, сърбеж, обрив и леко повишен брой на еозинофилите в периода на повтарящи се експозиции на проучвания продукт.

Свръхчувствителност

Алергичният тип реакции включват анафилаксия и са били проявени като замайване, парестезии, обрив, зачервяване, подуване на лицето, уртикария и сърбеж.

Педиатрична популация

Освен развитието на инхибитори при нелекуваните до момента педиатрични пациенти (PUP) и свързаните с катетъра усложнения, при клиничните проучвания не са отбелязани възрастово специфични разлики в НЛР

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване на употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за симптоми на предозиране на рекомбинантния човешки коагулационен фактор VІІІ.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства; коагулационен фактор VІІІ; АТС код: B02BD02.

Комплексът от фактор VІІІ и фактор на von Willebrand се състои от две молекули (фактор VІІІ

и фактор на von Willebrand), които имат различни физиологични функции. ADVATE съдържа рекомбинантен коагулационен фактор VІІІ (октоког алфа), гликопротеин, който е биологично еквивалентен на фактор VІІІ, гликопротеин, който се съдържа в човешката плазма.

Oктоког алфа е гликопротеин, който се състои от 2332 аминокиселини и има приблизителна молекулна маса 280 kD. След инфузия на пациент с хемофилия, октоког алфа се свързва

с ендогенния фактор на von Willebrand в циркулиращата кръв на пациента. Активираният фактор VІІІ действа като кофактор на активирания фактор ІХ, който ускорява конверсията на фактор Х до активиран фактор Х. Активираният фактор Х конвертира протромбина в тромбин. На свой ред тромбинът превръща фибриногена във фибрин и позволява образуването на съсирек. Хемофилия А е свързано с пола наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се дължи на понижено ниво на активността на фактор VІІІ, и в резултат води до обилни кръвоизливи в ставите, мускулите или вътрешните органи, които възникват спонтанно,

или в резултат от инцидент, или хирургична травма. Плазмените нива на фактор VІІІ се повишават чрез прилагане на заместителна терапия, която позволява временно коригиране на дефицита на фактор VІІІ и корекция на склонността към кръвоизливи.

Развитие на инхибитор

Имуногенността на ADVATE е оценена при лекувани преди това пациенти. По време на клиничните проучвания с ADVATE при 233 педиатрични и възрастни пациенти [педиатрични пациенти (възраст 0 –16 години) и възрастни пациенти (възраст над 16 години)] с установена тежка форма на хемофилия А (фактор VIII < 1%), с предхождащо излагане на концентрати на фактор VІІІ ≥ 150 дни за възрастните и големите деца и ≥ 50 дни за децата на възраст

< 6 години, един пациент е развил инхибитор с нисък титър (2.4 BU при модифицирания метод на Bethesda) след 26 дни на експозиция на ADVATE. Контролните изследвания за инхибитор при този пациент след изключването му от проучването са били отрицателни. При всички проучвания, средната експозиция на ADVATE е била 97,0 дни на експозиция на лице (диапазон от 1 до 709) при лекувани преди това пациенти. Общата честота на развитие на какъвто и да е инхибитор на фактор VІІІ (нисък или висок) е била 0,4% (1 от 233).

В завършеното неконтролирано проучване 060103, 16 от 45 (35,6%), от не лекуваните преди това пациенти с тежка форма на хемофилия А (ФVІІІ< 1%) и с поне 25 експозиции на ФVІІІ

развиват инхибитори срещу ФVІІІ: 7 (15,6%) лица, развиват висок титър на инхибитори, а 9 (20%) лица развиват нисък титър на инхибитори, един от които е класифициран като преходен инхибитор.

Рисковите фактори свързани с развитието на инхибитори в това проучване включват етнически произход непринадлежащ към бялата раса, фамилна анамнеза за инхибитори и интензивно лечение с високи дози при първите 20 експозиции. При 20-те лица, които не са носители на тези рискови фактори, не се наблюдава развитие на инхибитор.

При пациентите с инхибитори са събрани данни относно предизвикването на имунна толерантност (ITI). В хода на подпроучване на PUP проучване 060103 е документирано ITI лечение при 11 PUP. Извършен е ретроспективен преглед на картоните на 30 пациенти на ITI (изпитване 060103), като събирането на данни от регистъра продължава.

В проучването 060201 се сравняват две дългосрочни схеми на профилактично лечение при 53 пациенти, лекувани преди това (PTP): индивидуализиран и ръководен от

фармакокинетиката режим на дозиране (в диапазон от 20 до 80 IU фактор VIII на kg телесно тегло на интервали от 72 ± 6 часа, n=23) и стандартен профилактичен режим на дозиране (20 до 40 IU/kg на всеки 48 ± 6 часа, n=30). Ръководеният от фармакокинетиката режим на

дозиране (по определена формула) цели да подържа най-ниските нива на фактор VIII ≥ 1% при интервал на дозите от 72 часа. Данните на това проучване показват, че двата режима на дозиране са сравними по отношение на намаляване честотата на кървене.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ADVATE във всички подгрупи на педиатричната популация

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ) от „Предизвикване на имунна толерантност (ITI) при пациенти с хемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ), които са развили инхибитори срещу фактор VІІІ” и „лечение и профилактика на кървене при пациенти

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ)”. (виж точки 4.2 относно информация за педиатрична употреба).

5.2 Фармакокинетични свойства

Всички фармакокинетични проучвания върху ADVATE са проведени при лекувани преди това пациенти с тежка или умерено тежка форма на хемофилия А (изходни стойности на фактор VІІІ

≤ 2%). Анализът на пробите плазма е проведен в централна лаборатория и е използван едноетапен коагулационен метод.

От общо 195 участници с тежка форма на хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%) са получени фармакокинетичните параметри, включени в набора от фармакокинетични анализи по протокол. Категоризирането на тези анализи за кърмачета (1 месец до < 2 годишна възраст), деца (2 до < 5 годишна възраст), по-големи деца (5 до < 12 годишна възраст), юноши (12 до < 18 годишна възраст) и възрастни (18 или повече години) се използва за обобщаване на фармакокинетичните параметри, като възрастта се определя като възраст към момента на инфузията.

Таблица 3 Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка

хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)

Параметър

Кърмачета

Деца

По-големи деца

Юноши

Възрастни

(средна стойност

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± стандартно

 

 

 

 

 

 

отклонение)

 

 

 

 

 

 

Обща AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Коригирано

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

диференциално

 

 

 

 

 

 

възстановяване при

 

 

 

 

 

 

Cmax (IU/dl на

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Полуживот (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Максимална

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

плазмена

 

 

 

 

 

 

концентрация след

 

 

 

 

 

 

инфузия (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Средно време на

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

задържане (h)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 3 Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка

хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)

Параметър

Кърмачета

Деца

По-големи деца

Юноши

Възрастни

(средна стойност

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± стандартно

 

 

 

 

 

отклонение)

 

 

 

 

 

Обем на

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

разпределение при

 

 

 

 

 

стационарно

 

 

 

 

 

състояние (dl/kg)

 

 

 

 

 

Клирънс (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aИзчислен като (Cmax – фактор VIII на изходно ниво) разделено на дозата в IU/kg, при което Cmax

емаксимално измерения фактор VIII след инфузия.

Безопасността и хемостазната ефикасност на ADVATE при педиатричната популация е подобна на тази при възрастни пациенти. Коригираната стойност на възстановяване и терминалният полуживот (t1/2) ca приблизително 20% по-ниски при малки деца (под 6 години), отколкото при възрастни, което може би се дължи отчасти на по-големия плазмен обем на килограм телесно тегло при по-малките пациенти.

В момента не се разполага с фармакокинетични данни за приложението на ADVATE при нелекувани досега пациенти.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск при хората на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, остра токсичност, токсичност при многократно приложение, локална токсичност и генотоксичност.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Прах за инжекционен разтвор: Манитол Натриев хлорид Хистидин Трехалоза Калциев хлорид Трометамол Полисорбат 80

Глутатион (редуциран).

Разтворител: Вода за инжекции.

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или разтворители.

6.3Срок на годност

2 години

След разтваряне, от микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно.Все пак е доказана химическа и физична стабилност в периода на използване за 3 часа при 25 °С на готовия за употреба разтвор.

В рамките на срока на годност, този продукт може да се съхранява при стайна температура (до 25 °C) за еднократен период до 6 месеца. Краят на 6-те месеца от датата на преместването му на стайна температура трябва да се отбележи върху картонената опаковка на продукта. Продуктът не трябва да се прибира обратно в хладилник.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C). Да не се замразява.

ADVATE с приспособление BAXJECT II: Флаконът на продукта да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

ADVATE в система BAXJECT III: Запечатаният блистер да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на лекарствен продукт след разтваряне, вижте т.6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флаконът с прах и флаконът с 5 ml разтворител са от стъкло тип І, затворени с хлоробутилови гумени запушалки. Продуктът се предлага в една от следните конфигурации:

-ADVATE с приспособление BAXJECT II: Всяка опаковка съдържа 1 флакон с прах за инжекционен разтвор, 1 флакон с 5 ml разтворител и приспособление за разтваряне

(BAXJECT II).

-ADVATE в система BAXJECT III: Всяка опаковка съдържа готова за употреба система BAXJECT III в запечатан блистер (флаконът с прах и флаконът с 5 ml разтворител са предварително сглобени със системата за разтваряне).

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

ADVATE трябва да се прилага интравенозно след разтваряне на продукта.

Приготвеният разтвор трябва да се прегледа визуално за видими частици и/или промяна на цвета.

След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици. Не използвайте разтвори, които са мътни или имат утайка.

-За приложението е необходимо да се ползва спринцовка с луер-лок накрайник.

-Да се използва не по-късно от 3 часа след разтваряне.

-След разтваряне готовият разтвор да не се съхранява в хладилник.

-Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Приготвяне на разтвора с приспособлението BAXJECT II

-За разтварянето трябва да се използва само водата за инжекции и приспособлението за разтваряне, приложени в опаковката.

-Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, неговата стерилна бариерна система или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

-Трябва да се използва асептична техника.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете двата флакона с ADVATE прах и разтворител и ги оставете да достигнат стайна температура (между 15 °C и 25 °C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отстранете капачките на флаконите с праха за инжекционен разтвор и с разтворителя.

4.Почистете запушалките с тампони, напоени със спирт. Поставете флаконите върху гладка чиста повърхност.

5.Отворете опаковката на приспособлението BaxJect II, като отстраните хартиената й стена, без да докосвате вътрешността (Фиг. а). Не изваждайте приспособлението от опаковката му. Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, или неговата стерилна бариерна система, или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

6.Обърнете опаковката обратно (с изпъкналата част нагоре) и вкарайте прозрачния пластмасов шип през запушалката във флакона с разтворителя. Хванете опаковката за краищата й и я издърпайте от приспособлението BaxJect II (Фиг. b). Не отстранявайте синята капачка от приспособлението BAXJECT II.

7.За разтваряне трябва да се използват само приложените в опаковката стерилна вода за инжекции и приспособление за разтваряне. След като сте прикрепили приспособлението Baxject II към флакона с разтворителя, обърнете системата така, че флаконът

с разтворителя да застане върху приспособлението BaxJect II. Вкарайте белия пластмасов шип през запушалката във флакона с прах ADVATE. Вакуумът ще изтегли разтворителя във флакона с прах ADVATE (Фиг. c).

8.Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на вещество. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по-малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. а

Фиг. b

Фиг. c

Приготвяне на разтвора със системата BAXJECT III

-Да не се използва, ако капакът не е напълно запечатан върху блистера.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете запечатания блистер (съдържащ флаконите с прах и разтворител, предварително сглобени със системата за разтваряне) и го оставете да достигне стайна температура (между 15°C и 25°C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отворете опаковката на ADVATE, като отстраните капака. Извадете системата

BAXJECT III от блистера.

4.Поставете ADVATE върху равна повърхност с флакона с разтворител нагоре (фиг. 1). На флакона с разтворител има синя черта. Не отстранявайте синята капачка, докато не бъдете инструктирани за това на по-късен етап.

5.Като с една ръка придържате ADVATE в системата BAXJECT III, с другата натиснете силно надолу флакона с разтворител, докато системата не се прибере напълно и разтворителят не потече във флакона с ADVATE (фиг. 2). Не накланяйте системата, докато прехвърлянето не приключи.

6.Уверете се, че прехвърлянето на разтворителя е приключило. Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на веществото. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. 1

Фиг. 2

Фиг. 3

Приложение Спазвайте асептична техника:

Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат огледани преди приложение за видими частици, винаги когато разтворът и опаковката позволяват това. Трябва да се ползват само бистри и безцветни разтвори.

1.Отстранете синята капачка от приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

Не засмуквайте въздух в спринцовката. Свържете спринцовката към приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

2.Обърнете обратно системата (флаконът с получения разтвор да бъде отгоре). Изтеглете разтвора в спринцовката, като бавно издърпате буталото.

3.Отделете спринцовката.

4.Свържете иглата тип бътерфлай със спринцовката. Приложете интравенозно. Разтворът трябва да се прилага бавно, със скорост, определяща се от комфорта на пациента, ненадвишаваща 10 ml в минута. Честотата на пулса трябва да се определи преди и по време на въвеждането на ADVATE. Ако се установи значително ускорение на пулса, обикновено намаляването на скоростта на въвеждане или временното спиране на интравенозното приложение, ще доведе до бързо изчезване на симптомите. (вижте точки 4.4 и 4.8).

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna

Австрия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ / ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 02 март 2004 год. Дата на последно подновяване: 02 март 2014 год.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ADVATE 500 IU прах и разтворител за инжекционeн разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа номинално количество 500 IU човешки коагулационен фактор VІІІ

(р-ДНК), октоког алфа (octocog alfa). След разтваряне всеки ml инжекционeн разтвор ADVATE съдържа приблизително 100 IU човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК), октоког алфа.

Активността (международни единици) се определя съгласно Европейската фармакопея

с хромогенна проба. Специфичната активност на ADVATE е приблизително 4 000-10 000 IU/mg протеин.

Октоког алфа (човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК)) е пречистен протеин

от 2332 аминокиселини. Той е получен по рекомбинантна ДНК технология в овариални клетки на Китайски хамстер (CHO). Приготвен е без прибавяне на каквито и да са протеини от човешки или животински произход (екзогенни) в процеса на клетъчно култивиране, пречистването или производство на крайния продукт.

Помощни вещества с известно действие: 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор

Прах: Бял до почти бял ронлив прах Разтворител: Прозрачен и безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VІІІ). ADVATE е показан при всички възрастови групи.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар, притежаващ опит в лечението на хемофилия, и при реанимационно оборудване на разположение, в случай на анафилаксия.

Дозировка Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на

фактор VІІІ, локализацията и степента на кръвоизлива, както и от клиничното състояние на пациента.

Броят единици фактор VІІІ се изразява в международни единици (IU), които отговарят на стандарта на СЗО за продукти, съдържащи фактор VІІІ. Активността на фактор VІІІ в плазмата се изразява или в процент (спрямо нормалната човешка плазма), или в IU (които отговарят на Международния стандарт за фактор VІІІ в плазмата).

Една международна единица (IU) активност на фактор VІІІ е еквивалентна на количеството фактор VІІІ, което се съдържа в един ml нормална човешка плазма.

Лечение при необходимост

Изчисляването на необходимата доза на фактор VІІІ се прави въз основа на емпиричното правило, че 1 IU фактор VІІІ на kg телесна маса повишава плазмената активност на фактор VІІІ

с 2 IU/dl. Необходимата дозата се определя по следната формула:

Необходим брой единици (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (%)

х0,5

Вследните случаи на хеморагични епизоди през съответния период активността на фактор VІІІ

не бива да спада под посоченото ниво на плазмена активност (като % от нормата, или като IU/dl). Следната таблица 1 може да се ползва за насоки в дозирането по време на хеморагични епизоди и хирургични операции.

Таблица 1 Ръководство за дозиране при кръвоизливи и хирургични операции

Степен на кръвоизлива /

Необходимо ниво

Интервал на дозиране (в часове) /

вид хирургична

на фактор VІІІ

продължителност на лечението (дни)

процедура

(в %, или IU/dl)

 

Кръвоизлив

 

 

Ранен стадий на

20 – 40

Повтаряйте инжекциите на всеки

хемартроза, мускулен

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

кръвоизлив или

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден, до

кръвотечение в устната

 

овладяване на хеморагичния епизод, съдейки по

кухина

 

болката, или до излекуване на пациента.

 

30 – 60

Повтаряйте инжекциите на всеки

По-масивна хемартроза,

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

мускулен кръвоизлив,

 

до 6 годишна възраст) за срок от 3 – 4 дни,

или хематом.

 

или повече, до овладяване на болката и острите

 

 

симптоми.

 

60 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

Животозастрашаващи

 

8 – 24 часа (на 6 – 12 часа при пациенти

кръвоизливи.

 

до 6 годишна възраст) до овладяване на

 

 

състоянието.

Хирургична операция

 

 

Малка

30 – 60

На всеки 24 часа (на 12 до 24 часа при пациенти

Включително екстракция

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден, до

на зъб.

 

излекуване на пациента.

Голяма

80 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

 

(пред-

8 – 24 часа (на 6 – 24 часа при пациенти

 

и постоперативно)

до 6 годишна възраст) до задоволително ниво на

 

 

зарастване на раната, и след това продължете

 

 

лечението още минимум 7 дни, за да поддържате

 

 

активността на фактор VІІІ в стойности между 30%

 

 

и 60% (IU/dl).

Дозата и честотата на въвеждане трябва да са съобразени с клинично проявения ефект при всеки отделен пациент. При определени обстоятелства (напр. наличие на инхибитор в нисък титър) може да са необходими по-високи от изчислените по формулата дози.

По време на лечението се препоръчва по подходящ начин да се определя плазменото нивото на фактор VІІІ, което да служи при определяне на дозата, която ще се прилага, и на честотата на повтаряне на инжекцията. Особено в случаи на големи хирургични операции, прецизният контрол на заместителната терапия чрез определяне на плазмената активност на фактор VІІІ

е задължителен. Ефектът на фактор VІІІ може да показва индивидуални различия между отделните пациенти, тъй като се постигат различни нива на възстановяване in vivo и са установени различни стойности на полуелиминиране.

Профилактика

За дългосрочна профилактика на кръвоизливи при пациенти с тежка форма на хемофилия А, обичайните дози на фактор VІІІ са 20 до 40 IU на kg телесно тегло през интервали от 2 до 3 дни.

Педиатрична популация

При лечение по необходимост при педиатрични пациенти (на възраст от 0 до 18 години), дозирането не се различава от това при възрастните пациенти. За профилактично лечение при пациенти на възраст под 6 години се препоръчват дози от 20 до 50 IU фактор VІІІ на kg телесно тегло, прилагани 3-4 пъти седмично.

Начин на приложение

ADVATE трябва да се прилага интравенозно. Когато се прилага от лица, които не са медицински специалисти,те трябва да бъдат подходящо обучени.

Скоростта на приложение трябва да се определи така, че да не предизвиква неприятни усещания у пациента и да не надвишава 10 ml/min.

След разтваряне, разтворът е бистър, безцветен, без видими частици и е с рН от 6,7 до 7,3.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества посочени в точка 6.1, или към миши или хамстеров протеин.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Свръхчувствителност

При употребата на ADVATE се съобщават алергичен тип реакции на свръхчувствителност. Продуктът съдържа следи от миши и хамстеров протеин. При поява на симптоми на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат предупредени незабавно да прекратят употребата на продукта и да се свържат с лекаря си. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните симптоми на реакциите на свръхчувствителност, които включват уртики, генерализирана уртикария, стягане в гърдите, задух, хипотония и анафилаксия.

В случай на анафилактичен шок, трябва да се започне стандартно лечение на шока.

Инхибитори

Образуването на неутрализиращи антитела (инхибитори) срещу фактор VІІІ е познато усложнение при лечението на лица, страдащи от хемофилия А. Тези инхибитори обикновено са имуноглобулини IgG, насочени срещу прокоагулантната активност на фактор VІІІ,

и се определят количествено в Бетезда единици (BU) на ml плазма, като се използва модифицираният тест. При пациентите развитието на инхибитори на фактор VІІІ може да се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В тези случаи се препоръчва да се потърси помощта на специализирани центрове за лечение на хемофилия. Рискът от развитие на инхибитори зависи от степента на експозиция на фактор VІІІ, като този риск е най-висок през първите 20 дни на експозиция, а също и от други генетични фактори и фактори на средата.

В редки случаи, инхибитори може да се образуват и след първите 100 дни на експозиция.

Случаи на повторно развитие на инхибитори (нисък-титър) след повече от 100 дни експозиция са били наблюдавани при пациенти, след преминаване от един продукт, съдържащ рекомбинантен фактор VIII към друг и с минала анамнеза за развитие на инхибитори. Поради това се препоръчва да се следят внимателно всички пациенти за поява на инхибитор след всяка смяна на продукта.

Най-общо, всички пациенти лекувани с коагулационен фактор VІІІ трябва внимателно да се следят за развитието на инхибитори, посредством подходящо клинично наблюдение и лабораторни тестове. Ако не бъдат достигнати очакваните нива на плазмена активност на

фактор VІІІ, или ако кървенето не се контролира с подходяща доза, трябва да се проведе тест за наличие на инхибитор на фактор VІІІ. При пациенти с високи нива на инхибитор, заместващото лечение с фактор VІІІ може да не е ефективно и трябва да бъдат обсъдени други варианти на лечение. Лечението на подобни пациенти трябва да се води от лекари с опит в грижите за пациенти с хемофилия и инхибитори на фактор VІІІ.

Свързани с катетъра усложнения при лечението

Ако се налага използването на изделие за централен венозен достъп (CVAD), трябва да се има предвид рискът от свързаните с него усложнения, включително локални инфекции, бактериемия и тромбоза на мястото на катетъра.

Свързани с помощно вещество съображения

След разтваряне този лекарствен продукт съдържа 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон. Това трябва да се има предвид при пациенти, спазващи диета с контролиран прием на натрий.

Силно се препоръчва всеки път, когато ADVATE се прилага на пациент, името и партидният номер на продукта да бъдат записвани с цел запазване на връзката между пациента и партидата на лекарствения продукт.

Педиатрична популация:

Изложените предупреждения и предпазни мерки се отнасят както за възрастни, така и за деца.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействия с ADVATE.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Не са провеждани проучвания при животни за влиянието на фактор VIII върху репродукцията. Въз основа на редките случаи на хемофилия А при жени, няма достатъчно опит от употребата на фактор VIII по време на бременност и кърмене. Затова фактор VIII трябва да се прилага по време на бременност и кърмене, само ако е строго показан.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

ADVATE не повлиява способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Клинични проучвания с ADVATE включват 418 лица с поне една експозиция на ADVATE, като се съобщават общо 93 нежелани лекарствени реакции (НЛР). НЛР, възникнали с най-голяма честота са развитие на неутрализиращи антитела към фактор VІІІ (инхибитори), главоболие

и висока температура.

Реакции на свръхчувствителност или алергични реакции (които могат да включват ангиоедем, парене и щипане на мястото на инфузия, втрисане, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, копривна треска, хипотония, летаргия, гадене, безпокойство, тахикардия, стягане в гърдите, изтръпване, гадене, задух) са наблюдавани рядко и могат в някои случаи да еволюират до тежка анафилаксия (включително шок).

Може да се наблюдава развитие на антитела към протеин от мишка и/или хамстер със съответните реакции на свръхчувствителност.

Пациенти с хемофилия А могат да развият неутрализиращи антитела (инхибитори) спрямо фактор VІІІ. Ако има такива инхибитори, то състоянието ще се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В такива случаи се препоръчва свързване със специализиран център по хемофилия.

Таблично резюме на нежеланите реакции

В следната таблица 2 е представена честотата на нежеланите лекарствени реакции при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения. Таблицата е според системо-органната класификация на MedDRA (СОК и предпочитан термин).

Категориите на честота са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10),

чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде изчислена). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции се представят в низходящ ред по сериозност.

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

 

 

 

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

Инфекции и инфестации

Инфлуенца

Нечести

 

Ларингит

Нечести

Нарушения на кръвоносната

Инхибиране на фактор VІІІс

Чести

и лимфна системи

Лимфангит

Нечести

Нарушения на имунната

Анафилактична реакция

С неизвестна честота

система

Свръхчувствителностc

С неизвестна честота

Нарушения на нервната

Главоболие

Чести

система

Световъртеж

Нечести

 

Нарушена памет

Нечести

 

Синкоп

Нечести

 

Тремор

Нечести

 

Мигрена

Нечести

 

Дисгезия

Нечести

Нарушения на очите

Възпаление на очите

Нечести

Сърдечни нарушения

Палпитации

Нечести

Съдови нарушения

Хематом

Нечести

 

Горещи вълни

Нечести

 

Бледост

Нечести

Респираторни, гръдни

Диспнея

Нечести

и медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни

Диария

Нечести

нарушения

Коремна болка в горната част

Нечести

 

Гадене

Нечести

 

Повръщане

Нечести

Нарушения на кожата

Сърбеж

Нечести

и подкожната тъкан

Обрив

Нечести

 

Хиперхидроза

Нечести

 

Уртикария

Нечести

Общи нарушения и ефекти

Фебрилитет

Чести

на мястото на приложение

Периферни отоци

Нечести

 

Гръдна болка

Нечести

 

Гръден дискомфорт

Нечести

 

Втрисане

Нечести

 

Чувствате се необичайно

Нечести

 

Хематом на мястото на пункция на съда

Нечести

 

Умора

С неизвестна честота

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

 

Реакция на мястото на инжектиране

С неизвестна честота

 

Неразположение

С неизвестна честота

Изследвания

Намален брой моноцити

Нечести

 

Понижено ниво на коагулационен

Нечести

 

фактор VIII b

 

 

Понижен хематокрит

Нечести

 

Отклонения в резултатите от

Нечести

 

лабораторни тестове

 

Наранявания, отравяния

Усложнения след интервенцията

Нечести

и усложнения, възникнали

Кръвоизлив след интервенцията

Нечести

в резултат от интервенции

Реакции на мястото на интервенция

Нечести

a)Изчислена на базата на общия брой на пациентите, които са получили ADVATE (418).

b)Неочакваното понижение на нивото на коагулационния фактор VІІІ е наблюдавано при един пациент по време на непрекъсната инфузия на ADVATE след хирургична интервенция (на 10-14 ден след операцията). През цялото време в този период

е поддържана хемостаза, като плазменото ниво на фактор VІІІ и скоростта на клирънса са се върнали в нормални стойности до 15-ия ден след операцията. Тестовете за инхибитори на фактор VІІІ, извършени след спиране на непрекъснатата интравенозна инфузия

и в края на проучването, са били отрицателни.

c)НЛР, разяснени в раздела по-долу.

Описание на определени нежелани реакции Развитие на инхибитори

Съобщава се за развитието на инхибитори при лекувани преди това пациенти (PTPs) и при нелекувани преди това пациенти (PUPs). За по-подробна информация направете справка в точки 5.1 (Фармакодинамични свойства) и 4.4 (Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

НЛР, специфични за остатъците от производствения процес

От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за наличие на антитела срещу клетъчен протеин от овариални клетки на китайски хамстер (CHO) клетъчен протеин), 3-ма са показали статистически значима тенденция на нарастване на титрите, 4-ма са имали устойчиви пикове или преходни островърхи максимуми, а при един от пациентите са налице и двете, но без проява на каквито и да са други клинични симптоми. От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за оценка на антитела срещу миши IgG, 10-на показват статистически значима тенденция на нарастване, 2-ма имат устойчив пик или преходен островръх максимум, а при един се наблюдават и двете. Четирима от посочените пациенти съобщават за изолирани епизоди на уртикария, сърбеж, обрив и леко повишен брой на еозинофилите в периода на повтарящи се експозиции на проучвания продукт.

Свръхчувствителност

Алергичният тип реакции включват анафилаксия и са били проявени като замайване, парестезии, обрив, зачервяване, подуване на лицето, уртикария и сърбеж.

Педиатрична популация

Освен развитието на инхибитори при нелекуваните до момента педиатрични пациенти (PUP) и свързаните с катетъра усложнения, при клиничните проучвания не са отбелязани възрастово специфични разлики в НЛР

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване на употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена

в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за симптоми на предозиране на рекомбинантния човешки коагулационен фактор VІІІ.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства; коагулационен фактор VІІІ; АТС код: B02BD02.

Комплексът от фактор VІІІ и фактор на von Willebrand се състои от две молекули (фактор VІІІ

и фактор на von Willebrand), които имат различни физиологични функции. ADVATE съдържа рекомбинантен коагулационен фактор VІІІ (октоког алфа), гликопротеин, който е биологично еквивалентен на фактор VІІІ, гликопротеин, който се съдържа в човешката плазма.

Oктоког алфа е гликопротеин, който се състои от 2332 аминокиселини и има приблизителна молекулна маса 280 kD. След инфузия на пациент с хемофилия, октоког алфа се свързва

с ендогенния фактор на von Willebrand в циркулиращата кръв на пациента. Активираният фактор VІІІ действа като кофактор на активирания фактор ІХ, който ускорява конверсията на фактор Х до активиран фактор Х. Активираният фактор Х конвертира протромбина в тромбин. На свой ред тромбинът превръща фибриногена във фибрин и позволява образуването на съсирек. Хемофилия А е свързано с пола наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се дължи на понижено ниво на активността на фактор VІІІ, и в резултат води до обилни кръвоизливи в ставите, мускулите или вътрешните органи, които възникват спонтанно,

или в резултат от инцидент, или хирургична травма. Плазмените нива на фактор VІІІ се повишават чрез прилагане на заместителна терапия, която позволява временно коригиране на дефицита на фактор VІІІ и корекция на склонността към кръвоизливи.

Развитие на инхибитор

Имуногенността на ADVATE е оценена при лекувани преди това пациенти. По време на клиничните проучвания с ADVATE при 233 педиатрични и възрастни пациенти [педиатрични пациенти (възраст 0 –16 години) и възрастни пациенти (възраст над 16 години)] с установена тежка форма на хемофилия А (фактор VIII < 1%), с предхождащо излагане на концентрати на фактор VІІІ ≥ 150 дни за възрастните и големите деца и ≥ 50 дни за децата на възраст

< 6 години, един пациент е развил инхибитор с нисък титър (2.4 BU при модифицирания метод на Bethesda) след 26 дни на експозиция на ADVATE. Контролните изследвания за инхибитор при този пациент след изключването му от проучването са били отрицателни. При всички проучвания, средната експозиция на ADVATE е била 97,0 дни на експозиция на лице (диапазон от 1 до 709) при лекувани преди това пациенти. Общата честота на развитие на какъвто и да е инхибитор на фактор VІІІ (нисък или висок) е била 0,4% (1 от 233).

В завършеното неконтролирано проучване 060103, 16 от 45 (35,6%), от не лекуваните преди това пациенти с тежка форма на хемофилия А (ФVІІІ< 1%) и с поне 25 експозиции на ФVІІІ

развиват инхибитори срещу ФVІІІ: 7 (15,6%) лица, развиват висок титър на инхибитори, а 9 (20%) лица развиват нисък титър на инхибитори, един от които е класифициран като преходен инхибитор.

Рисковите фактори свързани с развитието на инхибитори в това проучване включват етнически произход непринадлежащ към бялата раса, фамилна анамнеза за инхибитори и интензивно лечение с високи дози при първите 20 експозиции. При 20-те лица, които не са носители на тези рискови фактори, не се наблюдава развитие на инхибитор.

При пациентите с инхибитори са събрани данни относно предизвикването на имунна толерантност (ITI). В хода на подпроучване на PUP проучване 060103 е документирано ITI лечение при 11 PUP. Извършен е ретроспективен преглед на картоните на 30 пациенти на ITI (изпитване 060103), като събирането на данни от регистъра продължава.

В проучването 060201 се сравняват две дългосрочни схеми на профилактично лечение при 53 пациенти, лекувани преди това (PTP): индивидуализиран и ръководен от

фармакокинетиката режим на дозиране (в диапазон от 20 до 80 IU фактор VIII на kg телесно тегло на интервали от 72 ± 6 часа, n=23) и стандартен профилактичен режим на дозиране (20 до 40 IU/kg на всеки 48 ± 6 часа, n=30). Ръководеният от фармакокинетиката режим на

дозиране (по определена формула) цели да подържа най-ниските нива на фактор VIII ≥ 1% при интервал на дозите от 72 часа. Данните на това проучване показват, че двата режима на дозиране са сравними по отношение на намаляване честотата на кървене.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ADVATE във всички подгрупи на педиатричната популация

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ) от „Предизвикване на имунна толерантност (ITI) при пациенти с хемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ), които са развили инхибитори срещу фактор VІІІ” и „лечение и профилактика на кървене при пациенти

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ)”. (виж точки 4.2 относно информация за педиатрична употреба).

5.2 Фармакокинетични свойства

Всички фармакокинетични проучвания върху ADVATE са проведени при лекувани преди това пациенти с тежка или умерено тежка форма на хемофилия А (изходни стойности на фактор VІІІ

≤ 2%). Анализът на пробите плазма е проведен в централна лаборатория и е използван едноетапен коагулационен метод.

От общо 195 участници с тежка форма на хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%) са получени фармакокинетичните параметри, включени в набора от фармакокинетични анализи по протокол. Категоризирането на тези анализи за кърмачета (1 месец до < 2 годишна възраст), деца (2 до < 5 годишна възраст), по-големи деца (5 до < 12 годишна възраст), юноши (12 до < 18 годишна възраст) и възрастни (18 или повече години) се използва за обобщаване на фармакокинетичните параметри, като възрастта се определя като възраст към момента на инфузията.

Таблица 3 Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка

хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)

Параметър

Кърмачета

Деца

По-големи деца

Юноши

Възрастни

(средна стойност

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± стандартно

 

 

 

 

 

отклонение)

 

 

 

 

 

Обща AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Коригирано

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

диференциално

 

 

 

 

 

възстановяване при

 

 

 

 

 

Cmax (IU/dl на

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Таблица 3 Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка

хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)

Параметър

Кърмачета

Деца

По-големи деца

Юноши

Възрастни

(средна стойност

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± стандартно

 

 

 

 

 

 

отклонение)

 

 

 

 

 

 

Полуживот (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Максимална

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

плазмена

 

 

 

 

 

 

концентрация след

 

 

 

 

 

 

инфузия (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Средно време на

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

задържане (h)

 

 

 

 

 

 

Обем на

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

разпределение при

 

 

 

 

 

 

стационарно

 

 

 

 

 

 

състояние (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Клирънс (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aИзчислен като (Cmax – фактор VIII на изходно ниво) разделено на дозата в IU/kg, при което Cmax

емаксимално измерения фактор VIII след инфузия.

Безопасността и хемостазната ефикасност на ADVATE при педиатричната популация е подобна на тази при възрастни пациенти. Коригираната стойност на възстановяване и терминалният полуживот (t1/2) ca приблизително 20% по-ниски при малки деца (под 6 години), отколкото при възрастни, което може би се дължи отчасти на по-големия плазмен обем на килограм телесно тегло при по-малките пациенти.

В момента не се разполага с фармакокинетични данни за приложението на ADVATE при нелекувани досега пациенти.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск при хората на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, остра токсичност, токсичност при многократно приложение, локална токсичност и генотоксичност.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Прах за инжекционен разтвор: Манитол Натриев хлорид Хистидин Трехалоза Калциев хлорид Трометамол Полисорбат 80

Глутатион (редуциран).

Разтворител: Вода за инжекции.

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или разтворители.

6.3Срок на годност

2 години

След разтваряне, от микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Все пак е доказана химическа и физична стабилност в периода на използване за 3 часа при 25 °С на готовия за употреба разтвор.

В рамките на срока на годност, този продукт може да се съхранява при стайна температура (до 25 °C) за еднократен период до 6 месеца. Краят на 6-те месеца от датата на преместването му на стайна температура трябва да се отбележи върху картоненатa опаковка на продукта. Продуктът не трябва да се прибира обратно в хладилник.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C). Да не се замразява.

ADVATE с приспособление BAXJECT II: Флаконът на продукта да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

ADVATE в система BAXJECT III: Запечатаният блистер да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на лекарствен продукт след разтваряне, вижте т.6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флаконът с прах и флаконът с 5 ml разтворител са от стъкло тип І, затворени с хлоробутилови гумени запушалки. Продуктът се предлага в една от следните конфигурации:

-ADVATE с приспособление BAXJECT II: Всяка опаковка съдържа 1 флакон с прах за инжекционен разтвор, 1 флакон с 5 ml разтворител и приспособление за разтваряне

(BAXJECT II).

-ADVATE в система BAXJECT III: Всяка опаковка съдържа готова за употреба система BAXJECT III в запечатан блистер (флаконът с прах и флаконът с 5 ml разтворител са предварително сглобени със системата за разтваряне).

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

ADVATE трябва да се прилага интравенозно след разтваряне на продукта.

Приготвеният разтвор трябва да се прегледа визуално за видими частици и/или промяна на цвета.

След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици. Не използвайте разтвори, които са мътни или имат утайка.

-За приложението е необходимо да се ползва спринцовка с луер-лок накрайник.

-Да се използва не по-късно от 3 часа след разтваряне.

-След разтваряне готовият разтвор да не се съхранява в хладилник.

-Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Приготвяне на разтвора с приспособлението BAXJECT II

-За разтварянето трябва да се използва само водата за инжекции и приспособлението за разтваряне, приложени в опаковката.

-Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, неговата стерилна бариерна система или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

-Трябва да се използва асептична техника.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете двата флакона с ADVATE прах и разтворител и ги оставете да достигнат стайна температура (между 15 °C и 25 °C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отстранете капачките на флаконите с праха за инжекционен разтвор и с разтворителя.

4.Почистете запушалките с тампони, напоени със спирт. Поставете флаконите върху гладка чиста повърхност.

5.Отворете опаковката на приспособлението BaxJect II, като отстраните хартиената й стена, без да докосвате вътрешността (Фиг. а). Не изваждайте приспособлението от опаковката му. Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, или неговата стерилна бариерна система, или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

6.Обърнете опаковката обратно (с изпъкналата част нагоре) и вкарайте прозрачния пластмасов шип през запушалката във флакона с разтворителя. Хванете опаковката за краищата й и я издърпайте от приспособлението BaxJect II (Фиг. b). Не отстранявайте синята капачка от приспособлението BAXJECT II.

7.За разтваряне трябва да се използват само приложените в опаковката стерилна вода за инжекции и приспособление за разтваряне. След като сте прикрепили приспособлението Baxject II към флакона с разтворителя, обърнете системата така, че флаконът

с разтворителя да застане върху приспособлението BaxJect II. Вкарайте белия пластмасов шип през запушалката във флакона с прах ADVATE. Вакуумът ще изтегли разтворителя във флакона с прах ADVATE (Фиг. c).

8.Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на вещество. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по-малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. а

Фиг. b

Фиг. c

Приготвяне на разтвора със системата BAXJECT III

-Да не се използва, ако капакът не е напълно запечатан върху блистера.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете запечатания блистер (съдържащ флаконите с прах и разтворител, предварително сглобени със системата за разтваряне) и го оставете да достигне стайна температура (между 15°C и 25°C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отворете опаковката на ADVATE, като отстраните капака. Извадете системата

BAXJECT III от блистера.

4.Поставете ADVATE върху равна повърхност с флакона с разтворител нагоре (фиг. 1). На флакона с разтворител има синя черта. Не отстранявайте синята капачка, докато не бъдете инструктирани за това на по-късен етап.

5.Като с една ръка придържате ADVATE в системата BAXJECT III, с другата натиснете силно надолу флакона с разтворител, докато системата не се прибере напълно и разтворителят не потече във флакона с ADVATE (фиг. 2). Не накланяйте системата, докато прехвърлянето не приключи.

6.Уверете се, че прехвърлянето на разтворителя е приключило. Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на веществото. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. 1

Фиг. 2

Фиг. 3

Приложение Спазвайте асептична техника:

Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат огледани преди приложение за видими частици, винаги когато разтворът и опаковката позволяват това. Трябва да се ползват само бистри и безцветни разтвори.

1.Отстранете синята капачка от приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

Не засмуквайте въздух в спринцовката. Свържете спринцовката към приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

2.Обърнете обратно системата (флаконът с получения разтвор да бъде отгоре). Изтеглете разтвора в спринцовката, като бавно издърпате буталото.

3.Отделете спринцовката.

4.Свържете иглата тип бътерфлай със спринцовката. Приложете интравенозно. Разтворът трябва да се прилага бавно, със скорост, определяща се от комфорта на пациента, ненадвишаваща 10 ml в минута. Честотата на пулса трябва да се определи преди и по време на въвеждането на ADVATE. Ако се установи значително ускорение на пулса, обикновено намаляването на скоростта на въвеждане или временното спиране на интравенозното приложение, ще доведе до бързо изчезване на симптомите. (вижте точки 4.4 и 4.8).

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna

Австрия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ / ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 02 март 2004 год. Дата на последно подновяване: 02 март 2014 год.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ADVATE 1000 IU прах и разтворител за инжекционeн разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа номинално количество 1000 IU човешки коагулационен фактор VІІІ

(р-ДНК), октоког алфа (octocog alfa). След разтваряне всеки ml инжекционeн разтвор ADVATE съдържа приблизително 200 IU човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК), октоког алфа.

Активността (международни единици) се определя съгласно Европейската фармакопея

с хромогенна проба. Специфичната активност на ADVATE е приблизително 4 000-10 000 IU/mg протеин.

Октоког алфа (човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК)) е пречистен протеин

от 2332 аминокиселини. Той е получен по рекомбинантна ДНК технология в овариални клетки на Китайски хамстер (CHO). Приготвен е без прибавяне на каквито и да са протеини от човешки или животински произход (екзогенни) в процеса на клетъчно култивиране, пречистването или производство на крайния продукт.

Помощни вещества с известно действие: 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор

Прах: Бял до почти бял ронлив прах Разтворител: Прозрачен и безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VІІІ). ADVATE е показан при всички възрастови групи.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар, притежаващ опит в лечението на хемофилия, и при реанимационно оборудване на разположение, в случай на анафилаксия.

Дозировка Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на

фактор VІІІ, локализацията и степента на кръвоизлива, както и от клиничното състояние на пациента.

Броят единици фактор VІІІ се изразява в международни единици (IU), които отговарят на стандарта на СЗО за продукти, съдържащи фактор VІІІ. Активността на фактор VІІІ в плазмата се изразява или в процент (спрямо нормалната човешка плазма), или в IU (които отговарят на Международния стандарт за фактор VІІІ в плазмата).

Една международна единица (IU) активност на фактор VІІІ е еквивалентна на количеството фактор VІІІ, което се съдържа в един ml нормална човешка плазма.

Лечение при необходимост

Изчисляването на необходимата доза на фактор VІІІ се прави въз основа на емпиричното правило, че 1 IU фактор VІІІ на kg телесна маса повишава плазмената активност на фактор VІІІ

с 2 IU/dl. Необходимата дозата се определя по следната формула:

Необходим брой единици (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (%)

х0,5

Вследните случаи на хеморагични епизоди през съответния период активността на фактор VІІІ

не бива да спада под посоченото ниво на плазмена активност (като % от нормата, или като IU/dl). Следната таблица 1 може да се ползва за насоки в дозирането по време на хеморагични епизоди и хирургични операции.

Таблица 1 Ръководство за дозиране при кръвоизливи и хирургични операции

Степен на кръвоизлива /

Необходимо ниво

Интервал на дозиране (в часове) /

вид хирургична

на фактор VІІІ

продължителност на лечението (дни)

процедура

(в %, или IU/dl)

 

Кръвоизлив

 

 

Ранен стадий на

20 – 40

Повтаряйте инжекциите на всеки

хемартроза, мускулен

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

кръвоизлив или

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден, до

кръвотечение в устната

 

овладяване на хеморагичния епизод, съдейки по

кухина

 

болката, или до излекуване на пациента.

 

30 – 60

Повтаряйте инжекциите на всеки

По-масивна хемартроза,

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

мускулен кръвоизлив,

 

до 6 годишна възраст) за срок от 3 – 4 дни,

или хематом.

 

или повече, до овладяване на болката и острите

 

 

симптоми.

 

60 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

Животозастрашаващи

 

8 – 24 часа (на 6 – 12 часа при пациенти

кръвоизливи.

 

до 6 годишна възраст) до овладяване на

 

 

състоянието.

Хирургична операция

 

 

Малка

30 – 60

На всеки 24 часа (на 12 до 24 часа при пациенти

Включително екстракция

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден, до

на зъб.

 

излекуване на пациента.

Голяма

80 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

 

(пред-

8 – 24 часа (на 6 – 24 часа при пациенти

 

и постоперативно)

до 6 годишна възраст) до задоволително ниво на

 

 

зарастване на раната, и след това продължете

 

 

лечението още минимум 7 дни, за да поддържате

 

 

активността на фактор VІІІ в стойности между 30%

 

 

и 60% (IU/dl).

Дозата и честотата на въвеждане трябва да са съобразени с клинично проявения ефект при всеки отделен пациент. При определени обстоятелства (напр. наличие на инхибитор в нисък титър) може да са необходими по-високи от изчислените по формулата дози.

По време на лечението се препоръчва по подходящ начин да се определя плазменото нивото на фактор VІІІ, което да служи при определяне на дозата, която ще се прилага, и на честотата на повтаряне на инжекцията. Особено в случаи на големи хирургични операции, прецизният контрол на заместителната терапия чрез определяне на плазмената активност на фактор VІІІ

е задължителен. Ефектът на фактор VІІІ може да показва индивидуални различия между отделните пациенти, тъй като се постигат различни нива на възстановяване in vivo и са установени различни стойности на полуелиминиране.

Профилактика

За дългосрочна профилактика на кръвоизливи при пациенти с тежка форма на хемофилия А, обичайните дози на фактор VІІІ са 20 до 40 IU на kg телесно тегло през интервали от 2 до 3 дни.

Педиатрична популация

При лечение по необходимост при педиатрични пациенти (на възраст от 0 до 18 години), дозирането не се различава от това при възрастните пациенти. За профилактично лечение при пациенти на възраст под 6 години се препоръчват дози от 20 до 50 IU фактор VІІІ на kg телесно тегло, прилагани 3-4 пъти седмично.

Начин на приложение

ADVATE трябва да се прилага интравенозно. Когато се прилага от лица, които не са медицински специалисти,те трябва да бъдат подходящо обучени.

Скоростта на приложение трябва да се определи така, че да не предизвиква неприятни усещания у пациента и да не надвишава 10 ml/min.

След разтваряне, разтворът е бистър, безцветен, без видими частици и е с рН от 6,7 до 7,3.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества посочени в точка 6.1, или към миши или хамстеров протеин.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Свръхчувствителност

При употребата на ADVATE се съобщават алергичен тип реакции на свръхчувствителност. Продуктът съдържа следи от миши и хамстеров протеин. При поява на симптоми на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат предупредени незабавно да прекратят употребата на продукта и да се свържат с лекаря си. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните симптоми на реакциите на свръхчувствителност, които включват уртики, генерализирана уртикария, стягане в гърдите, задух, хипотония и анафилаксия.

В случай на анафилактичен шок, трябва да се започне стандартно лечение на шока.

Инхибитори

Образуването на неутрализиращи антитела (инхибитори) срещу фактор VІІІ е познато усложнение при лечението на лица, страдащи от хемофилия А. Тези инхибитори обикновено са имуноглобулини IgG, насочени срещу прокоагулантната активност на фактор VІІІ,

и се определят количествено в Бетезда единици (BU) на ml плазма, като се използва модифицираният тест. При пациентите развитието на инхибитори на фактор VІІІ може да се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В тези случаи се препоръчва да се потърси помощта на специализирани центрове за лечение на хемофилия. Рискът от развитие на инхибитори зависи от степента на експозиция на фактор VІІІ, като този риск е най-висок през първите 20 дни на експозиция, а също и от други генетични фактори и фактори на средата.

В редки случаи, инхибитори може да се образуват и след първите 100 дни на експозиция.

Случаи на повторно развитие на инхибитори (нисък-титър) след повече от 100 дни експозиция са били наблюдавани при пациенти, след преминаване от един продукт, съдържащ рекомбинантен фактор VIII към друг и с минала анамнеза за развитие на инхибитори. Поради това се препоръчва да се следят внимателно всички пациенти за поява на инхибитор след всяка смяна на продукта.

Най-общо, всички пациенти лекувани с коагулационен фактор VІІІ трябва внимателно да се следят за развитието на инхибитори, посредством подходящо клинично наблюдение и лабораторни тестове. Ако не бъдат достигнати очакваните нива на плазмена активност на

фактор VІІІ, или ако кървенето не се контролира с подходяща доза, трябва да се проведе тест за наличие на инхибитор на фактор VІІІ. При пациенти с високи нива на инхибитор, заместващото лечение с фактор VІІІ може да не е ефективно и трябва да бъдат обсъдени други варианти на лечение. Лечението на подобни пациенти трябва да се води от лекари с опит в грижите за пациенти с хемофилия и инхибитори на фактор VІІІ.

Свързани с катетъра усложнения при лечението

Ако се налага използването на изделие за централен венозен достъп (CVAD), трябва да се има предвид рискът от свързаните с него усложнения, включително локални инфекции, бактериемия и тромбоза на мястото на катетъра.

Свързани с помощно вещество съображения

След разтваряне този лекарствен продукт съдържа 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон. Това трябва да се има предвид при пациенти, спазващи диета с контролиран прием на натрий.

Силно се препоръчва всеки път, когато ADVATE се прилага на пациент, името и партидният номер на продукта да бъдат записвани с цел запазване на връзката между пациента и партидата на лекарствения продукт.

Педиатрична популация:

Изложените предупреждения и предпазни мерки се отнасят както за възрастни, така и за деца.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействия с ADVATE.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Не са провеждани проучвания при животни за влиянието на фактор VIII върху репродукцията. Въз основа на редките случаи на хемофилия А при жени, няма достатъчно опит от употребата на фактор VIII по време на бременност и кърмене. Затова фактор VIII трябва да се прилага по време на бременност и кърмене, само ако е строго показан.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

ADVATE не повлиява способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Клинични проучвания с ADVATE включват 418 лица с поне една експозиция на ADVATE, като се съобщават общо 93 нежелани лекарствени реакции (НЛР). НЛР, възникнали с най-голяма честота са развитие на неутрализиращи антитела към фактор VІІІ (инхибитори), главоболие

и висока температура.

Реакции на свръхчувствителност или алергични реакции (които могат да включват ангиоедем, парене и щипане на мястото на инфузия, втрисане, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, копривна треска, хипотония, летаргия, гадене, безпокойство, тахикардия, стягане в гърдите, изтръпване, гадене, задух) са наблюдавани рядко и могат в някои случаи да еволюират до тежка анафилаксия (включително шок).

Може да се наблюдава развитие на антитела към протеин от мишка и/или хамстер със съответните реакции на свръхчувствителност.

Пациенти с хемофилия А могат да развият неутрализиращи антитела (инхибитори) спрямо фактор VІІІ. Ако има такива инхибитори, то състоянието ще се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В такива случаи се препоръчва свързване със специализиран център по хемофилия.

Таблично резюме на нежеланите реакции

В следната таблица 2 е представена честотата на нежеланите лекарствени реакции при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения. Таблицата е според системо-органната класификация на MedDRA (СОК и предпочитан термин).

Категориите на честота са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10),

чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде изчислена). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции се представят в низходящ ред по сериозност.

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

 

 

 

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

Инфекции и инфестации

Инфлуенца

Нечести

 

Ларингит

Нечести

Нарушения на кръвоносната

Инхибиране на фактор VІІІс

Чести

и лимфна системи

Лимфангит

Нечести

Нарушения на имунната

Анафилактична реакция

С неизвестна честота

система

Свръхчувствителностc

С неизвестна честота

Нарушения на нервната

Главоболие

Чести

система

Световъртеж

Нечести

 

Нарушена памет

Нечести

 

Синкоп

Нечести

 

Тремор

Нечести

 

Мигрена

Нечести

 

Дисгезия

Нечести

Нарушения на очите

Възпаление на очите

Нечести

Сърдечни нарушения

Палпитации

Нечести

Съдови нарушения

Хематом

Нечести

 

Горещи вълни

Нечести

 

Бледост

Нечести

Респираторни, гръдни

Диспнея

Нечести

и медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни

Диария

Нечести

нарушения

Коремна болка в горната част

Нечести

 

Гадене

Нечести

 

Повръщане

Нечести

Нарушения на кожата

Сърбеж

Нечести

и подкожната тъкан

Обрив

Нечести

 

Хиперхидроза

Нечести

 

Уртикария

Нечести

Общи нарушения и ефекти

Фебрилитет

Чести

на мястото на приложение

Периферни отоци

Нечести

 

Гръдна болка

Нечести

 

Гръден дискомфорт

Нечести

 

Втрисане

Нечести

 

Чувствате се необичайно

Нечести

 

Хематом на мястото на пункция на съда

Нечести

 

Умора

С неизвестна честота

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

 

Реакция на мястото на инжектиране

С неизвестна честота

 

Неразположение

С неизвестна честота

Изследвания

Намален брой моноцити

Нечести

 

Понижено ниво на коагулационен

Нечести

 

фактор VIII b

 

 

Понижен хематокрит

Нечести

 

Отклонения в резултатите от

Нечести

 

лабораторни тестове

 

Наранявания, отравяния

Усложнения след интервенцията

Нечести

и усложнения, възникнали

Кръвоизлив след интервенцията

Нечести

в резултат от интервенции

Реакции на мястото на интервенция

Нечести

a)Изчислена на базата на общия брой на пациентите, които са получили ADVATE (418).

b)Неочакваното понижение на нивото на коагулационния фактор VІІІ е наблюдавано при един пациент по време на непрекъсната инфузия на ADVATE след хирургична интервенция (на 10-14 ден след операцията). През цялото време в този период

е поддържана хемостаза, като плазменото ниво на фактор VІІІ и скоростта на клирънса са се върнали в нормални стойности до 15-ия ден след операцията. Тестовете за инхибитори на фактор VІІІ, извършени след спиране на непрекъснатата интравенозна инфузия

и в края на проучването, са били отрицателни.

c)НЛР, разяснени в раздела по-долу.

Описание на определени нежелани реакции Развитие на инхибитори

Съобщава се за развитието на инхибитори при лекувани преди това пациенти (PTPs) и при нелекувани преди това пациенти (PUPs). За по-подробна информация направете справка в точки 5.1 (Фармакодинамични свойства) и 4.4 (Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

НЛР, специфични за остатъците от производствения процес

От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за наличие на антитела срещу клетъчен протеин от овариални клетки на китайски хамстер (CHO) клетъчен протеин), 3-ма са показали статистически значима тенденция на нарастване на титрите, 4-ма са имали устойчиви пикове или преходни островърхи максимуми, а при един от пациентите са налице и двете, но без проява на каквито и да са други клинични симптоми. От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за оценка на антитела срещу миши IgG, 10-на показват статистически значима тенденция на нарастване, 2-ма имат устойчив пик или преходен островръх максимум, а при един се наблюдават и двете. Четирима от посочените пациенти съобщават за изолирани епизоди на уртикария, сърбеж, обрив и леко повишен брой на еозинофилите в периода на повтарящи се експозиции на проучвания продукт.

Свръхчувствителност

Алергичният тип реакции включват анафилаксия и са били проявени като замайване, парестезии, обрив, зачервяване, подуване на лицето, уртикария и сърбеж.

Педиатрична популация

Освен развитието на инхибитори при нелекуваните до момента педиатрични пациенти (PUP) и свързаните с катетъра усложнения, при клиничните проучвания не са отбелязани възрастово специфични разлики в НЛР

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване на употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за симптоми на предозиране на рекомбинантния човешки коагулационен фактор VІІІ.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства; коагулационен фактор VІІІ; АТС код: B02BD02.

Комплексът от фактор VІІІ и фактор на von Willebrand се състои от две молекули (фактор VІІІ

и фактор на von Willebrand), които имат различни физиологични функции. ADVATE съдържа рекомбинантен коагулационен фактор VІІІ (октоког алфа), гликопротеин, който е биологично еквивалентен на фактор VІІІ, гликопротеин, който се съдържа в човешката плазма.

Oктоког алфа е гликопротеин, който се състои от 2332 аминокиселини и има приблизителна молекулна маса 280 kD. След инфузия на пациент с хемофилия, октоког алфа се свързва

с ендогенния фактор на von Willebrand в циркулиращата кръв на пациента. Активираният фактор VІІІ действа като кофактор на активирания фактор ІХ, който ускорява конверсията на фактор Х до активиран фактор Х. Активираният фактор Х конвертира протромбина в тромбин. На свой ред тромбинът превръща фибриногена във фибрин и позволява образуването на съсирек. Хемофилия А е свързано с пола наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се дължи на понижено ниво на активността на фактор VІІІ, и в резултат води до обилни кръвоизливи в ставите, мускулите или вътрешните органи, които възникват спонтанно,

или в резултат от инцидент, или хирургична травма. Плазмените нива на фактор VІІІ се повишават чрез прилагане на заместителна терапия, която позволява временно коригиране на дефицита на фактор VІІІ и корекция на склонността към кръвоизливи.

Развитие на инхибитор

Имуногенността на ADVATE е оценена при лекувани преди това пациенти. По време на клиничните проучвания с ADVATE при 233 педиатрични и възрастни пациенти [педиатрични пациенти (възраст 0 –16 години) и възрастни пациенти (възраст над 16 години)] с установена тежка форма на хемофилия А (фактор VIII < 1%), с предхождащо излагане на концентрати на фактор VІІІ ≥ 150 дни за възрастните и големите деца и ≥ 50 дни за децата на възраст

< 6 години, един пациент е развил инхибитор с нисък титър (2.4 BU при модифицирания метод на Bethesda) след 26 дни на експозиция на ADVATE. Контролните изследвания за инхибитор при този пациент след изключването му от проучването са били отрицателни. При всички проучвания, средната експозиция на ADVATE е била 97,0 дни на експозиция на лице (диапазон от 1 до 709) при лекувани преди това пациенти. Общата честота на развитие на какъвто и да е инхибитор на фактор VІІІ (нисък или висок) е била 0,4% (1 от 233).

В завършеното неконтролирано проучване 060103, 16 от 45 (35,6%), от не лекуваните преди това пациенти с тежка форма на хемофилия А (ФVІІІ< 1%) и с поне 25 експозиции на ФVІІІ

развиват инхибитори срещу ФVІІІ: 7 (15,6%) лица, развиват висок титър на инхибитори, а 9 (20%) лица развиват нисък титър на инхибитори, един от които е класифициран като преходен инхибитор.

Рисковите фактори свързани с развитието на инхибитори в това проучване включват етнически произход непринадлежащ към бялата раса, фамилна анамнеза за инхибитори и интензивно лечение с високи дози при първите 20 експозиции. При 20-те лица, които не са носители на тези рискови фактори, не се наблюдава развитие на инхибитор.

При пациентите с инхибитори са събрани данни относно предизвикването на имунна толерантност (ITI). В хода на подпроучване на PUP проучване 060103 е документирано ITI лечение при 11 PUP. Извършен е ретроспективен преглед на картоните на 30 пациенти на ITI (изпитване 060103), като събирането на данни от регистъра продължава.

В проучването 060201 се сравняват две дългосрочни схеми на профилактично лечение при 53 пациенти, лекувани преди това (PTP): индивидуализиран и ръководен от

фармакокинетиката режим на дозиране (в диапазон от 20 до 80 IU фактор VIII на kg телесно тегло на интервали от 72 ± 6 часа, n=23) и стандартен профилактичен режим на дозиране (20 до 40 IU/kg на всеки 48 ± 6 часа, n=30). Ръководеният от фармакокинетиката режим на

дозиране (по определена формула) цели да подържа най-ниските нива на фактор VIII ≥ 1% при интервал на дозите от 72 часа. Данните на това проучване показват, че двата режима на дозиране са сравними по отношение на намаляване честотата на кървене.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ADVATE във всички подгрупи на педиатричната популация

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ) от „Предизвикване на имунна толерантност (ITI) при пациенти с хемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ), които са развили инхибитори срещу фактор VІІІ” и „лечение и профилактика на кървене при пациенти

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ)”. (виж точки 4.2 относно информация за педиатрична употреба).

5.2 Фармакокинетични свойства

Всички фармакокинетични проучвания върху ADVATE са проведени при лекувани преди това пациенти с тежка или умерено тежка форма на хемофилия А (изходни стойности на фактор VІІІ

≤ 2%). Анализът на пробите плазма е проведен в централна лаборатория и е използван едноетапен коагулационен метод.

От общо 195 участници с тежка форма на хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%) са получени фармакокинетичните параметри, включени в набора от фармакокинетични анализи по протокол. Категоризирането на тези анализи за кърмачета (1 месец до < 2 годишна възраст), деца (2 до < 5 годишна възраст), по-големи деца (5 до < 12 годишна възраст), юноши (12 до < 18 годишна възраст) и възрастни (18 или повече години) се използва за обобщаване на фармакокинетичните параметри, като възрастта се определя като възраст към момента на инфузията.

Таблица 3 Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка

хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)

Параметър

Кърмачета

Деца

По-големи деца

Юноши

Възрастни

(средна стойност

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± стандартно

 

 

 

 

 

 

отклонение)

 

 

 

 

 

 

Обща AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Коригирано

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

диференциално

 

 

 

 

 

 

възстановяване при

 

 

 

 

 

 

Cmax (IU/dl на

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Полуживот (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Максимална

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

плазмена

 

 

 

 

 

 

концентрация след

 

 

 

 

 

 

инфузия (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Средно време на

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

задържане (h)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 3 Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка

хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)

Параметър

Кърмачета

Деца

По-големи деца

Юноши

Възрастни

(средна стойност

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± стандартно

 

 

 

 

 

отклонение)

 

 

 

 

 

Обем на

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

разпределение при

 

 

 

 

 

стационарно

 

 

 

 

 

състояние (dl/kg)

 

 

 

 

 

Клирънс (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aИзчислен като (Cmax – фактор VIII на изходно ниво) разделено на дозата в IU/kg, при което Cmax

емаксимално измерения фактор VIII след инфузия.

Безопасността и хемостазната ефикасност на ADVATE при педиатричната популация е подобна на тази при възрастни пациенти. Коригираната стойност на възстановяване и терминалният полуживот (t1/2) ca приблизително 20% по-ниски при малки деца (под 6 години), отколкото при възрастни, което може би се дължи отчасти на по-големия плазмен обем на килограм телесно тегло при по-малките пациенти.

В момента не се разполага с фармакокинетични данни за приложението на ADVATE при нелекувани досега пациенти.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск при хората на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, остра токсичност, токсичност при многократно приложение, локална токсичност и генотоксичност.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Прах за инжекционен разтвор: Манитол Натриев хлорид Хистидин Трехалоза Калциев хлорид Трометамол Полисорбат 80

Глутатион (редуциран).

Разтворител: Вода за инжекции.

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или разтворители.

6.3Срок на годност

2 години

След разтваряне, от микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Все пак е доказана химическа и физична стабилност в периода на използване за 3 часа при 25 °С на готовия за употреба разтвор.

В рамките на срока на годност, този продукт може да се съхранява при стайна температура (до 25 °C) за еднократен период до 6 месеца. Краят на 6-те месеца от датата на преместването му на стайна температура трябва да се отбележи върху картонената опаковка на продукта. Продуктът не трябва да се прибира обратно в хладилник.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C). Да не се замразява.

ADVATE с приспособление BAXJECT II: Флаконът на продукта да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

ADVATE в система BAXJECT III: Запечатаният блистер да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на лекарствен продукт след разтваряне, вижте т.6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флаконът с прах и флаконът с 5 ml разтворител са от стъкло тип І, затворени с хлоробутилови гумени запушалки. Продуктът се предлага в една от следните конфигурации:

-ADVATE с приспособление BAXJECT II: Всяка опаковка съдържа 1 флакон с прах за инжекционен разтвор, 1 флакон с 5 ml разтворител и приспособление за разтваряне

(BAXJECT II).

-ADVATE в система BAXJECT III: Всяка опаковка съдържа готова за употреба система BAXJECT III в запечатан блистер (флаконът с прах и флаконът с 5 ml разтворител са предварително сглобени със системата за разтваряне).

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

ADVATE трябва да се прилага интравенозно след разтваряне на продукта.

Приготвеният разтвор трябва да се прегледа визуално за видими частици и/или промяна на цвета.

След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици. Не използвайте разтвори, които са мътни или имат утайка.

-За приложението е необходимо да се ползва спринцовка с луер-лок накрайник.

-Да се използва не по-късно от 3 часа след разтваряне.

-След разтваряне готовият разтвор да не се съхранява в хладилник.

-Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Приготвяне на разтвора с приспособлението BAXJECT II

-За разтварянето трябва да се използва само водата за инжекции и приспособлението за разтваряне, приложени в опаковката.

-Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, неговата стерилна бариерна система или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

-Трябва да се използва асептична техника

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете двата флакона с ADVATE прах и разтворител и ги оставете да достигнат стайна температура (между 15 °C и 25 °C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отстранете капачките на флаконите с праха за инжекционен разтвор и с разтворителя.

4.Почистете запушалките с тампони, напоени със спирт. Поставете флаконите върху гладка чиста повърхност.

5.Отворете опаковката на приспособлението BaxJect II, като отстраните хартиената й стена, без да докосвате вътрешността (Фиг. а). Не изваждайте приспособлението от опаковката му. Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, или неговата стерилна бариерна система, или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

6.Обърнете опаковката обратно (с изпъкналата част нагоре) и вкарайте прозрачния пластмасов шип през запушалката във флакона с разтворителя. Хванете опаковката за краищата й и я издърпайте от приспособлението BaxJect II (Фиг. b). Не отстранявайте синята капачка от приспособлението BAXJECT II.

7.За разтваряне трябва да се използват само приложените в опаковката стерилна вода за инжекции и приспособление за разтваряне. След като сте прикрепили приспособлението Baxject II към флакона с разтворителя, обърнете системата така, че флаконът

с разтворителя да застане върху приспособлението BaxJect II. Вкарайте белия пластмасов шип през запушалката във флакона с прах ADVATE. Вакуумът ще изтегли разтворителя във флакона с прах ADVATE (Фиг. c).

8.Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на вещество. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по-малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. а

Фиг. b

Фиг. c

Приготвяне на разтвора със системата BAXJECT III

-Да не се използва, ако капакът не е напълно запечатан върху блистера.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете запечатания блистер (съдържащ флаконите с прах и разтворител, предварително сглобени със системата за разтваряне) и го оставете да достигне стайна температура (между 15°C и 25°C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отворете опаковката на ADVATE, като отстраните капака. Извадете системата

BAXJECT III от блистера.

4.Поставете ADVATE върху равна повърхност с флакона с разтворител нагоре (фиг. 1). На флакона с разтворител има синя черта. Не отстранявайте синята капачка, докато не бъдете инструктирани за това на по-късен етап.

5.Като с една ръка придържате ADVATE в системата BAXJECT III, с другата натиснете силно надолу флакона с разтворител, докато системата не се прибере напълно и разтворителят не потече във флакона с ADVATE (фиг. 2). Не накланяйте системата, докато прехвърлянето не приключи.

6.Уверете се, че прехвърлянето на разтворителя е приключило. Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на веществото. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. 1

Фиг. 2

Фиг. 3

Приложение Спазвайте асептична техника:

Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат огледани преди приложение за видими частици, винаги когато разтворът и опаковката позволяват това. Трябва да се ползват само бистри и безцветни разтвори.

1.Отстранете синята капачка от приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

Не засмуквайте въздух в спринцовката. Свържете спринцовката към приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

2.Обърнете обратно системата (флаконът с получения разтвор да бъде отгоре). Изтеглете разтвора в спринцовката, като бавно издърпате буталото.

3.Отделете спринцовката.

4.Свържете иглата тип бътерфлай със спринцовката. Приложете интравенозно. Разтворът трябва да се прилага бавно, със скорост, определяща се от комфорта на пациента, ненадвишаваща 10 ml в минута. Честотата на пулса трябва да се определи преди и по време на въвеждането на ADVATE. Ако се установи значително ускорение на пулса, обикновено намаляването на скоростта на въвеждане или временното спиране на интравенозното приложение, ще доведе до бързо изчезване на симптомите. (вижте точки 4.4 и 4.8).

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna

Австрия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ / ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 02 март 2004 год. Дата на последно подновяване: 02 март 2014 год.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ADVATE 1500 IU прах и разтворител за инжекционeн разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа номинално количество 1500 IU човешки коагулационен фактор VІІІ

(р-ДНК), октоког алфа (octocog alfa). След разтваряне всеки ml инжекционeн разтвор ADVATE съдържа приблизително 300 IU човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК), октоког алфа.

Активността (международни единици) се определя съгласно Европейската фармакопея

с хромогенна проба. Специфичната активност на ADVATE е приблизително 4 000-10 000 IU/mg протеин.

Октоког алфа (човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК)) е пречистен протеин

от 2332 аминокиселини. Той е получен по рекомбинантна ДНК технология в овариални клетки на Китайски хамстер (CHO). Приготвен е без прибавяне на каквито и да са протеини от човешки или животински произход (екзогенни) в процеса на клетъчно култивиране, пречистването или производство на крайния продукт.

Помощни вещества с известно действие: 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор

Прах: Бял до почти бял ронлив прах Разтворител: Прозрачен и безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VІІІ). ADVATE е показан при всички възрастови групи.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар, притежаващ опит в лечението на хемофилия, и при реанимационно оборудване на разположение, в случай на анафилаксия.

Дозировка Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на

фактор VІІІ, локализацията и степента на кръвоизлива, както и от клиничното състояние на пациента.

Броят единици фактор VІІІ се изразява в международни единици (IU), които отговарят на стандарта на СЗО за продукти, съдържащи фактор VІІІ. Активността на фактор VІІІ в плазмата се изразява или в процент (спрямо нормалната човешка плазма), или в IU (които отговарят на Международния стандарт за фактор VІІІ в плазмата).

Една международна единица (IU) активност на фактор VІІІ е еквивалентна на количеството фактор VІІІ, което се съдържа в един ml нормална човешка плазма.

Лечение при необходимост

Изчисляването на необходимата доза на фактор VІІІ се прави въз основа на емпиричното правило, че 1 IU фактор VІІІ на kg телесна маса повишава плазмената активност на фактор VІІІ

с 2 IU/dl. Необходимата дозата се определя по следната формула:

Необходим брой единици (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (%)

х0,5

Вследните случаи на хеморагични епизоди през съответния период активността на фактор VІІІ

не бива да спада под посоченото ниво на плазмена активност (като % от нормата, или като IU/dl). Следната таблица 1 може да се ползва за насоки в дозирането по време на хеморагични епизоди и хирургични операции.

Таблица 1 Ръководство за дозиране при кръвоизливи и хирургични операции

Степен на кръвоизлива /

Необходимо ниво

Интервал на дозиране (в часове) /

вид хирургична

на фактор VІІІ

продължителност на лечението (дни)

процедура

(в %, или IU/dl)

 

Кръвоизлив

 

 

Ранен стадий на

20 – 40

Повтаряйте инжекциите на всеки

хемартроза, мускулен

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

кръвоизлив или

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден, до

кръвотечение в устната

 

овладяване на хеморагичния епизод, съдейки по

кухина

 

болката, или до излекуване на пациента.

 

30 – 60

Повтаряйте инжекциите на всеки

По-масивна хемартроза,

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

мускулен кръвоизлив,

 

до 6 годишна възраст) за срок от 3 – 4 дни,

или хематом.

 

или повече, до овладяване на болката и острите

 

 

симптоми.

 

60 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

Животозастрашаващи

 

8 – 24 часа (на 6 – 12 часа при пациенти

кръвоизливи.

 

до 6 годишна възраст) до овладяване на

 

 

състоянието.

Хирургична операция

 

 

Малка

30 – 60

На всеки 24 часа (на 12 до 24 часа при пациенти

Включително екстракция

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден, до

на зъб.

 

излекуване на пациента.

Голяма

80 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

 

(пред-

8 – 24 часа (на 6 – 24 часа при пациенти

 

и постоперативно)

до 6 годишна възраст) до задоволително ниво на

 

 

зарастване на раната, и след това продължете

 

 

лечението още минимум 7 дни, за да поддържате

 

 

активността на фактор VІІІ в стойности между 30%

 

 

и 60% (IU/dl).

Дозата и честотата на въвеждане трябва да са съобразени с клинично проявения ефект при всеки отделен пациент. При определени обстоятелства (напр. наличие на инхибитор в нисък титър) може да са необходими по-високи от изчислените по формулата дози.

По време на лечението се препоръчва по подходящ начин да се определя плазменото нивото на фактор VІІІ, което да служи при определяне на дозата, която ще се прилага, и на честотата на повтаряне на инжекцията. Особено в случаи на големи хирургични операции, прецизният контрол на заместителната терапия чрез определяне на плазмената активност на фактор VІІІ

е задължителен. Ефектът на фактор VІІІ може да показва индивидуални различия между отделните пациенти, тъй като се постигат различни нива на възстановяване in vivo и са установени различни стойности на полуелиминиране.

Профилактика

За дългосрочна профилактика на кръвоизливи при пациенти с тежка форма на хемофилия А, обичайните дози на фактор VІІІ са 20 до 40 IU на kg телесно тегло през интервали от 2 до 3 дни.

Педиатрична популация

При лечение по необходимост при педиатрични пациенти (на възраст от 0 до 18 години), дозирането не се различава от това при възрастните пациенти. За профилактично лечение при пациенти на възраст под 6 години се препоръчват дози от 20 до 50 IU фактор VІІІ на kg телесно тегло, прилагани 3-4 пъти седмично.

Начин на приложение

ADVATE трябва да се прилага интравенозно. Когато се прилага от лица, които не са медицински специалисти,те трябва да бъдат подходящо обучени.

Скоростта на приложение трябва да се определи така, че да не предизвиква неприятни усещания у пациента и да не надвишава 10 ml/min.

След разтваряне, разтворът е бистър, безцветен, без видими частици и е с рН от 6,7 до 7,3.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества посочени в точка 6.1, или към миши или хамстеров протеин.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Свръхчувствителност

При употребата на ADVATE се съобщават алергичен тип реакции на свръхчувствителност. Продуктът съдържа следи от миши и хамстеров протеин. При поява на симптоми на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат предупредени незабавно да прекратят употребата на продукта и да се свържат с лекаря си. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните симптоми на реакциите на свръхчувствителност, които включват уртики, генерализирана уртикария, стягане в гърдите, задух, хипотония и анафилаксия.

В случай на анафилактичен шок, трябва да се започне стандартно лечение на шока.

Инхибитори

Образуването на неутрализиращи антитела (инхибитори) срещу фактор VІІІ е познато усложнение при лечението на лица, страдащи от хемофилия А. Тези инхибитори обикновено са имуноглобулини IgG, насочени срещу прокоагулантната активност на фактор VІІІ,

и се определят количествено в Бетезда единици (BU) на ml плазма, като се използва модифицираният тест. При пациентите развитието на инхибитори на фактор VІІІ може да се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В тези случаи се препоръчва да се потърси помощта на специализирани центрове за лечение на хемофилия. Рискът от развитие на инхибитори зависи от степента на експозиция на фактор VІІІ, като този риск е най-висок през първите 20 дни на експозиция, а също и от други генетични фактори и фактори на средата.

В редки случаи, инхибитори може да се образуват и след първите 100 дни на експозиция.

Случаи на повторно развитие на инхибитори (нисък-титър) след повече от 100 дни експозиция са били наблюдавани при пациенти, след преминаване от един продукт, съдържащ рекомбинантен фактор VIII към друг и с минала анамнеза за развитие на инхибитори. Поради това се препоръчва да се следят внимателно всички пациенти за поява на инхибитор след всяка смяна на продукта.

Най-общо, всички пациенти лекувани с коагулационен фактор VІІІ трябва внимателно да се следят за развитието на инхибитори, посредством подходящо клинично наблюдение и лабораторни тестове. Ако не бъдат достигнати очакваните нива на плазмена активност на

фактор VІІІ, или ако кървенето не се контролира с подходяща доза, трябва да се проведе тест за наличие на инхибитор на фактор VІІІ. При пациенти с високи нива на инхибитор, заместващото лечение с фактор VІІІ може да не е ефективно и трябва да бъдат обсъдени други варианти на лечение. Лечението на подобни пациенти трябва да се води от лекари с опит в грижите за пациенти с хемофилия и инхибитори на фактор VІІІ.

Свързани с катетъра усложнения при лечението

Ако се налага използването на изделие за централен венозен достъп (CVAD), трябва да се има предвид рискът от свързаните с него усложнения, включително локални инфекции, бактериемия и тромбоза на мястото на катетъра.

Свързани с помощно вещество съображения

След разтваряне този лекарствен продукт съдържа 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон. Това трябва да се има предвид при пациенти, спазващи диета с контролиран прием на натрий.

Силно се препоръчва всеки път, когато ADVATE се прилага на пациент, името и партидният номер на продукта да бъдат записвани с цел запазване на връзката между пациента и партидата на лекарствения продукт.

Педиатрична популация:

Изложените предупреждения и предпазни мерки се отнасят както за възрастни, така и за деца.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействия с ADVATE.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Не са провеждани проучвания при животни за влиянието на фактор VIII върху репродукцията. Въз основа на редките случаи на хемофилия А при жени, няма достатъчно опит от употребата на фактор VIII по време на бременност и кърмене. Затова фактор VIII трябва да се прилага по време на бременност и кърмене, само ако е строго показан.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

ADVATE не повлиява способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Клинични проучвания с ADVATE включват 418 лица с поне една експозиция на ADVATE, като се съобщават общо 93 нежелани лекарствени реакции (НЛР). НЛР, възникнали с най-голяма честота са развитие на неутрализиращи антитела към фактор VІІІ (инхибитори), главоболие

и висока температура.

Реакции на свръхчувствителност или алергични реакции (които могат да включват ангиоедем, парене и щипане на мястото на инфузия, втрисане, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, копривна треска, хипотония, летаргия, гадене, безпокойство, тахикардия, стягане в гърдите, изтръпване, гадене, задух) са наблюдавани рядко и могат в някои случаи да еволюират до тежка анафилаксия (включително шок).

Може да се наблюдава развитие на антитела към протеин от мишка и/или хамстер със съответните реакции на свръхчувствителност.

Пациенти с хемофилия А могат да развият неутрализиращи антитела (инхибитори) спрямо фактор VІІІ. Ако има такива инхибитори, то състоянието ще се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В такива случаи се препоръчва свързване със специализиран център по хемофилия.

Таблично резюме на нежеланите реакции

В следната таблица 2 е представена честотата на нежеланите лекарствени реакции при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения. Таблицата е според системо-органната класификация на MedDRA (СОК и предпочитан термин).

Категориите на честота са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10),

чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде изчислена). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции се представят в низходящ ред по сериозност.

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

 

 

 

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

Инфекции и инфестации

Инфлуенца

Нечести

 

Ларингит

Нечести

Нарушения на кръвоносната

Инхибиране на фактор VІІІс

Чести

и лимфна системи

Лимфангит

Нечести

Нарушения на имунната

Анафилактична реакция

С неизвестна честота

система

Свръхчувствителностc

С неизвестна честота

Нарушения на нервната

Главоболие

Чести

система

Световъртеж

Нечести

 

Нарушена памет

Нечести

 

Синкоп

Нечести

 

Тремор

Нечести

 

Мигрена

Нечести

 

Дисгезия

Нечести

Нарушения на очите

Възпаление на очите

Нечести

Сърдечни нарушения

Палпитации

Нечести

Съдови нарушения

Хематом

Нечести

 

Горещи вълни

Нечести

 

Бледост

Нечести

Респираторни, гръдни

Диспнея

Нечести

и медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни

Диария

Нечести

нарушения

Коремна болка в горната част

Нечести

 

Гадене

Нечести

 

Повръщане

Нечести

Нарушения на кожата

Сърбеж

Нечести

и подкожната тъкан

Обрив

Нечести

 

Хиперхидроза

Нечести

 

Уртикария

Нечести

Общи нарушения и ефекти

Фебрилитет

Чести

на мястото на приложение

Периферни отоци

Нечести

 

Гръдна болка

Нечести

 

Гръден дискомфорт

Нечести

 

Втрисане

Нечести

 

Чувствате се необичайно

Нечести

 

Хематом на мястото на пункция на съда

Нечести

 

Умора

С неизвестна честота

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

 

Реакция на мястото на инжектиране

С неизвестна честота

 

Неразположение

С неизвестна честота

Изследвания

Намален брой моноцити

Нечести

 

Понижено ниво на коагулационен

Нечести

 

фактор VIII b

 

 

Понижен хематокрит

Нечести

 

Отклонения в резултатите от

Нечести

 

лабораторни тестове

 

Наранявания, отравяния

Усложнения след интервенцията

Нечести

и усложнения, възникнали

Кръвоизлив след интервенцията

Нечести

в резултат от интервенции

Реакции на мястото на интервенция

Нечести

a)Изчислена на базата на общия брой на пациентите, които са получили ADVATE (418).

b)Неочакваното понижение на нивото на коагулационния фактор VІІІ е наблюдавано при един пациент по време на непрекъсната инфузия на ADVATE след хирургична интервенция (на 10-14 ден след операцията). През цялото време в този период

е поддържана хемостаза, като плазменото ниво на фактор VІІІ и скоростта на клирънса са се върнали в нормални стойности до 15-ия ден след операцията. Тестовете за инхибитори на фактор VІІІ, извършени след спиране на непрекъснатата интравенозна инфузия

и в края на проучването, са били отрицателни.

c)НЛР, разяснени в раздела по-долу.

Описание на определени нежелани реакции Развитие на инхибитори

Съобщава се за развитието на инхибитори при лекувани преди това пациенти (PTPs) и при нелекувани преди това пациенти (PUPs). За по-подробна информация направете справка в точки 5.1 (Фармакодинамични свойства) и 4.4 (Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

НЛР, специфични за остатъците от производствения процес

От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за наличие на антитела срещу клетъчен протеин от овариални клетки на китайски хамстер (CHO) клетъчен протеин), 3-ма са показали статистически значима тенденция на нарастване на титрите, 4-ма са имали устойчиви пикове или преходни островърхи максимуми, а при един от пациентите са налице и двете, но без проява на каквито и да са други клинични симптоми. От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за оценка на антитела срещу миши IgG, 10-на показват статистически значима тенденция на нарастване, 2-ма имат устойчив пик или преходен островръх максимум, а при един се наблюдават и двете. Четирима от посочените пациенти съобщават за изолирани епизоди на уртикария, сърбеж, обрив и леко повишен брой на еозинофилите в периода на повтарящи се експозиции на проучвания продукт.

Свръхчувствителност

Алергичният тип реакции включват анафилаксия и са били проявени като замайване, парестезии, обрив, зачервяване, подуване на лицето, уртикария и сърбеж.

Педиатрична популация

Освен развитието на инхибитори при нелекуваните до момента педиатрични пациенти (PUP) и свързаните с катетъра усложнения, при клиничните проучвания не са отбелязани възрастово специфични разлики в НЛР

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване на употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за симптоми на предозиране на рекомбинантния човешки коагулационен фактор VІІІ.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства; коагулационен фактор VІІІ; АТС код: B02BD02.

Комплексът от фактор VІІІ и фактор на von Willebrand се състои от две молекули (фактор VІІІ

и фактор на von Willebrand), които имат различни физиологични функции. ADVATE съдържа рекомбинантен коагулационен фактор VІІІ (октоког алфа), гликопротеин, който е биологично еквивалентен на фактор VІІІ, гликопротеин, който се съдържа в човешката плазма.

Oктоког алфа е гликопротеин, който се състои от 2332 аминокиселини и има приблизителна молекулна маса 280 kD. След инфузия на пациент с хемофилия, октоког алфа се свързва

с ендогенния фактор на von Willebrand в циркулиращата кръв на пациента. Активираният фактор VІІІ действа като кофактор на активирания фактор ІХ, който ускорява конверсията на фактор Х до активиран фактор Х. Активираният фактор Х конвертира протромбина в тромбин. На свой ред тромбинът превръща фибриногена във фибрин и позволява образуването на съсирек. Хемофилия А е свързано с пола наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се дължи на понижено ниво на активността на фактор VІІІ, и в резултат води до обилни кръвоизливи в ставите, мускулите или вътрешните органи, които възникват спонтанно,

или в резултат от инцидент, или хирургична травма. Плазмените нива на фактор VІІІ се повишават чрез прилагане на заместителна терапия, която позволява временно коригиране на дефицита на фактор VІІІ и корекция на склонността към кръвоизливи.

Развитие на инхибитор

Имуногенността на ADVATE е оценена при лекувани преди това пациенти. По време на клиничните проучвания с ADVATE при 233 педиатрични и възрастни пациенти [педиатрични пациенти (възраст 0 –16 години) и възрастни пациенти (възраст над 16 години)] с установена тежка форма на хемофилия А (фактор VIII < 1%), с предхождащо излагане на концентрати на фактор VІІІ ≥ 150 дни за възрастните и големите деца и ≥ 50 дни за децата на възраст

< 6 години, един пациент е развил инхибитор с нисък титър (2.4 BU при модифицирания метод на Bethesda) след 26 дни на експозиция на ADVATE. Контролните изследвания за инхибитор при този пациент след изключването му от проучването са били отрицателни. При всички проучвания, средната експозиция на ADVATE е била 97,0 дни на експозиция на лице (диапазон от 1 до 709) при лекувани преди това пациенти. Общата честота на развитие на какъвто и да е инхибитор на фактор VІІІ (нисък или висок) е била 0,4% (1 от 233).

В завършеното неконтролирано проучване 060103, 16 от 45 (35,6%), от не лекуваните преди това пациенти с тежка форма на хемофилия А (ФVІІІ< 1%) и с поне 25 експозиции на ФVІІІ

развиват инхибитори срещу ФVІІІ: 7 (15,6%) лица, развиват висок титър на инхибитори, а 9 (20%) лица развиват нисък титър на инхибитори, един от които е класифициран като преходен инхибитор.

Рисковите фактори свързани с развитието на инхибитори в това проучване включват етнически произход непринадлежащ към бялата раса, фамилна анамнеза за инхибитори и интензивно лечение с високи дози при първите 20 експозиции. При 20-те лица, които не са носители на тези рискови фактори, не се наблюдава развитие на инхибитор.

При пациентите с инхибитори са събрани данни относно предизвикването на имунна толерантност (ITI). В хода на подпроучване на PUP проучване 060103 е документирано ITI лечение при 11 PUP. Извършен е ретроспективен преглед на картоните на 30 пациенти на ITI (изпитване 060103), като събирането на данни от регистъра продължава.

В проучването 060201 се сравняват две дългосрочни схеми на профилактично лечение при 53 пациенти, лекувани преди това (PTP): индивидуализиран и ръководен от

фармакокинетиката режим на дозиране (в диапазон от 20 до 80 IU фактор VIII на kg телесно тегло на интервали от 72 ± 6 часа, n=23) и стандартен профилактичен режим на дозиране (20 до 40 IU/kg на всеки 48 ± 6 часа, n=30). Ръководеният от фармакокинетиката режим на

дозиране (по определена формула) цели да подържа най-ниските нива на фактор VIII ≥ 1% при интервал на дозите от 72 часа. Данните на това проучване показват, че двата режима на дозиране са сравними по отношение на намаляване честотата на кървене.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ADVATE във всички подгрупи на педиатричната популация

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ) от „Предизвикване на имунна толерантност (ITI) при пациенти с хемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ), които са развили инхибитори срещу фактор VІІІ” и „лечение и профилактика на кървене при пациенти

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ)”. (виж точки 4.2 относно информация за педиатрична употреба).

5.2 Фармакокинетични свойства

Всички фармакокинетични проучвания върху ADVATE са проведени при лекувани преди това пациенти с тежка или умерено тежка форма на хемофилия А (изходни стойности на фактор VІІІ

≤ 2%). Анализът на пробите плазма е проведен в централна лаборатория и е използван едноетапен коагулационен метод.

От общо 195 участници с тежка форма на хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%) са получени фармакокинетичните параметри, включени в набора от фармакокинетични анализи по протокол. Категоризирането на тези анализи за кърмачета (1 месец до < 2 годишна възраст), деца (2 до < 5 годишна възраст), по-големи деца (5 до < 12 годишна възраст), юноши (12 до < 18 годишна възраст) и възрастни (18 или повече години) се използва за обобщаване на фармакокинетичните параметри, като възрастта се определя като възраст към момента на инфузията.

Таблица 3 Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка

хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)

Параметър

Кърмачета

Деца

По-големи деца

Юноши

Възрастни

(средна стойност

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± стандартно

 

 

 

 

 

 

отклонение)

 

 

 

 

 

 

Обща AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Коригирано

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

диференциално

 

 

 

 

 

 

възстановяване при

 

 

 

 

 

 

Cmax (IU/dl на

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Полуживот (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8

± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Максимална

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5

± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

плазмена

 

 

 

 

 

 

концентрация след

 

 

 

 

 

 

инфузия (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Средно време на

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

задържане (h)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 3 Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка

хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)

Параметър

Кърмачета

Деца

По-големи деца

Юноши

Възрастни

(средна стойност

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± стандартно

 

 

 

 

 

отклонение)

 

 

 

 

 

Обем на

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

разпределение при

 

 

 

 

 

стационарно

 

 

 

 

 

състояние (dl/kg)

 

 

 

 

 

Клирънс (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aИзчислен като (Cmax – фактор VIII на изходно ниво) разделено на дозата в IU/kg, при което Cmax

емаксимално измерения фактор VIII след инфузия.

Безопасността и хемостазната ефикасност на ADVATE при педиатричната популация е подобна на тази при възрастни пациенти. Коригираната стойност на възстановяване и терминалният полуживот (t1/2) ca приблизително 20% по-ниски при малки деца (под 6 години), отколкото при възрастни, което може би се дължи отчасти на по-големия плазмен обем на килограм телесно тегло при по-малките пациенти.

В момента не се разполага с фармакокинетични данни за приложението на ADVATE при нелекувани досега пациенти.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск при хората на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, остра токсичност, токсичност при многократно приложение, локална токсичност и генотоксичност.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Прах за инжекционен разтвор: Манитол Натриев хлорид Хистидин Трехалоза Калциев хлорид Трометамол Полисорбат 80

Глутатион (редуциран).

Разтворител: Вода за инжекции.

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или разтворители.

6.3Срок на годност

2 години

След разтваряне, от микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Все пак е доказана химическа и физична стабилност в периода на използване за 3 часа при 25 °С на готовия за употреба разтвор.

В рамките на срока на годност, този продукт може да се съхранява при стайна температура (до 25 °C) за еднократен период до 6 месеца. Краят на 6-те месеца от датата на преместването му на стайна температура трябва да се отбележи върху картоненатa опаковка на продукта. Продуктът не трябва да се прибира обратно в хладилник.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C). Да не се замразява.

ADVATE с приспособление BAXJECT II: Флаконът на продукта да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

ADVATE в система BAXJECT III: Запечатаният блистер да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на лекарствен продукт след разтваряне, вижте т.6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флаконът с прах и флаконът с 5 ml разтворител са от стъкло тип І, затворени с хлоробутилови гумени запушалки. Продуктът се предлага в една от следните конфигурации:

-ADVATE с приспособление BAXJECT II: Всяка опаковка съдържа 1 флакон с прах за инжекционен разтвор, 1 флакон с 5 ml разтворител и приспособление за разтваряне

(BAXJECT II).

-ADVATE в система BAXJECT III: Всяка опаковка съдържа готова за употреба система BAXJECT III в запечатан блистер (флаконът с прах и флаконът с 5 ml разтворител са предварително сглобени със системата за разтваряне).

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

ADVATE трябва да се прилага интравенозно след разтваряне на продукта.

Приготвеният разтвор трябва да се прегледа визуално за видими частици и/или промяна на цвета.

След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици. Не използвайте разтвори, които са мътни или имат утайка.

-За приложението е необходимо да се ползва спринцовка с луер-лок накрайник.

-Да се използва не по-късно от 3 часа след разтваряне.

-След разтваряне готовият разтвор да не се съхранява в хладилник.

-Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Приготвяне на разтвора с приспособлението BAXJECT II

-За разтварянето трябва да се използва само водата за инжекции и приспособлението за разтваряне, приложени в опаковката.

-Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, неговата стерилна бариерна система или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

-Трябва да се използва асептична техника.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете двата флакона с ADVATE прах и разтворител и ги оставете да достигнат стайна температура (между 15 °C и 25 °C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отстранете капачките на флаконите с праха за инжекционен разтвор и с разтворителя.

4.Почистете запушалките с тампони, напоени със спирт. Поставете флаконите върху гладка чиста повърхност.

5.Отворете опаковката на приспособлението BaxJect II, като отстраните хартиената й стена, без да докосвате вътрешността (Фиг. а). Не изваждайте приспособлението от опаковката му. Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, или неговата стерилна бариерна система, или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

6.Обърнете опаковката обратно (с изпъкналата част нагоре) и вкарайте прозрачния пластмасов шип през запушалката във флакона с разтворителя. Хванете опаковката за краищата й и я издърпайте от приспособлението BaxJect II (Фиг. b). Не отстранявайте синята капачка от приспособлението BAXJECT II.

7.За разтваряне трябва да се използват само приложените в опаковката стерилна вода за инжекции и приспособление за разтваряне. След като сте прикрепили приспособлението Baxject II към флакона с разтворителя, обърнете системата така, че флаконът

с разтворителя да застане върху приспособлението BaxJect II. Вкарайте белия пластмасов шип през запушалката във флакона с прах ADVATE. Вакуумът ще изтегли разтворителя във флакона с прах ADVATE (Фиг. c).

8.Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на вещество. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по-малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. а

Фиг. b

Фиг. c

Приготвяне на разтвора със системата BAXJECT III

-Да не се използва, ако капакът не е напълно запечатан върху блистера.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете запечатания блистер (съдържащ флаконите с прах и разтворител, предварително сглобени със системата за разтваряне) и го оставете да достигне стайна температура (между 15°C и 25°C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отворете опаковката на ADVATE, като отстраните капака. Извадете системата

BAXJECT III от блистера.

4.Поставете ADVATE върху равна повърхност с флакона с разтворител нагоре (фиг. 1). На флакона с разтворител има синя черта. Не отстранявайте синята капачка, докато не бъдете инструктирани за това на по-късен етап.

5.Като с една ръка придържате ADVATE в системата BAXJECT III, с другата натиснете силно надолу флакона с разтворител, докато системата не се прибере напълно и разтворителят не потече във флакона с ADVATE (фиг. 2). Не накланяйте системата, докато прехвърлянето не приключи.

6.Уверете се, че прехвърлянето на разтворителя е приключило. Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на веществото. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. 1

Фиг. 2

Фиг. 3

Приложение Спазвайте асептична техника:

Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат огледани преди приложение за видими частици, винаги когато разтворът и опаковката позволяват това. Трябва да се ползват само бистри и безцветни разтвори.

1.Отстранете синята капачка от приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

Не засмуквайте въздух в спринцовката. Свържете спринцовката към приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

2.Обърнете обратно системата (флаконът с получения разтвор да бъде отгоре). Изтеглете разтвора в спринцовката, като бавно издърпате буталото.

3.Отделете спринцовката.

4.Свържете иглата тип бътерфлай със спринцовката. Приложете интравенозно. Разтворът трябва да се прилага бавно, със скорост, определяща се от комфорта на пациента, ненадвишаваща 10 ml в минута. Честотата на пулса трябва да се определи преди и по време на въвеждането на ADVATE. Ако се установи значително ускорение на пулса, обикновено намаляването на скоростта на въвеждане или временното спиране на интравенозното приложение, ще доведе до бързо изчезване на симптомите. (вижте точки 4.4 и 4.8).

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna

Австрия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ / ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 02 март 2004 год. Дата на последно подновяване: 02 март 2014 год.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ADVATE 2000 IU прах и разтворител за инжекционeн разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа номинално количество 2000 IU човешки коагулационен фактор VІІІ

(р-ДНК), октоког алфа (octocog alfa). След разтваряне всеки ml инжекционeн разтвор ADVATE съдържа приблизително 400 IU човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК), октоког алфа.

Активността (международни единици) се определя съгласно Европейската фармакопея

с хромогенна проба. Специфичната активност на ADVATE е приблизително 4 000-10 000 IU/mg протеин.

Октоког алфа (човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК)) е пречистен протеин

от 2332 аминокиселини. Той е получен по рекомбинантна ДНК технология в овариални клетки на Китайски хамстер (CHO). Приготвен е без прибавяне на каквито и да са протеини от човешки или животински произход (екзогенни) в процеса на клетъчно култивиране, пречистването или производство на крайния продукт.

Помощни вещества с известно действие: 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор

Прах: Бял до почти бял ронлив прах Разтворител: Прозрачен и безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VІІІ). ADVATE е показан при всички възрастови групи.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар, притежаващ опит в лечението на хемофилия, и при реанимационно оборудване на разположение, в случай на анафилаксия.

Дозировка Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на

фактор VІІІ, локализацията и степента на кръвоизлива, както и от клиничното състояние на пациента.

Броят единици фактор VІІІ се изразява в международни единици (IU), които отговарят на стандарта на СЗО за продукти, съдържащи фактор VІІІ. Активността на фактор VІІІ в плазмата се изразява или в процент (спрямо нормалната човешка плазма), или в IU (които отговарят на Международния стандарт за фактор VІІІ в плазмата).

Една международна единица (IU) активност на фактор VІІІ е еквивалентна на количеството фактор VІІІ, което се съдържа в един ml нормална човешка плазма.

Лечение при необходимост

Изчисляването на необходимата доза на фактор VІІІ се прави въз основа на емпиричното правило, че 1 IU фактор VІІІ на kg телесна маса повишава плазмената активност на фактор VІІІ

с 2 IU/dl. Необходимата дозата се определя по следната формула:

Необходим брой единици (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (%)

х0,5

Вследните случаи на хеморагични епизоди през съответния период активността на фактор VІІІ

не бива да спада под посоченото ниво на плазмена активност (като % от нормата, или като IU/dl). Следната таблица 1 може да се ползва за насоки в дозирането по време на хеморагични епизоди и хирургични операции.

Таблица 1 Ръководство за дозиране при кръвоизливи и хирургични операции

Степен на кръвоизлива /

Необходимо ниво

Интервал на дозиране (в часове) /

вид хирургична

на фактор VІІІ

продължителност на лечението (дни)

процедура

(в %, или IU/dl)

 

Кръвоизлив

 

 

Ранен стадий на

20 – 40

Повтаряйте инжекциите на всеки

хемартроза, мускулен

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

кръвоизлив или

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден, до

кръвотечение в устната

 

овладяване на хеморагичния епизод, съдейки по

кухина

 

болката, или до излекуване на пациента.

 

30 – 60

Повтаряйте инжекциите на всеки

По-масивна хемартроза,

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

мускулен кръвоизлив,

 

до 6 годишна възраст) за срок от 3 – 4 дни,

или хематом.

 

или повече, до овладяване на болката и острите

 

 

симптоми.

 

60 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

Животозастрашаващи

 

8 – 24 часа (на 6 – 12 часа при пациенти

кръвоизливи.

 

до 6 годишна възраст) до овладяване на

 

 

състоянието.

Хирургична операция

 

 

Малка

30 – 60

На всеки 24 часа (на 12 до 24 часа при пациенти

Включително екстракция

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден, до

на зъб.

 

излекуване на пациента.

Голяма

80 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

 

(пред-

8 – 24 часа (на 6 – 24 часа при пациенти

 

и постоперативно)

до 6 годишна възраст) до задоволително ниво на

 

 

зарастване на раната, и след това продължете

 

 

лечението още минимум 7 дни, за да поддържате

 

 

активността на фактор VІІІ в стойности между 30%

 

 

и 60% (IU/dl).

Дозата и честотата на въвеждане трябва да са съобразени с клинично проявения ефект при всеки отделен пациент. При определени обстоятелства (напр. наличие на инхибитор в нисък титър) може да са необходими по-високи от изчислените по формулата дози.

По време на лечението се препоръчва по подходящ начин да се определя плазменото нивото на фактор VІІІ, което да служи при определяне на дозата, която ще се прилага, и на честотата на повтаряне на инжекцията. Особено в случаи на големи хирургични операции, прецизният контрол на заместителната терапия чрез определяне на плазмената активност на фактор VІІІ

е задължителен. Ефектът на фактор VІІІ може да показва индивидуални различия между отделните пациенти, тъй като се постигат различни нива на възстановяване in vivo и са установени различни стойности на полуелиминиране.

Профилактика

За дългосрочна профилактика на кръвоизливи при пациенти с тежка форма на хемофилия А, обичайните дози на фактор VІІІ са 20 до 40 IU на kg телесно тегло през интервали от 2 до 3 дни.

Педиатрична популация

При лечение по необходимост при педиатрични пациенти (на възраст от 0 до 18 години), дозирането не се различава от това при възрастните пациенти. За профилактично лечение при пациенти на възраст под 6 години се препоръчват дози от 20 до 50 IU фактор VІІІ на kg телесно тегло, прилагани 3-4 пъти седмично.

Начин на приложение

ADVATE трябва да се прилага интравенозно. Когато се прилага от лица, които не са медицински специалисти,те трябва да бъдат подходящо обучени.

Скоростта на приложение трябва да се определи така, че да не предизвиква неприятни усещания у пациента и да не надвишава 10 ml/min.

След разтваряне, разтворът е бистър, безцветен, без видими частици и е с рН от 6,7 до 7,3.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества посочени в точка 6.1, или към миши или хамстеров протеин.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Свръхчувствителност

При употребата на ADVATE се съобщават алергичен тип реакции на свръхчувствителност. Продуктът съдържа следи от миши и хамстеров протеин. При поява на симптоми на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат предупредени незабавно да прекратят употребата на продукта и да се свържат с лекаря си. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните симптоми на реакциите на свръхчувствителност, които включват уртики, генерализирана уртикария, стягане в гърдите, задух, хипотония и анафилаксия.

В случай на анафилактичен шок, трябва да се започне стандартно лечение на шока.

Инхибитори

Образуването на неутрализиращи антитела (инхибитори) срещу фактор VІІІ е познато усложнение при лечението на лица, страдащи от хемофилия А. Тези инхибитори обикновено са имуноглобулини IgG, насочени срещу прокоагулантната активност на фактор VІІІ,

и се определят количествено в Бетезда единици (BU) на ml плазма, като се използва модифицираният тест. При пациентите развитието на инхибитори на фактор VІІІ може да се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В тези случаи се препоръчва да се потърси помощта на специализирани центрове за лечение на хемофилия. Рискът от развитие на инхибитори зависи от степента на експозиция на фактор VІІІ, като този риск е най-висок през първите 20 дни на експозиция, а също и от други генетични фактори и фактори на средата.

В редки случаи, инхибитори може да се образуват и след първите 100 дни на експозиция.

Случаи на повторно развитие на инхибитори (нисък-титър) след повече от 100 дни експозиция са били наблюдавани при пациенти, след преминаване от един продукт, съдържащ рекомбинантен фактор VIII към друг и с минала анамнеза за развитие на инхибитори. Поради това се препоръчва да се следят внимателно всички пациенти за поява на инхибитор след всяка смяна на продукта.

Най-общо, всички пациенти лекувани с коагулационен фактор VІІІ трябва внимателно да се следят за развитието на инхибитори, посредством подходящо клинично наблюдение и лабораторни тестове. Ако не бъдат достигнати очакваните нива на плазмена активност на

фактор VІІІ, или ако кървенето не се контролира с подходяща доза, трябва да се проведе тест за наличие на инхибитор на фактор VІІІ. При пациенти с високи нива на инхибитор, заместващото лечение с фактор VІІІ може да не е ефективно и трябва да бъдат обсъдени други варианти на лечение. Лечението на подобни пациенти трябва да се води от лекари с опит в грижите за пациенти с хемофилия и инхибитори на фактор VІІІ.

Свързани с катетъра усложнения при лечението

Ако се налага използването на изделие за централен венозен достъп (CVAD), трябва да се има предвид рискът от свързаните с него усложнения, включително локални инфекции, бактериемия и тромбоза на мястото на катетъра.

Свързани с помощно вещество съображения

След разтваряне този лекарствен продукт съдържа 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон. Това трябва да се има предвид при пациенти, спазващи диета с контролиран прием на натрий.

Силно се препоръчва всеки път, когато ADVATE се прилага на пациент, името и партидният номер на продукта да бъдат записвани с цел запазване на връзката между пациента и партидата на лекарствения продукт.

Педиатрична популация:

Изложените предупреждения и предпазни мерки се отнасят както за възрастни, така и за деца.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействия с ADVATE.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Не са провеждани проучвания при животни за влиянието на фактор VIII върху репродукцията. Въз основа на редките случаи на хемофилия А при жени, няма достатъчно опит от употребата на фактор VIII по време на бременност и кърмене. Затова фактор VIII трябва да се прилага по време на бременност и кърмене, само ако е строго показан.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

ADVATE не повлиява способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Клинични проучвания с ADVATE включват 418 лица с поне една експозиция на ADVATE, като се съобщават общо 93 нежелани лекарствени реакции (НЛР). НЛР, възникнали с най-голяма честота са развитие на неутрализиращи антитела към фактор VІІІ (инхибитори), главоболие

и висока температура.

Реакции на свръхчувствителност или алергични реакции (които могат да включват ангиоедем, парене и щипане на мястото на инфузия, втрисане, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, копривна треска, хипотония, летаргия, гадене, безпокойство, тахикардия, стягане в гърдите, изтръпване, гадене, задух) са наблюдавани рядко и могат в някои случаи да еволюират до тежка анафилаксия (включително шок).

Може да се наблюдава развитие на антитела към протеин от мишка и/или хамстер със съответните реакции на свръхчувствителност.

Пациенти с хемофилия А могат да развият неутрализиращи антитела (инхибитори) спрямо фактор VІІІ. Ако има такива инхибитори, то състоянието ще се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В такива случаи се препоръчва свързване със специализиран център по хемофилия.

Таблично резюме на нежеланите реакции

В следната таблица 2 е представена честотата на нежеланите лекарствени реакции при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения. Таблицата е според системо-органната класификация на MedDRA (СОК и предпочитан термин).

Категориите на честота са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10),

чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде изчислена). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции се представят в низходящ ред по сериозност.

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

 

 

 

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

Инфекции и инфестации

Инфлуенца

Нечести

 

Ларингит

Нечести

Нарушения на кръвоносната

Инхибиране на фактор VІІІс

Чести

и лимфна системи

Лимфангит

Нечести

Нарушения на имунната

Анафилактична реакция

С неизвестна честота

система

Свръхчувствителностc

С неизвестна честота

Нарушения на нервната

Главоболие

Чести

система

Световъртеж

Нечести

 

Нарушена памет

Нечести

 

Синкоп

Нечести

 

Тремор

Нечести

 

Мигрена

Нечести

 

Дисгезия

Нечести

Нарушения на очите

Възпаление на очите

Нечести

Сърдечни нарушения

Палпитации

Нечести

Съдови нарушения

Хематом

Нечести

 

Горещи вълни

Нечести

 

Бледост

Нечести

Респираторни, гръдни

Диспнея

Нечести

и медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни

Диария

Нечести

нарушения

Коремна болка в горната част

Нечести

 

Гадене

Нечести

 

Повръщане

Нечести

Нарушения на кожата

Сърбеж

Нечести

и подкожната тъкан

Обрив

Нечести

 

Хиперхидроза

Нечести

 

Уртикария

Нечести

Общи нарушения и ефекти

Фебрилитет

Чести

на мястото на приложение

Периферни отоци

Нечести

 

Гръдна болка

Нечести

 

Гръден дискомфорт

Нечести

 

Втрисане

Нечести

 

Чувствате се необичайно

Нечести

 

Хематом на мястото на пункция на съда

Нечести

 

Умора

С неизвестна честота

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

 

Реакция на мястото на инжектиране

С неизвестна честота

 

Неразположение

С неизвестна честота

Изследвания

Намален брой моноцити

Нечести

 

Понижено ниво на коагулационен

Нечести

 

фактор VIII b

 

 

Понижен хематокрит

Нечести

 

Отклонения в резултатите от

Нечести

 

лабораторни тестове

 

Наранявания, отравяния

Усложнения след интервенцията

Нечести

и усложнения, възникнали

Кръвоизлив след интервенцията

Нечести

в резултат от интервенции

Реакции на мястото на интервенция

Нечести

a)Изчислена на базата на общия брой на пациентите, които са получили ADVATE (418).

b)Неочакваното понижение на нивото на коагулационния фактор VІІІ е наблюдавано при един пациент по време на непрекъсната инфузия на ADVATE след хирургична интервенция (на 10-14 ден след операцията). През цялото време в този период

е поддържана хемостаза, като плазменото ниво на фактор VІІІ и скоростта на клирънса са се върнали в нормални стойности до 15-ия ден след операцията. Тестовете за инхибитори на фактор VІІІ, извършени след спиране на непрекъснатата интравенозна инфузия

и в края на проучването, са били отрицателни.

c)НЛР, разяснени в раздела по-долу.

Описание на определени нежелани реакции Развитие на инхибитори

Съобщава се за развитието на инхибитори при лекувани преди това пациенти (PTPs) и при нелекувани преди това пациенти (PUPs). За по-подробна информация направете справка в точки 5.1 (Фармакодинамични свойства) и 4.4 (Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

НЛР, специфични за остатъците от производствения процес

От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за наличие на антитела срещу клетъчен протеин от овариални клетки на китайски хамстер (CHO) клетъчен протеин), 3-ма са показали статистически значима тенденция на нарастване на титрите, 4-ма са имали устойчиви пикове или преходни островърхи максимуми, а при един от пациентите са налице и двете, но без проява на каквито и да са други клинични симптоми. От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за оценка на антитела срещу миши IgG, 10-на показват статистически значима тенденция на нарастване, 2-ма имат устойчив пик или преходен островръх максимум, а при един се наблюдават и двете. Четирима от посочените пациенти съобщават за изолирани епизоди на уртикария, сърбеж, обрив и леко повишен брой на еозинофилите в периода на повтарящи се експозиции на проучвания продукт.

Свръхчувствителност

Алергичният тип реакции включват анафилаксия и са били проявени като замайване, парестезии, обрив, зачервяване, подуване на лицето, уртикария и сърбеж.

Педиатрична популация

Освен развитието на инхибитори при нелекуваните до момента педиатрични пациенти (PUP) и свързаните с катетъра усложнения, при клиничните проучвания не са отбелязани възрастово специфични разлики в НЛР

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване на употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена

в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за симптоми на предозиране на рекомбинантния човешки коагулационен фактор VІІІ.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства; коагулационен фактор VІІІ; АТС код: B02BD02.

Комплексът от фактор VІІІ и фактор на von Willebrand се състои от две молекули (фактор VІІІ

и фактор на von Willebrand), които имат различни физиологични функции. ADVATE съдържа рекомбинантен коагулационен фактор VІІІ (октоког алфа), гликопротеин, който е биологично еквивалентен на фактор VІІІ, гликопротеин, който се съдържа в човешката плазма.

Oктоког алфа е гликопротеин, който се състои от 2332 аминокиселини и има приблизителна молекулна маса 280 kD. След инфузия на пациент с хемофилия, октоког алфа се свързва

с ендогенния фактор на von Willebrand в циркулиращата кръв на пациента. Активираният фактор VІІІ действа като кофактор на активирания фактор ІХ, който ускорява конверсията на фактор Х до активиран фактор Х. Активираният фактор Х конвертира протромбина в тромбин. На свой ред тромбинът превръща фибриногена във фибрин и позволява образуването на съсирек. Хемофилия А е свързано с пола наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се дължи на понижено ниво на активността на фактор VІІІ, и в резултат води до обилни кръвоизливи в ставите, мускулите или вътрешните органи, които възникват спонтанно,

или в резултат от инцидент, или хирургична травма. Плазмените нива на фактор VІІІ се повишават чрез прилагане на заместителна терапия, която позволява временно коригиране на дефицита на фактор VІІІ и корекция на склонността към кръвоизливи.

Развитие на инхибитор

Имуногенността на ADVATE е оценена при лекувани преди това пациенти. По време на клиничните проучвания с ADVATE при 233 педиатрични и възрастни пациенти [педиатрични пациенти (възраст 0 –16 години) и възрастни пациенти (възраст над 16 години)] с установена тежка форма на хемофилия А (фактор VIII < 1%), с предхождащо излагане на концентрати на фактор VІІІ ≥ 150 дни за възрастните и големите деца и ≥ 50 дни за децата на възраст

< 6 години, един пациент е развил инхибитор с нисък титър (2.4 BU при модифицирания метод на Bethesda) след 26 дни на експозиция на ADVATE. Контролните изследвания за инхибитор при този пациент след изключването му от проучването са били отрицателни. При всички проучвания, средната експозиция на ADVATE е била 97,0 дни на експозиция на лице (диапазон от 1 до 709) при лекувани преди това пациенти. Общата честота на развитие на какъвто и да е инхибитор на фактор VІІІ (нисък или висок) е била 0,4% (1 от 233).

В завършеното неконтролирано проучване 060103, 16 от 45 (35,6%), от не лекуваните преди това пациенти с тежка форма на хемофилия А (ФVІІІ< 1%) и с поне 25 експозиции на ФVІІІ

развиват инхибитори срещу ФVІІІ: 7 (15,6%) лица, развиват висок титър на инхибитори, а 9 (20%) лица развиват нисък титър на инхибитори, един от които е класифициран като преходен инхибитор.

Рисковите фактори свързани с развитието на инхибитори в това проучване включват етнически произход непринадлежащ към бялата раса, фамилна анамнеза за инхибитори и интензивно лечение с високи дози при първите 20 експозиции. При 20-те лица, които не са носители на тези рискови фактори, не се наблюдава развитие на инхибитор.

При пациентите с инхибитори са събрани данни относно предизвикването на имунна толерантност (ITI). В хода на подпроучване на PUP проучване 060103 е документирано ITI лечение при 11 PUP. Извършен е ретроспективен преглед на картоните на 30 пациенти на ITI (изпитване 060103), като събирането на данни от регистъра продължава.

В проучването 060201 се сравняват две дългосрочни схеми на профилактично лечение при 53 пациенти, лекувани преди това (PTP): индивидуализиран и ръководен от

фармакокинетиката режим на дозиране (в диапазон от 20 до 80 IU фактор VIII на kg телесно тегло на интервали от 72 ± 6 часа, n=23) и стандартен профилактичен режим на дозиране (20 до 40 IU/kg на всеки 48 ± 6 часа, n=30). Ръководеният от фармакокинетиката режим на

дозиране (по определена формула) цели да подържа най-ниските нива на фактор VIII ≥ 1% при интервал на дозите от 72 часа. Данните на това проучване показват, че двата режима на дозиране са сравними по отношение на намаляване честотата на кървене.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ADVATE във всички подгрупи на педиатричната популация

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ) от „Предизвикване на имунна толерантност (ITI) при пациенти с хемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ), които са развили инхибитори срещу фактор VІІІ” и „лечение и профилактика на кървене при пациенти

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ)”. (виж точки 4.2 относно информация за педиатрична употреба).

5.2 Фармакокинетични свойства

Всички фармакокинетични проучвания върху ADVATE са проведени при лекувани преди това пациенти с тежка или умерено тежка форма на хемофилия А (изходни стойности на фактор VІІІ

≤ 2%). Анализът на пробите плазма е проведен в централна лаборатория и е използван едноетапен коагулационен метод.

От общо 195 участници с тежка форма на хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%) са получени фармакокинетичните параметри, включени в набора от фармакокинетични анализи по протокол. Категоризирането на тези анализи за кърмачета (1 месец до < 2 годишна възраст), деца (2 до < 5 годишна възраст), по-големи деца (5 до < 12 годишна възраст), юноши (12 до < 18 годишна възраст) и възрастни (18 или повече години) се използва за обобщаване на фармакокинетичните параметри, като възрастта се определя като възраст към момента на инфузията.

Таблица 3 Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка

хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)

Параметър

Кърмачета

Деца

По-големи деца

Юноши

Възрастни

(средна стойност

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± стандартно

 

 

 

 

 

отклонение)

 

 

 

 

 

Обща AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Коригирано

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

диференциално

 

 

 

 

 

възстановяване при

 

 

 

 

 

Cmax (IU/dl на

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Таблица 3 Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка

хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)

Параметър

Кърмачета

Деца

По-големи деца

Юноши

Възрастни

(средна стойност

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± стандартно

 

 

 

 

 

 

отклонение)

 

 

 

 

 

 

Полуживот (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Максимална

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

плазмена

 

 

 

 

 

 

концентрация след

 

 

 

 

 

 

инфузия (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Средно време на

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

задържане (h)

 

 

 

 

 

 

Обем на

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

разпределение при

 

 

 

 

 

 

стационарно

 

 

 

 

 

 

състояние (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Клирънс (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aИзчислен като (Cmax – фактор VIII на изходно ниво) разделено на дозата в IU/kg, при което Cmax

емаксимално измерения фактор VIII след инфузия.

Безопасността и хемостазната ефикасност на ADVATE при педиатричната популация е подобна на тази при възрастни пациенти. Коригираната стойност на възстановяване и терминалният полуживот (t1/2) ca приблизително 20% по-ниски при малки деца (под 6 години), отколкото при възрастни, което може би се дължи отчасти на по-големия плазмен обем на килограм телесно тегло при по-малките пациенти.

В момента не се разполага с фармакокинетични данни за приложението на ADVATE при нелекувани досега пациенти.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск при хората на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, остра токсичност, токсичност при многократно приложение, локална токсичност и генотоксичност.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Прах за инжекционен разтвор: Манитол Натриев хлорид Хистидин Трехалоза Калциев хлорид Трометамол Полисорбат 80

Глутатион (редуциран).

Разтворител: Вода за инжекции.

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или разтворители.

6.3Срок на годност

2 години

След разтваряне, от микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Все пак е доказана химическа и физична стабилност в периода на използване за 3 часа при 25 °С на готовия за употреба разтвор.

В рамките на срока на годност, този продукт може да се съхранява при стайна температура (до 25 °C) за еднократен период до 6 месеца. Краят на 6-те месеца от датата на преместването му на стайна температура трябва да се отбележи върху картоненатa опаковка на продукта. Продуктът не трябва да се прибира обратно в хладилник.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C). Да не се замразява.

ADVATE с приспособление BAXJECT II: Флаконът на продукта да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

ADVATE в система BAXJECT III: Запечатаният блистер да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на лекарствен продукт след разтваряне, вижте т.6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флаконът с прах и флаконът с 5 ml разтворител са от стъкло тип І, затворени с хлоробутилови гумени запушалки. Продуктът се предлага в една от следните конфигурации:

-ADVATE с приспособление BAXJECT II: Всяка опаковка съдържа 1 флакон с прах за инжекционен разтвор, 1 флакон с 5 ml разтворител и приспособление за разтваряне

(BAXJECT II).

-ADVATE в система BAXJECT III: Всяка опаковка съдържа готова за употреба система BAXJECT III в запечатан блистер (флаконът с прах и флаконът с 5 ml разтворител са предварително сглобени със системата за разтваряне).

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

ADVATE трябва да се прилага интравенозно след разтваряне на продукта.

Приготвеният разтвор трябва да се прегледа визуално за видими частици и/или промяна на цвета.

След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици. Не използвайте разтвори, които са мътни или имат утайка.

-За приложението е необходимо да се ползва спринцовка с луер-лок накрайник.

-Да се използва не по-късно от 3 часа след разтваряне.

-След разтваряне готовият разтвор да не се съхранява в хладилник.

-Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Приготвяне на разтвора с приспособлението BAXJECT II

-За разтварянето трябва да се използва само водата за инжекции и приспособлението за разтваряне, приложени в опаковката.

-Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, неговата стерилна бариерна система или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

-Трябва да се използва асептична техника.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете двата флакона с ADVATE прах и разтворител и ги оставете да достигнат стайна температура (между 15 °C и 25 °C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отстранете капачките на флаконите с праха за инжекционен разтвор и с разтворителя.

4.Почистете запушалките с тампони, напоени със спирт. Поставете флаконите върху гладка чиста повърхност.

5.Отворете опаковката на приспособлението BaxJect II, като отстраните хартиената й стена, без да докосвате вътрешността (Фиг. а). Не изваждайте приспособлението от опаковката му. Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, или неговата стерилна бариерна система, или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

6.Обърнете опаковката обратно (с изпъкналата част нагоре) и вкарайте прозрачния пластмасов шип през запушалката във флакона с разтворителя. Хванете опаковката за краищата й и я издърпайте от приспособлението BaxJect II (Фиг. b). Не отстранявайте синята капачка от приспособлението BAXJECT II.

7.За разтваряне трябва да се използват само приложените в опаковката стерилна вода за инжекции и приспособление за разтваряне. След като сте прикрепили приспособлението Baxject II към флакона с разтворителя, обърнете системата така, че флаконът

с разтворителя да застане върху приспособлението BaxJect II. Вкарайте белия пластмасов шип през запушалката във флакона с прах ADVATE. Вакуумът ще изтегли разтворителя във флакона с прах ADVATE (Фиг. c).

8.Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на вещество. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по-малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. а

Фиг. b

Фиг. c

Приготвяне на разтвора със системата BAXJECT III

-Да не се използва, ако капакът не е напълно запечатан върху блистера.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете запечатания блистер (съдържащ флаконите с прах и разтворител, предварително сглобени със системата за разтваряне) и го оставете да достигне стайна температура (между 15°C и 25°C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отворете опаковката на ADVATE, като отстраните капака. Извадете системата

BAXJECT III от блистера.

4.Поставете ADVATE върху равна повърхност с флакона с разтворител нагоре (фиг. 1). На флакона с разтворител има синя черта. Не отстранявайте синята капачка, докато не бъдете инструктирани за това на по-късен етап.

5.Като с една ръка придържате ADVATE в системата BAXJECT III, с другата натиснете силно надолу флакона с разтворител, докато системата не се прибере напълно и разтворителят не потече във флакона с ADVATE (фиг. 2). Не накланяйте системата, докато прехвърлянето не приключи.

6.Уверете се, че прехвърлянето на разтворителя е приключило. Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на веществото. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. 1

Фиг. 2

Фиг. 3

Приложение Спазвайте асептична техника:

Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат огледани преди приложение за видими частици, винаги когато разтворът и опаковката позволяват това. Трябва да се ползват само бистри и безцветни разтвори.

1.Отстранете синята капачка от приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

Не засмуквайте въздух в спринцовката. Свържете спринцовката към приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

2.Обърнете обратно системата (флаконът с получения разтвор да бъде отгоре). Изтеглете разтвора в спринцовката, като бавно издърпате буталото.

3.Отделете спринцовката.

4.Свържете иглата тип бътерфлай със спринцовката. Приложете интравенозно. Разтворът трябва да се прилага бавно, със скорост, определяща се от комфорта на пациента, ненадвишаваща 10 ml в минута. Честотата на пулса трябва да се определи преди и по време на въвеждането на ADVATE. Ако се установи значително ускорение на пулса, обикновено намаляването на скоростта на въвеждане или временното спиране на интравенозното приложение, ще доведе до бързо изчезване на симптомите. (вижте точки 4.4 и 4.8).

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna

Австрия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ / ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 02 март 2004 год. Дата на последно подновяване: 02 март 2014 год.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ADVATE 3000 IU прах и разтворител за инжекционeн разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа номинално количество 3000 IU човешки коагулационен фактор VІІІ

(р-ДНК), октоког алфа (octocog alfa). След разтваряне всеки ml инжекционeн разтвор ADVATE съдържа приблизително 600 IU човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК), октоког алфа.

Активността (международни единици) се определя съгласно Европейската фармакопея

с хромогенна проба. Специфичната активност на ADVATE е приблизително 4 000-10 000 IU/mg протеин.

Октоког алфа (човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК)) е пречистен протеин

от 2332 аминокиселини. Той е получен по рекомбинантна ДНК технология в овариални клетки на Китайски хамстер (CHO). Приготвен е без прибавяне на каквито и да са протеини от човешки или животински произход (екзогенни) в процеса на клетъчно култивиране, пречистването или производство на крайния продукт.

Помощни вещества с известно действие: 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор

Прах: Бял до почти бял ронлив прах Разтворител: Прозрачен и безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VІІІ). ADVATE е показан при всички възрастови групи.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар, притежаващ опит в лечението на хемофилия, и при реанимационно оборудване на разположение, в случай на анафилаксия.

Дозировка Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на

фактор VІІІ, локализацията и степента на кръвоизлива, както и от клиничното състояние на пациента.

Броят единици фактор VІІІ се изразява в международни единици (IU), които отговарят на стандарта на СЗО за продукти, съдържащи фактор VІІІ. Активността на фактор VІІІ в плазмата се изразява или в процент (спрямо нормалната човешка плазма), или в IU (които отговарят на Международния стандарт за фактор VІІІ в плазмата).

Една международна единица (IU) активност на фактор VІІІ е еквивалентна на количеството фактор VІІІ, което се съдържа в един ml нормална човешка плазма.

Лечение при необходимост

Изчисляването на необходимата доза на фактор VІІІ се прави въз основа на емпиричното правило, че 1 IU фактор VІІІ на kg телесна маса повишава плазмената активност на фактор VІІІ

с 2 IU/dl. Необходимата дозата се определя по следната формула:

Необходим брой единици (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (%)

х0,5

Вследните случаи на хеморагични епизоди през съответния период активността на фактор VІІІ

не бива да спада под посоченото ниво на плазмена активност (като % от нормата, или като IU/dl). Следната таблица 1 може да се ползва за насоки в дозирането по време на хеморагични епизоди и хирургични операции.

Таблица 1 Ръководство за дозиране при кръвоизливи и хирургични операции

Степен на кръвоизлива /

Необходимо ниво

Интервал на дозиране (в часове) /

вид хирургична

на фактор VІІІ

продължителност на лечението (дни)

процедура

(в %, или IU/dl)

 

Кръвоизлив

 

 

Ранен стадий на

20 – 40

Повтаряйте инжекциите на всеки

хемартроза, мускулен

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

кръвоизлив или

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден,

кръвотечение в устната

 

до овладяване на хеморагичния епизод, съдейки по

кухина

 

болката, или до излекуване на пациента.

 

30 – 60

Повтаряйте инжекциите на всеки

По-масивна хемартроза,

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

мускулен кръвоизлив,

 

до 6 годишна възраст) за срок от 3 – 4 дни,

или хематом.

 

или повече, до овладяване на болката и острите

 

 

симптоми.

 

60 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

Животозастрашаващи

 

8 – 24 часа (на 6 – 12 часа при пациенти

кръвоизливи.

 

до 6 годишна възраст) до овладяване на

 

 

състоянието.

Хирургична операция

 

 

Малка

30 – 60

На всеки 24 часа (на 12 до 24 часа при пациенти

Включително екстракция

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден,

на зъб.

 

до излекуване на пациента.

Голяма

80 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

 

(пред-

8 – 24 часа (на 6 – 24 часа при пациенти

 

и постоперативно)

до 6 годишна възраст) до задоволително ниво на

 

 

зарастване на раната, и след това продължете

 

 

лечението още минимум 7 дни, за да поддържате

 

 

активността на фактор VІІІ в стойности

 

 

между 30% и 60% (IU/dl).

Дозата и честотата на въвеждане трябва да са съобразени с клинично проявения ефект при всеки отделен пациент. При определени обстоятелства (напр. наличие на инхибитор в нисък титър) може да са необходими по-високи от изчислените по формулата дози.

По време на лечението се препоръчва по подходящ начин да се определя плазменото нивото на фактор VІІІ, което да служи при определяне на дозата, която ще се прилага, и на честотата на повтаряне на инжекцията. Особено в случаи на големи хирургични операции, прецизният контрол на заместителната терапия чрез определяне на плазмената активност на фактор VІІІ

е задължителен. Ефектът на фактор VІІІ може да показва индивидуални различия между отделните пациенти, тъй като се постигат различни нива на възстановяване in vivo и са установени различни стойности на полуелиминиране.

Профилактика

За дългосрочна профилактика на кръвоизливи при пациенти с тежка форма на хемофилия А, обичайните дози на фактор VІІІ са 20 до 40 IU на kg телесно тегло през интервали от 2 до 3 дни.

Педиатрична популация

При лечение по необходимост при педиатрични пациенти (на възраст от 0 до 18 години), дозирането не се различава от това при възрастните пациенти. За профилактично лечение при пациенти на възраст под 6 години се препоръчват дози от 20 до 50 IU фактор VІІІ на kg телесно тегло, прилагани 3-4 пъти седмично.

Начин на приложение

ADVATE трябва да се прилага интравенозно. Когато се прилага от лица, които не са медицински специалисти,те трябва да бъдат подходящо обучени.

Скоростта на приложение трябва да се определи така, че да не предизвиква неприятни усещания у пациента и да не надвишава 10 ml/min.

След разтваряне, разтворът е бистър, безцветен, без видими частици и е с рН от 6,7 до 7,3.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества посочени в точка 6.1, или към миши или хамстеров протеин.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Свръхчувствителност

При употребата на ADVATE се съобщават алергичен тип реакции на свръхчувствителност. Продуктът съдържа следи от миши и хамстеров протеин. При поява на симптоми на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат предупредени незабавно да прекратят употребата на продукта и да се свържат с лекаря си. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните симптоми на реакциите на свръхчувствителност, които включват уртики, генерализирана уртикария, стягане в гърдите, задух, хипотония и анафилаксия.

В случай на анафилактичен шок, трябва да се започне стандартно лечение на шока.

Инхибитори

Образуването на неутрализиращи антитела (инхибитори) срещу фактор VІІІ е познато усложнение при лечението на лица, страдащи от хемофилия А. Тези инхибитори обикновено са имуноглобулини IgG, насочени срещу прокоагулантната активност на фактор VІІІ,

и се определят количествено в Бетезда единици (BU) на ml плазма, като се използва модифицираният тест. При пациентите развитието на инхибитори на фактор VІІІ може да се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В тези случаи се препоръчва да се потърси помощта на специализирани центрове за лечение на хемофилия. Рискът от развитие на инхибитори зависи от степента на експозиция на фактор VІІІ, като този риск е най-висок през първите 20 дни на експозиция, а също и от други генетични фактори и фактори на средата.

В редки случаи, инхибитори може да се образуват и след първите 100 дни на експозиция.

Случаи на повторно развитие на инхибитори (нисък-титър) след повече от 100 дни експозиция са били наблюдавани при пациенти, след преминаване от един продукт, съдържащ рекомбинантен фактор VIII към друг и с минала анамнеза за развитие на инхибитори. Поради това се препоръчва да се следят внимателно всички пациенти за поява на инхибитор след всяка смяна на продукта.

Най-общо, всички пациенти лекувани с коагулационен фактор VІІІ трябва внимателно да се следят за развитието на инхибитори, посредством подходящо клинично наблюдение и лабораторни тестове. Ако не бъдат достигнати очакваните нива на плазмена активност на

фактор VІІІ, или ако кървенето не се контролира с подходяща доза, трябва да се проведе тест за наличие на инхибитор на фактор VІІІ. При пациенти с високи нива на инхибитор, заместващото лечение с фактор VІІІ може да не е ефективно и трябва да бъдат обсъдени други варианти на лечение. Лечението на подобни пациенти трябва да се води от лекари с опит в грижите за пациенти с хемофилия и инхибитори на фактор VІІІ.

Свързани с катетъра усложнения при лечението

Ако се налага използването на изделие за централен венозен достъп (CVAD), трябва да се има предвид рискът от свързаните с него усложнения, включително локални инфекции, бактериемия и тромбоза на мястото на катетъра.

Свързани с помощно вещество съображения

След разтваряне този лекарствен продукт съдържа 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон. Това трябва да се има предвид при пациенти, спазващи диета с контролиран прием на натрий.

Силно се препоръчва всеки път, когато ADVATE се прилага на пациент, името и партидният номер на продукта да бъдат записвани с цел запазване на връзката между пациента и партидата на лекарствения продукт.

Педиатрична популация:

Изложените предупреждения и предпазни мерки се отнасят както за възрастни, така и за деца.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействия с ADVATE.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Не са провеждани проучвания при животни за влиянието на фактор VIII върху репродукцията. Въз основа на редките случаи на хемофилия А при жени, няма достатъчно опит от употребата на фактор VIII по време на бременност и кърмене. Затова фактор VIII трябва да се прилага по време на бременност и кърмене, само ако е строго показан.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

ADVATE не повлиява способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Клинични проучвания с ADVATE включват 418 лица с поне една експозиция на ADVATE, като се съобщават общо 93 нежелани лекарствени реакции (НЛР). НЛР, възникнали с най-голяма честота са развитие на неутрализиращи антитела към фактор VІІІ (инхибитори), главоболие

и висока температура.

Реакции на свръхчувствителност или алергични реакции (които могат да включват ангиоедем, парене и щипане на мястото на инфузия, втрисане, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, копривна треска, хипотония, летаргия, гадене, безпокойство, тахикардия, стягане в гърдите, изтръпване, гадене, задух) са наблюдавани рядко и могат в някои случаи да еволюират до тежка анафилаксия (включително шок).

Може да се наблюдава развитие на антитела към протеин от мишка и/или хамстер със съответните реакции на свръхчувствителност.

Пациенти с хемофилия А могат да развият неутрализиращи антитела (инхибитори) спрямо фактор VІІІ. Ако има такива инхибитори, то състоянието ще се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В такива случаи се препоръчва свързване със специализиран център по хемофилия.

Таблично резюме на нежеланите реакции

В следната таблица 2 е представена честотата на нежеланите лекарствени реакции при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения. Таблицата е според системо-органната класификация на MedDRA (СОК и предпочитан термин).

Категориите на честота са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10),

чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде изчислена). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции се представят в низходящ ред по сериозност.

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

 

 

 

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

Инфекции и инфестации

Инфлуенца

Нечести

 

Ларингит

Нечести

Нарушения на кръвоносната

Инхибиране на фактор VІІІс

Чести

и лимфна системи

Лимфангит

Нечести

Нарушения на имунната

Анафилактична реакция

С неизвестна честота

система

Свръхчувствителностc

С неизвестна честота

Нарушения на нервната

Главоболие

Чести

система

Световъртеж

Нечести

 

Нарушена памет

Нечести

 

Синкоп

Нечести

 

Тремор

Нечести

 

Мигрена

Нечести

 

Дисгезия

Нечести

Нарушения на очите

Възпаление на очите

Нечести

Сърдечни нарушения

Палпитации

Нечести

Съдови нарушения

Хематом

Нечести

 

Горещи вълни

Нечести

 

Бледост

Нечести

Респираторни, гръдни

Диспнея

Нечести

и медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни

Диария

Нечести

нарушения

Коремна болка в горната част

Нечести

 

Гадене

Нечести

 

Повръщане

Нечести

Нарушения на кожата

Сърбеж

Нечести

и подкожната тъкан

Обрив

Нечести

 

Хиперхидроза

Нечести

 

Уртикария

Нечести

Общи нарушения и ефекти

Фебрилитет

Чести

на мястото на приложение

Периферни отоци

Нечести

 

Гръдна болка

Нечести

 

Гръден дискомфорт

Нечести

 

Втрисане

Нечести

 

Чувствате се необичайно

Нечести

 

Хематом на мястото на пункция на съда

Нечести

 

Умора

С неизвестна честота

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

 

Реакция на мястото на инжектиране

С неизвестна честота

 

Неразположение

С неизвестна честота

Изследвания

Намален брой моноцити

Нечести

 

Понижено ниво на коагулационен

Нечести

 

фактор VIII b

 

 

Понижен хематокрит

Нечести

 

Отклонения в резултатите от

Нечести

 

лабораторни тестове

 

Наранявания, отравяния

Усложнения след интервенцията

Нечести

и усложнения, възникнали

Кръвоизлив след интервенцията

Нечести

в резултат от интервенции

Реакции на мястото на интервенция

Нечести

a)Изчислена на базата на общия брой на пациентите, които са получили ADVATE (418).

b)Неочакваното понижение на нивото на коагулационния фактор VІІІ е наблюдавано при един пациент по време на непрекъсната инфузия на ADVATE след хирургична интервенция (на 10-14 ден след операцията). През цялото време в този период

е поддържана хемостаза, като плазменото ниво на фактор VІІІ и скоростта на клирънса са се върнали в нормални стойности до 15-ия ден след операцията. Тестовете за инхибитори на фактор VІІІ, извършени след спиране на непрекъснатата интравенозна инфузия

и в края на проучването, са били отрицателни.

c)НЛР, разяснени в раздела по-долу.

Описание на определени нежелани реакции Развитие на инхибитори

Съобщава се за развитието на инхибитори при лекувани преди това пациенти (PTPs) и при нелекувани преди това пациенти (PUPs). За по-подробна информация направете справка в точки 5.1 (Фармакодинамични свойства) и 4.4 (Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

НЛР, специфични за остатъците от производствения процес

От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за наличие на антитела срещу клетъчен протеин от овариални клетки на китайски хамстер (CHO) клетъчен протеин), 3-ма са показали статистически значима тенденция на нарастване на титрите, 4-ма са имали устойчиви пикове или преходни островърхи максимуми, а при един от пациентите са налице и двете, но без проява на каквито и да са други клинични симптоми. От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за оценка на антитела срещу миши IgG, 10-на показват статистически значима тенденция на нарастване, 2-ма имат устойчив пик или преходен островръх максимум, а при един се наблюдават и двете. Четирима от посочените пациенти съобщават за изолирани епизоди на уртикария, сърбеж, обрив и леко повишен брой на еозинофилите в периода на повтарящи се експозиции на проучвания продукт.

Свръхчувствителност

Алергичният тип реакции включват анафилаксия и са били проявени като замайване, парестезии, обрив, зачервяване, подуване на лицето, уртикария и сърбеж.

Педиатрична популация

Освен развитието на инхибитори при нелекуваните до момента педиатрични пациенти (PUP) и свързаните с катетъра усложнения, при клиничните проучвания не са отбелязани възрастово специфични разлики в НЛР

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване на употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена

в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за симптоми на предозиране на рекомбинантния човешки коагулационен фактор VІІІ.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства; коагулационен фактор VІІІ; АТС код: B02BD02.

Комплексът от фактор VІІІ и фактор на von Willebrand се състои от две молекули (фактор VІІІ

и фактор на von Willebrand), които имат различни физиологични функции. ADVATE съдържа рекомбинантен коагулационен фактор VІІІ (октоког алфа), гликопротеин, който е биологично еквивалентен на фактор VІІІ, гликопротеин, който се съдържа в човешката плазма.

Oктоког алфа е гликопротеин, който се състои от 2332 аминокиселини и има приблизителна молекулна маса 280 kD. След инфузия на пациент с хемофилия, октоког алфа се свързва

с ендогенния фактор на von Willebrand в циркулиращата кръв на пациента. Активираният фактор VІІІ действа като кофактор на активирания фактор ІХ, който ускорява конверсията на фактор Х до активиран фактор Х. Активираният фактор Х конвертира протромбина в тромбин. На свой ред тромбинът превръща фибриногена във фибрин и позволява образуването на съсирек. Хемофилия А е свързано с пола наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се дължи на понижено ниво на активността на фактор VІІІ, и в резултат води до обилни кръвоизливи в ставите, мускулите или вътрешните органи, които възникват спонтанно,

или в резултат от инцидент, или хирургична травма. Плазмените нива на фактор VІІІ се повишават чрез прилагане на заместителна терапия, която позволява временно коригиране на дефицита на фактор VІІІ и корекция на склонността към кръвоизливи.

Развитие на инхибитор

Имуногенността на ADVATE е оценена при лекувани преди това пациенти. По време на клиничните проучвания с ADVATE при 233 педиатрични и възрастни пациенти [педиатрични пациенти (възраст 0 –16 години) и възрастни пациенти (възраст над 16 години)] с установена тежка форма на хемофилия А (фактор VIII < 1%), с предхождащо излагане на концентрати на фактор VІІІ ≥ 150 дни за възрастните и големите деца и ≥ 50 дни за децата на възраст

< 6 години, един пациент е развил инхибитор с нисък титър (2.4 BU при модифицирания метод на Bethesda) след 26 дни на експозиция на ADVATE. Контролните изследвания за инхибитор при този пациент след изключването му от проучването са били отрицателни. При всички проучвания, средната експозиция на ADVATE е била 97,0 дни на експозиция на лице (диапазон от 1 до 709) при лекувани преди това пациенти. Общата честота на развитие на какъвто и да е инхибитор на фактор VІІІ (нисък или висок) е била 0,4% (1 от 233).

В завършеното неконтролирано проучване 060103, 16 от 45 (35,6%), от не лекуваните преди това пациенти с тежка форма на хемофилия А (ФVІІІ< 1%) и с поне 25 експозиции на ФVІІІ

развиват инхибитори срещу ФVІІІ: 7 (15,6%) лица, развиват висок титър на инхибитори, а 9 (20%) лица развиват нисък титър на инхибитори, един от които е класифициран като преходен инхибитор.

Рисковите фактори свързани с развитието на инхибитори в това проучване включват етнически произход непринадлежащ към бялата раса, фамилна анамнеза за инхибитори и интензивно лечение с високи дози при първите 20 експозиции. При 20-те лица, които не са носители на тези рискови фактори, не се наблюдава развитие на инхибитор.

При пациентите с инхибитори са събрани данни относно предизвикването на имунна толерантност (ITI). В хода на подпроучване на PUP проучване 060103 е документирано ITI лечение при 11 PUP. Извършен е ретроспективен преглед на картоните на 30 пациенти на ITI (изпитване 060103), като събирането на данни от регистъра продължава.

В проучването 060201 се сравняват две дългосрочни схеми на профилактично лечение при 53 пациенти, лекувани преди това (PTP): индивидуализиран и ръководен от

фармакокинетиката режим на дозиране (в диапазон от 20 до 80 IU фактор VIII на kg телесно тегло на интервали от 72 ± 6 часа, n=23) и стандартен профилактичен режим на дозиране (20 до 40 IU/kg на всеки 48 ± 6 часа, n=30). Ръководеният от фармакокинетиката режим на

дозиране (по определена формула) цели да подържа най-ниските нива на фактор VIII ≥ 1% при интервал на дозите от 72 часа. Данните на това проучване показват, че двата режима на дозиране са сравними по отношение на намаляване честотата на кървене.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ADVATE във всички подгрупи на педиатричната популация

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ) от „Предизвикване на имунна толерантност (ITI) при пациенти с хемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ), които са развили инхибитори срещу фактор VІІІ” и „лечение и профилактика на кървене при пациенти

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ)”. (виж точки 4.2 относно информация за педиатрична употреба).

5.2 Фармакокинетични свойства

Всички фармакокинетични проучвания върху ADVATE са проведени при лекувани преди това пациенти с тежка или умерено тежка форма на хемофилия А (изходни стойности на фактор VІІІ

≤ 2%). Анализът на пробите плазма е проведен в централна лаборатория и е използван едноетапен коагулационен метод.

От общо 195 участници с тежка форма на хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%) са получени фармакокинетичните параметри, включени в набора от фармакокинетични анализи по протокол. Категоризирането на тези анализи за кърмачета (1 месец до < 2 годишна възраст), деца (2 до < 5 годишна възраст), по-големи деца (5 до < 12 годишна възраст), юноши (12 до < 18 годишна възраст) и възрастни (18 или повече години) се използва за обобщаване на фармакокинетичните параметри, като възрастта се определя като възраст към момента на инфузията.

Таблица 3 Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка

хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)

Параметър

Кърмачета

Деца

По-големи деца

Юноши

Възрастни

(средна стойност

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± стандартно

 

 

 

 

 

отклонение)

 

 

 

 

 

Обща AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Коригирано

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

диференциално

 

 

 

 

 

възстановяване при

 

 

 

 

 

Cmax (IU/dl на

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Таблица 3 Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка

хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)

Параметър

Кърмачета

Деца

По-големи деца

Юноши

Възрастни

(средна стойност

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± стандартно

 

 

 

 

 

 

отклонение)

 

 

 

 

 

 

Полуживот (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Максимална

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

плазмена

 

 

 

 

 

 

концентрация след

 

 

 

 

 

 

инфузия (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Средно време на

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

задържане (h)

 

 

 

 

 

 

Обем на

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

разпределение при

 

 

 

 

 

 

стационарно

 

 

 

 

 

 

състояние (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Клирънс (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aИзчислен като (Cmax – фактор VIII на изходно ниво) разделено на дозата в IU/kg, при което Cmax

емаксимално измерения фактор VIII след инфузия.

Безопасността и хемостазната ефикасност на ADVATE при педиатричната популация е подобна на тази при възрастни пациенти. Коригираната стойност на възстановяване и терминалният полуживот (t1/2) ca приблизително 20% по-ниски при малки деца (под 6 години), отколкото при възрастни, което може би се дължи отчасти на по-големия плазмен обем на килограм телесно тегло при по-малките пациенти.

В момента не се разполага с фармакокинетични данни за приложението на ADVATE при нелекувани досега пациенти.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск при хората на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, остра токсичност, токсичност при многократно приложение, локална токсичност и генотоксичност.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Прах за инжекционен разтвор: Манитол Натриев хлорид Хистидин Трехалоза Калциев хлорид Трометамол Полисорбат 80

Глутатион (редуциран).

Разтворител: Вода за инжекции.

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или разтворители.

6.3Срок на годност

2 години

След разтваряне, от микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Все пак е доказана химическа и физична стабилност в периода на използване за 3 часа при 25 °С на готовия за употреба разтвор.

В рамките на срока на годност, този продукт може да се съхранява при стайна температура (до 25 °C) за еднократен период до 6 месеца. Краят на 6-те месеца от датата на преместването му на стайна температура трябва да се отбележи върху картоненатa опаковка на продукта. Продуктът не трябва да се прибира обратно в хладилник.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C). Да не се замразява.

ADVATE с приспособление BAXJECT II: Флаконът на продукта да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

ADVATE в система BAXJECT III: Запечатаният блистер да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на лекарствен продукт след разтваряне, вижте т.6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флаконът с прах и флаконът с 5 ml разтворител са от стъкло тип І, затворени с хлоробутилови гумени запушалки. Продуктът се предлага в една от следните конфигурации:

-ADVATE с приспособление BAXJECT II: Всяка опаковка съдържа 1 флакон с прах за инжекционен разтвор, 1 флакон с 5 ml разтворител и приспособление за разтваряне

(BAXJECT II).

-ADVATE в система BAXJECT III: Всяка опаковка съдържа готова за употреба система BAXJECT III в запечатан блистер (флаконът с прах и флаконът с 5 ml разтворител са предварително сглобени със системата за разтваряне).

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

ADVATE трябва да се прилага интравенозно след разтваряне на продукта.

Приготвеният разтвор трябва да се прегледа визуално за видими частици и/или промяна на цвета.

След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици. Не използвайте разтвори, които са мътни или имат утайка.

-За приложението е необходимо да се ползва спринцовка с луер-лок накрайник.

-Да се използва не по-късно от 3 часа след разтваряне.

-След разтваряне готовият разтвор да не се съхранява в хладилник.

-Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Приготвяне на разтвора с приспособлението BAXJECT II

-За разтварянето трябва да се използва само водата за инжекции и приспособлението за разтваряне, приложени в опаковката.

-Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, неговата стерилна бариерна система или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

-Трябва да се използва асептична техника.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете двата флакона с ADVATE прах и разтворител и ги оставете да достигнат стайна температура (между 15 °C и 25 °C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отстранете капачките на флаконите с праха за инжекционен разтвор и с разтворителя.

4.Почистете запушалките с тампони, напоени със спирт. Поставете флаконите върху гладка чиста повърхност.

5.Отворете опаковката на приспособлението BaxJect II, като отстраните хартиената й стена, без да докосвате вътрешността (Фиг. а). Не изваждайте приспособлението от опаковката му. Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, или неговата стерилна бариерна система, или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

6.Обърнете опаковката обратно (с изпъкналата част нагоре) и вкарайте прозрачния пластмасов шип през запушалката във флакона с разтворителя. Хванете опаковката за краищата й и я издърпайте от приспособлението BaxJect II (Фиг. b). Не отстранявайте синята капачка от приспособлението BAXJECT II.

7.За разтваряне трябва да се използват само приложените в опаковката стерилна вода за инжекции и приспособление за разтваряне. След като сте прикрепили приспособлението Baxject II към флакона с разтворителя, обърнете системата така, че флаконът

с разтворителя да застане върху приспособлението BaxJect II. Вкарайте белия пластмасов шип през запушалката във флакона с прах ADVATE. Вакуумът ще изтегли разтворителя във флакона с прах ADVATE (Фиг. c).

8.Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на вещество. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по-малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. а

Фиг. b

Фиг. c

Приготвяне на разтвора със системата BAXJECT III

-Да не се използва, ако капакът не е напълно запечатан върху блистера.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете запечатания блистер (съдържащ флаконите с прах и разтворител, предварително сглобени със системата за разтваряне) и го оставете да достигне стайна температура (между 15°C и 25°C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отворете опаковката на ADVATE, като отстраните капака. Извадете системата

BAXJECT III от блистера.

4.Поставете ADVATE върху равна повърхност с флакона с разтворител нагоре (фиг. 1). На флакона с разтворител има синя черта. Не отстранявайте синята капачка, докато не бъдете инструктирани за това на по-късен етап.

5.Като с една ръка придържате ADVATE в системата BAXJECT III, с другата натиснете силно надолу флакона с разтворител, докато системата не се прибере напълно и разтворителят не потече във флакона с ADVATE (фиг. 2). Не накланяйте системата, докато прехвърлянето не приключи.

6.Уверете се, че прехвърлянето на разтворителя е приключило. Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на веществото. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. 1

Фиг. 2

Фиг. 3

Приложение Спазвайте асептична техника:

Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат огледани преди приложение за видими частици, винаги когато разтворът и опаковката позволяват това. Трябва да се ползват само бистри и безцветни разтвори.

1.Отстранете синята капачка от приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

Не засмуквайте въздух в спринцовката. Свържете спринцовката към приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

2.Обърнете обратно системата (флаконът с получения разтвор да бъде отгоре). Изтеглете разтвора в спринцовката, като бавно издърпате буталото.

3.Отделете спринцовката.

4.Свържете иглата тип бътерфлай със спринцовката. Приложете интравенозно. Разтворът трябва да се прилага бавно, със скорост, определяща се от комфорта на пациента, ненадвишаваща 10 ml в минута. Честотата на пулса трябва да се определи преди и по време на въвеждането на ADVATE. Ако се установи значително ускорение на пулса, обикновено намаляването на скоростта на въвеждане или временното спиране на интравенозното приложение, ще доведе до бързо изчезване на симптомите. (вижте точки 4.4 и 4.8).

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna

Австрия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ / ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 02 март 2004 год. Дата на последно подновяване: 02 март 2014 год.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ADVATE 250 IU прах и разтворител за инжекционeн разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа номинално количество 250 IU човешки коагулационен фактор VІІІ

(р-ДНК), октоког алфа (octocog alfa). След разтваряне всеки ml инжекционeн разтвор ADVATE съдържа приблизително 125 IU човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК), октоког алфа.

Активността (международни единици) се определя съгласно Европейската фармакопея

с хромогенна проба. Специфичната активност на ADVATE е приблизително 4 000-10 000 IU/mg протеин.

Октоког алфа (човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК)) е пречистен протеин

от 2332 аминокиселини. Той е получен по рекомбинантна ДНК технология в овариални клетки на Китайски хамстер (CHO). Приготвен е без прибавяне на каквито и да са протеини от човешки или животински произход (екзогенни) в процеса на клетъчно култивиране, пречистването или производство на крайния продукт.

Помощни вещества с известно действие: 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор

Прах: Бял до почти бял ронлив прах Разтворител: Прозрачен и безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VІІІ). ADVATE е показан при всички възрастови групи.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар, притежаващ опит в лечението на хемофилия, и при реанимационно оборудване на разположение, в случай на анафилаксия.

Дозировка Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на

фактор VІІІ, локализацията и степента на кръвоизлива, както и от клиничното състояние на пациента.

Броят единици фактор VІІІ се изразява в международни единици (IU), които отговарят на стандарта на СЗО за продукти, съдържащи фактор VІІІ. Активността на фактор VІІІ в плазмата се изразява или в процент (спрямо нормалната човешка плазма), или в IU (които отговарят на Международния стандарт за фактор VІІІ в плазмата).

Една международна единица (IU) активност на фактор VІІІ е еквивалентна на количеството фактор VІІІ, което се съдържа в един ml нормална човешка плазма.

Лечение при необходимост

Изчисляването на необходимата доза на фактор VІІІ се прави въз основа на емпиричното правило, че 1 IU фактор VІІІ на kg телесна маса повишава плазмената активност на фактор VІІІ

с 2 IU/dl. Необходимата дозата се определя по следната формула:

Необходим брой единици (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (%)

х0,5

Вследните случаи на хеморагични епизоди през съответния период активността на фактор VІІІ

не бива да спада под посоченото ниво на плазмена активност (като % от нормата, или като IU/dl). Следната таблица 1 може да се ползва за насоки в дозирането по време на хеморагични епизоди и хирургични операции.

Таблица 1 Ръководство за дозиране при кръвоизливи и хирургични операции

Степен на кръвоизлива /

Необходимо ниво

Интервал на дозиране (в часове) /

вид хирургична

на фактор VІІІ

продължителност на лечението (дни)

процедура

(в %, или IU/dl)

 

Кръвоизлив

 

 

Ранен стадий на

20 – 40

Повтаряйте инжекциите на всеки

хемартроза, мускулен

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

кръвоизлив или

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден,

кръвотечение в устната

 

до овладяване на хеморагичния епизод, съдейки по

кухина

 

болката, или до излекуване на пациента.

 

30 – 60

Повтаряйте инжекциите на всеки

По-масивна хемартроза,

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

мускулен кръвоизлив,

 

до 6 годишна възраст) за срок от 3 – 4 дни,

или хематом.

 

или повече, до овладяване на болката и острите

 

 

симптоми.

 

60 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

Животозастрашаващи

 

8 – 24 часа (на 6 – 12 часа при пациенти

кръвоизливи.

 

до 6 годишна възраст) до овладяване на

 

 

състоянието.

Хирургична операция

 

 

Малка

30 – 60

На всеки 24 часа (на 12 до 24 часа при пациенти

Включително екстракция

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден,

на зъб.

 

до излекуване на пациента.

Голяма

80 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

 

(пред-

8 – 24 часа (на 6 – 24 часа при пациенти

 

и постоперативно)

до 6 годишна възраст) до задоволително ниво на

 

 

зарастване на раната, и след това продължете

 

 

лечението още минимум 7 дни, за да поддържате

 

 

активността на фактор VІІІ в стойности между 30%

 

 

и 60% (IU/dl).

Дозата и честотата на въвеждане трябва да са съобразени с клинично проявения ефект при всеки отделен пациент. При определени обстоятелства (напр. наличие на инхибитор в нисък титър) може да са необходими по-високи от изчислените по формулата дози.

По време на лечението се препоръчва по подходящ начин да се определя плазменото нивото на фактор VІІІ, което да служи при определяне на дозата, която ще се прилага, и на честотата на повтаряне на инжекцията. Особено в случаи на големи хирургични операции, прецизният контрол на заместителната терапия чрез определяне на плазмената активност на фактор VІІІ

е задължителен. Ефектът на фактор VІІІ може да показва индивидуални различия между отделните пациенти, тъй като се постигат различни нива на възстановяване in vivo и са установени различни стойности на полуелиминиране.

Профилактика

За дългосрочна профилактика на кръвоизливи при пациенти с тежка форма на хемофилия А, обичайните дози на фактор VІІІ са 20 до 40 IU на kg телесно тегло през интервали от 2 до 3 дни.

Педиатрична популация

При лечение по необходимост при педиатрични пациенти (на възраст от 0 до 18 години), дозирането не се различава от това при възрастните пациенти. За профилактично лечение при пациенти на възраст под 6 години се препоръчват дози от 20 до 50 IU фактор VІІІ на kg телесно тегло, прилагани 3-4 пъти седмично.

Приложениетона формите от 2 ml не е доказано при педиатрични пациенти на възраст < 2 години.

Начин на приложение

ADVATE трябва да се прилага интравенозно. Когато се прилага от лица, които не са медицински специалисти,те трябва да бъдат подходящо обучени.

Скоростта на приложение трябва да се определи така, че да не предизвиква неприятни усещания у пациента и да не надвишава 10 ml/min.

След разтваряне, разтворът е бистър, безцветен, без видими частици и е с рН от 6,7 до 7,3.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества посочени в точка 6.1, или към миши или хамстеров протеин.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Свръхчувствителност

При употребата на ADVATE се съобщават алергичен тип реакции на свръхчувствителност. Продуктът съдържа следи от миши и хамстеров протеин. При поява на симптоми на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат предупредени незабавно да прекратят употребата на продукта и да се свържат с лекаря си. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните симптоми на реакциите на свръхчувствителност, които включват уртики, генерализирана уртикария, стягане в гърдите, задух, хипотония и анафилаксия.

В случай на анафилактичен шок, трябва да се започне стандартно лечение на шока.

Поради намаляването на инжекционния обем на ADVATE, разтворен в 2 ml стерилизирана вода за инжекции, при проява на реакции на свръхчувствителност има по-малко време за реакция чрез спиране на инжектирането. Затова се препоръчва повишено внимание по време на инжектирането на ADVATE, разтворен в 2 ml стерилизирана вода за инжекции, особено при деца.

Инхибитори

Образуването на неутрализиращи антитела (инхибитори) срещу фактор VІІІ е познато усложнение при лечението на лица, страдащи от хемофилия А. Тези инхибитори обикновено са имуноглобулини IgG, насочени срещу прокоагулантната активност на фактор VІІІ,

и се определят количествено в Бетезда единици (BU) на ml плазма, като се използва модифицираният тест. При пациентите развитието на инхибитори на фактор VІІІ може да се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В тези случаи се препоръчва да се потърси помощта на специализирани центрове за лечение на хемофилия. Рискът от развитие на инхибитори зависи от степента на експозиция на фактор VІІІ, като този риск е най-висок през

първите 20 дни на експозиция, а също и от други генетични фактори и фактори на средата. В редки случаи, инхибитори може да се образуват и след първите 100 дни на експозиция.

Случаи на повторно развитие на инхибитори (нисък-титър) след повече от 100 дни експозиция са били наблюдавани при пациенти, след преминаване от един продукт, съдържащ рекомбинантен фактор VIII към друг и с минала анамнеза за развитие на инхибитори. Поради това се препоръчва да се следят внимателно всички пациенти за поява на инхибитор след всяка смяна на продукта.

Най-общо, всички пациенти лекувани с коагулационен фактор VІІІ трябва внимателно да се следят за развитието на инхибитори, посредством подходящо клинично наблюдение и лабораторни тестове. Ако не бъдат достигнати очакваните нива на плазмена активност на

фактор VІІІ, или ако кървенето не се контролира с подходяща доза, трябва да се проведе тест за наличие на инхибитор на фактор VІІІ. При пациенти с високи нива на инхибитор, заместващото лечение с фактор VІІІ може да не е ефективно и трябва да бъдат обсъдени други варианти на лечение. Лечението на подобни пациенти трябва да се води от лекари с опит в грижите за пациенти с хемофилия и инхибитори на фактор VІІІ.

Неправилно приложение на ADVATE

При ADVATE, разтворен в 2 ml стерилизирана вода за инжекции, неправилното приложение (интраартериално или паравенозно) може да доведе до леки, краткотрайни реакции на мястото на инжектиране, като например посиняване и еритем.

Свързани с катетъра усложнения при лечението

Ако се налага използването на изделие за централен венозен достъп (CVAD), трябва да се има предвид рискът от свързаните с него усложнения, включително локални инфекции, бактериемия и тромбоза на мястото на катетъра.

Свързани с помощно вещество съображения

След разтваряне този лекарствен продукт съдържа 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон. Това трябва да се има предвид при пациенти, спазващи диета с контролиран прием на натрий.

Силно се препоръчва всеки път, когато ADVATE се прилага на пациент, името и партидният номер на продукта да бъдат записвани с цел запазване на връзката между пациента и партидата на лекарствения продукт.

Педиатрична популация:

Изложените предупреждения и предпазни мерки се отнасят както за възрастни, така и за деца.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействия с ADVATE.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Не са провеждани проучвания при животни за влиянието на фактор VIII върху репродукцията. Въз основа на редките случаи на хемофилия А при жени, няма достатъчно опит от употребата на фактор VIII по време на бременност и кърмене. Затова фактор VIII трябва да се прилага по време на бременност и кърмене, само ако е строго показан.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

ADVATE не повлиява способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Клинични проучвания с ADVATE включват 418 лица с поне една експозиция на ADVATE, като се съобщават общо 93 нежелани лекарствени реакции (НЛР). НЛР, възникнали с най-голяма честота са развитие на неутрализиращи антитела към фактор VІІІ (инхибитори), главоболие

и висока температура.

Реакции на свръхчувствителност или алергични реакции (които могат да включват ангиоедем, парене и щипане на мястото на инфузия, втрисане, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, копривна треска, хипотония, летаргия, гадене, безпокойство, тахикардия, стягане в гърдите, изтръпване, гадене, задух) са наблюдавани рядко и могат в някои случаи да еволюират до тежка анафилаксия (включително шок).

Може да се наблюдава развитие на антитела към протеин от мишка и/или хамстер със съответните реакции на свръхчувствителност.

Пациенти с хемофилия А могат да развият неутрализиращи антитела (инхибитори) спрямо фактор VІІІ. Ако има такива инхибитори, то състоянието ще се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В такива случаи се препоръчва свързване със специализиран център по хемофилия.

Таблично резюме на нежеланите реакции

В следната таблица 2 е представена честотата на нежеланите лекарствени реакции при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения. Таблицата е според системо-органната класификация на MedDRA (СОК и предпочитан термин).

Категориите на честота са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10),

чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде изчислена). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции се представят в низходящ ред по сериозност.

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

Инфекции и инфестации

Инфлуенца

Нечести

 

Ларингит

Нечести

Нарушения на кръвоносната

Инхибиране на фактор VІІІс

Чести

и лимфна системи

Лимфангит

Нечести

Нарушения на имунната

Анафилактична реакция

С неизвестна честота

система

Свръхчувствителностc

С неизвестна честота

Нарушения на нервната

Главоболие

Чести

система

Световъртеж

Нечести

 

Нарушена памет

Нечести

 

Синкоп

Нечести

 

Тремор

Нечести

 

Мигрена

Нечести

 

Дисгезия

Нечести

Нарушения на очите

Възпаление на очите

Нечести

Сърдечни нарушения

Палпитации

Нечести

Съдови нарушения

Хематом

Нечести

 

Горещи вълни

Нечести

 

Бледост

Нечести

Респираторни, гръдни

Диспнея

Нечести

и медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни

Диария

Нечести

нарушения

Коремна болка в горната част

Нечести

 

Гадене

Нечести

 

Повръщане

Нечести

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от

 

спонтанни съобщения

 

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

Нарушения на кожата

Сърбеж

Нечести

и подкожната тъкан

Обрив

Нечести

 

Хиперхидроза

Нечести

 

Уртикария

Нечести

Общи нарушения и ефекти

Фебрилитет

Чести

на мястото на приложение

Периферни отоци

Нечести

 

Гръдна болка

Нечести

 

Гръден дискомфорт

Нечести

 

Втрисане

Нечести

 

Чувствате се необичайно

Нечести

 

Хематом на мястото на пункция на съда

Нечести

 

Умора

С неизвестна честота

 

Реакция на мястото на инжектиране

С неизвестна честота

 

Неразположение

С неизвестна честота

Изследвания

Намален брой моноцити

Нечести

 

Понижено ниво на коагулационен

Нечести

 

фактор VIII b

 

 

Понижен хематокрит

Нечести

 

Отклонения в резултатите от

Нечести

 

лабораторни тестове

 

Наранявания, отравяния

Усложнения след интервенцията

Нечести

и усложнения, възникнали

Кръвоизлив след интервенцията

Нечести

в резултат от интервенции

Реакции на мястото на интервенция

Нечести

a)Изчислена на базата на общия брой на пациентите, които са получили ADVATE (418).

b)Неочакваното понижение на нивото на коагулационния фактор VІІІ е наблюдавано при един пациент по време на непрекъсната инфузия на ADVATE след хирургична интервенция (на 10-14 ден след операцията). През цялото време в този период

е поддържана хемостаза, като плазменото ниво на фактор VІІІ и скоростта на клирънса са се върнали в нормални стойности до 15-ия ден след операцията. Тестовете за инхибитори на фактор VІІІ, извършени след спиране на непрекъснатата интравенозна инфузия

и в края на проучването, са били отрицателни.

c)НЛР, разяснени в раздела по-долу.

Описание на определени нежелани реакции Развитие на инхибитори

Съобщава се за развитието на инхибитори при лекувани преди това пациенти (PTPs) и при нелекувани преди това пациенти (PUPs). За по-подробна информация направете справка в точки 5.1 (Фармакодинамични свойства) и 4.4 (Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

НЛР, специфични за остатъците от производствения процес

От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за наличие на антитела срещу клетъчен протеин от овариални клетки на китайски хамстер (CHO) клетъчен протеин), 3-ма са показали статистически значима тенденция на нарастване на титрите, 4-ма са имали устойчиви пикове или преходни островърхи максимуми, а при един от пациентите са налице и двете, но без проява на каквито и да са други клинични симптоми. От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за оценка на антитела срещу миши IgG, 10-на показват статистически значима тенденция на нарастване, 2-ма имат устойчив пик или преходен островръх максимум, а при един се наблюдават и двете. Четирима от посочените пациенти съобщават за изолирани

епизоди на уртикария, сърбеж, обрив и леко повишен брой на еозинофилите в периода на повтарящи се експозиции на проучвания продукт.

Свръхчувствителност

Алергичният тип реакции включват анафилаксия и са били проявени като замайване, парестезии, обрив, зачервяване, подуване на лицето, уртикария и сърбеж.

Педиатрична популация

Освен развитието на инхибитори при нелекуваните до момента педиатрични пациенти (PUP) и свързаните с катетъра усложнения, при клиничните проучвания не са отбелязани възрастово специфични разлики в НЛР

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване на употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена

в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за симптоми на предозиране на рекомбинантния човешки коагулационен фактор VІІІ.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства; коагулационен фактор VІІІ; АТС код: B02BD02.

Комплексът от фактор VІІІ и фактор на von Willebrand се състои от две молекули (фактор VІІІ

и фактор на von Willebrand), които имат различни физиологични функции. ADVATE съдържа рекомбинантен коагулационен фактор VІІІ (октоког алфа), гликопротеин, който е биологично еквивалентен на фактор VІІІ, гликопротеин, който се съдържа в човешката плазма.

Oктоког алфа е гликопротеин, който се състои от 2332 аминокиселини и има приблизителна молекулна маса 280 kD. След инфузия на пациент с хемофилия, октоког алфа се свързва

с ендогенния фактор на von Willebrand в циркулиращата кръв на пациента. Активираният фактор VІІІ действа като кофактор на активирания фактор ІХ, който ускорява конверсията на фактор Х до активиран фактор Х. Активираният фактор Х конвертира протромбина в тромбин. На свой ред тромбинът превръща фибриногена във фибрин и позволява образуването на съсирек. Хемофилия А е свързано с пола наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се дължи на понижено ниво на активността на фактор VІІІ, и в резултат води до обилни кръвоизливи в ставите, мускулите или вътрешните органи, които възникват спонтанно,

или в резултат от инцидент, или хирургична травма. Плазмените нива на фактор VІІІ се повишават чрез прилагане на заместителна терапия, която позволява временно коригиране на дефицита на фактор VІІІ и корекция на склонността към кръвоизливи.

Развитие на инхибитор

Имуногенността на ADVATE е оценена при лекувани преди това пациенти. По време на клиничните проучвания с ADVATE при 233 педиатрични и възрастни пациенти [педиатрични пациенти (възраст 0 –16 години) и възрастни пациенти (възраст над 16 години)] с установена тежка форма на хемофилия А (фактор VIII < 1%), с предхождащо излагане на концентрати на фактор VІІІ ≥ 150 дни за възрастните и големите деца и ≥ 50 дни за децата на възраст

< 6 години, един пациент е развил инхибитор с нисък титър (2.4 BU при модифицирания метод на Bethesda) след 26 дни на експозиция на ADVATE. Контролните изследвания за инхибитор

при този пациент след изключването му от проучването са били отрицателни. При всички проучвания, средната експозиция на ADVATE е била 97,0 дни на експозиция на лице (диапазон от 1 до 709) при лекувани преди това пациенти. Общата честота на развитие на какъвто и да е инхибитор на фактор VІІІ (нисък или висок) е била 0,4% (1 от 233).

В завършеното неконтролирано проучване 060103, 16 от 45 (35,6%), от не лекуваните преди това пациенти с тежка форма на хемофилия А (ФVІІІ< 1%) и с поне 25 експозиции на ФVІІІ

развиват инхибитори срещу ФVІІІ: 7 (15,6%) лица, развиват висок титър на инхибитори, а 9 (20%) лица развиват нисък титър на инхибитори, един от които е класифициран като преходен инхибитор.

Рисковите фактори свързани с развитието на инхибитори в това проучване включват етнически произход непринадлежащ към бялата раса, фамилна анамнеза за инхибитори и интензивно лечение с високи дози при първите 20 експозиции. При 20-те лица, които не са носители на тези рискови фактори, не се наблюдава развитие на инхибитор.

При пациентите с инхибитори са събрани данни относно предизвикването на имунна толерантност (ITI). В хода на подпроучване на PUP проучване 060103 е документирано ITI лечение при 11 PUP. Извършен е ретроспективен преглед на картоните на 30 пациенти на ITI (изпитване 060103), като събирането на данни от регистъра продължава.

В проучването 060201 се сравняват две дългосрочни схеми на профилактично лечение при 53 пациенти, лекувани преди това (PTP): индивидуализиран и ръководен от

фармакокинетиката режим на дозиране (в диапазон от 20 до 80 IU фактор VIII на kg телесно тегло на интервали от 72 ± 6 часа, n=23) и стандартен профилактичен режим на дозиране (20 до 40 IU/kg на всеки 48 ± 6 часа, n=30). Ръководеният от фармакокинетиката режим на

дозиране (по определена формула) цели да подържа най-ниските нива на фактор VIII ≥ 1% при интервал на дозите от 72 часа. Данните на това проучване показват, че двата режима на дозиране са сравними по отношение на намаляване честотата на кървене.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ADVATE във всички подгрупи на педиатричната популация

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ) от „Предизвикване на имунна толерантност (ITI) при пациенти с хемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ), които са развили инхибитори срещу фактор VІІІ” и „лечение и профилактика на кървене при пациенти

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ)”. (виж точки 4.2 относно информация за педиатрична употреба).

5.2 Фармакокинетични свойства

Всички фармакокинетични проучвания върху ADVATE са проведени при лекувани преди това пациенти с тежка или умерено тежка форма на хемофилия А (изходни стойности на фактор VІІІ

≤ 2%). Анализът на пробите плазма е проведен в централна лаборатория и е използван едноетапен коагулационен метод.

От общо 195 участници с тежка форма на хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%) са получени фармакокинетичните параметри, включени в набора от фармакокинетични анализи по протокол. Категоризирането на тези анализи за кърмачета (1 месец до < 2 годишна възраст), деца (2 до < 5 годишна възраст), по-големи деца (5 до < 12 годишна възраст), юноши (12 до < 18 годишна възраст) и възрастни (18 или повече години) се използва за обобщаване на фармакокинетичните параметри, като възрастта се определя като възраст към момента на инфузията.

Таблица 3 Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка

хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)

Параметър

Кърмачета

Деца

По-големи деца

Юноши

Възрастни

(средна стойност

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± стандартно

 

 

 

 

 

 

отклонение)

 

 

 

 

 

 

Обща AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Коригирано

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

диференциално

 

 

 

 

 

 

възстановяване при

 

 

 

 

 

 

Cmax (IU/dl на

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Полуживот (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Максимална

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

плазмена

 

 

 

 

 

 

концентрация след

 

 

 

 

 

 

инфузия (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Средно време на

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

задържане (h)

 

 

 

 

 

 

Обем на

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

разпределение при

 

 

 

 

 

 

стационарно

 

 

 

 

 

 

състояние (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Клирънс (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aИзчислен като (Cmax – фактор VIII на изходно ниво) разделено на дозата в IU/kg, при което Cmax

емаксимално измерения фактор VIII след инфузия.

Безопасността и хемостазната ефикасност на ADVATE при педиатричната популация е подобна на тази при възрастни пациенти. Коригираната стойност на възстановяване и терминалният полуживот (t1/2) ca приблизително 20% по-ниски при малки деца (под 6 години), отколкото при възрастни, което може би се дължи отчасти на по-големия плазмен обем на килограм телесно тегло при по-малките пациенти.

В момента не се разполага с фармакокинетични данни за приложението на ADVATE при нелекувани досега пациенти.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск при хората на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, остра токсичност, токсичност при многократно приложение, локална токсичност и генотоксичност.

Проучване за локалната поносимост при зайци показва, че ADVATE, разтворен в 2 ml стерилизирана вода за инжекции, се понася добре след интравенозно въвеждане, След интраартериално и паравенозно приложение се наблюдава леко, преходно зачервяване на мястото на приложение. Не са установени обаче съответни нежелани хистопатологични промени, което доказва преходния характер на тази находка.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Прах за инжекционен разтвор: Манитол Натриев хлорид Хистидин Трехалоза Калциев хлорид Трометамол Полисорбат 80

Глутатион (редуциран).

Разтворител: Вода за инжекции.

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или разтворители.

6.3Срок на годност

2 години

След разтваряне, от микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Все пак е доказана химическа и физична стабилност в периода на използване за 3 часа при 25 °С на готовия за употреба разтвор.

В рамките на срока на годност, този продукт може да се съхранява при стайна температура (до 25 °C) за еднократен период до 6 месеца. Краят на 6-те месеца от датата на преместването му на стайна температура трябва да се отбележи върху картоненатa опаковка на продукта. Продуктът не трябва да се прибира обратно в хладилник.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C). Да не се замразява.

ADVATE с приспособление BAXJECT II: Флаконът на продукта да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

ADVATE в система BAXJECT III: Запечатаният блистер да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на лекарствен продукт след разтваряне, вижте т.6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флаконът с прах и флаконът с 2 ml разтворител са от стъкло тип І, затворени с хлоробутилови гумени запушалки. Продуктът се предлага в една от следните конфигурации:

-ADVATE с приспособление BAXJECT II: Всяка опаковка съдържа 1 флакон с прах за инжекционен разтвор, 1 флакон с 2 ml разтворител и приспособление за разтваряне

(BAXJECT II).

-ADVATE в система BAXJECT III: Всяка опаковка съдържа готова за употреба система BAXJECT III в запечатан блистер (флаконът с прах и флаконът с 2 ml разтворител са предварително сглобени със системата за разтваряне).

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

ADVATE трябва да се прилага интравенозно след разтваряне на продукта.

Приготвеният разтвор трябва да се прегледа визуално за видими частици и/или промяна на цвета.

След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици. Не използвайте разтвори, които са мътни или имат утайка.

-За приложението е необходимо да се ползва спринцовка с луер-лок накрайник.

-Да се използва не по-късно от 3 часа след разтваряне.

-След разтваряне готовият разтвор да не се съхранява в хладилник.

-Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Приготвяне на разтвора с приспособлението BAXJECT II

-За разтварянето трябва да се използва само водата за инжекции и приспособлението за разтваряне, приложени в опаковката.

-Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, неговата стерилна бариерна система или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

-Трябва да се използва асептична техника.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете двата флакона с ADVATE прах и разтворител и ги оставете да достигнат стайна температура (между 15 °C и 25 °C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отстранете капачките на флаконите с праха за инжекционен разтвор и с разтворителя.

4.Почистете запушалките с тампони, напоени със спирт. Поставете флаконите върху гладка чиста повърхност.

5.Отворете опаковката на приспособлението BaxJect II, като отстраните хартиената й стена, без да докосвате вътрешността (Фиг. а). Не изваждайте приспособлението от опаковката му. Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, или неговата стерилна бариерна система, или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

6.Обърнете опаковката обратно (с изпъкналата част нагоре) и вкарайте прозрачния пластмасов шип през запушалката във флакона с разтворителя. Хванете опаковката за краищата й и я издърпайте от приспособлението BaxJect II (Фиг. b). Не отстранявайте синята капачка от приспособлението BAXJECT II.

7.За разтваряне трябва да се използват само приложените в опаковката стерилна вода за инжекции и приспособление за разтваряне. След като сте прикрепили приспособлението Baxject II към флакона с разтворителя, обърнете системата така, че флаконът

с разтворителя да застане върху приспособлението BaxJect II. Вкарайте белия пластмасов шип през запушалката във флакона с прах ADVATE. Вакуумът ще изтегли разтворителя във флакона с прах ADVATE (Фиг. c).

8.Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на вещество. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по-малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. а

Фиг. b

Фиг. c

Приготвяне на разтвора със системата BAXJECT III

-Да не се използва, ако капакът не е напълно запечатан върху блистера.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете запечатания блистер (съдържащ флаконите с прах и разтворител, предварително сглобени със системата за разтваряне) и го оставете да достигне стайна температура (между 15°C и 25°C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отворете опаковката на ADVATE, като отстраните капака. Извадете системата

BAXJECT III от блистера.

4.Поставете ADVATE върху равна повърхност с флакона с разтворител нагоре (фиг. 1). На флакона с разтворител има синя черта. Не отстранявайте синята капачка, докато не бъдете инструктирани за това на по-късен етап.

5.Като с една ръка придържате ADVATE в системата BAXJECT III, с другата натиснете силно надолу флакона с разтворител, докато системата не се прибере напълно и разтворителят не потече във флакона с ADVATE (фиг. 2). Не накланяйте системата, докато прехвърлянето не приключи.

6.Уверете се, че прехвърлянето на разтворителя е приключило. Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на веществото. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. 1

Фиг. 2

Фиг. 3

Приложение Спазвайте асептична техника:

Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат огледани преди приложение за видими частици, винаги когато разтворът и опаковката позволяват това. Трябва да се ползват само бистри и безцветни разтвори.

1.Отстранете синята капачка от приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

Не засмуквайте въздух в спринцовката. Свържете спринцовката към приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

2.Обърнете обратно системата (флаконът с получения разтвор да бъде отгоре). Изтеглете разтвора в спринцовката, като бавно издърпате буталото.

3.Отделете спринцовката.

4.Свържете иглата тип бътерфлай със спринцовката. Приложете интравенозно. Разтворът трябва да се прилага бавно, със скорост, определяща се от комфорта на пациента, ненадвишаваща 10 ml в минута. Честотата на пулса трябва да се определи преди и по време на въвеждането на ADVATE. Ако се установи значително ускорение на пулса, обикновено намаляването на скоростта на въвеждане или временното спиране на интравенозното приложение, ще доведе до бързо изчезване на симптомите. (вижте точки 4.4 и 4.8).

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna

Австрия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ / ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 02 март 2004 год. Дата на последно подновяване: 02 март 2014 год.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ADVATE 500 IU прах и разтворител за инжекционeн разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа номинално количество 500 IU човешки коагулационен фактор VІІІ

(р-ДНК), октоког алфа (octocog alfa). След разтваряне всеки ml инжекционeн разтвор ADVATE съдържа приблизително 250 IU човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК), октоког алфа.

Активността (международни единици) се определя съгласно Европейската фармакопея

с хромогенна проба. Специфичната активност на ADVATE е приблизително 4 000-10 000 IU/mg протеин.

Октоког алфа (човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК)) е пречистен протеин

от 2332 аминокиселини. Той е получен по рекомбинантна ДНК технология в овариални клетки на Китайски хамстер (CHO). Приготвен е без прибавяне на каквито и да са протеини от човешки или животински произход (екзогенни) в процеса на клетъчно култивиране, пречистването или производство на крайния продукт.

Помощни вещества с известно действие: 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор

Прах: Бял до почти бял ронлив прах Разтворител: Прозрачен и безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VІІІ). ADVATE е показан при всички възрастови групи.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар, притежаващ опит в лечението на хемофилия, и при реанимационно оборудване на разположение, в случай на анафилаксия.

Дозировка Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на

фактор VІІІ, локализацията и степента на кръвоизлива, както и от клиничното състояние на пациента.

Броят единици фактор VІІІ се изразява в международни единици (IU), които отговарят на стандарта на СЗО за продукти, съдържащи фактор VІІІ. Активността на фактор VІІІ в плазмата се изразява или в процент (спрямо нормалната човешка плазма), или в IU (които отговарят на Международния стандарт за фактор VІІІ в плазмата).

Една международна единица (IU) активност на фактор VІІІ е еквивалентна на количеството фактор VІІІ, което се съдържа в един ml нормална човешка плазма.

Лечение при необходимост

Изчисляването на необходимата доза на фактор VІІІ се прави въз основа на емпиричното правило, че 1 IU фактор VІІІ на kg телесна маса повишава плазмената активност на фактор VІІІ

с 2 IU/dl. Необходимата дозата се определя по следната формула:

Необходим брой единици (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (%)

х0,5

Вследните случаи на хеморагични епизоди през съответния период активността на фактор VІІІ

не бива да спада под посоченото ниво на плазмена активност (като % от нормата, или като IU/dl). Следната таблица 1 може да се ползва за насоки в дозирането по време на хеморагични епизоди и хирургични операции.

Таблица 1 Ръководство за дозиране при кръвоизливи и хирургични операции

Степен на кръвоизлива /

Необходимо ниво

Интервал на дозиране (в часове) /

вид хирургична

на фактор VІІІ

продължителност на лечението (дни)

процедура

(в %, или IU/dl)

 

Кръвоизлив

 

 

Ранен стадий на

20 – 40

Повтаряйте инжекциите на всеки

хемартроза, мускулен

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

кръвоизлив или

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден,

кръвотечение в устната

 

до овладяване на хеморагичния епизод, съдейки по

кухина

 

болката, или до излекуване на пациента.

 

30 – 60

Повтаряйте инжекциите на всеки

По-масивна хемартроза,

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

мускулен кръвоизлив,

 

до 6 годишна възраст) за срок от 3 – 4 дни,

или хематом.

 

или повече, до овладяване на болката и острите

 

 

симптоми.

 

60 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

Животозастрашаващи

 

8 – 24 часа (на 6 – 12 часа при пациенти

кръвоизливи.

 

до 6 годишна възраст) до овладяване на

 

 

състоянието.

Хирургична операция

 

 

Малка

30 – 60

На всеки 24 часа (на 12 до 24 часа при пациенти

Включително екстракция

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден,

на зъб.

 

до излекуване на пациента.

Голяма

80 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

 

(пред-

8 – 24 часа (на 6 – 24 часа при пациенти

 

и постоперативно)

до 6 годишна възраст) до задоволително ниво на

 

 

зарастване на раната, и след това продължете

 

 

лечението още минимум 7 дни, за да поддържате

 

 

активността на фактор VІІІ в стойности между 30%

 

 

и 60% (IU/dl).

Дозата и честотата на въвеждане трябва да са съобразени с клинично проявения ефект при всеки отделен пациент. При определени обстоятелства (напр. наличие на инхибитор в нисък титър) може да са необходими по-високи от изчислените по формулата дози.

По време на лечението се препоръчва по подходящ начин да се определя плазменото нивото на фактор VІІІ, което да служи при определяне на дозата, която ще се прилага, и на честотата на повтаряне на инжекцията. Особено в случаи на големи хирургични операции, прецизният контрол на заместителната терапия чрез определяне на плазмената активност на фактор VІІІ

е задължителен. Ефектът на фактор VІІІ може да показва индивидуални различия между отделните пациенти, тъй като се постигат различни нива на възстановяване in vivo и са установени различни стойности на полуелиминиране.

Профилактика

За дългосрочна профилактика на кръвоизливи при пациенти с тежка форма на хемофилия А, обичайните дози на фактор VІІІ са 20 до 40 IU на kg телесно тегло през интервали от 2 до 3 дни.

Педиатрична популация

При лечение по необходимост при педиатрични пациенти (на възраст от 0 до 18 години), дозирането не се различава от това при възрастните пациенти. За профилактично лечение при пациенти на възраст под 6 години се препоръчват дози от 20 до 50 IU фактор VІІІ на kg телесно тегло, прилагани 3-4 пъти седмично.

Приложениетона формите от 2 ml не е доказано при педиатрични пациенти на възраст < 2 години.

Начин на приложение

ADVATE трябва да се прилага интравенозно. Когато се прилага от лица, които не са медицински специалисти,те трябва да бъдат подходящо обучени.

Скоростта на приложение трябва да се определи така, че да не предизвиква неприятни усещания у пациента и да не надвишава 10 ml/min.

След разтваряне, разтворът е бистър, безцветен, без видими частици и е с рН от 6,7 до 7,3.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества посочени в точка 6.1, или към миши или хамстеров протеин.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Свръхчувствителност

При употребата на ADVATE се съобщават алергичен тип реакции на свръхчувствителност. Продуктът съдържа следи от миши и хамстеров протеин. При поява на симптоми на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат предупредени незабавно да прекратят употребата на продукта и да се свържат с лекаря си. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните симптоми на реакциите на свръхчувствителност, които включват уртики, генерализирана уртикария, стягане в гърдите, задух, хипотония и анафилаксия.

В случай на анафилактичен шок, трябва да се започне стандартно лечение на шока.

Поради намаляването на инжекционния обем на ADVATE, разтворен в 2 ml стерилизирана вода за инжекции, при проява на реакции на свръхчувствителност има по-малко време за реакция чрез спиране на инжектирането. Затова се препоръчва повишено внимание по време на инжектирането на ADVATE, разтворен в 2 ml стерилизирана вода за инжекции, особено при деца.

Инхибитори

Образуването на неутрализиращи антитела (инхибитори) срещу фактор VІІІ е познато усложнение при лечението на лица, страдащи от хемофилия А. Тези инхибитори обикновено са имуноглобулини IgG, насочени срещу прокоагулантната активност на фактор VІІІ,

и се определят количествено в Бетезда единици (BU) на ml плазма, като се използва модифицираният тест. При пациентите развитието на инхибитори на фактор VІІІ може да се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В тези случаи се препоръчва да се потърси помощта на специализирани центрове за лечение на хемофилия. Рискът от развитие на инхибитори зависи от степента на експозиция на фактор VІІІ, като този риск е най-висок през

първите 20 дни на експозиция, а също и от други генетични фактори и фактори на средата. В редки случаи, инхибитори може да се образуват и след първите 100 дни на експозиция.

Случаи на повторно развитие на инхибитори (нисък-титър) след повече от 100 дни експозиция са били наблюдавани при пациенти, след преминаване от един продукт, съдържащ рекомбинантен фактор VIII към друг и с минала анамнеза за развитие на инхибитори. Поради това се препоръчва да се следят внимателно всички пациенти за поява на инхибитор след всяка смяна на продукта.

Най-общо, всички пациенти лекувани с коагулационен фактор VІІІ трябва внимателно да се следят за развитието на инхибитори, посредством подходящо клинично наблюдение и лабораторни тестове. Ако не бъдат достигнати очакваните нива на плазмена активност на

фактор VІІІ, или ако кървенето не се контролира с подходяща доза, трябва да се проведе тест за наличие на инхибитор на фактор VІІІ. При пациенти с високи нива на инхибитор, заместващото лечение с фактор VІІІ може да не е ефективно и трябва да бъдат обсъдени други варианти на лечение. Лечението на подобни пациенти трябва да се води от лекари с опит в грижите за пациенти с хемофилия и инхибитори на фактор VІІІ.

Неправилно приложение на ADVATE

При ADVATE, разтворен в 2 ml стерилизирана вода за инжекции, неправилното приложение (интраартериално или паравенозно) може да доведе до леки, краткотрайни реакции на мястото на инжектиране, като например посиняване и еритем.

Свързани с катетъра усложнения при лечението

Ако се налага използването на изделие за централен венозен достъп (CVAD), трябва да се има предвид рискът от свързаните с него усложнения, включително локални инфекции, бактериемия и тромбоза на мястото на катетъра.

Свързани с помощно вещество съображения

След разтваряне този лекарствен продукт съдържа 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон. Това трябва да се има предвид при пациенти, спазващи диета с контролиран прием на натрий.

Силно се препоръчва всеки път, когато ADVATE се прилага на пациент, името и партидният номер на продукта да бъдат записвани с цел запазване на връзката между пациента и партидата на лекарствения продукт.

Педиатрична популация:

Изложените предупреждения и предпазни мерки се отнасят както за възрастни, така и за деца.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействия с ADVATE.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Не са провеждани проучвания при животни за влиянието на фактор VIII върху репродукцията. Въз основа на редките случаи на хемофилия А при жени, няма достатъчно опит от употребата на фактор VIII по време на бременност и кърмене. Затова фактор VIII трябва да се прилага по време на бременност и кърмене, само ако е строго показан.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

ADVATE не повлиява способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Клинични проучвания с ADVATE включват 418 лица с поне една експозиция на ADVATE, като се съобщават общо 93 нежелани лекарствени реакции (НЛР). НЛР, възникнали с най-голяма честота са развитие на неутрализиращи антитела към фактор VІІІ (инхибитори), главоболие

и висока температура.

Реакции на свръхчувствителност или алергични реакции (които могат да включват ангиоедем, парене и щипане на мястото на инфузия, втрисане, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, копривна треска, хипотония, летаргия, гадене, безпокойство, тахикардия, стягане в гърдите, изтръпване, гадене, задух) са наблюдавани рядко и могат в някои случаи да еволюират до тежка анафилаксия (включително шок).

Може да се наблюдава развитие на антитела към протеин от мишка и/или хамстер със съответните реакции на свръхчувствителност.

Пациенти с хемофилия А могат да развият неутрализиращи антитела (инхибитори) спрямо фактор VІІІ. Ако има такива инхибитори, то състоянието ще се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В такива случаи се препоръчва свързване със специализиран център по хемофилия.

Таблично резюме на нежеланите реакции

В следната таблица 2 е представена честотата на нежеланите лекарствени реакции при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения. Таблицата е според системо-органната класификация на MedDRA (СОК и предпочитан термин).

Категориите на честота са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10),

чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде изчислена). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции се представят в низходящ ред по сериозност.

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

 

 

 

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

Инфекции и инфестации

Инфлуенца

Нечести

 

Ларингит

Нечести

Нарушения на кръвоносната

Инхибиране на фактор VІІІс

Чести

и лимфна системи

Лимфангит

Нечести

Нарушения на имунната

Анафилактична реакция

С неизвестна честота

система

Свръхчувствителностc

С неизвестна честота

Нарушения на нервната

Главоболие

Чести

система

Световъртеж

Нечести

 

Нарушена памет

Нечести

 

Синкоп

Нечести

 

Тремор

Нечести

 

Мигрена

Нечести

 

Дисгезия

Нечести

Нарушения на очите

Възпаление на очите

Нечести

Сърдечни нарушения

Палпитации

Нечести

Съдови нарушения

Хематом

Нечести

 

Горещи вълни

Нечести

 

Бледост

Нечести

Респираторни, гръдни

Диспнея

Нечести

и медиастинални нарушения

 

 

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

Стомашно-чревни

Диария

Нечести

нарушения

Коремна болка в горната част

Нечести

 

Гадене

Нечести

 

Повръщане

Нечести

Нарушения на кожата

Сърбеж

Нечести

и подкожната тъкан

Обрив

Нечести

 

Хиперхидроза

Нечести

 

Уртикария

Нечести

Общи нарушения и ефекти

Фебрилитет

Чести

на мястото на приложение

Периферни отоци

Нечести

 

Гръдна болка

Нечести

 

Гръден дискомфорт

Нечести

 

Втрисане

Нечести

 

Чувствате се необичайно

Нечести

 

Хематом на мястото на пункция на съда

Нечести

 

Умора

С неизвестна честота

 

Реакция на мястото на инжектиране

С неизвестна честота

 

Неразположение

С неизвестна честота

Изследвания

Намален брой моноцити

Нечести

 

Понижено ниво на коагулационен

Нечести

 

фактор VIII b

 

 

Понижен хематокрит

Нечести

 

Отклонения в резултатите от

Нечести

 

лабораторни тестове

 

Наранявания, отравяния

Усложнения след интервенцията

Нечести

и усложнения, възникнали

Кръвоизлив след интервенцията

Нечести

в резултат от интервенции

Реакции на мястото на интервенция

Нечести

a)Изчислена на базата на общия брой на пациентите, които са получили ADVATE (418).

b)Неочакваното понижение на нивото на коагулационния фактор VІІІ е наблюдавано при един пациент по време на непрекъсната инфузия на ADVATE след хирургична интервенция (на 10-14 ден след операцията). През цялото време в този период

е поддържана хемостаза, като плазменото ниво на фактор VІІІ и скоростта на клирънса са се върнали в нормални стойности до 15-ия ден след операцията. Тестовете за инхибитори на фактор VІІІ, извършени след спиране на непрекъснатата интравенозна инфузия

и в края на проучването, са били отрицателни.

c)НЛР, разяснени в раздела по-долу.

Описание на определени нежелани реакции Развитие на инхибитори

Съобщава се за развитието на инхибитори при лекувани преди това пациенти (PTPs) и при нелекувани преди това пациенти (PUPs). За по-подробна информация направете справка в точки 5.1 (Фармакодинамични свойства) и 4.4 (Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

НЛР, специфични за остатъците от производствения процес

От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за наличие на антитела срещу клетъчен протеин от овариални клетки на китайски хамстер (CHO) клетъчен протеин), 3-ма са показали статистически значима тенденция на нарастване на титрите, 4-ма са имали устойчиви пикове или преходни островърхи максимуми, а при един от пациентите са налице и двете, но без проява на каквито и да са други клинични симптоми. От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за оценка на антитела срещу миши IgG, 10-на показват статистически значима

тенденция на нарастване, 2-ма имат устойчив пик или преходен островръх максимум, а при един се наблюдават и двете. Четирима от посочените пациенти съобщават за изолирани епизоди на уртикария, сърбеж, обрив и леко повишен брой на еозинофилите в периода на повтарящи се експозиции на проучвания продукт.

Свръхчувствителност

Алергичният тип реакции включват анафилаксия и са били проявени като замайване, парестезии, обрив, зачервяване, подуване на лицето, уртикария и сърбеж.

Педиатрична популация

Освен развитието на инхибитори при нелекуваните до момента педиатрични пациенти (PUP) и свързаните с катетъра усложнения, при клиничните проучвания не са отбелязани възрастово специфични разлики в НЛР

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване на употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена

в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за симптоми на предозиране на рекомбинантния човешки коагулационен фактор VІІІ.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства; коагулационен фактор VІІІ; АТС код: B02BD02.

Комплексът от фактор VІІІ и фактор на von Willebrand се състои от две молекули (фактор VІІІ

и фактор на von Willebrand), които имат различни физиологични функции. ADVATE съдържа рекомбинантен коагулационен фактор VІІІ (октоког алфа), гликопротеин, който е биологично еквивалентен на фактор VІІІ, гликопротеин, който се съдържа в човешката плазма.

Oктоког алфа е гликопротеин, който се състои от 2332 аминокиселини и има приблизителна молекулна маса 280 kD. След инфузия на пациент с хемофилия, октоког алфа се свързва

с ендогенния фактор на von Willebrand в циркулиращата кръв на пациента. Активираният фактор VІІІ действа като кофактор на активирания фактор ІХ, който ускорява конверсията на фактор Х до активиран фактор Х. Активираният фактор Х конвертира протромбина в тромбин. На свой ред тромбинът превръща фибриногена във фибрин и позволява образуването на съсирек. Хемофилия А е свързано с пола наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се дължи на понижено ниво на активността на фактор VІІІ, и в резултат води до обилни кръвоизливи в ставите, мускулите или вътрешните органи, които възникват спонтанно,

или в резултат от инцидент, или хирургична травма. Плазмените нива на фактор VІІІ се повишават чрез прилагане на заместителна терапия, която позволява временно коригиране на дефицита на фактор VІІІ и корекция на склонността към кръвоизливи.

Развитие на инхибитор

Имуногенността на ADVATE е оценена при лекувани преди това пациенти. По време на клиничните проучвания с ADVATE при 233 педиатрични и възрастни пациенти [педиатрични пациенти (възраст 0 –16 години) и възрастни пациенти (възраст над 16 години)] с установена тежка форма на хемофилия А (фактор VIII < 1%), с предхождащо излагане на концентрати на фактор VІІІ ≥ 150 дни за възрастните и големите деца и ≥ 50 дни за децата на възраст

< 6 години, един пациент е развил инхибитор с нисък титър (2.4 BU при модифицирания метод на Bethesda) след 26 дни на експозиция на ADVATE. Контролните изследвания за инхибитор при този пациент след изключването му от проучването са били отрицателни. При всички проучвания, средната експозиция на ADVATE е била 97,0 дни на експозиция на лице (диапазон от 1 до 709) при лекувани преди това пациенти. Общата честота на развитие на какъвто и да е инхибитор на фактор VІІІ (нисък или висок) е била 0,4% (1 от 233).

В завършеното неконтролирано проучване 060103, 16 от 45 (35,6%), от не лекуваните преди това пациенти с тежка форма на хемофилия А (ФVІІІ< 1%) и с поне 25 експозиции на ФVІІІ

развиват инхибитори срещу ФVІІІ: 7 (15,6%) лица, развиват висок титър на инхибитори, а 9 (20%) лица развиват нисък титър на инхибитори, един от които е класифициран като преходен инхибитор.

Рисковите фактори свързани с развитието на инхибитори в това проучване включват етнически произход непринадлежащ към бялата раса, фамилна анамнеза за инхибитори и интензивно лечение с високи дози при първите 20 експозиции. При 20-те лица, които не са носители на тези рискови фактори, не се наблюдава развитие на инхибитор.

При пациентите с инхибитори са събрани данни относно предизвикването на имунна толерантност (ITI). В хода на подпроучване на PUP проучване 060103 е документирано ITI лечение при 11 PUP. Извършен е ретроспективен преглед на картоните на 30 пациенти на ITI (изпитване 060103), като събирането на данни от регистъра продължава.

В проучването 060201 се сравняват две дългосрочни схеми на профилактично лечение при 53 пациенти, лекувани преди това (PTP): индивидуализиран и ръководен от

фармакокинетиката режим на дозиране (в диапазон от 20 до 80 IU фактор VIII на kg телесно тегло на интервали от 72 ± 6 часа, n=23) и стандартен профилактичен режим на дозиране (20 до 40 IU/kg на всеки 48 ± 6 часа, n=30). Ръководеният от фармакокинетиката режим на

дозиране (по определена формула) цели да подържа най-ниските нива на фактор VIII ≥ 1% при интервал на дозите от 72 часа. Данните на това проучване показват, че двата режима на дозиране са сравними по отношение на намаляване честотата на кървене.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ADVATE във всички подгрупи на педиатричната популация

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ) от „Предизвикване на имунна толерантност (ITI) при пациенти с хемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ), които са развили инхибитори срещу фактор VІІІ” и „лечение и профилактика на кървене при пациенти

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ)”. (виж точки 4.2 относно информация за педиатрична употреба).

5.2 Фармакокинетични свойства

Всички фармакокинетични проучвания върху ADVATE са проведени при лекувани преди това пациенти с тежка или умерено тежка форма на хемофилия А (изходни стойности на фактор VІІІ

≤ 2%). Анализът на пробите плазма е проведен в централна лаборатория и е използван едноетапен коагулационен метод.

От общо 195 участници с тежка форма на хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%) са получени фармакокинетичните параметри, включени в набора от фармакокинетични анализи по протокол. Категоризирането на тези анализи за кърмачета (1 месец до < 2 годишна възраст), деца (2 до < 5 годишна възраст), по-големи деца (5 до < 12 годишна възраст), юноши (12 до < 18 годишна възраст) и възрастни (18 или повече години) се използва за обобщаване на фармакокинетичните параметри, като възрастта се определя като възраст към момента на инфузията.

Таблица 3 Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка

хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)

Параметър

Кърмачета

Деца

По-големи деца

Юноши

Възрастни

(средна стойност

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± стандартно

 

 

 

 

 

 

отклонение)

 

 

 

 

 

 

Обща AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Коригирано

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

диференциално

 

 

 

 

 

 

възстановяване при

 

 

 

 

 

 

Cmax (IU/dl на

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Полуживот (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Максимална

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

плазмена

 

 

 

 

 

 

концентрация след

 

 

 

 

 

 

инфузия (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Средно време на

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

задържане (h)

 

 

 

 

 

 

Обем на

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

разпределение при

 

 

 

 

 

 

стационарно

 

 

 

 

 

 

състояние (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Клирънс (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aИзчислен като (Cmax – фактор VIII на изходно ниво) разделено на дозата в IU/kg, при което Cmax

емаксимално измерения фактор VIII след инфузия.

Безопасността и хемостазната ефикасност на ADVATE при педиатричната популация е подобна на тази при възрастни пациенти. Коригираната стойност на възстановяване и терминалният полуживот (t1/2) ca приблизително 20% по-ниски при малки деца (под 6 години), отколкото при възрастни, което може би се дължи отчасти на по-големия плазмен обем на килограм телесно тегло при по-малките пациенти.

В момента не се разполага с фармакокинетични данни за приложението на ADVATE при нелекувани досега пациенти.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск при хората на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, остра токсичност, токсичност при многократно приложение, локална токсичност и генотоксичност.

Проучване за локалната поносимост при зайци показва, че ADVATE, разтворен в 2 ml стерилизирана вода за инжекции, се понася добре след интравенозно въвеждане, След интраартериално и паравенозно приложение се наблюдава леко, преходно зачервяване на мястото на приложение. Не са установени обаче съответни нежелани хистопатологични промени, което доказва преходния характер на тази находка.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Прах за инжекционен разтвор: Манитол Натриев хлорид Хистидин Трехалоза Калциев хлорид Трометамол Полисорбат 80

Глутатион (редуциран).

Разтворител: Вода за инжекции.

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или разтворители.

6.3Срок на годност

2 години

След разтваряне, от микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Все пак е доказана химическа и физична стабилност в периода на използване за 3 часа при 25 °С на готовия за употреба разтвор.

В рамките на срока на годност, този продукт може да се съхранява при стайна температура (до 25 °C) за еднократен период до 6 месеца. Краят на 6-те месеца от датата на преместването му на стайна температура трябва да се отбележи върху картоненатa опаковка на продукта. Продуктът не трябва да се прибира обратно в хладилник.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C). Да не се замразява.

ADVATE с приспособление BAXJECT II: Флаконът на продукта да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

ADVATE в система BAXJECT III: Запечатаният блистер да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на лекарствен продукт след разтваряне, вижте т.6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флаконът с прах и флаконът с 2 ml разтворител са от стъкло тип І, затворени с хлоробутилови гумени запушалки. Продуктът се предлага в една от следните конфигурации:

-ADVATE с приспособление BAXJECT II: Всяка опаковка съдържа 1 флакон с прах за инжекционен разтвор, 1 флакон с 2 ml разтворител и приспособление за разтваряне

(BAXJECT II).

-ADVATE в система BAXJECT III: Всяка опаковка съдържа готова за употреба система BAXJECT III в запечатан блистер (флаконът с прах и флаконът с 2 ml разтворител са предварително сглобени със системата за разтваряне).

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

ADVATE трябва да се прилага интравенозно след разтваряне на продукта.

Приготвеният разтвор трябва да се прегледа визуално за видими частици и/или промяна на цвета.

След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици. Не използвайте разтвори, които са мътни или имат утайка.

-За приложението е необходимо да се ползва спринцовка с луер-лок накрайник.

-Да се използва не по-късно от 3 часа след разтваряне.

-След разтваряне готовият разтвор да не се съхранява в хладилник.

-Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Приготвяне на разтвора с приспособлението BAXJECT II

-За разтварянето трябва да се използва само водата за инжекции и приспособлението за разтваряне, приложени в опаковката.

-Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, неговата стерилна бариерна система или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

-Трябва да се използва асептична техника.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете двата флакона с ADVATE прах и разтворител и ги оставете да достигнат стайна температура (между 15 °C и 25 °C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отстранете капачките на флаконите с праха за инжекционен разтвор и с разтворителя.

4.Почистете запушалките с тампони, напоени със спирт. Поставете флаконите върху гладка чиста повърхност.

5.Отворете опаковката на приспособлението BaxJect II, като отстраните хартиената й стена, без да докосвате вътрешността (Фиг. а). Не изваждайте приспособлението от опаковката му. Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, или неговата стерилна бариерна система, или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

6.Обърнете опаковката обратно (с изпъкналата част нагоре) и вкарайте прозрачния пластмасов шип през запушалката във флакона с разтворителя. Хванете опаковката за краищата й и я издърпайте от приспособлението BaxJect II (Фиг. b). Не отстранявайте синята капачка от приспособлението BAXJECT II.

7.За разтваряне трябва да се използват само приложените в опаковката стерилна вода за инжекции и приспособление за разтваряне. След като сте прикрепили приспособлението Baxject II към флакона с разтворителя, обърнете системата така, че флаконът

с разтворителя да застане върху приспособлението BaxJect II. Вкарайте белия пластмасов шип през запушалката във флакона с прах ADVATE. Вакуумът ще изтегли разтворителя във флакона с прах ADVATE (Фиг. c).

8.Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на вещество. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по-малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. а

Фиг. b

Фиг. c

Приготвяне на разтвора със системата BAXJECT III

-Да не се използва, ако капакът не е напълно запечатан върху блистера.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете запечатания блистер (съдържащ флаконите с прах и разтворител, предварително сглобени със системата за разтваряне) и го оставете да достигне стайна температура (между 15°C и 25°C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отворете опаковката на ADVATE, като отстраните капака. Извадете системата

BAXJECT III от блистера.

4.Поставете ADVATE върху равна повърхност с флакона с разтворител нагоре (фиг. 1). На флакона с разтворител има синя черта. Не отстранявайте синята капачка, докато не бъдете инструктирани за това на по-късен етап.

5.Като с една ръка придържате ADVATE в системата BAXJECT III, с другата натиснете силно надолу флакона с разтворител, докато системата не се прибере напълно и разтворителят не потече във флакона с ADVATE (фиг. 2). Не накланяйте системата, докато прехвърлянето не приключи.

6.Уверете се, че прехвърлянето на разтворителя е приключило. Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на веществото. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. 1

Фиг. 2

Фиг. 3

Приложение Спазвайте асептична техника:

Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат огледани преди приложение за видими частици, винаги когато разтворът и опаковката позволяват това. Трябва да се ползват само бистри и безцветни разтвори.

1.Отстранете синята капачка от приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

Не засмуквайте въздух в спринцовката. Свържете спринцовката към приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

2.Обърнете обратно системата (флаконът с получения разтвор да бъде отгоре). Изтеглете разтвора в спринцовката, като бавно издърпате буталото.

3.Отделете спринцовката.

4.Свържете иглата тип бътерфлай със спринцовката. Приложете интравенозно. Разтворът трябва да се прилага бавно, със скорост, определяща се от комфорта на пациента, ненадвишаваща 10 ml в минута. Честотата на пулса трябва да се определи преди и по време на въвеждането на ADVATE. Ако се установи значително ускорение на пулса, обикновено намаляването на скоростта на въвеждане или временното спиране на интравенозното приложение, ще доведе до бързо изчезване на симптомите. (вижте точки 4.4 и 4.8).

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna

Австрия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ / ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 02 март 2004 год. Дата на последно подновяване: 02 март 2014 год.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ADVATE 1000 IU прах и разтворител за инжекционeн разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа номинално количество 1000 IU човешки коагулационен фактор VІІІ

(р-ДНК), октоког алфа (octocog alfa). След разтваряне всеки ml инжекционeн разтвор ADVATE съдържа приблизително 500 IU човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК), октоког алфа.

Активността (международни единици) се определя съгласно Европейската фармакопея

с хромогенна проба. Специфичната активност на ADVATE е приблизително 4 000-10 000 IU/mg протеин.

Октоког алфа (човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК)) е пречистен протеин

от 2332 аминокиселини. Той е получен по рекомбинантна ДНК технология в овариални клетки на Китайски хамстер (CHO). Приготвен е без прибавяне на каквито и да са протеини от човешки или животински произход (екзогенни) в процеса на клетъчно култивиране, пречистването или производство на крайния продукт.

Помощни вещества с известно действие: 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор

Прах: Бял до почти бял ронлив прах Разтворител: Прозрачен и безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VІІІ). ADVATE е показан при всички възрастови групи.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар, притежаващ опит в лечението на хемофилия, и при реанимационно оборудване на разположение, в случай на анафилаксия.

Дозировка Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на

фактор VІІІ, локализацията и степента на кръвоизлива, както и от клиничното състояние на пациента.

Броят единици фактор VІІІ се изразява в международни единици (IU), които отговарят на стандарта на СЗО за продукти, съдържащи фактор VІІІ. Активността на фактор VІІІ в плазмата се изразява или в процент (спрямо нормалната човешка плазма), или в IU (които отговарят на Международния стандарт за фактор VІІІ в плазмата).

Една международна единица (IU) активност на фактор VІІІ е еквивалентна на количеството фактор VІІІ, което се съдържа в един ml нормална човешка плазма.

Лечение при необходимост

Изчисляването на необходимата доза на фактор VІІІ се прави въз основа на емпиричното правило, че 1 IU фактор VІІІ на kg телесна маса повишава плазмената активност на фактор VІІІ

с 2 IU/dl. Необходимата дозата се определя по следната формула:

Необходим брой единици (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (%)

х0,5

Вследните случаи на хеморагични епизоди през съответния период активността на фактор VІІІ

не бива да спада под посоченото ниво на плазмена активност (като % от нормата, или като IU/dl). Следната таблица 1 може да се ползва за насоки в дозирането по време на хеморагични епизоди и хирургични операции.

Таблица 1 Ръководство за дозиране при кръвоизливи и хирургични операции

Степен на кръвоизлива /

Необходимо ниво

Интервал на дозиране (в часове) /

вид хирургична

на фактор VІІІ

продължителност на лечението (дни)

процедура

(в %, или IU/dl)

 

Кръвоизлив

 

 

Ранен стадий на

20 – 40

Повтаряйте инжекциите на всеки

хемартроза, мускулен

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

кръвоизлив или

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден,

кръвотечение в устната

 

до овладяване на хеморагичния епизод, съдейки по

кухина

 

болката, или до излекуване на пациента.

 

30 – 60

Повтаряйте инжекциите на всеки

По-масивна хемартроза,

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

мускулен кръвоизлив,

 

до 6 годишна възраст) за срок от 3 – 4 дни,

или хематом.

 

или повече, до овладяване на болката и острите

 

 

симптоми.

 

60 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

Животозастрашаващи

 

8 – 24 часа (на 6 – 12 часа при пациенти

кръвоизливи.

 

до 6 годишна възраст) до овладяване на

 

 

състоянието.

Хирургична операция

 

 

Малка

30 – 60

На всеки 24 часа (на 12 до 24 часа при пациенти

Включително екстракция

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден,

на зъб.

 

до излекуване на пациента.

Голяма

80 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

 

(пред-

8 – 24 часа (на 6 – 24 часа при пациенти

 

и постоперативно)

до 6 годишна възраст) до задоволително ниво на

 

 

зарастване на раната, и след това продължете

 

 

лечението още минимум 7 дни, за да поддържате

 

 

активността на фактор VІІІ в стойности между 30%

 

 

и 60% (IU/dl).

Дозата и честотата на въвеждане трябва да са съобразени с клинично проявения ефект при всеки отделен пациент. При определени обстоятелства (напр. наличие на инхибитор в нисък титър) може да са необходими по-високи от изчислените по формулата дози.

По време на лечението се препоръчва по подходящ начин да се определя плазменото нивото на фактор VІІІ, което да служи при определяне на дозата, която ще се прилага, и на честотата на повтаряне на инжекцията. Особено в случаи на големи хирургични операции, прецизният контрол на заместителната терапия чрез определяне на плазмената активност на фактор VІІІ

е задължителен. Ефектът на фактор VІІІ може да показва индивидуални различия между отделните пациенти, тъй като се постигат различни нива на възстановяване in vivo и са установени различни стойности на полуелиминиране.

Профилактика

За дългосрочна профилактика на кръвоизливи при пациенти с тежка форма на хемофилия А, обичайните дози на фактор VІІІ са 20 до 40 IU на kg телесно тегло през интервали от 2 до 3 дни.

Педиатрична популация

При лечение по необходимост при педиатрични пациенти (на възраст от 0 до 18 години), дозирането не се различава от това при възрастните пациенти. За профилактично лечение при пациенти на възраст под 6 години се препоръчват дози от 20 до 50 IU фактор VІІІ на kg телесно тегло, прилагани 3-4 пъти седмично.

Приложениетона формите от 2 ml не е доказано при педиатрични пациенти на възраст < 2 години.

Начин на приложение

ADVATE трябва да се прилага интравенозно. Когато се прилага от лица, които не са медицински специалисти,те трябва да бъдат подходящо обучени.

Скоростта на приложение трябва да се определи така, че да не предизвиква неприятни усещания у пациента и да не надвишава 10 ml/min.

След разтваряне, разтворът е бистър, безцветен, без видими частици и е с рН от 6,7 до 7,3.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества посочени в точка 6.1, или към миши или хамстеров протеин.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Свръхчувствителност

При употребата на ADVATE се съобщават алергичен тип реакции на свръхчувствителност. Продуктът съдържа следи от миши и хамстеров протеин. При поява на симптоми на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат предупредени незабавно да прекратят употребата на продукта и да се свържат с лекаря си. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните симптоми на реакциите на свръхчувствителност, които включват уртики, генерализирана уртикария, стягане в гърдите, задух, хипотония и анафилаксия.

В случай на анафилактичен шок, трябва да се започне стандартно лечение на шока.

Поради намаляването на инжекционния обем на ADVATE, разтворен в 2 ml стерилизирана вода за инжекции, при проява на реакции на свръхчувствителност има по-малко време за реакция чрез спиране на инжектирането. Затова се препоръчва повишено внимание по време на инжектирането на ADVATE, разтворен в 2 ml стерилизирана вода за инжекции, особено при деца.

Инхибитори

Образуването на неутрализиращи антитела (инхибитори) срещу фактор VІІІ е познато усложнение при лечението на лица, страдащи от хемофилия А. Тези инхибитори обикновено са имуноглобулини IgG, насочени срещу прокоагулантната активност на фактор VІІІ,

и се определят количествено в Бетезда единици (BU) на ml плазма, като се използва модифицираният тест. При пациентите развитието на инхибитори на фактор VІІІ може да се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В тези случаи се препоръчва да се потърси помощта на специализирани центрове за лечение на хемофилия. Рискът от развитие на инхибитори зависи от степента на експозиция на фактор VІІІ, като този риск е най-висок през

първите 20 дни на експозиция, а също и от други генетични фактори и фактори на средата. В редки случаи, инхибитори може да се образуват и след първите 100 дни на експозиция.

Случаи на повторно развитие на инхибитори (нисък-титър) след повече от 100 дни експозиция са били наблюдавани при пациенти, след преминаване от един продукт, съдържащ рекомбинантен фактор VIII към друг и с минала анамнеза за развитие на инхибитори. Поради това се препоръчва да се следят внимателно всички пациенти за поява на инхибитор след всяка смяна на продукта.

Най-общо, всички пациенти лекувани с коагулационен фактор VІІІ трябва внимателно да се следят за развитието на инхибитори, посредством подходящо клинично наблюдение и лабораторни тестове. Ако не бъдат достигнати очакваните нива на плазмена активност на

фактор VІІІ, или ако кървенето не се контролира с подходяща доза, трябва да се проведе тест за наличие на инхибитор на фактор VІІІ. При пациенти с високи нива на инхибитор, заместващото лечение с фактор VІІІ може да не е ефективно и трябва да бъдат обсъдени други варианти на лечение. Лечението на подобни пациенти трябва да се води от лекари с опит в грижите за пациенти с хемофилия и инхибитори на фактор VІІІ.

Неправилно приложение на ADVATE

При ADVATE, разтворен в 2 ml стерилизирана вода за инжекции, неправилното приложение (интраартериално или паравенозно) може да доведе до леки, краткотрайни реакции на мястото на инжектиране, като например посиняване и еритем.

Свързани с катетъра усложнения при лечението

Ако се налага използването на изделие за централен венозен достъп (CVAD), трябва да се има предвид рискът от свързаните с него усложнения, включително локални инфекции, бактериемия и тромбоза на мястото на катетъра.

Свързани с помощно вещество съображения

След разтваряне този лекарствен продукт съдържа 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон. Това трябва да се има предвид при пациенти, спазващи диета с контролиран прием на натрий.

Силно се препоръчва всеки път, когато ADVATE се прилага на пациент, името и партидният номер на продукта да бъдат записвани с цел запазване на връзката между пациента и партидата на лекарствения продукт.

Педиатрична популация:

Изложените предупреждения и предпазни мерки се отнасят както за възрастни, така и за деца.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействия с ADVATE.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Не са провеждани проучвания при животни за влиянието на фактор VIII върху репродукцията. Въз основа на редките случаи на хемофилия А при жени, няма достатъчно опит от употребата на фактор VIII по време на бременност и кърмене. Затова фактор VIII трябва да се прилага по време на бременност и кърмене, само ако е строго показан.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

ADVATE не повлиява способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Клинични проучвания с ADVATE включват 418 лица с поне една експозиция на ADVATE, като се съобщават общо 93 нежелани лекарствени реакции (НЛР). НЛР, възникнали с най-голяма честота са развитие на неутрализиращи антитела към фактор VІІІ (инхибитори), главоболие

и висока температура.

Реакции на свръхчувствителност или алергични реакции (които могат да включват ангиоедем, парене и щипане на мястото на инфузия, втрисане, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, копривна треска, хипотония, летаргия, гадене, безпокойство, тахикардия, стягане в гърдите, изтръпване, гадене, задух) са наблюдавани рядко и могат в някои случаи да еволюират до тежка анафилаксия (включително шок).

Може да се наблюдава развитие на антитела към протеин от мишка и/или хамстер със съответните реакции на свръхчувствителност.

Пациенти с хемофилия А могат да развият неутрализиращи антитела (инхибитори) спрямо фактор VІІІ. Ако има такива инхибитори, то състоянието ще се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В такива случаи се препоръчва свързване със специализиран център по хемофилия.

Таблично резюме на нежеланите реакции

В следната таблица 2 е представена честотата на нежеланите лекарствени реакции при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения. Таблицата е според системо-органната класификация на MedDRA (СОК и предпочитан термин).

Категориите на честота са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10),

чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде изчислена). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции се представят в низходящ ред по сериозност.

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

Инфекции и инфестации

Инфлуенца

Нечести

 

Ларингит

Нечести

Нарушения на кръвоносната

Инхибиране на фактор VІІІс

Чести

и лимфна системи

Лимфангит

Нечести

Нарушения на имунната

Анафилактична реакция

С неизвестна честота

система

Свръхчувствителностc

С неизвестна честота

Нарушения на нервната

Главоболие

Чести

система

Световъртеж

Нечести

 

Нарушена памет

Нечести

 

Синкоп

Нечести

 

Тремор

Нечести

 

Мигрена

Нечести

 

Дисгезия

Нечести

Нарушения на очите

Възпаление на очите

Нечести

Сърдечни нарушения

Палпитации

Нечести

Съдови нарушения

Хематом

Нечести

 

Горещи вълни

Нечести

 

Бледост

Нечести

Респираторни, гръдни

Диспнея

Нечести

и медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни

Диария

Нечести

нарушения

Коремна болка в горната част

Нечести

 

Гадене

Нечести

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

 

Повръщане

Нечести

Нарушения на кожата

Сърбеж

Нечести

и подкожната тъкан

Обрив

Нечести

 

Хиперхидроза

Нечести

 

Уртикария

Нечести

Общи нарушения и ефекти

Фебрилитет

Чести

на мястото на приложение

Периферни отоци

Нечести

 

Гръдна болка

Нечести

 

Гръден дискомфорт

Нечести

 

Втрисане

Нечести

 

Чувствате се необичайно

Нечести

 

Хематом на мястото на пункция на съда

Нечести

 

Умора

С неизвестна честота

 

Реакция на мястото на инжектиране

С неизвестна честота

 

Неразположение

С неизвестна честота

Изследвания

Намален брой моноцити

Нечести

 

Понижено ниво на коагулационен

Нечести

 

фактор VIII b

 

 

Понижен хематокрит

Нечести

 

Отклонения в резултатите от

Нечести

 

лабораторни тестове

 

Наранявания, отравяния

Усложнения след интервенцията

Нечести

и усложнения, възникнали

Кръвоизлив след интервенцията

Нечести

в резултат от интервенции

Реакции на мястото на интервенция

Нечести

a)Изчислена на базата на общия брой на пациентите, които са получили ADVATE (418).

b)Неочакваното понижение на нивото на коагулационния фактор VІІІ е наблюдавано при един пациент по време на непрекъсната инфузия на ADVATE след хирургична интервенция (на 10-14 ден след операцията). През цялото време в този период

е поддържана хемостаза, като плазменото ниво на фактор VІІІ и скоростта на клирънса са се върнали в нормални стойности до 15-ия ден след операцията. Тестовете за инхибитори на фактор VІІІ, извършени след спиране на непрекъснатата интравенозна инфузия

и в края на проучването, са били отрицателни.

c)НЛР, разяснени в раздела по-долу.

Описание на определени нежелани реакции Развитие на инхибитори

Съобщава се за развитието на инхибитори при лекувани преди това пациенти (PTPs) и при нелекувани преди това пациенти (PUPs). За по-подробна информация направете справка в точки 5.1 (Фармакодинамични свойства) и 4.4 (Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

НЛР, специфични за остатъците от производствения процес

От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за наличие на антитела срещу клетъчен протеин от овариални клетки на китайски хамстер (CHO) клетъчен протеин), 3-ма са показали статистически значима тенденция на нарастване на титрите, 4-ма са имали устойчиви пикове или преходни островърхи максимуми, а при един от пациентите са налице и двете, но без проява на каквито и да са други клинични симптоми. От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за оценка на антитела срещу миши IgG, 10-на показват статистически значима тенденция на нарастване, 2-ма имат устойчив пик или преходен островръх максимум, а при един се наблюдават и двете. Четирима от посочените пациенти съобщават за изолирани

епизоди на уртикария, сърбеж, обрив и леко повишен брой на еозинофилите в периода на повтарящи се експозиции на проучвания продукт.

Свръхчувствителност

Алергичният тип реакции включват анафилаксия и са били проявени като замайване, парестезии, обрив, зачервяване, подуване на лицето, уртикария и сърбеж.

Педиатрична популация

Освен развитието на инхибитори при нелекуваните до момента педиатрични пациенти (PUP) и свързаните с катетъра усложнения, при клиничните проучвания не са отбелязани възрастово специфични разлики в НЛР

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване на употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена

в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за симптоми на предозиране на рекомбинантния човешки коагулационен фактор VІІІ.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства; коагулационен фактор VІІІ; АТС код: B02BD02.

Комплексът от фактор VІІІ и фактор на von Willebrand се състои от две молекули (фактор VІІІ

и фактор на von Willebrand), които имат различни физиологични функции. ADVATE съдържа рекомбинантен коагулационен фактор VІІІ (октоког алфа), гликопротеин, който е биологично еквивалентен на фактор VІІІ, гликопротеин, който се съдържа в човешката плазма.

Oктоког алфа е гликопротеин, който се състои от 2332 аминокиселини и има приблизителна молекулна маса 280 kD. След инфузия на пациент с хемофилия, октоког алфа се свързва

с ендогенния фактор на von Willebrand в циркулиращата кръв на пациента. Активираният фактор VІІІ действа като кофактор на активирания фактор ІХ, който ускорява конверсията на фактор Х до активиран фактор Х. Активираният фактор Х конвертира протромбина в тромбин. На свой ред тромбинът превръща фибриногена във фибрин и позволява образуването на съсирек. Хемофилия А е свързано с пола наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се дължи на понижено ниво на активността на фактор VІІІ, и в резултат води до обилни кръвоизливи в ставите, мускулите или вътрешните органи, които възникват спонтанно,

или в резултат от инцидент, или хирургична травма. Плазмените нива на фактор VІІІ се повишават чрез прилагане на заместителна терапия, която позволява временно коригиране на дефицита на фактор VІІІ и корекция на склонността към кръвоизливи.

Развитие на инхибитор

Имуногенността на ADVATE е оценена при лекувани преди това пациенти. По време на клиничните проучвания с ADVATE при 233 педиатрични и възрастни пациенти [педиатрични пациенти (възраст 0 –16 години) и възрастни пациенти (възраст над 16 години)] с установена тежка форма на хемофилия А (фактор VIII < 1%), с предхождащо излагане на концентрати на фактор VІІІ ≥ 150 дни за възрастните и големите деца и ≥ 50 дни за децата на възраст

< 6 години, един пациент е развил инхибитор с нисък титър (2.4 BU при модифицирания метод

на Bethesda) след 26 дни на експозиция на ADVATE. Контролните изследвания за инхибитор при този пациент след изключването му от проучването са били отрицателни. При всички проучвания, средната експозиция на ADVATE е била 97,0 дни на експозиция на лице (диапазон от 1 до 709) при лекувани преди това пациенти. Общата честота на развитие на какъвто и да е инхибитор на фактор VІІІ (нисък или висок) е била 0,4% (1 от 233).

В завършеното неконтролирано проучване 060103, 16 от 45 (35,6%), от не лекуваните преди това пациенти с тежка форма на хемофилия А (ФVІІІ< 1%) и с поне 25 експозиции на ФVІІІ

развиват инхибитори срещу ФVІІІ: 7 (15,6%) лица, развиват висок титър на инхибитори, а 9 (20%) лица развиват нисък титър на инхибитори, един от които е класифициран като преходен инхибитор.

Рисковите фактори свързани с развитието на инхибитори в това проучване включват етнически произход непринадлежащ към бялата раса, фамилна анамнеза за инхибитори и интензивно лечение с високи дози при първите 20 експозиции. При 20-те лица, които не са носители на тези рискови фактори, не се наблюдава развитие на инхибитор.

При пациентите с инхибитори са събрани данни относно предизвикването на имунна толерантност (ITI). В хода на подпроучване на PUP проучване 060103 е документирано ITI лечение при 11 PUP. Извършен е ретроспективен преглед на картоните на 30 пациенти на ITI (изпитване 060103), като събирането на данни от регистъра продължава.

В проучването 060201 се сравняват две дългосрочни схеми на профилактично лечение при 53 пациенти, лекувани преди това (PTP): индивидуализиран и ръководен от

фармакокинетиката режим на дозиране (в диапазон от 20 до 80 IU фактор VIII на kg телесно тегло на интервали от 72 ± 6 часа, n=23) и стандартен профилактичен режим на дозиране (20 до 40 IU/kg на всеки 48 ± 6 часа, n=30). Ръководеният от фармакокинетиката режим на

дозиране (по определена формула) цели да подържа най-ниските нива на фактор VIII ≥ 1% при интервал на дозите от 72 часа. Данните на това проучване показват, че двата режима на дозиране са сравними по отношение на намаляване честотата на кървене.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ADVATE във всички подгрупи на педиатричната популация

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ) от „Предизвикване на имунна толерантност (ITI) при пациенти с хемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ), които са развили инхибитори срещу фактор VІІІ” и „лечение и профилактика на кървене при пациенти

схемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ)”. (виж точки 4.2 относно информация за педиатрична употреба).

5.2 Фармакокинетични свойства

Всички фармакокинетични проучвания върху ADVATE са проведени при лекувани преди това пациенти с тежка или умерено тежка форма на хемофилия А (изходни стойности на фактор VІІІ

≤ 2%). Анализът на пробите плазма е проведен в централна лаборатория и е използван едноетапен коагулационен метод.

От общо 195 участници с тежка форма на хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%) са получени фармакокинетичните параметри, включени в набора от фармакокинетични анализи по протокол. Категоризирането на тези анализи за кърмачета (1 месец до < 2 годишна възраст), деца (2 до < 5 годишна възраст), по-големи деца (5 до < 12 годишна възраст), юноши (12 до < 18 годишна възраст) и възрастни (18 или повече години) се използва за обобщаване на фармакокинетичните параметри, като възрастта се определя като възраст към момента на инфузията.

Таблица 3 Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка

хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)

Параметър

Кърмачета

Деца

По-големи деца

Юноши

Възрастни

(средна стойност

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± стандартно

 

 

 

 

 

 

отклонение)

 

 

 

 

 

 

Обща AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

 

Коригирано

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

диференциално

 

 

 

 

 

 

възстановяване при

 

 

 

 

 

 

Cmax (IU/dl на

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Полуживот (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Максимална

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

плазмена

 

 

 

 

 

 

концентрация след

 

 

 

 

 

 

инфузия (IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Средно време на

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

задържане (h)

 

 

 

 

 

 

Обем на

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

разпределение при

 

 

 

 

 

 

стационарно

 

 

 

 

 

 

състояние (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Клирънс (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

aИзчислен като (Cmax – фактор VIII на изходно ниво) разделено на дозата в IU/kg, при което Cmax

емаксимално измерения фактор VIII след инфузия.

Безопасността и хемостазната ефикасност на ADVATE при педиатричната популация е подобна на тази при възрастни пациенти. Коригираната стойност на възстановяване и терминалният полуживот (t1/2) ca приблизително 20% по-ниски при малки деца (под 6 години), отколкото при възрастни, което може би се дължи отчасти на по-големия плазмен обем на килограм телесно тегло при по-малките пациенти.

В момента не се разполага с фармакокинетични данни за приложението на ADVATE при нелекувани досега пациенти.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск при хората на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, остра токсичност, токсичност при многократно приложение, локална токсичност и генотоксичност.

Проучване за локалната поносимост при зайци показва, че ADVATE, разтворен в 2 ml стерилизирана вода за инжекции, се понася добре след интравенозно въвеждане, След интраартериално и паравенозно приложение се наблюдава леко, преходно зачервяване на мястото на приложение. Не са установени обаче съответни нежелани хистопатологични промени, което доказва преходния характер на тази находка.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Прах за инжекционен разтвор: Манитол Натриев хлорид Хистидин Трехалоза Калциев хлорид Трометамол Полисорбат 80

Глутатион (редуциран).

Разтворител: Вода за инжекции.

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или разтворители.

6.3Срок на годност

2 години

След разтваряне, от микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Все пак е доказана химическа и физична стабилност в периода на използване за 3 часа при 25 °С на готовия за употреба разтвор.

В рамките на срока на годност, този продукт може да се съхранява при стайна температура (до 25 °C) за еднократен период до 6 месеца. Краят на 6-те месеца от датата на преместването му на стайна температура трябва да се отбележи върху картоненатa опаковка на продукта. Продуктът не трябва да се прибира обратно в хладилник.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C). Да не се замразява.

ADVATE с приспособление BAXJECT II: Флаконът на продукта да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

ADVATE в система BAXJECT III: Запечатаният блистер да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на лекарствен продукт след разтваряне, вижте т.6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флаконът с прах и флаконът с 2 ml разтворител са от стъкло тип І, затворени с хлоробутилови гумени запушалки. Продуктът се предлага в една от следните конфигурации:

-ADVATE с приспособление BAXJECT II: Всяка опаковка съдържа 1 флакон с прах за инжекционен разтвор, 1 флакон с 2 ml разтворител и приспособление за разтваряне

(BAXJECT II).

-ADVATE в система BAXJECT III: Всяка опаковка съдържа готова за употреба система BAXJECT III в запечатан блистер (флаконът с прах и флаконът с 2 ml разтворител са предварително сглобени със системата за разтваряне).

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

ADVATE трябва да се прилага интравенозно след разтваряне на продукта.

Приготвеният разтвор трябва да се прегледа визуално за видими частици и/или промяна на цвета.

След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици. Не използвайте разтвори, които са мътни или имат утайка.

-За приложението е необходимо да се ползва спринцовка с луер-лок накрайник.

-Да се използва не по-късно от 3 часа след разтваряне.

-След разтваряне готовият разтвор да не се съхранява в хладилник.

-Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Приготвяне на разтвора с приспособлението BAXJECT II

-За разтварянето трябва да се използва само водата за инжекции и приспособлението за разтваряне, приложени в опаковката.

-Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, неговата стерилна бариерна система или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

-Трябва да се използва асептична техника.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете двата флакона с ADVATE прах и разтворител и ги оставете да достигнат стайна температура (между 15 °C и 25 °C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отстранете капачките на флаконите с праха за инжекционен разтвор и с разтворителя.

4.Почистете запушалките с тампони, напоени със спирт. Поставете флаконите върху гладка чиста повърхност.

5.Отворете опаковката на приспособлението BaxJect II, като отстраните хартиената й стена, без да докосвате вътрешността (Фиг. а). Не изваждайте приспособлението от опаковката му. Да не се използва, ако приспособлението BAXJECT II, или неговата стерилна бариерна система, или опаковката му са повредени или показват някакви признаци за наличие на дефекти.

6.Обърнете опаковката обратно (с изпъкналата част нагоре) и вкарайте прозрачния пластмасов шип през запушалката във флакона с разтворителя. Хванете опаковката за краищата й и я издърпайте от приспособлението BaxJect II (Фиг. b). Не отстранявайте синята капачка от приспособлението BAXJECT II.

7.За разтваряне трябва да се използват само приложените в опаковката стерилна вода за инжекции и приспособление за разтваряне. След като сте прикрепили приспособлението Baxject II към флакона с разтворителя, обърнете системата така, че флаконът

с разтворителя да застане върху приспособлението BaxJect II. Вкарайте белия пластмасов шип през запушалката във флакона с прах ADVATE. Вакуумът ще изтегли разтворителя във флакона с прах ADVATE (Фиг. c).

8.Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на вещество. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по-малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. а

Фиг. b

Фиг. c

Приготвяне на разтвора със системата BAXJECT III

-Да не се използва, ако капакът не е напълно запечатан върху блистера.

1.Ако продуктът все още се съхранява в хладилник, извадете запечатания блистер (съдържащ флаконите с прах и разтворител, предварително сглобени със системата за разтваряне) и го оставете да достигне стайна температура (между 15°C и 25°C).

2.Измийте добре ръцете си със сапун и топла вода.

3.Отворете опаковката на ADVATE, като отстраните капака. Извадете системата

BAXJECT III от блистера.

4.Поставете ADVATE върху равна повърхност с флакона с разтворител нагоре (фиг. 1). На флакона с разтворител има синя черта. Не отстранявайте синята капачка, докато не бъдете инструктирани за това на по-късен етап.

5.Като с една ръка придържате ADVATE в системата BAXJECT III, с другата натиснете силно надолу флакона с разтворител, докато системата не се прибере напълно и разтворителят не потече във флакона с ADVATE (фиг. 2). Не накланяйте системата, докато прехвърлянето не приключи.

6.Уверете се, че прехвърлянето на разтворителя е приключило. Леко въртете флакона между дланите си до пълно разтваряне на веществото. Уверете се, че прахът ADVATE е напълно разтворен, тъй като в противен случай не цялото количество разтвор ще премине през филтъра на приспособлението. Продуктът се разтваря бързо (обикновено за по малко от 1 минута). След разтваряне разтворът трябва да е бистър, безцветен, без съдържание на видими частици.

Фиг. 1

Фиг. 2

Фиг. 3

Приложение Спазвайте асептична техника:

Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат огледани преди приложение за видими частици, винаги когато разтворът и опаковката позволяват това. Трябва да се ползват само бистри и безцветни разтвори.

1.Отстранете синята капачка от приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

Не засмуквайте въздух в спринцовката. Свържете спринцовката към приспособлението BAXJECT II / системата BAXJECT III.

2.Обърнете обратно системата (флаконът с получения разтвор да бъде отгоре). Изтеглете разтвора в спринцовката, като бавно издърпате буталото.

3.Отделете спринцовката.

4.Свържете иглата тип бътерфлай със спринцовката. Приложете интравенозно. Разтворът трябва да се прилага бавно, със скорост, определяща се от комфорта на пациента, ненадвишаваща 10 ml в минута. Честотата на пулса трябва да се определи преди и по време на въвеждането на ADVATE. Ако се установи значително ускорение на пулса, обикновено намаляването на скоростта на въвеждане или временното спиране на интравенозното приложение, ще доведе до бързо изчезване на симптомите. (вижте точки 4.4 и 4.8).

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna

Австрия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ / ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване за употреба: 02 март 2004 год. Дата на последно подновяване: 02 март 2014 год.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: http://www.ema.europa.eu/

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ADVATE 1500 IU прах и разтворител за инжекционeн разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа номинално количество 1500 IU човешки коагулационен фактор VІІІ

(р-ДНК), октоког алфа (octocog alfa). След разтваряне всеки ml инжекционeн разтвор ADVATE съдържа приблизително 750 IU човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК), октоког алфа.

Активността (международни единици) се определя съгласно Европейската фармакопея

с хромогенна проба. Специфичната активност на ADVATE е приблизително 4 000-10 000 IU/mg протеин.

Октоког алфа (човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК)) е пречистен протеин

от 2332 аминокиселини. Той е получен по рекомбинантна ДНК технология в овариални клетки на Китайски хамстер (CHO). Приготвен е без прибавяне на каквито и да са протеини от човешки или животински произход (екзогенни) в процеса на клетъчно култивиране, пречистването или производство на крайния продукт.

Помощни вещества с известно действие: 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор

Прах: Бял до почти бял ронлив прах Разтворител: Прозрачен и безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VІІІ). ADVATE е показан при всички възрастови групи.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар, притежаващ опит в лечението на хемофилия, и при реанимационно оборудване на разположение, в случай на анафилаксия.

Дозировка Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на

фактор VІІІ, локализацията и степента на кръвоизлива, както и от клиничното състояние на пациента.

Броят единици фактор VІІІ се изразява в международни единици (IU), които отговарят на стандарта на СЗО за продукти, съдържащи фактор VІІІ. Активността на фактор VІІІ в плазмата се изразява или в процент (спрямо нормалната човешка плазма), или в IU (които отговарят на Международния стандарт за фактор VІІІ в плазмата).

Една международна единица (IU) активност на фактор VІІІ е еквивалентна на количеството фактор VІІІ, което се съдържа в един ml нормална човешка плазма.

Лечение при необходимост

Изчисляването на необходимата доза на фактор VІІІ се прави въз основа на емпиричното правило, че 1 IU фактор VІІІ на kg телесна маса повишава плазмената активност на фактор VІІІ

с 2 IU/dl. Необходимата дозата се определя по следната формула:

Необходим брой единици (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (%)

х0,5

Вследните случаи на хеморагични епизоди през съответния период активността на фактор VІІІ

не бива да спада под посоченото ниво на плазмена активност (като % от нормата, или като IU/dl). Следната таблица 1 може да се ползва за насоки в дозирането по време на хеморагични епизоди и хирургични операции.

Таблица 1 Ръководство за дозиране при кръвоизливи и хирургични операции

Степен на кръвоизлива /

Необходимо ниво

Интервал на дозиране (в часове) /

вид хирургична

на фактор VІІІ

продължителност на лечението (дни)

процедура

(в %, или IU/dl)

 

Кръвоизлив

 

 

Ранен стадий на

20 – 40

Повтаряйте инжекциите на всеки

хемартроза, мускулен

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

кръвоизлив или

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден,

кръвотечение в устната

 

до овладяване на хеморагичния епизод, съдейки по

кухина

 

болката, или до излекуване на пациента.

 

30 – 60

Повтаряйте инжекциите на всеки

По-масивна хемартроза,

 

12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти

мускулен кръвоизлив,

 

до 6 годишна възраст) за срок от 3 – 4 дни,

или хематом.

 

или повече, до овладяване на болката и острите

 

 

симптоми.

 

60 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

Животозастрашаващи

 

8 – 24 часа (на 6 – 12 часа при пациенти

кръвоизливи.

 

до 6 годишна възраст) до овладяване на

 

 

състоянието.

Хирургична операция

 

 

Малка

30 – 60

На всеки 24 часа (на 12 до 24 часа при пациенти

Включително екстракция

 

до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден,

на зъб.

 

до излекуване на пациента.

Голяма

80 – 100

Повтаряйте инжекциите на всеки

 

(пред-

8 – 24 часа (на 6 – 24 часа при пациенти

 

и постоперативно)

до 6 годишна възраст) до задоволително ниво на

 

 

зарастване на раната, и след това продължете

 

 

лечението още минимум 7 дни, за да поддържате

 

 

активността на фактор VІІІ в стойности между 30%

 

 

и 60% (IU/dl).

Дозата и честотата на въвеждане трябва да са съобразени с клинично проявения ефект при всеки отделен пациент. При определени обстоятелства (напр. наличие на инхибитор в нисък титър) може да са необходими по-високи от изчислените по формулата дози.

По време на лечението се препоръчва по подходящ начин да се определя плазменото нивото на фактор VІІІ, което да служи при определяне на дозата, която ще се прилага, и на честотата на повтаряне на инжекцията. Особено в случаи на големи хирургични операции, прецизният контрол на заместителната терапия чрез определяне на плазмената активност на фактор VІІІ

е задължителен. Ефектът на фактор VІІІ може да показва индивидуални различия между отделните пациенти, тъй като се постигат различни нива на възстановяване in vivo и са установени различни стойности на полуелиминиране.

Профилактика

За дългосрочна профилактика на кръвоизливи при пациенти с тежка форма на хемофилия А, обичайните дози на фактор VІІІ са 20 до 40 IU на kg телесно тегло през интервали от 2 до 3 дни.

Педиатрична популация

При лечение по необходимост при педиатрични пациенти (на възраст от 0 до 18 години), дозирането не се различава от това при възрастните пациенти. За профилактично лечение при пациенти на възраст под 6 години се препоръчват дози от 20 до 50 IU фактор VІІІ на kg телесно тегло, прилагани 3-4 пъти седмично.

Приложениетона формите от 2 ml не е доказано при педиатрични пациенти на възраст < 2 години.

Начин на приложение

ADVATE трябва да се прилага интравенозно. Когато се прилага от лица, които не са медицински специалисти,те трябва да бъдат подходящо обучени.

Скоростта на приложение трябва да се определи така, че да не предизвиква неприятни усещания у пациента и да не надвишава 10 ml/min.

След разтваряне, разтворът е бистър, безцветен, без видими частици и е с рН от 6,7 до 7,3.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества посочени в точка 6.1, или към миши или хамстеров протеин.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Свръхчувствителност

При употребата на ADVATE се съобщават алергичен тип реакции на свръхчувствителност. Продуктът съдържа следи от миши и хамстеров протеин. При поява на симптоми на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат предупредени незабавно да прекратят употребата на продукта и да се свържат с лекаря си. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните симптоми на реакциите на свръхчувствителност, които включват уртики, генерализирана уртикария, стягане в гърдите, задух, хипотония и анафилаксия.

В случай на анафилактичен шок, трябва да се започне стандартно лечение на шока.

Поради намаляването на инжекционния обем на ADVATE, разтворен в 2 ml стерилизирана вода за инжекции, при проява на реакции на свръхчувствителност има по-малко време за реакция чрез спиране на инжектирането. Затова се препоръчва повишено внимание по време на инжектирането на ADVATE, разтворен в 2 ml стерилизирана вода за инжекции, особено при деца.

Инхибитори

Образуването на неутрализиращи антитела (инхибитори) срещу фактор VІІІ е познато усложнение при лечението на лица, страдащи от хемофилия А. Тези инхибитори обикновено са имуноглобулини IgG, насочени срещу прокоагулантната активност на фактор VІІІ,

и се определят количествено в Бетезда единици (BU) на ml плазма, като се използва модифицираният тест. При пациентите развитието на инхибитори на фактор VІІІ може да се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В тези случаи се препоръчва да се потърси помощта на специализирани центрове за лечение на хемофилия. Рискът от развитие на инхибитори зависи от степента на експозиция на фактор VІІІ, като този риск е най-висок през

първите 20 дни на експозиция, а също и от други генетични фактори и фактори на средата. В редки случаи, инхибитори може да се образуват и след първите 100 дни на експозиция.

Случаи на повторно развитие на инхибитори (нисък-титър) след повече от 100 дни експозиция са били наблюдавани при пациенти, след преминаване от един продукт, съдържащ рекомбинантен фактор VIII към друг и с минала анамнеза за развитие на инхибитори. Поради това се препоръчва да се следят внимателно всички пациенти за поява на инхибитор след всяка смяна на продукта.

Най-общо, всички пациенти лекувани с коагулационен фактор VІІІ трябва внимателно да се следят за развитието на инхибитори, посредством подходящо клинично наблюдение и лабораторни тестове. Ако не бъдат достигнати очакваните нива на плазмена активност на

фактор VІІІ, или ако кървенето не се контролира с подходяща доза, трябва да се проведе тест за наличие на инхибитор на фактор VІІІ. При пациенти с високи нива на инхибитор, заместващото лечение с фактор VІІІ може да не е ефективно и трябва да бъдат обсъдени други варианти на лечение. Лечението на подобни пациенти трябва да се води от лекари с опит в грижите за пациенти с хемофилия и инхибитори на фактор VІІІ.

Неправилно приложение на ADVATE

При ADVATE, разтворен в 2 ml стерилизирана вода за инжекции, неправилното приложение (интраартериално или паравенозно) може да доведе до леки, краткотрайни реакции на мястото на инжектиране, като например посиняване и еритем.

Свързани с катетъра усложнения при лечението

Ако се налага използването на изделие за централен венозен достъп (CVAD), трябва да се има предвид рискът от свързаните с него усложнения, включително локални инфекции, бактериемия и тромбоза на мястото на катетъра.

Свързани с помощно вещество съображения

След разтваряне този лекарствен продукт съдържа 0,45 mmol натрий (10 mg) на флакон. Това трябва да се има предвид при пациенти, спазващи диета с контролиран прием на натрий.

Силно се препоръчва всеки път, когато ADVATE се прилага на пациент, името и партидният номер на продукта да бъдат записвани с цел запазване на връзката между пациента и партидата на лекарствения продукт.

Педиатрична популация:

Изложените предупреждения и предпазни мерки се отнасят както за възрастни, така и за деца.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействия с ADVATE.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Не са провеждани проучвания при животни за влиянието на фактор VIII върху репродукцията. Въз основа на редките случаи на хемофилия А при жени, няма достатъчно опит от употребата на фактор VIII по време на бременност и кърмене. Затова фактор VIII трябва да се прилага по време на бременност и кърмене, само ако е строго показан.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

ADVATE не повлиява способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Клинични проучвания с ADVATE включват 418 лица с поне една експозиция на ADVATE, като се съобщават общо 93 нежелани лекарствени реакции (НЛР). НЛР, възникнали с най-голяма честота са развитие на неутрализиращи антитела към фактор VІІІ (инхибитори), главоболие

и висока температура.

Реакции на свръхчувствителност или алергични реакции (които могат да включват ангиоедем, парене и щипане на мястото на инфузия, втрисане, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, копривна треска, хипотония, летаргия, гадене, безпокойство, тахикардия, стягане в гърдите, изтръпване, гадене, задух) са наблюдавани рядко и могат в някои случаи да еволюират до тежка анафилаксия (включително шок).

Може да се наблюдава развитие на антитела към протеин от мишка и/или хамстер със съответните реакции на свръхчувствителност.

Пациенти с хемофилия А могат да развият неутрализиращи антитела (инхибитори) спрямо фактор VІІІ. Ако има такива инхибитори, то състоянието ще се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В такива случаи се препоръчва свързване със специализиран център по хемофилия.

Таблично резюме на нежеланите реакции

В следната таблица 2 е представена честотата на нежеланите лекарствени реакции при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения. Таблицата е според системо-органната класификация на MedDRA (СОК и предпочитан термин).

Категориите на честота са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10),

чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде изчислена). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции се представят в низходящ ред по сериозност.

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

 

 

 

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

Инфекции и инфестации

Инфлуенца

Нечести

 

Ларингит

Нечести

Нарушения на кръвоносната

Инхибиране на фактор VІІІс

Чести

и лимфна системи

Лимфангит

Нечести

Нарушения на имунната

Анафилактична реакция

С неизвестна честота

система

Свръхчувствителностc

С неизвестна честота

Нарушения на нервната

Главоболие

Чести

система

Световъртеж

Нечести

 

Нарушена памет

Нечести

 

Синкоп

Нечести

 

Тремор

Нечести

 

Мигрена

Нечести

 

Дисгезия

Нечести

Нарушения на очите

Възпаление на очите

Нечести

Сърдечни нарушения

Палпитации

Нечести

Съдови нарушения

Хематом

Нечести

 

Горещи вълни

Нечести

 

Бледост

Нечести

Респираторни, гръдни

Диспнея

Нечести

и медиастинални нарушения

 

 

Таблица 2 Честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения

MedDRA Стандартни

Нежелана лекарствена реакция

Честотаa

системо-органни класове

 

 

Стомашно-чревни

Диария

Нечести

нарушения

Коремна болка в горната част

Нечести

 

Гадене

Нечести

 

Повръщане

Нечести

Нарушения на кожата

Сърбеж

Нечести

и подкожната тъкан

Обрив

Нечести

 

Хиперхидроза

Нечести

 

Уртикария

Нечести

Общи нарушения и ефекти

Фебрилитет

Чести

на мястото на приложение

Периферни отоци

Нечести

 

Гръдна болка

Нечести

 

Гръден дискомфорт

Нечести

 

Втрисане

Нечести

 

Чувствате се необичайно

Нечести

 

Хематом на мястото на пункция на съда

Нечести

 

Умора

С неизвестна честота

 

Реакция на мястото на инжектиране

С неизвестна честота

 

Неразположение

С неизвестна честота

Изследвания

Намален брой моноцити

Нечести

 

Понижено ниво на коагулационен

Нечести

 

фактор VIII b

 

 

Понижен хематокрит

Нечести

 

Отклонения в резултатите от

Нечести

 

лабораторни тестове

 

Наранявания, отравяния

Усложнения след интервенцията

Нечести

и усложнения, възникнали

Кръвоизлив след интервенцията

Нечести

в резултат от интервенции

Реакции на мястото на интервенция

Нечести

a)Изчислена на базата на общия брой на пациентите, които са получили ADVATE (418).

b)Неочакваното понижение на нивото на коагулационния фактор VІІІ е наблюдавано при един пациент по време на непрекъсната инфузия на ADVATE след хирургична интервенция (на 10-14 ден след операцията). През цялото време в този период

е поддържана хемостаза, като плазменото ниво на фактор VІІІ и скоростта на клирънса са се върнали в нормални стойности до 15-ия ден след операцията. Тестовете за инхибитори на фактор VІІІ, извършени след спиране на непрекъснатата интравенозна инфузия

и в края на проучването, са били отрицателни.

c)НЛР, разяснени в раздела по-долу.

Описание на определени нежелани реакции Развитие на инхибитори

Съобщава се за развитието на инхибитори при лекувани преди това пациенти (PTPs) и при нелекувани преди това пациенти (PUPs). За по-подробна информация направете справка в точки 5.1 (Фармакодинамични свойства) и 4.4 (Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

НЛР, специфични за остатъците от производствения процес

От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за наличие на антитела срещу клетъчен протеин от овариални клетки на китайски хамстер (CHO) клетъчен протеин), 3-ма са показали статистически значима тенденция на нарастване на титрите, 4-ма са имали устойчиви пикове или преходни островърхи максимуми, а при един от пациентите са налице и двете, но без проява на каквито и да са други клинични симптоми. От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за оценка на антитела срещу миши IgG, 10-на показват статистически значима

тенденция на нарастване, 2-ма имат устойчив пик или преходен островръх максимум, а при един се наблюдават и двете. Четирима от посочените пациенти съобщават за изолирани епизоди на уртикария, сърбеж, обрив и леко повишен брой на еозинофилите в периода на повтарящи се експозиции на проучвания продукт.

Свръхчувствителност

Алергичният тип реакции включват анафилаксия и са били проявени като замайване, парестезии, обрив, зачервяване, подуване на лицето, уртикария и сърбеж.

Педиатрична популация

Освен развитието на инхибитори при нелекуваните до момента педиатрични пациенти (PUP) и свързаните с катетъра усложнения, при клиничните проучвания не са отбелязани възрастово специфични разлики в НЛР

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване на употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена

в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за симптоми на предозиране на рекомбинантния човешки коагулационен фактор VІІІ.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства; коагулационен фактор VІІІ; АТС код: B02BD02.

Комплексът от фактор VІІІ и фактор на von Willebrand се състои от две молекули (фактор VІІІ

и фактор на von Willebrand), които имат различни физиологични функции. ADVATE съдържа рекомбинантен коагулационен фактор VІІІ (октоког алфа), гликопротеин, който е биологично еквивалентен на фактор VІІІ, гликопротеин, който се съдържа в човешката плазма.

Oктоког алфа е гликопротеин, който се състои от 2332 аминокиселини и има приблизителна молекулна маса 280 kD. След инфузия на пациент с хемофилия, октоког алфа се свързва

с ендогенния фактор на von Willebrand в циркулиращата кръв на пациента. Активираният фактор VІІІ действа като кофактор на активирания фактор ІХ, който ускорява конверсията на фактор Х до активиран фактор Х. Активираният фактор Х конвертира протромбина в тромбин. На свой ред тромбинът превръща фибриногена във фибрин и позволява образуването на съсирек. Хемофилия А е свързано с пола наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се дължи на понижено ниво на активността на фактор VІІІ, и в резултат води до обилни кръвоизливи в ставите, мускулите или вътрешните органи, които възникват спонтанно,

или в резултат от инцидент, или хирургична травма. Плазмените нива на фактор VІІІ се повишават чрез прилагане на заместителна терапия, която позволява временно коригиране на дефицита на фактор VІІІ и корекция на склонността към кръвоизливи.

Развитие на инхибитор

Имуногенността на ADVATE е оценена при лекувани преди това пациенти. По време на клиничните проучвания с ADVATE при 233 педиатрични и възрастни пациенти [педиатрични пациенти (възраст 0 –16 години) и възрастни пациенти (възраст над 16 години)] с установена тежка форма на хемофилия А (фактор VIII < 1%), с предхождащо излагане на концентрати на фактор VІІІ ≥ 150 дни за възрастните и големите деца и ≥ 50 дни за децата на възраст

< 6 години, един пациент е развил инхибитор с нисък титър (2.4 BU при модифицирания метод на Bethesda) след 26 дни на експозиция на ADVATE. Контролните изследвания за инхибитор при този пациент след изключването му от проучването са били отрицателни. При всички проучвания, средната експозиция на ADVATE е била 97,0 дни на експозиция