Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bemfola (follitropin alfa) – кратка характеристика на продукта - G03GA05

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоBemfola
ATC кодG03GA05
Веществоfollitropin alfa
ПроизводителGedeon Richter Plc.

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Bemfola 75 IU/0,125 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml от разтвора съдържа 600 IU (еквивалентни на 44 микрограма) фолитропин алфа (follitropin alfa)*. Всяка предварително напълнена писалка доставя 75 IU (еквивалентни на 5,5 микрограма) в 0,125 ml.

* рекомбинантен човешки фоликулостимулиращ хормон (recombinant human follicle stimulating hormone - r-hFSH), произведен в клетки от яйчници на китайски хамстер (Chinese Hamster Ovary - CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка (инжекция).

Бистър, безцветен разтвор.

pH на разтвора е 6,7 - 7,3.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

При жени

Ановулация (включително поликистозна болест на яйчниците, ПКБЯ) при жени, които не са се повлияли от лечение с кломифен цитрат.

Стимулиране на едновременното развитие на няколко фоликула при пациентки, при които е необходима свръховулация за асистирани репродуктивни технологии (АРT) като „оплождане ин витро“, интрафалопиев трансфер на гаметa (ИФТГ) и интрафалопиев трансфер на зиготa (ИФТЗ).

Фолитропин алфа в комбинация с лекарствен продукт, съдържащ лутеинизиращ хормон (LH), се препоръчва за стимулиране на фоликулното развитие при жени с тежък дефицит на LH и FSH. При клиничните проучвания такива пациентки се определят по ниво на LH в ендогенния серум < 1,2 IU/l.

При мъже

Фолитропин алфа е показан за стимулация на сперматогенезата при мъже с вроден или придобит хипогонадотропен хипогонадизъм, едновременно с терапията с човешки хорион-гонадотропин (hCG).

4.2Дозировка и начин на приложение

Терапията с Bemfola трябва да бъде започната под наблюдението на лекар специалист в лечението на репродуктивни нарушения.

На пациентите трябва да се осигури точният брой писалки за курса им на лечение и да бъдат обучени да използват подходящи техники на инжектиране.

Дозировка

Препоръките за дозиране на фолитропин алфа са същите, които важат и за уринарния FSH. Клиничната оценка на фолитропин алфа показва, че дневните дози, терапевтичните режими и процедурите за проследяване на лечението не трябва да се различават от понастоящем прилаганите при терапия с лекарствени продукти, съдържащи уринарен FSH. Препоръчително е да се спазват посочените по-долу начални дози.

Сравнителните клинични проучвания са показали, че средно пациентите се нуждаят от по- ниска кумулативна доза и по-кратка продължителност на лечението с фолитропин алфа в сравнение с уринарния FSH. Поради това се приема, че е уместно да се прилага по-ниска обща доза фолитропин алфа от обикновено използваната при уринарния FSH, не само за да се оптимизира развитието на фоликулите, но също и за да се сведе до минимум рискът от нежелана овариална свръхстимулация (вижте точка 5.1).

Жени с ановулация (включително синдром на овариална поликистоза)

Bemfola може да се прилага като курс от ежедневни инжекции. При жени с менструация лечението трябва да започне през първите 7 дни от менструалния цикъл.

Най-често прилаганата терапевтична схема започва с доза от 75-150 IU FSH дневно, която се увеличава за предпочитане с 37,5 IU или 75 IU на 7-дневни или, ако е необходимо, на 14- дневни интервали, с цел постигане на адекватен, но не и прекомерен отговор. Лечението трябва да бъде съобразено с индивидуалния отговор на пациентката, установен чрез измерване големината на фоликулите с ултразвук и/или измерване нивото на секреция на естроген. Максималната дневна доза обикновено не надвишава 225 IU FSH. Ако след 4-седмично лечение не бъде постигнат адекватен отговор, прилаганият цикъл трябва да се прекрати и пациентката трябва да бъде изследвана допълнително, след което тя може да започне отново терапия с по-висока начална доза, отколкото в прекратения цикъл.

При постигане на оптимален отговор трябва да се приложи единична инжекция с

250 микрограма рекомбинантен човешки хорион-гонадотропин алфа (r-hCG или 5000 IU до 10 000 IU hCG 24-48 часа след последната инжекция с фолитропин алфа. На пациентката се

препоръчва да има полово сношение в деня на прилагането на hCG и през следващия ден. Като алтернатива може да бъде проведено вътрематочно осеменяване (ВМО).

При постигане на прекомерен отговор, лечението трябва да се преустанови, както и приложението на hCG (вж. точка 4.4). Терапията трябва да бъде възобновена през следващия цикъл с по-ниска доза, отколкото в предишния цикъл.

Жени, при които се провежда овариална стимулация с цел едновременно развитие на няколко фоликула преди „оплождане ин витро“ или други асистирани репродуктивни технологии

Най-често прилаганата терапевтична схема за предизвикване на свръховулация включва прилагането на 150-225 IU фолитропин алфа дневно, като началото е на 2-ия или 3-ия ден от цикъла. Лечението продължава до постигане на адекватна степен на развитие на фоликулите (установена чрез измерване концентрациите на естроген в серума и/или ултразвуково изследване), като дозата се коригира според отговора на пациентката, обикновено до не повече от 450 IU дневно. Обикновено адекватна степен на фоликулно развитие се достига средно на 10-ия ден от лечението (в диапазон от 5 до 20 дни).

24-48 часа след последната инжекция фолитропин алфа се прилага единична инжекция с

250 микрограма r-hCG или 5000 IU до 10 000 IU hCG с цел предизвикване на последния етап на зреене на фоликулите.

За потискане на ендогенната хиперсекреция на LH и тоничeн контрол на нивата му понастоящем обикновено се прилага супресия с агонист или антагонист на гонадотропин- освобождаващ хормон (GnRH). Според обичайно използвания протокол, лечението с фолитропин алфа започва приблизително 2 седмици след началото на лечението с агонист, като и двете продължават до постигане на адекватна степен на развитие на фоликулите. Например, след двуседмично лечение с агонист се прилагат 150-225 IU фолитропин алфа през първите

7 дни. След това дозата се коригира според овариалния отговор.

Клиничният опит с ИВО сочи, че като цяло степента на успеваемост на лечението се задържа на едно и също ниво по време на първите четири опита и след това постепенно спада.

Жени с ановулация, дължаща се на тежък дефицит на LH и FSH

При жени с нарушена секреция на LH и FSH (хипогонадотропен хипогонадизъм) целта на лечението с Bemfola в комбинация с лутропин алфа е да се развие единичен зрял Граафов фоликул, от който да се освободи яйцеклетката след прилагане на човешки хорион- гонадотропин (hCG). Фолитропин алфа трябва да се прилага като курс от ежедневни инжекции едновременно с лутропин алфа. Тъй като тези пациентки са с аменорея и ниска ендогенна секреция на естрогени, лечението може да започне по всяко време.

Препоръчителната терапевтична схема започва със 75 IU лутропин алфа дневно и 75-150 IU FSH. Лечението трябва да бъде съобразено с индивидуалния отговор на пациентката, установен чрез измерване големината на фоликулите с ултразвук и измерване нивото на естроген.

Ако бъде счетено за подходящо увеличение на дозата FSH, за предпочитане е корекцията да се извършва на интервали от 7-14 дни и в количества от 37,5-75 IU. Времетраенето на стимулацията в рамките на всеки цикъл може да бъде продължено най-много до 5 седмици.

При постигане на оптимален отговор трябва да се приложи единична инжекция с

250 микрограма r-hCG или 5000 IU до 10 000 IU hCG 24-48 часа след последните инжекции с фолитропин алфа и лутропин алфа. На пациентката се препоръчва да има полово сношение в деня на прилагането на hCG или през следващия ден.

Като алтернатива може да бъде проведено ВМО.

Може да се обмисли и поддръжка на лутеиновата фаза, тъй като недостигът на вещества с лутеотропно действие (LH/hCG) след овулацията може да доведе до преждевременно обратно развитие на жълтото тяло.

При постигане на прекомерен отговор лечението трябва да се преустанови, както и приложението на hCG. Терапията трябва да бъде възобновена през следващия цикъл с по-ниска доза на FSH, отколкото в предишния цикъл.

Мъже с хипогонадотропен хипогонадизъм

Bemfola трябва да бъде прилаган в доза от 150 IU три пъти седмично заедно с hCG за минимален период от 4 месеца. Ако след този период не се наблюдава отговор от страна на пациента, комбинираното лечение може да продължи; настоящият клиничен опит сочи, че за постигане на сперматогенеза може да се наложи терапия с продължителност поне 18 месеца.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Няма съответно приложение на фолитропин алфа при пациенти в старческа възраст. Безопасността и ефективността на фолитропин алфа при пациенти в старческа възраст не са установени.

Бъбречно или чернодробно увреждане

Безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на фолитропин алфа при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане не са установени.

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на фолитропин алфа при педиатрични пациенти.

Начин на приложение

Bemfola е предназначен за подкожно приложение. Първата инжекция Bemfola трябва да се извърши под пряко медицинско наблюдение. Самостоятелно приложение на Bemfola трябва да се извършва само от пациенти, които са достатъчно мотивирани, добре обучени и които имат достъп до мнението на специалист.

Тъй като предварително напълнената писалка Bemfola с еднодозов патрон е предназначена само за една инжекция, трябва да се предоставят ясни указания на пациентите, за да се избегне неправилна употреба на еднодозовата форма.

За указания относно приложението с предварително напълнената писалка, вижте точка 6.6 и листовката.

4.3Противопоказания

свръхчувствителност към активното вещество фолитропин алфа, FSH или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

тумори на хипоталамуса или на хипофизата;

уголемяване на яйчниците или овариална киста, които не се дължат на синдром на овариална поликистоза;

гинекологични кръвотечения с неизвестна етиология;

карцином на яйчника, матката или гърдата.

Фолитропин алфа не трябва да бъде прилаган при невъзможност за постигане на ефективен отговор, например:

първична овариална недостатъчност;

малформации на половите органи, несъвместими с бременност;

фиброзни тумори на матката, несъвместими с бременност;

първична тестикуларна недостатъчност.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Фолитропин алфа е мощен гонадотропен лекарствен продукт и може да предизвика леки до тежки нежелани лекарствени реакции и трябва да се прилага само от лекари, подробно запознати с проблемите на безплодието и тяхното лечение.

Лечението с гонадотропини изисква отделянето на достатъчно време от лекарите и медицинските специалисти, както и наличието на подходяща апаратура за проследяването му. При жените безопасното и ефективно приложение на фолитропин алфа налага проследяване на овариалния отговор поне с ултразвук, като за предпочитане е комбинирането му с редовно измерване на серумните нива на естрадиол. При отделните пациентки може да има разлики в

степента на отговор спрямо приложението на FSH, като при някои отговорът към FSH може да е много слаб, а при други – прекалено силен. Както при мъжете, така и при жените трябва да бъдат използвани най-ниските ефективни дози, съобразени с целите на лечението.

Порфирия Пациенти с порфирия или фамилна анамнеза за порфирия трябва да бъдат внимателно

проследявани по време на лечението с фолитропин алфа. Влошаване на състоянието им или развитие на порфирия de novo може да наложи прекратяване на лечението.

Лечение при жени Преди започване на лечението причините за безплодие на двойката трябва да бъдат оценени

като подходящи, както и да бъдат преценени евентуалните противопоказания за бременност. В частност, пациентките трябва да бъдат изследвани за хипотиреоидизъм, адренокортикална недостатъчност, хиперпролактинемия, като бъде назначено подходящото специфично лечение.

При пациентки, при които се провежда стимулация на фоликулния растеж, независимо дали като лечение по повод ановулаторно безплодие, или във връзка с АРТ, може да се наблюдава уголемяване на яйчниците или да се развие хиперстимулация. Придържането към препоръчаните за фолитропин алфа дози и терапевтични схеми, както и внимателното проследяване на лечението биха свели до минимум честотата на подобни случаи. За точна интерпретация на показателите за степента на фоликулно развитие и узряване лекарят трябва да бъде опитен в разчитането на съответните изследвания.

При клиничните проучвания е забелязано повишение на чувствителността на яйчниците към фолитропин алфа, когато се прилага в комбинация с лутропин алфа. Ако бъде счетено за подходящо увеличение на дозата FSH, за предпочитане е корекцията да се извършва на интервали от 7-14 дни и в количества от 37,5-75 IU.

Не е провеждано директно сравнение между комбинацията от фолитропин алфа/LH и човешкия менопаузален гонадотропин (hMG). Сравнението на исторически данни предполага, че степента на овулация, постигната с фолитропин алфа/LH, е сходна с постигнатата с hMG.

Синдром на овариална хиперстимулация (СОХС)

Известна степен на уголемяване на яйчниците е очакван ефект на контролираната овариална стимулация. Тя се среща по-често при жени със синдром на овариална поликистоза и обикновено регресира без лечение.

За разлика от неусложненото уголемяване на яйчниците, СОХС е състояние, което може да се прояви в различни степени на тежест. То включва подчертано уголемяване на яйчниците, високи нива на полови стероидни хормони в серума и повишаване на съдовия пермеабилитет, което може да доведе до задръжка на течности в перитонеалната, плевралната и, макар и рядко, в перикардната кухина.

При тежки случаи на СОХС може да бъдат наблюдавани следните симптоми: болка в корема, раздуване на корема, значително уголемяване на яйчниците, повишаване на телесното тегло, диспнея, олигурия и гастроинтестинални симптоми, включващи гадене, повръщане и диария. Клиничното изследване може да покаже хиповолемия, хемоконцентрация, електролитен дисбаланс, асцит, хемоперитонеум, плеврални изливи, хидроторакс или остър респираторен дистрес. Много рядко тежкият СОХС може да бъде усложнен от торзио на яйчника или тромбоемболични инциденти като белодробна емболия, исхемичен инсулт или инфаркт на миокарда.

Независимите рискови фактори за развитие на СОХС включват синдром на овариална поликистоза, високи абсолютни или бързо повишаващи се серумни нива на естрадиол (напр.

> 900 pg/ml или > 3 300 pmol/l при ановулация; > 3 000 pg/ml или > 11 000 pmol/l при АРТ) и

голям брой развиващи се овариални фоликули (напр. > 3 фоликула с диаметър ≥ 14 mm при

ановулация; ≥ 20 фоликула с диаметър ≥ 12 mm при АРТ).

Придържането към препоръчаните за фолитропин алфа дози и терапевтични схеми може да сведе до минимум риска от овариална хиперстимулация (вж. точки 4.2 и 4.8). Проследяването на циклите на стимулация с ултразвуково изследване, както и измерването на нивата на естрадиол са препоръчителни за ранно разпознаване на рисковите фактори.

Има доказателства, позволяващи да се предположи, че hCG играе ключова роля в предизвикването на СОХС и че този синдром може да бъде по-тежък и продължителен, ако настъпи бременност. Затова, ако се появят признаци на овариална хиперстимулация като серумно ниво на естрадиол > 5 500 pg/ml или > 20 200 pmol/l и/или общо ≥ 40 фоликула, е препоръчително да не се прилага hCG и пациентката да бъде посъветвана да се въздържа от полови сношения или да използва бариерни методи на контрацепция в продължение поне на 4 дни. СОХС може да се развие бързо (в рамките на 24 часа) или за няколко дни и да се превърне в сериозен клиничен проблем. Най-често той се проявява след спиране на хормоналното лечение и достига до максимума си около седем до десет дни след лечението. Затова след прилагането на hCG пациентките трябва да бъдат проследявани за период от поне 2 седмици.

При провеждането на AРТ, аспирацията на всички фоликули преди овулацията може да намали риска от развитие на СОХС.

Лекият или умерен СОХС обикновено преминава спонтанно. При развитие на тежък СОХС е препоръчително лечението с гонадотропин, ако все още продължава, да бъде прекратено, а пациентката да постъпи в болница и да бъде започната подходяща терапия.

Многоплодна бременност

При пациентките, при които се провежда индукция на овулацията, честотата на многоплодната бременност е повишена в сравнение със зачеването по естествен път. По-голямата част от случаите на многоплодна бременност са близнаци. Многоплодната бременност, особено при повече от два плода, носи повишен риск от усложнения както за майката, така и за плода в перинаталния период.

С цел снижаване на риска от многоплодна бременност се препоръчва внимателно проследяване на овариалния отговор.

При пациентките, подложени на АРТ, рискът от многоплодна бременност е свързан главно с броя на имплантираните ембриони, тяхното качество и възрастта на пациентката.

Пациентките трябва да бъдат предупредени за потенциалния риск от раждане на повече от едно дете преди започване на лечението.

Загуба на плода

При пациентки, при които се провежда стимулация на фоликулния растеж с цел индукция на овулацията или провеждане на АРТ, честотата на загуба на плода поради спонтанен аборт или аборт е по-висока в сравнение с тази след зачеване по естествен път.

Ектопична бременност

При жени с анамнеза за тубарно заболяване има риск от ектопична бременност, независимо дали тя е резултат от спонтанно зачеване или лечение поради безплодие. Честотата на ектопична бременност след АРТ е съобщавана като по-висока, отколкото в общата популация.

Неоплазми на половата система

Има съобщения за овариални и други неоплазми на половата система както доброкачествени, така и злокачествени, при жени, подложени на схеми на лечение с няколко лекарства поради безплодие. Все още не е установено дали лечението с гонадотропини повишава риска от

развитие на такива тумори при безплодните жени.

Вродени малформации

Честотата на вродените малформации след АРТ е малко по-висока от тази след спонтанно зачеване. Смята се, че това се дължи на разликата в характеристиките на родителите (напр. възраст на майката, характеристики на спермата), както и на многоплодната бременност.

Тромбоемболични инциденти

При жени със скорошно или настоящо тромбоемболично заболяване или при жени с наличие на други рискови фактори за тромбоемболични инциденти като лична или фамилна анамнеза, лечението с гонадотропни хормони може допълнително да повиши риска за влошаване или поява на подобни събития. При такива жени ползата от прилагането на гонадотропин трябва да бъде съобразена с рисковете. Трябва да се отбележи, че и бременността сама по себе си, както и СОХС, също водят до повишен риск от тромбоемболични инциденти.

Лечение при мъже

Повишаването на ендогенните нива на FSH е показателно за първична тестикуларна недостатъчност. При такива пациенти терапията с фолитропин алфа няма ефект. Фолитропин алфа не трябва да се използва, когато не може да се постигне ефективен отговор.

Като част от изследванията за установяване отговора на лечението се препоръчва провеждане на анализ на семенната течност 4 до 6 месеца след началото на терапията.

Съдържание на натрий

Bemfola съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременното приложение на фолитропин алфа и други стимулиращи овулацията лекарствени продукти (напр. hCG, кломифен цитрат), може да усили фоликулния отговор, докато едновременното приложение на агонист или антагонист на GnRH с цел хипофизно десенсибилизиране, може да доведе до покачване на дозата фолитропин алфа, необходима за предизвикване на адекватен овариален отговор. Не са съобщавани други значими лекарствени взаимодействия по време на терапия с фолитропин алфа.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма съответни показания за употреба на Bemfola по време на бременност. Данните от ограничен брой случаи на експозиция по време на бременност (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) не показват малформации или фето/неонатална токсичност на фолитропин алфа.

Не е наблюдаван тератогенен ефект при изпитанията върху животни (вж. точка 5.3). В случай на експозиция по време на бременност клиничните данни са недостатъчни, за да се изключи тератогенен ефект на фопитропин алфа.

Кърмене

Bemfola не е показан по време на кърмене.

Фертилитет

Bemfola е показан за употреба при безплодие (вж. точка 4.1).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Очаква се Bemfola да не повлиява или да повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са главоболие, овариални кисти и локални реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или дразнене на мястото на инжектиране).

Често съобщаван е лек до умерен синдром на овариална хиперстимулация (СОХС), който трябва да се счита за риск, свързан с процедурата на стимулиране. Тежкият СОХС е нечест (вж. точка 4.4).

Тромбоемболия може да се прояви много рядко, обикновено свързанa с тежък СОХС (вж. точка 4.4).

За използваната терминология по отношение на честотата се прилагат следните определения:

Много чести (≥ 1/10)

Чести (≥ 1/100 до < 1/10) Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) Много редки (< 1/10,000)

Лечение при жени

Нарушения на имунната система

Много редки: Леки до тежки реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции и шок

Нарушения на нервната система

Много чести: Главоболие

Съдови нарушения

Много редки: Тромбоемболия, обикновено свързана с тежък СОХС (вж. точка 4.4)

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много редки: Обостряне или влошаване на астма

Стомашно-чревни нарушения

Чести: Коремна болка, раздуване на корема, коремен дискомфорт, гадене, повръщане, диария

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Много чести:

Овариални кисти

Чести: Лек или умерен СОХС (включително свързаните с него симптоми)

Нечести: Тежък СОХС (включително свързаните с него симптоми) (вж. точка 4.4)

Редки: Усложнения на тежък СОХС

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести: Реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или дразнене на мястото на инжектиране)

Лечение при мъже

Нарушения на имунната система

Много редки: Леки до тежки реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции и шок

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много редки: Обостряне или влошаване на астма

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: Акне

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Чести: Гинекомастия, варикоцеле

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести: Реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или дразнене на мястото на инжектиране)

Изследвания

Чести: Повишаване на теглото

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Ефектът от предозирането на фолитропин алфа е неизвестен, но въпреки това има възможност за развиване на СОХС (вж. точка 4.4).

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1.Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Полови хормони и лекарствени продукти, регулиращи половата система, гонадотропини, ATC код: G03GA05.

Bemfola е биологично подобен лекарствен продукт, т.е. лекарство, за което е доказано, че е със сходно качество, безопасност и ефикасност като референтния лекарствен продукт GONAL-f. По-подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Фармакодинамични ефекти

При жени най-важният ефект от парентералното приложение на FSH е развитието на зрели Граафови фоликули. При жени с ановулация целта на лечението с фолитропин алфа е да се развие един единствен зрял Граафов фоликул, от който да се освободи яйцеклетката след прилагането на hCG.

Клинична ефикасност и безопасност при жени

При клиничните проучвания пациентките с тежък дефицит на FSH и LH се определят по нивото на LH в ендогенния серум < 1,2 IU/l, така както се измерва в лабораторията на съответния център. Трябва обаче да се имат предвид вариациите в резултатите от измерванията на LH в различните лаборатории.

При клиничните проучвания, сравняващи r-hFSH (фолитропин алфа) и уринарния FSH при АРТ (вж. таблица 1 по-долу), и при предизвикване на овулация, фолитропин алфа е бил по-мощен от уринарния FSH от гледна точка на по-ниската обща доза и по-краткия период на лечение, необходими за стимулиране узряването на фоликулите.

При АРТ фолитропин алфа в по-ниска обща доза и за по-кратък период на лечение от уринарния FSH е довел до по-голям брой получени ооцити в сравнение с уринарния FSH.

Tаблица 1: Резултати от проучване GF 8407 (рандомизирано проучване с паралелни групи, сравняващо ефикасността и безопасността на фолитропин алфа с уринарния FSH при асистираните репродуктивни технологии)

 

фолитропин

уринарен FSH

 

алфа

 

(n = 116)

 

(n = 130)

 

 

Брой на получените ооцити

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Необходими дни за стимулация на FSH

11,7

± 1,9

14,5 ± 3,3

Необходима обща доза FSH (брой ампули FSH 75 IU)

27,6

± 10,2

40,7 ± 13,6

Нужда от повишаване на дозата (%)

56,2

 

85,3

Разликите между двете групи са статистически значими (p< 0,05) по отношение на всички изброени критерии.

Клинична ефикасност и безопасност при мъже

При мъже с нарушена секреция на FSH фолитропин алфа, прилаган едновременно с hCG за период от поне 4 месеца, индуцира сперматогенезата.

5.2.Фармакокинетични свойства

След интравенозно приложение фолитропин алфа се разпределя в екстрацелуларната течност с начален полуживот около 2 часа и се елиминира от организма с терминален полуживот около един ден. Стационарният обем на разпределение и общият клирънс са съответно 10 l и 0,6 l/h. Една осма част от дозата фолитропин алфа се екскретира с урината.

След подкожно приложение абсолютната бионаличност е около 70%. При многократно прилагане фолитропин алфа кумулира трикратно, като стационарно състояние се постига в рамките на 3-4 дни. При жени с потисната ендогенна секреция на гонадотропин фолитропин

алфа ефективно стимулира фоликулното развитие и стероидогенезата, въпреки че нивата на LH не могат да бъдат измерени.

5.3Предклинични данни за безопасност

В допълнение към вече споменатото в други раздели на тази КХП, неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните изпитвания за токсичност и генотоксичност при еднократно и многократно прилагане.

При плъхове, подложени на фармакологични дози фолитропин алфа (≥ 40 IU/kg/дневно) за продължителен период, е съобщено за нарушения във фертилитета, дължащи се на намалена плодовитост.

Във високи дози (≥ 5 IU/kg/дневно) фолитропин алфа причинява намаление в броя на жизнеспособните фетуси, без да проявява тератогенност, а също и дистокия, сходна с наблюдаваната при уринарния менопаузален гонадотропин (hMG). Въпреки това, тъй като Bemfola не е показан при бременност, тези данни имат ограничена клинична стойност.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Полоксамер 188 Захароза Метионин

Динатриев хидрогенфосфат дихидрат Натриев дихидрогенфосфат дихидрат Фосфорна киселина Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Преди отваряне и в рамките на срока на годност лекарственият продукт може да се извади от хладилника и да се съхранява до 3 месеца при температура до под 25°C, без да се поставя отново в хладилник. Продуктът трябва да се изхвърли след 3 месеца, ако не е бил употребен.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5Вид и съдържание на опаковката

0,125 ml инжекционен разтвор в 1,5 ml патрон (стъкло тип I) с ограничител за бутало (халобутилова гума) и алуминиева обкатка с вложка от гума.

Опаковки от 1, 5 или 10 предварително напълнени писалки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба. Една игла и един тампон със спирт, за да се използва с писалката за администриране.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Вижте листовката.

Приготвеният разтвор не трябва да се прилага, ако съдържа частици или не е бистър.

Bemfola 75 IU/0,125 ml (5,5 микрограма/0,125 ml) е разработен така, че не позволява отстраняване на патрона.

Изхвърлете използваната писалка и игла веднага след инжектиране.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest

Унгария

8.НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/909/001

EU/1/13/909/006

EU/1/13/909/007

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 27/03/2014

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Bemfola 150 IU/0,25 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml от разтвора съдържа 600 IU (еквивалентни на 44 микрограма) фолитропин алфа (follitropin alfa)*. Всяка предварително напълнена писалка доставя 150 IU (еквивалентни на 11 микрограма) в 0,25 ml.

* рекомбинантен човешки фоликулостимулиращ хормон (recombinant human follicle stimulating hormone - r-hFSH), произведен в клетки от яйчници на китайски хамстер (Chinese Hamster Ovary - CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка (инжекция).

Бистър, безцветен разтвор.

pH на разтвора е 6,7 - 7,3.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

При жени

Ановулация (включително поликистозна болест на яйчниците, ПКБЯ) при жени, които не са се повлияли от лечение с кломифен цитрат.

Стимулиране на едновременното развитие на няколко фоликула при пациентки, при които е необходима свръховулация за асистирани репродуктивни технологии (АРT) като „оплождане ин витро“, интрафалопиев трансфер на гаметa (ИФТГ) и интрафалопиев трансфер на зиготa (ИФТЗ).

Фолитропин алфа в комбинация с лекарствен продукт, съдържащ лутеинизиращ хормон (LH), се препоръчва за стимулиране на фоликулното развитие при жени с тежък дефицит на LH и FSH. При клиничните проучвания такива пациентки се определят по ниво на LH в ендогенния серум < 1,2 IU/l.

При мъже

Фолитропин алфа е показан за стимулация на сперматогенезата при мъже с вроден или придобит хипогонадотропен хипогонадизъм, едновременно с терапията с човешки хорион-гонадотропин (hCG).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Терапията с Bemfola трябва да бъде започната под наблюдението на лекар специалист в лечението на репродуктивни нарушения.

На пациентите трябва да се осигури точният брой писалки за курса им на лечение и да бъдат обучени да използват подходящи техники на инжектиране.

Дозировка

Препоръките за дозиране на фолитропин алфа са същите, които важат и за уринарния FSH. Клиничната оценка на фолитропин алфа показва, че дневните дози, терапевтичните режими и процедурите за проследяване на лечението не трябва да се различават от понастоящем прилаганите при терапия с лекарствени продукти, съдържащи уринарен FSH. Препоръчително е да се спазват посочените по-долу начални дози.

Сравнителните клинични проучвания са показали, че средно пациентите се нуждаят от по- ниска кумулативна доза и по-кратка продължителност на лечението с фолитропин алфа в сравнение с уринарния FSH. Поради това се приема, че е уместно да се прилага по-ниска обща доза фолитропин алфа от обикновено използваната при уринарния FSH, не само за да се оптимизира развитието на фоликулите, но също и за да се сведе до минимум рискът от нежелана овариална свръхстимулация (вижте точка 5.1).

Жени с ановулация (включително синдром на овариална поликистоза)

Bemfola може да се прилага като курс от ежедневни инжекции. При жени с менструация лечението трябва да започне през първите 7 дни от менструалния цикъл.

Най-често прилаганата терапевтична схема започва с доза от 75-150 IU FSH дневно, която се увеличава за предпочитане с 37,5 IU или 75 IU на 7-дневни или, ако е необходимо, на 14- дневни интервали, с цел постигане на адекватен, но не и прекомерен отговор. Лечението трябва да бъде съобразено с индивидуалния отговор на пациентката, установен чрез измерване големината на фоликулите с ултразвук и/или измерване нивото на секреция на естроген. Максималната дневна доза обикновено не надвишава 225 IU FSH. Ако след 4-седмично лечение не бъде постигнат адекватен отговор, прилаганият цикъл трябва да се прекрати и пациентката трябва да бъде изследвана допълнително, след което тя може да започне отново терапия с по-висока начална доза, отколкото в прекратения цикъл.

При постигане на оптимален отговор трябва да се приложи единична инжекция с

250 микрограма рекомбинантен човешки хорион-гонадотропин алфа (r-hCG или 5000 IU до 10 000 IU hCG 24-48 часа след последната инжекция с фолитропин алфа. На пациентката се

препоръчва да има полово сношение в деня на прилагането на hCG и през следващия ден. Като алтернатива може да бъде проведено вътрематочно осеменяване (ВМО).

При постигане на прекомерен отговор, лечението трябва да се преустанови, както и приложението на hCG (вж. точка 4.4). Терапията трябва да бъде възобновена през следващия цикъл с по-ниска доза, отколкото в предишния цикъл.

Жени, при които се провежда овариална стимулация с цел едновременно развитие на няколко фоликула преди „оплождане ин витро“ или други асистирани репродуктивни технологии

Най-често прилаганата терапевтична схема за предизвикване на свръховулация включва прилагането на 150-225 IU фолитропин алфа дневно, като началото е на 2-ия или 3-ия ден от цикъла. Лечението продължава до постигане на адекватна степен на развитие на фоликулите (установена чрез измерване концентрациите на естроген в серума и/или ултразвуково изследване), като дозата се коригира според отговора на пациентката, обикновено до не повече от 450 IU дневно. Обикновено адекватна степен на фоликулно развитие се достига средно на 10-ия ден от лечението (в диапазон от 5 до 20 дни).

24-48 часа след последната инжекция фолитропин алфа се прилага единична инжекция с

250 микрограма r-hCG или 5000 IU до 10 000 IU hCG с цел предизвикване на последния етап на зреене на фоликулите.

За потискане на ендогенната хиперсекреция на LH и тоничeн контрол на нивата му понастоящем обикновено се прилага супресия с агонист или антагонист на гонадотропин- освобождаващ хормон (GnRH). Според обичайно използвания протокол, лечението с фолитропин алфа започва приблизително 2 седмици след началото на лечението с агонист, като и двете продължават до постигане на адекватна степен на развитие на фоликулите. Например, след двуседмично лечение с агонист се прилагат 150-225 IU фолитропин алфа през първите

7 дни. След това дозата се коригира според овариалния отговор.

Клиничният опит с ИВО сочи, че като цяло степента на успеваемост на лечението се задържа на едно и също ниво по време на първите четири опита и след това постепенно спада.

Жени с ановулация, дължаща се на тежък дефицит на LH и FSH

При жени с нарушена секреция на LH и FSH (хипогонадотропен хипогонадизъм) целта на лечението с Bemfola в комбинация с лутропин алфа е да се развие единичен зрял Граафов фоликул, от който да се освободи яйцеклетката след прилагане на човешки хорион- гонадотропин (hCG). Фолитропин алфа трябва да се прилага като курс от ежедневни инжекции едновременно с лутропин алфа. Тъй като тези пациентки са с аменорея и ниска ендогенна секреция на естрогени, лечението може да започне по всяко време.

Препоръчителната терапевтична схема започва със 75 IU лутропин алфа дневно и 75-150 IU FSH. Лечението трябва да бъде съобразено с индивидуалния отговор на пациентката, установен чрез измерване големината на фоликулите с ултразвук и измерване нивото на естроген.

Ако бъде счетено за подходящо увеличение на дозата FSH, за предпочитане е корекцията да се извършва на интервали от 7-14 дни и в количества от 37,5-75 IU. Времетраенето на стимулацията в рамките на всеки цикъл може да бъде продължено най-много до 5 седмици.

При постигане на оптимален отговор трябва да се приложи единична инжекция с

250 микрограма r-hCG или 5000 IU до 10 000 IU hCG 24-48 часа след последните инжекции с фолитропин алфа и лутропин алфа. На пациентката се препоръчва да има полово сношение в деня на прилагането на hCG или през следващия ден.

Като алтернатива може да бъде проведено ВМО.

Може да се обмисли и поддръжка на лутеиновата фаза, тъй като недостигът на вещества с лутеотропно действие (LH/hCG) след овулацията може да доведе до преждевременно обратно развитие на жълтото тяло.

При постигане на прекомерен отговор лечението трябва да се преустанови, както и приложението на hCG. Терапията трябва да бъде възобновена през следващия цикъл с по-ниска доза на FSH, отколкото в предишния цикъл.

Мъже с хипогонадотропен хипогонадизъм

Bemfola трябва да бъде прилаган в доза от 150 IU три пъти седмично заедно с hCG за минимален период от 4 месеца. Ако след този период не се наблюдава отговор от страна на пациента, комбинираното лечение може да продължи; настоящият клиничен опит сочи, че за постигане на сперматогенеза може да се наложи терапия с продължителност поне 18 месеца.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Няма съответно приложение на фолитропин алфа при пациенти в старческа възраст. Безопасността и ефективността на фолитропин алфа при пациенти в старческа възраст не са установени.

Бъбречно или чернодробно увреждане

Безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на фолитропин алфа при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане не са установени.

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на фолитропин алфа при педиатрични пациенти.

Начин на приложение

Bemfola е предназначен за подкожно приложение. Първата инжекция Bemfola трябва да се извърши под пряко медицинско наблюдение. Самостоятелно приложение на Bemfola трябва да се извършва само от пациенти, които са достатъчно мотивирани, добре обучени и които имат достъп до мнението на специалист.

Тъй като предварително напълнената писалка Bemfola с еднодозов патрон е предназначена само за една инжекция, трябва да се предоставят ясни указания на пациентите, за да се избегне неправилна употреба на еднодозовата форма.

За указания относно приложението с предварително напълнената писалка, вижте точка 6.6 и листовката.

4.3 Противопоказания

свръхчувствителност към активното вещество фолитропин алфа, FSH или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

тумори на хипоталамуса или на хипофизата;

уголемяване на яйчниците или овариална киста, които не се дължат на синдром на овариална поликистоза;

гинекологични кръвотечения с неизвестна етиология;

карцином на яйчника, матката или гърдата.

Фолитропин алфа не трябва да бъде прилаган при невъзможност за постигане на ефективен отговор, например:

първична овариална недостатъчност;

малформации на половите органи, несъвместими с бременност;

фиброзни тумори на матката, несъвместими с бременност;

първична тестикуларна недостатъчност.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Фолитропин алфа е мощен гонадотропен лекарствен продукт и може да предизвика леки до тежки нежелани лекарствени реакции и трябва да се прилага само от лекари, подробно запознати с проблемите на безплодието и тяхното лечение.

Лечението с гонадотропини изисква отделянето на достатъчно време от лекарите и медицинските специалисти, както и наличието на подходяща апаратура за проследяването му. При жените безопасното и ефективно приложение на фолитропин алфа налага проследяване на овариалния отговор поне с ултразвук, като за предпочитане е комбинирането му с редовно измерване на серумните нива на естрадиол. При отделните пациентки може да има разлики в

степента на отговор спрямо приложението на FSH, като при някои отговорът към FSH може да е много слаб, а при други – прекалено силен. Както при мъжете, така и при жените трябва да бъдат използвани най-ниските ефективни дози, съобразени с целите на лечението.

Порфирия Пациенти с порфирия или фамилна анамнеза за порфирия трябва да бъдат внимателно

проследявани по време на лечението с фолитропин алфа. Влошаване на състоянието им или развитие на порфирия de novo може да наложи прекратяване на лечението.

Лечение при жени Преди започване на лечението причините за безплодие на двойката трябва да бъдат оценени

като подходящи, както и да бъдат преценени евентуалните противопоказания за бременност. В частност, пациентките трябва да бъдат изследвани за хипотиреоидизъм, адренокортикална недостатъчност, хиперпролактинемия, като бъде назначено подходящото специфично лечение.

При пациентки, при които се провежда стимулация на фоликулния растеж, независимо дали като лечение по повод ановулаторно безплодие, или във връзка с АРТ, може да се наблюдава уголемяване на яйчниците или да се развие хиперстимулация. Придържането към препоръчаните за фолитропин алфа дози и терапевтични схеми, както и внимателното проследяване на лечението биха свели до минимум честотата на подобни случаи. За точна интерпретация на показателите за степента на фоликулно развитие и узряване лекарят трябва да бъде опитен в разчитането на съответните изследвания.

При клиничните проучвания е забелязано повишение на чувствителността на яйчниците към фолитропин алфа, когато се прилага в комбинация с лутропин алфа. Ако бъде счетено за подходящо увеличение на дозата FSH, за предпочитане е корекцията да се извършва на интервали от 7-14 дни и в количества от 37,5-75 IU.

Не е провеждано директно сравнение между комбинацията от фолитропин алфа/LH и човешкия менопаузален гонадотропин (hMG). Сравнението на исторически данни предполага, че степента на овулация, постигната с фолитропин алфа/LH, е сходна с постигнатата с hMG.

Синдром на овариална хиперстимулация (СОХС)

Известна степен на уголемяване на яйчниците е очакван ефект на контролираната овариална стимулация. Тя се среща по-често при жени със синдром на овариална поликистоза и обикновено регресира без лечение.

За разлика от неусложненото уголемяване на яйчниците, СОХС е състояние, което може да се прояви в различни степени на тежест. То включва подчертано уголемяване на яйчниците, високи нива на полови стероидни хормони в серума и повишаване на съдовия пермеабилитет, което може да доведе до задръжка на течности в перитонеалната, плевралната и, макар и рядко, в перикардната кухина.

При тежки случаи на СОХС може да бъдат наблюдавани следните симптоми: болка в корема, раздуване на корема, значително уголемяване на яйчниците, повишаване на телесното тегло, диспнея, олигурия и гастроинтестинални симптоми, включващи гадене, повръщане и диария. Клиничното изследване може да покаже хиповолемия, хемоконцентрация, електролитен дисбаланс, асцит, хемоперитонеум, плеврални изливи, хидроторакс или остър респираторен дистрес. Много рядко тежкият СОХС може да бъде усложнен от торзио на яйчника или тромбоемболични инциденти като белодробна емболия, исхемичен инсулт или инфаркт на миокарда.

Независимите рискови фактори за развитие на СОХС включват синдром на овариална поликистоза, високи абсолютни или бързо повишаващи се серумни нива на естрадиол (напр.

> 900 pg/ml или > 3 300 pmol/l при ановулация; > 3 000 pg/ml или > 11 000 pmol/l при АРТ) и

голям брой развиващи се овариални фоликули (напр. > 3 фоликула с диаметър ≥ 14 mm при

ановулация; ≥ 20 фоликула с диаметър ≥ 12 mm при АРТ).

Придържането към препоръчаните за фолитропин алфа дози и терапевтични схеми може да сведе до минимум риска от овариална хиперстимулация (вж. точки 4.2 и 4.8). Проследяването на циклите на стимулация с ултразвуково изследване, както и измерването на нивата на естрадиол са препоръчителни за ранно разпознаване на рисковите фактори.

Има доказателства, позволяващи да се предположи, че hCG играе ключова роля в предизвикването на СОХС и че този синдром може да бъде по-тежък и продължителен, ако настъпи бременност. Затова, ако се появят признаци на овариална хиперстимулация като серумно ниво на естрадиол > 5 500 pg/ml или > 20 200 pmol/l и/или общо ≥ 40 фоликула, е препоръчително да не се прилага hCG и пациентката да бъде посъветвана да се въздържа от полови сношения или да използва бариерни методи на контрацепция в продължение поне на 4 дни. СОХС може да се развие бързо (в рамките на 24 часа) или за няколко дни и да се превърне в сериозен клиничен проблем. Най-често той се проявява след спиране на хормоналното лечение и достига до максимума си около седем до десет дни след лечението. Затова след прилагането на hCG пациентките трябва да бъдат проследявани за период от поне 2 седмици.

При провеждането на AРТ, аспирацията на всички фоликули преди овулацията може да намали риска от развитие на СОХС.

Лекият или умерен СОХС обикновено преминава спонтанно. При развитие на тежък СОХС е препоръчително лечението с гонадотропин, ако все още продължава, да бъде прекратено, а пациентката да постъпи в болница и да бъде започната подходяща терапия.

Многоплодна бременност

При пациентките, при които се провежда индукция на овулацията, честотата на многоплодната бременност е повишена в сравнение със зачеването по естествен път. По-голямата част от случаите на многоплодна бременност са близнаци. Многоплодната бременност, особено при повече от два плода, носи повишен риск от усложнения както за майката, така и за плода в перинаталния период.

С цел снижаване на риска от многоплодна бременност се препоръчва внимателно проследяване на овариалния отговор.

При пациентките, подложени на АРТ, рискът от многоплодна бременност е свързан главно с броя на имплантираните ембриони, тяхното качество и възрастта на пациентката.

Пациентките трябва да бъдат предупредени за потенциалния риск от раждане на повече от едно дете преди започване на лечението.

Загуба на плода

При пациентки, при които се провежда стимулация на фоликулния растеж с цел индукция на овулацията или провеждане на АРТ, честотата на загуба на плода поради спонтанен аборт или аборт е по-висока в сравнение с тази след зачеване по естествен път.

Ектопична бременност

При жени с анамнеза за тубарно заболяване има риск от ектопична бременност, независимо дали тя е резултат от спонтанно зачеване или лечение поради безплодие. Честотата на ектопична бременност след АРТ е съобщавана като по-висока, отколкото в общата популация.

Неоплазми на половата система

Има съобщения за овариални и други неоплазми на половата система както доброкачествени, така и злокачествени, при жени, подложени на схеми на лечение с няколко лекарства поради безплодие. Все още не е установено дали лечението с гонадотропини повишава риска от

развитие на такива тумори при безплодните жени.

Вродени малформации

Честотата на вродените малформации след АРТ е малко по-висока от тази след спонтанно зачеване. Смята се, че това се дължи на разликата в характеристиките на родителите (напр. възраст на майката, характеристики на спермата), както и на многоплодната бременност.

Тромбоемболични инциденти

При жени със скорошно или настоящо тромбоемболично заболяване или при жени с наличие на други рискови фактори за тромбоемболични инциденти като лична или фамилна анамнеза, лечението с гонадотропни хормони може допълнително да повиши риска за влошаване или поява на подобни събития. При такива жени ползата от прилагането на гонадотропин трябва да бъде съобразена с рисковете. Трябва да се отбележи, че и бременността сама по себе си, както и СОХС, също водят до повишен риск от тромбоемболични инциденти.

Лечение при мъже

Повишаването на ендогенните нива на FSH е показателно за първична тестикуларна недостатъчност. При такива пациенти терапията с фолитропин алфа няма ефект. Фолитропин алфа не трябва да се използва, когато не може да се постигне ефективен отговор.

Като част от изследванията за установяване отговора на лечението се препоръчва провеждане на анализ на семенната течност 4 до 6 месеца след началото на терапията.

Съдържание на натрий

Bemfola съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременното приложение на фолитропин алфа и други стимулиращи овулацията лекарствени продукти (напр. hCG, кломифен цитрат), може да усили фоликулния отговор, докато едновременното приложение на агонист или антагонист на GnRH с цел хипофизно десенсибилизиране, може да доведе до покачване на дозата фолитропин алфа, необходима за предизвикване на адекватен овариален отговор. Не са съобщавани други значими лекарствени взаимодействия по време на терапия с фолитропин алфа.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма съответни показания за употреба на Bemfola по време на бременност. Данните от ограничен брой случаи на експозиция по време на бременност (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) не показват малформации или фето/неонатална токсичност на фолитропин алфа.

Не е наблюдаван тератогенен ефект при изпитанията върху животни (вж. точка 5.3). В случай на експозиция по време на бременност клиничните данни са недостатъчни, за да се изключи тератогенен ефект на фопитропин алфа.

Кърмене

Bemfola не е показан по време на кърмене.

Фертилитет

Bemfola е показан за употреба при безплодие (вж. точка 4.1).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Очаква се Bemfola да не повлиява или да повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са главоболие, овариални кисти и локални реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или дразнене на мястото на инжектиране).

Често съобщаван е лек до умерен синдром на овариална хиперстимулация (СОХС), който трябва да се счита за риск, свързан с процедурата на стимулиране. Тежкият СОХС е нечест (вж. точка 4.4).

Тромбоемболия може да се прояви много рядко, обикновено свързанa с тежък СОХС (вж. точка 4.4).

За използваната терминология по отношение на честотата се прилагат следните определения:

Много чести (≥ 1/10)

Чести (≥ 1/100 до < 1/10) Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) Много редки (< 1/10,000)

Лечение при жени

Нарушения на имунната система

Много редки: Леки до тежки реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции и шок

Нарушения на нервната система

Много чести: Главоболие

Съдови нарушения

Много редки: Тромбоемболия, обикновено свързана с тежък СОХС (вж. точка 4.4)

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много редки: Обостряне или влошаване на астма

Стомашно-чревни нарушения

Чести: Коремна болка, раздуване на корема, коремен дискомфорт, гадене, повръщане, диария

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Много чести:

Овариални кисти

Чести: Лек или умерен СОХС (включително свързаните с него симптоми)

Нечести: Тежък СОХС (включително свързаните с него симптоми) (вж. точка 4.4)

Редки: Усложнения на тежък СОХС

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести: Реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или дразнене на мястото на инжектиране)

Лечение при мъже

Нарушения на имунната система

Много редки: Леки до тежки реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции и шок

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много редки: Обостряне или влошаване на астма

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: Акне

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Чести: Гинекомастия, варикоцеле

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести: Реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или дразнене на мястото на инжектиране)

Изследвания

Чести: Повишаване на теглото

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Ефектът от предозирането на фолитропин алфа е неизвестен, но въпреки това има възможност за развиване на СОХС (вж. точка 4.4).

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1.Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Полови хормони и лекарствени продукти, регулиращи половата система, гонадотропини, ATC код: G03GA05.

Bemfola е биологично подобен лекарствен продукт, т.е. лекарство, за което е доказано, че е със сходно качество, безопасност и ефикасност като референтния лекарствен продукт GONAL-f. По-подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Фармакодинамични ефекти

При жени най-важният ефект от парентералното приложение на FSH е развитието на зрели Граафови фоликули. При жени с ановулация целта на лечението с фолитропин алфа е да се развие един единствен зрял Граафов фоликул, от който да се освободи яйцеклетката след прилагането на hCG.

Клинична ефикасност и безопасност при жени

При клиничните проучвания пациентките с тежък дефицит на FSH и LH се определят по нивото на LH в ендогенния серум < 1,2 IU/l, така както се измерва в лабораторията на съответния център. Трябва обаче да се имат предвид вариациите в резултатите от измерванията на LH в различните лаборатории.

При клиничните проучвания, сравняващи r-hFSH (фолитропин алфа) и уринарния FSH при АРТ (вж. таблица 1 по-долу), и при предизвикване на овулация, фолитропин алфа е бил по-мощен от уринарния FSH от гледна точка на по-ниската обща доза и по-краткия период на лечение, необходими за стимулиране узряването на фоликулите.

При АРТ фолитропин алфа в по-ниска обща доза и за по-кратък период на лечение от уринарния FSH е довел до по-голям брой получени ооцити в сравнение с уринарния FSH.

Tаблица 1: Резултати от проучване GF 8407 (рандомизирано проучване с паралелни групи, сравняващо ефикасността и безопасността на фолитропин алфа с уринарния FSH при асистираните репродуктивни технологии)

 

фолитропин

уринарен FSH

 

алфа

 

(n = 116)

 

(n = 130)

 

 

 

Брой на получените ооцити

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Необходими дни за стимулация на FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Необходима обща доза FSH (брой ампули FSH 75 IU)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Нужда от повишаване на дозата (%)

56,2

 

85,3

 

Разликите между двете групи са статистически значими (p< 0,05) по отношение на всички изброени критерии.

Клинична ефикасност и безопасност при мъже

При мъже с нарушена секреция на FSH фолитропин алфа, прилаган едновременно с hCG за период от поне 4 месеца, индуцира сперматогенезата.

5.2.Фармакокинетични свойства

След интравенозно приложение фолитропин алфа се разпределя в екстрацелуларната течност с начален полуживот около 2 часа и се елиминира от организма с терминален полуживот около един ден. Стационарният обем на разпределение и общият клирънс са съответно 10 l и 0,6 l/h. Една осма част от дозата фолитропин алфа се екскретира с урината.

След подкожно приложение абсолютната бионаличност е около 70%. При многократно прилагане фолитропин алфа кумулира трикратно, като стационарно състояние се постига в рамките на 3-4 дни. При жени с потисната ендогенна секреция на гонадотропин фолитропин

алфа ефективно стимулира фоликулното развитие и стероидогенезата, въпреки че нивата на LH не могат да бъдат измерени.

5.3 Предклинични данни за безопасност

В допълнение към вече споменатото в други раздели на тази КХП, неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните изпитвания за токсичност и генотоксичност при еднократно и многократно прилагане.

При плъхове, подложени на фармакологични дози фолитропин алфа (≥ 40 IU/kg/дневно) за продължителен период, е съобщено за нарушения във фертилитета, дължащи се на намалена плодовитост.

Във високи дози (≥ 5 IU/kg/дневно) фолитропин алфа причинява намаление в броя на жизнеспособните фетуси, без да проявява тератогенност, а също и дистокия, сходна с наблюдаваната при уринарния менопаузален гонадотропин (hMG). Въпреки това, тъй като Bemfola не е показан при бременност, тези данни имат ограничена клинична стойност.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Полоксамер 188 Захароза Метионин

Динатриев хидрогенфосфат дихидрат Натриев дихидрогенфосфат дихидрат Фосфорна киселина Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Преди отваряне и в рамките на срока на годност лекарственият продукт може да се извади от хладилника и да се съхранява до 3 месеца при температура до под 25°C, без да се поставя отново в хладилник. Продуктът трябва да се изхвърли след 3 месеца, ако не е бил употребен.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

0,25 ml инжекционен разтвор в 1,5 ml патрон (стъкло тип I) с ограничител за бутало (халобутилова гума) и алуминиева обкатка с вложка от гума.

Опаковки от 1, 5 или 10 предварително напълнени писалки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба. Една игла и един тампон със спирт, за да се използва с писалката за администриране.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Вижте листовката.

Приготвеният разтвор не трябва да се прилага, ако съдържа частици или не е бистър.

Bemfola 150 IU/0,25 ml (11 микрограма/0,25 ml) е разработен така, че не позволява отстраняване на патрона.

Изхвърлете използваната писалка и игла веднага след инжектиране.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest

Унгария

8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/909/002

EU/1/13/909/008

EU/1/13/909/009

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 27/03/2014

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Bemfola 225 IU/0,375 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml от разтвора съдържа 600 IU (еквивалентни на 44 микрограма) фолитропин алфа (follitropin alfa)*. Всяка предварително напълнена писалка доставя 225 IU (еквивалентни на

16,5 микрограма) в 0,375 ml.

* рекомбинантен човешки фоликулостимулиращ хормон (recombinant human follicle stimulating hormone - r-hFSH), произведен в клетки от яйчници на китайски хамстер (Chinese Hamster Ovary - CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка (инжекция).

Бистър, безцветен разтвор.

pH на разтвора е 6,7 - 7,3.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

При жени

Ановулация (включително поликистозна болест на яйчниците, ПКБЯ) при жени, които не са се повлияли от лечение с кломифен цитрат.

Стимулиране на едновременното развитие на няколко фоликула при пациентки, при които е необходима свръховулация за асистирани репродуктивни технологии (АРT) като „оплождане ин витро“, интрафалопиев трансфер на гаметa (ИФТГ) и интрафалопиев трансфер на зиготa (ИФТЗ).

Фолитропин алфа в комбинация с лекарствен продукт, съдържащ лутеинизиращ хормон (LH), се препоръчва за стимулиране на фоликулното развитие при жени с тежък дефицит на LH и FSH. При клиничните проучвания такива пациентки се определят по ниво на LH в ендогенния серум < 1,2 IU/l.

При мъже

Фолитропин алфа е показан за стимулация на сперматогенезата при мъже с вроден или придобит хипогонадотропен хипогонадизъм, едновременно с терапията с човешки хорион-гонадотропин (hCG).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Терапията с Bemfola трябва да бъде започната под наблюдението на лекар специалист в лечението на репродуктивни нарушения.

На пациентите трябва да се осигури точният брой писалки за курса им на лечение и да бъдат обучени да използват подходящи техники на инжектиране.

Дозировка

Препоръките за дозиране на фолитропин алфа са същите, които важат и за уринарния FSH. Клиничната оценка на фолитропин алфа показва, че дневните дози, терапевтичните режими и процедурите за проследяване на лечението не трябва да се различават от понастоящем прилаганите при терапия с лекарствени продукти, съдържащи уринарен FSH. Препоръчително е да се спазват посочените по-долу начални дози.

Сравнителните клинични проучвания са показали, че средно пациентите се нуждаят от по- ниска кумулативна доза и по-кратка продължителност на лечението с фолитропин алфа в сравнение с уринарния FSH. Поради това се приема, че е уместно да се прилага по-ниска обща доза фолитропин алфа от обикновено използваната при уринарния FSH, не само за да се оптимизира развитието на фоликулите, но също и за да се сведе до минимум рискът от нежелана овариална свръхстимулация (вижте точка 5.1).

Жени с ановулация (включително синдром на овариална поликистоза)

Bemfola може да се прилага като курс от ежедневни инжекции. При жени с менструация лечението трябва да започне през първите 7 дни от менструалния цикъл.

Най-често прилаганата терапевтична схема започва с доза от 75-150 IU FSH дневно, която се увеличава за предпочитане с 37,5 IU или 75 IU на 7-дневни или, ако е необходимо, на 14- дневни интервали, с цел постигане на адекватен, но не и прекомерен отговор. Лечението трябва да бъде съобразено с индивидуалния отговор на пациентката, установен чрез измерване големината на фоликулите с ултразвук и/или измерване нивото на секреция на естроген. Максималната дневна доза обикновено не надвишава 225 IU FSH. Ако след 4-седмично лечение не бъде постигнат адекватен отговор, прилаганият цикъл трябва да се прекрати и пациентката трябва да бъде изследвана допълнително, след което тя може да започне отново терапия с по-висока начална доза, отколкото в прекратения цикъл.

При постигане на оптимален отговор трябва да се приложи единична инжекция с

250 микрограма рекомбинантен човешки хорион-гонадотропин алфа (r-hCG или 5000 IU до 10 000 IU hCG 24-48 часа след последната инжекция с фолитропин алфа. На пациентката се

препоръчва да има полово сношение в деня на прилагането на hCG и през следващия ден. Като алтернатива може да бъде проведено вътрематочно осеменяване (ВМО).

При постигане на прекомерен отговор, лечението трябва да се преустанови, както и приложението на hCG (вж. точка 4.4). Терапията трябва да бъде възобновена през следващия цикъл с по-ниска доза, отколкото в предишния цикъл.

Жени, при които се провежда овариална стимулация с цел едновременно развитие на няколко фоликула преди „оплождане ин витро“ или други асистирани репродуктивни технологии

Най-често прилаганата терапевтична схема за предизвикване на свръховулация включва прилагането на 150-225 IU фолитропин алфа дневно, като началото е на 2-ия или 3-ия ден от цикъла. Лечението продължава до постигане на адекватна степен на развитие на фоликулите (установена чрез измерване концентрациите на естроген в серума и/или ултразвуково изследване), като дозата се коригира според отговора на пациентката, обикновено до не повече от 450 IU дневно. Обикновено адекватна степен на фоликулно развитие се достига средно на 10-ия ден от лечението (в диапазон от 5 до 20 дни).

24-48 часа след последната инжекция фолитропин алфа се прилага единична инжекция с

250 микрограма r-hCG или 5000 IU до 10 000 IU hCG с цел предизвикване на последния етап на зреене на фоликулите.

За потискане на ендогенната хиперсекреция на LH и тоничeн контрол на нивата му понастоящем обикновено се прилага супресия с агонист или антагонист на гонадотропин- освобождаващ хормон (GnRH). Според обичайно използвания протокол, лечението с фолитропин алфа започва приблизително 2 седмици след началото на лечението с агонист, като и двете продължават до постигане на адекватна степен на развитие на фоликулите. Например, след двуседмично лечение с агонист се прилагат 150-225 IU фолитропин алфа през първите

7 дни. След това дозата се коригира според овариалния отговор.

Клиничният опит с ИВО сочи, че като цяло степента на успеваемост на лечението се задържа на едно и също ниво по време на първите четири опита и след това постепенно спада.

Жени с ановулация, дължаща се на тежък дефицит на LH и FSH

При жени с нарушена секреция на LH и FSH (хипогонадотропен хипогонадизъм) целта на лечението с Bemfola в комбинация с лутропин алфа е да се развие единичен зрял Граафов фоликул, от който да се освободи яйцеклетката след прилагане на човешки хорион- гонадотропин (hCG). Фолитропин алфа трябва да се прилага като курс от ежедневни инжекции едновременно с лутропин алфа. Тъй като тези пациентки са с аменорея и ниска ендогенна секреция на естрогени, лечението може да започне по всяко време.

Препоръчителната терапевтична схема започва със 75 IU лутропин алфа дневно и 75-150 IU FSH. Лечението трябва да бъде съобразено с индивидуалния отговор на пациентката, установен чрез измерване големината на фоликулите с ултразвук и измерване нивото на естроген.

Ако бъде счетено за подходящо увеличение на дозата FSH, за предпочитане е корекцията да се извършва на интервали от 7-14 дни и в количества от 37,5-75 IU. Времетраенето на стимулацията в рамките на всеки цикъл може да бъде продължено най-много до 5 седмици.

При постигане на оптимален отговор трябва да се приложи единична инжекция с

250 микрограма r-hCG или 5000 IU до 10 000 IU hCG 24-48 часа след последните инжекции с фолитропин алфа и лутропин алфа. На пациентката се препоръчва да има полово сношение в деня на прилагането на hCG или през следващия ден.

Като алтернатива може да бъде проведено ВМО.

Може да се обмисли и поддръжка на лутеиновата фаза, тъй като недостигът на вещества с лутеотропно действие (LH/hCG) след овулацията може да доведе до преждевременно обратно развитие на жълтото тяло.

При постигане на прекомерен отговор лечението трябва да се преустанови, както и приложението на hCG. Терапията трябва да бъде възобновена през следващия цикъл с по-ниска доза на FSH, отколкото в предишния цикъл.

Мъже с хипогонадотропен хипогонадизъм

Bemfola трябва да бъде прилаган в доза от 150 IU три пъти седмично заедно с hCG за минимален период от 4 месеца. Ако след този период не се наблюдава отговор от страна на пациента, комбинираното лечение може да продължи; настоящият клиничен опит сочи, че за постигане на сперматогенеза може да се наложи терапия с продължителност поне 18 месеца.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Няма съответно приложение на фолитропин алфа при пациенти в старческа възраст. Безопасността и ефективността на фолитропин алфа при пациенти в старческа възраст не са установени.

Бъбречно или чернодробно увреждане

Безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на фолитропин алфа при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане не са установени.

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на фолитропин алфа при педиатрични пациенти.

Начин на приложение

Bemfola е предназначен за подкожно приложение. Първата инжекция Bemfola трябва да се извърши под пряко медицинско наблюдение. Самостоятелно приложение на Bemfola трябва да се извършва само от пациенти, които са достатъчно мотивирани, добре обучени и които имат достъп до мнението на специалист.

Тъй като предварително напълнената писалка Bemfola с еднодозов патрон е предназначена само за една инжекция, трябва да се предоставят ясни указания на пациентите, за да се избегне неправилна употреба на еднодозовата форма.

За указания относно приложението с предварително напълнената писалка, вижте точка 6.6 и листовката.

4.3 Противопоказания

свръхчувствителност към активното вещество фолитропин алфа, FSH или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

тумори на хипоталамуса или на хипофизата;

уголемяване на яйчниците или овариална киста, които не се дължат на синдром на овариална поликистоза;

гинекологични кръвотечения с неизвестна етиология;

карцином на яйчника, матката или гърдата.

Фолитропин алфа не трябва да бъде прилаган при невъзможност за постигане на ефективен отговор, например:

първична овариална недостатъчност;

малформации на половите органи, несъвместими с бременност;

фиброзни тумори на матката, несъвместими с бременност;

първична тестикуларна недостатъчност.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Фолитропин алфа е мощен гонадотропен лекарствен продукт и може да предизвика леки до тежки нежелани лекарствени реакции и трябва да се прилага само от лекари, подробно запознати с проблемите на безплодието и тяхното лечение.

Лечението с гонадотропини изисква отделянето на достатъчно време от лекарите и медицинските специалисти, както и наличието на подходяща апаратура за проследяването му. При жените безопасното и ефективно приложение на фолитропин алфа налага проследяване на овариалния отговор поне с ултразвук, като за предпочитане е комбинирането му с редовно измерване на серумните нива на естрадиол. При отделните пациентки може да има разлики в

степента на отговор спрямо приложението на FSH, като при някои отговорът към FSH може да е много слаб, а при други – прекалено силен. Както при мъжете, така и при жените трябва да бъдат използвани най-ниските ефективни дози, съобразени с целите на лечението.

Порфирия Пациенти с порфирия или фамилна анамнеза за порфирия трябва да бъдат внимателно

проследявани по време на лечението с фолитропин алфа. Влошаване на състоянието им или развитие на порфирия de novo може да наложи прекратяване на лечението.

Лечение при жени Преди започване на лечението причините за безплодие на двойката трябва да бъдат оценени

като подходящи, както и да бъдат преценени евентуалните противопоказания за бременност. В частност, пациентките трябва да бъдат изследвани за хипотиреоидизъм, адренокортикална недостатъчност, хиперпролактинемия, като бъде назначено подходящото специфично лечение.

При пациентки, при които се провежда стимулация на фоликулния растеж, независимо дали като лечение по повод ановулаторно безплодие, или във връзка с АРТ, може да се наблюдава уголемяване на яйчниците или да се развие хиперстимулация. Придържането към препоръчаните за фолитропин алфа дози и терапевтични схеми, както и внимателното проследяване на лечението биха свели до минимум честотата на подобни случаи. За точна интерпретация на показателите за степента на фоликулно развитие и узряване лекарят трябва да бъде опитен в разчитането на съответните изследвания.

При клиничните проучвания е забелязано повишение на чувствителността на яйчниците към фолитропин алфа, когато се прилага в комбинация с лутропин алфа. Ако бъде счетено за подходящо увеличение на дозата FSH, за предпочитане е корекцията да се извършва на интервали от 7-14 дни и в количества от 37,5-75 IU.

Не е провеждано директно сравнение между комбинацията от фолитропин алфа/LH и човешкия менопаузален гонадотропин (hMG). Сравнението на исторически данни предполага, че степента на овулация, постигната с фолитропин алфа/LH, е сходна с постигнатата с hMG.

Синдром на овариална хиперстимулация (СОХС)

Известна степен на уголемяване на яйчниците е очакван ефект на контролираната овариална стимулация. Тя се среща по-често при жени със синдром на овариална поликистоза и обикновено регресира без лечение.

За разлика от неусложненото уголемяване на яйчниците, СОХС е състояние, което може да се прояви в различни степени на тежест. То включва подчертано уголемяване на яйчниците, високи нива на полови стероидни хормони в серума и повишаване на съдовия пермеабилитет, което може да доведе до задръжка на течности в перитонеалната, плевралната и, макар и рядко, в перикардната кухина.

При тежки случаи на СОХС може да бъдат наблюдавани следните симптоми: болка в корема, раздуване на корема, значително уголемяване на яйчниците, повишаване на телесното тегло, диспнея, олигурия и гастроинтестинални симптоми, включващи гадене, повръщане и диария. Клиничното изследване може да покаже хиповолемия, хемоконцентрация, електролитен дисбаланс, асцит, хемоперитонеум, плеврални изливи, хидроторакс или остър респираторен дистрес. Много рядко тежкият СОХС може да бъде усложнен от торзио на яйчника или тромбоемболични инциденти като белодробна емболия, исхемичен инсулт или инфаркт на миокарда.

Независимите рискови фактори за развитие на СОХС включват синдром на овариална поликистоза, високи абсолютни или бързо повишаващи се серумни нива на естрадиол (напр.

> 900 pg/ml или > 3 300 pmol/l при ановулация; > 3 000 pg/ml или > 11 000 pmol/l при АРТ) и

голям брой развиващи се овариални фоликули (напр. > 3 фоликула с диаметър ≥ 14 mm при

ановулация; ≥ 20 фоликула с диаметър ≥ 12 mm при АРТ).

Придържането към препоръчаните за фолитропин алфа дози и терапевтични схеми може да сведе до минимум риска от овариална хиперстимулация (вж. точки 4.2 и 4.8). Проследяването на циклите на стимулация с ултразвуково изследване, както и измерването на нивата на естрадиол са препоръчителни за ранно разпознаване на рисковите фактори.

Има доказателства, позволяващи да се предположи, че hCG играе ключова роля в предизвикването на СОХС и че този синдром може да бъде по-тежък и продължителен, ако настъпи бременност. Затова, ако се появят признаци на овариална хиперстимулация като серумно ниво на естрадиол > 5 500 pg/ml или > 20 200 pmol/l и/или общо ≥ 40 фоликула, е препоръчително да не се прилага hCG и пациентката да бъде посъветвана да се въздържа от полови сношения или да използва бариерни методи на контрацепция в продължение поне на 4 дни. СОХС може да се развие бързо (в рамките на 24 часа) или за няколко дни и да се превърне в сериозен клиничен проблем. Най-често той се проявява след спиране на хормоналното лечение и достига до максимума си около седем до десет дни след лечението. Затова след прилагането на hCG пациентките трябва да бъдат проследявани за период от поне 2 седмици.

При провеждането на AРТ, аспирацията на всички фоликули преди овулацията може да намали риска от развитие на СОХС.

Лекият или умерен СОХС обикновено преминава спонтанно. При развитие на тежък СОХС е препоръчително лечението с гонадотропин, ако все още продължава, да бъде прекратено, а пациентката да постъпи в болница и да бъде започната подходяща терапия.

Многоплодна бременност

При пациентките, при които се провежда индукция на овулацията, честотата на многоплодната бременност е повишена в сравнение със зачеването по естествен път. По-голямата част от случаите на многоплодна бременност са близнаци. Многоплодната бременност, особено при повече от два плода, носи повишен риск от усложнения както за майката, така и за плода в перинаталния период.

С цел снижаване на риска от многоплодна бременност се препоръчва внимателно проследяване на овариалния отговор.

При пациентките, подложени на АРТ, рискът от многоплодна бременност е свързан главно с броя на имплантираните ембриони, тяхното качество и възрастта на пациентката.

Пациентките трябва да бъдат предупредени за потенциалния риск от раждане на повече от едно дете преди започване на лечението.

Загуба на плода

При пациентки, при които се провежда стимулация на фоликулния растеж с цел индукция на овулацията или провеждане на АРТ, честотата на загуба на плода поради спонтанен аборт или аборт е по-висока в сравнение с тази след зачеване по естествен път.

Ектопична бременност

При жени с анамнеза за тубарно заболяване има риск от ектопична бременност, независимо дали тя е резултат от спонтанно зачеване или лечение поради безплодие. Честотата на ектопична бременност след АРТ е съобщавана като по-висока, отколкото в общата популация.

Неоплазми на половата система

Има съобщения за овариални и други неоплазми на половата система както доброкачествени, така и злокачествени, при жени, подложени на схеми на лечение с няколко лекарства поради безплодие. Все още не е установено дали лечението с гонадотропини повишава риска от

развитие на такива тумори при безплодните жени.

Вродени малформации

Честотата на вродените малформации след АРТ е малко по-висока от тази след спонтанно зачеване. Смята се, че това се дължи на разликата в характеристиките на родителите (напр. възраст на майката, характеристики на спермата), както и на многоплодната бременност.

Тромбоемболични инциденти

При жени със скорошно или настоящо тромбоемболично заболяване или при жени с наличие на други рискови фактори за тромбоемболични инциденти като лична или фамилна анамнеза, лечението с гонадотропни хормони може допълнително да повиши риска за влошаване или поява на подобни събития. При такива жени ползата от прилагането на гонадотропин трябва да бъде съобразена с рисковете. Трябва да се отбележи, че и бременността сама по себе си, както и СОХС, също водят до повишен риск от тромбоемболични инциденти.

Лечение при мъже

Повишаването на ендогенните нива на FSH е показателно за първична тестикуларна недостатъчност. При такива пациенти терапията с фолитропин алфа няма ефект. Фолитропин алфа не трябва да се използва, когато не може да се постигне ефективен отговор.

Като част от изследванията за установяване отговора на лечението се препоръчва провеждане на анализ на семенната течност 4 до 6 месеца след началото на терапията.

Съдържание на натрий

Bemfola съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременното приложение на фолитропин алфа и други стимулиращи овулацията лекарствени продукти (напр. hCG, кломифен цитрат), може да усили фоликулния отговор, докато едновременното приложение на агонист или антагонист на GnRH с цел хипофизно десенсибилизиране, може да доведе до покачване на дозата фолитропин алфа, необходима за предизвикване на адекватен овариален отговор. Не са съобщавани други значими лекарствени взаимодействия по време на терапия с фолитропин алфа.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма съответни показания за употреба на Bemfola по време на бременност. Данните от ограничен брой случаи на експозиция по време на бременност (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) не показват малформации или фето/неонатална токсичност на фолитропин алфа.

Не е наблюдаван тератогенен ефект при изпитанията върху животни (вж. точка 5.3). В случай на експозиция по време на бременност клиничните данни са недостатъчни, за да се изключи тератогенен ефект на фопитропин алфа.

Кърмене

Bemfola не е показан по време на кърмене.

Фертилитет

Bemfola е показан за употреба при безплодие (вж. точка 4.1).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Очаква се Bemfola да не повлиява или да повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са главоболие, овариални кисти и локални реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или дразнене на мястото на инжектиране).

Често съобщаван е лек до умерен синдром на овариална хиперстимулация (СОХС), който трябва да се счита за риск, свързан с процедурата на стимулиране. Тежкият СОХС е нечест (вж. точка 4.4).

Тромбоемболия може да се прояви много рядко, обикновено свързанa с тежък СОХС (вж. точка 4.4).

За използваната терминология по отношение на честотата се прилагат следните определения:

Много чести (≥ 1/10)

Чести (≥ 1/100 до < 1/10) Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100)

Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000)

Много редки (< 1/10,000)

Лечение при жени

Нарушения на имунната система

Много редки: Леки до тежки реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции и шок

Нарушения на нервната система

Много чести: Главоболие

Съдови нарушения

Много редки: Тромбоемболия, обикновено свързана с тежък СОХС (вж. точка 4.4)

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много редки: Обостряне или влошаване на астма

Стомашно-чревни нарушения

Чести: Коремна болка, раздуване на корема, коремен дискомфорт, гадене, повръщане, диария

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Много чести:

Овариални кисти

Чести: Лек или умерен СОХС (включително свързаните с него симптоми)

Нечести: Тежък СОХС (включително свързаните с него симптоми) (вж. точка 4.4)

Редки: Усложнения на тежък СОХС

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести: Реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или дразнене на мястото на инжектиране)

Лечение при мъже

Нарушения на имунната система

Много редки: Леки до тежки реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции и шок

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много редки: Обостряне или влошаване на астма

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: Акне

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Чести: Гинекомастия, варикоцеле

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести: Реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или дразнене на мястото на инжектиране)

Изследвания

Чести: Повишаване на теглото

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Ефектът от предозирането на фолитропин алфа е неизвестен, но въпреки това има възможност за развиване на СОХС (вж. точка 4.4).

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1.Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Полови хормони и лекарствени продукти, регулиращи половата система, гонадотропини, ATC код: G03GA05.

Bemfola е биологично подобен лекарствен продукт, т.е. лекарство, за което е доказано, че е със сходно качество, безопасност и ефикасност като референтния лекарствен продукт GONAL-f. По-подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Фармакодинамични ефекти

При жени най-важният ефект от парентералното приложение на FSH е развитието на зрели Граафови фоликули. При жени с ановулация целта на лечението с фолитропин алфа е да се развие един единствен зрял Граафов фоликул, от който да се освободи яйцеклетката след прилагането на hCG.

Клинична ефикасност и безопасност при жени

При клиничните проучвания пациентките с тежък дефицит на FSH и LH се определят по нивото на LH в ендогенния серум < 1,2 IU/l, така както се измерва в лабораторията на съответния център. Трябва обаче да се имат предвид вариациите в резултатите от измерванията на LH в различните лаборатории.

При клиничните проучвания, сравняващи r-hFSH (фолитропин алфа) и уринарния FSH при АРТ (вж. таблица 1 по-долу), и при предизвикване на овулация, фолитропин алфа е бил по-мощен от уринарния FSH от гледна точка на по-ниската обща доза и по-краткия период на лечение, необходими за стимулиране узряването на фоликулите.

При АРТ фолитропин алфа в по-ниска обща доза и за по-кратък период на лечение от уринарния FSH е довел до по-голям брой получени ооцити в сравнение с уринарния FSH.

Tаблица 1: Резултати от проучване GF 8407 (рандомизирано проучване с паралелни групи, сравняващо ефикасността и безопасността на фолитропин алфа с уринарния FSH при асистираните репродуктивни технологии)

 

фолитропин

уринарен FSH

 

алфа

 

(n = 116)

 

(n = 130)

 

 

 

Брой на получените ооцити

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Необходими дни за стимулация на FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Необходима обща доза FSH (брой ампули FSH 75 IU)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Нужда от повишаване на дозата (%)

56,2

 

85,3

 

Разликите между двете групи са статистически значими (p< 0,05) по отношение на всички изброени критерии.

Клинична ефикасност и безопасност при мъже

При мъже с нарушена секреция на FSH фолитропин алфа, прилаган едновременно с hCG за период от поне 4 месеца, индуцира сперматогенезата.

5.2.Фармакокинетични свойства

След интравенозно приложение фолитропин алфа се разпределя в екстрацелуларната течност с начален полуживот около 2 часа и се елиминира от организма с терминален полуживот около един ден. Стационарният обем на разпределение и общият клирънс са съответно 10 l и 0,6 l/h. Една осма част от дозата фолитропин алфа се екскретира с урината.

След подкожно приложение абсолютната бионаличност е около 70%. При многократно прилагане фолитропин алфа кумулира трикратно, като стационарно състояние се постига в рамките на 3-4 дни. При жени с потисната ендогенна секреция на гонадотропин фолитропин

алфа ефективно стимулира фоликулното развитие и стероидогенезата, въпреки че нивата на LH не могат да бъдат измерени.

5.3 Предклинични данни за безопасност

В допълнение към вече споменатото в други раздели на тази КХП, неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните изпитвания за токсичност и генотоксичност при еднократно и многократно прилагане.

При плъхове, подложени на фармакологични дози фолитропин алфа (≥ 40 IU/kg/дневно) за продължителен период, е съобщено за нарушения във фертилитета, дължащи се на намалена плодовитост.

Във високи дози (≥ 5 IU/kg/дневно) фолитропин алфа причинява намаление в броя на жизнеспособните фетуси, без да проявява тератогенност, а също и дистокия, сходна с наблюдаваната при уринарния менопаузален гонадотропин (hMG). Въпреки това, тъй като Bemfola не е показан при бременност, тези данни имат ограничена клинична стойност.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Полоксамер 188 Захароза Метионин

Динатриев хидрогенфосфат дихидрат Натриев дихидрогенфосфат дихидрат Фосфорна киселина Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Преди отваряне и в рамките на срока на годност лекарственият продукт може да се извади от хладилника и да се съхранява до 3 месеца при температура до под 25°C, без да се поставя отново в хладилник. Продуктът трябва да се изхвърли след 3 месеца, ако не е бил употребен.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

0,375 ml инжекционен разтвор в 1,5 ml патрон (стъкло тип I) с ограничител за бутало (халобутилова гума) и алуминиева обкатка с вложка от гума.

Опаковки от 1, 5 или 10 предварително напълнени писалки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба. Една игла и един тампон със спирт, за да се използва с писалката за администриране.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Вижте листовката.

Приготвеният разтвор не трябва да се прилага, ако съдържа частици или не е бистър.

Bemfola 225 IU/0,375 ml (16,5 микрограма/0,375 ml) е разработен така, че не позволява отстраняване на патрона.

Изхвърлете използваната писалка и игла веднага след инжектиране.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest

Унгария

8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/909/003

EU/1/13/909/010

EU/1/13/909/011

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 27/03/2014

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Bemfola 300 IU/0,50 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml от разтвора съдържа 600 IU (еквивалентни на 44 микрограма) фолитропин алфа (follitropin alfa)*. Всяка предварително напълнена писалка доставя 300 IU (еквивалентни на 22 микрограма) в 0,5 ml.

* рекомбинантен човешки фоликулостимулиращ хормон (recombinant human follicle stimulating hormone - r-hFSH), произведен в клетки от яйчници на китайски хамстер (Chinese Hamster Ovary - CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка (инжекция).

Бистър, безцветен разтвор.

pH на разтвора е 6,7 - 7,3.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

При жени

Ановулация (включително поликистозна болест на яйчниците, ПКБЯ) при жени, които не са се повлияли от лечение с кломифен цитрат.

Стимулиране на едновременното развитие на няколко фоликула при пациентки, при които е необходима свръховулация за асистирани репродуктивни технологии (АРT) като „оплождане ин витро“, интрафалопиев трансфер на гаметa (ИФТГ) и интрафалопиев трансфер на зиготa (ИФТЗ).

Фолитропин алфа в комбинация с лекарствен продукт, съдържащ лутеинизиращ хормон (LH), се препоръчва за стимулиране на фоликулното развитие при жени с тежък дефицит на LH и FSH. При клиничните проучвания такива пациентки се определят по ниво на LH в ендогенния серум < 1,2 IU/l.

При мъже

Фолитропин алфа е показан за стимулация на сперматогенезата при мъже с вроден или придобит хипогонадотропен хипогонадизъм, едновременно с терапията с човешки хорион-гонадотропин (hCG).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Терапията с Bemfola трябва да бъде започната под наблюдението на лекар специалист в лечението на репродуктивни нарушения.

На пациентите трябва да се осигури точният брой писалки за курса им на лечение и да бъдат обучени да използват подходящи техники на инжектиране.

Дозировка

Препоръките за дозиране на фолитропин алфа са същите, които важат и за уринарния FSH. Клиничната оценка на фолитропин алфа показва, че дневните дози, терапевтичните режими и процедурите за проследяване на лечението не трябва да се различават от понастоящем прилаганите при терапия с лекарствени продукти, съдържащи уринарен FSH. Препоръчително е да се спазват посочените по-долу начални дози.

Сравнителните клинични проучвания са показали, че средно пациентите се нуждаят от по- ниска кумулативна доза и по-кратка продължителност на лечението с фолитропин алфа в сравнение с уринарния FSH. Поради това се приема, че е уместно да се прилага по-ниска обща доза фолитропин алфа от обикновено използваната при уринарния FSH, не само за да се оптимизира развитието на фоликулите, но също и за да се сведе до минимум рискът от нежелана овариална свръхстимулация (вижте точка 5.1).

Жени с ановулация (включително синдром на овариална поликистоза)

Bemfola може да се прилага като курс от ежедневни инжекции. При жени с менструация лечението трябва да започне през първите 7 дни от менструалния цикъл.

Най-често прилаганата терапевтична схема започва с доза от 75-150 IU FSH дневно, която се увеличава за предпочитане с 37,5 IU или 75 IU на 7-дневни или, ако е необходимо, на 14- дневни интервали, с цел постигане на адекватен, но не и прекомерен отговор. Лечението трябва да бъде съобразено с индивидуалния отговор на пациентката, установен чрез измерване големината на фоликулите с ултразвук и/или измерване нивото на секреция на естроген. Максималната дневна доза обикновено не надвишава 225 IU FSH. Ако след 4-седмично лечение не бъде постигнат адекватен отговор, прилаганият цикъл трябва да се прекрати и пациентката трябва да бъде изследвана допълнително, след което тя може да започне отново терапия с по-висока начална доза, отколкото в прекратения цикъл.

При постигане на оптимален отговор трябва да се приложи единична инжекция с

250 микрограма рекомбинантен човешки хорион-гонадотропин алфа (r-hCG или 5000 IU до 10 000 IU hCG 24-48 часа след последната инжекция с фолитропин алфа. На пациентката се

препоръчва да има полово сношение в деня на прилагането на hCG и през следващия ден. Като алтернатива може да бъде проведено вътрематочно осеменяване (ВМО).

При постигане на прекомерен отговор, лечението трябва да се преустанови, както и приложението на hCG (вж. точка 4.4). Терапията трябва да бъде възобновена през следващия цикъл с по-ниска доза, отколкото в предишния цикъл.

Жени, при които се провежда овариална стимулация с цел едновременно развитие на няколко фоликула преди „оплождане ин витро“ или други асистирани репродуктивни технологии

Най-често прилаганата терапевтична схема за предизвикване на свръховулация включва прилагането на 150-225 IU фолитропин алфа дневно, като началото е на 2-ия или 3-ия ден от цикъла. Лечението продължава до постигане на адекватна степен на развитие на фоликулите (установена чрез измерване концентрациите на естроген в серума и/или ултразвуково изследване), като дозата се коригира според отговора на пациентката, обикновено до не повече от 450 IU дневно. Обикновено адекватна степен на фоликулно развитие се достига средно на 10-ия ден от лечението (в диапазон от 5 до 20 дни).

24-48 часа след последната инжекция фолитропин алфа се прилага единична инжекция с

250 микрограма r-hCG или 5000 IU до 10 000 IU hCG с цел предизвикване на последния етап на зреене на фоликулите.

За потискане на ендогенната хиперсекреция на LH и тоничeн контрол на нивата му понастоящем обикновено се прилага супресия с агонист или антагонист на гонадотропин- освобождаващ хормон (GnRH). Според обичайно използвания протокол, лечението с фолитропин алфа започва приблизително 2 седмици след началото на лечението с агонист, като и двете продължават до постигане на адекватна степен на развитие на фоликулите. Например, след двуседмично лечение с агонист се прилагат 150-225 IU фолитропин алфа през първите

7 дни. След това дозата се коригира според овариалния отговор.

Клиничният опит с ИВО сочи, че като цяло степента на успеваемост на лечението се задържа на едно и също ниво по време на първите четири опита и след това постепенно спада.

Жени с ановулация, дължаща се на тежък дефицит на LH и FSH

При жени с нарушена секреция на LH и FSH (хипогонадотропен хипогонадизъм) целта на лечението с Bemfola в комбинация с лутропин алфа е да се развие единичен зрял Граафов фоликул, от който да се освободи яйцеклетката след прилагане на човешки хорион- гонадотропин (hCG). Фолитропин алфа трябва да се прилага като курс от ежедневни инжекции едновременно с лутропин алфа. Тъй като тези пациентки са с аменорея и ниска ендогенна секреция на естрогени, лечението може да започне по всяко време.

Препоръчителната терапевтична схема започва със 75 IU лутропин алфа дневно и 75-150 IU FSH. Лечението трябва да бъде съобразено с индивидуалния отговор на пациентката, установен чрез измерване големината на фоликулите с ултразвук и измерване нивото на естроген.

Ако бъде счетено за подходящо увеличение на дозата FSH, за предпочитане е корекцията да се извършва на интервали от 7-14 дни и в количества от 37,5-75 IU. Времетраенето на стимулацията в рамките на всеки цикъл може да бъде продължено най-много до 5 седмици.

При постигане на оптимален отговор трябва да се приложи единична инжекция с

250 микрограма r-hCG или 5000 IU до 10 000 IU hCG 24-48 часа след последните инжекции с фолитропин алфа и лутропин алфа. На пациентката се препоръчва да има полово сношение в деня на прилагането на hCG или през следващия ден.

Като алтернатива може да бъде проведено ВМО.

Може да се обмисли и поддръжка на лутеиновата фаза, тъй като недостигът на вещества с лутеотропно действие (LH/hCG) след овулацията може да доведе до преждевременно обратно развитие на жълтото тяло.

При постигане на прекомерен отговор лечението трябва да се преустанови, както и приложението на hCG. Терапията трябва да бъде възобновена през следващия цикъл с по-ниска доза на FSH, отколкото в предишния цикъл.

Мъже с хипогонадотропен хипогонадизъм

Bemfola трябва да бъде прилаган в доза от 150 IU три пъти седмично заедно с hCG за минимален период от 4 месеца. Ако след този период не се наблюдава отговор от страна на пациента, комбинираното лечение може да продължи; настоящият клиничен опит сочи, че за постигане на сперматогенеза може да се наложи терапия с продължителност поне 18 месеца.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Няма съответно приложение на фолитропин алфа при пациенти в старческа възраст. Безопасността и ефективността на фолитропин алфа при пациенти в старческа възраст не са установени.

Бъбречно или чернодробно увреждане

Безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на фолитропин алфа при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане не са установени.

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на фолитропин алфа при педиатрични пациенти.

Начин на приложение

Bemfola е предназначен за подкожно приложение. Първата инжекция Bemfola трябва да се извърши под пряко медицинско наблюдение. Самостоятелно приложение на Bemfola трябва да се извършва само от пациенти, които са достатъчно мотивирани, добре обучени и които имат достъп до мнението на специалист.

Тъй като предварително напълнената писалка Bemfola с еднодозов патрон е предназначена само за една инжекция, трябва да се предоставят ясни указания на пациентите, за да се избегне неправилна употреба на еднодозовата форма.

За указания относно приложението с предварително напълнената писалка, вижте точка 6.6 и листовката.

4.3 Противопоказания

свръхчувствителност към активното вещество фолитропин алфа, FSH или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

тумори на хипоталамуса или на хипофизата;

уголемяване на яйчниците или овариална киста, които не се дължат на синдром на овариална поликистоза;

гинекологични кръвотечения с неизвестна етиология;

карцином на яйчника, матката или гърдата.

Фолитропин алфа не трябва да бъде прилаган при невъзможност за постигане на ефективен отговор, например:

първична овариална недостатъчност;

малформации на половите органи, несъвместими с бременност;

фиброзни тумори на матката, несъвместими с бременност;

първична тестикуларна недостатъчност.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Фолитропин алфа е мощен гонадотропен лекарствен продукт и може да предизвика леки до тежки нежелани лекарствени реакции и трябва да се прилага само от лекари, подробно запознати с проблемите на безплодието и тяхното лечение.

Лечението с гонадотропини изисква отделянето на достатъчно време от лекарите и медицинските специалисти, както и наличието на подходяща апаратура за проследяването му. При жените безопасното и ефективно приложение на фолитропин алфа налага проследяване на овариалния отговор поне с ултразвук, като за предпочитане е комбинирането му с редовно измерване на серумните нива на естрадиол. При отделните пациентки може да има разлики в

степента на отговор спрямо приложението на FSH, като при някои отговорът към FSH може да е много слаб, а при други – прекалено силен. Както при мъжете, така и при жените трябва да бъдат използвани най-ниските ефективни дози, съобразени с целите на лечението.

Порфирия Пациенти с порфирия или фамилна анамнеза за порфирия трябва да бъдат внимателно

проследявани по време на лечението с фолитропин алфа. Влошаване на състоянието им или развитие на порфирия de novo може да наложи прекратяване на лечението.

Лечение при жени Преди започване на лечението причините за безплодие на двойката трябва да бъдат оценени

като подходящи, както и да бъдат преценени евентуалните противопоказания за бременност. В частност, пациентките трябва да бъдат изследвани за хипотиреоидизъм, адренокортикална недостатъчност, хиперпролактинемия, като бъде назначено подходящото специфично лечение.

При пациентки, при които се провежда стимулация на фоликулния растеж, независимо дали като лечение по повод ановулаторно безплодие, или във връзка с АРТ, може да се наблюдава уголемяване на яйчниците или да се развие хиперстимулация. Придържането към препоръчаните за фолитропин алфа дози и терапевтични схеми, както и внимателното проследяване на лечението биха свели до минимум честотата на подобни случаи. За точна интерпретация на показателите за степента на фоликулно развитие и узряване лекарят трябва да бъде опитен в разчитането на съответните изследвания.

При клиничните проучвания е забелязано повишение на чувствителността на яйчниците към фолитропин алфа, когато се прилага в комбинация с лутропин алфа. Ако бъде счетено за подходящо увеличение на дозата FSH, за предпочитане е корекцията да се извършва на интервали от 7-14 дни и в количества от 37,5-75 IU.

Не е провеждано директно сравнение между комбинацията от фолитропин алфа/LH и човешкия менопаузален гонадотропин (hMG). Сравнението на исторически данни предполага, че степента на овулация, постигната с фолитропин алфа/LH, е сходна с постигнатата с hMG.

Синдром на овариална хиперстимулация (СОХС)

Известна степен на уголемяване на яйчниците е очакван ефект на контролираната овариална стимулация. Тя се среща по-често при жени със синдром на овариална поликистоза и обикновено регресира без лечение.

За разлика от неусложненото уголемяване на яйчниците, СОХС е състояние, което може да се прояви в различни степени на тежест. То включва подчертано уголемяване на яйчниците, високи нива на полови стероидни хормони в серума и повишаване на съдовия пермеабилитет, което може да доведе до задръжка на течности в перитонеалната, плевралната и, макар и рядко, в перикардната кухина.

При тежки случаи на СОХС може да бъдат наблюдавани следните симптоми: болка в корема, раздуване на корема, значително уголемяване на яйчниците, повишаване на телесното тегло, диспнея, олигурия и гастроинтестинални симптоми, включващи гадене, повръщане и диария. Клиничното изследване може да покаже хиповолемия, хемоконцентрация, електролитен дисбаланс, асцит, хемоперитонеум, плеврални изливи, хидроторакс или остър респираторен дистрес. Много рядко тежкият СОХС може да бъде усложнен от торзио на яйчника или тромбоемболични инциденти като белодробна емболия, исхемичен инсулт или инфаркт на миокарда.

Независимите рискови фактори за развитие на СОХС включват синдром на овариална поликистоза, високи абсолютни или бързо повишаващи се серумни нива на естрадиол (напр.

> 900 pg/ml или > 3 300 pmol/l при ановулация; > 3 000 pg/ml или > 11 000 pmol/l при АРТ) и

голям брой развиващи се овариални фоликули (напр. > 3 фоликула с диаметър ≥ 14 mm при

ановулация; ≥ 20 фоликула с диаметър ≥ 12 mm при АРТ).

Придържането към препоръчаните за фолитропин алфа дози и терапевтични схеми може да сведе до минимум риска от овариална хиперстимулация (вж. точки 4.2 и 4.8). Проследяването на циклите на стимулация с ултразвуково изследване, както и измерването на нивата на естрадиол са препоръчителни за ранно разпознаване на рисковите фактори.

Има доказателства, позволяващи да се предположи, че hCG играе ключова роля в предизвикването на СОХС и че този синдром може да бъде по-тежък и продължителен, ако настъпи бременност. Затова, ако се появят признаци на овариална хиперстимулация като серумно ниво на естрадиол > 5 500 pg/ml или > 20 200 pmol/l и/или общо ≥ 40 фоликула, е препоръчително да не се прилага hCG и пациентката да бъде посъветвана да се въздържа от полови сношения или да използва бариерни методи на контрацепция в продължение поне на 4 дни. СОХС може да се развие бързо (в рамките на 24 часа) или за няколко дни и да се превърне в сериозен клиничен проблем. Най-често той се проявява след спиране на хормоналното лечение и достига до максимума си около седем до десет дни след лечението. Затова след прилагането на hCG пациентките трябва да бъдат проследявани за период от поне 2 седмици.

При провеждането на AРТ, аспирацията на всички фоликули преди овулацията може да намали риска от развитие на СОХС.

Лекият или умерен СОХС обикновено преминава спонтанно. При развитие на тежък СОХС е препоръчително лечението с гонадотропин, ако все още продължава, да бъде прекратено, а пациентката да постъпи в болница и да бъде започната подходяща терапия.

Многоплодна бременност

При пациентките, при които се провежда индукция на овулацията, честотата на многоплодната бременност е повишена в сравнение със зачеването по естествен път. По-голямата част от случаите на многоплодна бременност са близнаци. Многоплодната бременност, особено при повече от два плода, носи повишен риск от усложнения както за майката, така и за плода в перинаталния период.

С цел снижаване на риска от многоплодна бременност се препоръчва внимателно проследяване на овариалния отговор.

При пациентките, подложени на АРТ, рискът от многоплодна бременност е свързан главно с броя на имплантираните ембриони, тяхното качество и възрастта на пациентката.

Пациентките трябва да бъдат предупредени за потенциалния риск от раждане на повече от едно дете преди започване на лечението.

Загуба на плода

При пациентки, при които се провежда стимулация на фоликулния растеж с цел индукция на овулацията или провеждане на АРТ, честотата на загуба на плода поради спонтанен аборт или аборт е по-висока в сравнение с тази след зачеване по естествен път.

Ектопична бременност

При жени с анамнеза за тубарно заболяване има риск от ектопична бременност, независимо дали тя е резултат от спонтанно зачеване или лечение поради безплодие. Честотата на ектопична бременност след АРТ е съобщавана като по-висока, отколкото в общата популация.

Неоплазми на половата система

Има съобщения за овариални и други неоплазми на половата система както доброкачествени, така и злокачествени, при жени, подложени на схеми на лечение с няколко лекарства поради безплодие. Все още не е установено дали лечението с гонадотропини повишава риска от

развитие на такива тумори при безплодните жени.

Вродени малформации

Честотата на вродените малформации след АРТ е малко по-висока от тази след спонтанно зачеване. Смята се, че това се дължи на разликата в характеристиките на родителите (напр. възраст на майката, характеристики на спермата), както и на многоплодната бременност.

Тромбоемболични инциденти

При жени със скорошно или настоящо тромбоемболично заболяване или при жени с наличие на други рискови фактори за тромбоемболични инциденти като лична или фамилна анамнеза, лечението с гонадотропни хормони може допълнително да повиши риска за влошаване или поява на подобни събития. При такива жени ползата от прилагането на гонадотропин трябва да бъде съобразена с рисковете. Трябва да се отбележи, че и бременността сама по себе си, както и СОХС, също водят до повишен риск от тромбоемболични инциденти.

Лечение при мъже

Повишаването на ендогенните нива на FSH е показателно за първична тестикуларна недостатъчност. При такива пациенти терапията с фолитропин алфа няма ефект. Фолитропин алфа не трябва да се използва, когато не може да се постигне ефективен отговор.

Като част от изследванията за установяване отговора на лечението се препоръчва провеждане на анализ на семенната течност 4 до 6 месеца след началото на терапията.

Съдържание на натрий

Bemfola съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременното приложение на фолитропин алфа и други стимулиращи овулацията лекарствени продукти (напр. hCG, кломифен цитрат), може да усили фоликулния отговор, докато едновременното приложение на агонист или антагонист на GnRH с цел хипофизно десенсибилизиране, може да доведе до покачване на дозата фолитропин алфа, необходима за предизвикване на адекватен овариален отговор. Не са съобщавани други значими лекарствени взаимодействия по време на терапия с фолитропин алфа.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма съответни показания за употреба на Bemfola по време на бременност. Данните от ограничен брой случаи на експозиция по време на бременност (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) не показват малформации или фето/неонатална токсичност на фолитропин алфа.

Не е наблюдаван тератогенен ефект при изпитанията върху животни (вж. точка 5.3). В случай на експозиция по време на бременност клиничните данни са недостатъчни, за да се изключи тератогенен ефект на фопитропин алфа.

Кърмене

Bemfola не е показан по време на кърмене.

Фертилитет

Bemfola е показан за употреба при безплодие (вж. точка 4.1).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Очаква се Bemfola да не повлиява или да повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са главоболие, овариални кисти и локални реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или дразнене на мястото на инжектиране).

Често съобщаван е лек до умерен синдром на овариална хиперстимулация (СОХС), който трябва да се счита за риск, свързан с процедурата на стимулиране. Тежкият СОХС е нечест (вж. точка 4.4).

Тромбоемболия може да се прояви много рядко, обикновено свързанa с тежък СОХС (вж. точка 4.4).

За използваната терминология по отношение на честотата се прилагат следните определения:

Много чести (≥ 1/10)

Чести (≥ 1/100 до < 1/10) Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) Много редки (< 1/10,000)

Лечение при жени

Нарушения на имунната система

Много редки: Леки до тежки реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции и шок

Нарушения на нервната система

Много чести: Главоболие

Съдови нарушения

Много редки: Тромбоемболия, обикновено свързана с тежък СОХС (вж. точка 4.4)

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много редки: Обостряне или влошаване на астма

Стомашно-чревни нарушения

Чести: Коремна болка, раздуване на корема, коремен дискомфорт, гадене, повръщане, диария

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Много чести:

Овариални кисти

Чести: Лек или умерен СОХС (включително свързаните с него симптоми)

Нечести: Тежък СОХС (включително свързаните с него симптоми) (вж. точка 4.4)

Редки: Усложнения на тежък СОХС

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести: Реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или дразнене на мястото на инжектиране)

Лечение при мъже

Нарушения на имунната система

Много редки: Леки до тежки реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции и шок

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много редки: Обостряне или влошаване на астма

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: Акне

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Чести: Гинекомастия, варикоцеле

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести: Реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или дразнене на мястото на инжектиране)

Изследвания

Чести: Повишаване на теглото

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Ефектът от предозирането на фолитропин алфа е неизвестен, но въпреки това има възможност за развиване на СОХС (вж. точка 4.4).

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1.Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Полови хормони и лекарствени продукти, регулиращи половата система, гонадотропини, ATC код: G03GA05.

Bemfola е биологично подобен лекарствен продукт, т.е. лекарство, за което е доказано, че е със сходно качество, безопасност и ефикасност като референтния лекарствен продукт GONAL-f. По-подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Фармакодинамични ефекти

При жени най-важният ефект от парентералното приложение на FSH е развитието на зрели Граафови фоликули. При жени с ановулация целта на лечението с фолитропин алфа е да се развие един единствен зрял Граафов фоликул, от който да се освободи яйцеклетката след прилагането на hCG.

Клинична ефикасност и безопасност при жени

При клиничните проучвания пациентките с тежък дефицит на FSH и LH се определят по нивото на LH в ендогенния серум < 1,2 IU/l, така както се измерва в лабораторията на съответния център. Трябва обаче да се имат предвид вариациите в резултатите от измерванията на LH в различните лаборатории.

При клиничните проучвания, сравняващи r-hFSH (фолитропин алфа) и уринарния FSH при АРТ (вж. таблица 1 по-долу), и при предизвикване на овулация, фолитропин алфа е бил по-мощен от уринарния FSH от гледна точка на по-ниската обща доза и по-краткия период на лечение, необходими за стимулиране узряването на фоликулите.

При АРТ фолитропин алфа в по-ниска обща доза и за по-кратък период на лечение от уринарния FSH е довел до по-голям брой получени ооцити в сравнение с уринарния FSH.

Tаблица 1: Резултати от проучване GF 8407 (рандомизирано проучване с паралелни групи, сравняващо ефикасността и безопасността на фолитропин алфа с уринарния FSH при асистираните репродуктивни технологии)

 

фолитропин

уринарен FSH

 

алфа

 

(n = 116)

 

(n = 130)

 

 

 

Брой на получените ооцити

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Необходими дни за стимулация на FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Необходима обща доза FSH (брой ампули FSH 75 IU)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Нужда от повишаване на дозата (%)

56,2

 

85,3

 

Разликите между двете групи са статистически значими (p< 0,05) по отношение на всички изброени критерии.

Клинична ефикасност и безопасност при мъже

При мъже с нарушена секреция на FSH фолитропин алфа, прилаган едновременно с hCG за период от поне 4 месеца, индуцира сперматогенезата.

5.2.Фармакокинетични свойства

След интравенозно приложение фолитропин алфа се разпределя в екстрацелуларната течност с начален полуживот около 2 часа и се елиминира от организма с терминален полуживот около един ден. Стационарният обем на разпределение и общият клирънс са съответно 10 l и 0,6 l/h. Една осма част от дозата фолитропин алфа се екскретира с урината.

След подкожно приложение абсолютната бионаличност е около 70%. При многократно прилагане фолитропин алфа кумулира трикратно, като стационарно състояние се постига в рамките на 3-4 дни. При жени с потисната ендогенна секреция на гонадотропин фолитропин

алфа ефективно стимулира фоликулното развитие и стероидогенезата, въпреки че нивата на LH не могат да бъдат измерени.

5.3 Предклинични данни за безопасност

В допълнение към вече споменатото в други раздели на тази КХП, неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните изпитвания за токсичност и генотоксичност при еднократно и многократно прилагане.

При плъхове, подложени на фармакологични дози фолитропин алфа (≥ 40 IU/kg/дневно) за продължителен период, е съобщено за нарушения във фертилитета, дължащи се на намалена плодовитост.

Във високи дози (≥ 5 IU/kg/дневно) фолитропин алфа причинява намаление в броя на жизнеспособните фетуси, без да проявява тератогенност, а също и дистокия, сходна с наблюдаваната при уринарния менопаузален гонадотропин (hMG). Въпреки това, тъй като Bemfola не е показан при бременност, тези данни имат ограничена клинична стойност.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Полоксамер 188 Захароза Метионин

Динатриев хидрогенфосфат дихидрат Натриев дихидрогенфосфат дихидрат Фосфорна киселина Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Преди отваряне и в рамките на срока на годност лекарственият продукт може да се извади от хладилника и да се съхранява до 3 месеца при температура до под 25°C, без да се поставя отново в хладилник. Продуктът трябва да се изхвърли след 3 месеца, ако не е бил употребен.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

0,5 ml инжекционен разтвор в 1,5 ml патрон (стъкло тип I) с ограничител за бутало (халобутилова гума) и алуминиева обкатка с вложка от гума.

Опаковки от 1, 5 или 10 предварително напълнени писалки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба. Една игла и един тампон със спирт, за да се използва с писалката за администриране.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Вижте листовката.

Приготвеният разтвор не трябва да се прилага, ако съдържа частици или не е бистър.

Bemfola 300 IU/0,50 ml (22 микрограма/0,5 ml) е разработен така, че не позволява отстраняване на патрона.

Изхвърлете използваната писалка и игла веднага след инжектиране.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest

Унгария

8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/909/004

EU/1/13/909/012

EU/1/13/909/013

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 27/03/2014

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Bemfola 450 IU/0,75 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml от разтвора съдържа 600 IU (еквивалентни на 44 микрограма) фолитропин алфа (follitropin alfa)*. Всяка предварително напълнена писалка доставя 450 IU (еквивалентни на 33 микрограма) в 0,75 ml.

* рекомбинантен човешки фоликулостимулиращ хормон (recombinant human follicle stimulating hormone - r-hFSH), произведен в клетки от яйчници на китайски хамстер (Chinese Hamster Ovary - CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка (инжекция).

Бистър, безцветен разтвор.

pH на разтвора е 6,7 - 7,3.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

При жени

Ановулация (включително поликистозна болест на яйчниците, ПКБЯ) при жени, които не са се повлияли от лечение с кломифен цитрат.

Стимулиране на едновременното развитие на няколко фоликула при пациентки, при които е необходима свръховулация за асистирани репродуктивни технологии (АРT) като „оплождане ин витро“, интрафалопиев трансфер на гаметa (ИФТГ) и интрафалопиев трансфер на зиготa (ИФТЗ).

Фолитропин алфа в комбинация с лекарствен продукт, съдържащ лутеинизиращ хормон (LH), се препоръчва за стимулиране на фоликулното развитие при жени с тежък дефицит на LH и FSH. При клиничните проучвания такива пациентки се определят по ниво на LH в ендогенния серум < 1,2 IU/l.

При мъже

Фолитропин алфа е показан за стимулация на сперматогенезата при мъже с вроден или придобит хипогонадотропен хипогонадизъм, едновременно с терапията с човешки хорион-гонадотропин (hCG).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Терапията с Bemfola трябва да бъде започната под наблюдението на лекар специалист в лечението на репродуктивни нарушения.

На пациентите трябва да се осигури точният брой писалки за курса им на лечение и да бъдат обучени да използват подходящи техники на инжектиране.

Дозировка

Препоръките за дозиране на фолитропин алфа са същите, които важат и за уринарния FSH. Клиничната оценка на фолитропин алфа показва, че дневните дози, терапевтичните режими и процедурите за проследяване на лечението не трябва да се различават от понастоящем прилаганите при терапия с лекарствени продукти, съдържащи уринарен FSH. Препоръчително е да се спазват посочените по-долу начални дози.

Сравнителните клинични проучвания са показали, че средно пациентите се нуждаят от по- ниска кумулативна доза и по-кратка продължителност на лечението с фолитропин алфа в сравнение с уринарния FSH. Поради това се приема, че е уместно да се прилага по-ниска обща доза фолитропин алфа от обикновено използваната при уринарния FSH, не само за да се оптимизира развитието на фоликулите, но също и за да се сведе до минимум рискът от нежелана овариална свръхстимулация (вижте точка 5.1).

Жени с ановулация (включително синдром на овариална поликистоза)

Bemfola може да се прилага като курс от ежедневни инжекции. При жени с менструация лечението трябва да започне през първите 7 дни от менструалния цикъл.

Най-често прилаганата терапевтична схема започва с доза от 75-150 IU FSH дневно, която се увеличава за предпочитане с 37,5 IU или 75 IU на 7-дневни или, ако е необходимо, на 14- дневни интервали, с цел постигане на адекватен, но не и прекомерен отговор. Лечението трябва да бъде съобразено с индивидуалния отговор на пациентката, установен чрез измерване големината на фоликулите с ултразвук и/или измерване нивото на секреция на естроген. Максималната дневна доза обикновено не надвишава 225 IU FSH. Ако след 4-седмично лечение не бъде постигнат адекватен отговор, прилаганият цикъл трябва да се прекрати и пациентката трябва да бъде изследвана допълнително, след което тя може да започне отново терапия с по-висока начална доза, отколкото в прекратения цикъл.

При постигане на оптимален отговор трябва да се приложи единична инжекция с

250 микрограма рекомбинантен човешки хорион-гонадотропин алфа (r-hCG или 5000 IU до 10 000 IU hCG 24-48 часа след последната инжекция с фолитропин алфа. На пациентката се

препоръчва да има полово сношение в деня на прилагането на hCG и през следващия ден. Като алтернатива може да бъде проведено вътрематочно осеменяване (ВМО).

При постигане на прекомерен отговор, лечението трябва да се преустанови, както и приложението на hCG (вж. точка 4.4). Терапията трябва да бъде възобновена през следващия цикъл с по-ниска доза, отколкото в предишния цикъл.

Жени, при които се провежда овариална стимулация с цел едновременно развитие на няколко фоликула преди „оплождане ин витро“ или други асистирани репродуктивни технологии

Най-често прилаганата терапевтична схема за предизвикване на свръховулация включва прилагането на 150-225 IU фолитропин алфа дневно, като началото е на 2-ия или 3-ия ден от цикъла. Лечението продължава до постигане на адекватна степен на развитие на фоликулите (установена чрез измерване концентрациите на естроген в серума и/или ултразвуково изследване), като дозата се коригира според отговора на пациентката, обикновено до не повече от 450 IU дневно. Обикновено адекватна степен на фоликулно развитие се достига средно на 10-ия ден от лечението (в диапазон от 5 до 20 дни).

24-48 часа след последната инжекция фолитропин алфа се прилага единична инжекция с

250 микрограма r-hCG или 5000 IU до 10 000 IU hCG с цел предизвикване на последния етап на зреене на фоликулите.

За потискане на ендогенната хиперсекреция на LH и тоничeн контрол на нивата му понастоящем обикновено се прилага супресия с агонист или антагонист на гонадотропин- освобождаващ хормон (GnRH). Според обичайно използвания протокол, лечението с фолитропин алфа започва приблизително 2 седмици след началото на лечението с агонист, като и двете продължават до постигане на адекватна степен на развитие на фоликулите. Например, след двуседмично лечение с агонист се прилагат 150-225 IU фолитропин алфа през първите

7 дни. След това дозата се коригира според овариалния отговор.

Клиничният опит с ИВО сочи, че като цяло степента на успеваемост на лечението се задържа на едно и също ниво по време на първите четири опита и след това постепенно спада.

Жени с ановулация, дължаща се на тежък дефицит на LH и FSH

При жени с нарушена секреция на LH и FSH (хипогонадотропен хипогонадизъм) целта на лечението с Bemfola в комбинация с лутропин алфа е да се развие единичен зрял Граафов фоликул, от който да се освободи яйцеклетката след прилагане на човешки хорион- гонадотропин (hCG). Фолитропин алфа трябва да се прилага като курс от ежедневни инжекции едновременно с лутропин алфа. Тъй като тези пациентки са с аменорея и ниска ендогенна секреция на естрогени, лечението може да започне по всяко време.

Препоръчителната терапевтична схема започва със 75 IU лутропин алфа дневно и 75-150 IU FSH. Лечението трябва да бъде съобразено с индивидуалния отговор на пациентката, установен чрез измерване големината на фоликулите с ултразвук и измерване нивото на естроген.

Ако бъде счетено за подходящо увеличение на дозата FSH, за предпочитане е корекцията да се извършва на интервали от 7-14 дни и в количества от 37,5-75 IU. Времетраенето на стимулацията в рамките на всеки цикъл може да бъде продължено най-много до 5 седмици.

При постигане на оптимален отговор трябва да се приложи единична инжекция с

250 микрограма r-hCG или 5000 IU до 10 000 IU hCG 24-48 часа след последните инжекции с фолитропин алфа и лутропин алфа. На пациентката се препоръчва да има полово сношение в деня на прилагането на hCG или през следващия ден.

Като алтернатива може да бъде проведено ВМО.

Може да се обмисли и поддръжка на лутеиновата фаза, тъй като недостигът на вещества с лутеотропно действие (LH/hCG) след овулацията може да доведе до преждевременно обратно развитие на жълтото тяло.

При постигане на прекомерен отговор лечението трябва да се преустанови, както и приложението на hCG. Терапията трябва да бъде възобновена през следващия цикъл с по-ниска доза на FSH, отколкото в предишния цикъл.

Мъже с хипогонадотропен хипогонадизъм

Bemfola трябва да бъде прилаган в доза от 150 IU три пъти седмично заедно с hCG за минимален период от 4 месеца. Ако след този период не се наблюдава отговор от страна на пациента, комбинираното лечение може да продължи; настоящият клиничен опит сочи, че за постигане на сперматогенеза може да се наложи терапия с продължителност поне 18 месеца.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Няма съответно приложение на фолитропин алфа при пациенти в старческа възраст. Безопасността и ефективността на фолитропин алфа при пациенти в старческа възраст не са установени.

Бъбречно или чернодробно увреждане

Безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на фолитропин алфа при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане не са установени.

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на фолитропин алфа при педиатрични пациенти.

Начин на приложение

Bemfola е предназначен за подкожно приложение. Първата инжекция Bemfola трябва да се извърши под пряко медицинско наблюдение. Самостоятелно приложение на Bemfola трябва да се извършва само от пациенти, които са достатъчно мотивирани, добре обучени и които имат достъп до мнението на специалист.

Тъй като предварително напълнената писалка Bemfola с еднодозов патрон е предназначена само за една инжекция, трябва да се предоставят ясни указания на пациентите, за да се избегне неправилна употреба на еднодозовата форма.

За указания относно приложението с предварително напълнената писалка, вижте точка 6.6 и листовката.

4.3 Противопоказания

свръхчувствителност към активното вещество фолитропин алфа, FSH или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

тумори на хипоталамуса или на хипофизата;

уголемяване на яйчниците или овариална киста, които не се дължат на синдром на овариална поликистоза;

гинекологични кръвотечения с неизвестна етиология;

карцином на яйчника, матката или гърдата.

Фолитропин алфа не трябва да бъде прилаган при невъзможност за постигане на ефективен отговор, например:

първична овариална недостатъчност;

малформации на половите органи, несъвместими с бременност;

фиброзни тумори на матката, несъвместими с бременност;

първична тестикуларна недостатъчност.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Фолитропин алфа е мощен гонадотропен лекарствен продукт и може да предизвика леки до тежки нежелани лекарствени реакции и трябва да се прилага само от лекари, подробно запознати с проблемите на безплодието и тяхното лечение.

Лечението с гонадотропини изисква отделянето на достатъчно време от лекарите и медицинските специалисти, както и наличието на подходяща апаратура за проследяването му. При жените безопасното и ефективно приложение на фолитропин алфа налага проследяване на овариалния отговор поне с ултразвук, като за предпочитане е комбинирането му с редовно измерване на серумните нива на естрадиол. При отделните пациентки може да има разлики в

степента на отговор спрямо приложението на FSH, като при някои отговорът към FSH може да е много слаб, а при други – прекалено силен. Както при мъжете, така и при жените трябва да бъдат използвани най-ниските ефективни дози, съобразени с целите на лечението.

Порфирия Пациенти с порфирия или фамилна анамнеза за порфирия трябва да бъдат внимателно

проследявани по време на лечението с фолитропин алфа. Влошаване на състоянието им или развитие на порфирия de novo може да наложи прекратяване на лечението.

Лечение при жени Преди започване на лечението причините за безплодие на двойката трябва да бъдат оценени

като подходящи, както и да бъдат преценени евентуалните противопоказания за бременност. В частност, пациентките трябва да бъдат изследвани за хипотиреоидизъм, адренокортикална недостатъчност, хиперпролактинемия, като бъде назначено подходящото специфично лечение.

При пациентки, при които се провежда стимулация на фоликулния растеж, независимо дали като лечение по повод ановулаторно безплодие, или във връзка с АРТ, може да се наблюдава уголемяване на яйчниците или да се развие хиперстимулация. Придържането към препоръчаните за фолитропин алфа дози и терапевтични схеми, както и внимателното проследяване на лечението биха свели до минимум честотата на подобни случаи. За точна интерпретация на показателите за степента на фоликулно развитие и узряване лекарят трябва да бъде опитен в разчитането на съответните изследвания.

При клиничните проучвания е забелязано повишение на чувствителността на яйчниците към фолитропин алфа, когато се прилага в комбинация с лутропин алфа. Ако бъде счетено за подходящо увеличение на дозата FSH, за предпочитане е корекцията да се извършва на интервали от 7-14 дни и в количества от 37,5-75 IU.

Не е провеждано директно сравнение между комбинацията от фолитропин алфа/LH и човешкия менопаузален гонадотропин (hMG). Сравнението на исторически данни предполага, че степента на овулация, постигната с фолитропин алфа/LH, е сходна с постигнатата с hMG.

Синдром на овариална хиперстимулация (СОХС)

Известна степен на уголемяване на яйчниците е очакван ефект на контролираната овариална стимулация. Тя се среща по-често при жени със синдром на овариална поликистоза и обикновено регресира без лечение.

За разлика от неусложненото уголемяване на яйчниците, СОХС е състояние, което може да се прояви в различни степени на тежест. То включва подчертано уголемяване на яйчниците, високи нива на полови стероидни хормони в серума и повишаване на съдовия пермеабилитет, което може да доведе до задръжка на течности в перитонеалната, плевралната и, макар и рядко, в перикардната кухина.

При тежки случаи на СОХС може да бъдат наблюдавани следните симптоми: болка в корема, раздуване на корема, значително уголемяване на яйчниците, повишаване на телесното тегло, диспнея, олигурия и гастроинтестинални симптоми, включващи гадене, повръщане и диария. Клиничното изследване може да покаже хиповолемия, хемоконцентрация, електролитен дисбаланс, асцит, хемоперитонеум, плеврални изливи, хидроторакс или остър респираторен дистрес. Много рядко тежкият СОХС може да бъде усложнен от торзио на яйчника или тромбоемболични инциденти като белодробна емболия, исхемичен инсулт или инфаркт на миокарда.

Независимите рискови фактори за развитие на СОХС включват синдром на овариална поликистоза, високи абсолютни или бързо повишаващи се серумни нива на естрадиол (напр.

> 900 pg/ml или > 3 300 pmol/l при ановулация; > 3 000 pg/ml или > 11 000 pmol/l при АРТ) и

голям брой развиващи се овариални фоликули (напр. > 3 фоликула с диаметър ≥ 14 mm при

ановулация; ≥ 20 фоликула с диаметър ≥ 12 mm при АРТ).

Придържането към препоръчаните за фолитропин алфа дози и терапевтични схеми може да сведе до минимум риска от овариална хиперстимулация (вж. точки 4.2 и 4.8). Проследяването на циклите на стимулация с ултразвуково изследване, както и измерването на нивата на естрадиол са препоръчителни за ранно разпознаване на рисковите фактори.

Има доказателства, позволяващи да се предположи, че hCG играе ключова роля в предизвикването на СОХС и че този синдром може да бъде по-тежък и продължителен, ако настъпи бременност. Затова, ако се появят признаци на овариална хиперстимулация като серумно ниво на естрадиол > 5 500 pg/ml или > 20 200 pmol/l и/или общо ≥ 40 фоликула, е препоръчително да не се прилага hCG и пациентката да бъде посъветвана да се въздържа от полови сношения или да използва бариерни методи на контрацепция в продължение поне на 4 дни. СОХС може да се развие бързо (в рамките на 24 часа) или за няколко дни и да се превърне в сериозен клиничен проблем. Най-често той се проявява след спиране на хормоналното лечение и достига до максимума си около седем до десет дни след лечението. Затова след прилагането на hCG пациентките трябва да бъдат проследявани за период от поне 2 седмици.

При провеждането на AРТ, аспирацията на всички фоликули преди овулацията може да намали риска от развитие на СОХС.

Лекият или умерен СОХС обикновено преминава спонтанно. При развитие на тежък СОХС е препоръчително лечението с гонадотропин, ако все още продължава, да бъде прекратено, а пациентката да постъпи в болница и да бъде започната подходяща терапия.

Многоплодна бременност

При пациентките, при които се провежда индукция на овулацията, честотата на многоплодната бременност е повишена в сравнение със зачеването по естествен път. По-голямата част от случаите на многоплодна бременност са близнаци. Многоплодната бременност, особено при повече от два плода, носи повишен риск от усложнения както за майката, така и за плода в перинаталния период.

С цел снижаване на риска от многоплодна бременност се препоръчва внимателно проследяване на овариалния отговор.

При пациентките, подложени на АРТ, рискът от многоплодна бременност е свързан главно с броя на имплантираните ембриони, тяхното качество и възрастта на пациентката.

Пациентките трябва да бъдат предупредени за потенциалния риск от раждане на повече от едно дете преди започване на лечението.

Загуба на плода

При пациентки, при които се провежда стимулация на фоликулния растеж с цел индукция на овулацията или провеждане на АРТ, честотата на загуба на плода поради спонтанен аборт или аборт е по-висока в сравнение с тази след зачеване по естествен път.

Ектопична бременност

При жени с анамнеза за тубарно заболяване има риск от ектопична бременност, независимо дали тя е резултат от спонтанно зачеване или лечение поради безплодие. Честотата на ектопична бременност след АРТ е съобщавана като по-висока, отколкото в общата популация.

Неоплазми на половата система

Има съобщения за овариални и други неоплазми на половата система както доброкачествени, така и злокачествени, при жени, подложени на схеми на лечение с няколко лекарства поради безплодие. Все още не е установено дали лечението с гонадотропини повишава риска от

развитие на такива тумори при безплодните жени.

Вродени малформации

Честотата на вродените малформации след АРТ е малко по-висока от тази след спонтанно зачеване. Смята се, че това се дължи на разликата в характеристиките на родителите (напр. възраст на майката, характеристики на спермата), както и на многоплодната бременност.

Тромбоемболични инциденти

При жени със скорошно или настоящо тромбоемболично заболяване или при жени с наличие на други рискови фактори за тромбоемболични инциденти като лична или фамилна анамнеза, лечението с гонадотропни хормони може допълнително да повиши риска за влошаване или поява на подобни събития. При такива жени ползата от прилагането на гонадотропин трябва да бъде съобразена с рисковете. Трябва да се отбележи, че и бременността сама по себе си, както и СОХС, също водят до повишен риск от тромбоемболични инциденти.

Лечение при мъже

Повишаването на ендогенните нива на FSH е показателно за първична тестикуларна недостатъчност. При такива пациенти терапията с фолитропин алфа няма ефект. Фолитропин алфа не трябва да се използва, когато не може да се постигне ефективен отговор.

Като част от изследванията за установяване отговора на лечението се препоръчва провеждане на анализ на семенната течност 4 до 6 месеца след началото на терапията.

Съдържание на натрий

Bemfola съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременното приложение на фолитропин алфа и други стимулиращи овулацията лекарствени продукти (напр. hCG, кломифен цитрат), може да усили фоликулния отговор, докато едновременното приложение на агонист или антагонист на GnRH с цел хипофизно десенсибилизиране, може да доведе до покачване на дозата фолитропин алфа, необходима за предизвикване на адекватен овариален отговор. Не са съобщавани други значими лекарствени взаимодействия по време на терапия с фолитропин алфа.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма съответни показания за употреба на Bemfola по време на бременност. Данните от ограничен брой случаи на експозиция по време на бременност (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) не показват малформации или фето/неонатална токсичност на фолитропин алфа.

Не е наблюдаван тератогенен ефект при изпитанията върху животни (вж. точка 5.3). В случай на експозиция по време на бременност клиничните данни са недостатъчни, за да се изключи тератогенен ефект на фопитропин алфа.

Кърмене

Bemfola не е показан по време на кърмене.

Фертилитет

Bemfola е показан за употреба при безплодие (вж. точка 4.1).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Очаква се Bemfola да не повлиява или да повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са главоболие, овариални кисти и локални реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или дразнене на мястото на инжектиране).

Често съобщаван е лек до умерен синдром на овариална хиперстимулация (СОХС), който трябва да се счита за риск, свързан с процедурата на стимулиране. Тежкият СОХС е нечест (вж. точка 4.4).

Тромбоемболия може да се прояви много рядко, обикновено свързанa с тежък СОХС (вж. точка 4.4).

За използваната терминология по отношение на честотата се прилагат следните определения:

Много чести (≥ 1/10)

Чести (≥ 1/100 до < 1/10) Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) Много редки (< 1/10,000)

Лечение при жени

Нарушения на имунната система

Много редки: Леки до тежки реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции и шок

Нарушения на нервната система

Много чести: Главоболие

Съдови нарушения

Много редки: Тромбоемболия, обикновено свързана с тежък СОХС (вж. точка 4.4)

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много редки: Обостряне или влошаване на астма

Стомашно-чревни нарушения

Чести: Коремна болка, раздуване на корема, коремен дискомфорт, гадене, повръщане, диария

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Много чести:

Овариални кисти

Чести: Лек или умерен СОХС (включително свързаните с него симптоми)

Нечести: Тежък СОХС (включително свързаните с него симптоми) (вж. точка 4.4)

Редки: Усложнения на тежък СОХС

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести: Реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или дразнене на мястото на инжектиране)

Лечение при мъже

Нарушения на имунната система

Много редки: Леки до тежки реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции и шок

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много редки: Обостряне или влошаване на астма

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: Акне

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Чести: Гинекомастия, варикоцеле

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести: Реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритема, хематом, подуване и/или дразнене на мястото на инжектиране)

Изследвания

Чести: Повишаване на теглото

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Ефектът от предозирането на фолитропин алфа е неизвестен, но въпреки това има възможност за развиване на СОХС (вж. точка 4.4).

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1.Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Полови хормони и лекарствени продукти, регулиращи половата система, гонадотропини, ATC код: G03GA05.

Bemfola е биологично подобен лекарствен продукт, т.е. лекарство, за което е доказано, че е със сходно качество, безопасност и ефикасност като референтния лекарствен продукт GONAL-f. По-подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Фармакодинамични ефекти

При жени най-важният ефект от парентералното приложение на FSH е развитието на зрели Граафови фоликули. При жени с ановулация целта на лечението с фолитропин алфа е да се развие един единствен зрял Граафов фоликул, от който да се освободи яйцеклетката след прилагането на hCG.

Клинична ефикасност и безопасност при жени

При клиничните проучвания пациентките с тежък дефицит на FSH и LH се определят по нивото на LH в ендогенния серум < 1,2 IU/l, така както се измерва в лабораторията на съответния център. Трябва обаче да се имат предвид вариациите в резултатите от измерванията на LH в различните лаборатории.

При клиничните проучвания, сравняващи r-hFSH (фолитропин алфа) и уринарния FSH при АРТ (вж. таблица 1 по-долу), и при предизвикване на овулация, фолитропин алфа е бил по-мощен от уринарния FSH от гледна точка на по-ниската обща доза и по-краткия период на лечение, необходими за стимулиране узряването на фоликулите.

При АРТ фолитропин алфа в по-ниска обща доза и за по-кратък период на лечение от уринарния FSH е довел до по-голям брой получени ооцити в сравнение с уринарния FSH.

Tаблица 1: Резултати от проучване GF 8407 (рандомизирано проучване с паралелни групи, сравняващо ефикасността и безопасността на фолитропин алфа с уринарния FSH при асистираните репродуктивни технологии)

 

фолитропин

уринарен FSH

 

алфа

 

(n = 116)

 

(n = 130)

 

 

 

Брой на получените ооцити

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Необходими дни за стимулация на FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Необходима обща доза FSH (брой ампули FSH 75 IU)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Нужда от повишаване на дозата (%)

56,2

 

85,3

 

Разликите между двете групи са статистически значими (p< 0,05) по отношение на всички изброени критерии.

Клинична ефикасност и безопасност при мъже

При мъже с нарушена секреция на FSH фолитропин алфа, прилаган едновременно с hCG за период от поне 4 месеца, индуцира сперматогенезата.

5.2.Фармакокинетични свойства

След интравенозно приложение фолитропин алфа се разпределя в екстрацелуларната течност с начален полуживот около 2 часа и се елиминира от организма с терминален полуживот около един ден. Стационарният обем на разпределение и общият клирънс са съответно 10 l и 0,6 l/h. Една осма част от дозата фолитропин алфа се екскретира с урината.

След подкожно приложение абсолютната бионаличност е около 70%. При многократно прилагане фолитропин алфа кумулира трикратно, като стационарно състояние се постига в рамките на 3-4 дни. При жени с потисната ендогенна секреция на гонадотропин фолитропин

алфа ефективно стимулира фоликулното развитие и стероидогенезата, въпреки че нивата на LH не могат да бъдат измерени.

5.3 Предклинични данни за безопасност

В допълнение към вече споменатото в други раздели на тази КХП, неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните изпитвания за токсичност и генотоксичност при еднократно и многократно прилагане.

При плъхове, подложени на фармакологични дози фолитропин алфа (≥ 40 IU/kg/дневно) за продължителен период, е съобщено за нарушения във фертилитета, дължащи се на намалена плодовитост.

Във високи дози (≥ 5 IU/kg/дневно) фолитропин алфа причинява намаление в броя на жизнеспособните фетуси, без да проявява тератогенност, а също и дистокия, сходна с наблюдаваната при уринарния менопаузален гонадотропин (hMG). Въпреки това, тъй като Bemfola не е показан при бременност, тези данни имат ограничена клинична стойност.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Полоксамер 188 Захароза Метионин

Динатриев хидрогенфосфат дихидрат Натриев дихидрогенфосфат дихидрат Фосфорна киселина Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Преди отваряне и в рамките на срока на годност лекарственият продукт може да се извади от хладилника и да се съхранява до 3 месеца при температура до под 25°C, без да се поставя отново в хладилник. Продуктът трябва да се изхвърли след 3 месеца, ако не е бил употребен.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

0,75 ml инжекционен разтвор в 1,5 ml патрон (стъкло тип I) с ограничител за бутало (халобутилова гума) и алуминиева обкатка с вложка от гума.

Опаковки от 1, 5 или 10 предварително напълнени писалки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба. Една игла и един тампон със спирт, за да се използва с писалката за администриране.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Вижте листовката.

Приготвеният разтвор не трябва да се прилага, ако съдържа частици или не е бистър.

Bemfola 450 IU/0,75 ml (33 микрограма/0,75 ml) е разработен така, че не позволява отстраняване на патрона.

Изхвърлете използваната писалка и игла веднага след инжектиране.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest

Унгария

8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/909/005

EU/1/13/909/014

EU/1/13/909/015

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 27/03/2014

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта