Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Изберете език на сайта

Armisarte (Pemetrexed Actavis) (pemetrexed diacid monohydrate) – кратка характеристика на продукта - L01BA04

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоArmisarte (Pemetrexed Actavis)
ATC кодL01BA04
Веществоpemetrexed diacid monohydrate
ПроизводителActavis Group PTC ehf

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Armisarte 25 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един ml концентрат съдържа 25 mg пеметрексед (pemetrexed) (като пеметрексед диацид).

Един флакон от 4 ml концентрат съдържа 100 mg пеметрексед (като пеметрексед диацид). Един флакон от 20 ml концентрат съдържа 500 mg пеметрексед (като пеметрексед диацид). Един флакон от 40 ml концентрат съдържа 1000 mg пеметрексед (като пеметрексед диацид).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор

Концентратът е бистър, безцветен до бледожълтеникав или жълтозеленикав разтвор.

рН е между 7,0 и 8,0.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Малигнен плеврален мезотелиом Пеметрексед в комбинация с цисплатин е показан за лечение на неподлежащ на резекция

малигнен плеврален мезотелиом при пациенти, на които до момента не е прилагана химиотерапия.

Недребноклетъчен рак на белия дроб Пеметрексед в комбинация с цисплатин е показан за лечение от първа линия на пациенти с

локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология (вж. точка 5.1).

Пеметрексед е показан за монотерапия при поддържащо лечение на локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб, с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология, при пациенти, чието заболяване не прогресира непосредствено след химиотерапия на основата на платина (вж. точка 5.1).

Пеметрексед е показан за монотерапия при лечение от втора линия на пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Пеметрексед трябва да бъде прилаган само под контрола на лекар, квалифициран в употребата на противотуморна химиотерапия.

Дозировка

Пеметрексед в комбинация с цисплатин

Препоръчителната доза пеметрексед е 500 mg/m2 телесна повърхност, приложена като интравенозна инфузия с продължителност над 10 минути на първия ден от всеки 21-дневен цикъл. Препоръчителната доза цисплатин е 75 mg/m2 телесна повърхност, като инфузия с продължителност над два часа, приблизително 30 минути след завършване на инфузията с пеметрексед, на първия ден от всеки 21-дневен цикъл. Пациентите трябва да получат адекватна антиеметична терапия и подходяща хидратация, преди и/или след получаване на цисплатин. (вж. също кратката характеристика на продукта на цисплатин за специфични препоръки при дозиране).

Пеметрексед като самостоятелно средство

При пациенти, лекувани за недребноклетъчен рак на белия дроб след предшестваща химиотерапия, препоръчителната доза пеметрексед e 500 mg/m2 телесна повърхност, приложена като интравенозна инфузия, с продължителност над 10 минути, на първия ден от всеки 21-дневен цикъл.

Режим на премедикация

За да се намали честотата и тежестта на кожните реакции, трябва да се даде кортикостероид в деня преди, в деня на и деня след приложение на пеметрексед. Кортикостероидът трябва да бъде еквивалентен на 4 mg дексаметазон, приложен перорално два пъти на ден (вж. точка 4.4).

За да се намали токсичността, пациентите лекувани с пеметрексед, трябва също да получават добавки от витамини (вж. точка 4.4). Пациентите трябва да приемат перорално фолиева киселина или мултивитаминен продукт, съдържащ фолиева киселина (350 до 1 000 микрограма) всекидневно. Поне пет дози фолиева киселина трябва да бъдат приети през

седемте дни преди първата доза пеметрексед и приемът трябва да продължава по време на пълния курс лечение и 21 дни след последната доза пеметрексед. Пациентите трябва също да получат интрамускулно витамин B12 (1 000 микрограма) през седмицата преди първата доза пеметрексед и след това на всеки трети цикъл. Последваща инжекция витамин B12 може да бъде направена в същия ден, в който е приложен пеметрексед.

Мониториране

Пациентите, получаващи пеметрексед, трябва да бъдат мониторирани преди всяка доза по отношение на пълна кръвна картина, включително диференциално броене и брой тромбоцити. Преди всяко назначаване на химиотерапия трябва да се събират кръвни биохимични тестове, за да се оцени бъбречната и чернодробна функции. Преди започване на всеки цикъл на химиотерапия е нужно пациентите да имат абсолютен брой неутрофили (ANC) ≥ 1 500 клетки/mm3 и тромбоцити ≥ 100 000 клетки/mm3.

Креатининовият клирънс трябва да бъде ≥ 45 ml/min.

Общият билирубин трябва да бъде ≤ 1,5 пъти от горната граница на нормата. Алкалната фосфатаза (AP), аспартат аминотрансферазата (AST или SGOT) и аланин аминотрансферазата (ALT или SGPT) трябва да са ≤ 3 пъти от горната граница на нормата. Стойности на алкалната фосфатаза, AST и ALT ≤ 5 пъти над горната граница на нормата са приемливи при засягане на черния дроб от тумор.

Адаптиране на дозата

Адаптиране на дозата в началото на всеки последващ цикъл трябва да се прави според най- ниската стойност (надир) на броя на кръвните клетки или максималната нехематологична токсичност спрямо предхождащия цикъл на лечение. Лечението може да бъде отложено, за да се остави достатъчно време за възстановяване. След възстановяване пациентите трябва да продължат лечението си, като се използват указанията в Таблици 1, 2 и 3, които се отнасят за пеметрексед, използван самостоятелно или в комбинация с цисплатин.

Таблица 1 – Таблица за адаптиране на дозата на пеметрексед (самостоятелно или в

комбинация) и цисплатин – хематологична токсичност

Най-ниска стойност (надир) на абсолютния

75 % от предишната доза (за двата продукта

брой на неутрофилите (ANC) < 500 /mm3 и

пеметрексед и цисплатин)

надир на тромбоцитите ≥ 50 000 /mm3

 

Надир на тромбоцитите < 50 000 /mm3,

75 % от предишната доза (за двата продукта

независимо от надира на абсолютния брой

пеметрексед и цисплатин)

на неутрофилите (ANC)

 

Надир на тромбоцитите < 50 000 /mm3 с

50 % от предишната доза (за двата продукта

кървенеа, независимо от надира на

пеметрексед и цисплатин)

абсолютния брой на неутрофилите (ANC)

 

а Тези критерии отговарят на определението за ≥ОКТ степен 2 кървене в Общите критерии за токсичност на Националния онкологичен институт (ОКТ v2.0; NCI 1998).

Ако пациентите развият нехематологична токсичност ≥ 3-та степен (с изключение на невротоксичност), приложението на пеметрексед трябва да се отложи до достигане на стойности по-малки или равни на тези преди лечението на пациента. Лечението трябва да бъде подновено в съответствие с ръководството в Таблица 2.

Таблица 2 – Таблица за адаптиране на дозата на пеметрексед (самостоятелно или в

комбинация) и цисплатин – нехематологична токсичност а,б

 

Доза на пеметрексед

Доза на цисплатин

 

(mg/m2)

(mg/m2)

Всяка степен 3 или 4

75 % от предишната доза

75 % от предишната доза

токсичност, с изключение на

 

 

мукозит

 

 

Всяка диария, изискваща

75 % от предишната доза

75 % от предишната доза

хоспитализация (независимо

 

 

от степента), или диария

 

 

степен 3 или 4

 

 

Мукозит степен 3 или 4

50 % от предишната доза

100 % от предишната доза

а Общи критерии за токсичност (ОКТ v2.0; NCI 1998) на Националния онкологичен институт

бС изключение на невротоксичност

Вслучай на невротоксичност, препоръчителното адаптиране на дозата на пеметрексед и цисплатин е представено в Таблица 3. Пациентите трябва да прекъснат лечението, ако се наблюдава 3 или 4 степен невротоксичност.

Таблица 3 – Таблица за адаптиране на дозата на пеметрексед (самостоятелно или в

комбинация) и цисплатин – невротоксичност

ОКТа степен

Доза на пеметрексед

Доза на цисплатин

 

(mg/m2)

(mg/m2)

0 – 1

100 % от предишната доза

100 % от предишната доза

100 % от предишната доза

50 % от предишната доза

а Общи критерии за токсичност (ОКТ v2.0; NCI 1998) на Националния онкологичен институт

Лечението с пеметрексед трябва да бъде прекратено, ако пациентът има някаква хематологична или нехематологична токсичност от степен 3 или 4 след намаление на две дози или незабавно, ако се наблюдава невротоксичност степен 3 или 4.

Старческа възраст

При клинични проучвания не е имало индикация, че пациентите на възраст 65 години или повече са с повишен риск от нежелани лекарствени реакции, в сравнение с пациентите на възраст под 65 години. Не е необходимо друго намаление на дозата, освен това, което се препоръчва за всички пациенти.

Педиатрична популация

Няма съответна употреба на пеметрексед в педиатрична популация при малигнен плеврален мезетелиом и недребноклетъчен рак на белия дроб.

Бъбречно увреждане

(Стандартна формула на Cockcroft и Gault или скорост на гломерулна филтрация, измерена с Tc99m-DPTA метода за серумен клирънс): Пеметрексед се елиминира предимно непроменен чрез бъбречна екскреция. При клинични проучвания, пациентите с креатининов клирънс

≥ 45 ml/min, не изискват адаптиране на дозата, различно от това което се препоръчва за всички пациенти. Има недостатъчно данни за употребата на пеметрексед при пациенти с креатининов клирънс под 45 ml/min; затова употребата на пеметрексед не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Чернодробно увреждане

Не е намерена връзка между AST (SGOT), ALT (SGPT), или общия билирубин и фармакокинетиката на пеметрексед. Въпреки това, пациенти с чернодробни нарушения, като билирубин > 1,5 пъти над горна граница на нормата и/или аминотрансфераза > 3,0 пъти над горна граница на нормата (без чернодробни метастази) или > 5,0 пъти над горна граница на нормата (при наличие на чернодробни метастази), не са специфично изучавани.

Начин на приложение

За предпазните мерки, които трябва да се вземат преди боравене или прилагане на пеметрексед, вижте точка 6.6.

Armisarte трябва да се прилага като интравенозна инфузия в течение на 10 минути на първия ден от всеки 21-дневен цикъл. За указания относно разреждането на Armisarte преди прилагането, вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Кърмене (вж. точка 4.6).

Съпътстващо ваксиниране против жълта треска (вж. точка 4.5).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Пеметрексед може да потисне функцията на костния мозък, което се проявява с неутропения, тромбоцитопения и анемия (или панцитопения) (вж. точка 4.8.). Миелосупресията обикновено е доза-лимитираща токсичност. Пациентите трябва да бъдат проследявани за миелосупресия по време на лечението и пеметрексед не трябва да се прилага на пациентите, докато абсолютният брой на неутрофилите (ANC) не се върне до ≥ 1 500 клетки/mm3, а броят на тромбоцитите се върне до ≥ 100 000 клетки/mm3. Намалението на дозата през последващите цикли се базира на спада на абсолютния брой на неутрофилите, броя на тромбоцитите и максималната нехематологична токсичност, наблюдавани през предишния цикъл (вж. точка 4.2).

Докладвани са по-ниска токсичност и намаление на степени 3/4 за хематологична и нехематологична токсичности, като неутропения, фебрилна неутропения и инфекции, свързани

снеутропения от степен 3/4, когато е прилагано предварително лечение с фолиева киселина и

витамин B12. Затова всички пациенти, лекувани с пеметрексед, трябва да бъдат съветвани да вземат фолиева киселина и витамин B12 като профилактична мярка за намаляване на свързаната

слечението токсичност (вж. точка 4.2).

Съобщавани са кожни реакции при пациенти, които не са лекувани предварително с кортикостероиди. Предварителното лечение с дексаметазон (или еквивалент) може да намали честотата и тежестта на кожните реакции (вж. точка 4.2).

Няма проучени достатъчен брой пациенти с креатининов клирънс под 45 ml/min. Затова, употребата на пеметрексед при пациенти с креатининов клирънс под 45 ml/min не се препоръчва (вж. точка 4.2).

Пациентите с лека до умерена бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс от 45 до 79 ml/min) трябва да избягват прием на нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти (НСПВЛП), като ибупрофен и ацетилсалицилова киселина (> 1,3 g дневно) 2 дни преди, в деня, и 2 дни след приложение на пеметрексед (вж. точка 4.5).

При пациентите с лека до умерена бъбречна недостатъчност, които са подходящи за лечение с пеметрексед, трябва да се прекъсне приема на нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти (НСПВЛП) с продължителен елиминационен полуживот за поне 5 дни преди, в деня на, и поне 2 дни след приложение на пеметрексед (вж. точка 4.5).

Сериозни бъбречни събития, включително остра бъбречна недостатъчност, са наблюдавани при самостоятелното приложение на пеметрексед или в комбинация с други химиотерапевтични средства. Повече от пациентите, при които е наблюдавано това, са били с подлежащи рискови фактори за развитие на бъбречни събития, включително дехидратация или предшестваща хипертония или диабет.

Ефектът на течност в трето пространство (изливи), като плеврален излив или асцит, върху пеметрексед не е напълно определен. Проучване фаза 2 на пеметрексед при 31 пациенти със солидни тумори и устойчива течност в трето пространство (излив) не показват разлика в нормализираните плазмени концентрации на дозата на пеметрексед или в клирънса в сравнение с пациентите, които не събират течности в трето пространство. Следователно дренирането на събраната течност от трето пространство преди лечението с пеметрексед трябва да се вземе под внимание, но може да не е необходимо.

Поради стомашно-чревна токсичност на пеметрексед, прилаган в комбинация с цисплатин, е наблюдавана тежка дехидратация. Затова пациентите трябва да получават адекватна антиеметична терапия и подходяща хидратация преди и/или след провеждане на лечението.

Сериозни сърдечно-съдови събития, включително инфаркт на миокарда и мозъчносъдови събития са докладвани нечесто по време на клиничните изпитвания с пеметрексед, особено когато е прилаган в комбинация с други цитотоксични продукти. При повечето от пациентите, при които са наблюдавани тези събития е имало налице предшестващи сърдечно-съдови рискови фактори (вж. точка 4.8).

Състоянието на имуносупресия е често при пациентите със злокачествени заболявания. Поради това, съпътстващото приложение на живи атенюирани ваксини не се препоръчва (вж. точки 4.3

и 4.5).

Пеметрексед може да има увреждащ гените ефект. Полово зрелите мъже трябва да бъдат съветвани да не планират да стават бащи по време на лечението и 6 месеца след лечението. Препоръчва се употреба на контрацептиви или въздържание. Поради възможността лечението с пеметрексед да предизвика необратим стерилитет, мъжете трябва да бъдат посъветвани преди да започнат лечението да запазят сперма в банка за сперма.

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с пеметрексед ( вж. точка 4.6).

Докладвани са случаи на радиационен пневмонит при пациенти, лекувани с йонизиращо лъчение преди, по време на или след терапия с пеметрексед. На тези пациенти трябва да се

обръща специално внимание и да се проявява предпазливост при употреба на други радиосензитивни агенти.

Докладвани са случаи на обрив като след облъчване при пациенти, които преди седмици или години са били подложени на радиотерапия.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Пеметрексед се елиминира предимно непроменен през бъбреците в резултат на тубулна секреция и в по-малка степен чрез гломерулна филтрация. Съвместната употреба с нефротоксични продукти (напр. аминогликозиди, бримкови диуретици, съединения на платината, циклоспорин) може да доведе до забавен клирънс на пеметрексед. Тази комбинация трябва да се прилага с внимание. Ако е необходимо, креатининовият клирънс трябва да бъде редовно проследяван.

Съвместната употреба на вещества, които също имат тубулна секреция (напр. пробенецид, пеницилин), потенциално може да доведе до забавен клирънс на пеметрексед. Едновременното прилагане на тези лекарства с пеметрексед трябва да бъде внимателно. Ако е необходимо, креатининовият клирънс трябва да бъде редовно проследяван.

При пациенти с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс ≥ 80 ml/min), високи дози нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти (НСПВЛП, напр. ибупрофен

> 1 600 mg/дневно) и аспирин във високи дози (≥ 1,3 g на ден) могат да намалят елиминирането на пеметрексед и следователно да се увеличи честотата на нежеланите събития. Затова е необходимо да се внимава, когато се прилагат високи дози НСПВЛП или аспирин във високи дози заедно с пеметрексед на пациенти с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс

≥ 80 ml/min).

При пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 45

до 79 ml/min) едновременното приложение на пеметрексед с НСПВЛП (напр. ибупрофен) или аспирин във високи дози трябва да бъде избягвано за два дни преди, в деня и два дена след приложението на пеметрексед (вж. точка 4.4).

При липса на данни относно потенциални взаимодействия с НСПВЛП, които имат продължителен полуживот, като пироксикам и рофекоксиб, едновременното приложение на пеметрексед при пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност трябва да се прекъсне за поне 5 дни преди, в деня на и поне 2 дни след прилагането на пеметрексед (вж. точка 4.4). Ако се налага едновременно приложение на НСПВЛП, пациентите трябва да се наблюдават внимателно за токсичност, особено за миелосупресия и гастроинтестинална токсичност.

Пеметрексед претърпява ограничен чернодробен метаболизъм. Резултатите от in vitro проучвания с човешки чернодробни микрозоми показват, че пеметрексед не се предполага да доведе до клинично значимо инхибиране на метаболитния клирънс на продукти,

метаболизирани от CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия общи за всички цитотоксични средства:

Поради увеличен риск от тромбоза при пациенти със злокачествено заболяване, употребата на антикоагуланти е честа. Високата интраиндивидуална вариабилност на коагулационния статус по време на заболяването и възможността за взаимодействие между антикоагуланти и антинеопластична химиотерапия изисква увеличаване на честотата на наблюдение на INR (International Normalised Ratio), ако е взето решение пациентът да се лекува с перорални антикоагуланти.

Противопоказано е едновременното приложение на: ваксина за жълта треска: риск от фатална генерализирана болест вследствие на приложението й (вж. точка 4.3).

Не се препоръчва едновременното приложение с: живи атенюирани ваксини (с изключение на тази за жълта треска, за която едновременното приложение е противопоказано): риск от

системно, вероятно фатално, заболяване. Рискът е повишен при хора, които вече са имуносупресирани в хода на тяхното заболяване. Препоръчва се употребата на инактивирани ваксини, където е възможно (полиомиелит) (вж. точка 4.4).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, докато се лекуват с пеметрексед.

Пеметрексед може да има увреждащи гените ефекти. Полово зрелите мъже трябва да бъдат съветвани да не планират да стават бащи по време на лечението и 6 месеца след лечението. Препоръчва се употреба на контрацептиви или въздържание.

Бременност Няма данни за употребата на пеметрексед от бременни жени, но както и при другите

антиметаболити, могат да се очакват сериозни родови дефекти при приложение по време на бременност. Проучвания при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Пеметрексед не трябва да се прилага по време на бременност, освен при крайна необходимост след внимателна преценка на нуждата за майката и риска за плода (вж. точка 4.4).

Кърмене Не е известно дали пеметрексед се екскретира в кърмата и нежеланите реакции върху

кърмачето не могат да бъдат изключени. Затова се препоръчва кърменето да бъде спряно по време на лечението с пеметрексед (вж. точка 4.3).

Фертилитет Поради възможността лечението с пеметрексед да предизвика необратим стерилитет, мъжете се

съветват да се консултират как да запазят сперма в банка, преди да започнат лечението.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това е съобщавано, че пеметрексед може да причини умора. Затова пациентите трябва да бъдат предупредени да не шофират или работят с машини, ако се появи тази реакция.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Най-често съобщаваните нежелани реакции, свързани с пеметрексед, използван като

монотерапия или в комбинация, са костномозъчна супресия, която се проявява като анемия, неутропения, левкопения, тромбоцитопения; и стомашно-чревна токсичност, която се проявява като анорексия, гадене, повръщане, диария, констипация, фарингит, мукозит и стоматит. Други нежелани реакции влючват бъбречна токсичност, повишени аминотрансферази, алопеция, умора, дехидратация, обрив, инфекция/сепсис и невропатия. Рядко наблюдавани събития са синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Таблицата по-долу дава честотата и тежестта на нежеланите реакции, които са съобщени при > 5 % от 168 пациенти с мезотелиом, които са били рандомизирани да получат цисплатин и пеметрексед и 163 пациенти с мезотелиом, рандомизирани да получат самостоятелно цисплатин. И в двете рамена на лечение, пациентите, които преди не са били подложени на химиотерапия са получавали допълнително фолиева киселина и витамин B12.

Оценка на честотата: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тежестта.

 

Системо-

 

 

Честота

 

 

Реакция*

 

 

Пеметрексед/цисплатин

 

 

Цисплатин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

органни

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 168)

 

 

(N = 163)

 

 

класове

 

 

 

 

 

 

 

 

Всички

Степен

 

 

Всички

Степен

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

степени на

3 - 4

 

 

степени на

3 - 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

токсичност

токсичност

 

 

токсичност

токсичност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

 

 

(%)

(%)

 

 

Нарушения

 

Много

 

Намаляване на

56,0

23,2

 

13,5

3,1

 

 

на кръвта

 

чести

 

неутрофилите/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и лимфната

 

 

 

 

гранулоцитите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

Намаляване на

53,0

14,9

 

16,6

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

левкоцитите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Намаляване на

26,2

4,2

 

10,4

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

хемоглобина

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Намаляване на

23,2

5,4

 

8,6

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

тромбоцитите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

 

Чести

 

Дехидратация

6,5

4,2

 

0,6

0,6

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

метаболизма

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

 

Много

 

Невропатия-

10,1

0,0

 

9,8

0,6

 

 

на нервната

 

чести

 

сензорна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

система

 

Чести

 

Нарушение на

7,7

0,0***

 

6,1

0,0***

 

 

 

 

 

 

 

 

вкуса

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

 

Чести

 

Конюнктивит

5,4

0,0

 

0,6

0,0

 

 

на очите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-

 

Много

 

Диария

16,7

3,6

 

8,0

0,0

 

 

чревни

 

чести

 

Повръщане

56,5

10,7

 

49,7

4,3

 

 

нарушения

 

 

 

 

Стоматит/

23,2

3,0

 

6,1

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

фарингит

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Гадене

82,1

11,9

 

76,7

5,5

 

 

 

 

 

 

 

 

Анорексия

20,2

1,2

 

14,1

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

Констипация

11,9

0,6

 

7,4

0,6

 

 

 

 

 

Чести

 

Диспепсия

5,4

0,6

 

0,6

0,0

 

 

Нарушения

 

Много

 

Обрив

16,1

0,6

 

4,9

0,0

 

 

на кожата и

 

чести

 

Алопеция

11,3

0,0***

 

5,5

0,0***

 

 

подкожната

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

 

Много

 

Повишаване на

10,7

0,6

 

9,8

1,2

 

 

на бъбреците

 

чести

 

креатинина

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и пикочните

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

Намален

16,1

0,6

 

17,8

1,8

 

 

 

 

 

 

 

 

креатининов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

клирънс**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общи

 

Много

 

Умора

47,6

10,1

 

42,3

9,2

 

 

нарушения и

 

чести

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ефекти на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мястото на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

приложение

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Референция към Общи критерии за токсичност (ОКТ), версия 2 на Националния онкологичен институт за всяка степен на токсичност с изключение на термина “намаляване на креатининовия клирънс” **който е получен от термина “бъбречен/генитоуринарни друг”.

*** Съгласно ОКТ на Националния онкологичен институт (v2.0; NCI 1998), нарушения на вкуса и алопеция трябва да се съобщават само като степен 1 или 2.

За целите на тази таблица е използвана гранична стойност от 5 % за включване на всички реакции, които докладващият е счел за възможно свързани с пеметрексед и цисплатин.

Клинично значимите токсичности, според ОКТ, които са съобщени при ≥ 1 % и ≤ 5 % от пациентите, които са били рандомизирани да получават цисплатин и пеметрексед включват: бъбречна недостатъчност, инфекции, пирексия, фебрилна неутропения, повишени AST, ALT и GGT, уртикария и болка в гръдния кош.

Клинично значимите токсичности, според ОКТ, които са съобщени при < 1 % от пациентите, които са били рандомизирани да получават цисплатин и пеметрексед включват аритмия и моторна невропатия.

Таблицата по-долу представя честотата и тежестта на нежеланите лекарствени реакции, които са съобщени при > 5 % от 265 пациенти, които са били рандомизирани да получат пеметрексед с фолиева киселина и витамин B12, и 276 пациенти, рандомизирани да получат самостоятелно доцетаксел. Всички пациенти са имали диагноза локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб и са получавали преди това химиотерапия.

 

Системо-

 

 

Честота

 

 

Реакция*

 

 

Пеметрексед

 

 

Доцетаксел

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

органни

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 265)

 

 

(N = 276)

 

 

класове

 

 

 

 

 

 

 

 

Всички

Степен

 

 

Всички

Степен

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

степени на

3 - 4

 

 

степени на

3 - 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

токсичност

токсичност

 

 

токсичност

токсичност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

 

 

(%)

(%)

 

 

Нарушения

 

Много

 

Намаляване на

10,9

5,3

 

45,3

40,2

 

 

на кръвта

 

чести

 

неутрофилите/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и лимфната

 

 

 

 

гранулоцитите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

Намаляване на

12,1

4,2

 

34,1

27,2

 

 

 

 

 

 

 

 

левкоцитите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Намаляване на

19,2

4,2

 

22,1

4,3

 

 

 

 

 

 

 

 

хемоглобина

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Чести

 

Намаляване на

8,3

1,9

 

1,1

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

тромбоцитите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-

 

Много

 

Диария

12,8

0,4

 

24,3

2,5

 

 

чревни

 

чести

 

Повръщане

16,2

1,5

 

12,0

1,1

 

 

нарушения

 

 

 

 

Стоматит/

14,7

1,1

 

17,4

1,1

 

 

 

 

 

 

 

 

фарингит

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Гадене

30,9

2,6

 

16,7

1,8

 

 

 

 

 

 

 

 

Анорексия

21,9

1,9

 

23,9

2,5

 

 

 

 

 

Чести

 

Констипация

5,7

0,0

 

4,0

0,0

 

 

Хепато-

 

Чести

 

Увеличение на

7,9

1,9

 

1,4

0,0

 

 

билиарни

 

 

 

 

SGPT (АLT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

Увеличение на

6,8

1,1

 

0,7

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

SGОT (АST)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

 

Много

 

Обрив/

14,0

0,0

 

6,2

0,0

 

 

на кожата и

 

чести

 

десквамация

 

 

 

 

 

 

 

 

 

подкожната

 

Чести

 

Сърбеж

6,8

0,4

 

1,8

0,0

 

тъкан

 

Алопеция

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Общи

Много

Умора

34,0

5,3

35,9

5,4

нарушения

чести

 

 

 

 

 

и ефекти на

Чести

Треска

8,3

0,0

7,6

0,0

мястото на

 

 

 

 

 

 

приложение

 

 

 

 

 

 

*Референция към Общи критерии за токсичност (ОКТ), версия 2 на Националния онкологичен институт, за всяка степен на токсичност

** Съгласно ОКТ на Националния онкологичен институт (v2.0; NCI 1998), алопеция трябва да се съобщава само като степен 1 или 2.

За целите на тази таблица е използвана гранична стойност от 5 % за включване на всички реакции, които докладващият е счел за възможно свързани с пеметрексед.

Клинично значимите токсичности според ОКТ, които са съобщени при ≥ 1 % и ≤ 5 % от пациентите, които са били рандомизирани да получават пеметрексед, включват: инфекция без неутропения, фебрилна неутропения, алергични реакции/свръхчувствителност, повишен креатинин, моторна невропатия, сензорна невропатия, еритема мултиформе и коремна болка.

Клинично значимите токсичности, според ОКТ, които са съобщени при < 1 % от пациентите, рандомизирани да получават пеметрексед, включват суправентрикуларна аритмия.

Клинично значимата токсичност от степен 3 и 4, повлияваща лабораторните показатели, е подобна между интегрираните резултати от три изпитвания фаза 2, където пеметрексед е прилаган самостоятелно (n = 164) и описаното по-горе изпитване фаза 3, където пеметрексед е прилаган самостоятелно с изключение на неутропенията (съответно, 12,8 % спрямо 5,3 %) и увеличаването на аланин аминотрансферазата (съответно, 15,2 % спрямо 1,9 %). Тези различия вероятно се дължат на разликата в популацията пациенти, тъй като фаза 2 проучванията включват както пациенти без предшестваща химиотерапия, така и пациенти с рак на гърдата, получили лечение и чернодробни метастази и/или нарушени изходни стойности на чернодробната функция.

Таблицата по-долу дава честотата и тежестта на нежеланите ефекти, разглеждани като възможно свързани със изследвания лекарствен продукт, които са докладвани при >5% от 839 пациенти с недребноклетъчен белодробен карцином (НДКБДК), рандомизирани да получават цисплатин и пеметрексед, и при 830 пациенти с недребноклетъчен белодробен карцином (НДКБДК), рандомизирани да получават цисплатин и гемцитабин. Всички пациенти получават изследваната терапия като първоначално лечение за локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен белодробен карцином (НДКБДК), като пациентите и в двете терапевтични групи са напълно суплементирани с фолиева киселина и витамин В12.

 

Системо-

 

 

Честот

 

 

Събитие**

 

 

Пеметрексед/

 

 

Гемцитабин/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

органни

 

 

а

 

 

 

 

 

цисплатин

 

 

цисплатин

 

 

класове

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 839)

 

 

(N = 830)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Всички

Степен

 

 

Всички

Степен

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

степени на

3 - 4

 

 

степени на

3 - 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

токсичнос

токсичнос

 

 

токсичнос

токсичнос

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

т

т

 

 

т

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

 

 

(%)

(%)

 

Нарушения

 

Много

 

Намаление на

33,0*

5,6*

 

45,7*

9,9*

 

на кръвта и

 

чести

 

хемоглобина

 

 

 

 

 

 

 

 

лимфната

 

 

 

 

Намаление на

29,0*

15,1*

 

38,4*

26,7*

 

система

 

 

 

 

неутрофилите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

гранулоцитит

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Намаление на

17,8

4,8*

20,6

7,6*

 

 

левкоцитите

 

 

 

 

 

 

Намаление на

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

 

 

тромбоцитите

 

 

 

 

Нарушения

Чести

Невропатия-

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

на нервната

 

сензорна

 

 

 

 

система

 

Нарушения на

8,1

0,0***

8,9

0,0***

 

 

вкуса

 

 

 

 

Стомашно-

Много

Гадене

56,1

7,2*

53,4

3,9*

чревни

чести

Повръщане

39,7

6,1

35,5

6,1

нарушения

 

Анорексия

26,6

2,4*

24,2

0,7*

 

 

Констипация

21,0

0,8

19,5

0,4

 

 

Стоматит/

13,5

0,8

12,4

0,1

 

 

фарингит

 

 

 

 

 

 

Диария без

12,4

1,3

12,8

1,6

 

 

колостома

 

 

 

 

 

Чести

Диспепсия/

5,2

0,1

5,9

0,0

 

 

киселини

 

 

 

 

Нарушения

Много

Алопеция

11,9*

0***

21,4*

0,5***

на кожата и

чести

 

 

 

 

 

подкожната

Чести

Обрив/

6,6

0,1

8,0

0,5

тъкан

 

десквамация

 

 

 

 

Нарушения

Много

Повишение на

10,1*

0,8

6,9*

0,5

на

чести

креатинина

 

 

 

 

бъбреците

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

пикочните

 

 

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

 

 

Общи

Много

Умора

42,7

6,7

44,9

4,9

нарушения

чести

 

 

 

 

 

и ефекти на

 

 

 

 

 

 

мястото на

 

 

 

 

 

 

приложени

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

*P-стойности <0,05, сравняващи пеметрексед/цисплатин с гемцитабин/ цисплатин, с използването на точен тест на Фишер.

**Референция към Общите критерии за токсичност (ОКТ) на Националния онкологичен институт (v2.0; NCI 1998) за всяка степен на токсичност.

***Съгласно Общите критерии за токсичност (ОКТ) на Националния онкологичен институт (v2.0; NCI 1998), нарушения на вкуса и алопеция трябва да се докладват само като степен 1 или 2.

За целите на тази таблица е използвана гранична стойност от 5% за включване на всички събития, където докладващият обсъжда възможна връзка с пеметрексед и цисплатин). Клинично значима токсичност, която е докладвана при ≥ 1 % и ≤ 5 % от пациентите, рандомизирани да получават цисплатин и пеметрексед, включва: повишаване на AST, повишаване на ALT, инфекция, фебрилна неутропения, бъбречна недостатъчност, хипертермия, дехидратация, конюнктивит и намален креатининов клирънс.

Клинично значима токсичност, която е докладвана при < 1 % от пациентите, рандомизирани да получават цисплатин и пеметрексед, включва: повишаване на GGT, болка в гръдния кош, аритмия и моторна невропатия.

Клинично значими токсичности във връзка с пола са подобни на тези в общата популация при пациенти, получаващи пеметрексед плюс цисплатин.

В таблицата по-долу са дадени честотата и тежестта на нежеланите ефекти, разглеждани като възможно свързани с изследвания лекарствен продукт, които са съобщени при > 5% от 800 пациенти, рандомизирани да получават само едно лекарствено средство, пеметрексед, и

402 пациенти, рандомизирани да получават плацебо, пациенти, рандомизирани да получават само едно лекарствено средство за поддържащо лечение, пеметрексед (JMEN: N= 663) и проучвания с продължаване на поддържащото лечение с пеметрексед (PARAMOUNT: N=539). Всичките пациенти са с диагностициран НДКБДК в стадий IIIB или IV и са получили предшестваща химиотерапия на основата на платина. Пациентите в двете групи на проучването са напълно суплементирани с фолиева киселина и витамин В12.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пеметрексед***

 

Плацебо***

 

 

Системо-

 

 

 

 

 

 

 

(N = 800)

 

(N = 402)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Всички

 

Степен

 

Всички

 

Степен

 

 

органни

 

 

Честота*

 

 

Събитие**

 

степени

 

3 - 4

 

степени

 

3 - 4

 

 

класове

 

 

 

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

Нарушения

 

Много

 

Хемоглобин

18,0

 

4,5

 

5,2

 

0,5

 

на кръвта и

 

чести

 

понижен

 

 

 

 

 

 

 

 

лимфната

 

Чести

 

Левкоцити

5,8

 

1,9

 

0,7

 

0,2

 

система

 

 

 

 

понижени

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Неутрофили

8,4

 

4,4

 

0,2

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

понижени

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

 

Чести

 

Невропатия-

 

 

 

 

 

 

 

 

на нервната

 

 

 

 

сензорна

 

 

 

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

7,4

 

0,6

 

5,0

 

0,2

 

Стомашно-

 

Много

 

Гадене

17,3

 

0,8

 

4,0

 

0,2

 

чревни

 

чести

 

Анорексия

12,8

 

1,1

 

3,2

 

0,0

 

нарушения

 

Чести

 

Повръщане

8,4

 

0,3

 

1,5

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

Мукозит/

6,8

 

0,8

 

1,7

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

стоматит

 

 

 

 

 

 

 

 

Хепато-

 

Чести

 

ALT (SGPT)

6,5

 

0,1

 

2,2

 

0,0

 

билиарни

 

 

 

 

повишение

 

 

 

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

AST (SGOT)

5,9

 

0,0

 

1,7

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

повишение

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

 

Чести

 

Обрив/

8,1

 

0,1

 

3,7

 

0,0

 

на кожата и

 

 

 

 

десквамация

 

 

 

 

 

 

 

 

подкожната

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общи

 

Много

 

Умора

24,1

 

5,3

 

10,9

 

0,7

 

нарушения

 

чести

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и ефекти на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Чести

 

Болка

7,6

 

0,9

 

4,5

 

0,0

 

мястото на

 

 

 

 

 

 

приложение

 

 

 

 

Оток

5,6

 

0,0

 

1,5

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

 

Чести

 

Бъбречни

7,6

 

0,9

 

1,7

 

0,0

 

на

 

 

 

 

нарушения****

 

 

 

 

 

 

 

 

бъбреците

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Съкращения: ALT = аланин аминотрансфераза; AST = аспартат аминотрансфераза: CTCAE = Общоприети терминологични критерии за нежелана лекарствена реакция (Common Terminology Criteria for Adverse Event); NCI = Национален онкологичен институт (National Cancer Institute); SGOT = серумна глутамат оксаласетат аминотрансфераза; SGPT = серумна глутамат пируват аминотрансфераза.

*Определяне на термините за честота: Много чести - ≥ 10%; Чести - > 5% и < 10%. За целите на тази таблица е използвана гранична стойност от 5% за включване на всички събития, които докладващият е счел за възможно свързани с пеметрексед.

**Референция към Общите критерии за терминология на нежелани събития (CTCAE) на Националния онкологичен институт (версия 3.0; NCI 2003) за всяка степен на токсичност. Посочените съобщени честоти са съгласно вирсия 3.0 на CTCAE.

***Общатата таблица на нежеланите реакции съчетава резултатите от проучването JMEN за поддържащо лечение с пеметрексед (N=663) и от проучванията с продължаване на поддържащото лечение с пеметрексед PARAMOUNT (N=539).

****Комбинираният термин включва повишен креатинин в серум/кръв, намалена скорост на гломерулна филтрация, бъбречна недостатъчност и друго бъбречно/генитоуринарно.

Клинично значимите токсичности според ОКТ от която и да е степен, които са съобщени при ≥ 1 % и ≤ 5 % от пациентите, рандомизирани да получават пеметрексед, включват: фебрилна неутропения, инфекция, намаление на тромбоцитите, диария, констипация, алопеция, пруритус/сърбеж, треска (при липса на неутропения), заболяване на повърхността на окото (включително конюнктивит), повишена лакримация, замаяност и моторна невропатия.

Клинично значимите токсичности според ОКТ, които са съобщени при < 1 % от пациентите, които са били рандомизирани да получават пеметрексед, включват: алергична реакция/свръхчувствителност, еритема мултиформе, надкамерна аритмия и белодробен емболизъм.

Безопасността е оценена за пациенти, които са рандомизирани да получават пеметрексед (N=800). Появата на нежелани реакции е оценена при пациенти, които получават ≤ 6 цикъла поддържащо лечение с пеметрексед (N=519) и е сравнена с тази при пациенти, които получават > 6 цикъла пеметрексед (N=281). При по-продължителна експозиция е наблюдавано увеличаване на нежеланите реакции (всички степени). Значимо увеличение на честотата на неутропения от степен 3/4, която е възможно свързана с изследваното лекарство, се наблюдава при по-дълга експозиция на пеметрексед (≤6 цикъла: 3,3%, > 6 цикъла: 6,4%: p=0,046). При по- дълга експозиция не са наблюдавани статистически значими разлики при никоя от другите отделни нежелани реакции от степен 3/4/5.

Сериозни сърдечносъдови и мозъчносъдови събития включват инфаркт на миокарда, стенокардия, мозъчносъдов инцидент, преходна исхемична атака са докладвани нечесто по време на клинични изпитвания с пеметрексед, обикновено при даване в комбинация с друг цитотоксичен агент. Повечето пациенти, при които са наблюдавани тези събития са имали в анамнезата си фактори за сърдечносъдов риск.

По време на клинични проучвания с пеметрексед са докладвани редки случаи на хепатит, потенциално сериозен.

Панцитопения е докладвана нечесто при клинични изпитвания с пеметрексед.

При клинични проучвания при пациенти, лекувани с пеметрексед, нечесто са докладвани случаи на колит (включително кървене от червата и ректума, понякога фатална чревна перфорация, чревна некроза и тифлит).

При клинични проучвания при пациенти, лекувани с пеметрексед, нечесто са докладвани случаи на интерстициален пневмонит с дихателна недостатъчност, понякога фатален.

Нечести случаи на оток са съобщавани при пациенти, лекувани с пеметрексед.

Езофагит/радиационен езофагит са съобщавани нечесто по време на клинични проучвания с пеметрексед.

Сепсис, понякога фатален, е съобщаван често по време на клинични проучвания с пеметрексед.

По време на постмаркетинговото наблюдение на пациенти, лекувани с пеметрексед, са докладвани следните нежелани реакции:

Нечести случаи на остра бъбречна недостатъчност са докладвани при приложението на пеметрексед самостоятелно или в комбинация с други химиотерапевтични средства (вж. точка 4.4).

Докладвани са нечести случаи на радиационен пневмонит при пациенти, лекувани с йонизиращо лъчение преди, по време на, или след терапия с пеметрексед (вж. точка 4.4).

Докладвани са редки случаи на обрив като след облъчване при пациенти, които преди седмици или години са били подложени на радиотерапия (вж. точка 4.4).

Съобщавани са нечести случаи на периферна исхемия, водеща понякога до некроза на крайниците.

Редки случаи на булозни състояния са съобщавани, включително за синдрома на Stevens- Johnson и за токсична епидермална некролиза, които в някои случаи са били фатални.

Рядко е съобщавано за имуномедиирана хемолитична анемия при пациенти, лекувани с пеметрексед.

Случаи на анафилактичен шок са съобщавани рядко..

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Съобщените симптоми на предозиране включват неутропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сензорна полиневропатия и обрив. Очакваните усложнения от предозиране включват супресия на костния мозък, която се проявява с неутропения, тромбоцитопения и анемия. В допълнение могат да бъдат наблюдавани инфекции със или без треска, диария и/или мукозит. В случай на подозирано предозиране пациентите трябва да бъдат проследявани по отношение на кръвната картина и ако е необходимо да получат поддържащо лечение. При лечение на предозиране с пеметрексед трябва да се има предвид употребата на калциев фолинат/фолинова киселина.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, аналози на фолиевата киселина, ATC

код: L01BA04

Пеметрексед е мултитаргетно противотуморно антифолатно средство, което проявява действието си чрез разрушаване на ключовите фолатно-зависими метаболитни процеси, основни за клетъчната репликация.

Проучвания in vitro са показали, че пеметрексед се проявява като мултитаргетен антифолат, чрез инхибиране на тимидилат синтаза (ТС), дихидрофолат редуктаза (DHFR), и глицинамид рибонуклеотид формилтрансфераза (GARFT), които са ключови фолат-зависими ензими за de novo биосинтеза на тимидиновите и пуринови нуклеотиди. Пеметрексед се транспортира до клетките както чрез редуциран фолатен преносител, така и чрез транспортните системи на мембранния фолат-свързващ протеин. Веднъж попаднал в клетката, пеметрексед бързо и ефективно се конвертира до полиглутаматни форми от ензима фолил полиглутамат синтетаза. Полиглутаматните форми се задържат в клетките и са дори по-мощен инхибитор на тимидилат синтаза (ТС) и глицинамид рибонуклеотид формилтрансфераза (GARFT). Полиглутамацията е време- и концентрация-зависим процес, който се осъществява в туморната клетка и в по-малка степен в нормалните тъкани. Полиглутаматните метаболити имат повишено вътреклетъчно време на полуживот, водещо до удължено действие на лекарствения продукт в злокачествените клетки.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с пеметрексед във всички подгрупи на педиатричната популация за разрешените показания (вж. точка 4.2).

Клинична ефикасност

Мезотелиом

EMPHACIS, мултицентрово, рандомизирано, единично-сляпо, трета фаза проучване на пеметрексед плюс цисплатин срещу цисплатин при нелекувани с химиотерапия пациенти с малигнен плеврален мезотелиом е показало, че пациентите, лекувани с пеметрексед и цисплатин имат клинично значимо средно 2,8 удължаване на средната преживяемост в сравнение с пациентите, получавали цисплатин самостоятелно.

По време на проучването към лечението на пациентите са били добавени ниски дози фолиева киселина и витамин B12 за намаляване на токсичността. Първоначалният анализ на проучването е извършен върху популацията от всички пациенти, рандомизирани в рамото, което получава проучвания лекарствен продукт (рандомизирани и лекувани). Извършен е подгрупов анализ на пациентите, получаващи добавки фолиева киселина и витамин B12 по време на целия курс на лечение в хода на проучването (изцяло с добавки). Резултатите от тези анализи за ефикасност са обобщени в таблицата по-долу:

Ефикасност на пеметрексед плюс цисплатин в сравнение с цисплатин

при малигнен плеврален мезотелиом

 

Рандомизирани и

Пациенти изцяло с

 

лекувани пациенти

добавки

Параметри за ефикасност

Пеметрексед/

Цисплатин

Пеметрексед/

Цисплатин

 

цисплатин

 

цисплатин

 

 

(N = 226)

(N = 222)

(N = 168)

(N = 163)

Медиана на обща преживяемост (в

12,1

9,3

13,3

10,0

месеци)

(10,0 - 14,4)

(7,8 - 10,7)

(11,4 - 14,9)

(8,4 - 11,9)

(95 % ДИ)

 

 

 

 

Log Rank p-стойност*

0,020

0,051

Медиана на време до туморна

5,7

3,9

6,1

3,9

прогресия (в месеци)

 

 

 

 

(95 % ДИ)

(4,9 – 6,5)

(2,8 - 4,4)

(5,3 - 7,0)

(2,8 - 4,5)

Log Rank p-стойност*

0,001

0,008

Време до неуспех от лечението (в

4,5

2,7

4,7

2,7

месеци)

 

 

 

 

(95 % ДИ)

(3,9 – 4,9)

(2,1 - 2,9)

(4,3 - 5,6)

(2,2 - 3,1)

Log Rank p-стойност*

0,001

0,001

Степен на общ отговор**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(95 % ДИ)

(34,8 – 48,1)

(12,0 - 22,2)

(37,8 - 53,4)

(13,8 - 26,6)

Fisher’s exact p-стойност*

< 0,001

< 0,001

Съкращения: ДИ = доверителен интервал

*p – стойността отнасяща се до сравнение между рамената

** В рамото с пеметрексед/цисплатин, рандомизирани и лекувани (N = 225) и с цялостни добавки

(N = 167)

Демонстрирано е статистически значимо подобрение на клинично значимите симптоми (болка и диспнея), свързани с малигнения плеврален мезотелиом в рамото с пеметрексед/цисплатин (212 пациенти) в сравнение с рамото цисплатин самостоятелно (218 пациенти) чрез използване на Скалата за симптоми при белодробен рак. Статистически значими разлики в тестовете за белодробна функция са също наблюдавани. Разделянето между рамената на лечение е постигнато чрез подобряване на белодробната функция в рамото пеметрексед/цисплатин и влошаване на белодробната функция след време в контролното рамо.

Има ограничени данни за пациенти с малигнен плеврален мезотелиом, лекувани с пеметрексед самостоятелно. Пеметрексед в доза 500 mg/m2 е изучаван като самостоятелно средство при

64 пациенти с малигнен плеврален мезотелиом, нелекувани с химиотерапия. Степента на цялостен отговор е била 14.1 %.

Недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД), лечение от втора линия

Многоцентрово, рандомизирано, отворено фаза III проучване на пеметрексед спрямо доцетаксел при пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД след предшестваща химиотерапия показва средна преживяемост от 8,3 месеца при пациентите лекувани с пеметрексед (популация, желаеща да бъде лекувана (ITT) n = 283) и 7,9 месеца при пациентите, лекувани с доцетаксел (ITT n = 288). Предшестващата химиотерапия не включва пеметрексед. Анализ на влиянието на хистологията на недребноклетъчния белодробен карцином (НДКБДК) за ефекта от лечението върху общата преживяемост подкрепя пеметрексед спрямо доцетаксел при пациенти с НДКБДК, различен от хистологиите на предимно сквамозноклетъчен карцином (n = 399, 9,3 спрямо 8,0 месеца, коригиран коефициент на риск (adjusted HR) = 0,78;

95% ДИ = 0,61-1,00, p = 0,047), и е в подкрепа на доцетаксел за хистология на предимно сквамозноклетъчен карцином (n = 172, 6,2 спрямо 7,4 месеца, коригиран коефициент на риск

(adjusted HR) = 1,56; 95% ДИ = 1,08-2,26, p = 0,018). Не са наблюдавани клинично значими разлики за профила на безопасност на пеметрексед в рамките на хистологичните подгрупи.

Ограничени клинични данни от друго рандомизирано контролирано проучване от фаза III навежда на мисълта, че данните за ефективност (обща преживяемост, преживяемост без прогресия) за пеметрексед са подобни между пациентите, предварително третирани с доцетаксел (n = 41), и пациентите, които не са получавали предварително лечение с доцетаксел

(n = 540).

Ефективност на пеметрексед спрямо доцетаксел при НДРБД - ITT популация

 

 

 

Пеметрексед

 

Доцетаксел

Преживяемост (в месеци)

(n = 283)

 

(n = 288)

Медиана (в месеци)

8,3

7,9

95 % ДИ за медиана

(7,0 – 9,4)

 

(6,3 – 9,2)

 

 

HR

 

0,99

95 % ДИ за коефициент на риск (HR)

 

(0,82 – 1,20)

Неинфериорна p-стойност (коефициент на риск

0,226

 

 

(HR))

 

 

 

 

 

Преживяемост без прогресия (месеци)

(n = 283)

 

(n = 288)

 

Медиана

2,9

2,9

Коефициент на риск (HR) (95 % ДИ)

0,97 (0,82 – 1,16)

Време до неуспех от лечението (TTTF – месеци)

(n = 283)

 

(n = 288)

 

Медиана

2,3

2,1

Коефициент на риск (HR) (95 % ДИ)

0,84 (0,71 - 0,997)

Отговор (n: определен като отговор)

(n = 264)

 

(n = 274)

Степен на отговор (%) (95 % ДИ)

9,1 (5,9 – 13,2)

 

8,8 (5,7 – 12,8)

Стабилно заболяване

45,8

 

46,4

Съкращения: ДИ – доверителен интервал; HR – коефициент на риска; ITT – intent to treat (популация, желаеща да бъде лекувана); n – размер на обща популация

Недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД), лечение от първа линия

Многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване от фаза III на пеметрексед плюс цисплатин срещу гемцитабин плюс цисплатин при пациенти с локално авансирал или метастатичен (Стадий IIIb или IV) недребноклетъчен белодробен карцином (НДКБДК), на които до момента не е прилагана химиотерапия, показва, че пеметрексед плюс цисплатин (Intent-To-Treat [ITT] популация n = 862) достига своята първична крайна точка и показва подобна клинична ефективност както гемцитабин плюс цисплатин (ITT n = 863) в общата преживяемост (коригиран коефициент на риск [adjusted HR] 0,94; 95% ДИ = 0,84-1,05). Всички пациенти, включени в това проучване са имали функционално състояние 0 или 1 по ECOG. Първичният анализ на ефективността се основава на ITT популацията. Сензитивните анализи на главните крайни точки за ефективност също са оценявани върху протокол-квалифицираната (PQ) популация. Анализите на ефективността, използващи PQ популацията, се съвместими с анализите за ITT популацията и подкрепят не по-малката ефективност на AЦ срещу ГЦ. Преживяемост без прогресия (PFS) и общата честота на отговор са подобни между лекуваните групи: медианата на PFS е 4,8 месеца за пеметрексед плюс цисплатин срещу 5,1 месеца за гемцитабин плюс цисплатин (коригиран коефициент на риск [adjusted HR] 1,04; 95% ДИ = 0,94- 1,15), и общата честота на отговор е 30,6% (95% ДИ = 27,3-33,9) за пеметрексед плюс цисплатин срещу 28,2% (95% ДИ = 25,0-31,4) за гемцитабин плюс цисплатин. PFS данните са частично потвърдени от независима рецензия (400/1 725 пациенти са рандомизирано избрани за прегледа). Анализът на влиянието на хистологията на недребноклетъчния белодробен карцином (НДКБДК) върху общата преживяемост показва клинично значими разлики в преживяемостта според хистологията – вижте таблицата по-долу.

Ефективност на пеметрексед + цисплатин срещу гемцитабин + цисплатин при първа линия недребноклетъчен белодробен карцином – ITT популация и хистологични подгрупи.

ITT популация и

Средна обща преживяемост в месеци

Коригиран

Превъзходство

хистологични

 

(95% ДИ)

 

коефициент на

p-стойност

подгрупи

Пеметрексед +

Гемцитабин +

риск (Adjusted

 

 

цисплатин

цисплатин

HR)

 

 

 

 

 

 

(95% ДИ)

 

ITT популация

10,3

N=862

10,3

N=863

0,94a

0,259

(N = 1 725)

(9,8 – 11,2)

 

(9,6 – 10,9)

 

(0,84 – 1,05)

 

Аденокарцином

12,6

N=436

10,9

N=411

0,84

0,033

(N=847)

(10,7–13,6)

 

(10,2– 11,9)

 

(0,71–0,99)

 

Едроклетъчен

10,4

N=76

6,7

N=77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6 – 14,1)

 

(5,5 – 9,0)

 

(0,48–0,96)

 

Други

8,6

N=106

9,2

N=146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8 – 10,2)

 

(8,1 – 10,6)

 

(0,81–1,45)

 

Сквамозноклетъчен

9,4

N=244

10,8

N=229

1,23

0,050

(N=473)

(8,4 – 10,2)

 

(9,5 – 12,1)

 

(1,00–1,51)

 

Съкращения: ДИ – доверителен интервал; ITT – intent to treat (популация, желаеща да бъде лекувана); N – размер на общата популация

a Статистически значимо за не по-малка ефективност, с пълен доверителен интервал за коефициент на риск доста под допустимата граница за не по-малка ефективност - 1,7645 (p <0,001).

Криви на Kaplan Meier за обща преживяемост по хистология

Вероятност за преживяемост

1.0

 

 

 

 

 

 

 

Аденокарцином

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

А+Ц

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Г+Ц

0.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време на преживяемост (месеци)

 

1.0

 

Едроклетъчен карцином

 

преживяемост

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

А+Ц

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

Г+Ц

 

0.7

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

за

0.5

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

Вероятност

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

Време на преживяемост (месеци)

Не са наблюдавани клинично значими разлики в профила на безопасност на пеметрексед плюс цисплатин в рамките на хистологичните подгрупи.

Пациентите, лекувани с пеметрексед и цисплатин, се нуждаят от по-малко трансфузии (16,4% спрямо 28,9%, p<0,001), трансфузии на еритроцитна маса (16,1% спрямо 27,3%, p<0,001) и трансфузии на тромбоцити (1,8% спрямо 4,5%, p=0,002). Пациентите се нуждаят също от по-малко приложение на еритропоетин/дарбопоетин (10,4% спрямо 18,1%, p<0,001), на G-CSF/GM-CSF (Г-КСФ/ГМ-КСФ (Гранулоцит-Колония Стимулиращ Фактор/Гранулоцит Макрофаг-Колония Стимулиращ Фактор) (3,1% спрямо 6,1%, p=0,004) и препарати на желязото

(4,3% спрямо 7,0%, p=0,021).

Недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД), поддържащо лечение

JMEN

Многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо плацебо контролирано проучване от фаза III (JMEN) сравнява ефикасността и безопасността на поддържащото лечение с пеметрексед плюс най-добри поддържащи грижи (BSC - best supportive care) (n = 441) спрямо плацебо плюс BSC (n = 222) при пациенти с локално авансирал (Стадий IIIВ) или метастатичен (Стадий IV) недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД), който не прогресира след 4 цикъла на лечение от първа линия като двойна терапия, съдържаща цисплатин или карбоплатин в комбинация с гемцитабин, паклитаксел или доцетаксел. Лечение от първа линия като двойна терапия, съдържаща пеметрексед, не е включвано. Всички пациенти, включени в това проучване са имали функционално състояние 0 или 1 по ECOG. Пациентите получават поддържащо лечение до прогресиране на заболяването. Ефикасността и безопасността се измерват от момента на рандомизиране след завършване на лечението от първа линия (индукция). Пациентите получават поддържащо лечение с медиана 5 цикъла с пеметрексед и 3,5 цикъла с плацебо. Общо 213 пациенти (48,3%) завършват ≥ 6 цикъла, а общо 103 пациенти (23,4%) завършват ≥ 10 цикъла на лечение с пеметрексед.

Проучването е достигнало своята първична крайна точка и показва статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия (PFS) в групата с пеметрексед спрямо групата с плацебо (n = 581, независимо прегледана популация; медиана, съответно 4,0 месеца и

2,0 месеца) (коефициент на риск = 0,60, 95% ДИ = 0,49-0,73, p < 0,00001). Независимият преглед на скенограмите на пациентите потвърждава находките от оценката за преживяемост без прогресия (PFS) на изследователя. Медианата на общата преживяемост за цялата популация (n = 663) е 13,4 месеца за групата с пеметрексед и 10,6 месеца за групата с плацебо, коефициент на риск = 0,79 (95% ДИ = 0,65 до 0,95; p = 0,01192).

В съответствие с другите проучвания на пеметрексед, в JMEN е наблюдавана разлика в ефикасността според хистологията на НДКРБД. При пациентите с НДКРБД, с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология (n = 430, независимо прегледана популация), медианата на преживяемост без прогресия (PFS) е 4,4 месеца за групата с пеметрексед и

1,8 месеца за групата с плацебо, коефициент на риск = 0,47, 95% ДИ = 0,37-0,60, p = 0,00001. Медианата на обща преживяемост при пациентите с НДКРБД, с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология (n = 481), е 15,5 месеца за групата с пеметрексед и 10,3 месеца за групата с плацебо (коефициент на риск = 0,70, 95% ДИ = 0,56-0,88, p = 0,002). Включвайки фазата на индукция, медианата на обща преживяемост при пациентите с НДКРБД, с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология, е 18,6 месеца за групата с пеметрексед и

13,6 месеца за групата с плацебо (коефициент на риск = 0,71, 95% ДИ = 0,56-0,88, p = 0,002).

Резултатите за преживяемост без прогресия и обща преживяемост при пациенти със сквамозноклетъчна хистология не предполагат предимство на пеметрексед пред плацебо.

Няма наблюдавани клинично значими различия в профила на безопасност на пеметрексед сред хистологичните подгрупи.

JMEN: Криви на Kaplan Meier за преживяемост без прогресия (PFS) и обща преживяемост за пеметрексед спрямо плацебо при пациенти с НДКРБД, с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология:

Преживяемост без прогресия

Обща преживяемост

Вероятност за преживяемост без прогресия

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пеметрексед

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време на преживяемост без прогресия (месеци)

Вероятност за преживяемост

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пеметрексед

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време на преживяемост (месеци)

PARAMOUNT

Многоцентровото, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано фаза III проучване (PARAMOUNT), сравнява ефикасността и безопасността на продължението на поддържащото лечение с пеметрексед плюс BSC (n = 359), с това на плацебо плюс BSC (n = 180), при пациенти с локално авансирал (стадий IIIB) или метастатичен (стадий IV) НДКРБД, с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология, който не прогресира след 4 цикъла лечение от първа линия с пеметрексед в комбинация с цисплатин. От 939 пациенти, лекувани с пеметрексед плюс индукция с цисплатин, 539 пациенти са рандомизирани да получават поддържащо лечение с пеметрексед или плацебо. От рандомизираните пациенти, при 44,9% има пълен/частичен отговор, а 51,9% имат отговор със стабилизиране на заболяването до индукция с пеметрексед плюс цисплатин. При пациентите, рандомизирани на поддържащо лечение, се изисква да имат ECOG функционално състояние 0 или 1. Средното време от началото на индукционното лечение с пеметрексед плюс цисплатин до началото на поддържащото лечение е 2,96 месеца и за групата с пеметрексед, и за групата с плацебо. Рандомизираните пациенти получават поддържащо лечение до прогресиране на заболяването. Ефикасността и безопасността са оценени от момента на рандомизация след завършване на лечението от първа линия (индукция). Пациентите получават средно 4 цикъла на поддържащо лечение с пеметрексед и 4 цикъла – с плацебо. Общо 169 пациенти (47,1%) завършват ≥ 6 цикъла на поддържащото лечение с пеметрексед, представяйки поне 10 пълни цикъла на пеметрексед.

Проучването достига своята първична крайна точка и показва статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия (PFS) в групата с пеметрексед над групата с плацебо (n = 472, независимо прегледана популация; медиана, съответно 3,9 месеца и

2,6 месеца) (степен на риск = 0,64, 95% ДИ = 0,51-0,81, p = 0,0002). Независимият преглед на изследванията със скенер на пациентите потвърждава находките от оценката на PFS на изследователя. За рандомизираните пациенти, както е оценено от началото на индукционното лечение от първа линия с пеметрексед плюс цисплатин, средната PFS, оценена от изследователя, е 6,9 месеца за групата на пеметрексед и 5,6 месеца за групата на плацебо

(степен на риск = 0,59 95% ДИ = 0,47-0,74).

След индукционно лечение с пеметрексед плюс цисплатин (4 цикъла), лечението с пеметрексед статистически превъзхожда това с плацебо по отношение на общата преживяемост (медиана

13,9 месеца спрямо 11,0 месеца, коефициент на риск = 0,78, 95%, ДИ = 0,64-0,96, p=0,0195).

Към момента на този последен анализ на преживяемостта 28,7% от пациентите от групата,

получавали пеметрексед, са живи или изгубени за проследяване, спрямо 21,7% от групата, получавала плацебо. Относителният ефект на лечението с пеметрексед е последователен вътре в рамките на подгрупите (включително стадий на заболяването, повлияване от индукцията, функционално състояние (PS) по ECOG, тютюнопушене, пол, хистология и възраст) и подобен на този, наблюдаван при анализите на некоригираната обща преживяемост (OS) и на преживяемостта без прогресия (PFS). Честотата на преживяемост на 1-та и 2-та година за пациентите, лекувани с пеметрексед, съответно са 58% и 32%, в сравнение с 45% и 21% за пациентите, получавали плацебо. От началото на индукционното лечение от първа линия с пеметрексед плюс цисплатин, медианата на общата преживяемост (OS) на пациентите е

16,9 месеца за групата с пеметрексед и 14,0 месеца за групата с плацебо (коефициент на риск = 0,78, 95% ДИ = 0,64-0,96). Процентът на пациентите, които получават лечение след проучването, е 64,3% за пеметрексед и 71,7% за плацебо.

PARAMOUNT: Криви на Kaplan Meier за преживяемост без прогресия (PFS) и обща преживяемост (OS) при продължаване на поддържането с пеметрексед, спрямо плацебо при пациенти с НДКРБД, с различна от предимно сквамозноклетъчна хистология (оценени от рандомизирането)

Преживяемост без прогресия

Обща преживяемост

Вероятност за преживяемост без прогресия

1.0

 

 

 

 

 

(OS)

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

Пеметрексед

 

 

преживяемост

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

Пеметрексед

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.7

 

_ _ _

Плацебо

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плацебо

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

общаза

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

Вероятност

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Time (Months)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време на преживяемост без прогресия (месеци)

 

 

 

 

Време на общата преживяемост (OS) (месеци)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Профилите на безопасност на поддържащото лечение с пеметрексед от двете проучвания JMEN и PARAMOUNT са подобни.

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните свойства на пеметрексед след самостоятелно приложение са оценени при 426 пациенти с рак с различни солидни тумори в дози в обхвата между 0,2 и 838 mg/m2, прилагани като инфузия за период над 10 минути. Пеметрексед има обем на разпределение в стационарно състояние от 9 l/m2. Проучвания in vitro показват, че пеметрексед е приблизително 81 % свързан с плазмените протеини. Свързването не се повлиява значително от различните степени на бъбречно увреждане. Пеметрексед претърпява ограничен чернодробен метаболизъм. Пеметрексед основно се елиминира с урината, като 70 % до 90 % от приложената доза се възстановява непроменена в урината за първите 24 часа след приложение. In vitro проучвания показват, че пеметрексед активно се секретира от OAT3 (транспортен белтък на органични аниони). Общият системен клирънс на пеметрексед e 91,8% ml/min, а елиминационният полуживот от плазмата е 3,5 часа при пациенти с нормална бъбречна функция (кретининов клирънс от 90 ml/min). Междуиндивидуалната вариабилност в клирънса е умерена до 19,3 %. Общата системна експозиция (AUC) и максималната плазмена концентрация на пеметрексед се увеличават пропорционално с дозата. Фармакокинетиката на пеметрексед не се променя при многократни цикли на лечение.

Фармакокинетичните данни на пеметрексед не се повлияват от едновременното приложение на цисплатин. Добавянето на фолиева киселина перорално и интрамускулно витамин В12 не повлияват фармакокинетиката на пеметрексед.

5.3Предклинични данни за безопасност

Приложението на пеметрексед на бременни мишки води до намалена фетална жизнеспособност, намалено фетално тегло, незавършена осификация на някои скелетни структури и цепка на небцето.

Приложението на пеметрексед на мъжки мишки води до репродуктивна токсичност, характеризираща се с понижени нива на фертилитет и тестикуларна атрофия. В проучване, направено на куче от породата бигъл чрез интравенозна болус инжекция в продължение на 9 месеца, е наблюдавана тестикуларната находка (дегенерация/некроза на епитела на семенните каналчета). Това предполага, че пеметрексед може да уврежда мъжкия фертилитет. Женската репродуктивност не е изследвана.

Пеметрексед не е показал мутагенност нито при in vitro тест за хромозомни аберации в яйчникови клетки на китайски хамстери, нито при Ames теста. Пеметрексед е показал кластогенност при in vivo микронуклеарния тест при мишки.

Не са провеждани проучвания за оценка на канцерогенен потенциал на пеметрексед.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Трометамол (за корекция на рН) Безводна лимонена киселина Цистеинов хидрохлорид монохидрат Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

Пеметрексед е физически несъвместим с разтворители, които съдържат калций, включително разтвор на Рингер-лактат и разтвор на Рингер. Поради липсата на други изпитвания за съвместимост този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

Armisarte съдържа трометамол като помощно вещество. Трометамол е несъвместим с цисплатин и води до разграждането му. Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Интравенозните системи трябва да се промиват след приложение на

Armisarte.

6.3Срок на годност

Неотворен флакон 18 месеца

Разреден разтвор Доказана е химична и физична стабилност при употреба на инфузионния разтвор на

пеметрексед за 3 дни при стайна температура и 21 дни при съхранение в хладилник. От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и не трябва да надхвърлят 24 часа при температура от 2°C до 8°C, освен ако разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява и транспортира в хладилник (2°C до 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флакон от безцветно стъкло (тип І), със запушалка от бромобутилова гума тип І, и алуминиева обкатка с полипропиленов диск. Флаконите могат да бъдат със или без предпазно покритие.

Видове опаковки

1 флакон x 4 ml (100 mg/4 ml)

1 флакон x 20 ml (500 mg/20 ml)

1 флакон x 40 ml (1000 mg/40 ml)

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

1.Прилагайте асептична техника по време на разреждането на пеметрексед за приложение като интравенозна инфузия.

2.Изчислете дозата и броя флакони Armisarte, които са необходими.

3.Armisarte трябва да се разрежда само с 5% разтвор на глюкоза, без консервант. Съответният обем пеметрексед концентрат трябва да бъде разреден до 100 ml с 5% разтвор на глюкоза и приложен като интравенозна инфузия за 10 минути.

4.Приготвеният според указанията разтвор за инфузии на пеметрексед е съвместим със сакове и системи от поливинил хлорид и полиолефин.

5.Лекарствените продукти за парентерална употреба трябва да бъдат инспектирани визуално за частици и промяна на цвета преди употреба. Да не се употребява при наличие на частици.

6.Разтворите на пеметрексед са само за еднократна употреба. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят, в съответствие с местните изисквания.

Приготвяне и предупреждения при приложение Както и другите потенциално токсични противотуморни средства, боравенето и приготвянето

на инфузионния разтвор пеметрексед трябва да става внимателно. Препоръчва се да се използват ръкавици. Ако разтворът на пеметрексед попадне върху кожата, измийте кожата веднага и обилно със сапун и вода. Ако разтворът на пеметрексед попадне върху лигавица, промийте обилно с вода. Пеметрексед не причинява мехури. Няма специфичен антидот за екстравазация на пеметрексед. Докладвани са няколко случая на екстравазация на пеметрексед, които не са оценени като сериозни от изследователя. Екстравазацията трябва да бъде купирана според местната стандартна практика, както при другите невезиканти.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Исландия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/15/1063/001

EU/1/15/1063/002

EU/1/15/1063/003

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 18 януари 2016

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта