Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ariclaim (duloxetine) – кратка характеристика на продукта - N06AX21

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоAriclaim
ATC кодN06AX21
Веществоduloxetine
ПроизводителEli Lilly Nederland B.V.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ARICLAIM 30 mg твърди стомашно-устойчиви капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа 30 mg дулоксетин (duloxetine) (като хидрохлорид).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие: Всяка капсула може да съдържа до 56 mg захароза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда стомашно-устойчива капсула

Непрозрачно бяло тяло, върху което е напечатено ’30 mg’ и непрозрачно синьо капаче с напечатано ‘9543’ върху него.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на диабетна периферна невропатна болка

ARICLAIM е показан при възрастни.

За допълнителна информация вижте точка 5.1.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Началната и препоръчваната поддържаща доза е 60 mg дневно с или без храна. В клинични проучвания с оглед на безопасност са оценявани дозировки над 60 mg еднократно дневно до максимална доза от 120 mg дневно в равномерно разпределени дози. Плазмената концентрация на дулоксетин показва голяма интериндивидуална вариабилност (вж. точка 5.2). От това следва, че някои пациенти, които реагират недостатъчно на 60 mg, могат да имат полза от по-висока доза.

Отговорът към лечението трябва да бъде оценяван след 2 месеца. При пациенти с недостатъчно първоначално повлияване е малко вероятен допълнителен отговор след този период.

Терапевтичната полза трябва да се преоценява редовно (поне на всеки три месеца) (вж. точка 5.1).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на дулоксетин за лечение на диабетна периферна невропатна болка не са изследвани. Липсват данни.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст единствено въз основа на възрастта. Все пак, както при всяко лекарствено средство, е необходимо да се прояви внимание, когато се лекуват пациенти в напреднала възраст (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане:

ARICLAIM не трябва да се прилага при пациенти с чернодробно заболяване, водещо до чернодробно увреждане (вж. точка 4.3 и точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена бъбречна дисфункция (креатининов клирънс 30 до 80 ml/минута). ARICLAIM не трябва да се използва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/минута) (вж. точка 4.3).

Прекъсване на лечението

Трябва да се избягва рязкото прекъсване. При прекъсване на лечението с ARICLAIM дозата трябва да се намалява постепенно за период от най-малко една до две седмици, за да се намали рискът от реакции на отнемане (вж точка 4.4 и точка 4.8). Ако след намаляване на дозата или при прекъсване на лечението се появяват симптоми на непоносимост, трябва да се има предвид подновяване на назначената преди това доза. Впоследствие, лекарят може да продължи да намалява дозата, но по-постепенно.

Начин на приложение За перорално приложение.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Противопоказана е едновременната употреба на ARICLAIM с неселективни, необратими инхибитори на моно-амино оксидазата - МАО-инхибитори (вж. точка 4.5).

Чернодробно заболяване, водещо до чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

ARICLAIM не трябва да се прилага в комбинация с флувоксамин, ципрофлоксацин или еноксацин (напр., мощни инхибитори на CYP1A2), тъй като подобно комбиниране води до повишаване на плазмените концентрации на дулоксетин (вж. точка 4.5).

Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/минута) (вж. точка 4.4).

Започване на лечение със ARICLAIM е противопоказано при пациенти с неконтролирана хипертония, тъй като може да изложи пациентите на потенциален риск от хипертонична криза (вж. точка 4.4 и точка 4.8).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Мания и припадъци

ARICLAIM трябва да се прилага с внимание при пациенти с анамнеза за мания или с диагноза биполярно разстройство и/или припадъци.

Мидриаза

Съобщавана е мидриаза, свързана с дулоксетин, затова предписването на ARICLAIM на пациенти с повишено вътреочно налягане или такива с риск за развитие на остра закритоъгълна глаукома трябва да става с внимание.

Кръвно налягане и сърдечна честота

При някои пациенти дулоксетин се свързва с повишаване на артериалното налягане и клинично значима хипертония. Това може да се дължи на норадренергичният ефект на дулоксетин. Докладвани са случаи на хипертонична криза при лечение с дулоксетин, особено при пациенти със съществуваща вече хипертония. Затова при пациентите с установена хипертония и/или

друго сърдечно заболяване се препоръчва проследяване на кръвното налягане особено през първия месец на лечение. Дулоксетин трябва да се прилага с внимание при пациенти, чието състояние може да се компрометира от повишаване на сърдечната честота или от повишаване на кръвното налягане. Дулоксетин трябва да се прилага внимателно и с лекарствени продукти, които могат да нарушат неговия метаболизъм. (вж. точка 4.5). При пациенти с постоянно повишение на кръвното налягане докато приемат дулоксетин, трябва да се обсъди понижение на дозата или постепено прекратяване на лечението (вж. точка 4.8). При пациенти с неконтролирана хипертония не трябва да се започва лечение с дулоксетин (вж. точка 4.3).

Бъбречно увреждане

Повишени плазмени концентрации на дулоксетин са наблюдавани при пациенти с тежко бъбречно увреждане, подложени на хемодиализа (креатининов клирънс <30 ml/минута). За пациенти с тежко бъбречно увреждане, вижте точка 4.3. Вижте точка 4.2 за информация по отношение на пациентите с лека до умерена бъбречна дисфункция.

Серотонинов синдром

Както при лечение с други серотонинергични лекарствени средства, така и при лечение с дулоксетин може да настъпи серотонинов синдром – едно възможно животозастрашаващо състояние, особено при едновременна употреба на други серотонинергични лекарствени средства (включително SSRIs, SNRIs, трициклични антидепресанти или триптани), с лекарствени средства, които нарушават метаболизма на серотонина, като MAO-инхибитори, или с антипсихотични лекарствени средства или други допаминови антагонисти, което може да повлияе на серотонинергичните невротрансмитерни системи (вж. точки 4.3 и 4.5).

Симптоми на серотониновия синдром може да са промени в психичния статус (напр., възбуда, халюцинации, кома), вегетативна нестабилност (напр., тахикардия, колебания на кръвното налягане, хипертермия), нервно-мускулни нарушения (напр., хиперрефлексия, липса на координация) и/или стомашно-чревни симптоми (напр., гадене, повръщане, диария).

Ако едновременно лечение с дулоксетин и други серотонинергични лекарствени средства, които могат да повлияят на серотонинергичните и/или допаминергичните невротрансмитерни системи, е клинично оправдано, се препоръчва внимателно наблюдение на пациентите, особено при започване на лечението и повишаването на дозата.

Жълт кантарион

Нежеланите реакции може да са по-чести при едновременната употреба на ARICLAIM и билкови препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum).

Депресия, суицидни мисли и поведение

Въпреки че ARICLAIM не е показан за лечение на депресия, неговото активно вещество (дулоксетин) присъства също в списъка като лекарствен продукт - антидепресант. Депресията е свързана с повишен риск от суицидни мисли, самонараняване и самоубийство (суицид-свързани събития). Този риск персистира до настъпване на значима ремисия. Тъй като подобрение може да не настъпи по време на първите няколко седмици или повече от лечението, пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно до настъпване на такова подобрение. Всеобщ клиничен опит е, че рискът от самоубийство може да се повиши в ранните етапи на възстановяване. Пациенти с анамнеза за суицид-свързани събития или такива, проявяващи значителна степен на суицидни мисли преди началото на лечението, е известно, че са с по- висок риск от суицидни мисли или суицидно поведение и трябва да получат внимателно наблюдение по време на лечението. Мета-анализ на плацебо контролирани клинични изпитвания на лекарствeни продукти - антидепресанти при психични нарушения показва повишен риск от суицидно поведение при антидепресантите в сравнение с плацебо при пациенти под 25 годишна възраст.

Случаи на суицидни мисли и суицидно поведение са докладвани по време на лечението с дулоксетин или скоро след преустановяване на лечението (вж. точка 4.8). Лекарите трябва да насърчават пациентите да съобщават за всички мрачни мисли или чувства или депресивни

симптоми по всяко време. Ако по време на лечението с ARICLAIM, пациентът стане тревожен или развие симптоми на депресия, трябва да се потърси специализирана медицинска консултация, тъй като депресията е сериозно медицински състояние. Ако се вземе решение за започване на фармакологично лечение с антидепресанти, се препоръчва постепенно преустановяване приема на ARICLAIM (вж. точка 4.2).

Употреба при деца и юноши под 18 годишна възраст

ARICLAIM не трябва да се използва за лечение на деца и юноши под 18 годишна възраст. Суицид-свързано поведение (опити за самоубийство и мисли за самоубийство) и враждебност (предимно агресия, противопоставяне и гняв) са наблюдавани по-често в клинични проучвания при деца и юноши, лекувани с антидепресанти, в сравнение с тези, приемали плацебо. Ако се основаваме на клиничната нужда и въпреки това се взема решение за лечение, то пациентът трябва внимателно да се наблюдава за поява на суицидни симптоми. Като допълнение липсват данни относно дългосрочната безопасност при при деца и юноши по отношение на растежа, съзряването и когнитивното, и поведенческо развитие.

Кръвоизливи

Докладвани са случаи на анормално кървене, като екхимози, пурпура и кървене от стомашно- чревния тракт при прием на селективни инхибитори на обратното поемане на серотонина (SSRIs) и инхибитори на обратното поемане на серотонин/норадреналин (SNRIs), включително дулоксетин. Препоръчва се внимание при пациентите, приемащи антикоагуланти и/или лекарствени продукти, за които е известно, че повлияват функцията на тромбоцитите (напр., НСПВС или ацетилсалицилова киселина - АСК) както и при пациенти с известна склонност към кървене.

Хипонатриемия

При прилагане на ARICLAIM е съобщавана хипонатриемия включително случаи със серумен натрий по-нисък от 110 mmol/l. Хипонатриемията може да се дължи на синдром на неадекватна секреция на антидиуретичен хормон (СНАДС). Повечето случаи на хипонатриемия са съобщавани при пациенти в старческа възраст, особено в комбинация със скорошна анамнеза за или наличие на състояние, предразполагащо към промени въвъ водния баланс. Необходимо е внимание при пациентите с повишен риск за хипонатриемия; като такива в напреднала възраст, пациенти с цироза или дехидратирани пациенти или пациенти, лекувани с диуретици.

Прекъсване на лечението

Симптомите на отнемане са чести при прекъсване на лечението, особено в случаите, когато прекъсването се извършва рязко (вж. точка 4.8). В клинични проучвания нежелани събития, наблюдавани при рязко прекъсване на лечението, са наблюдавани при около 45% от пациентите, лекувани с ARICLAIM, и при 23% от пациентите, приемали плацебо. Рискът от симптоми на отнемането, наблюдавани при SSRI’s и SRNI’s, може би зависи от множество фактори, включително продължителност и дозировка на лечението и темп на намаляване на дозата. Най-често наблюдаваните реакции са посочени в точка 4.8. Обикновено тези симптоми са леки до умерени, въпреки че при някои от пациентите те могат да бъдат тежки по интензивност. Те обикновено възникват в рамките на първите няколко дни от преустановяване на лечението, но са докладвани и редки случаи на такива симптоми при пациенти, пропуснали доза по невнимание. В повечето случаи тези симптоми са самолимитиращи се и обикновено преминават в рамките на 2 седмици, макар че при някои индивиди, те могат да са налице по- дълго (2-3 месеца и повече). По тази причина се уведомява, че дулоксетин трябва постепенно да се намалява, когато се преустановява лечението в течение на период не по-малко от 2 седмици съобразно нуждите на пациента (вж. точка 4.2).

Акатизия/психомоторно безпокойство

Употребата на дулоксетин се свързва с развитие на акатизия, характеризираща се със субективно неприятно или изтощително безпокойство и нужда от често движение, съпроводена често от неспособност за седене и стоене на едно място. Това е по-вероятно да се прояви през първите няколко седмици от лечението. При пациенти, които получат тези симптоми, повишаването на дозата може да бъде вредно .

Лекарствени продукти, съдържащи дулоксетин

Дулоксетин се използва под различни търговски марки за няколко показания (лечение на диабетна невропатна болка, големи депресивни нарушения, генерализирано тревожно разстройство и стрес инконтиненция на урината). Трябва да се избягва употребата на повече от един от тези продукти.

Хепатит/повишени чернодробни ензими

Съобщавани са случаи на чернодробно увреждане, включително тежко повишение на чернодробните ензими (>10 пъти над горната граница на нормата), хепатит и жълтеница при лечение с дулоксетин (вж. точка 4.8). Повечето от тях настъпват по време на първите месеци от лечението. Характерът на чернодробното увреждане е предимно хепатоцелуларен. Дулоксетин трябва да се използва с внимание при пациенти, лекувани с други лекарствени продукти, свързвани с увреждане на черния дроб.

Захароза

ARICLAIM твърди стомашно-устойчиви капсули съдържа захароза. Пациентите с редки наследствени проблеми, като непоносимост към фруктоза, глюкозо-галактозна малабсорбция или захарозо-изомалтазна недостатъчност не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Инхибитори на моно-амино оксидазата (MAO-инхибитори): Поради риск от серотонинов синдром, дулоксетин не трябва да се използва в комбинация с неселективни, необратими инхибитори на моно-амино оксидазата (MAO-инхибитори) или в рамките на най-малко 14 дни от преустановяване на лечението с даден МАО-инхибитор. Въз основа на елиминационния полуживот на дулоксетин е необходимо да изминат най-малко 5 дни след спиране на ARICLAIM преди започване на лечение с MAO-инхибитор (вж. точка 4.3).

Не се препоръчва едновременната употреба на ARICLAIM със селективни обратими МАО-инхибитори, като моклобемид (вж. точка 4.4). Антибиотикът линезолид е обратим неселективен MAO-инхибитор и не трябва да се дава на пациенти, лекувани с ARICLAIM (вж. точка 4.4).

Инхибитори на CYP1A2: Тъй като CYP1A2 е включен в метаболизма на дулоксетин, едновременното приложение на дулоксетин с мощни инхибитори на CYP1A2, вероятно води до по-високи концентрации на дулоксетин. Флувоксамин (100 mg веднъж дневно), който е мощен инхибитор на CYP1A2, намалява привидния плазмен клирънс на дулоксетин с около 77% и повишава AUC0-t 6 пъти. Следователно ARICLAIM не трябва да се прилага в комбинация с мощни инхибитори на CYP1A2, като флувоксамин (вж. точка 4.3).

Лекарствени продукти, действащи върху ЦНС: С изключение на случаите, описани в тази точка, рискът от употребата на дулоксетин в комбинация с други повлияващи ЦНС лекарствени продукти систематично не е оценяван. Следователно се препоръчва повишено внимание при приема на ARICLAIM в комбинация с други, действащи върху централната нервна система, лекарствени продукти или субстанции, включително алкохол и седативни лекарствени продукти (напр., бензодиазепини, морфиномиметици, антипсихотици, фенобарбитал, седативни антихистамини).

Серотонинергични лекарствени средства: В редки случаи е съобщавано за появата на серотонинов синдром при пациенти, които приемат SSRIs/SNRIs едновременно със серотонинергични лекарствени средства. Препоръчва се повишено внимание, ако ARICLAIM се използва едновременно със серотонинергични лекарствени средства като SSRIs, SNRIs, трициклични антидепресанти като кломипрамин или амитриптилин, MAO-инхибитори, като моклобемид или линезолид, жълт кантарион (Hypericum perforatum) или триптани, трамадол, петидин и триптофан (вж. точка 4.4).

Ефект на дулоксетин върху други лекарствени продукти

Лекарствени продукти, метаболизирани чрез CYP1A2: Фармакокинетичните свойства на теофилин, който е субстрат на CYP1A2, не са се повлияли значително от едновременното приложение на дулоксетин (60 mg два пъти дневно).

Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP2D6: Дулоксетин е умерен инхибитор на

CYP2D6. Когато дулоксетин се прилага в доза от 60 mg два пъти дневно с единична доза дезипрамин, който е CYP2D6 субстрат, AUC на дезипрамин се увеличава 3 пъти . Съвместното приложение на дулоксетин (40 mg два пъти дневно) повишава стационарната AUC на толтеродин (2 mg два пъти дневно ) със 71 %, но не повлиява фармакокинетичните свойства на неговия активен 5-хидроксил метаболит, поради което не се препоръчва корекция на дозата. Препоръчва се повишено внимание при едновременната употреба на ARICLAIM с лекарствени продукти, метаболизиращи се предимно через CYP2D6 (риспердон, трициклични антидепресанти [ТЦАД] като нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особено, ако те имат тесен терапевтичен индекс (като флекаинид, пропафенон и метропролол).

Перорални контрацептиви и други стероидни препарати: Резултатите от in vitro проучвания показват, че дулоксетин не причинява каталитично активиране на CYP3A. Специфични in vivo проучвания върху лекарствените взаимодействия не са провеждани.

Антикоагуланти и антиагреганти: Изисква се внимание, когато дулоксетин се комбинира с перорални атникоагуланти или антиагреганти, поради потенциално повишен риск от кървене, което може да се обясни с фармакодинамично взаимодействие. Освен това е съобщавано повишаване на стойностите на INR, когато на пациенти, лекувани с варфарин, се прилага едновременно дулоксетин. Все пак, едновременното прилагане на дулоксетин и варфарин на здрави доброволци, като част от клинично фармакологично проучване, при стационарно състояние не води до клинично значима промяна в INR спрямо изходното ниво или във фармакокинетиката на R- или S- варфарин.

Ефекти на други лекарствени продукти върху дулоксетин Антиацидни лекарства и Н2 антагонисти: Съвместното приложение на дулоксетин с

антиациди, съдържащи алуминий и магнезий, или на дулоксетин с фамотидин няма значим ефект върху скоростта или степента на резорбия на дулоксетин след приложение на доза от 40 mg перорално.

Индуктори на CYP1A2: Анализи на популационни фармакокинетични проучвания показват, че пушачите имат почти 50% по-ниски плазмени коцентрации на дулоксетин в сравнение с непушачите.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Фертилитет

Дулоксетин няма ефект върху фертилитета при мъже, а ефектите при жени очевидно са само в дози, които причиняват токсичност за майката.

Бременност

Няма достатъчно данни относно употребата на дулоксетин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност при нива на системна експозиция (AUC) на дулоксетин по-ниски от максималната клинична експозиция (вж. точка 5.3).

Потенциалният риск при хора не е известен.

Епидемиологичните данни предполагат, че употребата на SSRIs по време на бременност, особено в напреднала бременност, може да повиши риска от персистираща пулмонална хипертония при новороденото (ППХН). Макар в никакви проучвания да не е изследвана връзката на ППХН с лечението със SNRI, този потенциален риск не може да бъде изключен при

дулоксетин, вземайки под внимание свързания механизъм на действие (инхибиране на обратното захващане на серотонин).

Както с другите серотонергични лекарствени продукти могат да настъпят симптоми на отнемане у новороденото след прием на дулоксетин от майката в периода близко до термина. Симптомите на отнемане, наблюдавани при дулоксетин, може да включват хипотония, тремор, нервност, затруднения в храненето, респираторен дистрес и гърчове. Повечето случаи са наблюдавани или при раждането, или в течение на няколко дни след раждането.

ARICLAIM трябва да се използва при бременност само, ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода. Жените трябва да се съветват да уведомяват своите лекари, ако са бременни или, ако имат намерение да забременеят по време на лечението.

Кърмене

Дулокстин се отделя в много малка степен в човешката кърма ,на базата на изследване на 6 пациентки с лактация, които не са кърмили своите деца. Приблизителната детска дневна доза на база на mg/kg е приблизително 0,14% от дозата на майката (вж. точка 5.2). Тъй като безопасността на дулоксетин при бебета не е установена, употребата на ARICLAIM по време на кърмене не се препоръчва.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. ARICLAIM може да бъде свързан със седация и замаяност. Пациентите трябва да бъдат уведомявани, че ако изпитват седация или замаяност, те трябва да избягват потенциално рисковани работи като шофиране или работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

а. Резюме на профила на безопасност

Най- често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при пациенти, лекувани с ARICLAIM, са: гадене; главоболие, сухота в устата, сомнолентност и замайване. Повечето от честите нежелани лекарствени реакции, обаче, са леки до умерени, обикновено започват в началото на лечението и повечето имат тенденция да отзвучават при продължаване на лечението.

б. Резюме на нежеланите лекарствени реакции, представено в таблица

Таблица 1 показва нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при спонтанни съобщения и при плацебо контролирани клинични проучвания.

Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции

Оценка на честотата: много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до 1/10), нечести ( 1/1 000 до 1/100), редки ( 1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000).

При всяко групиране в зависимост от честота нежеланите ефекти са представени в низходящ ред по отношение на тежестта.

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

Инфекции и инфестации

 

 

 

 

 

Ларингит

 

 

Нарушения на имунната система

 

 

 

 

 

Анафилактич

 

 

 

 

на реакция

 

 

 

 

Нарушения,

 

 

 

 

свързани със

 

 

 

 

свръхчувствит

 

 

 

 

елност

 

Нарушения на ендокринната система

 

 

 

 

 

Хипотиреоиди

 

 

 

 

зъм

 

Нарушения на метаболизма и храненето

 

 

 

Намален

Хипергликемия

Дехидратация

 

 

апетит

(докладвана

Хипонатрием

 

 

 

особено при

ия

 

 

 

пациенти-

СНАДС6

 

 

 

диабетици)

 

 

Психични нарушения

 

 

 

 

Инсомния

Суицидна

Суицидно

 

 

Възбуда

идеация5,7

поведение5,7

 

 

Намалено

Нарушение на

Мания

 

 

либидо

съня

Халюцинации

 

 

Тревожност

Бруксизъм

Враждебност

 

 

Абнормен

Дезориентация

и гняв4

 

 

оргазъм

Апатия

 

 

 

Ярки сънища

 

 

 

Нарушения на нервната система

 

 

Главоболие

Замаяност

Миоклония

Серотонинов

 

Сомнолентно

Летаргия

Акатизия7

синдром6

 

ст

Тремор

Нервност

Конвулсии1

 

 

Парестезия

Нарушение на

Психомоторн

 

 

 

вниманието

о

 

 

 

Дисгеузия

безпокойство6

 

 

 

Дискинезия

Екстрапирами

 

 

 

Синдром на

дни

 

 

 

неспокойните

симптоми6

 

 

 

крака

 

 

 

 

Лошо качество на

 

 

 

 

съня

 

 

Нарушения на очите

 

 

 

 

Замъглено

Мидриаза

Глаукома

 

 

виждане

Нарушение на

 

 

 

 

зрението

 

 

Нарушения на ухото и лабиринта

 

 

 

Шум в

Вертиго

 

 

 

ушите1

Болка в ухото

 

 

Сърдечни нарушения

 

 

 

 

Палпитации

Тахикардия

 

 

 

 

Надкамерна

 

 

 

 

аритмия, главно

 

 

 

 

предсърдно

 

 

 

 

мъждене

 

 

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

Съдови нарушения

 

 

 

 

Повишено

Синкоп2

Хипертонична

 

 

кръвно

Хипертония3,7

криза3,6

 

 

налягане3

Ортостатична

 

 

 

Зачервяване

хипотония2

 

 

 

 

Периферна

 

 

 

 

студенина

 

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

 

 

Прозяване

Напрежение в

 

 

 

 

гърлото

 

 

 

 

Епистаксис

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

Гадене

Констипация

Стомашно-чревен

Стоматит

 

Сухота в

Диария

кръвоизлив7

Хематохезия

 

устата

Коремна

Гастроентерит

Лош дъх от

 

 

болка

Оригване

устата

 

 

Повръщане

Гастрит

Микроскопск

 

 

Диспепсия

Дисфагия

и колит9

 

 

Метеоризъм

 

 

 

Хепато-билиарни нарушения

 

 

 

 

 

Хепатит3

Чернодробна

 

 

 

Повишени

недостатъчнос

 

 

 

чернодробни

т6

 

 

 

ензими (ALT,

Жълтеница6

 

 

 

AST, алкална

 

 

 

 

фосфатаза)

 

 

 

 

Остро

 

 

 

 

чернодробно

 

 

 

 

увреждане

 

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

 

Засилено

Нощно

Синдром на

Кожен

 

потене

изпотяване

Stevens-

васкулит

 

Обрив

Уртикария

Johnson6

 

 

 

Контактен

Ангионевроти

 

 

 

дерматит

чен оток6

 

 

 

Студена пот

 

 

 

 

Реакции на

 

 

 

 

фоточувствително

 

 

 

 

ст

 

 

 

 

Засилена

 

 

 

 

тенденция за

 

 

 

 

поява на

 

 

 

 

хематоми

 

 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

 

Мускулно-

Мускулно

Тризмус

 

 

скелетна

напрежение

 

 

 

болка

Потрепване на

 

 

 

Мускулен

мускули

 

 

 

спазъм

 

 

 

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

 

 

Дизурия

Задържане на

Променен

 

 

Често

урина

мирис на

 

 

уриниране

Затруднено

урината

 

 

 

уриниране

 

 

 

 

Никтурия

 

 

 

 

Полиурия

 

 

 

 

Намалена диуреза

 

 

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

Еректилна

Гинекологично

Менопаузални

 

 

дисфункция

кървене

симптоми

 

 

Нарушение

Менструални

Галакторея

 

 

на

нарушения

Хиперпролакт

 

 

еякулацията

Сексуална

инемия

 

 

Забавена

дисфункция

 

 

 

еякулация

Болка в тестисите

 

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

Припадъци8

Болка в гърдите7

 

 

 

Умора

Абнормни

 

 

 

Коремна

усещания

 

 

 

болка

Чувство за студ

 

 

 

 

Жажда

 

 

 

 

Втрисане

 

 

 

 

Неразположение

 

 

 

 

Чувство за

 

 

 

 

топлина

 

 

 

 

Нарушения в

 

 

 

 

походката

 

 

Изследвания

 

 

 

 

Понижение

Покачване на

Увеличаване

 

 

на теглото

теглото

на

 

 

 

Повишение на

холестерола в

 

 

 

креатин

кръвта

 

 

 

Фосфокиназата в

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

 

Повишение на

 

 

 

 

калия в кръвта

 

 

1Случаи на конвулсии и случаи на шум в ушите са съобщавани също след прекъсване на лечението.

2Случаи на ортостатична хипотензия и синкоп са докладвани особено при започване на лечението.

3Вижте точка 4.4.

4Случаи на враждебност и гняв са съобщавани особено в началото или след прекъсване на лечението.

5Случаи на суицидна идеация и суицидно поведение са съобщавани при лечение с дулоксетин или скоро след прекъсване на лечението (вж. точка 4.4).

6Оценена честота на нежелани реакции, съобщени при постмаркетинговото наблюдение; не са наблюдавани в плацебо-контролирани клинични проучвания.

7Не е статистически сигнификантно различна от плацебо.

8Припадъците са по-чести при пациенти в старческа възраст (възраст 65 години).

9Оценената честота се базира на данни от всички клинични проучвания.

в. Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Спирането на дулоксетин (особено когато е внезапно) често води до симптоми на отнемане. Най-често докладваните реакции са замайване, сензорни нарушения (включително парестезия или усещания, подобни на преминаване на електрически ток, особено в областта на главата), нарушения на съня (включително инсомния и интензивни сънища), умора, сомнолентност, възбуда или тревожност, гадене и/или повръщане, тремор, главоболие, миалгия, раздразнителност, диария, хиперхидроза и вертиго.

В повечето случаи за SSRIs и SNRIs тези събития са леки до умерени и самоограничаващи се, все пак при някои пациенти те могат да са тежки и/или продължителни. По тази причина се препоръчва, когато лечение с дулоксетин повече не е необходимо, трябва да се осъществи постепенно спиране чрез намаляване на дозата (вж. точка 4.2 и точка 4.4).

През 12-седмичната остра фаза на три клинични проучвания с дулоксетин при пациенти с диабетна невропатна болка е наблюдавано малко, но статистически значимо повишение на кръвната глюкоза на гладно при пациентите, лекувани с дулоксетин. HbA1с е стабилен и при пациентите, лекувани с дулоксетин, и при пациентите, лекувани с плацебо. През фазата на удължаване на тези проучвания, продължила до 52 седмици, е налично повишение на HbA1с и в групата на дулоксетин, и в групата на рутинна терапия, но средното повишение е 0,3% по- голямо в групата на лечение с дулоксетин. Налично е също леко повишение на кръвната глюкоза на гладно и на общия холестерол при пациентите, лекувани с дулоксетин, докато тези лабораторни изследвания показват леко намаление пир групата на рутинна терапия.

QT интервалът, коригиран спрямо сърдечната честота, при пациентите, лекувани с дулоксетин не се различава от този, наблюдаван при плацебо-третираните пациенти. Не са наблюдавани клинично значими различия при измерванията на QT, PR, QRS или QTcB между лекуваните с дулоксетин пациенти и пациентите, третирани с плацебо.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Има ограничен клиничен опит с предозирането на дулоксетин при хора. Съобщени са случаи на предозиране при самостоятелно приложение или в комбинация с други лекарствени продукти с дулоксетин в дози от 5 400 mg. Има няколко фатални сучаи, главно при смесени предозирания, но също и при самостоятелно приложение на дулоксетин в дози около 1 000 mg. Признаците и симптомите на предозиране (дулоксетин самостоятелно или в комбинация с други лекарствени продукти) включват сомнолентност, кома, серотонинов синдром, припадъци, повръщане и тахикардия.

Не е известен специфичен антидот на дулоксетин, но ако настъпи серотонинов синдром, може да се обмисли специфично лечение (като например с ципрохептадин и/или контрол на температурата). Необходимо е осигуряване на свободно проходими дихателни пътища. Препоръчва се проследяване на сърдечната дейност и жизнените показатели, заедно с прилагането на подходящи симптоматични и поддържащи мерки. Стомашна промивка може да е показана,ако се приложи скоро след приема или при симптоматични пациенти. Активният въглен може да е полезен за ограничаване на абсорбцията. Дулоксетин има голям обем на разпределение, поради което форсираната диуреза, хемоперфузията и обменната перфузия не се очаква да бъдат полезни.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антидепресанти. ATC код: N06AX21.

Механизъм на действие

Дулоксетин е комбиниран инхибитор на обратното захващане на серотонина (5-HT) и норадреналина (NА). Той инхибира слабо обратното захващане на допамина без значим афинитет към хистаминергичните, допаминергичните, холинергичните и адренергичните рецептори. Дулоксетин доза-зависимо повишава екстрацелуларните нива на серотонин и норадреналин в различни мозъчни зони при животни.

Фармакодинамични ефекти

Дулоксетин нормализира прага на болка при няколко предклинични модела на невропатна и възпалителна болка и намалява реакцията към болка при модел на постоянна болка. Счита се, че потискащото болката действие на дулоксетин е резултат на потенциране на низходящите инхибиторни пътища на болката в централната нервна система.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефективността на дулоксетин като лечение за диабетна невропатна болка е установена в 2 рандомизирани, 12-седмични, двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания с фиксирана доза при възрасти (22 до 88 годишна възраст) с диабетна невропатна болка с давност от поне 6 месеца. Пациентите, отговарящи на диагностичните критерии за голямо депресивно нарушение, са изключени от тези проучвания. Измерителят на първичен резултат е била седмичната средна стойност на 24-часовото средно ниво на болка, което е нанасяно ежедневно в дневник от пациентите по 11-точковата скала на Likert.

В двете проучвания дулоксетин 60 mg еднократно дневно и 60 mg два пъти дневно сигнификантно редуцира болката в сравнение с плацебо. Ефектът при някои пациенти е очевиден в първата седмица от лечението. Разликата в средното подобрение между двете активно лекувани групи не е била сигнификантна. Поне 30% съобщавана редукция на болката е протоколирана при приблизително 65% от пациентите, лекувани с дулоксетин, срещу 40% за плацебо. Съответните цифри за поне 50% редукция на болката съответно са 50% и 26%. Честотите на клиничен отговор (50% или по-голямо подобрение на болката) са анализирани съгласно това дали пациентите изпитват сомнолентност по време на лечението или не. За пациентите, които не изпитват сомнолентност, клиничен отговор е наблюдаван при 47% от пациентите, получаващи дулоксетин, и при 27% от пациентите на плацебо. Честотите на клиничен отговор при пациентите, изпитващи сомнолентност са били 60% за дулоксетин и 30% за плацебо. Пациентите, които не показват 30% редукция на болката в рамките на 60-дневно лечение, е малко вероятно да достигнат това ниво по време на по-нататъшно лечение.

При отворено дългосрочно неконтролирано проучване намалението на болката при пациенти, павлияни от 8-седмично остро лечение с ARICLAIM 60 mg еднократно дневно, се запазва за още 6 месеца, както е оценено с промяната по скалата за кратка оценка на болката (Brief Pain Inventory (BPI)) на 24-часовия среден брой точки за болка.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с ARICLAIM при всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на диабетна невропатна болка. Вижте точка 4.2 за информация относно употребата при деца.

5.2Фармакокинетични свойства

Дулоксетин се прилага като единичен енантиомер. Дулоксетин се метаболизира предимно от оксидативните ензими (CYP1A2 и полиморфен CYP2D6), последвано от конюгиране. Фармакокинетиката на дулоксетин показва голяма вариабилност между отделните индивиди (обикновено 50-60%), дължаща се в известна степен на пола, възрастта, тютюнопушенето и състоянието на метаболизиращата система на CYP2D6.

Абсорбция: Дулоксетин се абсорбира добре след перорално приложение, като Cmax се постига 6 часа след приема. Абсолютната перорална бионаличност на дулоксетин варира от 32% до 80% (средно 50%). Храната удължава времето за достигане на пикова плазмена концентрация от 6 на 10 часа и оскъдно намалява степента на абсорбция (около 11%). Тези промени нямат клинично значение.

Разпределиние: Дулоксетин се свързва около 96% с човешките плазмени протеини. Дулоксетин се свързва както с албумина, така и с алфа-1 киселинния гликопротеин. Свързването с протеините не се повлиява от наличието на бъбречно или чернодробно увреждане.

Биотрансформация: Дулоксетин се метаболизира в значителна степен и неговите метаболити се отделят основно с урината. И CYP2D6, и CYP1A2 катализират образуването на двата основни метаболита глюкоронов конюгат на 4-хидрокси дулоксетин и сулфатен конюгат на 5- хидрокси,6-метокси дулоксетин. Въз основа на in vitro проучвания, циркулиращите метаболити на дулоксетин се считат за фармакологично неактивни. Фармакокинетиката на дулоксетин при пациенти, лоши метаболизатори по отношение на CYP2D6, не е била специално проучвана. Ограничени данни предполагат, че плазмените нива на дулоксетин при тези пациенти са по- високи.

Елиминация: Елиминационният полуживот на дулоксетин, варира от 8 до 17 часа (средно

12 часа). След интравенозно приложение плазменият клирънс на дулоксетин варира от 22 l/час до 46 l/час (средно 36 l/час). След перорален прием апарентният плазмен клирънс на дулоксетин варира от 33 до 261 l/час (средно 101 l/час).

Специални популации Пол: Фармакокинетични различия са установени между мъже и жени (апарентният плазмен

клирънс е около 50% по-нисък при жени). Базирайки се на препокриването в диапазона на клирънса, фармакокинетичните различия въз основа на пола, не оправдават препоръка за употреба на по-ниска доза при пациенти – жени.

Възраст: Определени са фармакокинетични различия между по-млади жени и такива в напреднала възраст ( 65 години) (AUC нараства с около 25%, а елиминационният полуживот е по-дълъг с около 25% при индивидите в напреднала възраст), въпреки че степента на тези промени не е значителна, за да оправдае промени на дозата. Като обща препоръка е необходимо повишено внимание, когато се лекуват лица в старческа възраст (вж. точки 4.2 и

4.4).

Бъбречно увреждане: Пациентите с краен стадий на бъбречно заболяване, подложени на диализа, имат 2-пъти по-високи стойности на Cmax и AUC на дулоксетин в сравнение със здрави индивиди. Съществуват ограничени фармакокинетични данни за дулоксетин при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане: Умерено чернодробно заболяване (Child Pugh Class B) променя фармакокинетиката на дулоксетин. В сравнение със здрави индивиди, апарентният плазмен клирънс на дулоксетин е със 79% по-нисък, апарентният краен елиминационен полуживот е 2,3 пъти по-дълъг, а AUC е 3,7 пъти по-висока при пациентите с умерено чернодробно заболяване. Фармакокинетиката на дулоксетин и неговите метаболити не е проучвана при пациенти с лека или тежка чернодробна недостатъчност.

Кърмещи жени: Разпределението на дулоксетин е проучено при 6 кърмещи жени, които са били най-малко 12-седмици след раждане. Дулоксетин се открива в кърмата и стационарните концентрации в кърмата са около ¼ от тези в плазмата. Количеството на дулоксетин в кърмата е около 7 µg/дневно при приложение на доза от 40 mg два пъти дневно. Лактацията не въздейства върху фармакокинетиката на дулоксетин.

5.3Предклинични данни за безопасност

Дулоксетин не е генотоксичен при стандартен набор от тестове и не е канцерогенен при плъхове. Наблюдавани са мултинуклеарни клетки в черния дроб при липсата на други хистопатологични промени в проучвания върху канцерогенността при плъхове. Механизмът, лежащ в основата на този процес, и клиничната значимост не са известни. При женски мишки, приемащи дулоксетин в продължение на 2 години, е наблюдавана повишена честота на хепатоцелуларни аденоми и карциноми само при високи дози (144 mg/kg/дневно), но те са

преценени като вторични в резултат на индукция на чернодробните микрозомни ензими. Практическото значение за хората на тези данни при мишки не е известно. При женски плъхове, примащи дулоксетин (45 mg/kg/дневно) преди и по време на оплождането и през ранната бременност, е наблюдавано понижение на приема на храна и на телесното тегло на майката, нарушение на половото влечение, понижение на показателите на живородените и преживяемостта на потомството, и изоставане в развитието на потомството при нива на системна експозиция, оценени като най-високи от максималната клинична експозиция (AUC). При ембриотоксично проучване при зайци е наблюдавана по-висока честота на сърдечно- съдовите и скелетни малформации при нива на системна експозиция под максималната клинична експозиция (AUC). Не са наблюдавани малформации при други проучвания с по- високи дози на различна сол на дулоксетин. При проучвания върху пренатална/постнатална токсичност при плъхове дулоксетин води до нежелани ефекти в поведението на потомството при експозиции под максималната клинична експозиция (AUC).

Проучвания при млади плъхове показват преходни ефекти върху невроповеденческите реакции, както и значително намаляване на телесното тегло и консумирането на храна; индукция на чернодробните ензими; и хепатоцелуларна вакуолизация при 45 mg/kg/дневно. Общият профил на токсичност на дулоксетин при млади плъхове е подобен на този при възрастни плъхове. Нивото на липса на нежелани ефекти е определено, че е 20 mg/kg/дневно.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо:

Хипромелоза Хипромелоза ацетат сукцинат Захароза Захарни сфери Талк

Титанов диоксид (E171) Триетил цитрат

Обвивка на капсулата:

30 mg:

Желатин Натриев лаурил сулфат

Титанов диоксид (E171) Индиго кармин (E132)

Годно за консумиране зелено мастило

Годно за консумиране зелено мастило съдържа: Черен железен оксид-синтетичен (E172)

Жълт железен оксид-синтетичен (E172) Пропилен гликол Шеллак

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Да не се се съхранява при температура над 30°C.

6.5 Вид и съдържание н

а опаковката

Поливинилхлорид (PVC), полиетилен (PE) и полихлоротрифлуороетилен (PCTFE) блистер, затворен с алуминиево фолио.

ARICLAIM 30 mg е достъпен в опаковки от 7, 28 и 98 капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Нидерландия.

8.НОМЕР(А) НА РЕЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/04/283/008

EU/1/04/283/009

EU/1/04/283/010

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първото разрешаване за употреба: 11 август 2004 Дата на последно подновяване: 24 юни 2009

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата (EMA): http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ARICLAIM 60 mg твърди стомашно-устойчиви капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа 60 mg дулоксетин (duloxetine) (като хидрохлорид).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие: Всяка капсула може да съдържа до 111 mg захароза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда стомашно-устойчива капсула

Непрозрачно зелено тяло, върху което е напечатено ’60 mg’ и непрозрачно синьо капаче с напечатано ‘9542’ върху него.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на диабетна периферна невропатна болка

ARICLAIM е показан при възрастни.

За допълнителна информация вижте точка 5.1.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Началната и препоръчваната поддържаща доза е 60 mg дневно със или без храна. В клинични проучвания с оглед на безопасност са оценявани дозировки над 60 mg еднократно дневно до максимална доза от 120 mg дневно в равномерно разпределени дози. Плазмената концентрация на дулоксетин показва голяма интериндивидуална вариабилност (вж. точка 5.2). От това следва, че някои пациенти, които реагират недостатъчно на 60 mg, могат да имат полза от по-висока доза.

Отговорът към лечението трябва да бъде оценяван след 2 месеца. При пациенти с недостатъчно първоначално повлияване е малко вероятен допълнителен отговор след този период.

Терапевтичната полза трябва да се преоценява редовно (поне на всеки три месеца) (вж. точка 5.1).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на дулоксетин за лечение на диабетна периферна невропатна болка не са изследвани. Липсват данни.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст Диабетна периферна невропатна болка: не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти в

старческа възраст единствено въз основа на възрастта. Все пак, както при всяко лекарствено

средство, е необходимо внимание при лечението на пациенти в напреднала възраст (вж. точка 5.2).

Чернодрабно увреждане

ARICLAIM не трябва да се прилага при пациенти с чернодробно заболяване, водещо до чернодробно увреждане (вж. точка 4.3 и точка 5.2).

Бъбречно увреждане:

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 30 до 80 ml/min). ARICLAIM не трябва да се използва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/минута; вж.

точка 4.3).

Прекъсване на лечението:

Трябва да се избягва рязкото прекъсване. При прекъсва на лечение с ARICLAIM дозата трябва да се намалява постепенно за период от най-малко една до две седмици, за да се намали риска от реакции на отнемане (вж. точка 4.4 и точка 4.8). Ако след намаляване на дозата или при прекъсване на лечението се появяват симптоми на непоносимост трябва да се има предвид подновяване на назначената преди това доза. Впоследствие, лекарят може да продължи да намалява дозата, но по-постепенно

Начин на приложение За перорално приложение.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

ARICLAIM не трябва да се прилага в комбинация с неселективни, необратими инхибитори на моно-амино оксидазата - МАО-инхибитори (вж. точка 4.5).

Чернодробно заболяване, водещо до чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

ARICLAIM не трябва да се прилага в комбинация с флувоксамин, ципрофлоксацин или еноксацин (напр., мощни инхибитори на CYP1A2), тъй като подобно комбиниране води до повишаване на плазмените концентрации на дулоксетин (вж точка 4.5).

Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/минута) (вж. точка 4.4).

Започване на лечение с ARICLAIM е противопоказано при пациенти с неконтролирана хипертония,тъй като може да изложи пациентите на потенциален риск от хипертонична криза (вж. точка 4.4 и точка 4.8).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Мания и припадъци

ARICLAIM трябва да се прилага с внимание при пациенти с анамнеза за мания или с диагноза биполярно разстройство и/или припадъци.

Мидриаза

Съобщавана е мидриаза, свързана с дулоксетин, затова предписването на ARICLAIM на пациенти с повишено вътреочно налягане или такива с повишен риск от остра закритоъгълна глаукома трябва да става с внимание.

Кръвно налягане и сърдечна честота

При някои пациенти дулоксетин се свързва с повишаване на артериалното налягане и клинично значима хипертония. Това може да се дължи на норадренергичния ефект на дулоксетин. Докладвани са случаи на хипертонични кризи, особено при пациенти със съществуваща вече хипертония. Затова при пациентите с установена хипертония и/или друго сърдечно заболяване, се препоръчва проследяване на кръвното налягане, по време на първия месец лечение. Дулоксетин трябва да се прилага с внимание при пациенти, чието състояние може да се влоши от повишаване на сърдечната честота или от повишаване на кръвното налягане. Дулоксетин трябва да се прилага внимателно и с лекарствени продукти, които могат да нарушат неговия метаболизъм. (вж. точка 4.5). При пациенти с персистиращо повишение на кръвното налягане по време на приемане на дулоксетин трябва да се обсъди понижаване на дозата или постепено прекратяване на лечението (вж. точка 4.8). При пациенти с неконтролирана хипертония не трябва да се започва лечение с дулоксетин (вж. точка 4.3).

Бъбречно увреждане

Повишени плазмени концентрации на дулоксетин са наблюдавани при пациенти с тежко бъбречно увреждане, подложени на хемодиализа (креатининов клирънс <30 ml/минута). За пациентите с тежко бъбречно увреждане вижте точка 4.3. За информация по отношение на пациентите с лека до умерена бъбречна дисфункция вижте точка 4.2.

Серотонинов синдром

Както при лечение с други серотонинергични лекарствени средства, така и при лечение с дулоксетин може да настъпи серотонинов синдром – едно възможно животозастрашаващо състояние, особено при едновременна употреба на други серотонинергични лекарствени средства (включително SSRIs, SNRIs, трициклични антидепресанти или триптани), с лекарствени средства, които нарушават метаболизма на серотонина, като MAO-инхибитори, или с антипсихотични лекарствени средства или други допаминови антагонисти, което може да повлияе на серотонинергичните невротрансмитерни системи (вж. точки 4.3 и 4.5).

Симптоми на серотониновия синдром може да са промени в психичния статус (напр., възбуда, халюцинации, кома), вегетативна нестабилност (напр., тахикардия, колебания на кръвното налягане, хипертермия), нервно-мускулни нарушения (напр., хиперрефлексия, липса на координация) и/или стомашно-чревни симптоми (напр., гадене, повръщане, диария).

Ако едновременно лечение с дулоксетин и други серотонинергични лекарствени средства, които могат да повлияят на серотонинергичните и/или допаминергичните невротрансмитерни системи, е клинично оправдано, се препоръчва внимателно наблюдение на пациентите, особено при започване на лечението и повишаването на дозата.

Жълт кантарион

Нежеланите лекарствени реакции може да са по-чести при едновременната употреба на ARICLAIM и билкови препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum).

Депресия, суицидни мисли и поведение

Въпреки че ARICLAIM не е показан за лечение на депресия, неговото активно вещество (дулоксетин) присъства също в списъка като лекарствен продукт – антидепресант. Депресията е свързана с повишен риск от суицидни мисли, самонараняване и самоубийство (суицид-свързани събития). Този риск персистира до настъпване на значима ремисия. Тъй като подобрение може да не настъпи по време на първите няколко седмици или повече от лечението, пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно до настъпване на такова подобрение. Всеобщ клиничен опит е, че рискът от самоубийство може да се повиши в ранните етапи на възстановяване. Пациенти с анамнеза за суицид-свързани събития или такива, проявяващи значителна степен на суицидни мисли преди началото на лечението, е известно, че са с по- висок риск от суицидни мисли или суицидно поведение и трябва да получат внимателно наблюдение по време на лечението. Мета-анализ на плацебо контролирани клинични изпитвания на лекарствeни продукти - антидепресанти при психични нарушения показва

повишен риск от суицидно поведение при антидепресантите в сравнение с плацебо при пациенти под 25 годишна възраст.

Случаи на суицидни мисли и суицидно поведение са докладвани по време на лечението с дулоксетин или скоро след преустановяване на лечението (вж. точка 4.8). Лекарите трябва да насърчават пациентите да съобщават за всички мрачни мисли или чувства или депресивни симптоми по всяко време. Ако по време на лечението с ARICLAIM, пациентът стане тревожен или развие симптоми на депресия, трябва да се потърси специализирана медицинска консултация, тъй като депресията е сериозно медицински състояние. Ако се вземе решение за започване на фармакологично лечение с антидепресанти, се препоръчва постепенно преустановяване приема на ARICLAIM (вж. точка 4.2).

Употреба при деца и юноши под 18 годишна възраст

ARICLAIM не трябва да се използва за лечение на деца и юноши под 18 годишна възраст. Суицид-свързано поведение (опити за самоубийство и мисли за самоубийство) и враждебност (предимно агресия, противопоставяне и гняв) са наблюдавани по-често в клинични проучвания при деца и юноши, лекувани с антидепресанти, в сравнение с тези, приемали плацебо. Ако се основаваме на клиничната нужда и въпреки това се взема решение за лечение, то пациентът трябва внимателно да се наблюдава за поява на суицидни симптоми. Като допълнение липсват данни относно дългосрочната безопасност при при деца и юноши по отношение на растежа, съзряването и когнитивното, и поведенческо развитие.

Кръвоизливи

Докладвани са случаи на анормално кървене, като екхимози, пурпура и кървене от стомашно- чревния тракт при прием на инхибитори на обратното поемане на серотонина (SSRIs) и инхибитори на обратното поемане на серотонин/норадреналин (SNRIs), включително дулоксетин. Препоръчва се внимание при пациентите приемащи антикоагуланти и/или лекарствени продукти за които е известно, че повлияват функцията на тромбоцитите (напр., НСПВС или ацетилсалицилова киселина – АСК), както и при пациенти с известна тенденция към кървене.

Хипонатриемия

При прилагане на ARICLAIM е съобщавана хипонатриемия включително случаи със серумен натрий по-нисък от 110 mmol/l. Хипонатриемията може да се дължи на синдром на неадекватна секреция на антидиуретичен хормон (СНАДС). Повечето случаи на хипонатриемия са съобщавани при пациенти в старческа възраст, особено в комбинация със скорошна анамнеза за или наличие на състояние, предразполагащо към промени във водния баланс. Необходимо е внимание при пациентите с повишен риск за хипонатриемия; като такива в старческа възраст, пациенти с цироза или дехидратирани пациенти или пациенти, лекувани с диуретици.

Прекъсване на лечението

Симптомите на отнемане са чести при прекъсване на лечението, особено в случаите, когато прекъсването се извършва рязко (вж. точка 4.8). В клинично проучване нежелани събития наблюдавани при рязко прекъсване на лечението са докладвани при около 45% от пациентите лекувани с ARICLAIM и при 23% от пациентите приемали плацебо. Рискът от симптоми на отнемането, наблюдавани при SSRI’s и SRNI’s може би зависи от множество фактори, включително продължителност и дозировка на лечението и степен на намаляване на дозата. Най-често наблюдаваните реакции са посочени в точка 4.8. Обикновено, симптомите са леки до умерени, въпреки, че при някои от пациентите те може да бъдат тежки по интензивност. Те обикновено възникват в рамките на първите няколко дни от преустановяване на лечението, но са докладвани и редки случаи на такива симптоми при пациенти, пропуснали доза по невнимание. Като цяло, тези симптоми са самоограничаващи се и обикновено преминават в рамките на 2 седмици, но при някои индивиди, те може да са налице по-дълго (2-3 месеца и повече). Ето защо, се препоръчва постепенно намаляване на дозата на дулоксетин при преустановяване на лечението в рамките на не по-малко от 2 седмици, в зависимост от потребностите на пациента (вж. точка 4.2).

Акатизия/психомоторно безпокойство

Употребата на дулоксетин се свързва с развитие на акатизия, характеризираща се със субективно неприятно или изтощително безпокойство и нужда от често движение, съпроводена често от неспособност за седене и стоене на едно място. Това е по-вероятно да се прояви през първите няколко седмици от лечението. При пациенти, които получат тези симптоми, повишаването на дозата може да бъде вредно.

Лекарствени продукти съдържащи дулоксетин

Дулоксетин се използва под различни търговски марки за няколко показания (лечение на диабетна невропатна болка, големи депресивни нарушения, генерализирано тревожно разстройство и уринна стрес инконтиненция). Трябва да се избягва употребата на повече от един от тези продукти.

Хепатит/повишени чернодробни ензими

Съобщавани са случаи на чернодробно увреждане, включително тежко повишение на чернодробните ензими (>10 пъти горната граница на нормата), хепатит и жълтеница, с дулоксетин (вж. точка 4.8). Повечето от тях настъпват по време на първите месеци лечение. Характерът на чернодробното увреждане е предимно хепатоцелуларен. Дулоксетин трябва да се използва с внимание при пациенти, лекувани с други лекарствени продукти, свързвани с увреждане на черния дроб.

Захароза

ARICLAIM твърди стомашно-устойчиви капсули съдържат захароза. Пациентите с редки наследствени проблеми, като непоносимост към фруктоза, глюкозо-галактозна малабсорбция или захарозо-изомалтазна недостатъчност, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Инхибитори на моно-амино оксидазата (MAO-инхибитори): Поради риска от серотонинов синдром, дулоксетин не трябва да се прилага в комбинация с неселективни, необратими инхибитори на моно-амино оксидазата (MAO-инхибитори), или в рамките на най-малко 14 дни от преустановяване на лечението с даден МАО-инхибитор. Въз основа на елиминационният полуживот на дулоксетин, е необходимо да изминат най-малко 5 дни след спиране на ARICLAIM преди започване на употребата на определен MAO-инхибитор (вж. точка 4.3).

Не се препоръчва едновременната употреба на ARICLAIM със селективни обратими МАО-инхибитори, като моклобемид (вж. точка 4.4). Антибиотикът линезолид е обратим неселективен MAO-инхибитор и не трябва да се дава на пациенти, лекувани с ARICLAIM (вж. точка 4.4).

Инхибитори на CYP1A2: Тъй като CYP1A2 е включен в метаболизма на дулоксетин, едновременното приложение на дулоксетин с мощни инхибитори на CYP1A2, обикновено води до по-високи концентрации на дулоксетин. Флувоксамин (100 mg веднъж дневно), който е мощен инхибитор на CYP1A2, намалява привидния плазмен клирънс на дулоксетин с около 77% и повишава AUC0-t 6 пъти. Ето защо, ARICLAIM не трябва да се прилага в комбинация с мощни инхибитори на CYP1A2, като флувоксамин (вж. точка 4.3).

Лекарствени продукти, действащи върху ЦНС: с изключение на случаите, описани в тази точка, рискът от употребата на дулоксетин в комбинация с други повлияващи ЦНС лекарствени продукти систематично не е оценяван. Следователно се препоръчва повишено внимание при приема на ARICLAIM в комбинация с други, действащи върху централната нервна система, лекарствени продукти или субстанции, включително алкохол и седативни лекарствени продукти (напр., бензодиазепини, морфиномиметици, антипсихотици, фенобарбитал, седативни антихистамини).

Серотонинергични лекарствени средства: В редки случаи е съобщавано за появата на серотонинов синдром при пациенти, които приемат SSRIs/SNRIs едновременно със серотонинергични лекарствени средства. Препоръчва се повишено внимание, ако ARICLAIM се използва едновременно със серотонинергични лекарствени средства като SSRIs, SNRIs, трициклични антидепресанти като кломипрамин или амитриптилин, MAO-инхибитори, като моклобемид или линезолид, жълт кантарион (Hypericum perforatum) или триптани, трамадол, петидин и триптофан (вж. точка 4.4).

Ефекти на дулоксетин върху други лекарствени продукти

Лекарствени продукти, метаболизирани чрез CYP1A2: В клинично проучване,

фармакокинетичните свойства на теофилин, който е субстрат на CYP1A2 не са се повлияли значително от едновременното приложение на дулоксетин (60 mg два пъти дневно).

Лекарствени продукти метаболизирани от CYP2D6: Дулоксетин е умерен инхибитор на

CYP2D6. Когато дулоксетин се прилага в доза от 60 mg два пъти дневно с единична доза дезипрамин, който е CYP2D6 субстрат, AUC на дезипрамин се увеличава 3 пъти. Съвместното приложение на дулоксетин (40 mg два пъти дневно) повишава стационираната AUC на толтеродин (2 mg два пъти дневно ) със 71%, без да повлиява фармакокинетичните свойства на неговия активен 5-хидроксил метаболит, поради което не се препоръчва промяна на дозата. Препоръчва се внимание при едновременната употреба на ARICLAIM с лекарствени продукти, метаболизиращи се предимно чрез CYP2D6 (рисперидон, трициклични антидепресанти [ТЦАД] като нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), в случай, че имат тесен терапевтичен индекс (като флекаинид, пропафенон и метопролол).

Перорални контрацептиви и други стероидни препарати: Резултатите от in vitro проучвания показват, че дулоксетин не води до каталитично активиране на CYP3A. Специфични in vivo проучвания върху лекарствените взаимодействия не са провеждани.

Антикоагуланти и антиагреганти: Изисква се повишено внимание, когато дулоксетин се комбинира с перорални атникоагуланти или антиагреганти поради потенциално повишен риск от кървене, което може да се обясни с фармакодинамично взаимодействие. Освен това е съобщавано повишаване на стойностите на INR когато на пациенти, лекувани с варфарин, се прилага едновременно дулоксетин. Все пак, едновременното прилагане на дулоксетин и варфарин на здрави доброволци, като част от клинично фармакологично проучване, при стационарно състояние не води до клинично значима промяна в INR спрямо изходното ниво или във фармакокинетиката на R- или S- варфарин.

Ефекти на други лекарствени продукти върху дулоксетин Антиацидни лекарства и Н2 антагонисти: Съвместното приложение на дулоксетин с

антиациди, съдържащи алуминий и магнезий, или на дулоксетин с фамотидин, няма значим ефект върху скоростта или степента на резорбия на дулоксетин след приложение на доза от 40 mg перорално.

Индуктори на CYP1A2: Анализи на популационни фармакокинетични проучвания показват, че пушачите имат почти 50% по-ниски плазмени коцентрации на дулоксетин, в сравнение с непушачите.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Фертилитет

Дулоксетин няма ефект върху фертилитета при мъже, а ефектите при жени очевидно са само в дози, които причиняват токсичност за майката.

Бременност

Няма достатъчни данни относно употребата на дулоксетин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност при нива на системна експозиция (AUC) на дулоксетин по-ниски от максималните в клиничната практика (вж. точка 5.3).

Потенциалният риск при хора не е известен.

Епидемиологичните данни предполагат, че употребата на SSRIs по време на бременност, особено в напреднала бременност, може да повиши риска от персистираща пулмонална хипертония при новороденото (ППХН). Макар в никакви проучвания да не е изследвана връзката на ППХН с лечението със SNRI, този потенциален риск не може да бъде изключен при дулоксетин, вземайки под внимание свързания механизъм на действие (инхибиране на обратното захващане на серотонин).

Както с другите серотонергични лекарствени продукти може да настъпят симптоми на отнемане у новороденото след прием на дулоксетин от майката в периода близко до термина. Симптомите на отнемане, наблюдавани при дулоксетин, може да включват хипотония, тремор, нервност, затруднения в храненето, респираторен дистрес и гърчове. Повечето случаи са наблюдавани или при раждането, или в течение на няколко дни след раждането.

ARICLAIM трябва да се използва при бременност само, ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода. Жените трябва да се съветват да уведомяват своите лекари, ако са бременни или, ако имат намерение да забременеят по време на лечението.

Кърмене

Дулокстин се отделя в много малка степен в кърмата на базата на изследване на 6 пациентки с лактация, които не са кърмили своите деца. Приблизителната детска дневна доза на база mg/kg е приблизително 0,14% от дозата на майката (вж. точка 5.2). Тъй като безопасността на дулоксетин при бебета не е установена, употребата на ARICLAIM по време на кърмене не се препоръчва.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са извършвани проучвания върху способността за шофиране и работа с машини. ARICLAIM може да бъде свързан със седация и замаяност. Пациентите трябва да бъдат уведомявани, че ако изпитват седация или замаяност, те трябва да избягват потенциално рисковани работи като шофиране или работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

а. Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при пациенти, лекувани с ARICLAIM, са: гадене; главоболие, сухота в устата, сомнолентност и замайване. Повечето от честите нежелани лекарствени реакции, обаче, са леки до умерени, обикновено започват в началото на лечението и повечето имат тенденция да отзвучават при продължаване на лечението.

б. Резюме на нежеланите лекарствени реакции, представено в таблица

Таблица 1 показва нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при спонтанни съобщения и при плацебо контролирани клинични проучвания.

Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции

Оценка на честотата: много чести ( 1/10), чести (1/100 до 1/10), нечести (1/1 000 до 1/100), редки ( 1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000).

При всяко групиране в зависимост от честота нежеланите ефекти са представени в низходящ ред по отношение на тежестта.

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

Инфекции и инфестации

 

 

 

 

 

Ларингит

 

 

Нарушения на имунната система

 

 

 

 

 

Анафилактич

 

 

 

 

на реакция

 

 

 

 

Нарушения,

 

 

 

 

свързани със

 

 

 

 

свръхчувствит

 

 

 

 

елност

 

Нарушения на ендокринната система

 

 

 

 

 

Хипотиреоиди

 

 

 

 

зъм

 

Нарушения на метаболизма и храненето

 

 

 

Намален

Хипергликемия

Дехидратация

 

 

апетит

(докладвана

Хипонатрием

 

 

 

особено при

ия

 

 

 

пациенти-

СНАДС6

 

 

 

диабетици)

 

 

Психични нарушения

 

 

 

 

Инсомния

Суицидна

Суицидно

 

 

Възбуда

идеация5,7

поведение5,7

 

 

Намалено

Нарушение на

Мания

 

 

либидо

съня

Халюцинации

 

 

Тревожност

Бруксизъм

Враждебност

 

 

Абнормен

Дезориентация

и гняв4

 

 

оргазъм

Апатия

 

 

 

Ярки сънища

 

 

 

Нарушения на нервната система

 

 

Главоболие

Замаяност

Миоклония

Серотонинов

 

Сомнолентно

Летаргия

Акатизия7

синдром6

 

ст

Тремор

Нервност

Конвулсии1

 

 

Парестезия

Нарушение на

Психомоторн

 

 

 

вниманието

о

 

 

 

Дисгеузия

безпокойство6

 

 

 

Дискинезия

Екстрапирами

 

 

 

Синдром на

дни

 

 

 

неспокойните

симптоми6

 

 

 

крака

 

 

 

 

Лошо качество на

 

 

 

 

съня

 

 

Нарушения на очите

 

 

 

 

Замъглено

Мидриаза

Глаукома

 

 

виждане

Нарушение на

 

 

 

 

зрението

 

 

Нарушения на ухото и лабиринта

 

 

 

Шум в

Вертиго

 

 

 

ушите1

Болка в ухото

 

 

Сърдечни нарушения

 

 

 

 

Палпитации

Тахикардия

 

 

 

 

Надкамерна

 

 

 

 

аритмия, главно

 

 

 

 

предсърдно

 

 

 

 

мъждене

 

 

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

Съдови нарушения

 

 

 

 

Повишено

Синкоп2

Хипертонична

 

 

кръвно

Хипертония3,7

криза3,6

 

 

налягане3

Ортостатична

 

 

 

Зачервяване

хипотония2

 

 

 

 

Периферна

 

 

 

 

студенина

 

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

 

 

Прозяване

Напрежение в

 

 

 

 

гърлото

 

 

 

 

Епистаксис

 

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

Гадене

Констипация

Стомашно-чревен

Стоматит

 

Сухота в

Диария

кръвоизлив7

Хематохезия

 

устата

Коремна

Гастроентерит

Лош дъх от

 

 

болка

Оригване

устата

 

 

Повръщане

Гастрит

Микроскопск

 

 

Диспепсия

Дисфагия

и колит9

 

 

Метеоризъм

 

 

 

Хепато-билиарни нарушения

 

 

 

 

 

Хепатит3

Чернодробна

 

 

 

Повишени

недостатъчнос

 

 

 

чернодробни

т6

 

 

 

ензими (ALT,

Жълтеница6

 

 

 

AST, алкална

 

 

 

 

фосфатаза)

 

 

 

 

Остро

 

 

 

 

чернодробно

 

 

 

 

увреждане

 

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

 

Засилено

Нощно

Синдром на

Кожен

 

потене

изпотяване

Stevens-

васкулит

 

Обрив

Уртикария

Johnson6

 

 

 

Контактен

Ангионевроти

 

 

 

дерматит

чен оток6

 

 

 

Студена пот

 

 

 

 

Реакции на

 

 

 

 

фоточувствително

 

 

 

 

ст

 

 

 

 

Засилена

 

 

 

 

тенденция за

 

 

 

 

поява на

 

 

 

 

хематоми

 

 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

 

Мускулно-

Мускулно

Тризмус

 

 

скелетна

напрежение

 

 

 

болка

Потрепване на

 

 

 

Мускулен

мускули

 

 

 

спазъм

 

 

 

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

 

 

Дизурия

Задържане на

Променен

 

 

Често

урина

мирис на

 

 

уриниране

Затруднено

урината

 

 

 

уриниране

 

 

 

 

Никтурия

 

 

 

 

Полиурия

 

 

 

 

Намалена диуреза

 

 

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

Еректилна

Гинеколо

Менопаузални

 

 

дисфункция

гично кървене

симптоми

 

 

Нарушение

Менструални

Галакторея

 

 

на

нарушения

Хиперпролакт

 

 

еякулацията

Сексуална

инемия

 

 

Забавена

дисфункция

 

 

 

еякулация

Болка в тестисите

 

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

Припадъци8

Болка в гърдите7

 

 

 

Умора

Абнормни

 

 

 

Коремна

усещания

 

 

 

болка

Чувство за студ

 

 

 

 

Жажда

 

 

 

 

Втрисане

 

 

 

 

Неразположение

 

 

 

 

Чувство за

 

 

 

 

топлина

 

 

 

 

Нарушения в

 

 

 

 

походката

 

 

Изследвания

 

 

 

 

Понижение

Покачване на

Увеличаване

 

 

на теглото

теглото

на

 

 

 

Повишение на

холестерола в

 

 

 

креатин

кръвта

 

 

 

фосфокиназата в

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

 

Повишение на

 

 

 

 

калия в кръвта

 

 

1Случаи на конвулсии и случаи на шум в ушите са съобщавани също след прекъсване на лечението.

2Случаи на ортостатична хипотензия и синкоп са докладвани особено при започване на лечението.

3Вижте точка 4.4.

4Случаи на враждебност и гняв са съобщавани особено в началото или след прекъсване на лечението.

5Случаи на суицидна идеация и суицидно поведение са съобщавани при лечение с дулоксетин или скоро след прекъсване на лечението (вж. точка 4.4)

6Оценена честота на нежелани реакции, съобщени припостмаркетинговото наблюдение; не са наблюдавани в плацебо контролирани клинични проучвания.

7Не е статистически сигнификантно различна от плацебо.

8Припадъците са по-чести при пациенти в старческа възраст (възраст 65 години).

9Оценената честота се базира на данни от всички клинични проучвания.

в. Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Спирането на дулоксетин (особено когато е внезапно) често води до симптоми на отнемане. Най-често докладваните реакции са замайване, сензорни нарушения (включително парестезия или усещания, подобни на преминаване на електрически ток, особено в областта на главата), нарушения на съня (включително инсомния и интензивни сънища), умора, сомнолентност, възбуда или тревожност, гадене и/или повръщане, тремор, главоболие, миалгия, раздразнителност, диария, хиперхидроза и вертиго.

В повечето случаи за SSRIs и SNRIs тези събития са леки до умерени и самоограничаващи се, все пак при някои пациенти те могат да са тежки и/или продължителни. По тази причина се препоръчва, когато лечение с дулоксетин повече не е необходимо, да се осъществи постепенно спиране чрез намаляване на дозата (вж. точка 4.2 и точка 4.4).

През 12-седмичната остра фаза на три клинични проучвания с дулоксетин при пациенти с диабетна невропатна болка е наблюдавано малко, но статистически значимо повишение на кръвната глюкоза на гладно при пациентите, лекувани с дулоксетин. HbA1с е стабилен и при пациентите, лекувани с дулоксетин, и при пациентите, лекувани с плацебо. През фазата на удължаване на тези проучвания, продължила до 52 седмици, е налично повишение на HbA1с и в групата на дулоксетин, и в групата на рутинна терапия, но средното повишение е с 0,3% по- голямо в групата на лечение с дулоксетин. Налично е също леко повишение на кръвната глюкоза на гладно и на общия холестерол при пациентите, лекувани с дулоксетин, докато тези лабораторни изследвания показват леко намаление при групата на рутинна терапия.

QT интервалът, коригиран спрямо сърдечната честота, при пациентите, лекувани с дулоксетин не се различава от този, наблюдаван при плацебо-третираните пациенти. Не са наблюдавани клинично значими различия при измерванията на QT, PR, QRS или QTcB между лекуваните с дулоксетин пациенти и пациентите, третирани с плацебо.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Има ограничен клиничен опит с предозирането на дулоксетин при хора. Съобщени са случаи на предозиране при самостоятелно приложение или в комбинация с други лекарствени продукти с дулоксетин в дози от 5 400 mg. Има няколко фатални сучаи, главно при комбинирано предозиране, но също и при самостоятелно приложение на дулоксетин в дози около 1 000 mg. Признаците и симптомите на предозиране (дулоксетин самостоятелно или в комбинация с други лекарствени продукти) включват сомнолентност, кома, серотонинов синдром, припадъци, повръщане и тахикардия.

Не е известен специфичен антидот на дулокетин, но при появата на серотонинов синдром, може да се обмисли специфично лечение (като например с ципрохептадин и/или контрол на температурата). Необходимо е осигуряване на свободни дихателни пътища. Препоръчва се проследяване на сърдечната дейност и жизнените показатели, заедно с прилагането на подходящи симптоматични и поддържащи мерки. Стомашна промивка може да бъде показана, в случай, че се приложи скоро след приема или при симптоматични пациенти. Активният въглен може да бъде полезен за ограничаване на абсорбцията. Дулоксетин има голям обем на разпределение, поради което форсираната диуреза, хемоперфузията и обменната перфузия не се очаква да бъдат полезни.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антидепресанти. ATC код: N06AX21

Механизъм на действие

Дулоксетин е комбиниран инхибитор на обратното захващане на серотонина (5-HT) и норадреналин (NА). Той инхибира слабо обратното захващане на допамина без значим афинитет към хистаминергичните, допаминергичните, холинергичните и адренергичните рецептори. Дулоксетин доза-зависимо повишава екстрацелуларните нива на серотонин и норадреналин в различни мозъчни зони при животни.

Фармакодинамични ефекти

Дулоксетин нормализира прага на болка при няколко предклинични модела на невропатна и възпалителна болка и намалява реакцията към болка при модел на постоянна болка. Счита се, че потискащото болката действие на дулоксетин е резултат от потенциирането на низходящите инхибиторни пътища на болката в централната нервна система.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефективността на дулоксетин като лечение за диабетна невропатна болка е установена в 2 рандомизирани, 12-седмични, двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания с фиксирани дози при възрасти (22 до 88 годишна възраст) с диабетна невропатна болка с давност от поне 6 месеца. Пациентите, отговарящи на диагностичните критерии за голямо депресивно нарушение, са изключени от тези проучвания. Измерителят за първичен резултат е била седмичната средна стойност на 24-часовото средно ниво на болка, което е нанасяно ежедневно в дневник от пациентите по 11-точковата скала на Likert.

В двете проучвания дулоксетин 60 mg еднократно дневно и 60 mg два пъти дневно сигнификантно редуцира болката в сравнение с плацебо. Ефектът при някои пациенти е очевиден в първата седмица от лечението. Разликата в средното подобрение между двете активно лекувани групи не е била сигнификантна. Поне 30% съобщавана редукция на болката е протоколирана при приблизително 65% от пациентите, лекувани с дулоксетин, срещу 40% за плацебо. Съответните цифри за поне 50% редукция на болката са съответно 50% и 26%. Честотите на клиничен отговор (50% или по-голямо подобрение на болката) са анализирани съгласно това дали пациентите изпитват сомнолентност по време на лечението или не. За пациентите, които не изпитват сомнолентност, клиничен отговор е наблюдаван при 47% от пациентите, получаващи дулоксетин, и при 27% от пациентите на плацебо. Честотите на клиничен отговор при пациентите, изпитващи сомнолентност са били 60% за дулоксетин и 30% за плацебо. Пациентите, които не показват 30% редукция на болката в рамките на 60-дневно лечение, е малко вероятно да достигнат това ниво по време на по-нататъшно лечение.

При отворено дългосрочно неконтролирано проучване намалението на болката при пациенти, повлияни от 8-седмично остро лечение с ARICLAIM 60 mg еднократно дневно, се запазва за още 6 месеца, както е оценено с промяната по скалата за кратка оценка на болката (Brief Pain Inventory (BPI)) на 24-часовия среден брой точки за болка.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с ARICLAIM при всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на диабетна невропатна болка. Вижте точка 4.2 за информация относно употребата при деца.

5.2 Фармакокинетични свойства

Дулоксетин се прилага като единичен енантиомер. Дулоксетин се метаболизира предимно от оксидативните ензими (CYP1A2 и полиморфен CYP2D6), последвано от конюгиране. Фармакокинетиката на дулоксетин показва голяма вариибилност между отделните индивиди (обикновено 50-60%), дължаща се в известна степен на пола, възрастта, тютюнопушенето и състоянието на метаболизиращата система на CYP2D6.

Абсорбця: Дулоксетин се абсорбира добре при перорално приложение, като Cmax се постига 6 часа след приема. Абсолютната перорална бионаличност на дулоксетин варира от 32% до 80% (средно 50%). Храната удължава времето за достигане на пикова плазмена концентрация от 6 на 10 часа и намалява крайната степен на абсорбция (около 11%). Тези промени нямат клинично значение.

Разпределение: Дулоксетин се свързва около 96% с плазмените протеини. Дулоксетин се свързва както с албумина, така и с алфа-1 киселинния гликопротеин. Свързването с протеините не се повлиява от наличието на бъбречно или чернодробно увреждане.

Биотрансформация: Дулоксетин се метаболизира в значителна степен и неговите метаболити се отделят основно с урината. И двата цитохрома CYP2D6 и CYP1A2 катализират образуването на двата основни метаболита глюкоронов конюгат на 4-хидрокси дулоксетин и сулфатен конюгат на 5-хидрокси,6-метокси дулоксетин. При in vitro проучвания, циркулиращите метаболити на дулоксетин са определени като фармакологично неактивни. Фармакокинетиката на дулоксетин при пациенти, със слаб метаболизъм по отношение на CYP2D6 не е била специално проучена. Ограничените данни, предполагат, че плазмените нива на дулоксетин при тези пациенти са по-високи.

Елиминация: елиминационният полуживот на дулоксетин след перорален прием на единична доза, варира от 8 до 17 часа (средно 12 часа). След интравенозно приложение плазменият клирънс на дулоксетин варира от 22 l/час до 46 l/час (средно 36 l/час). След перорален прием определеният плазмен клирънс на дулоксетин варира от 33 до 261 l/час (средно 101 l/час).

Специални популации Пол: Фармакокинетични различия са установени между мъже и жени (апарентният плазмен

клирънс е около 50% по-нисък при жени). Базирайки се на препокриването в диапазона на клирънса, фармакокинетичните различия въз основа на пола, не е оправдават препоръка за употреба на по-ниска доза при пациенти – жени.

Възраст: Определени са фармакокинетични различия между по-млади жени и такива в напреднала възраст ( 65 години) (AUC нараства с около 25%, а елиминационният полуживот е по-дълъг с около 25% при индивидите в напреднала възраст), въпреки, че величината на тези промени не е значителна, за да оправдае промяна на дозата. Като обща препоръка е необходимо повишено внимание, когато се лекуват лица в старческа възраст (вж. точка 4.2 и точка 4.4).

Бъбречно увреждане: Пациентите с краен стадий на бъбречно заболяване, подложени на диализа, имат 2-пъти по-високи стойности на Cmax и AUC на дулоксетин, в сравнение със здрави индивиди. Съществуват ограничени фармакокинетични данни за дулоксетин при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане: Умерено чернодрабно заболяване (Child Pugh Class B) променя фармакокинетиката на дулоксетин. В сравнение със здрави индивиди, определеният плазмен клирънс на дулоксетин е със 79% по-нисък, определеният краен елиминационен полуживот е 2,3 пъти по-дълъг, а AUC е 3,7 по-висока при пациентите с умерено чернодробно заболяване. Фармакокинетиката на дулоксетин и неговите метаболити не е проучвана при пациенти с лека или тежка чернодробна недостатъчност.

Кърмещи жени: Разпределението на дулоксетин е проучено при 6 кърмещи жени, които са били най-малко 12-седмици след раждане. Дулоксетин се открива в кърмата и стационарните концентрации в кърмата са около ¼ от тези в плазмата. Количеството на дулоксетин в кърмата е около 7 µg/дневно при приложение на доза от 40 mg два пъти дневно. Лактацията не въздейства върху фармакокинетиката на дулоксетин.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Дулоксетин не е генотоксичен и канцерогенен при стандартни тестове при плъхове. Наблюдавани са мултинуклеарни клетки в черния дроб при липсата на други хистопатологични промени в проучвания върху канцерогенността при плъхове. Механизмът, лежащ в основата на този процес, и клиничната значимост не са известни. При женски мишки приемащи дулоксетин в продължение на 2 години е наблюдавана повишена честота на хепатоцелуларни аденоми и карциноми, само при високи дози (144 mg/kg/дневно), но това е преценено като вторично в резултат на индукция на чернодробните микрозомни ензими. Значимостта на тези данни при

мишки не е известна при човека. При женски плъхове примащи дулоксетин преди и по време на оплождането и през ранната бременност е наблюдавано понижение на приема на храна и телесно тегло на майката, нарушение на половото влечение, понижение на чернодробния индекс на новороденото и преживяемостта на потомството, изоставане в развитието на потомството при нива на системна експозиция оценени като по-високи от тези в клиничната практика (AUC). При ембриотоксично проучване при зайци, е наблюдавана по-висока честота на сърдечно-съдовите и скелетни малформации при нива на системна експозиция по-ниски от максималните в клиничната практика (AUC). Не са наблюдавани малформации при други проучвания с по-високи дози на различна сол на дулоксетин. При проучвания върху пре/пост наталната токсичност при плъхове, дулоксетин води до нежелани ефекти в поведението на потомството при нива на системна експозиция по-ниски от тези в клиничната практика (AUC).

Проучвания при млади плъхове показват преходни ефекти върху невроповеденческите реакции, както и значително намаляване на телесното тегло и консумирането на храна; индукция на чернодробните ензими; и хепатоцелуларна вакуолизация при 45 mg/kg/дневно. Общият профил на токсичност на дулоксетин при млади плъхове е подобен на този при възрастни плъхове. Нивото на липса на нежелани ефекти е определено, че е 20 mg/kg/дневно.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо:

Хипромелоза Хипромелоза ацетат сукцинат Захароза Захарни сфери Талк

Титанов диоксид (E171) Триетил цитрат

Обвивка на капсулата:

60 mg:

Желатин Натриев лаурил сулфат

Титанов диоксид (E171) Индиго кармин (E132) Жълт железен оксид (Е172)

Годно за консумиране бяло мастило

Годното за консумиране бяло мастило съдържа: Титанов диоксид (E171)

Пропилен гликол Шеллак Повидон

6.2 Несъвместимости

Не приложимо

6.3 Срок на годност

3 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Да не се се съхранява при температура над 30° C.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Поливинилхлорид (PVC), полиетилен (PE) и полихлоротрифлуороетилен (PCTFE) блистери покрити с алуминиево фолио.

ARICLAIM 60 mg е наличен в опаковки, съдържащи 28 и 98 капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Нидерландия.

8. НОМЕР(А) НА РЕЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/04/283/011

EU/1/04/283/012

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първото разрешаване за употреба: 11 август 2004 Дата на последно подновяване: 24 юни 2009

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата (EMA): http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта