Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Arzerra (ofatumumab) – кратка характеристика на продукта - L01XC10

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоArzerra
ATC кодL01XC10
Веществоofatumumab
ПроизводителNovartis Europharm Ltd

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Arzerra 100 mg концентрат за инфузионен разтвор

Arzerra 1000 mg концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един милилитър концентрат съдържа 20 mg офатумумаб (ofatumumab).

Arzerra 100 mg концентрат за инфузионен разтвор

Всеки флакон съдържа 100 mg офатумумаб в 5 ml.

Arzerra 1000 mg концентрат за инфузионен разтвор

Всеки флакон съдържа 1000 mg офатумумаб в 50 ml.

Офатумумаб е човешко моноклонално антитяло, произведено в рекомбинантна миша клетъчна линия (NS0).

Помощно вещество с известно действие

Този лекарствен продукт съдържа 34,8 mg натрий на доза от 300 mg, 116 mg натрий на доза от

1000 mg и 232 mg натрий на доза от 2000 mg.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор (стерилен концентрат).

Бистра до опалесцираща, безцветна до бледо жълта течност.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Нелекувана преди това хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ)

Arzerra в комбинация с хлорамбуцил или бендамустин е показан за лечение на възрастни пациенти с ХЛЛ, които преди това не са били лекувани и които не са подходящи за терапия, включваща флударабин.

За допълнителна информация вижте точка 5.1.

Рецидивираща ХЛЛ

Arzerra в комбинация с флударабин и циклофосфамид е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивираща ХЛЛ.

За допълнителна информация вижте точка 5.1.

Рефрактерна ХЛЛ

Arzerra е показан за лечение на ХЛЛ при възрастни пациенти, които са рефрактерни на флударабин и алемтузумаб.

За допълнителна информация вижте точка 5.1.

4.2Дозировка и начин на приложение

Arzerra трябва да се прилага под контрола на лекар с опит в приложението на противотуморни лекарства и при наличие на условия за незабавно провеждане на реанимация в пълен обем.

Проследяване

По време на приложение на офатумумаб пациентите трябва да се проследяват внимателно за поява на реакции, свързани с инфузията, включително синдром на освобождаване на цитокини, особено по време на първата инфузия.

Премедикация

Пациентите трябва да получават следните лекарства за премедикация 30 минути до 2 часа преди всяка инфузия на Arzerra според следните схеми на прилагане:

Схема за премедикация при приложение на Arzerra

 

Нелекувана преди

 

 

 

 

 

това ХЛЛ или

 

Рефрактерна ХЛЛ

 

 

рецидивираща ХЛЛ

 

 

 

 

Номер на инфузията

1 и 2

3 до n*

1 и 2

3 до 8

10 до 12

 

 

 

 

 

 

 

Интравенозен

 

 

 

 

 

 

кортикостероид

50 mg

0 до

100 mg

0 до

100 mg

50 до

(преднизолон или

50 mg**

100 mg**

100 mg***

 

 

 

еквивалент)

 

 

 

 

 

 

Парацетамол

 

 

 

 

 

 

перорално

1000 mg

 

 

 

 

 

(ацетаминофен)

 

 

 

 

 

 

Антихистамин

 

 

 

 

 

 

перорално или

Дифенхидрамин 50 mg или цетиризин 10 mg (или еквивалент)

интравенозно

 

 

 

 

 

 

*До 13 инфузии при нелекувана преди това ХЛЛ; до 7 инфузии при рецидивираща ХЛЛ **Кортикостероидът може да се намали или да се пропусне за следващите инфузии, по преценка на лекаря, ако не са настъпили тежки нежелани лекарствени реакции (НЛР), свързани с инфузията при предшестващата(ите) инфузия(ии).

***Кортикостероидът може да се намали за следващите инфузии, по преценка на лекаря, ако не са настъпили тежки НЛР, свързани с инфузията при предшестващата(ите) инфузия(ии).

Дозировка

Нелекувана преди това ХЛЛ

При нелекувана преди това ХЛЛ препоръчителната дозировка и схема е:

Цикъл 1: 300 mg на ден 1, последвани 1 седмица по-късно от 1000 mg на ден 8

Следващи цикли (до постигане на най-добър отговор или до максимум 12 цикъла): 1000 mg на ден 1 на всеки 28 дни.

Всеки цикъл продължава 28 дни и се брои от ден 1 на цикъла.

Най-добър отговор е клиничен отговор, при който няма подобрение с 3 допълнителни цикъла на лечение.

Рецидивираща ХЛЛ

При рецидивираща ХЛЛ препоръчителната дозировка и схема е:

Цикъл 1: 300 mg на ден 1, последвани 1 седмица по-късно от 1000 mg на ден 8

Следващи цикли (в продължение на максимум 6 цикъла общо): 1000 mg на ден 1 на всеки

28 дни.

Всеки цикъл продължава 28 дни и се брои от ден 1 на цикъла.

Нелекувана преди това ХЛЛ и рецидивираща ХЛЛ Първа инфузия

Началната скорост при първата инфузия на Arzerra трябва да бъде 12 ml/h. По време на инфузията скоростта трябва да се увеличава на всеки 30 минути до достигане на максимална скорост от 400 ml/h (вж. точка 6.6). Ако се наблюдават НЛР, свързани с инфузията по време на инфузията, вижте по-долу точка „Промяна на дозата и повторно започване на терапия след НЛР, свързани с инфузията“.

Следващи инфузии

Ако предшестващата(ите) инфузия(ии) завърши(ат) без сериозни НЛР, свързани с инфузията, следващите инфузии могат да започнат със скорост от 25 ml/h, като скоростта трябва да се увеличава на всеки 30 минути до достигане на максимална скорост от 400 ml/h (вж. точка 6.6). Ако се наблюдават НЛР, свързани с инфузията по време на инфузията, вижте по-долу точка „Промяна на дозата и повторно започване на терапия след НЛР, свързани с инфузията“.

Промяна на дозата и повторно започване на терапия след НЛР, свързани с инфузията

Вслучай на лека или умерено тежка НЛР инфузията трябва да се прекъсне и да се започне отново с два пъти по-ниска скорост от тази при прекъсването, когато състоянието на пациента е стабилно. Ако скоростта на инфузията не е повишавана от началната скорост от 12 ml/час преди прекъсването поради НЛР, инфузията трябва да се започне отново при скорост от

12 ml/час, което е стандартната начална скорост на инфузия. Повишаването на скоростта на инфузията може да продължи по стандартните процедури по преценка на лекаря и според поносимостта на пациента (да не се надвишава удвояване на скоростта на всеки 30 минути).

Вслучай на тежка НЛР инфузията трябва да се прекъсне и да се започне отново със скорост

12 ml/час, когато състоянието на пациента е стабилно. Повишаването на скоростта на инфузията може да продължи по стандартните процедури по преценка на лекаря и според поносимостта на пациента (да не се надвишава увеличаване на скоростта на всеки 30 минути).

Приложението на Arzerra трябва да се спре окончателно при пациентите, които получат анафилактична реакция към лекарствения продукт.

Рефрактерна ХЛЛ

Препоръчителната доза и схема е 12 дози, приложени както следва:

300 mg на ден 1, последвани 1 седмица по-късно от

2000 mg седмично за 7 дози (инфузии 2 до 8), последвани 4-5 седмици по-късно от

2000 mg на всеки 28 дни за 4 дози (инфузии 9 до 12)

Първа и втора инфузия

Началната скорост при първата и втората инфузия на Arzerra трябва да бъде 12 ml на час. По време на инфузията скоростта трябва да се увеличава на всеки 30 минути до достигане на максимална скорост от 200 ml на час (вж. точка 6.6). Ако по време на инфузията се наблюдават НЛР, свързани с инфузията, вижте по-долу точка „Промяна на дозата и повторно започване на терапия след НЛР, свързани с инфузията“.

Следващи инфузии

Ако предшестващата(ите) инфузия(ии) завърши(ат) без сериозни НЛР, свързани с инфузията, следващите инфузии могат да бъдат започнати със скорост от 25 ml на час, като скоростта трябва да се увеличава на всеки 30 минути до достигане на максимална скорост от 400 ml на час (вж. точка 6.6). Ако по време на инфузията се наблюдават НЛР, свързани с инфузията, вижте по-долу точка „Промяна на дозата и повторно започване на терапия след НЛР, свързани с инфузията“.

Промяна на дозата и повторно започване на терапия след НЛР, свързани с инфузията

Вслучай на лека или умерено тежка НЛР инфузията трябва да се прекъсне и да се започне отново с два пъти по-ниска скорост от тази при прекъсването, когато състоянието на пациента е стабилно. Ако скоростта на инфузията не е повишавана от началната скорост от 12 ml на час преди прекъсването поради НЛР, инфузията трябва да се започне отново при скорост от 12 ml на час, което е стандартната начална скорост на инфузия. Повишаването на скоростта на инфузията може да продължи по стандартните процедури по преценка на лекаря и според поносимостта на пациента (да не се надвишава удвояване на скоростта на всеки 30 минути).

Вслучай на тежка НЛР инфузията трябва да се прекъсне и да се започне отново със скорост

12 ml на час, когато състоянието на пациента е стабилно. Повишаването на скоростта на инфузията може да продължи по стандартните процедури по преценка на лекаря и според поносимостта на пациента (да не се надвишава увеличаване на скоростта на всеки 30 минути).

Приложението на Arzerra трябва да се спре окончателно при пациенти, които получат анафилактична реакция към лекарствения продукт.

Специални популации Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Arzerra при деца на възраст под 18 години не са установени. Поради тази причина не се препоръчва приложението на Arzerra в тази пациентска популация.

Старческа възраст

Не са наблюдавани значими разлики, свързани с възрастта, по отношение на безопасността и ефикасността (вж. точка 5.1). Въз основа на наличните данни за безопасност и ефикасност при пациенти в старческа възраст не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не са провеждани официални изпитвания на Arzerra при пациенти с бъбречно увреждане. Не се препоръчва корекция на дозата при леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс > 30 ml/min) (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не са провеждани официални изпитвания на Arzerra при пациенти с чернодробно увреждане. Въпреки това е малко вероятно при пациентите с чернодробно увреждане да се наложи корекция на дозата (вж. точка 5.2).

Начин на приложение

Arzerra е предназначена за интравенозна инфузия и трябва да се разрежда преди приложение. За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към офатумумаб или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Реакции, свързани с инфузията

Интравенозният офатумумаб е свързан с реакции, които могат да се дължат на инфузията. Тези реакции могат да доведат до временно прекъсване или до спиране на лечението. Премедикацията намалява реакциите, свързани с инфузията, но все пак те може да се развият, най-вече по време на първата инфузия. Реакциите, свързани с инфузията може да включват, но не са ограничени до анафилактоидни събития, бронхоспазъм, сърдечни проблеми (напр. миокардна исхемия/инфаркт, брадикардия), студени тръпки/ригор, кашлица, синдром на освобождаване на цитокини, диария, диспнея, умора, зачервяване, хипертония, хипотония, гадене, болка, белодробен оток, пруритус, пирексия, обрив и уртикария. В редки случаи тези реакции могат да доведат до смърт. Сериозни реакции, включително синдром на освобождаване на цитокини, са съобщавани при приложение на офатумумаб дори и след премедикация. В случай на тежка реакция, свързана с инфузията трябва незабавно да се прекъсне инфузията на Arzerra и да се започне симптоматично лечение (вж. точка 4.2).

При възникване на анафилактична реакция, приложението на Arzerra трябва незабавно и окончателно да се спре и да се започне подходящо лечение.

Реакциите, свързани с инфузията се наблюдават предимно по време на първата инфузия и има тенденция да намаляват при последващите инфузии. Пациенти с анамнеза за ограничена белодробна функция може да са изложени на повишен риск за белодробни усложнения от тежките реакции и трябва да се проследяват внимателно по време на инфузия на Arzerra.

Синдром на туморен лизис

При пациенти с ХЛЛ може да се развие синдром на туморна лиза (СТЛ) при приложение на Arzerra. Рискови фактори за СТЛ включват висока степен на туморно натоварване, висока концентрация на циркулиращи клетки (≥ 25000/mm3), хиповолемия, бъбречна недостатъчност, повишени нива на пикочната киселина преди започване на лечението и повишени нива на лактатдехидрогеназата. Лечението на СТЛ включва корекция на електролитните отклонения, проследяване на бъбречната функция, поддържане на баланс на течностите и поддържащи грижи.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Съобщени са случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), водещи до смърт при пациенти с ХЛЛ, приемащи цитотоксични лекарства, включително офатумумаб. Диагнозата ПМЛ трябва да се има предвид при всеки пациент на лечение с Arzerra, който съобщава за поява на нови или за промяна в предшестващи неврологични признаци и симптоми. При съмнение за ПМЛ приложението на Arzerra трябва да се прекъсне и да се обсъди консултация с невролог.

Ваксинации

Безопасността и способността за генериране на първичен или анамнестичен отговор към живи атенюирани или инактивирани ваксини по време на лечение с офатумумаб не са проучени. Отговорът към ваксинацията може да бъде нарушен при изчерпване на В-клетките. Поради риска от развитие на инфекция приложението на живи атенюирани ваксини трябва да се избягва по време на и след лечение с офатумумаб до нормализиране на броя на В-клетките. Трябва да се вземат под внимание рисковете и ползите от ваксиниране на пациентите по време на лечение с Arzerra.

Хепатит B

При пациенти, приемащи лекарствени продукти, класифицирани като цитолитични антитела насочени срещу CD20, включително Arzerra, е наблюдавана инфекция с вируса на хепатит В (HBV) и реактивация, което в някои случаи води до фулминантен хепатит, чернодробна недостатъчност и смърт. Съобщавани са случаи при пациенти, които са положителни за хепатит В повърхностен антиген (HBsAg) и при пациенти, които са положителни за антитела срещу хепатит B ядрен антиген (anti-HBc), но които са отрицателни за HBsAg. Реактивация е наблюдавана и при пациенти, при които е изглеждало, че хепатит В инфекцията е отзвучала (т.е. отрицателни за HBsAg, положителни за anti-HBc и положителни за антитела срещу хепатит В повърхностен антиген [anti-HBs]).

Реактивация на HBV се определя като рязко повишаване на репликацията на HBV, което се проявява като бързо повишаване на серумните нива на HBV ДНК или откриване на HBsAg при лице, което преди това е било отрицателно за HBsAg и положително за anti-HBc. Реактивацията на репликацията на HBV често е следвана от хепатит, т.е. повишаване на нивата на трансаминазите, а при тежки случаи, от повишаване на нивата на билирубин, чернодробна недостатъчност и смърт.

Преди започване на лечение с Arzerra трябва да се направи скрининг на всички пациенти за HBV инфекция чрез определяне на HBsAg и anti-HBc. За пациенти, при които има данни за предишна хепатит В инфекция (отрицателни за HBsAg, положителни за anti-HBc), трябва да се направи консултация с лекари с опит в лечението на хепатит В относно проследяването и започването на HBV антивирусна терапия. При пациенти с данни за настояща хепатит В инфекция (положителни за HBsAg) не трябва да се започва лечение с Arzerra, докато инфекцията не е адекватно лекувана.

Пациенти с данни за предишна HBV инфекция трябва да се проследяват за клинични и лабораторни признаци на хепатит или HBV реактивация по време на лечението и за 6-12 месеца след последната инфузия на Arzerra. HBV реактивация е съобщавана до 12 месеца след завършване на лечението. Прекъсване на HBV антивирусна терапия трябва да се обсъди с лекари с опит в лечението на хепатит В.

При пациенти, които развият реактивация на HBV, докато приемат Arzerra, Arzerra и всяка съпътстваща химиотерапия трябва незабавно да се прекъснат и да се започне подходящо лечение. Няма достатъчно данни относно безопасността при подновяване на Arzerra при пациенти, които развиват HBV реактивация. Подновяване на Arzerra при пациенти, при които HBV реактивацията отзвучава, трябва да се обсъди с лекари с опит в лечението на хепатит В.

Сърдечно-съдови проблеми

Пациентите с анамнеза за сърдечно заболяване трябва да се проследяват внимателно. Приложението на Arzerra трябва да се прекъсне при пациенти със сериозни или животозастрашаващи сърдечни аритмии.

Ефектът от многократни дози на Arzerra върху QTc интервала е оценен в сборен анализ от три открити проучвания при пациенти с ХЛЛ (N = 85). Наблюдавани са повишения над 5 msec при медианите на/средните QT/QTc интервали в сборен анализ. Не са открити големи промени в средния QTc интервал (т.е. > 20 милисекунди). Никой от пациентите не е имал повишение на QTc от > 500 msec. Не е установено повишение на QTc, зависещо от концентрацията. Препоръчва се преди и по време на приложение на офатумумаб на пациентите да бъдат измервани нивата на електролити като калий и магнезий. Отклоненията в нивата на електролитите трябва да бъдат коригирани. Ефектът на офатумумаб при пациенти с удължени QT интервали (напр. придобит или вроден) е неизвестен.

Чревна обструкция

При пациенти на лечение с анти-CD20 моноклонални антитела, включително офатумумаб, са съобщавани случаи на чревна обструкция. Пациентите, които се оплакват от коремна болка, особено в началото на курса на лечение с офатумумаб, трябва да се прегледат и да се започне подходящо лечение.

Лабораторно проследяване

Цитопении, включително продължителна неутропения и неутропения с късно начало, са съобщавани по време на лечение с офатумумаб. Пълната кръвна картина, включително броя на неутрофилите и тромбоцитите трябва да се проследяват на редовни интервали по време на лечение с Arzerra, като проследяването трябва да е по-често при пациенти, които развиват цитопении.

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа 34,8 mg натрий на доза от 300 mg, 116 mg натрий на доза от 1000 mg и 232 mg натрий на доза от 2000 mg. Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Въпреки че има ограничени официални данни за лекарствени взаимодействия на офатумумаб, няма известни клинично значими взаимодействия с други лекарствени продукти. Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия между офатумумаб и флударабин, циклофосфамид, бендамустин, хлорамбуцил или неговия активен метаболит, остатък на фенилоцетна киселина.

Ефикасността на живи атенюирани или инактивирани ваксини може да бъде нарушена при прием на офатумумаб. Поради тази причина едновременното приложение на тези ваксини с офатумумаб трябва да се избягва. Ако се сметне, че едновременното приложение е неизбежно, трябва да се вземат предвид рисковете и ползите от ваксинирането на пациентите по време на лечение с офатумумаб (вж. точка 4.4).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

Тъй като офатумумаб може да предизвика изчерпване на феталните B-клетки, трябва да се използва ефективна контрацепция (методи, при които настъпва бременност в по-малко от 1% от случаите) по време на лечението с Arzerra и в продължение на 12 месеца след приложението на последната доза Arzerra. След този период планирането на бременност трябва да се оцени от лекуващият лекар, във връзка с подлежащото заболяване.

Бременност

Въз основа на находките от проучванията при животни и механизмът на действие който има, офатумумаб може да предизвика изчерпване на феталните B-клетки (вж. точка 5.1).

Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени, които да дадат информация за рисковете, свързани с продукта. В репродуктивно проучване при животни с приложение на офатумумаб при бременни маймуни, не са наблюдавани тератогенност и токсичност за майката (вж. точка 5.3). Офатумумаб не трябва да се прилага при бременни жени, освен ако вероятните ползи за майката надвишават възможния риск за плода.

Приложението на живи ваксини при новородени и кърмачета, които са били с експозиция на офатумумаб in utero трябва да се избягва докато се възстанови броя на B-клетките (вж.

точки 4.4 и 4.5).

Кърмене

Не е известно дали Arzerra се екскретира в кърмата, въпреки че човешкият IgG се екскретира в кърмата. Безопасността на приложението на офатумумаб при хора по време на кърмене не е установена. Екскрецията на офатумумаб в кърмата не е проучена при животни. Публикуваните данни предполагат, че консумация на кърма от новородени и бебета не води до значителна абсорбция на тези майчини антитела в циркулацията. Не може да се изключи рискът за новородените/кърмачетата. Кърменето трябва да се прекъсне по време на лечението с Arzerra и в продължение на 12 месеца след края на лечението.

Фертилитет

Няма данни за ефекта на офатумумаб върху човешкия фертилитет. Ефектите върху мъжкия и женския фертилитет не са оценявани в проучвания при животни.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма проучвания за ефектите на Arzerra върху способността за шофиране и работа с машини.

Не се очакват вредни ефекти върху тези активности, като се имат предвид фармакологичните свойства на офатумумаб. При определяне на способността на пациента да изпълнява задачи, които изискват оценка, двигателни и познавателни умения, трябва да се вземат предвид клиничният статус на пациента и профилът на НЛР на офатумумаб (вж. точка 4.8).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Обобщеният профил на безопасност на офатумумаб се основава на данни от 1 168 пациенти в клинични изпитвания при ХЛЛ (вж. точка 5.1). Това включва 643 пациенти на лечение с офатумумаб като монотерапия (при пациенти с рецидивираща или рефрактерна ХЛЛ) и 525 пациенти, лекувани с офатумумаб в комбинация с химиотерапия (хлорамбуцил или бендамустин или флударабин и циклофосфамид).

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Нежеланите лекарствени реакции, съобщени при пациенти, лекувани с офатумумаб като монотерапия и с офатумумаб в комбинация с химиотерапия са изброени по-долу според класификацията на MedDRA по системо-органни класове и по честота, като е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 дo <1/10); нечести (≥1/1 000 дo <1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

 

органни

 

 

 

 

класове по

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Инфекции и

Инфекции на

Сепсис (включително

Хепатит В

 

инфестации

долните

неутропеничен сепсис и

инфекция и

 

 

дихателни

септичен шок), херпес

реактивация,

 

 

пътища

вирусна инфекция,

прогресивна

 

 

(включително

инфекции на пикочните

мултифокална

 

 

пневмония),

пътища

левкоенцефалопатия

 

 

инфекции на

 

 

 

 

горните

 

 

 

 

дихателни

 

 

 

 

пътища

 

 

 

Нарушения на

Неутропения,

Фебрилна неутропения,

Aгранулоцитоза,

 

кръвта и

анемия

тромбоцитопения,

коагулопатия,

 

лимфната

 

левкопения

аплазия на

 

система

 

 

червените кръвни

 

 

 

 

клетки, лимфопения

 

Нарушения на

 

Свръхчувствителност*

Анафилактични

 

имунната

 

 

реакции

 

система

 

 

(включително

 

 

 

 

анафилактичен

 

 

 

 

шок)*

 

Нарушения на

 

Главоболие*

 

 

нервната

 

 

 

 

система

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Синдром на

 

метаболизма и

 

 

туморна лиза

 

храненето

 

 

 

 

Сърдечни

 

Тахикардия*

Брадикардия*

 

нарушения

 

 

 

 

Съдови

 

Хипотония*, хипертония*

 

 

нарушения

 

 

 

 

Респираторни,

Диспнея*,

Бронхоспазъм*,

Белодробен оток*,

 

гръдни и

кашлица*

дискомфорт в гръдния

хипоксия*

 

медиастинални

 

кош*, орофарингеална

 

 

нарушения

 

болка*, запушване на

 

 

 

 

носа*

 

 

Стомашно-

Гадене*,

 

Обструкция на

 

чревни

диария*

 

тънките черва

 

нарушения

 

 

 

 

Нарушения на

Обрив*

Уртикария*, пруритус*,

 

 

кожата и

 

зачервяване*

 

 

подкожната

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

Нарушения на

 

Болка в гърба*

 

 

мускулно-

 

 

 

 

скелетната

 

 

 

 

система и

 

 

 

 

съединителната

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

Общи

Пирексия*,

Синдром на

 

 

нарушения и

умора*

освобождаване на

 

 

ефекти на

 

цитокини*, треска

 

 

мястото на

 

(включително ригор)*,

 

 

приложение

 

хиперхидроза*

 

 

Наранявания,

 

Реакция, свързана с

 

 

отравяния и

 

инфузията*

 

 

усложнения,

 

 

 

 

възникнали в

 

 

 

 

резултат на

 

 

 

 

интервенции

 

 

 

 

*Тези събития вероятно се дължат на офатумумаб при реакция, свързана с инфузията и обичайно настъпват след началото на инфузията и в рамките на 24 часа след завършване на инфузията (вж. точка 4.4).

Описание на определени нежелани реакции

Реакции, свързани с инфузията

При 1 168-те пациенти, приемащи офатумумаб в клинични изпитвания при ХЛЛ, най-често наблюдаваните НЛР са реакциите, свързани с инфузията, които възникват при 711 пациенти (61 %) по всяко време на лечението. Повечето от реакциите, свързани с инфузията са Степен 1 или Степен 2 по тежест. Седем процента от пациентите са имали реакции, свързани с инфузията от Степен ≥3 по всяко време на лечението. Два процента от реакциите, свързани с инфузията са довели до прекратяване на лечението. Не е имало реакции, свързани с инфузията с летален изход (вж. точка 4.4).

Инфекции

От 1 168-те пациенти, приемащи офатумумаб в клинични изпитвания при ХЛЛ, 682 пациенти (58 %) са получили инфекция. Това включва бактериални, вирусни и гъбични инфекции.

268 (23 %) от 1 168-те пациенти са имали инфекции ≥ Степен 3. 65 (6 %) от 1 168-те пациенти са имали инфекция с фатален изход.

Неутропения

От 1 168-те пациенти, приемащи офатумумаб в клинични изпитвания, 420 пациенти (36 %) са получили нежелана реакция, свързана с намален брой на неутрофилите; 129 (11 %) са получили сериозна нежелана реакция, свързана с намален брой на неутрофилите.

В основното проучване за нелекувана ХЛЛ (OMB110911; офатумумаб плюс хлорамбуцил 217 пациенти, хлорамбуцил самостоятелно 227 пациенти) продължителна неутропения (определена като неутропения Степен 3 или 4, която не е отшумяла между 24 и 42 дни след прилагане на последната доза от лечението в проучването) е съобщена при 41 пациенти (9 %) (23 пациенти [11 %] на лечение с офатумумаб и хлорамбуцил, 18 пациенти [8 %] на лечение само с хлорамбуцил). Девет пациенти (4 %) на лечение с офатумумаб и хлорамбуцил, и трима пациенти на лечение само с хлорамбуцил са имали неутропения с късно начало (определена

като неутропения Степен 3 или 4, която започва най-малко 42 дни след последното лечение). В основното проучване при пациенти с рецидивираща ХЛЛ (OMB110913; офатумумаб плюс флударабин и циклофосфамид 181 пациенти; флударабин и циклофосфамид 178 пациенти) продължителна неутропения е съобщена при 38 пациенти (11 %) (18 пациенти [10 %], лекувани с офатумумаб в комбинация с флударабин и циклофосфамид спрямо 20 пациенти [11 %] в рамото на флударабин и циклофосфамид). Тринайсет пациенти (7 %), лекувани с офатумумаб в комбинация с флударабин и циклофосфамид и 5 пациенти (3 %), лекувани с флударабин и циклофосфамид са имали неутропения с късно начало.

Сърдечно-съдови реакции

Ефектът от многократни дози на Arzerra върху QTc интервала е оценен в обобщен анализ от три открити проучвания при пациенти с ХЛЛ (N = 85). Повишения над 5 msec са наблюдавани при медианите на/средните QT/QTc интервали в обобщения анализ. Не са открити големи промени в средния QTc интервал (т.е. > 20 милисекунди). Никой от пациентите не е имал повишение на QTc от > 500 msec. Не е установено повишение на QTc, зависещо от концентрацията.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за случаи на предозиране.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код: L01XC10

Механизъм на действие

Офатумумаб е човешко моноклонално антитяло (IgG1), което се свързва специфично с определен епитоп, включващ както малките, така и големите екстрацелуларни бримки на CD20-молекулата. CD20-молекулата е трансмембранен фосфопротеин, който се експресира на повърхността на B лимфоцитите от стадия на пре-B- до стадия на зрелите B-лимфоцити и на повърхността на В-клетъчните тумори. B-клетъчните тумори включват ХЛЛ (която като цяло се свързва с по-ниски нива на експресия на CD20) и неходжкинови лимфоми (при които > 90 % от туморите имат високи нива на експресия на CD20). CD20-молекулата не се отделя от клетъчната повърхност и не се интернализира след свързване на антитялото.

Свързването на офатумумаб към мембранния проксимален епитоп на CD20-молекулата индуцира привличането и активирането на системата на комплемента на клетъчната повърхност, което води до комплемент-зависима цитотоксичност и последващо разграждане на туморните клетки. Установено е, че офатумумаб индуцира значително разграждане на клетки с високи нива на експресия на защитни молекули на комплемента. Офатумумаб индуцира също така разграждане на клетки както с висока, така и с и ниска експресия на СD20, както и на резистентните на ритуксимаб клетки. Освен това свързването на офатумумаб позволява привличането на NK-клетките, което индуцира клетъчна смърт чрез антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност.

Фармакодинамични ефекти

Броят на периферните B-клетки намалява след първата инфузия на офатумумаб при пациенти със злокачествени хематологични заболявания. При всички пациенти с ХЛЛ офатумумаб индуцира бързо и абсолютно изчерпване на В-клетките, когато се прилага самостоятелно или в комбинация.

Когато офатумумаб се прилага самостоятелно при пациенти с рефрактерна ХЛЛ, медианата на понижаване на броя на В-клетките е била 22 % след първата инфузия и 92 % на осмата седмична инфузия. Броят на периферните В-клетки е останал нисък през останалото време от терапията при повечето пациенти и е останал под изходните стойности до 15 месеца след последната доза при пациенти, които са се повлияли.

Когато офатумумаб се прилага в комбинация с хлорамбуцил при пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ, медианите на понижаване на броя на В-клетките след първия цикъл и преди шестия месечен цикъл са били 94 % и > 99 %. Шест месеца след последната доза, медианите на понижаване на броя на В-клетките са били > 99 %.

Когато офатумумаб се прилага в комбинация с флударабин и циклофосфамид при пациенти с рецидивираща ХЛЛ, медианата на понижаване на В-клетките спрямо изходното ниво е 60 % след първата инфузия, а пълно изчерпване (100 %) се постига след 4 цикъла.

Имуногенност

При терапевтични протеини като офатумумаб съществува потенциал за имуногенност. Серумни проби от повече от 1 000 пациенти от клиничната програма за ХЛЛ са изследвани за анти-офатумумаб антитела по време на и след периоди на лечение, вариращи от 8 седмици до 2 години. Образуване на анти-офатумумаб антитела е наблюдавано при по-малко от 0,5 % от пациентите с ХЛЛ след лечение с офатумумаб.

Клинична ефикасност и безопасност

Нелекувана преди това ХЛЛ

В проучване OMB110911 (рандомизирано, открито, паралелногрупово, многоцентрово) е оценена ефикасността на Arzerra в комбинация с хлорамбуцил спрямо лечение само с хлорамбуцил при 447 пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ, които се считат за неподходящи за терапия, включваща флударабин (напр. поради напреднала възраст или наличие на съпътстващи заболявания), които са с активно заболяване и са показани за лечение. Пациентите са приемали Arzerra като месечни интравенозни инфузии (цикъл 1: 300 mg на ден 1 и 1000 mg на ден 8; следващи цикли: 1000 mg на ден 1 на всеки 28 дни) в комбинация с хлорамбуцил

(10 mg/m2 перорално на дни 1-7 на всеки 28 дни) или са приемали само хлорамбуцил (10 mg/m2 перорално на дни 1-7 на всеки 28 дни). Пациентите са били на лечение за минимум 3 месеца до достигане на най-добър отговор или до максимум 12 цикъла. Медианата на възрастта е била 69 години (в рамките на 35 до 92 години), 27 % от пациентите са били на възраст ≥ 75 години, 63 % са били мъже и 89 % са били от бялата раса. Медианата на CIRS-G скора (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics, CIRS-G) е била 9 и 31 % от пациентите са имали CIRS-G > 10.

Медианата на креатининовия клирънс (CrCl), изчислена чрез използване на формулата на

Cockroft-Gault, е била 70 ml/min и 48 % от пациентите са имали CrCl < 70 ml/min. Пациенти с

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) скор за функционално състояние от 0 до 2 са били включени в проучването и 91 % са имали ECOG скор за функционално състояние 0 или 1. Приблизително 60 % от пациентите са преминали 3-6 цикъла с Arzerra и 32 % са преминали 7-12 цикъла. Медианата на броя на завършените цикли при пациентите е 6 (обща доза на

Arzerra 6300 mg).

Първичната крайна точка е била медианата на преживяемост без прогресия (PFS), оценена от заслепена независима рецензираща комисия (Independent Review Committee - IRC), използвайки насоките на National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG), актуализирани от International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) (2008). Нивото на общ отговор (ORR), включително пълното повлияване (CR), също е било оценено от IRC, използвайки насоките на IWCLL от 2008 г.

Arzerra в комбинация с хлорамбуцил показва статистически значимо (71 %) подобрение на медианата на преживяемост без прогресия в сравнение с хлорамбуцил самостоятелно (HR: 0,57; 95% CI: 0,45; 0,72) (вж. Таблица 1 и Фигура 1). Полза за PFS при добавянето на Arzerra е наблюдавана при всички пациенти, включително тези с биологични характеристики за нисък риск (като 17p или 11q делеция, немутирал IGHV, β2M > 3500 μg/l и експресия на ZAP-70).

Таблица 1. Обобщение на PFS с Arzerra в комбинация с хлорамбуцил в сравнение с хлорамбуцил при нелекувана преди това ХЛЛ

IRC-оценен първичен анализ и

Хлорамбуцил

 

Arzerra и

анализ в подгрупите на PFS,

 

 

хлорамбуцил

месеци

(N = 226)

 

(N = 221)

Медиана, всички пациенти

13,1

22,4

95 % CI

(10,6; 13,8)

(19,0; 25,2)

Коефициент на риск

0,57 (0,45; 0,72)

P стойност

 

p<0,001

Възраст ≥ 75 години (n = 119)

12,2

 

23,8

Съпътстващо заболяване 0 или 1

10,9

 

23,0

(n = 126)

 

 

 

 

Съпътстващо заболяване 2 или

13,3

 

21,9

повече (n = 321)

 

 

 

 

ECOG 0, 1 (n = 411)

13,3

 

23,0

ECOG 2 (n = 35)

7,9

 

20,9

CIRS-G ≤10 (n = 310)

13,1

 

21,7

CIRS-G >10 (n = 137)

12,2

 

23,2

 

 

 

 

CrCl <70 ml/min (n = 214)

10,9

 

23,1

CrCl ≥70 ml/min (n = 227)

14,5

 

22,1

17p или 11q делеция (n = 90)

7,9

 

13,6

Мутирал IGHV (≤ 98 %) (n = 177)

12,2

 

30,5

Немутирал IGHV (> 98 %) (n = 227)

11,7

 

17,3

β2M ≤ 3 500 μg/l (n = 109)

13,8

 

25,5

β2M > 3 500 μg/l (n = 322)

11,6

 

19,6

ZAP-70 положителен (n = 161)

9,7

 

17,7

 

 

 

 

ZAP-70 среден (n = 160)

13,6

 

25,3

 

 

 

 

ZAP-70 отрицателен (n = 100)

13,8

 

25,6

Мутирал IGHV & ZAP-70

10,5

 

NR

отрицателен (n = 60)

 

 

 

 

Мутирал IGHV & ZAP-70

7,9

 

27,2

положителен (n = 35)

 

 

 

 

Немутирал IGHV & ZAP-70

16,7

 

16,2

отрицателен (n = 27)

 

 

 

 

Немутирал IGHV & ZAP-70

11,2

 

16,2

положителен (n = 122)

 

 

 

 

Съкращения: β2M = бета-2-микроглобулин, CI = доверителен интервал; CIRS-

G = Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics, CLL = хронична лимфоцитна левкемия, CrCl = креатининов клирънс, ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group,

IGHV = Immunoglobulin Heavy Chain Variable Region, IRC = Независима комисия за оценка на резултатите (Independent Review Committee), N = брой, NR = недостигната, PFS = преживяемост без прогресия, ZAP-70 = Zeta-Chain-associated protein kinase 70.

Има ограничени данни за хетерогенната не-европеидна популация и за пациенти с ECOG скор за функционално състояние на PS = 2.

Фигура 1 Оценки по Kaplan-Meier на PFS, оценена от IRC, при нелекувана ХЛЛ

прогресия

1,0

 

 

0,9

без

0,8

0,7

преживяемост

0,6

 

 

0,5

 

0,4

за

0,3

 

Вероятност

0,2

0,1

 

 

0,0

Хлорамбуцил

Офатумумаб

плюс

Хлорамбуцил

------Хлорамбуцил (N=226)

Медиана 13,1 месеца___Офатумумаб + Хлорамбуцил (N=221)

Медиана 22,4 месеца

Коефициент на риска=0,57

95% CI (0,45; 0,72) p-стойност <0,001

Брой в риск:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време на преживяемост без прогресия (Месеци)

Таблица 2. Обобщение на вторичните изходи на Arzerra в комбинация с хлорамбуцил в сравнение с хлорамбуцил при нелекувана преди това ХЛЛ

Вторичен изход, оценен от IRC

Хлорамбуцил

 

Arzerra и

 

 

 

хлорамбуцил

 

(N = 226)

 

(N = 221)

ORR (%)

95 % CI

(62,1; 74,6)

(76,7; 87,1)

P стойност

 

p<0,001

 

 

 

 

CR (%)

 

CR с MRD негативност (% от CR)

 

Медиана на продължителност на

13,2

22,1

отговора, всички пациенти, месеци

 

 

 

95 % CI

(10,8; 16,4)

(19,1; 24,6)

P стойност

 

p<0,001

 

 

 

 

Съкращения: CI = доверителен интервал, CLL = хронична лимфоцитна левкемия,

CR = пълно повлияване, IRC = Независима комисия за оценка на резултатите (Independent Review Committee), MRD = Минимално остатъчно заболяване (Minimal Residue Disease), N = брой, ORR = ниво на общ отговор

В проучване OMB115991 се оценява ефикасността на Arzerra в комбинация с бендамустин при 44 пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ, които се считат за неподходящи за терапия, включваща флударабин. Пациентите са приемали Arzerra като месечни интравенозни инфузии (цикъл 1: 300 mg на ден 1 и 1000 mg на ден 8; следващи цикли: 1000 mg на ден 1 на всеки

28 дни) в комбинация с интравенозен бендамустин 90 mg/m2 на дни 1 и 2 на всеки 28 дни. Пациентите са били на лечение максимум 6 цикъла. Медианата на броя на завършените цикли при пациентите е 6 (обща доза на Arzerra 6300 mg).

Първичната крайна точка е била ORR, оценено от изследователя спрямо насоките на IWCLL от

2008 г.

Резултатите от това проучване показват, че Arzerra в комбинация с бендамустин е ефикасна терапия, осигуряваща ORR 95 % (95 % CI: 85, 99) и CR 43 %. Повече от половината пациенти (56 %) с CR са били MRD отрицателни след завършване на лечението в проучването.

Няма налични данни за сравнение на Arzerra в комбинация с бендамустин или хлорамбуцил спрямо режим на лечение, включващ ритуксимаб, като ритуксимаб с хлорамбуцил. Следователно не е известна ползата на такава нова комбинация спрямо режим на лечение, включващ ритуксимаб.

Рецидивираща ХЛЛ

В проучване OMB110913 (рандомизирано, открито, паралелногрупово, многоцентрово изпитване) е оценена ефикасността на офатумумаб в комбинация с флударабин и циклофосфамид спрямо флударабин и циклофосфамид при 365 пациенти с рецидивираща ХЛЛ (определени като пациенти, при които е проведено поне един вид предходно лечение за ХЛЛ и е постигната частична ремисия/отговор, но след шест или повече месеца има данни за прогресия на заболяването). Характеристиките на заболяването на изходно ниво и прогностичните маркери са балансирани между терапевтичните рамена и представителите на популацията с рецидивираща ХЛЛ. Медианата на възрастта на пациентите е била 61 години (интервал: 32 до 90 години, 7 % са били на възраст 75 години или по-възрастни), 60 % са били мъже, а 16 %, 55 % и 28 % от пациентите са били съответно стадий А, В и С по Binet. При мнозинството от пациентите (81 %) са проведени 1-2 предходни схеми на лечение (приблизително 50 % са били на 1 вид предходно лечение), а 21 % от пациентите са били на предходно лечение с ритуксимаб. Медианата на CIRS скора е 7 (интервал: 4 до 17), 36 % от пациентите са имали CrCL <70 ml/min, 93 % от пациентите са имали ECOG 0 или 1. Има ограничени данни при хетерогенна не-европеидна популация и при пациенти с ECOG скор за функционално състояние 2.

Пациентите са приемали офатумумаб като интравенозни инфузии (Цикъл 1:300 mg на ден 1 и 1 000 mg на ден 8; следващи цикли: 1 000 mg на ден 1 на всеки 28 дни). Приблизително 90 % от пациентите са преминали 3-6 цикъла с офатумумаб и 66 % са преминали 6 цикъла.

Първичната крайна точка за преживяемостта без прогресия (PFS), оценена от заслепена независима рецензираща комисия (Independent Review Committee - IRC), използвайки актуализираните указания (2008) на National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-

WG) е продължена в рамото на офатумумаб плюс флударабин-циклофосфамид (OFA+FC) при сравнение с рамото на флударабин-циклофосфамид (FC) (28,9 месеца спрямо 18,8 месеца; HR: 0,67; 95 % CI: 0,51-0,88, p = 0,0032), което е довело до 10-месечно подобрение на медианата на PFS (вж. Фигура 2). PFS, оценена локално (от изследователя) е била в съответствие с първичната крайна точка, което е довело до ~11-месечно подобрение на медианата на PFS (OFA+FC 27,2 месеца спрямо 16,8 месеца за FC; HR = 0,66 (95 % CI: 0,51, 0,85, p = 0,0009).

Вероятност за преживяемост без прогресия

Фигура 2 Оценки по Kaplan-Meier на PFS при рецидивираща ХЛЛ

 

---- OFA + FC (N=183)

 

Медиана 28,94 месеца

1,0

95% CI (22,80; 35,88)

0,9

____FC (N=182)

0,8

Медиана 18,83 месеца

0,7

95% CI (14,42; 25,82)

 

0,6

Коефициент на риска=0,67

0,5

95% CI (0,51; 0,88)

0,4

p-стойност=0,0032

 

0,3

 

0,2

 

0,1

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Брой в риск

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OFA +

 

 

 

 

 

 

 

FC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Number at risk at

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време на преживяемост без прогресия (Месеци)

Нивото на общ отговор (ORR) също е било оценено от IRC, използвайки указанията на NCI- WG от 2008. ORR е било по-високо при OFA+FC спрямо FC (84 % спрямо 68 %, p = 0,0003). Медианата на времето до следващото лечение е била по-дълга в рамото на OFA+FC спрямо FC (48,1 месеца спрямо 40,1 месеца; HR: 0,73; 95 % CI: 0,51-1,05). Медианата на времето до прогресия на заболяването е била по-дълга в рамото на OFA+FC спрямо FC (42,1 месеца спрямо 26,8 месеца; HR: 0,63; 95 % CI: 0,45-0,87).

При медиана на проследяване приблизително 34 месеца, са съобщени 67 смъртни случая (37 %) в рамото на OFA+FC и 69 смъртни случая (38 %) в рамото на FC. Резултатите за общата преживяемост показват HR = 0,78 (56,4 месеца спрямо 45,8 месеца за рамото на OFA+FC

спрямо рамото FC; 95 % CI: 0,56-1,09; p = 0,1410).

Рефрактерна ХЛЛ

Arzerra е била приложена като монотерапия на 223 пациенти с рефрактерна ХЛЛ (проучване Hx-CD20-406). Медианата на възрастта на пациентите е била 64 години (в рамките на 41 до

87 години), като повечето пациенти са били мъже (73 %) и от бялата раса (96 %). Пациентите са били със средно 5 предшестващи терапии, включително ритуксимаб (57 %). От тези 223 пациенти 95 са били рефрактерни на флударабин и алемтузумаб (определени като неуспех

да се постигне поне частично повлияване от лечение с флударабин или алемтузумаб или като прогресия на болестта в рамките на 6 месеца след последната доза флударабин или алемтузумаб). Изходни цитогенетични (FISH) данни са били налични за 209 пациенти.

36 пациенти са били с нормален кариотип и хромозомни аберации са установени при 174 пациенти; 47 пациенти са били със 17p делеция, 73 пациенти са били с 11q делеция,

23 пациенти са били с тризомия 12q, и 31 пациенти са били с 13q делеция като единствена аберация.

ORR е било 49 % при пациентите, рефрактерни на флударабин и алемтузумаб (вж. Таблица 3 за обобщение на данните за ефикасността от изпитването). Пациентите, които са били на предшестваща терапия с ритуксимаб, както като монотерапия, така и в комбинация с други лекарствени продукти, са се повлияли от лечението с Arzerra по същия начин, както и пациентите, които не са били на предшестващо лечение с ритуксимаб.

Tаблица 3. Обобщение на отговора към Arzerra при пациенти с рефрактерна ХЛЛ

(Основна) крайна точка1

Пациенти, рефрактерни на флударабин и алемтузумаб

 

n = 95

Общо ниво на отговор

 

Повлияли се, n (%)

47 (49)

95,3 % CI (%)

39, 60

Ниво на отговор при пациенти с

 

предшестваща терапия с ритуксимаб

 

Повлияли се, n (%)

25/56 (45)

95 % CI (%)

31, 59

Ниво на отговор при пациенти с

 

хромозомни аномалии

 

17p делеция

 

Повлияли се, n (%)

10/27 (37)

95 % CI (%)

19, 58

11q делеция

 

Повлияни, n (%)

15/32 (47)

95 % CI (%)

29, 65

Медиана на обща преживяемост

 

Месеци

13,9

95 % CI

9,9; 18,6

Преживяемост без прогресия

 

Месеци

4,6

95 % CI

3,9; 6,3

Медиана на продължителност на

 

отговора

 

Месеци

5,5

95 % CI

3,7; 7,2

Медиана на времето до следващата

 

терапия за ХЛЛ

 

Месеци

8,5

95 % CI

7,2; 9,9

1 Общият отговор е оценен от Независима комисия (Independent Response Committee), като са използвани насоките за ХЛЛ на NCI-WG от 1996 г.

Подобрение е показано и за различни компоненти от критериите за отговор на NCI-WG. Това включва подобрение, свързано с конституционални симптоми, лимфаденопатия, органомегалия или цитопении (вж. Таблица 4).

Tаблица 4. Обобщение на клинично подобрение с минимална продължителност от 2 месеца при рефрактерни пациенти с отклонения на изходно ниво

 

Пациенти с полза от лечението/пациенти с отклонения на

Крайна точка за ефикасност

изходно ниво (%)

или хематологичен параметърa

Пациенти, рефрактерни на флударабин и алемтузумаб

Брой на лимфоцитите

 

≥ 50 % понижаване

49/71 (69)

Нормализиране (≤ 4x109/l)

36/71 (51)

Пълно отзвучаване на

21/47 (45)

конституционалните симптомиб

 

Лимфаденопатияв

 

50 % подобрение

51/88 (58)

Пълно отзвучаване

17/88 (19)

Спленомегалия

 

50 % подобрение

27/47 (57)

Пълно отзвучаване

23/47 (49)

Хепатомегалия

 

50 % подобрение

14/24 (58)

Пълно отзвучаване

11/24 (46)

Хемоглобин < 11 g/dl на

12/49 (24)

изходно ниво до > 11 g/dl след

 

това

 

Брой на тромбоцитите

19/50 (38)

≤ 100x109/l на изходно ниво до

 

> 50 % повишаване или

 

> 100x109/l след това

 

Неутрофили < 1x109/l на

1/17 (6)

изходно ниво до > 1,5x109/l

 

aИзключва визитите на пациентите от деня на първата трансфузия, лечение с еритропоетин или лечение с растежни фактори. За пациенти без изходни данни, данните

от последния скрининг/последните данни преди включване в изпитването са приети за изходни.

бПълно отзвучаване на конституционалните симптоми (повишена температура, нощно изпотяване, умора, загуба на тегло) е дефинирано като наличие на каквито и да са симптоми на изходно ниво, последвано от липсата им след това.

вЛимфаденопатия, измерена по сумата от произведенията на най-големите диаметри (SPD), определени при физикално изследване.

Arzerra е била приложена също и на група пациенти (n = 112) с масивна лимфаденопатия (определена като поне един лимфен възел да е > 5 cm), които са били също и рефрактерни на флударабин. ORR в тази група е било 43 % (95,3 % CI: 33, 53). Медианата на преживяемостта без прогресия е била 5,5 месеца (95 % CI: 4,6; 6,4), а медианата на общата преживяемост е била 17,4 месеца (95 % CI: 15,0; 24,0). Нивото на отговор при пациенти, които са били на предшестваща терапия с ритуксимаб, е било 38 % (95 % CI: 23, 61). Тези пациенти също са имали клинично подобрение по отношение на крайните точки за ефикасност и хематологични параметри, изброени по-горе, сравнимо с клиничното подобрение при пациенти, рефрактерни както на флударабин, така и на алемтузумаб.

Допълнително Arzerra е била приложена на група пациенти (n = 16), които не са понесли/не са били подходящи за лечение с флударабин и/или не са понесли лечение с алемтузумаб. Общото ниво на отговор в тази група е било 63 % (95,3 % CI: 35, 85).

При пациенти с масивна рефрактерна на флударабин ХЛЛ, които не са се повлияли от поне

2 предшестващи терапии (n = 122), е проведено открито рандомизирано изпитване с две рамена (OMB114242), сравняващо монотерапия с Arzerra (n = 79) с избрана от лекаря (physicians’ choice (PC)) терапия (n = 43). Не е имало статистически значима разлика в първичната крайна точка преживяемост без прогресия (PFS), оценена от заслепена независима рецензираща комисия (IRC) (5,4 спрямо 3,6 месеца, HR = 0,79, p = 0,27). Преживяемостта без прогресия (PFS) в рамото на монотерапия с Arzerra е сравнима с резултатите, наблюдавани при монотерапия с Arzerra в изпитване Hx-CD20-406.

Изпитване с варираща доза (Hx-CD20-402) е проведено при 33 пациенти с рецидивираща или рефрактерна ХЛЛ. Медианата на възрастта на пациентите е била 61 години (в рамките на 27 до 82 години), като по-голяма част от пациентите са били мъже (58 %), и всички са били от бялата раса. Лечението с Arzerra (приложено като 4 ежеседмични инфузии) е довело до 50 % обективно ниво на отговор в групата на най-високата доза (1-ва доза: 500 mg; 2-ра, 3-та и 4-та доза: 2 000 mg) и е включвало 12 частични ремисии и една нодуларна частична ремисия. В групата с най-висока доза медианата на времето до прогресиране на заболяването е била

15,6 седмици (95 % CI: 15, 22,6) в популацията с пълен анализ и 23 седмици (CI: 20, 31) при повлиялите се. Продължителността на отговора е била 16 седмици (CI: 13; 19), а времето до приложение на следващото лечение за ХЛЛ е било 52,4 седмици (CI: 36,9 – не е възможно да се оцени).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Arzerra във всички подгрупи на педиатричната популация с хронична лимфоцитна левкемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Като цяло фармакокинетичните параметри на офатумумаб си съответстват при отделните показания, когато се прилага като монотерапия или в комбинация с флударабин и циклофосфамид или хлорамбуцил. Офатумумаб има нелинейна фармакокинетика, свързана с неговия намаляващ клирънс в течение на времето.

Абсорбция

Arzerra се прилага чрез интравенозна инфузия, поради което не може да се говори за абсорбция.

Разпределение

Офатумумаб има малък обем на разпределение със средни стойности на Vss в границите от 1,7 до 8,1 l според различните изпитвания, дозировки и брой инфузии.

Биотрансформация

Офатумумаб е протеин, при който очакваният метаболитен път е разграждане до малки пептиди и отделни аминокиселини чрез универсални протеолитични ензими. Не са провеждани класически проучвания на биотрансформацията.

Елиминиране

Офатумумаб се елиминира по два пътя: таргет-независим път, подобно на други IgG молекули и таргет-медииран път, който е зависим от свързване с В-клетките. След първата инфузия на офатумумаб се наблюдава бързо и продължително изчерпване на CD20+ B-клетки, като остават намален брой CD20+ клетки за свързване с антителата при следващите инфузии. В резултат на това стойностите на клирънса на офатумумаб са били по-ниски, а стойностите на t½ са били значително по-високи след по-късните инфузии, в сравнение със стойностите след първата инфузия; при повтарящите се ежеседмични инфузии стойностите на AUC и Cmax за офатумумаб са се повишили повече от очакваното натрупване въз основа на данни от първата инфузия.

Основните фармакокинетични параметри на офатумумаб, приложен като монотерапия или в комбинация са обобщени в Таблица 5.

Популация (лечение)

Схема на

Цикъл(1)

Cmax

AUC

CL

t½ (дни)

 

приложение

 

(µg/ml)

(µg.h/ml)

(ml/h)

 

 

1-ва инфузия

Цикъл 1

61,4

 

 

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

 

2000 mg:

12-та доза

12,1

11,5

Рефрактерна ХЛЛ

8 седмични

 

 

 

 

 

инфузии,

 

 

 

 

 

(офатумумаб)

 

 

 

 

 

последвани

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

4 месечни

 

 

 

 

 

 

инфузии

 

 

 

 

 

 

1-ва инфузия

Цикъл 1

51,8

 

 

Нелекувана преди това

(300 mg)

 

 

 

 

 

ХЛЛ (офатумумаб +

1000 mg

Цикъл 4

15,4

18,5

хлорамбуцил)

ежемесечни

 

 

 

 

 

 

инфузии

 

 

 

 

 

 

1-ва инфузия

Цикъл 1

61,4

 

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

 

1000 mg на

Цикъл 4

11,2

19,9

 

8-ия ден от

 

 

 

 

 

Таблица 5 Фармакокинетични параметри на офатумумаб (средна геометрична)

Рецидивираща ХЛЛ

(офатумумаб + FC)

цикъл 1,

последвани

 

 

от 1000 mg

 

ежемесечни

 

инфузии

(1) Цикълът, за който са представени фармакокинетичните параметри в таблицата.

Cmax: максимална концентрация на офатумумаб в края на инфузията, AUC: експозиция на офатумумаб в рамките на периода на приложение, CL: клирънс на офатумумаб при многократно дозиране, T½: терминален полуживот

Числата са закръглени до три значими цифри

Специални популации

Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)

Възрастта не е установена като значим фактор за фармакокинетиката на офатумумаб при кръстосан популационен фармакокинетичен анализ при пациенти на възраст от 21 до 87 години.

Педиатрична популация

Няма налични фармакокинетични данни за педиатрични пациенти.

Пол

Полът оказва умерен ефект (12 %) върху главния обем на разпределение на офатумумаб при кръстосан популационен анализ, като по-високи стойности на Cmax и AUC са наблюдавани при жени (48 % от пациентите в този анализ са били мъже, 52 % са били жени); тези ефекти не се считат за клинично значими и не се препоръчва корекция на дозата.

Бъбречно увреждане

Изчисленият креатининов клирънс на изходно ниво не е установен като значим фактор за фармакокинетиката на офатумумаб в кръстосан популационен анализ при пациенти с изчислени стойности на креатининовия клирънс в границите от 26 дo 287 ml/min. Не се препоръчва корекция на дозата при леко и умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс > 30 ml/min). Има ограничени фармакокинетични данни за пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min).

Чернодробно увреждане

Не са провеждани официални проучвания за изследване на ефекта на чернодробно увреждане. IgG1 молекули, като офатумумаб, се катаболизират от универсални протеолитични ензими, които се срещат и извън черния дроб; поради тази причина е малко вероятно промени в чернодробната функция да окажат ефект върху елиминирането на офатумумаб.

5.3Предклинични данни за безопасност

Предклиничните данни не показват специфичен риск за хората.

Интравенозно и подкожно приложение при маймуни е довело до очаквано изчерпване на броя на В-клетките в периферната кръв и лимфоидните тъкани без свързани с това токсикологични проблеми. Наблюдавано е очаквано понижаване на IgG хуморалния имунен отговор към Keyhole Limpet хемоцианин, но не са наблюдавани ефекти върху реакциите на свръхчувствителност от забавен тип. При някои животни е наблюдавано повишено разрушаване на еритроцитите, вероятно в резултат на маймунски антитела срещу лекарството, които обвиват еритроцитите. Съответстващото на това повишаване на броя на ретикулоцитите при тези маймуни е било показателно за регенеративен отговор в костния мозък.

Интравенозно приложение на офатумумаб на бременни маймуни cynomolgus в доза 100 mg/kg веднъж седмично в периода от 20-ти до 50-ти ден от бременността не е довело до токсичност за майката или фетуса или до тератогенност. В края на органогенезата (48-ми ден от бременността), експозицията на офатумумаб (AUCinf) съответства на 0,46 до 3,6 пъти експозицията при хора след осмата инфузия на максималната препоръчителна доза при хора (MRHD) 2000 mg. На 100-ия ден от бременността в кръвта от феталната пъпна връв и в тъканите от феталната слезка е наблюдавано изчерпване на В-клетките, свързано с фармакологичната активност на офатумумаб. Теглото на слезката се понижава приблизително с 15% в групата на ниска доза и приблизително с 30% в групата на висока доза в сравнение с контролните стойности. Не са провеждани проучвания на пре- и постнаталното развитие. Поради това, не е показано постнатално възстановяване.

Тъй като офатумумаб е моноклонално антитяло, проучвания за генотоксичност и карциногенност не са провеждани с офатумумаб.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Аргинин Натриев ацетат (Е262) Натриев хлорид

Полисорбат 80 (Е433) Динатриев едетат (E386)

Хлороводородна киселина (E507) (за коригиране на pH) Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3Срок на годност

Флакон 3 години

Разреден инфузионен разтвор Химическа и физическа стабилност по време на употреба е показана за 48 часа при стандартни

условия на околната среда (по-малко от 25°C).

От микробиологична гледна точка, лекарственият продукт трябва да се използва незабавно. Ако не се приложи незабавно, времето и условията на съхранение след отваряне преди приложението са отговорност на потребителя и нормално не би трябвало да са повече от 24 часа на 2-8°C, освен ако разтварянето/разреждането е направено при контролирани и валидирани асептични условия.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява и транспортира в хладилник (2°C–8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Arzerra 100 mg концентрат за инфузионен разтвор

Прозрачен флакон от стъкло тип I с бромобутилова гумена запушалка и алуминиева обкатка, съдържащ 5 ml концентрат за инфузионен разтвор.

Arzerra се предлага в опаковки с 3 флакона.

Arzerra 1000 mg концентрат за инфузионен разтвор

Флакон от прозрачно стъкло тип I с бромобутилова гумена запушалка и алуминиева обкатка, съдържащ 50 ml концентрат за инфузионен разтвор.

Arzerra се предлага в опаковки с 1 флакон.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Разреждане

Arzerra концентрат за инфузионен разтвор не съдържа консерванти; поради това разреждането трябва да се прави при асептични условия. Разреденият разтвор за инфузии трябва да се използва в рамките на 24 часа от приготвянето. Останалият неизползван разтвор след изтичането на това време трябва да се изхвърли.

Преди разреждане на Arzerra

Проверете Arzerra концентрат за наличие на видими частици и промяна на цвета преди разреждане. Офатумумаб трябва да е безцветен до бледо жълт разтвор. Не използвайте Arzerra концентрат, ако има промяна на цвета.

Не разтръсквайте флакона с офатумумаб за тази проверка.

Как да се разреди инфузионният разтвор

Arzerra концентрат трябва да се разреди в разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) за инжектиране преди приложение, като се използва асептична техника.

Arzerra 100 mg концентрат за инфузионен разтвор

Доза от 300 mg: Използвайте 3 флакона (15 ml общо, 5 ml на флакон):

-Изтеглете и изхвърлете 15 ml от сака с 1000 ml разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) за инжектиране;

-Изтеглете по 5 ml офатумумаб от всеки от 3-те флакона и ги инжектирайте в сака от

1000 ml;

-Не разтръсквайте, смесете разредения разтвор чрез леко обръщане.

Arzerra 1000 mg концентрат за инфузионен разтвор

Доза от 1000 mg: Използвайте 1 флакон (50 ml общо, 50 ml на флакон):

-Изтеглете и изхвърлете 50 ml от сака с 1000 ml разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) за инжектиране;

-Изтеглете 50 ml офатумумаб от флакона и ги инжектирайте в сака от 1000 ml;

-Не разтръсквайте, смесете разредения разтвор чрез леко обръщане.

Доза от 2000 mg: Използвайте 2 флакона (100 ml общо, 50 ml на флакон):

-Изтеглете и изхвърлете 100 ml от сака с 1000 ml разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) за инжектиране;

-Изтеглете 50 ml офатумумаб от всеки от 2-та флакона и ги инжектирайте в сака от

1000 ml;

-Не разтръсквайте, смесете разредения разтвор чрез леко обръщане.

Как да се приложи разреденият разтвор

Arzerra не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус. Приложете, като използвате помпа за венозна инфузия.

Инфузията трябва да се завърши до 24 часа след приготвяне на разтвора. Изхвърлете останалия неизползван разтвор, след като измине този период от време.

Arzerra не трябва да се смесва или да се прилага като инфузия с други лекарствени продукти или интравенозни разтвори. За да избегнете това, почиствайте венозните канюли и катетри преди и след приложение на офатумумаб с разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) за инжектиране.

Нелекувана преди това ХЛЛ и рецидивираща ХЛЛ

При първата инфузия продължителността на инфузията трябва да е над 4,5 часа (вж. точка 4.2), през периферен съд или централен катетър, според дадената по-долу схема:

Ако първата инфузия завърши без тежка нежелана лекарствена реакция, останалите инфузии от 1000 mg трябва да са с продължителност над 4 часа (вж. точка 4.2), през периферен съд или централен катетър, според дадената по-долу схема. Ако се наблюдават нежелани реакции, свързани с инфузията, инфузията трябва да се прекъсне и да се започне отново, когато състоянието на пациента е стабилно (вж. точка 4.2 за допълнително информация).

Инфузионна схема

Време след началото на инфузията

Инфузия 1

Следващи инфузии*

Скорост на инфузията

Скорост на инфузията

(минути)

(ml/час)

(ml/час)

 

0-30

31-60

61-90

91-120

121-150

151-180

180+

*Ако предишната инфузия завърши без тежки НЛР, свързани с инфузията. Ако се наблюдават НЛР, свързани с инфузията, инфузията трябва да се прекъсне и да се започне отново, когато състоянието на пациента е стабилно (вж. точка 4.2 от КХП).

Рефрактерна ХЛЛ

При първата и втората инфузия продължителността на инфузията трябва да е над 6,5 часа (вж. точка 4.2), през периферен съд или централен катетър, според дадената по-долу схема:

Ако втората инфузия завърши без тежки нежелани лекарствени реакции, останалите инфузии (3-12) трябва да са с продължителност над 4 часа (вж. точка 4.2), през периферен съд или централен катетър, според дадената по-долу схема. Ако се наблюдават нежелани реакции, свързани с инфузията, инфузията трябва да се прекъсне и да се започне отново, когато състоянието на пациента е стабилно (вж. точка 4.2 за допълнително информация).

Инфузионна схема

Време след началото на

Инфузии 1 и 2

Инфузии 3* до 12

Скорост на инфузията

Скорост на инфузията

инфузията (минути)

(ml/час)

(ml/час)

 

0-30

31- 60

61-90

91-120

121+

*Ако втората инфузия завърши без тежки НЛР, свързани с инфузията. Ако се наблюдават НЛР, свързани с инфузията, инфузията трябва да се прекъсне и да се започне отново, когато състоянието на пациента е стабилно (вж. Точка 4.2).

Ако се наблюдават нежелани лекарствени реакции, скоростта на инфузия трябва да се намали (вж. точка 4.2).

Изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Arzerra 100 mg концентрат за инфузионен разтвор

EU/1/10/625/001

Arzerra 1000 mg концентрат за инфузионен разтвор

EU/1/10/625/003

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 19 април 2010 г.

Дата на последно подновяване: 17 февруари 2015 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта