Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Afinitor (everolimus) – кратка характеристика на продукта - L01XE10

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоAfinitor
ATC кодL01XE10
Веществоeverolimus
ПроизводителNovartis Europharm Limited

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Afinitor 2,5 mg таблетки

Afinitor 5 mg таблетки

Afinitor 10 mg таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Afinitor 2,5 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 2,5 mg еверолимус (everolimus).

Помощно вещество с известно действие: Всяка таблетка съдържа 74 mg лактоза.

Afinitor 5 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 5 mg еверолимус (everolimus).

Помощно вещество с известно действие: Всяка таблетка съдържа 149 mg лактоза.

Afinitor 10 mg таблетки

Всяка таблетка съдържа 10 mg еверолимус (everolimus).

Помощно вещество с известно действие: Всяка таблетка съдържа 297 mg лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка

Afinitor 2,5 mg таблетки

Бяла до бледожълта, продълговата таблетка със скосени ръбове, без делителна черта, с гравиран надпис “LCL” от едната страна и “NVR” от другата.

Afinitor 5 mg таблетки

Бяла до бледожълта, продълговата таблетка със скосени ръбове, без делителна черта, с гравиран надпис “5” от едната страна и “NVR” от другата.

Afinitor 10 mg таблетки

Бяла до бледожълта, продълговата таблетка със скосени ръбове, без делителна черта, с гравиран надпис “UHE” от едната страна и “NVR” от другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Позитивен за хормонални рецептори авансирал карцином на млечната жлеза

Afinitor е показан за лечение на позитивен за хормонални рецептори, HER2/neu негативен авансирал карцином на млечната жлеза, в комбинация с екземестан, при жени в постменопауза, без симптоматично висцерално заболяване, след рецидив или прогресия на основното заболяване след прилагане на нестероиден ароматазен инхибитор.

Невроендокринни тумори от панкреатичен произход

Afinitor е показан за лечение на неоперабилни или метастатични добре или умерено диференцирани невроендокринни тумори от панкреатичен произход при възрастни с прогресиращо заболяване.

Невроендокринни тумори от гастроинтестинален или белодробен произход

Afinitor е показан за лечение на неоперабилни или метастатични добре диференцирани (Степен 1 или Степен 2) нефункционални невроендокринни тумори от гастроинтестинален или белодробен произход при възрастни с прогресиращо заболяване (вж. точки 4.4 и 5.1).

Бъбречноклетъчен карцином

Afinitor е показан за лечение на пациенти с авансирал бъбречноклетъчен карцином, при които заболяването е прогресирало по време на или след провеждане на анти-VEGF терапия.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Afinitor трябва да се започне и ръководи от лекар с опит в прилагането на противоракови лекарства.

Дозировка

За различните схеми на прилагане Afinitor се предлага като таблетки от 2,5 mg, 5 mg и 10 mg.

Препоръчваната доза е 10 mg еверолимус веднъж дневно. Лечението трябва да продължи докато се наблюдава клинична полза или докато настъпи неприемлива токсичност.

В случай че се пропусне един прием, пациентът не трябва да приема допълнителна доза, а да приеме следваща предписана доза в обичайното време.

Коригиране на дозата поради нежелани реакции

Овладяването на тежки подозирани нежелани реакции и/или непоносимост може да наложи намаляване на дозата и/или временно спиране на лечението с Afinitor. При нежелани реакции от Степен 1, обикновено не се налага коригиране на дозата. Ако е необходимо понижаване на дозата, препоръчителната доза е 5 mg/ден и не трябва да бъде по-ниска от 5 mg/ден.

Таблица 1 обобщава препоръките за коригиране на дозата при специфични нежелани реакции (вж. също точка 4.4).

Таблица 1 Препоръки за коригиране на дозата на Afinitor

Нежелана

Тежест1

Коригиране на дозата на Afinitor

реакция

 

 

Неинфекциозен

Степен 2

Да се обмисли прекъсване на терапията до подобряване

пневмонит

 

на симптомите до Степен 1.

 

 

Подновяване на лечението в доза 5 mg/ден.

 

 

Спиране на лечението при липса на оздравяване в

 

 

рамките на 4 седмици.

 

Степен 3

Прекъсване на лечението до подобрение на симптомите

 

 

до Степен ≤1.

 

 

Да се обмисли подновяване на лечението в доза

 

 

5 mg/ден. При възникване на токсичност от Степен 3, да

 

 

се обмисли спиране на лечението.

 

Степен 4

Спиране на лечението.

Стоматит

Степен 2

Временно прекъсване на лечението до възстановявяне

 

 

до Степен 1.

 

 

Подновяване на лечението в същата доза.

 

 

При повторна поява на стоматит от Степен 2,

 

 

прекъсване на лечението до възстановявяне до

 

 

Степен 1. Подновяване на лечението в доза 5 mg/ден.

 

Степен 3

Временно прекъсване на лечението до възстановявяне

 

 

до Степен 1.

 

 

Подновяване на лечението в доза 5 mg/ден.

 

Степен 4

Спиране на лечението.

Друга

Степен 2

Ако токсичността се понася добре, не е необходимо

нехематологична

 

коригиране на дозата.

токсичност (без

 

Ако токсичността започне да не се понася добре,

метаболитни

 

лечението временно се прекъсва до възстановявяне до

нарушения)

 

Степен 1. Подновяване на лечението в същата доза.

 

 

При повторна поява на токсичност от Степен 2,

 

 

прекъсване на лечението до възстановявяне до

 

 

Степен 1. Подновяване на лечението в доза 5 mg/ден.

 

Степен 3

Временно прекъсване на лечението до възстановявяне

 

 

до Степен 1.

 

 

Да се обмисли подновяване на лечението в доза

 

 

5 mg/ден. При повторна поява на токсичност от

 

 

Степен 3, да се обмисли спиране на лечението.

 

Степен 4

Спиране на лечението.

Метаболитни

Степен 2

Не е необходимо коригиране на дозата.

нарушения (напр.

 

 

хипергликемия,

 

 

дислипидемия)

 

 

 

Степен 3

Временно прекъсване на лечението.

 

 

Подновяване на лечението в доза 5 mg/ден.

 

Степен 4

Спиране на лечението.

Тромбоцитопения

Степен 2

Временно прекъсване на лечението до възстановявяне

 

(<75, ≥50x109/l)

до Степен 1 (≥75x109/l). Подновяване на лечението в

 

 

същата доза.

 

Степен 3 & 4

Временно прекъсване на лечението до възстановявяне

 

(<50x109/l)

до Степен 1 (≥75x109/l). Подновяване на лечението в

 

 

доза 5 mg/ден.

Неутропения

Степен 2

Не е необходимо коригиране на дозата.

 

 

(≥1x109/l)

 

 

 

Степен 3

Временно прекъсване на лечението до възстановявяне

 

 

(<1, ≥0,5x109/l)

до Степен 2 (≥1x109/l). Подновяване на лечението в

 

 

 

същата доза.

 

 

Степен 4

Временно прекъсване на лечението до възстановявяне

 

 

(<0,5x109/l)

до Степен 2 (≥1x109/l). Подновяване на лечението в

 

 

 

доза 5 mg/ден.

Фебрилна

Степен 3

Временно прекъсване на лечението до възстановявяне

неутропения

 

до Степен 2 (≥1,25x109/l) и липса на фебрилитет.

 

 

 

Подновяване на лечението в доза 5 mg/ден.

 

 

Степен 4

Спиране на лечението.

Степенуване въз основа на Общите терминологични критерии за нежелани събития

 

(CTCAE) версия 3.0 на Националния онкологичен институт (NCI)

Специални популации Пациенти в старческа възраст (≥65 години)

Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh) – препоръчителната доза е

7,5 mg дневно.

Умерена степен на чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh) – препоръчителната доза е 5 mg дневно.

Тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) – употребата на Afinitor

се препоръчва, само ако очакваната полза превишава риска. В тези случаи дозата от 2,5 mg дневно не трябва да се превишава.

Дозата трябва да се коригира, ако чернодробният статус на пациента (по Child-Pugh) се промени в хода на лечението (вж. също точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Afinitor при деца на възраст от 0 до 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Afinitor трябва да се приема перорално, веднъж дневно, по едно и също време, със или без храна (вж. точка 5.2). Таблетките Afinitor трябва да се поглъщат цели с чаша вода. Таблетките не трябва да се дъвчат или чупят.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество, други рапамицинови производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Неинфекциозен пневмонит Неинфекциозният пневмонит е клас-специфичен ефект на рапамициновите производни,

включително еверолимус. Неинфекциозен пневмонит (включително интерстициална белодробна болест) се съобщава често при пациенти, приемащи Afinitor (вж. точка 4.8). Някои от случаите са били тежки, а в редки случаи е бил наблюдаван и фатален изход. Диагнозата неинфекциозен пневмонит трябва да се има предвид при пациенти с неспецифични признаци и симптоми от страна на дихателната система, като хипоксия, плеврален излив, кашлица или диспнея, при които посредством подходящи изследвания са били изключени други инфекциозни, неопластични или немедицински причини. При диференциалната диагноза на неинфекциозен пневмонит трябва да бъдат изключени някои опортюнистични инфекции, като например пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (вж. “Инфекции” по-долу). Пациентите трябва да бъдат съветвани да съобщават незабавно за появата на нови или влошаване на симптомите от страна на дихателната система.

Пациентите, които развият рентгенологични промени, предполагащи наличие на неинфекциозен пневмонит и имат малко или нямат симптоми, могат да продължат лечението с Afinitor без коригиране на дозата. Ако симптомите са умерено изразени (Степен 2) или са тежки (Степен 3), може да се наложи употребата на кортикостероиди до обратно клинично развитие на симптомите.

При пациентите, при които е необходима употребата на кортикостероиди за лечение на неинфекциозен пневмонит, може да се обмисли провеждането на профилактика на пневмония,

причинена от Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Инфекции Еверолимус притежава имуносупресивни свойства и може да предразположи пациентите към

развитие на бактериални, гъбични, вирусни или протозойни инфекции, включително инфекции с опортюнистични патогени (вж. точка 4.8). Има описани случаи на локализирани и системни инфекции, включително пневмония, други бактериални инфекции, инвазивни гъбични инфекции, като аспергилоза, кандидоза или пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) и вирусни инфекции, включително реактивиране на хепатит В вирусна инфекция, при пациенти, приемащи Afinitor. Някои от инфекциите са били тежки (напр. водещи до сепсис, дихателна или чернодробна недостатъчност), а понякога фатални.

Лекарите и пациентите трябва да бъдат запознати с повишения риск от развитие на инфекции при лечение с Afinitor. Предшестващите инфекции трябва да бъдат лекувани по подходящ начин и напълно ликвидирани преди започване на терапия с Afinitor. По време на приема на Afinitor е необходима бдителност за появата на симптоми и признаци на инфекция, а ако се диагностицира такава, бързо да се назначи подходящо лечение и да се обмисли необходимостта от прекъсване или спиране на терапията с Afinitor.

Ако се диагностицира инвазивна системна гъбична инфекция, лечението с Afinitor трябва да се спре незабавно и окончателно, а пациентът да се лекува с подходяща противогъбична терапия.

Има съобщения за случаи на пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), някои от които с фаталени изход, при пациенти, получаващи еверолимус. PJP/PCP може да бъде свързана със съпътстваща употреба на кортикостероиди или други имуносупресивни средства. Трябва да се обмисли провеждането на профилактика на PJP/PCP, когато е необходимо едновременно прилагане на кортикостероиди или други имуносупресивни средства.

Реакции на свръхчувствителност Реакции на свръхчувствителност, проявяващи се със симптоми на анафилаксия, диспнея,

зачервяване, болки в гърдите или ангиоедем (напр. оток на дихателните пътища или езика с или без дихателни нарушения), и не само, са били наблюдавани при лечение с еверолимус (вж. точка 4.3).

Едновременно приложение с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) Пациентите, които по същото време приемат ACE инхибитор (напр. рамиприл), могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на ангиоедем (напр. оток на дихателните пътища или езика, със или без увреждане на дихателната система) (вж. точка 4.5).

Орални улцерации Разязвявания в устата, стоматит и орален мукозит са били наблюдавани при пациенти на

лечение с Afinitor (вж.точка 4.8). В такива случаи се препоръчва локално лечение, като трябва да се избягват води за уста, съдържащи алкохол, пероксид, йодни производни или мащерка, тъй като могат да доведат до влошаване на състоянието. Не трябва да се прилагат противогъбични средства, ако не е диагностицирана гъбична инфекция (вж. точка 4.5).

Бъбречна недостатъчност Наблюдавани са случаи на бъбречна недостатъчност (включително остра бъбречна

недостатъчност), някои от които с фатален изход, при пациенти на лечение с Afinitor (вж. точка 4.8). Бъбречната функция трябва да бъде проследявана, особено когато пациентите имат допълнителни рискови фактори, които могат допълнително да увредят бъбречната функция.

Лабораторни изследвания и мониторинг

Бъбречна функция

Съобщава се за повишаване на серумния креатинин, обикновено слабо, както и за протеинурия (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяване на бъбречната функция, включително измерване на нивата на кръвната урея (BUN), наличието на белтък в урината или серумния креатинин, преди започване на лечение с Afinitor и периодично в хода на лечението.

Кръвна захар

Съобщават се случаи на хипергликемия (вж.точка 4.8). Препоръчва се проследяване на нивата на кръвната захар на гладно преди започване на лечение с Afinitor и периодично в хода на лечението. По-често проследяване се препоръчва, когато Afinitor се прилага едновременно с други лекарства, които могат да предизвикат хипергликемия. Когато е възможно трябва да се постигне оптимален гликемичен контрол при пациентите преди започване на лечение с

Afinitor.

Липиди в кръвта

Съобщава се за дислипидемия (включително хиперхолестеролемия и хипертриглицеридемия). Препоръчва се проследяване на нивата на холестерола и триглицеридите в кръвта преди започване на лечение с Afinitor и периодично след това, препоръчва се също така прилагане на съответната подходяща лекарствена терапия.

Хематологични показатели

Съобщава се за понижаване на хемоглобина, броят на лимфоцитите, неутрофилите и тромбоцитите (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяване на кръвните показатели при започване на лечение с Afinitor и периодично в хода на лечението.

Функционални карциноидни тумори При рандомизирано двойносляпо, многоцентрово изпитване при пациенти с функционални

карциноидни тумори, Afinitor в комбинация с депо октреотид е бил сравнен с плацебо плюс депо октреотид. Проучването не постига първичната си крайна цел по отношение на ефикасността (преживяемост без прогресия [ПБП]) и междинните анализи на общата преживяемост (ОП) показват числено превъзходство на плацебо плюс депо октреотид рамото. Следователно, безопасността и ефикасността на Afinitor при пациенти с функционални карциноидни тумори все още не са установени.

Прогностични фактори при невроендокринни тумори от гастроинтестинален или белодробен произход При пациенти с нефункционални гастроинтестинални или белодробни невроендокринни

тумори и добри прогностични фактори на изходно ниво, напр. илеум като първично туморно огнище и нормални стойности на хромогранин А или без ангажиране на костите, е необходимо да се направи индивидуална оценка на отношението полза/риск, преди да се започне лечение с Afinitor. Има ограничени данни относно ползите по отношение на преживяемостта без прогресия в подгрупата пациенти с илеум като първично туморно огнище (вж. точка 5.1).

Взаимодействия

Трябва да се избягва едновременното прилагане с инхибитори и индуктори на CYP3A4 и/или ефлуксната помпа за редица лекарства: P-гликопротеин (PgP). Ако едновременното прилагане с умерени CYP3A4 и/или PgP инхибитори или индуктори не може да бъде избегнато, трябва да се има предвид коригиране на дозата на Afinitor на база прогнозираната AUC (вж. точка 4.5).

Съпътстващото лечение със силни CYP3A4 инхибитори води до драматично повишаване на плазмените концентрации на еверолимус (вж. точка 4.5). Понастоящем няма достатъчно данни, за да се дадат препоръки за дозиране в тази ситуация. Следователно, едновременното лечение с Afinitor и силни инхибитори не се препоръчва.

Необходимо е повишено внимание в случаите, когато Afinitor се приема в комбинация с CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен индекс, които се приемат перорално, поради възможността за лекарствени взаимодействия. Ако Afinitor се приема с CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен индекс, които се приемат перорално (напр. пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или производни на ерго алкалоиди), пациентите трябва да бъдат наблюдавани за поява на нежелани лекартвени реакции, описани в продуктовата информация на прилагания перорално CYP3A4 субстрат (вж. точка 4.5).

Чернодробно увреждане

Експозицията на еверолимус е повишена при пациенти с лека (клас А по Child-Pugh), умерена (клас В по Child-Pugh) и тежка (клас С по Child-Pugh) степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Afinitor се препоръчва за употреба при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh), само ако потенциалната полза превишава риска (вж. точки 4.2 и 5.2).

Понастоящем липсват клинични данни, свързани с безопасността или ефикасността, които да подкрепят препоръките за коригиране на дозата с оглед овладяване на нежеланите реакции при пациенти с чернодробно увреждане.

Ваксинации

Употребата на живи ваксини трябва да се избягва по време на лечението с Afinitor (вж. точка 4.5).

Лактоза

Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Усложнения при зарастване на рани Нарушеното зарастване на рани е клас-специфичен ефект на рапамициновите производни,

включително еверолимус. Необходимо е повишено внимание при употребата на Afinitor в периоперативния период.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Еверолимус е субстрат на CYP3A4, а също така е субстрат и умерен инхибитор на PgP. Поради тази причина абсорбцията и последващото елиминиране на еверолимус могат да бъдат повлияни от лекарствени продукти, които повлияват CYP3A4 и/или PgP. In vitro еверолимус е компетитивен инхибитор на CYP3A4 и смесен инхибитор на CYP2D6.

Известни и теоретични взаимодействия с избрани инхибитори и индуктори на CYP3A4 и РgP са изброени в Таблица 2 по-долу.

Инхибиторите на CYP3A4 и PgP повишават концентрацията на еверолимус

Вещества, които са инхибитори на CYP3A4 или PgP могат да повишат концентрацията на еверолимус в кръвта чрез понижаване на метаболизма или ефлукса на еверолимус от чревните клетки.

Индукторите на CYP3A4 и PgP понижават концентрацията на еверолимус

Вещества, които са индуктори на CYP3A4 или PgP могат да понижат концентрацията на еверолимус в кръвта чрез повишаване на метаболизма или ефлукса на еверолимус от чревните клетки.

Таблица 2 Влияние на други активни вещества върху еверолимус

Активно вещество, с

Взаимодействие – Промяна в

Препоръки, свързани с

което взаимодейства

AUC/Cmax на еверолимус

едновременното прилагане

 

Средно геометрично

 

 

съотношение (наблюдаван

 

 

диапазон)

 

 

 

Мощни инхибитори на CYP3A4/PgP

 

Кетоконазол

AUC ↑15,3 пъти

Не се препоръчва едновременно

 

(диапазон 11,2-22,5)

лечение с Afinitor и мощни

 

Cmax ↑4,1 пъти

инхибитори на PgP.

 

(диапазон 2,6-7,0)

 

Итраконазол,

Не е проучвано. Очаква се

 

позаконазол,

силно повишаване на

 

вориконазол

концентрацията на еверолимус.

 

Телитромицин,

 

 

кларитромицин

 

 

Нефазодон

 

 

Ритонавир, атазанавир,

 

 

саквинавир,

 

 

дарунавир, индинавир,

 

 

нелфинавир

 

 

 

 

 

Умерени инхибитори на CYP3A4/PgP

Еритромицин

AUC ↑4,4 пъти

Необходимо е повишено

 

(диапазон 2,0-12,6)

внимание, ако прилагането в

 

Cmax ↑2,0 пъти

комбинация с умерени

 

(диапазон 0,9-3,5)

инхибитори на CYP3A4 или PgP

Иматиниб

AUC 3,7 пъти

не може да се избегне.

 

Cmax 2,2 пъти

Ако при пациентите се налага

Верапамил

AUC ↑3,5 пъти

едновременно прилагане с

 

(диапазон 2,2-6,3)

умерен инхибитор на CYP3A4

 

Cmax ↑2,3 пъти

или PgP, може да се обмисли

 

(диапазон 1,3-3,8)

намаляване на дозата до 5 mg на

Перорален

AUC ↑2,7 пъти

ден или 2,5 mg на ден. Няма,

циклоспорин

(диапазон 1,5-4,7)

обаче, клинични данни с такова

 

Cmax ↑1,8 пъти

коригиране на дозата. Поради

 

(диапазон 1,3-2,6)

интериндивидуална вариабилност

Флуконазол

Не е проучвано. Очаква се

препоръчаната корекция на

Дилтиазем

повишена експозиция.

дозата може да не бъде

Дронедарон

Не е проучвано. Очаква се

оптимална за всички, затова се

препоръчва внимателно

 

повишена експозиция.

 

 

Ампренавир,

Не е проучвано. Очаква се

проследяване за поява на

нежелани реакции. При спиране

фосампренавир

повишена експозиция.

на приема на умерения

 

 

 

 

инхибитор, трябва да се предвиди

 

 

период на очистване от поне

 

 

2-3 дни (средното време на

 

 

елиминиране на най-често

 

 

използваните умерени

 

 

инхибитори) преди дозата на

 

 

Afinitor да се върне към дозата,

 

 

използвана преди започване на

 

 

едновременното прилагане.

Сок от грейпфрут или

Не е проучвано. Очаква се

Комбинацията трябва да се

други храни,

повишена експозиция (ефектът

избягва.

повлияващи

варира значително).

 

CYP3A4/PgP

 

 

 

 

Мощни и умерени индуктори на CYP3A4/PgP

 

Рифампицин

AUC ↓63%

Едновременната употреба с

 

(диапазон 0-80%)

мощни индуктори на CYP3A4

 

Cmax ↓58%

трябва да се избягва. Ако при

 

(диапазон 10-70%)

пациентите се налага

Дексаметазон

Не е проучвано. Очаква се

едновременно прилагане с мощен

 

понижаване на експозицията.

индуктор на CYP3A4, трябва да

 

 

се обмисли повишаване на дозата

Карбамазепин,

Не е проучвано. Очаква се

Afinitor от 10 mg/ден на

 

понижаване на експозицията.

фенобарбитал,

20 mg/ден, като увеличението се

 

 

фенитоин

 

 

Ефавиренц, невирапин

Не е проучвано. Очаква се

осъществява на стъпки по 5 mg

 

понижаване на експозицията.

или по-малко, приложени на

 

 

ден 4 и 8 от началното прилагане

 

 

на индуктора. Смята се, че тази

 

 

доза Afinitor коригира AUC в

 

 

диапазона, наблюдаван преди

 

 

прилагането на индуктора. Няма,

 

 

обаче, клинични данни за

 

 

прилагането на тази коригирана

 

 

доза. Ако лечението с индуктора

 

 

се прекъсне, трябва да се

 

 

предвиди период на очистване от

 

 

най-малко 3 до 5 дни (приемливо

 

 

време за значима ензимна

 

 

деиндукция), преди дозата на

 

 

Afinitor да се върне към дозата,

 

 

използвана преди започване на

 

 

едновременното прилагане.

Жълт кантарион

Не е проучвано. Очаква се

Препарати, съдържащи жълт

(Hypericum Perforatum)

силно понижаване на

кантарион не трябва да се

 

експозицията.

използват по време на лечението

 

 

с еверолимус.

Лекарства, чиито плазмени концентрации могат да бъдат повлияни от еверолимус

Въз основа на получените in vitro резултати, системните концентрации, които се получават след перорален прием на дневни дози от 10 mg, правят инхибирането на PgP, CYP3A4 и CYP2D6 малко вероятно. Въпреки това, инхибиране на CYP3A4 и PgP в червата не може да се изключи. Проучване за взаимодействия при здрави доброволци показва, че едновременното прилагане на мидазолам (чувствителен на CYP3A субстрат) през устата с еверолимус, води до

25% повишение на Cmax на мидазолам и 30% повишение на AUC(0-inf) на мидазолам. Ефектът се дължи вероятно на потискане на чревните CYP3A4 от еверолимус. Следователно еверолимус

може да повлияе бионаличността на едновременно приложените през устата субстрати на CYP3A4. Въпреки това не се очаква клинично значим ефект върху експозицията на системно прилаганите CYP3A4 субстрати (вж. точка 4.4).

Едновременното приложение на еверолимус и депо октреотид повишава Cmin на октреотид със средно геометрично отношение (еверолимус/плацебо) от 1,47. Клинично значим ефект върху ефикасния отговор към еверолимус при пациенти с авансирали невроендокринни тумори не може да бъде установен.

Едновременното приложение на еверолимус и екземестан повишава Cmin и C2h на екземестан съответно с 45% и 64%. Независимо от това, съответните естрадиолови нива при достигане на равновесно състояние (след 4 седмично приложение) не се различават между двете терапевтични рамена. Не се наблюдава повишаване на честотата на нежелани събития, свързани с екземестан при пациентите с позитивен за хормонални рецептори авансирал карцином на млечната жлеза, приемащи комбинацията. Малко вероятно е повишаването на нивата на екземестан да оказва влияние върху ефикасността или безопасността.

Едновременно приложение с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) Пациентите, които по същото време приемат ACE инхибитор (напр. рамиприл), могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на ангиоедем (вж. точка 4.4).

Ваксинации Имунният отговор към ваксините може да бъде повлиян и поради тази причина ваксините да

бъдат по-малко ефективни по време на лечение с Afinitor. Употребата на живи ваксини трябва да се избягва по време на лечение с Afinitor (вж. точка 4.4). Примери за живи ваксини са интраназална противогрипна ваксина, ваксина против морбили, заушка, рубеола, перорална полиомиелитна ваксина, БЦЖ (Bacillus Calmette-Guérin) ваксина, ваксина против жълта треска, варицела и TY21a тифоидна ваксина.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи на контрацепция

(например перорална, чрез инжекции или имплантационни, несъдържащи естроген хормонални методи на контрацепция, прогестерон-базирана контрацепция, хистеректомия, лигиране на тръбите, пълно въздържание, бариерни методи за контрацепция, вътрематочни изделия (IUD) и/или женска/мъжка стерилизация) по време на лечението с еверолимус и в продължение на 8 седмици след приключване на лечението. Пациентите от мъжки пол не трябва да бъдат възпирани да имат деца.

Бременност Няма достатъчно данни относно употребата на еверолимус при бременни жени. Проучванията

при животни показват репродуктивна токсичност, включително ембриотоксичност и фетотоксичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е установен.

Еверолимус не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Кърмене Не е известно дали еверолимус се екскретира в кърмата, въпреки че при плъхове еверолимус

и/или неговите метаболити преминават свободно в млякото (вж. точка 5.3). Поради тази причина жени, които приемат еверолимус не трябва да кърмят.

Фертилитет Възможността еверолимус да предизвиква инфертилитет при мъже и при жени не е установена.

При жени обаче са наблюдавани случаи на аменорея (вторична аменорея и други менструални нарушения), свързана с дисбаланс между лутеинизиращия (LH)/ фоликулостимулиращия хормон (FSH). Неклинични данни показват, че мъжкият и женският фертилитет може да бъде компрометиран по време на лечението с еверолимус (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Afinitor може да повлиява в малка или умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени да бъдат внимателни докато шофират или работят с машини, ако почувстват умора по време на лечението с Afinitor.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Профилът на безопасност е базиран на данните от сборен анализ на 2 672 пациенти, лекувани с

Afinitor в десет клинични проучвания, включващи пет рандомизирани, двойнослепи, плацебо- контролирани, фаза III проучвания и пет отворени фаза I и фаза II проучвания, свързани с одобрените показания.

Най-честите нежелани реакции (честота ≥1/10) от сборните данни за безопасност са (в низходящ ред): стоматит, обрив, умора, диария, инфекции, гадене, намален апетит, анемия, дисгеузия, пневмонит, периферен оток, хипергликемия, астения, сърбеж, намаляване на телесното тегло, хиперхолестеролемия, епистаксис, кашлица и главоболие.

Най-честите нежелани лекарствени реакции от Степен 3-4 (честота ≥1/100 до <1/10) са стоматит, анемия, хипергликемия, инфекции, умора, диария, пневмонит, астения, тромбоцитопения, неутропения, диспнея, протеинурия, лимфопения, хеморагия, хипофосфатемия, обрив, хипертония, пневмония, повишена аланин аминотрансфераза (ALAT), повишена аспартат аминотрансфераза (ASAT) и захарен диабет. Степените са определени съгласно Общите терминологични критерии за нежелани събития (СТСАЕ) Версия 3.0 и 4.03.

Табличен списък на нежеланите реакции Таблица 3 показва честотата по категории на съобщените нежелани реакции в направения

сборен анализ по отношение на безопасността. Реакциите са включени въз основа на най-високата честота на докладването им по време на основните проучвания. Нежеланите реакции са изброени съгласно MedDRA – по системо-органни класове и по честота. Категориите за честота се определят съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 3 Нежелани лекарствени реакции, съобщени в клиничните проучвания

Инфекции и инфестации

Много чести

Инфекции a, *

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести

Анемия

Чести

Тромбоцитопения, неутропения, левкопения, лимфопения

Нечести

Панцитопения

Редки

Чиста аплазия на червените кръвни клетки

Нарушения на имунната система

Нечести

Свръхчувствителност

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести

Намален апетит, хипергликемия, хиперхолестеролемия

Чести

Хипертриглицеридемия, хипофосфатемия, захарен диабет, хиперлипидемия,

 

хипокалиемия, дехидратация, хипокалциемия

Психични нарушения

Чести

Безсъние

Нарушения на нервната система

Много чести

Дисгеузия, главоболие

Нечести

Агеузия

Нарушения на очите

Чести

Оток на клепача

Нечести

Конюнктивит

Сърдечни нарушения

Нечести

Застойна сърдечна недостатъчност

Съдови нарушения

Чести

Хеморагия б, хипертония

Нечести

Зачервяване, дълбока венозна тромбоза

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много чести

Пневмонит в, епистаксис, кашлица

Чести

Задух

Нечести

Хемоптизис, белодробен емболизъм

Редки

Остър респираторен дистрес синдром

Стомашно-чревни нарушения

Много чести

Стоматит г, диария, гадене

Чести

 

Повръщане, сухота в устата, коремна болка, възпаление на лигавиците, болка в

 

 

устата, диспепсия, дисфагия

Хепатобилиарни нарушения

Чести

 

Повишена аспартат аминотрансфераза, повишена аланин аминотранфераза

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести

Обрив, пруритус

Чести

 

Суха кожа, нарушения на ноктите, лека алопеция, акне, еритем, онихоклазия,

 

 

синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия, кожна ексфолиация, кожни

 

 

лезии

Редки

 

Ангиоедем

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести

 

Артралгия

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести

 

Протеинурия*, повишаване на серумния креатинин, бъбречна недостатъчност*

Нечести

Повишена честота на уриниране през деня, остра бъбречна недостатъчност*

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Чести

 

Нередовна менструация д

Нечести

Аменорея д

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести

Умора, астения, периферен оток

Чести

 

Пирексия

Нечести

Гръдна болка, несвързана със сърцето, забавено зарастване на рани

Изследвания

 

Много чести

Понижаване на теглото

*

Вижте също подточка “Описание на избрани нежелани лекарствени реакции”

a

Включват се всички реакции в рамките на системо-органен клас “Инфекции и

 

 

инфестации”, включително (чести) пневмония, инфекция на пикочните пътища; (нечести)

 

бронхит, херпес зостер, сепсис, абсцес и изолирани случаи на опортюнистични инфекции

 

[напр. аспергилоза, кандидоза, пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (carinii)

 

(PJP, PCP) и хепатит В (вж. също точка 4.4)] и (редки) вирусен миокардит.

б

Включват се различини случаи на кървене от различни места, които не са изброени

 

 

отделно

 

в

Включват се (чести) пневмонит, интерстициално белодробно заболяване, белодробен

 

 

инфилтрат и (редки) белодробна алвеоларна хеморагия, белодробна токсичност и

 

алвеолит

 

г

Включват се (много чести) стоматит, (чести) афтозен стоматит, улцерации в устата и по

 

 

езика и (нечести) глосодиния, глосит

д

Честотата се базира на броя на девойките и жените на възраст от 10 до 55 години в

 

 

сборните данни

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции В хода на клиничните проучвания и при постмаркетинговите спонтанни съобщения,

еверолимус е свързван със сериозни случаи на реактивиране на хепатит В вирусна инфекция, включително с фатален изход. Реактивирането на инфекции е очаквано събитие по време на имуносупресия.

По време на клинични проучвания и при спонтанни постмаркетингови съобщения еверолимус е бил свързван със случаи на бъбречна недостатъчност (включително с фатален изход) и протеинурия. Препоръчва се проследяване на бъбречната функция (вж. точка 4.4).

По време на клинични проучвания и при спонтанни постмаркетингови съобщения еверолимус е бил свързван със случаи на аменорея (вторична аменорея и други менструални нарушения).

По време на клиничните проучвания и при спонтанни постмаркетингови съобщения еверолимус е свързван със случаи на пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), някои от които с фатален изход (вж. точка 4.4).

По време на клиничните проучвания и при спонтанни постмаркетингови съобщения е съобщаван ангиоедем, при наличие и при липса на съпътстваща употреба на ACE инхибитори (вж. точка 4.4).

Пациенти в старческа възраст

В сборния анализ на безопасността, 37% от лекуваните с Afinitor пациенти са били на възраст ≥65 години. Броят на пациентите с нежелани реакции, довели до спиране на лекарствения продукт, е бил по-висок при пациентите на възраст ≥65 години (20% спрямо 13%). Най-честите нежелани реакции, довели до спиране на лечението са били пневмонит (включително интерстициална белодробна болест), стоматит, умора и задух.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Докладваният опит с предозиране при хора е силно ограничен. Еднократни дози до 70 mg са били прилагани при изпитвания за остра токсичност и са показали приемлива поносимост. При всички случаи на предозиране е необходимо да се предприемат общи поддържащи мерки.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други антинеопластични средства, протеин киназни инхибитори, ATC код: L01XE10

Механизъм на действие

Еверолимус е селективен mTOR (прицелен за рапамицин ензим при бозайници) инхибитор. mTOR е ключова серин-треонин киназа, чиято активност е повишена при голям брой от човешките неоплазми. Еверолимус се свързва с интрацелуларния протеин FKBR-12, формирайки комплекс, който инхибира активността на mTOR комплекс-1 (mTORC1). Инхибирането на mTORC1 сигналния път интерферира с транслацията и синтеза на протеини, чрез понижаване на активността на S6 рибозомната протеин киназа (S6K1) и еукариотния елонгиращ фактор 4Е-свързващ протеин (4EBP-1), които регулират протеините, участващи в клетъчния цикъл, ангиогенезата и гликолизата. Счита се, че S6K1 фосфорилира функционално активиращия домейн 1 на естрогеновия рецептор, който е отговорен за лиганд-независимото рецепторно активиране. Еверолимус понижава нивата на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), който потенцира процесите на туморна ангиогенеза. Еверолимус е мощен инхибитор на растежа и пролиферацията на туморните клетки, ендотелните клетки, фибробластите и съдовите гладкомускулни клетки и е установено, че намалява гликолизата при солидни тумори in vitro и in vivo.

Клинична ефикасност и безопасност

Позитивен за хормонални рецептори авансирал карцином на млечната жлеза

BOLERO-2 (проучване CRAD001Y2301), рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово фаза III проучване на комбинацията Afinitor + екземестан спрямо плацебо + екземестан е проведено при жени в постменопауза с позитивен за естрогенни рецептори, HER2/neu негативен авансирал карцином на млечната жлеза, с рецидив или прогресия на заболяването след предшестваща терапия с летрозол или анастрозол. Рандомизацията е стратифицирана на база на документираната чувствителност към предшестващата хормонална терапия и наличието на висцерални метастази. Чувствителността към предшестващата терапия е определена като

(1) документирано клинично повлияване (пълно повлияване [ПП], частично повлияване [ЧП], стабилно заболяване ≥24 седмици) от най-малко един вид предходна хормонална терапия, при авансирало заболяване или (2) най-малко 24 месеца адювантна хормонална терапия преди рецидив на заболяването.

Първична крайна цел на проучването е била преживяемостта без прогресия (ПБП), оценена чрез RECIST (Критерии за оценка на отговора при солидни тумори [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors]), въз основа на оценката на изследователя (местен радиолог). Поддържащите анализи на ПБП са базирани на независим централен рентгенологичен преглед.

Вторичните крайни цели включват общата преживяемост (ОП), степента на обективно повлияване, степента на клинична полза, безопасността, промяна в качеството на живота (QoL)

и времето до влошаване на ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Общо 724 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1, да приемат комбинацията еверолимус (10 mg дневно) + екземестан (25 mg дневно) (n=485) или плацебо + екземестан (25 mg дневно) (n=239). При крайния анализ на ОП, средната продължителност на лечението с еверолимус е 24,0 седмици (интервал 1,0-199,1 седмици). Средната продължителност на лечението с екземестан е по-дълга в групата на еверолимус + екземестан - 29,5 седмици (1,0-199,1) спрямо 14,1 седмици (1,0-156,0) в групата на плацебо + екземестан.

Резултатите за ефикасност за първичната крайна точка, са получени от финалния анализ на ПБП (вж. Таблица 4 и Фигура 1). Пациентите на плацебо + екземестан не преминават към еверолимус по време на прогресия на заболяването.

Таблица 4

BOLERO-2 резултати за ефикасност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Анализ

Afinitora

 

Плацебоa

Коефициент

p

 

 

 

n=485

 

n=239

на риска

стойност

Медиана на преживяемост без прогресия (месеци) (95% CI)

 

 

 

Рентгенологичен преглед от

7,8

 

 

3,2

0,45

<0,0001

изследователя

 

(6,9 до 8,5)

 

(2,8

до 4,1)

(0,38 до 0,54)

 

 

Независим рентгенологичен

11,0

 

 

4,1

0,38

<0,0001

преглед

 

(9,7 до 15,0)

 

(2,9

до 5,6)

(0,31 до 0,48)

 

 

Медиана на общата преживяемост (месеци) (95% CI)

 

 

 

 

Медиана на общата

31,0

 

26,6

0,89

0,1426

 

преживяемост

 

(28,0 – 34,6)

 

(22,6 – 33,1)

(0,73 – 1,10)

 

 

Най-добро цялостно повлияване (%) (95% CI)

 

 

 

 

 

Степен на обективно

12,6%

 

1,7%

 

 

 

повлияванеб

 

(9,8 до 15,9)

 

(0,5

до 4,2)

нпг

<0,0001д

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Степен на клинична ползав

51,3%

 

26,4%

г

<0,0001

д

 

 

(46,8 до 55,9)

 

(20,9

до 32,4)

нп

 

 

 

 

 

 

 

a

Плюс екземестан

 

б

Степен на обективно повлияване = процент пациенти с пълно или частично повлияване

 

в

Степен на клинична полза = процент пациенти с пълно или частично повлияване или

 

 

стабилно заболяване ≥24 седмици

г

Неприложимо

 

д

p стойността е получена от точния Cochran-Mantel-Haenszel тест, като е използвана

 

 

стратифицирана версия на Cochran-Armitage пермутационния тест.

Фигура 1 BOLERO-2 Криви на Kaplan-Meier на преживяемост без прогресия

 

 

 

 

 

 

 

(рентгенологичен преглед от изследователя)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Коефициент на риска= 0,45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,38, 0,54]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

събитие

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p-стойност: <0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Медиани на Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Еверолимус 10 mg + екземестан: 7,82 месеца

 

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо + екземестан: 3,19 месеца

 

 

 

 

 

за поява

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време на цензуриране

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Еверолимус 10 mg + екземестан (n/N = 310/485)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо + екземестан (n/N = 200/239)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вероятност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Брой пациенти, изложени на риск

 

 

 

 

 

Време (седмици)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време (седмици)

 

Еверолимус

 

 

 

 

Плацебо

 

 

 

 

Очакваният терапевтичен ефект върху ПБП е подкрепен от планиран субгрупов анализ на ПБП

въз основа на оценката на изследователя. При всички анализирани субгрупи (възраст,

 

 

 

 

чувствителност към предшестваща хормонална терапия, брой засегнати органи, наличие на

 

костни лезии на изходно ниво и наличие на висцерални метастази, и други важни демографски

и прогностични субгрупи) се наблюдава позитивен терапевтичен ефект с еверолимус +

 

 

 

екземестан с определен коефициент на риска спрямо плацебо + екземестан в интервал от 0,25

до 0,60.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Не се наблюдава разлика във времето до влошаване (≥5%) на общата и функционалната част на скалата за точкуване QLQ-C30 в двете терапевтични рамена.

Авансирали невроендокринни тумори от панкреатичен произход (пНЕТ)

RADIANT-3 (проучване CRAD001C2324) фаза III многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо проучване на Afinitor плюс най-добри поддържащи грижи (НДПГ) спрямо плацебо плюс НДПГ при пациенти с авасирали пНЕТ, показва статистически значима клинична полза на Afinitor спрямо плацебо, чрез удължаване 2,4-пъти на средната преживяемост без прогресия (ПБП)

(11,04 месеца спрямо 4,6 месеца), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (вж. Таблица 5 и

Фигура 2).

RADIANT-3, включва пациенти с добре и умерено диференцирани авансирали пНЕТ, при които е имало прогресия на заболяването през изминалите 12 месеца. Лечението със соматостатинови аналози е било разрешено, като част от НДПГ.

Първична крайна цел на проучването е преживяемостта без прогресия, оценена чрезRECIST (Критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)). След рентгенологично документирана прогресия, е било възможно заслепяването на пациентите да бъде прекратено от изследователя. Пациентите, рандомизирани на плацебо са имали възможност да преминат към открит прием на Afinitor.

Вторичната крайна цел включва безопасност, степен на обективен отговор, продължителност на отговора и обща преживяемост (ОП).

Общо 410 пациенти са рандомизирани 1:1 да приемат Afinitor 10 mg/day (n=207) или плацебо (n=203). Демографски са били добре балансирани (средна възраст 58 години, 55% мъже, 78,5% европейци). Петдесет и осем процента от пациентите и в двете рамена са получавали преди това системна терапия. Средната продължителност на заслепеното лечение при проучването е 37,8 седмици (интервал 1,1-129,9 седмици) при пациентите, приемащи еверолимус и 16,1 седмици (интервал 0,4-147,0 седмици) при пациентите, приемащи плацебо.

След прогресия на заболяването или след прекратяване на заслепяването 172 от 203 пациенти (84,7%), първоначално рандомизирани на плацебо, преминават към открит прием на Afinitor. Средната продължителност на откритото лечение е била 47,7 седмици при всички пациенти; 67,1 седмици при 53-те пациенти, рандомизирани на еверолимус, които преминават към открит прием на еверолимус и 44,1 седмици при 172-те пациенти, рандомизирани на плацебо, които преминават към открит прием на еверолимус.

Таблица 5

RADIANT-3 – Резултати, свързани с ефикасността

 

 

 

 

 

 

 

Популация

 

Afinitor

Плацебо

Коефициент на

p-стойнос

 

 

n=207

n=203

риска (95% CI)

т

Средна преживяемост без прогресия (месеци) (95% CI)

 

 

Радиологичен преглед

11,04

4,60

0,35

<0,0001

от изследователя

(8,41; 13,86)

(3,06;

5,39)

(0,27; 0,45)

 

 

 

 

 

Независим

 

13,67

5,68

0,38

<0,0001

радиологичен преглед

(11,17; 18,79)

(5,39;

8,31)

(0,28; 0,51)

 

Средна обща преживяемост (месеци) (95% CI)

 

 

 

Средна обща

 

44,02

37,68

0,94

0,300

преживяемост

 

(35,61; 51,75)

(29,14;

45,77)

(0,73; 1,20)

 

Фигура 2 RADIANT-3 – Криви на Kaplan-Meier на преживяемостта без рецидив

 

 

 

 

(радиологичен преглед от изследователя)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Коефициент на риска = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,27, 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p-стойност = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Медиани на Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor : 11,04 месеци

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо :

4,60 месеци

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Цензуриращи времена

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n=207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо (n=203)

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вероятност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време (месеци)

 

 

 

 

 

 

 

No. Пациенти, изложени на риск

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor

Плацебо 203

Авансирали невроендокринни тумори от гастроинтестинален или белодробен произход

RADIANT-4 (проучване CRAD001T2302), рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово проучване фаза III на Afinitor плюс най-добри поддържащи грижи (НДПГ) спрямо плацебо плюс НДПГ, е проведено при пациенти с авансирали, добре диференцирани (Степен 1 или Степен 2), нефункционални невроендокринни тумори от гастроинтестинален или белодробен произход без анамнеза или наличие на активни симптоми, свързани с карциноиден синдром.

Първична крайна точка на проучването е преживяемостта без прогресия (ПБП), оценена чрез Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST), на базата на независима радиологична оценка. Помощен анализ на ПБП се базира на местен преглед от изследователя. Вторичните крайни цели включват обща преживяемост (ОП), обща степен на обективен отговор, степен на контрол на заболяването, безопасност, промяна в качеството на живот (FACT-G) и време до влошаване на Общо състояние на болния според Световната здравна организация (WHO PS).

Общо 302 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават или еверолимус (10 mg дневно) (n=205) или плацебо (n=97). Демографските характеристики и характеристиките на заболяването като цяло са балансирани (медиана на възрастта 63 години [интервал 22 до 86], 76% са от бялата раса, анамнеза за предшестваща употреба на соматостатинов аналог [ССА]). Средната продължителност на заслепеното лечение е 40,4 седмици при пациентите, получаващи Afinitor и 19,6 седмици при тези, получаващи плацебо. Пациентите в плацебо рамото не преминават на еверолимус в момента на прогресията.

Резултатите за ефикасност по отношение на първичната крайна точка са получени от финалния анализ на преживяемостта без рецидив (вж. Таблица 6 и Фигура 3).

Таблица 6 RADIANT-4 – Резултати, свързани с преживяемостта без прогресия

Популация

Afinitor

Плацебо

Коефициент

p-стойностa

 

n=205

n=97

на риска (95%

 

 

 

 

CI)

 

Средна преживяемост без прогресия (месеци) (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Независим

11,01

3,91

0,48

<0,0001

радиологичен преглед

(9,2; 13,3)

(3,6; 7,4)

(0,35; 0,67)

 

 

 

 

Радиологичен преглед

13,96

5,45

0,39

<0,0001

от изследователя

(11,2; 17,7)

(3,7; 7,4)

(0,28; 0,54)

 

a Едностранна p-стойност от стратифициран log-rank тест

Фигура 3 RADIANT-4 – Криви на Kaplan-Meier на преживяемостта без прогресия

 

(независим радиологичен преглед)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Коефициент на риска = 0,48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,35; 0,67]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Медиани на Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Еверолимус + НДПГ: 11,1 [9,23; 13,31] месеци

събитие

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо + НДПГ: 3,91 [3,58; 7,43] месеци

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p-стойност = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

за

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Възможност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Цензуриращи времена

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Еверолимус + НДПГ (n/N = 113/205)

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо + НДПГ (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време (месеци)

 

 

 

 

 

Брой пациенти, изложени на риск

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време (месеци) 0

Еверолимус

Плацебо

Плацебо + НПГ

В подкрепящи анализи положителен терапевтичен ефект се наблюдава във всички подгрупи с изключение на подгрупата пациенти, при които илеумът е първично туморно огнище (илеум: HR=1,22 [95% CI: 0,56 до 2,65]; различно от илеум: HR=0,34 [95% CI: 0,22 до 0,54]; бял дроб: HR=0,43 [95% CI: 0,24 до 0,79]) (вж. Фигура 4).

Фигура 4 RADIANT-4 – Резултати, свързани с преживяемостта без прогресия в предварително определени пациентски подгрупи (независим радиологичен преглед)

Възраст

WHO PS

Предшестващ

ССА

Предшестваща

химиотерапия

Първично туморно огнище

Градиране на тумора Засягане на черния дроб

CgA на изходно ниво

NSE на изходно ниво

Всички (N=302) <65 години (N=159) ≥65 години (N=143)

0(N=216)

1(N=86) Да (N=157) Не (N=145) Да (N=77)

Не (N=225)

Бял дроб (N=90)

Илеум (N=71)

Различно от илеум* (N=141)

Степен 1 (N=194) Степен 2 (N=107)

≤10% (N=228)

>10% (N=72) >2xГГН (N=139) ≤2xГГН (N=138) >ГГН (N=87) ≤ГГН (N=188)

Еверолимус + НПГ

В полза на

*Различно от илеум: стомах, колон, ректум, апендикс, цекум, дуоденум, йеюнум, карцином с неясно първично огнище и друг гастроинтестинален произход ГГН: Горна граница на нормата

CgA: Хромогранин A

NSE: Неврон специфична енолаза

Коефициент на риска (95% CI) от стратифициран Cox модел.

Предварително плануваният междинен анализ на ОП след 101 смъртни случая (извън необходимите за финалния анализ 191 случая) и 33 месеца проследяване, е в полза на рамото на еверолимус, въпреки че не се забелязва статистически значима разлика по отношение на ОП

(HR= 0,73 [95% CI: 0,48 до 1,11; p=0,071]).

Не се наблюдава разлика във времето на окончателно влошаване на WHO PS (≥1 точка) и времето на окончателно влошаване на качеството на живот (общият FACT-G общ скор ≥7 точки) между двете рамена.

Авансирал бъбречноклетъчен карцином

RECORD-1 (study CRAD001C2240) фаза III, международно, многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо проучване, сравняващо еверолимус 10 mg/ден и плацебо, прилагани заедно с най-добри поддържащи грижи, е проведено при пациенти с метастатичен бъбречноклетъчен карцином, чието заболяване е прогресирало по време на или след VEGFR-TKI (тирозин киназен инхибитор на рецептора на съдовия ендотелен фактор) терапия (сунитиниб, сорафениб

или сунитиниб и сорафениб). Допуска се и предхождащо лечение с бевацизумаб и интерферон-α. Пациентите са стратифицирани според прогностичната скала за точкуване на Мемориален онкологичен център Sloan-Kettering (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) (MSKCC) (нискорискови спрямо междинни спрямо високорискови групи) и предшестващото противораково лечение (1 спрямо 2 предшестващи терапии с VEGFR-TKI).

Преживяемост без прогресия, документирана посредством RECIST (Критерии за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)) и оценена чрез заслепен независим централен преглед, е първичната крайна цел. Вторичните крайни цели включват безопасност, степен на обективен туморен отговор, обща преживяемост, симптоми, свързани със заболяването, и качество на живот. При рентгенографски документирана прогресия изследователят може да прекрати “заслепяването” на пациентите: тези, рандомизирани на плацебо, след това могат да започнат открито да получават еверолимус

10 mg/ден. По време на втория междинен анализ Комисията за независим мониторинг на данните (The Independent Data Monitoring Committee) препоръчва прекратяване на клиничното изпитване, тъй като първичната крайна цел е била достигната.

Общо 416 пациенти са били рандомизирани 2:1 да получават Afinitor (n=277) или плацебо (n=139). Дермографските показатели са били добре балансирани (сборна медиана на възрастта [61 години; диапазон 27-85], 78% мъже, 88% бели, брой с предшестващи VEGFR-TKI терапии [1-74%, 2-26%]). Средната продължителност на заслепеното лечение при проучването е била 141 дни (интервал 19-451 дни) при пациентите, приемащи еверолимус и 60 дни (интервал 21-295 дни) при пациентите, приемащи плацебо.

Afinitor превъзхожда плацебо по отношение на първичната крайна цел - преживяемост без прогресия със статистически значима 67% редукция на риска от прогресия или смърт (вж. Таблица 7 и Фигура 5).

Таблица 7 RECORD-1 – Преживяемост без прогресия, резултати

Популация

n

Afinitor

Плацебо

Коефициент на

p-стойност

 

 

n=277

n=139

риска (95%CI)

 

 

 

Медиана на преживяемост без

 

 

 

 

прогресия (месеци) (95% CI)

 

 

Първичен анализ

 

 

 

 

 

Всички (заслепен

4,9

1,9

0,33

<0,0001a

независим централен

 

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

(0,25-0,43)

 

преглед)

 

 

 

 

 

Поддържащи/чувствителни анализи

 

 

 

Всички (локален

5,5

1,9

0,32

<0,0001a

преглед на

 

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

(0,25-0,41)

 

изследователя)

 

 

 

 

 

MSKCC прогностичен скор (заслепен независим централен преглед)

 

 

Нисък риск

5,8

1,9

0,31

<0,0001

 

 

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

(0,19-0,50)

 

Междинен риск

4,5

1,8

0,32

<0,0001

 

 

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

(0,22-0,44)

 

Висок риск

3,6

1,8

0,44

0,007

 

 

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

(0,22-0,85)

 

a Стратифициран логаритмично преобразуван rank тест (log-rank test)

Фигура 5 RECORD-1 – Криви на Kaplan-Meier на преживяемост без прогресия (независим радиологичен преглед)

Възможност (%)

Брой пациенти, изложени на риск Време (месеци)

Afinitor

Плацебо

Преустановяване на проследяването

Еверолимус (n/N = 155/277) Плацебо (n/N = 111/139)

Коефициент на риска = 0,33 95% CI [0,25, 0,43]

Медиани на Kaplan-Meier Еверолимус: 4,90 месеца Плацебо: 1,87 месеца

Log-rank p-стойност = <0,0001

Време (месеци)

Преживяемостта без прогресия на шестия месец е 36% при лечение с Afinitor спрямо 9% за плацебо.

Потвърден обективен туморен отговор се наблюдава при 5 пациента (2%), получаващи Afinitor, и при нито един от пациентите, получаващи плацебо. Поради тази причина преживяемостта без прогресия първично отразява популацията със стабилизирано заболяване (съответстващо на 67% от групата на лечение с Afinitor).

Не се отбелязва статистически значима, свързана с лечението разлика по отношение на общата преживяемост (коефициент на риск 0,87; доверителен интервал: 0,65-1,17; p=0,177). Преминаването към открит прием на Afinitor след прогресията на заболяването при пациентите, определени да приемат плацебо, не позволява установяването на някаква, свързана с лечението разлика в общата преживяемост.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с Afinitor във всички подгрупи на педиатричната популация при невроендокринни тумори от панкреатичен произход, торакални невроендокринни тумори и при бъбречноклетъчен карцином (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

При пациенти с авансирали солидни тумори пикова концентрация на еверолимус (Cmax) се достига при медиана 1 час след ежедневно приложение на 5 и 10 mg еверолимус на гладно или с лека закуска без мазнини. Cmax е пропорционална на дозите между 5 и 10 mg. Еверолимус е субстрат и умерен инхибитор на PgP.

Ефект на храната

При здрави доброволци богатите на мазнини храни намаляват системната експозиция на еверолимус 10 mg (измерена чрез AUC) с 22% и пиковата плазмена концентрация Cmax с 54%. Нискомаслените храни намаляват AUC с 32% и Cmax с 42%. Независимо от това, храната няма забележим ефект върху профила концентрация-време на постабсорбционната фаза.

Разпределение Съотношението кръв-плазма на еверолимус, което е дозозависимо в диапазона от 5 до

5 000 ng/ml, варира от 17% до 73%. Приблизително 20% от концентрацията на еверолимус в цяла кръв е съсредоточена в плазмата на болните от рак пациенти, приемащи еверолимус 10 mg/ден. Свързването с плазмените протеини е приблизително 74% както при здрави доброволци, така и при пациенти с умерено чернодробно увреждане. При пациенти с авансирали солидни тумори Vd е 191 l за апарентния централен компартимент и 517 l за апарентния периферен компартимент.

Биотрансформация

Еверолимус е субстрат на CYP3A4 и PgP. След перорален прием еверолимус е основният циркулиращ компонент в човешката кръв. Шест главни метаболита на еверолимус са били идентифицирани в човешка кръв, включващи три монохидроксилирани метаболита, два хидроксилирани продукта с отворен пръстен и фосфатидилхолинов конюгат на еверолимус. Тези метаболити са били идентифицирани и при животни по време на проучвания за токсичност и показват приблизително 100 пъти по-слаба активност от самия еверолимус. Следователно се счита, че на еверолимус се дължи по-голямата част от общата фармакологична активност.

Елиминиране

Средният перорален клирънс (CL/F) на еверолимус при 10 mg дневна доза при пациенти с авансирали солидни тумори е 24,5 l/h. Средният елиминационен полуживот е приблизително 30 часа.

Не са провеждани конкретни проучвания за екскреция при пациенти болни от рак, обаче има данни от проучвания при трансплантирани пациенти. След прилагане на еднократна доза радиоактивно белязан еверолимус заедно с циклоспорин, 80% от радиоактивността се открива във фецеса, а 5% се екскретира в урината. Изходното лекарствено вещество не се установява в урината или фецеса.

Фармакокинетика при равновесно състояние

След прилагане на еверолимус при пациенти с авансирали солидни тумори, AUC0-τ е пропорционална на дозата в диапазона 5 до 10 mg дневна доза. Равновесното сътояние се достига в рамките на две седмици. Cmax е пропорционална на дозата между 5 и 10 mg. tmax настъпва 1 до 2 часа след прилагане на дозата. Има сигнификантна корелация между AUC0-τ и най-ниската концентрация преди прилагане на дозата в равновесно състояние.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на еверолимус са оценени по време на две проучвания, в които Afinitor таблетки се прилагат като единична перорална доза при 8 и

34 индивиди с нарушена чернодробна функция спрямо индивиди с нормална чернодробна функция.

В първото проучване средната AUC на еверолимус при 8- те индивида с умерена степен на чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh) е била два пъти по-висока от тази при 8- те индивида с нормална чернодробна функция.

Във второто проучване при 34 индивида с различна степен на увреждане на чернодробната функция, при сравнение с индивидите с нормална чернодробна функция се наблюдава 1,6 пъти, 3,3 пъти и 3,6 пъти повишение на експозицията (т.е. AUC0-inf) съответно при индивидите с лека степен (клас А по Child-Pugh), умерена степен (клас В по Child-Pugh) и тежка степен (клас С по Child-Pugh) на чернодробно увреждане.

Симулиране на фармакокинетиката при многократно прилагане подкрепя препоръките относно дозата при индивиди с чернодробно увреждане в зависимост от техния статус по Child-Pugh.

На базата на резултатите от двете проучвания се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).

Бъбречно увреждане

При популационен фармакокинетичен анализ при 170 пациента с авансирали солидни тумори не е установено значимо влияние на креатининовия клирънс (25-178 ml/min) върху CL/F на еверолимус. Посттрансплантационните бъбречни увреждания (креатининов клирънс в диапазона 11-107 ml/min) не оказват влияние върху фармакокинетиката на еверолимус при трансплантирани пациенти.

Пациенти в старческа възраст

При популационна фармакокинетична оценка при болни от рак пациенти, не се установява значимо влияние на възрастта (27-85 години) върху пероралния клирънс на еверолимус.

Етнически групи

Пероралният клирънс (CL/F) е сравним при болни от рак пациенти, японци и бели, със сравнима чернодробна функция. Въз основа на анализ на популационната фармакокинетика, CL/F е средно 20% по-висок при чернокожи трансплантирани пациенти.

5.3Предклинични данни за безопасност

Предклиничният профил на безопасност на еверолимус е оценен при мишки, плъхове, минипрасета, маймуни и зайци. Главните таргетни органи са били мъжка и женска репродуктивна система (дегенерация на тестикуларните тубули, намалено количество сперма в епидидимите и атрофия на матката) при някои от видовете; бели дробове (повишен брой алвеоларни макрофаги) при плъхове и мишки; панкреас (дегранулация и вакуолизация на екзокринните клетки, съответно при маймуни и минипрасета и дегенерация на островните клетки при маймуни); и очи (лентикуларно помътняване в областта на предния шев) само при плъхове. Незначителни промени в бъбреците са били наблюдавани при плъхове (екзацербация на свързания с възрастта липофусцин в тубулния епител, по-чести хидронефрози) и мишки (екзацербация на съществуващи лезии). Няма прояви на бъбречна токсичност при маймуни и минипрасета.

Еверолимус води до спонтанно обостряне на подлежащите заболявания (хроничен миокардит при плъхове, коксаки вирусна инфекция на плазмата и сърцето при маймуни, кокцидиална инфестация на гастроинтестиналния тракт при минипрасета, кожни лезии при мишки и маймуни). Тези находки като цяло се наблюдават при нива на системна експозиция в рамките на терапевтичната експозиция или по-високи, с изключение на находките при плъхове, които възникват при нива по-ниски от терапевтичната експозиция поради високата степен на разпределение в тъканите.

Впроучване по отношение на мъжкия фертилитет при плъхове, увреждане на тестикуларната морфология се наблюдава при дози 0,5 mg/kg и повече, а подвижността на сперматозоидите, броя на сперматозоидите и плазмените нива на тестостерон се понижават при 5 mg/kg, което води до понижаване на мъжкия фертилитет. Има данни за обратимост.

Впроучвания на репродукцията при животни, не се наблюдава засягане на женския фертилитет. Независимо от това, пероралното приложение на еверолимус при женски плъхове

в доза ≥0,1 mg/kg (приблизително 4% от AUC0-24h на пациенти, приемащи дневна доза от 10 mg) води до повишаване на предимплантационните загуби.

Еверолимус преминава през плацентата и е токсичен за плода. При плъхове еверолимус причинява ембрио/фетотоксичност при системна експозиция под терапевтично ниво. Тя се проявява като смъртност или намалено тегло на плода. Честотата на скелетни вариации и малформации (напр. разцепване на стернума) се повишава при 0,3 и 0,9 mg/kg. При зайци ембриотоксичността се проявява като увеличен брой късни резорбции.

Проучванията за генотоксичност, покриващи съответни крайни цели за генотоксичност, не дават доказателства за кластогенна или мутагенна активност. Прилагането на еверолимус в продължение на 2 години не показва никакъв онкогенен потенциал при мишки и плъхове, при прилагане в най-високите дози, отговарящи съответно на 3,9 и 0,2 пъти очакваната клинична експозиция.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Бутилхидрокситолуен (E321) Магнезиев стеарат Лактоза монохидрат Хипромелоза Кросповидон тип А Безводна лактоза

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25ºС.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Алуминий/полиамид/алуминий/PVC блистер, съдържащ 10 таблетки.

Afinitor 2,5 mg таблетки

Опаковки, съдържащи 30 или 90 таблетки.

Afinitor 5 mg таблетки

Опаковки, съдържащи 10, 30 или 90 таблетки.

Afinitor 10 mg таблетки

Опаковки, съдържащи 10, 30 или 90 таблетки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Afinitor 2,5 mg таблетки

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg таблетки

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg таблетки

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 03 август 2009 г. Дата на последно подновяване: 16 май 2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта