Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Benepali (etanercept) – кратка характеристика на продукта - L04AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоBenepali
ATC кодL04AB01
Веществоetanercept
ПроизводителSamsung Bioepis UK Limited 5th Floor Profile West 950 Great West Road Brentford TW8 9ES United Kingdom

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Benepali 25 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 25 mg етанерцепт (etanercept).

Етанерцепт е химерен белтък рецептор p75 Fc на човешки тумор-некротизиращ фактор, получен чрез рекомбинантна ДНК технология в експресираща система от бозайник от яйчник на китайски хамстер (СНО). Етанерцепт е димер на химерен белтък, получен чрез генно инженерство посредством сливане на екстрацелуларния лиганд-свързващ домен на рецептор-2 на човешки тумор-некротизиращ фактор (TNFR2/p75) към Fc домена на човешки IgG1. Този Fc компонент съдържа шарнирния участък, CH2 и CH3 участъците, но не и CH1 участъка на IgG1. Етанерцепт съдържа 934 аминокиселини и има привидно молекулно тегло от приблизително 150 килодалтона. Специфичната активност на етанерцепт е 1,7 × 106 единици/mg.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекциия).

Разтворът е бистър до леко опалесцентен, безцветен или бледо жълт с pH 6,2 ± 0,3. Осмолалитетът на разтвора е 325 ± 35 mOsm/kg.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Ревматоиден артрит

Benepali в комбинация с метотрексат е показан за лечение на умерен до тежък активен ревматоиден артрит при възрастни, когато отговорът на модифициращи болестта антиревматични лекарства, включително метотрексат (освен ако е противопоказан), не е достатъчен.

Benepali може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към метотрексат или когато продължителното лечение с метотрексат е неподходящо.

Benepali е показан също при лечението на тежък, активен и прогресиращ ревматоиден артрит при възрастни, които не са лекувани преди това с метотрексат.

Доказано е, че Benepali, самостоятелно или в комбинация с метотрексат, понижава скоростта на прогресия на увреждането на ставите, оценено чрез рентгенографско изследване, и че подобрява физическите функции.

Ювенилен идиопатичен артрит

Лечение на полиартрит (с положителен или отрицателен ревматоиден фактор) и разширен олигоартрит при деца и юноши на възраст 2 и повече години, които са имали недостатъчен отговор или са с доказана непоносимост към метотрексат.

Лечение на псориатичен артрит при юноши на възраст 12 и повече години, които са имали недостатъчен отговор или са с доказана непоносимост към метотрексат.

Лечение на ентезит-свързан артрит при юноши на възраст 12 и повече години, които са имали недостатъчен отговор или са с доказана непоносимост към конвенционалната терапия.

Етанерцепт не е проучван при деца на възраст под 2 години.

Псориатичен артрит Лечение на активен и прогресиращ псориатичен артрит при възрастни, когато отговорът към

предишната модифицираща болестта антиревматична лекарствена терапия е бил незадоволителен. Доказано е, че етанерцепт подобрява физическите функции при пациенти с псориатичен артрит и че намалява скоростта на прогресия на увреждането на периферните стави, оценено чрез рентгенографско изследване, при пациенти с подвидове на заболяването, изразяващи се в симетричен полиартрит.

Аксиален спондилоартрит

Анкилозиращ спондилит

Лечение на тежък активен анкилозиращ спондилит при възрастни, които са имали незадоволителен отговор към конвенционалната терапия.

Аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени

Лечение на тежък аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени при възрастни с обективни признаци на възпаление, демонстрирани чрез повишен C-реактивен протеин (CRP) и/или данни от ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), които са показали незадоволителен отговор към нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС).

Плакатен псориазис Лечение на умерен до тежък плакатен псориазис при възрастни, които не са имали отговор,

имали са противопоказания или са с непоносимост към друг вид системна терапия, включително циклоспорин, метотрексат или псорален и UVA лъчи (PUVA) (вж. точка 5.1).

Плакатен псориазис в детска възраст Лечението на хроничен тежък плакатен псориазис при деца и юноши на възраст от 6 години

нагоре, които са неадекватно контролирани, или имат непоносимост към други системни терапии или фототерапии.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Benepali трябва да се започне и да се следи от лекари специалисти по диагностика и лечение на ревматоиден артрит, ювенилен идиопатичен артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит, аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени, плакатен псориазис или плакатен псориазис в детска възраст. На пациентите, лекувани с Benepali, трябва да бъде дадена Сигнална карта на пациента.

Benepali се предлага в количество на активното вещество 25 и 50 mg.

Дозировка

Ревматоиден артрит

Препоръчителната доза е 25 mg етанерцепт, прилагани два пъти седмично. Като алтернатива 50 mg, прилагани веднъж седмично, са доказано безопасни и ефективни (вж. точка 5.1).

Псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит и аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени

Препоръчителната доза е 25 mg етанерцепт, прилагани два пъти седмично, или 50 mg, прилагани веднъж седмично.

За всички посочени по-горе показания наличните данни предполагат, че клиничен отговор обикновено се постига в рамките на 12 седмици лечение. Трябва много внимателно да се обмисли продължаване на терапията при пациент, който не се повлиява в рамките на този период.

Плакатен псориазис

Препоръчителната доза етанерцепт е 25 mg, прилагани два пъти седмично, или 50 mg, прилагани веднъж седмично. Като алтернатива може да се прилагат 50 mg два пъти седмично за период до 12 седмици, последвани, ако е необходимо, от доза от 25 mg два пъти седмично или доза от 50 mg веднъж седмично. Лечението с Benepali трябва да продължи до постигане на ремисия, за максимум 24 седмици. За някои възрастни пациенти може да е подходящо продължаване на лечението след 24 седмици (вж. точка 5.1). Лечението трябва да се спре при пациентите, които не показват никакъв отговор след 12 седмици. Ако е показано повторно лечение с Benepali, трябва да се спазват същите препоръки за продължителността на лечението. Дозата трябва да бъде 25 mg два пъти седмично или 50 mg веднъж седмично.

Специални популации

Бъбречно и чернодробно увреждане

Не се налага адаптиране на дозата.

Старческа възраст

Не се налага адаптиране на дозата. Дозировката и начинът на приложение са едни и същи за възрастни от 18-64 години.

Педиатрична популация

Benepali се предлага само като 25 mg предварително напълнена спринцовка, 50 mg предварително напълнена спринцовка и 50 mg предварително напълнена писалка.

По тази причина не е възможно Benepali да се прилага на педиатрични пациенти, при които се налага да се приложи по-малка от пълната доза от 25 mg или 50 mg. Педиатрични пациенти, при които се налага да се приложи друга, различна от пълната доза от 25 mg или 50 mg, не трябва да получават Benepali. Ако е необходима различна доза, трябва да се използват други съдържащи етанерцепт продукти, които предлагат такава възможност.

Дозата етанерцепт се основава на телесното тегло при педиатричните пациенти. При пациенти с тегло под 62,5 kg се изисква прецизно дозиране на база mg/kg, като се използват формите прах и разтворител за инжекционен разтвор или прах за инжекционен разтвор (вж. по-долу за прилагане за конкретни показания).При пациенти с тегло 62,5 kg или повече дозирането може да се осъществи, като се използва предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка с фиксирана доза.

Ювенилен идиопатичен артрит

Препоръчителната доза е 0,4 mg/kg (до максимум 25 mg на доза), прилагани два пъти седмично като подкожна инжекция с интервал от 3-4 дни между дозите или 0,8 mg/kg (до максимум

50 mg на доза), прилагани веднъж седмично. Трябва да се обмисли преустановяване на лечението при пациенти, които не показват отговор след 4 месеца.

Дозовата форма с количество на активното вещество 10 mg във флакон може да бъде по- подходяща за приложение при деца с ювенилен идиопатичен артрит с тегло под 25 kg.

Не са провеждани официални клинични изпитвания при деца на възраст от 2 до 3 години. Въпреки това ограничените данни за безопасност, получени от пациентски регистър, предполагат, че профилът на безопасност при деца от 2 до 3 години е подобен на този при възрастни и при деца на възраст 4 и повече години, при дози от 0,8 mg/kg седмично подкожно

(вж. Точка 5.1).

Като цяло няма приложима употреба на етанерцепт при деца на възраст под 2 години с показание ювенилен идиопатичен артрит.

Плакатен псориазис в детска възраст (на възраст 6 и повече години)

Препоръчителната доза е 0,8 mg/kg (до максимум 50 mg на доза) веднъж седмично за максимум 24 седмици. Лечението трябва да се преустанови при пациенти, които не показват отговор след 12 седмици.

Ако е показано повторно лечение с Benepali, трябва да се следват горните указания за продължителност на лечението. Дозата трябва да е 0,8 mg/kg (до максимум 50 mg на доза) веднъж седмично.

Като цяло няма приложима употреба на етанерцепт при деца на възраст под 6 години при показание плакатен псориазис.

Начин на приложение

Benepali е за подкожно приложение (вж. точка 6.6).

Подробни указания за приложение са дадени в листовката, точка 7, „Указания за употреба”.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Сепсис или риск от сепсис.

Лечение с Benepali не трябва да се започва при пациенти с активни инфекции, включително хронични или локализирани инфекции.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За подобряване на проследимостта на биологичните лекарствени продукти търговската марка и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се впишат (или посочат) в картона на пациента.

Инфекции Пациентите трябва да бъдат оценявани за инфекции преди, по време на и след лечението с

Benepali, като се има предвид, че средният полуживот на елиминиране на етанерцепт е приблизително 70 часа (диапазон 7 до 300 часа).

При употреба на етанерцепт се съобщава за сериозни инфекции, сепсис, туберкулоза и опортюнистични инфекции, включително инвазивни гъбични инфекции, листериоза и легионелоза (вж. точка 4.8). Тези инфекции се дължат на бактерии, микобактерии, гъбички, вируси и паразити (включително протозоа). В някои случаи определени гъбични и други опортюнистични инфекции не са били разпознати, което е довело до забавяне на подходящото лечение и понякога до смърт. При оценяване на пациентите за инфекции трябва да се има предвид риска за пациента от съответни опортюнистични инфекции (напр. експозиция на ендемични микози).

Пациентите, които развиват нова инфекция, докато са на лечение с Benepali, трябва да се наблюдават внимателно. Приложението на Benepali трябва да се спре, ако пациентът развие сериозна инфекция. Безопасността и ефикасността на етанерцепт при пациенти с хронични инфекции не са оценявани. Лекарите трябва да подхождат внимателно, когато разглеждат употребата на Benepali при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции или със съпътстващи заболявания, които може да предразположат пациентите към инфекции като напреднал или лошо контролиран диабет.

Туберкулоза При пациенти, лекувани с етанерцепт, се съобщават случаи на активна туберкулоза,

включително милиарна туберкулоза и туберкулоза с извънбелодробна локализация.

Преди започване на лечението с Benepali всички пациенти трябва да бъдат изследвани както за активна, така и за неактивна („латентна”) туберкулоза. Изследването трябва да включва обстойна анамнеза с лична анамнеза за туберкулоза или възможни предишни контакти с туберкулоза и минала и/или настояща имуносупресираща терапия. Трябва да се извършат съответните скринингови изследвания, т.е. кожен тест с туберкулин и рентгенография на гръдния кош, на всички пациенти (може да са приложими и местни препоръки). Препоръчва се провеждането на тези тестове да се записва в Сигналната карта на пациента. Напомня се на предписващите за риск от фалшиво-отрицателни резултати при кожен туберкулинов тест, особено при тежко болни или имунокомпрометирани пациенти.

Ако се установи активна туберкулоза, не трябва да се започва лечение с Benepali. При установяване на неактивна („латентна”) туберкулоза, преди започване на лечението с Benepali, трябва да се започне лечение за латентна туберкулоза с противотуберкулозни средства в съответствие с местните препоръки. При това положение трябва много внимателно да се прецени съотношението полза/риск от лечение с Benepali.

Всички пациенти трябва да бъдат инструктирани да потърсят медицинска помощ при наличие на признаци/симптоми (напр. продължителна кашлица, отслабване/загуба на тегло, субфебрилитет), които настъпват по време на или след лечение с Benepali и предполагат наличие на туберкулозна инфекция.

Реактивация на хепатит B

При пациенти, вече инфектирани с вируса на хепатит В (HBV) и лекувани едновременно с TNF-антагонисти, в това число и етанерцепт, се съобщава за реактивиране на хепатит В. Това включва съобщения за реактивиране на хепатит B при пациенти, които са били анти-HBc положителни, но HBsAg отрицателни. Преди започване на лечение с Benepali пациентите трябва да бъдат изследвани за наличие на инфекция с HBV. Пациенти, които се окажат положителни за инфекция с HBV, трябва да бъдат консултирани от лекар с опит в лечението на хепатит B. Необходимо е повишено внимание, когато Benepali се прилага при пациенти, вече инфектирани с HBV. Такива пациенти трябва да се проследяват за признаци и симптоми на активна HBV инфекция в хода на лечението и в продължение на няколко седмици след прекратяването му. Не са налични съответни данни от едновременно лечение с противовирусни препарати и TNF-антагонисти при пациенти, инфектирани с HBV. При пациенти, които развият инфекция с HBV, приложението на Benepali трябва да бъде спряно и да се започне ефективна противовирусна терапия с подходящо поддържащо лечение.

Влошаване на хепатит C

Има съобщения за влошаване на хепатит С при пациенти, лекувани с етанерцепт. Benepali трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за хепатит С.

Съпътстващо лечение с анакинра Съвместното приложение на етанерцепт и анакинра е свързано с повишен риск от сериозни

инфекции и неутропения в сравнение само с етанерцепт. Тази комбинация не показва повишена клинична полза. Ето защо комбинираната употреба на Benepali и анакинра не се препоръчва

(вж. точки 4.5 и 4.8).

Съпътстващо лечение с абатацепт При клинични проучвания съвместното приложение на абатацепт и етанерцепт води до

увеличена честота на сериозни нежелани събития. Тази комбинация не е показала повишена клинична полза. Употребата й не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Алергични реакции Често се съобщават алергични реакции, свързани с приложението на етанерцепт. Алергичните

реакции включват ангиоедем и уртикария. Възникват и сериозни реакции. Ако възникне сериозна алергична или анафилактична реакция, лечението с Benepali трябва незабавно да се спре и да се започне подходяща терапия.

Имуносупресия

Съществува възможност TNF-антагонистите, включително етанерцепт, да повлияят защитата на гостоприемника срещу инфекции и злокачествени заболявания, тъй като TNF медиира възпалението и модулира клетъчните имунни отговори. При едно проучване при 49 възрастни пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с етанерцепт, липсват доказателства за потискане на свръхчувствителността от забавен тип, потискане на нивата на имуноглобулините или промяна в броя на популациите на ефекторните клетки.

Двама пациенти с ювенилен идиопатичен артрит са развили варицелна инфекция и признаци и симптоми на асептичен менингит, който е отзвучал без последствия. Пациентите със значителна експозиция на вируса на варицелата трябва временно да спрат терапията с Benepali и да се помисли за профилактичното им лечение с имуноглобулин срещу варицела зостер.

Безопасността и ефикасността на етанерцепт не са оценявани при пациенти с имуносупресия.

Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания

Солидни тумори и злокачествени кръвни заболявания (с изключение на рак на кожата)

В постмаркетинговия период също са получени съобщения за различни злокачествени заболявания (включително карцином на гърдата и белия дроб и лимфом) (вж. точка 4.8).

При контролираните части на клинични проучвания на TNF-антагонистите се наблюдават повече случаи на лимфом при пациентите, лекувани с TNF-антагонист, в сравнение с контролните пациенти. Честотата обаче е ниска и периодът на проследяване на пациентите на плацебо е по-кратък, отколкото за пациентите, лекувани с TNF-антагонист. От постмаркетинговия опит се съобщават случаи на левкемия при пациенти, лекувани с TNF- антагонисти. Съществува повишен фонов риск от лимфом и левкемия при пациенти с ревматоиден артрит с продължително, високоактивно, възпалително заболяване, което усложнява оценката на риска.

Въз основа на настоящите познания не може да се изключи евентуален риск от развитие на лимфоми, левкемия или други хематопоетични злокачествени заболявания или злокачествени солидни тумори при пациенти, лекувани с TNF-антагонист. Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се разглежда терапия с TNF-антагонисти при пациенти с анамнеза за злокачествени заболявания или когато се обсъжда продължаващо лечение при пациенти, които развиват злокачествено заболяване.

От постмаркетинговия опит се съобщава за злокачествени заболявания, някои от които с фатален изход, при деца, юноши и млади хора (до 22-годишна възраст), лекувани с TNF- антагонисти (започване на терапията ≤ 18-годишна възраст), включително с етанерцепт. Приблизително половината от случаите са лимфоми. Останалите случаи представляват различни злокачествени заболявания и включват редки злокачествени заболявания, обичайно свързани с имуносупресия. Не може да се изключи риск от развитие на злокачествени заболявания при деца и юноши, лекувани с TNF-антагонисти.

Кожен рак

При пациенти, лекувани с TNF-антагонисти, в това число етанерцепт, се съобщава за меланомен и немеланомен кожен рак (НМКР). В постмаркетинговия период при пациенти, лекувани с етанерцепт, много рядко се съобщава за Меркел-клетъчен карцином. Препоръчват се периодични дерматологични прегледи на всички пациенти, особено за онези с рискови фактори за кожен рак.

Комбинирането на резултатите от контролираните клинични проучвания показва, че повечето случаи на НМКР се наблюдават при пациенти, лекувани с етанерцепт, особено при тези с псориазис, в сравнение с контролната група пациенти.

Ваксинации

Не трябва да се прилагат живи ваксини едновременно с Benepali. Липсват данни за вторично предаване на инфекцията от живите ваксини при пациенти, лекувани с етанерцепт. В едно двойносляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано клинично проучване при възрастни пациенти с псориатичен артрит на 184 пациенти е била приложена също поливалентна пневмококова полизахаридна ваксина в седмица 4. При това проучване повечето пациенти с псориатичен артрит, лекувани с етанерцепт, са могли да изградят ефективен B-клетъчен имунен отговор към пневмококовата полизахаридна ваксина, но титрите като цяло са били умерено по- ниски и по-малко пациенти са имали двукратно повишаване на титрите в сравнение с пациентите, които не са лекувани с етанерцепт. Клиничната значимост на това е неизвестна.

Образуване на автоантитела

Лечението с Benepali може да доведе до образуването на автоимунни антитела (вж. точка 4.8).

Хематологични реакции При пациентите, лекувани с етанерцепт, се съобщават редки случаи на панцитопения и много

редки случаи на апластична анемия, някои с фатален изход. Трябва да се подхожда внимателно при пациентите, лекувани с Benepali, които са имали анамнеза за кръвни заболявания. Всички пациенти и родители/болногледачи трябва да бъдат посъветвани, че ако пациентът развие признаци и симптоми, предполагащи кръвни заболявания или инфекции (напр. персистиращ фебрилитет, възпалено гърло, поява на синини, кръвоизлив, бледност), докато e на лечение с Benepali, те трябва да потърсят незабавна медицинска консултация. На такива пациенти трябва спешно да бъдат направени изследвания, включително пълна кръвна картина. Ако кръвните заболявания се потвърдят, Benepali трябва да се спре.

Неврологични нарушения Има редки съобщения за демиелинизиращи заболявания на ЦНС при пациенти, лекувани с

етанерцепт (вж. точка 4.8). Освен това има много редки съобщения за периферни демиелинизиращи полиневропатии (включително синдром на Гилен-Баре, хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия, демиелинизираща полиневропатия и мултифокална моторна невропатия). Въпреки че не са провеждани клинични проучвания, които да оценяват лечението с етанерцепт при пациенти с множествена склероза, клиничните проучвания на други TNF-антагонисти при пациенти с множествена склероза показват повишение на активността на заболяването. Препоръчва се внимателна оценка на съотношението риск/полза, включително неврологична оценка, когато се предписва Benepali на пациенти с предшестващо или новопоявило се демиелинизиращо заболяване, или на тези, за които се счита, че имат повишен риск от развитие на демиелинизиращо заболяване.

Комбинирана терапия В едно контролирано клинично проучване с продължителност от две години при пациенти с

ревматоиден артрит комбинацията от етанерцепт и метотрексат не води до неочаквани находки по отношение на безопасността и профила на безопасност на етанерцепт, когато се прилага в комбинация с метотрексат, е сходен с профилите, които се съобщават от проучвания с етанерцепт и метотрексат, прилагани самостоятелно. В ход са дългосрочни проучвания за оценка на безопасността на комбинацията. Не е установена дългосрочната безопасност на етанерцепт в комбинация с други модифициращи болестта антиревматични средства (МБАРС).

Не е проучвана употребата на етанерцепт в комбинация с други видове системна терапия или фототерапия за лечение на псориазис.

Бъбречно и чернодробно увреждане Въз основа на фармакокинетичните данни (вж. точка 5.2) не е необходимо адаптиране на дозата

при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Клиничният опит с такива пациенти е ограничен.

Застойна сърдечна недостатъчност

Лекарите трябва да подхождат с повишено внимание, когато прилагат Benepali при пациенти, които имат застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН). Има постмаркетингови съобщения за влошаване на ЗСН със или без конкретни провокиращи фактори при пациенти, лекувани с етанерцепт. Получени са и редки (< 0,1%) съобщения за новопоявила се ЗСН, включително ЗСН при пациенти без известно предшестващо сърдечно-съдово заболяване. Някои от тези пациенти са били на възраст под 50 години. Две големи клинични проучвания, оценяващи употребата на етанерцепт при лечението на ЗСН, са приключили преждевременно поради липса на ефикасност. Въпреки че не са окончателни, данните от едното от тези проучвания предполагат евентуална тенденция към влошаване на ЗСН при пациентите, разпределени за лечение с етанерцепт.

Алкохолен хепатит

В едно фаза II рандомизирано, плацебо-контролирано проучване при 48 хоспитализирани пациенти, лекувани с етанерцепт или плацебо за умерено тежък до тежък алкохолен хепатит, етанерцепт не е бил ефикасен, а смъртността при пациентите, лекувани с етанерцепт е била значимо по-висока след 6 месеца. Следователно Benepali не трябва да се използва за лечение на пациенти с алкохолен хепатит. Лекарите трябва да подхождат с повишено внимание, когато използват Benepali при пациенти, които страдат също от умерен до тежък алкохолен хепатит.

Грануломатоза на Wegener

Едно плацебо-контролирано проучване, в което 89 възрастни пациенти са лекувани с етанерцепт в допълнение към стандартна терапия (включваща циклофосфамид или метотрексат и глюкокортикоиди) за средна продължителност от 25 месеца, не показва, че етанерцепт е ефективно лечение за грануломатоза наWegener. Честотата на различните видове некожни злокачествени заболявания е била значително по-висока при пациентите, лекувани с етанерцепт, отколкото в контролната група. Benepali не се препоръчва за лечение на грануломатоза наWegener.

Хипогликемия при пациенти, лекувани за диабет Има съобщения за хипогликемия след започване на лечение с етанерцепт при пациенти,

получаващи лекарствени продукти за диабет и това налага намаляване на противодиабетните лекарствeни продукти при някои от тези пациенти.

Специални популации

Старческа възраст

Във фаза III проучвания при ревматоиден артрит, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит при пациенти на 65 или повече години, лекувани с етанерцепт, като цяло не са наблюдавани различия в нежеланите събития, сериозните нежелани събития и сериозните инфекции, в сравнение с по-младите пациенти. Трябва обаче да се подхожда внимателно при лечение на пациенти в старческа възраст и да се обръща особено внимание по отношение на възникването на инфекции.

Педиатрична популация

Ваксинации

Препоръчва се педиатричните пациенти да получат, ако е възможно, всички имунизации съгласно настоящите имунизационни насоки преди започване на лечение с етанерцепт (вж. по- горе Ваксинации).

Възпалително чревно заболяване (ВЧЗ) и увеит при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит (ЮИА)

Има съобщения за ВЧЗ и увеит при пациенти с ЮИА, лекувани с етанерцепт (вж. точка 4.8).

Benepali съдържа натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. на практика не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Съпътстващо лечение с анакинра При възрастни пациенти, лекувани с етанерцепт и анакинра, се наблюдава по-висока честота на

сериозните инфекции в сравнение с пациентите, лекувани или само с етанерцепт, или само с анакинра (анамнестични данни).

Освен това в едно двойносляпо плацебо-контролирано проучване при възрастни пациенти, лекувани фоново с метотрексат, при пациентите, лекувани с етанерцепт и анакинра, се наблюдава по-висока честота на сериозните инфекции (7%) и неутропения, отколкото при пациентите, лекувани с етанерцепт (вж. точки 4.4 и 4.8). Комбинацията от етанерцепт и анакинра не показва повишена клинична полза и затова не се препоръчва.

Съпътстващо лечение с абатацепт При клинични проучвания съпътстващото приложение на етанерцепт и абатацепт води до

увеличена честота на сериозни нежелани събития. Тази комбинация не е показала повишена клинична полза. Употребата й не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Съпътстващо лечение със сулфасалазин В едно клинично проучване при възрастни пациенти, лекувани с установени дози

сулфасалазин, към които е добавен етанерцепт, пациентите в групата на комбинирана терапия са получили статистически значимо понижение на средния брой левкоцити в сравнение с групите, лекувани с етанерцепт или сулфасалазин, прилагани самостоятелно. Клиничното значение на това взаимодействие не е известно. Лекарите трябва да подхождат с повишено внимание, когато обмислят комбинирана терапия със сулфасалазин.

Липса на взаимодействия В клиничните проучвания не са наблюдавани взаимодействия, когато етанерцепт е прилаган с

глюкокортикоиди, салицилати (с изключение на сулфасалазин), нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), аналгетици или метотрексат. Вижте точка 4.4 за съвет за ваксинацията.

Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия с други лекарства в проучвания с метотрексат, дигоксин или варфарин.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват подходяща

контрацепция, за да избегнат забременяване по време на терапията с Benepali и в рамките на 3 седмици след прекратяване на терапията.

Бременност Проучванията за токсичност върху развитието, проведени при плъхове и зайци, не показват

никакви доказателства за увреждане на фетуса или новородените плъхчета, причинено от етанерцепт. В обсервационно проучване, сравняващо бременност с експозиция на етанерцепт през първия триместър с бременност без експозиция на етанерцепт или други TNF-антагонисти (коригирано съотношение на шансовете 2,4; 95% CI: 1,0–5,5), е установена по-висока честота на тежките вродени дефекти. Типовете тежки вродени дефекти са съответствали на най-често съобщаваните в общата популация и не е установен конкретен модел на аномалиите. Не се наблюдава промяна в честотата на спонтанни аборти, мъртво раждане или леки малформации. Употребата на Benepali не се препоръчва по време на бременност.

Eтанерцепт преминава през плацентата и се открива в серума на кърмачета, чиито майки са лекувани с етанерцепт по време на бременността. Клиничното значение на този факт не е известно, но кърмачетата може да са изложени на повишен риск от инфекция. Обикновено не се препоръчва прилагане на живи ваксини на кърмачета за период до 16 седмици след прилагане на последната доза Benepali на майката.

Кърмене Има съобщения, че след подкожно приложение етанерцепт се екскретира в кърмата. При

лактиращи плъхове след подкожно приложение етанерцепт се екскретира в млякото и се открива в серума на малките плъхчета. Тъй като имуноглобулините, подобно на много лекарствени продукти, могат да се екскретират в кърмата, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с Benepali, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет Липсват предклинични данни за пери- и постнатална токсичност на етанерцепт и за ефектите

на етанерцепт върху фертилитета и общата репродуктивна функция.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Най-често съобщаваните нежелани реакции са реакции на мястото на инжектиране (като болка,

подуване, сърбеж, зачервяване и кървене от мястото на пробождане), инфекции (като инфекции на горните дихателни пътища, бронхит, инфекции на пикочния мехур и кожни инфекции), алергични реакции, образуване на автоантитела, сърбеж и температура.

Сериозни нежелани реакции също са съобщавани за етанерцепт. TNF-антагонисти, като етанерцепт, повлияват имунната система и тяхната употреба може да засегне защитните механизми на организма срещу инфекция и рак. Сериозните инфекции засягат по-малко от 1 на 100 пациенти, лекувани с етанерцепт. Съобщенията включват фатални и животозастрашаващи инфекции и сепсис. При употреба на етанерцепт са съобщавани също различни случаи на злокачествени заболявания, в това число рак на гърдата, белия дроб, кожата и лимфните възли (лимфом).

Съобщавани са също сериозни хематологични, неврологични и автоимунни реакции. Те включват редки съобщения за панцитопения и много редки съобщения за апластична анемия. Случаи на централна и периферна демиелинизация са наблюдавани рядко и респективно много рядко при приложение на етанерцепт. Има редки съобщения за лупус, свързани с лупус нарушения и васкулит.

Табличен списък на нежеланите реакции Следният списък на нежеланите реакции се основава на опита от клиничните проучвания при възрастни и на постмаркетинговия опит.

За всеки системо-органен клас нежеланите реакции са изброени по честота (брой пациенти, за които се очаква да получат реакцията), като са използвани следните категории: много чести

(≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000);

много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Инфекции и инфестации:

Много чести: Инфекции (включително инфекции на горните дихателни

пътища, бронхит, цистит, кожни инфекции)*

Нечести: Сериозни инфекции (включително пневмония, целулит,

септичен артрит, сепсис и паразитна инфекция)*

Редки: Туберкулоза, опортюнистични инфекции (включително

инвазивни гъбични, протозойни, бактериални, атипични микобактериални, вирусни инфекции и Legionella)*

С неизвестна Listeria, реактивиране на хепатит B

честота:

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи):

Нечести:

Немеланомен кожен рак* (вж. точка 4.4)

Редки:

Лимфом, меланом (вж. точка 4.4)

С неизвестна

Левкемия, Меркел-клетъчен карцином (вж. точка 4.4)

честота:

 

Нарушения на кръвта и лимфната системи:

Нечести:

Тромбоцитопения

Редки:

Анемия, левкопения, неутропения, панцитопения*

Много редки:

Апластична анемия*

Нарушения на имунната система:

Чести:

Алергични реакции (вж. Нарушения на кожата и подкожната

 

тъкан), образуване на автоантитела*

Нечести:

Системен васкулит (включително васкулит, положителен за

 

антитела срещу неутрофилите в цитоплазмата)

Редки:

Сериозни алергични/анафилактични реакции (включително

 

ангиоедем, бронхоспазъм), саркоидоза

С неизвестна

Синдром на активиране на макрофагите*, влошаване на

честота:

симптомите на дерматомиозит

Нарушения на нервната система:

Редки: Гърчове

Демиелинизиращи процеси на ЦНС, предполагащи множествена склероза или локализирани демиелинизиращи състояния като неврит на зрителния нерв и трансверзален миелит (вж. точка 4.4)

Много редки: Случаи на периферна демиелинизация, включително

синдром на Guillain-Barré, хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия, демиелинизираща полиневропатия и мултифокална моторна невропатия (вж. точка 4.4)

Нарушения на очите:

Нечести: Увеит, склерит

Сърдечни нарушения:

Редки: Застойна сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.4).

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения:

Нечести: Интерстициална белодробна болест (включително

пневмонит и пулмонална фиброза)*

Хепатобилиарни нарушения:

Повишени чернодробни ензими*

Нечести:

Редки:

Автоимунен хепатит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан:

Чести:

Сърбеж

Нечести:

Ангиоедем, уртикария, обрив, псориазиформен обрив,

 

псориазис (включително нов пристъп или влошаване и

 

пустулозен, предимно по дланите и ходилата)

Редки:

Кожен васкулит (включително левкоцитокластичен

 

васкулит), синдром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе

Много редки:

Токсична епидермална некролиза

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:

Редки:

Подостър кожен лупус еритематодес, дискоиден лупус

 

еритематодес, лупус-подобен синдром

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение:

Много чести:

Реакции на мястото на инжектиране (включително кървене,

 

посиняване, еритем, сърбеж, болка, подуване)*

Чести:

Треска

* вж. по-долу Описание на избрани нежелани реакции.

Описание на избрани нежелани реакции

Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания

Наблюдавани са сто двадесет и девет (129) случая на различни видове нови злокачествени заболявания при 4 114 пациенти с ревматоиден артрит, лекувани в клинични проучвания с етанерцепт за максимален период от приблизително 6 години, включително 231 пациенти, лекувани с етанерцепт в комбинация с метотрексат в 2-годишното активно-контролирано проучване. Наблюдаваните честоти и заболеваемостта при тези клинични проучвания са сходни с очакваните за изследваната популация. Съобщават се общо 2 случая на злокачествени заболявания при клиничните проучвания с продължителност от приблизително 2 години, включващи 240 лекувани с етанерцепт пациенти с псориатичен артрит. При клиничните проучвания, провеждани за повече от 2 години с 351 пациенти с анкилозиращ спондилит, са съобщени 6 случая на злокачествени заболявания при лекуваните с етанерцепт пациенти. При група от 2 711 пациенти с плакатен псориазис, лекувани с етанерцепт в двойнослепи и открити проучвания с максимална продължителност от 2,5 години, са съобщени 30 случая на злокачествени заболявания и 43 случая на немеланомен кожен рак.

При група от 7 416 пациенти, лекувани с етанерцепт в клинични проучвания при ревматоиден артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит и псориазис, са съобщени 18 случая на лимфоми.

В постмаркетинговия период също са получени съобщения за различни злокачествени заболявания (включително карцином на гърдата и белия дроб и лимфом) (вж. точка 4.4).

Реакции на мястото на инжектиране

В сравнение с пациентите на плацебо, пациентите с ревматични заболявания, лекувани с етанерцепт, са имали значително по-висока честота на реакциите на мястото на инжектиране (36% спрямо 9%). Реакции на мястото на инжектиране обикновено се появяват през първия месец. Средната продължителност е приблизително 3 до 5 дни. За повечето реакции на мястото на инжектиране в лечебните групи на етанерцепт не е прилагано никакво лечение, а повечето пациенти, на които е прилагано лечение, са били третирани с препарати за локално приложение като кортикостероиди или перорални антихистаминови средства. Освен това някои пациенти са развили повторни реакции на мястото на инжектиране, които са се характеризирали с кожна реакция на последното място на инжектиране заедно с едновременна поява на реакции на предишните места на инжектиране. Тези реакции по правило са преходни и не се появяват повторно при прилагане на лечение.

В контролирани проучвания на пациенти с плакатен псориазис приблизително 13,6% от пациентите, лекувани с етанерцепт, са развили реакции на мястото на инжектиране в сравнение с 3,4% от пациентите на плацебо през първите 12 седмици от лечението.

Сериозни инфекции

В плацебо-контролираните проучвания не е наблюдавано никакво повишение на честотата на сериозните инфекции (фатални, животозастрашаващи или налагащи хоспитализация или интравенозни антибиотици). Сериозни инфекции възникват при 6,3% от пациентите с ревматоиден артрит, лекувани с етанерцепт за максимална продължителност от 48 месеца. Те включват абсцес (на различни места), бактериемия, бронхит, бурсит, целулит, холецистит, диария, дивертикулит, ендокардит (подозиран), гастроентерит, хепатит B, херпес зостер, рани на подбедриците, инфекции на устната кухина, остеомиелит, отит, перитонит, пневмония, пиелонефрит, сепсис, септичен артрит, синузит, кожна инфекция, кожни рани, инфекция на пикочните пътища, васкулит и ранева инфекция. В 2-годишното активно-контролирано проучване, при което пациентите са лекувани или само с етанерцепт, или само с метотрексат, или с етанерцепт в комбинация с метотрексат, честотите на сериозните инфекции са сходни между лечебните групи. Въпреки това не може да се изключи, че комбинацията от етанерцепт с метотрексат може да е свързана с повишение в честотата на инфекциите.

Няма разлики в честотите на инфекциите между пациентите, лекувани с етанерцепт, и тези, лекувани с плацебо, за плакатен псориазис в плацебо-контролирани изпитвания с продължителност до 24 седмици. Сериозните инфекции, получени от лекувани с етанерцепт пациенти, са включвали целулит, гастроентерит, пневмония, холецистит, остеомиелит, гастрит, апендицит, стрептококов фасциит, миозит, септичен шок, дивертикулит и абсцес. В двойнослепите и открити проучвания при псориатичен артрит 1 пациент е съобщил за сериозна инфекция (пневмония).

По време на лечение с етанерцепт са съобщавани сериозни и фатални инфекции. Съобщаваните патогени са включвали бактерии, микобактерии (включително туберкулоза), вируси и гъбички. Някои са възникнали в рамките на няколко седмици след започване на лечение с етанерцепт при пациенти, които са имали съпътстващи заболявания (напр. диабет, застойна сърдечна недостатъчност, анамнеза за активни или хронични инфекции) в допълнение към ревматоидния им артрит (вж. точка 4.4). Лечението с Benepali може да повиши смъртността при пациенти с установен сепсис.

Съобщавани са опортюнистични инфекции във връзка с етанерцепт, включително инвазивни гъбични, паразитни (включително протозойни), вирусни (включително херпес зостер), бактериални (включително Listeria и Legionella) и атипични микобактериални инфекции. Група сборни данни от клинични проучвания показва, че общата честота на опортюнистичните инфекции е била 0,09% за 15 402-те пациенти, лекувани с етанерцепт. Адаптираната спрямо експозицията честота е била 0,06 събития на 100 пациентогодини. От постмаркетинговия опит приблизително половината от всички съобщени случаи на опортюнистични инфекции в света са инвазивни гъбични инфекции. Най-често съобщаваните инвазивни гъбични инфекции са били причинени от Candida, Pneumocystis, Aspergillus и Histoplasma. Инвазивни гъбични инфекции са причина за повече от половината от смъртните случаи сред пациентите, развили опортюнистични инфекции. По-голямата част от съобщенията за смъртен изход са били при пациенти с пневмония, причинена от Pneumocystis, неуточнени системни гъбични инфекции и аспергилоза (вж. точка 4.4).

Автоантитела

Серумни проби от възрастни пациенти са били изследвани в различни времеви моменти за автоантитела. От пациентите с ревматоиден артрит, изследвани за антинуклеарни антитела (АНА), процентът на пациентите, които са били позитивни за нови АНА (≥ 1:40), е бил по- висок при пациентите, лекувани с етанерцепт (11%), отколкото при получавалите плацебо пациенти (5%). Процентът на пациентите, които са били позитивни за нови анти- двойноверижна ДНК антитела също е бил по-висок при радиоимунологично определяне (15%

от пациентите, лекувани с етанерцепт, в сравнение с 4% от получавалите плацебо пациенти) и при определяне с Crithidia luciliae (3% от пациентите, лекувани с етанерцепт, в сравнение с нито един от получавалите плацебо пациенти). Процентът пациенти, лекувани с етанерцепт, които са развили анти-кардиолипинови антитела, е бил повишен по сходен начин, в сравнение с пациентите, получавали плацебо. Влиянието на дългосрочното лечение с етанерцепт върху развитието на автоимунни заболявания не е известно.

Има редки съобщения за пациенти, включително пациенти, позитивни за ревматоиден фактор, които са развили други автоантитела заедно с лупусоподобен синдром или обриви, съвместими с подостър кожен лупус или дискоиден лупус според клинична картина и биопсия.

Панцитопения и апластична анемия

Има постмаркетингови съобщения за панцитопения и апластична анемия, някои от които с фатален изход (вж. точка 4.4).

Интерстициална белодробна болест

Има постмаркетингови съобщения за интерстициална белодробна болест (включително пневмонит и пулмонална фиброза), понякога с фатален изход.

Съпътстващо лечение с анакинра

В проучвания с възрастни пациенти на съпътстващо лечение с етанерцепт плюс анакинра е наблюдавана по-висока честота на сериозните инфекции в сравнение със самостоятелно прилаган етанерцепт и 2% от пациентите (3/139) са развили неутропения (абсолютен брой неутрофили < 1 000/mm3). Докато е бил с неутропения един пациент е развил целулит, който е отзвучал след хоспитализиране (вж. точки 4.4 и 4.5).

Повишени чернодробни ензими

В двойнослепите периоди на контролираните клинични проучвания на етанерцепт при всички показания, честотата (процент на възникване) на нежелани събития „повишени чернодробни ензими“ при пациентите, получаващи етанерцепт без съпътстващ метотрексат, е 0,54% (честота „нечести“). В двойнослепите периоди на контролираните клинични проучвания, при които се допуска едновременно лечение с етанерцепт и метотрексат, честотата (процент на възникване) на нежелани събития „повишени чернодробни ензими“ е 4,18% (честота „чести“).

Педиатрична популация

Нежелани реакции при педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит

По правило нежеланите реакции при педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит са сходни по честота и вид с тези, наблюдавани при възрастни пациенти. Разликите от възрастните и други специални съображения се обсъждат в следващите абзаци.

Наблюдаваните видове инфекции в клиничните проучвания при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит на възраст от 2 до 18 години по правило са леки до умерени и съответстват на наблюдаваните често при амбулаторни групи деца. Съобщаваните тежки нежелани събития включват варицела с признаци и симптоми на асептичен менингит, който отзвучава без последствия (вж. също точка 4.4), апендицит, гастроентерит, депресия/личностно разстройство, кожни рани, езофагит/гастрит, септичен шок от група A стрептококи, захарен диабет тип I и мекотъканни и постоперативни раневи инфекции.

В едно проучване при деца с ювенилен идиопатичен артрит на възраст от 4 до 17 години 43 от 69 (62%) деца са развили инфекция, докато са били лекувани с етанерцепт по време на 3-те месеца от проучването (част 1 - открита), а честотата и тежестта на инфекциите са били сходни при 58 пациенти, завършили 12-те месеца на откритото продължение на терапията. Видът и процентът на нежеланите събития при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит са били сходни с тези, наблюдавани при проучвания с етанерцепт при възрастни пациенти с ревматоиден артрит, и повечето са били леки. Няколко нежелани събития са съобщавани по- често при 69 пациенти с ювенилен идиопатичен артрит, лекувани с етанерцепт в продължение

на 3 месеца, в сравнение с 349 възрастни пациенти с ревматоиден артрит. Те включват главоболие (19% от пациентите, 1,7 събития на пациентогодина), гадене (9%, 1,0 събитие на пациентогодина), коремна болка (19%, 0,74 събития на пациентогодина) и повръщане (13%, 0,74 събития на пациентогодина).

Има 4 съобщения за синдром на активиране на макрофагите от клинични изпитвания при ювенилен идиопатичен артрит.

Има съобщения за възпалително чревно заболяване и увеит при пациенти с ЮИА, лекувани с етанерцепт, от постмаркетингови източници, включително и много малък брой случаи, показващи положителна реакция при повторно прилагане (вж. точка 4.4).

Нежелани реакции при педиатрични пациенти с плакатен псориазис

В едно 48-седмично проучване при 211 деца на възраст от 4 до 17 години с плакатен псориазис в детска възраст съобщените нежелани събития са били подобни на наблюдаваните в предишни проучвания при възрастни с плакатен псориазис.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Не е наблюдавана никаква ограничаваща дозата токсичност по време на клиничните проучвания на пациенти с ревматоиден артрит. Най-високото оценявано дозово ниво е била интравенозна натоварваща доза от 32 mg/m2, последвана от подкожни дози от 16 mg/m2, прилагани два пъти седмично. Един пациент с ревматоиден артрит по грешка си е прилагал сам 62 mg етанерцепт подкожно два пъти седмично за 3 седмици, без да получи нежелани ефекти. Няма известен антидот за етанерцепт.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на тумор-некротизиращия фактор алфа (TNF-α), ATC код: L04AB01

Benepali е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Тумор-некротизиращият фактор (TNF) е доминиращ цитокин при възпалителния процес на ревматоидния артрит. Повишени нива на TNF се откриват също в синовията и псориатичните плаки на пациенти с псориатичен артрит и в серума и синовиалната тъкан на пациенти с анкилозиращ спондилит. При плакатен псориазис инфилтрацията от клетките на възпалението, включително T-клетки, води до повишени нива на TNF в псориатичните лезии в сравнение с нивата в незасегнатата кожа. Етанерцепт е конкурентен инхибитор на свързването на TNF към неговите рецептори на повърхността на клетките и по този начин инхибира биологичната активност на TNF. TNF и лимфотоксин са проинфламаторни цитокини, които се свързват с два отделни рецептора на клетъчната повърхност: 55-килодалтоновия (p55) и 75-килодалтоновия (р75) рецептори за тумор-некротизиращия фактор (TNFR). И двата TNFR в естествени условия съществуват като мембранносвързани и разтворими форми. Счита се, че разтворимите TNFR регулират биологичната активност на TNF.

TNF и лимфотоксин съществуват предимно като хомотримери, като биологичната им активност зависи от кръстосаното свързване на TNFR на клетъчната повърхност. Димерните разтворими рецептори, като етанерцепт, притежават по-висок афинитет за TNF от мономерните рецептори и са значително по-мощни конкурентни инхибитори на свързването на TNF към клетъчните му рецептори. Освен това използването на Fc участъка на имуноглобулините като елемент за синтез в конструкцията на димерен рецептор дава по-дълъг серумен полуживот.

Механизъм на действие По-голяма част от патологичните състояния на ставите при ревматоиден артрит и анкилозиращ

спондилит и на кожата при плакатен псориазис се медиират от проинфламаторни молекули, които са свързани в мрежа, контролирана от TNF. Смята се, че механизмът на действие на етанерцепт е неговото конкурентно инхибиране на свързването на TNF с TNFR от клетъчната повърхност, което предотвратява медиираните от TNF клетъчни отговори, като прави TNF биологично неактивен. Етанерцепт може също да модулира биологичните отговори, контролирани от допълнителни молекули по-надолу в сигналния път (напр. цитокини, адхезионни молекули или протеинази), които се индуцират или регулират от TNF.

Клинична ефикасност и безопасност Този раздел представя данни от четири рандомизирани контролирани проучвания при

възрастни с ревматоиден артрит, едно проучване при възрастни с псориатичен артрит, едно проучване при възрастни с анкилозиращ спондилит, едно проучване при възрастни с аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени, четири проучвания при възрастни с плакатен псориазис, три проучвания при ювенилен идиопатичен артрит и едно проучване при педиатрични пациенти с плакатен псориазис.

Възрастни пациенти с ревматоиден артрит

Ефикасността на етанерцепт е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано проучване. Проучването е оценявало 234 възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит, които са имали неуспешно лечение с поне едно, но не повече от четири модифициращи болестта антиревматични средства (МБАРС). Прилагани са дози от 10 mg или 25 mg етанерцепт или плацебо подкожно два пъти седмично в продължение на

6 последователни месеца. Резултатите от това контролирано проучване се изразяват в процентно подобрение на ревматоидния артрит, като се използват критериите за отговор на Американската колегия по ревматология (American College of Rheumatology, ACR).

Отговорите ACR 20 и 50 са били по-високи при пациентите, лекувани с етанерцепт, на 3-тия и 6-тия месец, отколкото при пациентите, получавали плацебо (ACR 20: етанерцепт 62% и 59%, плацебо 23% и 11% съответно на 3-тия и 6-тия месец: ACR 50: етанерцепт 41% и 40%, плацебо 8% и 5% съответно на 3-тия и 6-тия месец; p<0,01 етанерцепт спрямо плацебо във всички времеви моменти както за ACR 20, така и ACR 50 отговора).

Приблизително 15% от пациентите, лекувани с етанерцепт, са постигнали ACR 70 отговор на 3-тия и 6-тия месец към по-малко от 5% от пациентите в рамото на плацебо. Сред пациентите, лекувани с етанерцепт, клиничните отговори обикновено са наблюдавани в рамките на 1 до 2 седмици след започване на терапията и почти винаги възникват до 3-тия месец. Наблюдава се

дозов отговор. Резултатите с 10 mg са междинни между плацебо и 25 mg. Етанерцепт е значимо по-добър от плацебо по всички компоненти на критериите на ACR, както и по останалите мерки за активност на заболяването при ревматоидния артрит, които не са включени в критериите за отговор на ACR, като сутрешната скованост. Въпросникът за оценка на здравословното състояние (Health Assessment Questionnaire, HAQ), който включва инвалидност, виталност, психично здраве, общо здравословно състояние и подразделите на свързаното с артрита здравословно състояние, е бил прилаган на всеки 3 месеца по време на проучването. Всички подраздели на HAQ са показали подобрение при пациентите, лекувани с етанерцепт, в сравнение с контролите на 3-тия и 6-тия месец.

След спиране на етанерцепт симптомите на артрита обикновено се възобновяват в рамките на един месец. Въз основа на резултатите от открити проучвания възобновяването на лечението с

етанерцепт след спирането му за период до 24 месеца води до същите по величина отговори, както при пациентите, които са получавали етанерцепт без прекъсване на терапията. Продължителни трайни отговори са наблюдавани за период до 10 години в открити разширени проучвания, когато пациентите са получавали етанерцепт без прекъсване.

Ефикасността на етанерцепт е сравнена с метотрексат в едно рандомизирано, активно- контролирано проучване със заслепени рентгенографски оценки като първична крайна точка при 632 възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит (<3 години давност), които никога не са получавали лечение с метотрексат. Прилагани са дози от 10 mg или 25 mg етанерцепт подкожно два пъти седмично за период до 24 месеца. Дозите метотрексат са увеличавани от 7,5 mg/седмица до максимум 20 mg/седмица през първите 8 седмици от проучването и са прилагани в продължение на 24 месеца. Клиничното подобрение, включително начало на действието в рамките на 2 седмици, при етанерцепт 25 mg е подобно на наблюдаваното при предходните проучвания и е поддържано за период до 24 месеца. На изходното ниво пациентите са имали умерена степен на инвалидност със средни HAQ скорове от 1,4 до 1,5. Лечението с етанерцепт 25 mg е довело до значително подобрение на 12-тия месец, като около 44% от пациентите са постигнали нормален HAQ скор (по-малко от 0,5). Тази полза е поддържана през година 2 от това проучване.

В това проучване структурното увреждане на ставите е оценено рентгенографски и се изразява като промяна в общия скор (Total Sharp Score, TSS) и неговите компоненти, скора за ерозиите и скора за стесняване на ставната цепка (Joint Space Narrowing, JSN). Рентгенографските снимки на ръката/китката и ходилото са разчитани на изходното ниво и на 6-тия, 12-тия и 24-тия месец. Дозата от 10 mg етанерцепт е имало съответно по-слаб ефект върху структурното увреждане, отколкото дозата от 25 mg. Етанерцепт 25 mg е имал значимо превъзходство спрямо метотрексат за скоровете за ерозиите както на 12-тия, така и на 24-тия месец. Разликите в TSS и JSN не са статистически значими между метотрексат и етанерцепт 25 mg. Резултатите са показани на фигурата по-долу.

Рентгенографска прогресия: сравнение на етанерцепт спрямо метотрексат при пациенти с РА с давност < 3години

В едно друго активно-контролирано, двойносляпо, рандомизирано проучване клиничната ефикасност, безопасността и рентгенографската прогресия са сравнени между пациенти с РА, лекувани само с етанерцепт (25 mg два пъти седмично), само с метотрексат (7,5 до 20 mg седмично, медиана на дозата 20 mg) и пациенти, лекувани с комбинация от етанерцепт и метотрексат, започнати едновременно, при 682 възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит с давност от 6 месеца до 20 години (медиана 5 години), които са имали по-лош от

задоволителен отговор към поне 1 модифициращо болестта антиревматично средство (МБАРС), с изключение на метотрексат.

Пациентите в терапевтичната група на етанерцепт в комбинация с метотрексат са имали значимо по-големи ACR 20, ACR 50, ACR 70 отговори и подобрение на скоровете DAS и HAQ както на 24-та, така и на 52-та седмица от пациентите в която и да е от групите на самостоятелна терапия (резултатите са показани в таблицата по-долу). След 24 месеца са наблюдавани също значими предимства за етанерцепт в комбинация с метотрексат в сравнение с монотерапията с етанерцепт и монотерапията с метотрексат.

Резултати за клинична ефикасност на 12-ия месец: сравнение на етанерцепт спрямо метотрексат спрямо етанерцепт в комбинация с метотрексат при пациенти с РА с давност от 6 месеца до 20 години

Крайна точка

 

Метотрексат

Етанерцепт

Етанерцепт +

 

Метотрексат

 

(n = 228)

(n = 223)

 

 

(n = 231)

 

 

 

 

ACR

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5%†, Φ

Отговориa

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†, Φ

 

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†, Φ

DAS

(Скорб) Изходно

5,5

5,7

5,5

 

ниво

 

 

 

 

(Скорб) Седмица

3,0

3,0

2,3†, Φ

 

 

 

 

 

Ремисияв

14%

18%

37%†, Φ

HAQ

Изходно ниво

1,7

1,7

1,8

 

Седмица 52

1,1

1,0

0,8†, Φ

a Пациентите, които не завършват 12 месеца в проучването, се считат за пациенти без отговор. б Стойностите за скора за активност на заболяването (DAS) са средни.

в Ремисията се дефинира като DAS < 1,6.

Сравнение на p-стойностите по двойки: † = p < 0,05 за сравненията на етанерцепт + метотрексат спрямо метотрексат и Φ = p < 0,05 за сравненията на етанерцепт + метотрексат спрямо етанерцепт

Рентгенографската прогресия след 12 месеца е била значимо по-малка в групата на етанерцепт отколкото в групата на метотрексат, а комбинацията е била значимо по-добра от който и да е вид монотерапия по отношение на забавяне на рентгенографската прогресия (вж. фигурата по- долу).

Рентгенографска прогресия: сравнение на етанерцепт спрямо метотрексат спрямо етанерцепт в комбинация с метотрексат при пациенти с РА с давност от 6 месеца до 20 години (резултати на 12-ия месец)

Сравнение на p-стойностите по двойки: * = p < 0,05 за сравненията на етанерцепт спрямо метотрексат, † = p < 0,05 за сравненията на етанерцепт + метотрексат спрямо метотрексат и Φ = p < 0,05 за сравненията на етанерцепт + метотрексат спрямо етанерцепт.

След 24 месеца са наблюдавани също значими предимства за етанерцепт в комбинация с метотрексат в сравнение с монотерапията с етанерцепт и монотерапията с метотрексат. По подобен начин значимите предимства за монотерапията с етанерцепт в сравнение с монотерапията с метотрексат също са наблюдавани след 24 месеца.

При един анализ, при който всички отпаднали от проучването пациенти по каквато и да е причина са отчетени като имащи прогресия, процентът на пациентите без прогресия (промяна в TSS ≤ 0,5) на 24-тия месец е бил по-висок в групата на етанерцепт в комбинация с метотрексат в сравнение с групите само на етанерцепт и само на метотрексат (съответно 62%, 50% и 36%; p < 0,05). Разликата между самостоятелно приеман етанерцепт и самостоятелно приеман метотрексат също е значима (p < 0,05). Сред пациентите, които са завършили пълни 24 месеца на терапия в проучването, честотите на липса на прогресия са съответно 78%, 70% и 61%.

Безопасността и ефикасността на 50 mg етанерцепт (две подкожни инжекции от по 25 mg), прилаган веднъж седмично, са оценени в едно двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 420 пациенти с активен РА. В това проучване 53 пациенти са получавали плацебо,

214 пациенти са получавали 50 mg етанерцепт веднъж седмично, а 153 пациенти са получавали 25 mg етанерцепт два пъти седмично. Профилите на безопасност и ефикасност на двата вида лечебни схеми с етанерцепт са сравними на 8-та седмица въз основа на ефектите си върху признаците и симптомите на РА. Данните на 16-та седмица не показват сравнимост (не по- малка ефективност) между двете схеми.

Възрастни пациенти с псориатичен артрит

Ефикасността на етанерцепт е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано проучване при 205 пациенти с псориатичен артрит. Пациентите са били между 18 и 70-годишна възраст и са имали активен псориатичен артрит (≥ 3 подути стави и ≥ 3 болезнени стави) в поне една от следните форми: (1) засягане на дисталните интерфалангеални (DIP) стави; (2) полиартрит (липса на ревматоидни възли и наличие на псориазис); (3) мутилиращ артрит; (4) асиметричен псориатичен артрит; или (5) спондилит-подобна анкилоза. Пациентите са имали също плакатен псориазис с квалифицираща таргетна лезия с диаметър

≥ 2 cm.

Преди това пациентите са били лекувани с НСПВС (86%), МБАРС (80%) и кортикостероиди (24%). Пациентите, които по това време са били на лечение с метотрексат (стабилни за ≥ 2 месеца), са могли да продължат на стабилна доза от ≤ 25 mg/седмица метотрексат. Прилагани са подкожно дози от 25 mg етанерцепт (въз основа на проучванията за установяване на дозата при пациенти с ревматоиден артрит) или плацебо два пъти седмично за 6 месеца. В края на двойносляпото проучване пациентите са имали възможност да се включат в дългосрочно открито продължение на проучването с обща продължителност до 2 години.

Клиничните отговори са изразени като процент от пациентите, постигащи ACR 20, 50 и 70 отговор, и проценти подобрение според критериите за отговор при псориатичен артрит (PsARC). Резултатите са обобщени в таблицата по-долу.

Отговори на пациентите с псориатичен артрит в едно плацебо-контролирано проучване

Отговор при псориатичен артрит

Процент на пациентите

 

Плацебо

Етанерцепта

 

 

n = 104

n = 101

ACR 20

Месец 3

59б

 

Месец 6

50б

ACR 50

Месец 3

38б

 

Месец 6

37б

ACR 70

Месец 3

11б

 

Месец 6

PsARC

Месец 3

72б

 

Месец 6

70б

а 25 mg етанерцепт s.c. два пъти седмично б p < 0,001, етанерцепт спрямо плацебо

в p < 0,01, етанерцепт спрямо плацебо

Сред пациентите с псориатичен артрит, които са били лекувани с етанерцепт, клиничните отговори са били явни по време на първата визита (4 седмици) и са поддържани през 6-те месеца на терапията. Етанерцепт е бил значимо по-добър от плацебото по всички мерки за активност на заболяването (p < 0,001), а отговорите са били сходни със и без съпътстваща терапия с метотрексат. Качеството на живот при пациенти с псориатичен артрит е оценено във всеки времеви момент чрез индекса за инвалидност на HAQ. Скорът от индекса за инвалидност е бил значително подобрен във всички времеви моменти при пациенти с псориатичен артрит, лекувани с етанерцепт, в сравнение с плацебо (p < 0,001).

Рентгенографските изменения са били оценени в проучването на псориатичен артрит. Рентгенографски снимки на ръце и китки са направени при изходното ниво и през месеци 6, 12 и 24. Измененият скор TSS на 12-тия месец е даден в таблицата по-долу. При един анализ, при който всички отпаднали от проучването пациенти по каквато и да е причина са отчетени като имащи прогресия, процентът на пациентите без прогресия (промяна в TSS ≤ 0,5) на 12-тия месец е бил по-висок в групата на етанерцепт в сравнение с групата на плацебо (съответно 73% спрямо 47%, p ≤ 0,001). Ефектът на етанерцепт върху рентгенографската прогресия се е запазил при пациенти, които са продължили да бъдат на лечение през втората година. Забавяне на увреждането на периферните стави е наблюдавано при пациенти със засягане на ставите от симетричен полиартрит.

Средногодишна (SE) промяна от изходното ниво в общия скор (Total Sharp Score)

Време

Плацебо

Етанерцепт

(n = 104)

(n = 101)

 

Месец 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)а

SE = стандартна грешка

 

 

a p = 0,0001.

 

 

Лечението с етанерцепт е довело до подобрение на физическата функция по време на двойнослепия период и тази полза се е запазила по време на по-продължителната експозиция за период до 2 години.

Липсват достатъчно доказателства за ефикасността на етанерцепт при пациенти с подобни на анкилозиращ спондилит и на инвалидизиращ артрит псориатични артропатии поради малкия брой изследвани пациенти.

Не е провеждано проучване при пациенти с псориатичен артрит със схема на прилагане с 50 mg веднъж седмично. Доказателствата за ефикасност на схемата на прилагане веднъж дневно при тази група пациенти се основават на данните от проучването при пациентите с анкилозиращ спондилит.

Възрастни пациенти с анкилозиращ спондилит

Ефикасността на етанерцепт при анкилозиращ спондилит е оценена в 3 рандомизирани, двойнослепи проучвания, сравняващи приложението на 25 mg етанерцепт два пъти седмично с плацебо. В проучването са били включени общо 401 пациенти, от които 203 са лекувани с етанерцепт. В най-голямото от тези проучвания (n = 277) са били включени пациенти между 18 и 70-годишна възраст с активен анкилозиращ спондилит, дефиниран скор по визуална аналогова скала (VAS) от ≥ 30 за средна продължителност и интензитет на сутрешната скованост плюс VAS скор от ≥ 30 за поне 2 от следните 3 параметъра: обща оценка на пациента, средната от стойностите на VAS за нощна гръбначна болка и обща гръбначна болка, средното от 10-те въпроса от Функционален индекс на Бат за анкилозиращ спондилит (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI). Пациентите, лекувани с МБАРС, НСПВС или кортикостероиди, са могли да продължат лечението си с тях на стабилни дози. Пациенти с пълна анкилоза на гръбначния стълб не са били включени в проучването. Прилагани са дози от 25 mg етанерцепт (въз основа на проучванията за определяне на дозата при пациенти с ревматоиден артрит) или плацебо подкожно два пъти седмично за 6 месеца на 138 пациенти.

Първичната мярка за ефикасност (ASAS 20) е ≥ 20% подобрение по поне 3 от 4 от разделите на въпросника за оценка на анкилозиращ спондилит (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) (общи оценки на пациента, болка в гърба, BASFI и възпаление) и липса на влошаване в оставащия раздел. Отговорите на ASAS 50 и 70 използват същите критерии със съответно 50% подобрение или 70% подобрение.

В сравнение с плацебо лечението с етанерцепт води до значими подобрения в ASAS 20, ASAS 50 и ASAS 70 до 2 седмици след започване на терапията.

Отговори на пациентите с анкилозиращ спондилит в едно плацебо-контролирано проучване

 

 

Процент на пациентите

Отговор при анкилозиращ

Плацебо

Етанерцепт

спондилит

n = 139

n = 138

ASAS 20

 

 

седмици

46a

месеца

60a

месеца

58a

ASAS 50

 

 

седмици

24a

месеца

45a

месеца

42a

ASAS 70

 

 

седмици

12б

месеца

29б

месеца

28б

а p < 0,001, етанерцепт спрямо плацебо б p = 0,002, етанерцепт спрямо плацебо

Сред пациентите с анкилозиращ спондилит, които са били лекувани с етанерцепт, клиничните отговори са били явни по време на първата визита (2 седмици) и са поддържани през 6-те месеца на терапията. Отговорите са били сходни при пациентите, които били или не са били на съпътстващо лечение при изходното ниво.

Подобни резултати са получени и при 2-те по-малки проучвания при анкилозиращ спондилит.

В четвъртото проучване безопасността и ефикасността на 50 mg етанерцепт (две подкожни инжекции от 25 mg), прилаган веднъж седмично, спрямо 25 mg етанерцепт, прилаган два пъти

седмично, са оценени в едно двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 356 пациенти с активен анкилозиращ спондилит. Профилите на безопасност и ефикасност на схемите с 50 mg веднъж седмично и 25 mg два пъти седмично са сходни.

Възрастни пациенти с аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени

Ефикасността на етанерцепт при пациенти с аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени (non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-AxSpa) е оценена в рандомизирано, 12-седмично, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване. Проучването оценява

215 възрастни пациенти (модифицирана “intent-to-treat” (ITT) популация) с активен nr-AxSpa (възраст от 18 до 49 години), определени като пациенти, които отговарят на критериите за аксиален спондилоартрит по класификацията на ASAS, но не и на модифицираните нюйоркски критерии за АC. Изисква се също пациентите да са имали незадоволителен отговор или непоносимост към две или повече НСПВС. През двойнослепия период пациентите са лекувани с етанерцепт 50 mg седмично или плацебо за 12 седмици. Първичната мярка за ефикасност (ASAS 40) е била 40% подобрение по най-малко три от четирите раздела на ASAS и липса на влошаване в оставащия раздел. Двойнослепият период е последван от открит период, през който всички пациенти са лекувани с етанерцепт 50 mg седмично за максимален допълнителен период до 92 седмици. На изходно ниво и на седмица 12 и 104 се провеждат изследвания с ЯМР на сакроилиачната става и гръбначния стълб за оценка на възпалението.

В сравнение с плацебо лечението с етанерцепт е довело до статистически значимо подобрение в ASAS 40, ASAS 20 и ASAS 5/6. Наблюдавано е и значимо подобрение на частичната ремисия по ASAS и BASDAI 50. Резултатите през седмица 12 са показани в таблицата по-долу.

Отговор по отношение на ефикасността в плацебо-контролирано проучване при nr-AxSpa: процент на пациентите, достигнали крайните точки

Клинични отговори през

Плацебо

Етанерцепт

седмица 12 на двойнослепия период

n = 106 до 109*

n = 103 до 105*

ASAS** 40

15,7

32,4б

ASAS 20

36,1

52,4в

10,4

33,0a

Частична ремисия по ASAS

11,9

24,8в

BASDAI***50

23,9

43,8б

*Някои пациенти не са предоставили пълни данни за всяка от крайните точки. **ASAS = Оценки по въпросника на Международното дружество за спондилоартрит

(Assessments in Spondyloarthritis International Society)

***Индекс за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI)

a: p < 0,001, б: < 0,01 и в: < 0,05, съответно между етанерцепт и плацебо

През седмица 12 при пациентите, лекувани с етанерцепт, е имало статистически значимо подобрение на оценката според критериите на Канадския консорциум за изследване на спондилоартрита (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC) за сакроилиачната става, измерено чрез ЯМР. Коригираното средно изменение спрямо изходната стойност е било 3,8 за лекуваните с етанерцепт (n = 95) спрямо 0,8 за приемалите плацебо (n = 105) пациенти (p < 0,001). В седмица 104 средното изменение от изходно ниво по критериите на SPARCC, измерено чрез ЯМР, за всички пациенти, лекувани с етанерцепт, e билo 4,64 за сакроилиачната става (n=153) и 1,40 за гръбначния стълб (n=154).

Етанерцепт е демонстрирал статистически значимо по-голямо подобрение през седмица 12 спрямо изходната стойност в сравнение с плацебо при повечето оценки на свързаното със здравословното състояние качество на живот и физическите функции, включително функционалния индекс при анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI), общата оценка на здравословното състояние по EuroQol 5D и оценката на физическия компонент по SF-36.

Клиничните отговори сред пациентите с nr-AxSpa, приемали етанерцепт, са били явни към времето на първата визита (2 седмици) и са се запазили през 2-те години лечение. Подобрението в качеството на живот и физическите функции, свързано със здравословното състояние, също се запазва през 2-те години лечение. Данните от 2-те години не разкриват нови находки, свързани с безопасността. В седмица 104, 8 oт участниците са имали прогресия до Степен 2 (двустранно), оцененa чрез рентгенографско изследване, според модифицираните Нюйоркски критерии за радиологичност (New York Radiological Grade), показателно за аксиална спондилоартропатия.

Възрастни пациенти с плакатен псориазис

Етанерцепт се препоръчва за употреба при пациенти, както е дефинирано в точка 4.1. Пациентите, които не са имали отговор в таргетната група, са дефинирани чрез недостатъчен отговор (PASI < 50 или PGA по-слаб от добър) или влошаване на заболяването по време на лечението, и които са получавали адекватна доза за достатъчно дълго време, за да се оцени отговорът с поне всеки от трите налични основни видове системна терапия.

Ефикасността на етанерцепт спрямо другите видове системна терапия при пациентите с умерен до тежък псориазис (отговарящи на други видове системна терапия) не е оценявана при проучвания директно сравняващи етанерцепт с други видове системна терапия. Вместо това безопасността и ефикасността на етанерцепт са оценени в четири рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания. Първичната крайна точка за ефикасност и при четирите проучвания е бил делът от пациентите във всяка лечебна група, които са постигнали PASI 75 (т.е. поне 75% подобрение на скора от индекса за област и тежест на псориазис спрямо изходното ниво) на 12-ата седмица.

Проучване 1 е било фаза 2 проучване при пациенти с активен, но клинично стабилен, плакатен псориазис, засягащ ≥ 10% от повърхността на тялото, на възраст ≥ 18 години. Сто и дванадесет (112) пациенти са били рандомизирани да получават доза от 25 mg етанерцепт (n = 57) или плацебо (n = 55) два пъти седмично за 24 седмици.

Проучване 2 е оценявало 652 пациенти с хроничен плакатен псориазис чрез същите критерии за включване както проучване 1, с добавяне на минимална площ на псориазиса и индекс на тежест (PASI) 10 при скрининга. Етанерцепт е прилаган в дози от 25 mg веднъж седмично, 25 mg два пъти седмично или 50 mg два пъти седмично за 6 последователни месеца. По време на първите 12 седмици от двойнослепия период на лечение пациентите са получавали плацебо или една от горните три дози етанерцепт. След 12 седмици лечение пациентите в групата на плацебо са започнали заслепено лечение с етанерцепт (25 mg два пъти седмично), а пациентите в групата на активно лечение са продължили до 24-та седмица на дозата, към която са били рандомизирани първоначално.

Проучване 3 е оценявало 583 пациенти и е имало същите критерии за включване както проучване 2. Пациентите в това проучване са получавали доза от 25 mg или 50 mg етанерцепт или плацебо два пъти седмично за 12 седмици, а след това всички пациенти са получавали открито лечение с 25 mg етанерцепт два пъти седмично за допълнителни 24 седмици.

Проучване 4 е оценявало 142 пациенти и е имало същите критерии за включване, както проучвания 2 и 3. Пациентите в това проучване са получавали доза от 50 mg етанерцепт или плацебо веднъж седмично за 12 седмици, а след това всички пациенти са получавали открито лечение с 50 mg етанерцепт веднъж седмично за допълнителни 12 седмици.

При проучване 1 в групата на лечение с етанерцепт значимо по-голяма част от пациентите са били с PASI 75 отговор през 12-та седмица (30%) в сравнение с групата, получаваща плацебо (2%) (p < 0,0001). През 24-та седмица 56% от пациентите в групата, лекувана с етанерцепт, са постигнали PASI 75 в сравнение с 5% от получавалите плацебо пациенти. Основните резултати от проучвания 2, 3 и 4 са показани по-долу.

Отговори на пациентите с псориазис в проучвания 2, 3 и 4

 

 

Проучване 2

 

Проучване 3

Проучване 4

 

Плацебо

 

Етанерцепт

 

Плацебо

Етанерцепт

Плацебо

Етанерцепт

Отговор

25 mg ДПС

50 mg ДПС

25 mg

50 mg

50 mg

50 mg

 

 

 

 

 

 

ДПС

ДПС

 

ВС

ВС

(%)

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n =

n =

n = 46

n =

n =

 

 

 

 

 

сед. 12

сед.

сед.

сед.

сед.

сед. 12

сед.

сед.

сед. 12

сед.

сед.

 

24а

24а

24а

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAб,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

чист

 

34*

 

49*

 

 

39*

57*

 

39*

 

или

почти

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

чист

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p ≤ 0,0001 в сравнение с плацебо

а Не са правени статистически сравнения с плацебо през 24-ата седмица при проучвания 2 и 4, тъй като първоначалната група на плацебо е започнала да получава етанерцепт 25 mg ДПС или 50 mg веднъж седмично от 13-тата седмица до 24-тата седмица.

б Статична обща оценка на дерматолога. Чист или почти чист се дефинира като 0 или 1 по скалата от 0 до 5.

Сред пациентите с плакатен псориазис, които са били лекувани с етанерцепт, клиничните отговори са били явни по време на първата визита (2 седмици) и са поддържани през 24-те седмици на терапията.

Впроучване 2 е имало също период на отнемане на лекарството, по време на който пациентите, достигнали подобрение на PASI от най-малко 50% на 24-та седмица, са спрели лечението. Пациентите са били наблюдавани без лечение за поява на възобновяване на симптомите

(PASI ≥ 150% от изходния) и за времето на рецидива (дефиниран като загуба на поне половината от постигнатото подобрение между изходното ниво и 24-та седмица). По време на периода на отнемане симптомите на псориазиса постепенно са се появили отново с медиана на времето до рецидива на заболяването от 3 месеца. Не са наблюдавани пристъп на възобновени симптоми на заболяването и свързани с псориазиса сериозни нежелани събития. Има известни доказателства в подкрепа на ползата от повторно лечение с етанерцепт при пациенти, отговарящи първоначално на лечението.

Впроучване 3 повечето пациенти (77%), които първоначално са били рандомизирани за 50 mg два пъти седмично и са имали повишаване на дозата етанерцепт през 12-та седмица до 25 mg два пъти седмично, са поддържали своя PASI 75 отговор до 36-та седмица. За пациентите, които са получавали 25 mg два пъти седмично по време на проучването, PASI 75 отговорът е продължил да се подобрява между седмици 12 и 36.

Впроучване 4 в групата на лечение с етанерцепт по-голям дял от пациентите са били с PASI 75 през седмица 12 (38%) в сравнение с групата, получаваща плацебо (2%) (p < 0,0001). За пациентите, които са получавали 50 mg веднъж седмично през цялото проучване, отговорите за ефикасност са продължили да се подобряват, като 71% са постигнали PASI 75 през 24-тата седмица.

Впродължителни (до 34 месеца) открити проучвания, при които етанерцепт е прилаган без прекъсване, клиничните отговори са се запазили и безопасността е била сравнима с тази на по- краткосрочните проучвания.

Анализът на данните от клиничните проучвания не разкрива никакви болестни характеристики на изходно ниво, които биха помогнали на лекарите в избора на най-подходящия вариант на прилагане (със или без прекъсване). Следователно изборът на лечение, със или без прекъсване, трябва да се базира на преценката на лекаря и нуждите на отделния пациент.

Антитела срещу етанерцепт

В серума на някои пациенти, лекувани с етанерцепт са открити антитела срещу етанерцепт. Всички тези антитела по правило не са неутрализиращи и са преходни. По всяка вероятност няма връзка между формирането на антитела и клиничния отговор или нежеланите събития.

Педиатрична популация

Педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит

Безопасността и ефикасността на етанерцепт са оценени при едно проучване от две части при 69 деца с протичащ като полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит, които имат различно по вид начало на ювенилния идиопатичен артрит (полиартрит, олигоартрит, системна форма). Набрани са пациенти на възраст от 4 до 17 години с умерена до тежка активност на протичащия като полиартикуларен ювенилeн идиопатичен артрит, които са рефрактерни или с непоносимост към метотрексат. Пациентите остават на постоянна доза от едно нестероидно противовъзпалително средство и/или преднизон (< 0,2 mg/kg/ден или максимум 10 mg). При част 1 всички пациенти получават 0,4 mg/kg (максимум 25 mg на доза) етанерцепт подкожно два пъти седмично. При част 2 пациентите с клиничен отговор на 90 ден са рандомизирани да останат на етанерцепт или да получават плацебо за четири месеца и се оценяват за пристъп на заболяването. Отговорите са измерени чрез ACR Pedi 30, определена като 30% подобрение в поне три от шест и 30% влошаване в не повече от един от шест основни критерия на JRA, включително брой на засегнатите стави, ограничение на движението, общи оценки на лекаря и пациента/родителя, функционална оценка и скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ). Пристъп на заболяването се дефинира като 30% влошаване на три от шест основни критерия на JRA и 30% подобрение на не повече от един от шестте основни критерия на JRA и минимум

две засегнати стави.

При част 1 от проучването 51 от 69 (74%) пациенти показват клиничен отговор и влизат в част 2. При част 2, 6 от 25 (24%) пациенти, оставащи на етанерцепт, получават пристъп на заболяването в сравнение с 20 от 26 (77%) пациенти, получаващи плацебо (p = 0,007). От

началото на част 2 медианата на времето до пристъпа е 116 дни за пациентите, които получават етанерцепт, и 28 дни за пациентите, които поучават плацебо. Някои от пациентите, които показват клиничен отговор на 90. ден и влизат в част 2 на проучването, като остават на етанерцепт, продължават да се подобряват от 3-я месец до 7-я месец, докато тези, получаващи плацебо, не се подобряват.

При едно открито продължение на проучването, 58 педиатрични пациенти от гореописаното проучване (на възраст 4 и повече години към момента на включване), продължават да получават етанерцепт в продължение на до 10 години. Честотите на сериозните нежелани реакции и сериозните инфекции не са се повишили при продължителна експозиция.

Дългосрочната безопасност на монотерапията с етанерцепт (n = 103), етанерцепт плюс метотрексат (n = 294) или монотерапията с метотрексат (n = 197) е оценена в продължение на до 3 години в регистър, включващ 594 деца с ювенилен идиопатичен полиартрит на възраст от 2 до 18 години, 39 от които са на възраст от 2 до 3 години. Като цяло инфекции са съобщавани по-често при пациенти, лекувани с етанерцепт в сравнение с метотрексат самостоятелно (3,8 спрямо 2%) и инфекциите, свързани с употребата на етанерцепт са от по-тежко естество.

В друго открито проучване с едно рамо 60 пациенти с разширен олигоартрит (15 пациенти на възраст от 2 до 4 години, 23 пациенти на възраст от 5 до 11 години и 22 пациенти на възраст от 12 до 17 години), 38 пациенти с ентезит-свързан артрит (от 12 до 17 години) и 29 пациенти с псориатичен артрит (от 12 до 17 години) са лекувани с етанерцепт с доза от 0,8 mg/kg (до максимум 50 mg на доза), прилагана веднъж седмично в продължение на 12 седмици. Във всеки

от подтиповете ЮИА, повечето пациенти отговарят на ACR Pedi 30 критериите и показват клинично подобрение във вторичните крайни точки като брой на болезнените стави и общата оценка на лекаря. Профилът на безопасност съответства на наблюдавания в другите проучвания при ЮИА.

Не са извършвани проучвания при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит за оценка на ефектите на продължената терапия с етанерцепт при пациенти, които не отговарят в рамките на 3 месеца след започване на лечение с етанерцепт. В допълнение не са извършвани проучвания за оценка на ефектите на прекратяване или намаляване на препоръчителната доза етанерцепт след дългосрочна употреба при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит.

Педиатрични пациенти с плакатен псориазис

Ефикасността на етанерцепт е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано проучване при 211 педиатрични пациенти на възраст от 4 до 17 години с умерен до тежък плакатен псориазис (дефиниран чрез sPGA скор ≥ 3, включващ ≥ 10% от BSA, и PASI ≥ 12). Включените пациенти са с анамнеза за получена фототерапия или системна терапия или са неадекватно контролирани с локална терапия.

Пациентите получават етанерцепт 0,8 mg/kg (до 50 mg) или плацебо веднъж седмично за 12 седмици. На 12-ата седмица повече пациенти, рандомизирани на етанерцепт, имат

положителен отговор за ефикасност (напр. PASI 75), отколкото рандомизираните на плацебо.

Резултати при плакатен псориазис в детска възраст за 12 седмици

 

Етанерцепт

 

 

0,8 mg/kg веднъж

 

 

седмично

Плацебо

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

 

 

 

sPGA “чисто” или “минимално”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Съкращение: sPGA-static Physician Global Assessment a p < 0,0001 в сравнение с плацебо

След 12-седмичния период на двойносляпо лечение всички пациенти получават етанерцепт 0,8 mg/kg (до 50 mg) веднъж седмично допълнително за още 24 седмици. Отговорите, наблюдавани в открития период, са подобни на наблюдаваните в двойнослепия период.

По време на период на рандомизирано отнемане значително повече пациенти, повторно рандомизирани на плацебо, претърпяват рецидив на заболяването (загуба на PASI 75 отговора) в сравнение с пациенти, повторно рандомизирани на етанерцепт. При продължаване на терапията отговорите се запазват до максимум 48 седмици.

Дългосрочната безопасност и ефективност на етанерцепт 0,8 mg/kg (до 50 mg) веднъж седмично са оценени в отворено разширено проучване със 181 педиатрични пациенти с плакатен псориазис в продължение на до 2 години след 48-та седмица, дискутирана по-горе. Дългосрочният опит с етанерцепт обикновено е сравним с оригиналното 48-седмично проучване и не предоставя нови данни за безопасност.

5.2Фармакокинетични свойства

Стойностите на етанерцепт в серума са определяни чрез метода Ензимно-свързан имуносорбентен тест (ELISA), който може да открива реагиращите с ELISA продукти на разпад, както и изходното съединение.

Абсорбция Етанерцепт се абсорбира бавно от мястото на подкожната инжекция, като достига максимална

концентрация приблизително 48 часа след еднократна доза. Абсолютната бионаличност е 76%. При прилагане два пъти седмично се очаква стационарните концентрации да са приблизително два пъти над наблюдаваните след единични дози. След еднократна подкожна доза от 25 mg етанерцепт средната максимална серумна концентрация, наблюдавана при здрави доброволци,

е 1,65 ± 0,66 µg/ml, а площта под кривата е 235 ± 96,6 μg × h/ml.

Профилите на средните серумни концентрации в стационарно състояние при лекувани пациенти с РА са Cmax 2,4 mg/l спрямо 2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l, спрямо 1,4 mg/l и парциална AUC 297 mg × h/l, спрямо 316 mg × h/l, съответно за 50 mg етанерцепт веднъж седмично (n = 21), спрямо 25 mg етанерцепт два пъти седмично (n = 16). В едно открито кръстосано проучване с еднократна доза и два вида лечение при здрави доброволци, етанерцепт, прилаган като еднократна инжекция от 50 mg/ml, се оказва биоеквивалентен на две едновременно приложени инжекции от по 25 mg/ml.

При един популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с анкилозиращ спондилит AUC на етанерцепт в стационарно състояние e съответно 466 μg × h/ml и 474 μg × h/ml за 50 mg етанерцепт веднъж седмично (n = 154) и 25 mg два пъти седмично (n = 148).

Разпределение Необходима е биекспоненциална крива, за да се опише кривата на концентрацията на

етанерцепт във времето. Централният обем на разпределение на етанерцепт е 7,6 l, докато обемът на разпределение в стационарно състояние е 10,4 l.

Елиминиране Етанерцепт се очиства бавно от организма. Полуживотът е дълъг, приблизително 70 часа.

Клирънсът е приблизително 0,066 l/час при пациентите с ревматоиден артрит, който е малко по-нисък от обема от 0,11 l/час, наблюдаван при здрави доброволци. Освен това фармакокинетиката на етанерцепт при пациенти с ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит и плакатен псориазис е сходна.

Липсва явна фармакокинетична разлика между мъже и жени.

Линейност Пропорционалността на дозата не е оценявана официално, но няма привидно насищане на клирънса в дозовия диапазон.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Въпреки че има елиминиране на радиоактивността в урината след прилагане на радиомаркиран етанерцепт на пациенти и доброволци, не се наблюдават повишени концентрации на етанерцепт при пациенти с остра бъбречна недостатъчност. Наличието на бъбречно увреждане не трябва да налага промяна в дозировката.

Чернодробно увреждане

Не се наблюдават повишени концентрации на етанерцепт при пациенти с остра чернодробна недостатъчност. Наличието на чернодробно увреждане не трябва да налага промяна в дозировката.

Старческа възраст

Влиянието на напредналата възраст е изследвано при популационния фармакокинетичен анализ на серумните концентрации на етанерцепт. Изчисленията на клирънса и обема при пациенти на възраст от 65 до 87 години са сходни с изчислените за пациенти под 65-годишна възраст.

Педиатрична популация

Педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит

При едно проучване при протичащ като полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит с етанерцепт на 69 пациенти (на възраст от 4 до 17 години) са прилагани 0,4 mg етанерцепт/kg два пъти седмично за три месеца. Профилите на серумните концентрации са сходни с тези, наблюдавани при възрастни пациенти с ревматоиден артрит. Най-малките деца (4-годишна възраст) имат понижен клирънс (повишен клирънс, при преизчисляване спрямо теглото) в сравнение с по-големите деца (12-годишна възраст) и възрастни. Симулация на прилагането предполага, че докато по-големите деца (10-17-годишна възраст) ще имат серумни нива близки до тези, наблюдавани при възрастни, то по-малките деца ще имат явно по-ниски нива.

Педиатрични пациенти с плакатен псориазис

На пациенти с плакатен псориазис в детска възраст (на възраст от 4 до 17 години) се прилага 0,8 mg/kg (до максимална доза от 50 mg седмично) етанерцепт веднъж седмично за максимум 48 седмици. Средните серумни най-ниски концентрации в стационарно състояние са в диапазона от 1,6 до 2,1 mcg/ml на 12-ата, 24-тата и 48–ата седмица. Тези средни концентрации при пациенти с плакатен псориазис в детска възраст са подобни на концентрациите, наблюдавани при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит (лекувани с 0,4 mg/kg етанерцепт два пъти седмично до максимална доза от 50 mg седмично). Тези средни концентрации са подобни на наблюдаваните при възрастни пациенти с плакатен псориазис, лекувани с 25 mg етанерцепт два пъти седмично

5.3Предклинични данни за безопасност

При токсикологичните проучвания с етанерцепт не се наблюдава никаква ограничаваща дозата токсичност или токсичност за прицелен орган. Счита се, че етанерцепт не е генотоксичен според набор от in vitro и in vivo проучвания. Не са провеждани проучвания с етанерцепт за карциногенност и стандартни оценки за фертилитет и постнатална токсичност, поради формиране на неутрализиращи антитела при гризачи.

Етанерцепт не води до леталитет или забележими признаци на токсичност при мишки и плъхове след еднократна подкожна доза от 2 000 mg/kg или единична интравенозна доза от 1 000 mg/kg. Етанерцепт не показва ограничаваща дозата токсичност или токсичност за прицелен орган при маймуни Сynomolgus след подкожно приложение два пъти седмично за 4 или 26 последователни седмици в доза (15 mg/kg), която води до серумни концентрации на

лекарството, изчислени въз основа на AUC, които са 27 пъти по-високи от тези, получени при хора при препоръчителната доза от 25 mg.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Захароза Натриев хлорид

Натриев дихидрогенфосфат монохидрат Динатриев хидрогенфосфат хептахидрат Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

30 месеца.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнените спринцовки в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.

След като извадите спринцовка от хладилника, изчакайте приблизително 30 минути, за да може разтворът на Benepali в спринцовката да достигне стайна температура. Не затопляйте по никакъв друг начин. След това се препоръчва незабавна употреба.

Benepali може да се съхранява при максимална температура до 25°C за еднократен период до четири седмици; след това той не трябва да се поставя отново в хладилник. Benepali трябва да се изхвърли, ако не се използва в рамките на четири седмици след изваждане от хладилника.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Предварително напълнена спринцовка от безцветно стъкло (тип I) с игла от неръждаема стомана, гумен предпазител на иглата и гумено бутало, съдържаща 0,51 ml разтвор.

Benepali се предлага в опаковки, съдържащи 4 предварително напълнени спринцовки, групови опаковки, съдържащи 8 (2 опаковки от по 4) предварително напълнени спринцовки, и групови опаковки, съдържащи 24 (6 опаковки от по 4) предварително напълнени спринцовки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Преди инжектиране предварително напълнената спринцовка с Benepali за еднократна употреба трябва да се остави да достигне стайна температура (приблизително 30 минути). Предпазителят на иглата не трябва да се сваля, докато предварително напълнената спринцовка е оставена да достигне стайна температура. Разтворът трябва да е бистър до леко опалесцентен, безцветен или бледо жълт и може да съдържа малки полупрозрачни или бели частици протеин.

Подробни указания за приложение са дадени в листовката, точка 7, „Указания за употреба”.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Samsung Bioepis UK Limited 5th floor

Profile West

950 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9ES

Великобритания

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/15/1074/005

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 14 януари 2016 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Benepali 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка Benepali 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

2. 2КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 50 mg етанерцепт (etanercept).

50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Всяка предварително напълнена писалка съдържа 50 mg етанерцепт (etanercept).

Етанерцепт е химерен белтък рецептор p75 Fc на човешки тумор-некротизиращ фактор, получен чрез рекомбинантна ДНК технология в експресираща система от бозайник от яйчник на китайски хамстер (СНО). Етанерцепт е димер на химерен белтък, получен чрез генно инженерство посредством сливане на екстрацелуларния лиганд-свързващ домен на рецептор-2 на човешки тумор-некротизиращ фактор (TNFR2/p75) към Fc домена на човешки IgG1. Този Fc компонент съдържа шарнирния участък, CH2 и CH3 участъците, но не и CH1 участъка на IgG1. Етанерцепт съдържа 934 аминокиселини и има привидно молекулно тегло от приблизително 150 килодалтона. Специфичната активност на етанерцепт е 1,7 × 106 единици/mg.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекциия).

Разтворът е бистър до леко опалесцентен, безцветен или бледо жълт с pH 6,2 ± 0,3. Осмолалитетът на разтвора е 325 ± 35 mOsm/kg.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Ревматоиден артрит

Benepali в комбинация с метотрексат е показан за лечение на умерен до тежък активен ревматоиден артрит при възрастни, когато отговорът на модифициращи болестта антиревматични лекарства, включително метотрексат (освен ако е противопоказан), не е достатъчен.

Benepali може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към метотрексат или когато продължителното лечение с метотрексат е неподходящо.

Benepali е показан също при лечението на тежък, активен и прогресиращ ревматоиден артрит при възрастни, които не са лекувани преди това с метотрексат.

Доказано е, че Benepali, самостоятелно или в комбинация с метотрексат, понижава скоростта на прогресия на увреждането на ставите, оценено чрез рентгенографско изследване, и че подобрява физическите функции.

Ювенилен идиопатичен артрит Лечение на полиартрит (с положителен или отрицателен ревматоиден фактор) и разширен

олигоартрит при деца и юноши на възраст 2 и повече години, които са имали недостатъчен отговор или са с доказана непоносимост към метотрексат.

Лечение на псориатичен артрит при юноши на възраст 12 и повече години, които са имали недостатъчен отговор или са с доказана непоносимост към метотрексат.

Лечение на ентезит-свързан артрит при юноши на възраст 12 и повече години, които са имали недостатъчен отговор или са с доказана непоносимост към конвенционалната терапия.

Етанерцепт не е проучван при деца на възраст под 2 години.

Псориатичен артрит Лечение на активен и прогресиращ псориатичен артрит при възрастни, когато отговорът към

предишната модифицираща болестта антиревматична лекарствена терапия е бил незадоволителен. Доказано е, че етанерцепт подобрява физическите функции при пациенти с псориатичен артрит и че намалява скоростта на прогресия на увреждането на периферните стави, оценено чрез рентгенографско изследване, при пациенти с подвидове на заболяването, изразяващи се в симетричен полиартрит.

Аксиален спондилоартрит

Анкилозиращ спондилит

Лечение на тежък активен анкилозиращ спондилит при възрастни, които са имали незадоволителен отговор към конвенционалната терапия.

Аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени

Лечение на тежък аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени при възрастни с обективни признаци на възпаление, демонстрирани чрез повишен C-реактивен протеин (CRP) и/или данни от ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), които са показали незадоволителен отговор към нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС).

Плакатен псориазис Лечение на умерен до тежък плакатен псориазис при възрастни, които не са имали отговор,

имали са противопоказания или са с непоносимост към друг вид системна терапия, включително циклоспорин, метотрексат или псорален и UVA лъчи (PUVA) (вж. точка 5.1).

Плакатен псориазис в детска възраст Лечението на хроничен тежък плакатен псориазис при деца и юноши на възраст от 6 години

нагоре, които са неадекватно контролирани, или имат непоносимост към други системни терапии или фототерапии.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението с Benepali трябва да се започне и да се следи от лекари специалисти по диагностика и лечение на ревматоиден артрит, ювенилен идиопатичен артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит, аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени, плакатен псориазис или плакатен псориазис в детска възраст. На пациентите, лекувани с Benepali, трябва да бъде дадена Сигнална карта на пациента.

Benepali се предлага в количество на активното вещество 25 и 50 mg.

Дозировка

Ревматоиден артрит

Препоръчителната доза е 50 mg етанерцепт, прилагани веднъж седмично (вж. точка 5.1).

Псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит и аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени

Препоръчителната доза е 50 mg етанерцепт, прилагани веднъж седмично.

За всички посочени по-горе показания наличните данни предполагат, че клиничен отговор обикновено се постига в рамките на 12 седмици лечение. Трябва много внимателно да се обмисли продължаване на терапията при пациент, който не се повлиява в рамките на този период.

Плакатен псориазис

Препоръчителната доза етанерцепт е 50 mg, прилагани веднъж седмично. Като алтернатива може да се прилагат 50 mg два пъти седмично за период до 12 седмици, последвани, ако е необходимо, от доза от 50 mg веднъж седмично. Лечението с Benepali трябва да продължи до постигане на ремисия, за максимум 24 седмици. За някои възрастни пациенти може да е подходящо продължаване на лечението след 24 седмици (вж. точка 5.1). Лечението трябва да се спре при пациентите, които не показват никакъв отговор след 12 седмици. Ако е показано повторно лечение с Benepali, трябва да се спазват същите препоръки за продължителността на лечението. Дозата трябва да бъде 50 mg веднъж седмично.

Специални популации

Бъбречно и чернодробно увреждане

Не се налага адаптиране на дозата.

Старческа възраст

Не се налага адаптиране на дозата. Дозировката и начинът на приложение са едни и същи за възрастни от 18-64 години.

Педиатрична популация

Benepali се предлага само като 25 mg предварително напълнена спринцовка, 50 mg предварително напълнена спринцовка и 50 mg предварително напълнена писалка.

По тази причина не е възможно Benepali да се прилага на педиатрични пациенти, при които се налага да се приложи по-малка от пълната доза от 25 mg или 50 mg. Педиатрични пациенти, при които се налага да се приложи друга, различна от пълната доза от 25 mg или 50 mg, не трябва да получават Benepali. Ако е необходима различна доза, трябва да се използват други съдържащи етанерцепт продукти, които предлагат такава възможност.

Дозата етанерцепт се основава на телесното тегло при педиатричните пациенти. При пациенти с тегло под 62,5 kg се изисква прецизно дозиране на база mg/kg, като се използват формите прах и разтворител за инжекционен разтвор или прах за инжекционен разтвор (вж. по-долу за прилагане за конкретни показания). При пациенти с тегло 62,5 kg или повече дозирането може да се осъществи, като се използва предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка с фиксирана доза.

Ювенилен идиопатичен артрит

Препоръчителната доза е 0,4 mg/kg (до максимум 25 mg на доза), прилагани два пъти седмично като подкожна инжекция с интервал от 3-4 дни между дозите или 0,8 mg/kg (до максимум

50 mg на доза), прилагани веднъж седмично. Трябва да се обмисли преустановяване на лечението при пациенти, които не показват отговор след 4 месеца.

Дозовата форма с количество на активното вещество 10 mg във флакон може да бъде по- подходяща за приложение при деца с ювенилен идиопатичен артрит с тегло под 25 kg.

Не са провеждани официални клинични изпитвания при деца на възраст от 2 до 3 години. Въпреки това ограничените данни за безопасност, получени от пациентски регистър, предполагат, че профилът на безопасност при деца от 2 до 3 години е подобен на този при възрастни и при деца на възраст 4 и повече години, при дози от 0,8 mg/kg седмично подкожно

(вж. Точка 5.1).

Като цяло няма приложима употреба на етанерцепт при деца на възраст под 2 години с показание ювенилен идиопатичен артрит.

Плакатен псориазис в детска възраст (на възраст 6 и повече години)

Препоръчителната доза е 0,8 mg/kg (до максимум 50 mg на доза) веднъж седмично за максимум 24 седмици. Лечението трябва да се преустанови при пациенти, които не показват отговор след 12 седмици.

Ако е показано повторно лечение с Benepali, трябва да се следват горните указания за продължителност на лечението. Дозата трябва да е 0,8 mg/kg (до максимум 50 mg на доза) веднъж седмично.

Като цяло няма приложима употреба на етанерцепт при деца на възраст под 6 години при показание плакатен псориазис.

Начин на приложение

Benepali е за подкожно приложение (вж. точка 6.6).

Подробни указания за приложение са дадени в листовката, точка 7, „Указания за употреба”.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Сепсис или риск от сепсис.

Лечение с Benepali не трябва да се започва при пациенти с активни инфекции, включително хронични или локализирани инфекции.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За подобряване на проследимостта на биологичните лекарствени продукти търговската марка и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се впишат (или посочат) в картона на пациента.

Инфекции Пациентите трябва да бъдат оценявани за инфекции преди, по време на и след лечението с

Benepali, като се има предвид, че средният полуживот на елиминиране на етанерцепт е приблизително 70 часа (диапазон 7 до 300 часа).

При употреба на етанерцепт се съобщава за сериозни инфекции, сепсис, туберкулоза и опортюнистични инфекции, включително инвазивни гъбични инфекции, листериоза и легионелоза (вж. точка 4.8). Тези инфекции се дължат на бактерии, микобактерии, гъбички, вируси и паразити (включително протозоа). В някои случаи определени гъбични и други опортюнистични инфекции не са били разпознати, което е довело до забавяне на подходящото лечение и понякога до смърт. При оценяване на пациентите за инфекции трябва да се има

предвид риска за пациента от съответни опортюнистични инфекции (напр. експозиция на ендемични микози).

Пациентите, които развиват нова инфекция, докато са на лечение с Benepali, трябва да се наблюдават внимателно. Приложението на Benepali трябва да се спре, ако пациентът развие сериозна инфекция. Безопасността и ефикасността на етанерцепт при пациенти с хронични инфекции не са оценявани. Лекарите трябва да подхождат внимателно, когато разглеждат употребата на Benepali при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции или със съпътстващи заболявания, които може да предразположат пациентите към инфекции като напреднал или лошо контролиран диабет.

Туберкулоза При пациенти, лекувани с етанерцепт, се съобщават случаи на активна туберкулоза,

включително милиарна туберкулоза и туберкулоза с извънбелодробна локализация.

Преди започване на лечението с Benepali всички пациенти трябва да бъдат изследвани както за активна, така и за неактивна („латентна”) туберкулоза. Изследването трябва да включва обстойна анамнеза с лична анамнеза за туберкулоза или възможни предишни контакти с туберкулоза и минала и/или настояща имуносупресираща терапия. Трябва да се извършат съответните скринингови изследвания, т.е. кожен тест с туберкулин и рентгенография на гръдния кош, на всички пациенти (може да са приложими и местни препоръки). Препоръчва се провеждането на тези тестове да се записва в Сигналната карта на пациента. Напомня се на предписващите за риск от фалшиво-отрицателни резултати при кожен туберкулинов тест, особено при тежко болни или имунокомпрометирани пациенти.

Ако се установи активна туберкулоза, не трябва да се започва лечение с Benepali. При установяване на неактивна („латентна”) туберкулоза, преди започване на лечението с Benepali, трябва да се започне лечение за латентна туберкулоза с противотуберкулозни средства в съответствие с местните препоръки. При това положение трябва много внимателно да се прецени съотношението полза/риск от лечение с Benepali.

Всички пациенти трябва да бъдат инструктирани да потърсят медицинска помощ при наличие на признаци/симптоми (напр. продължителна кашлица, отслабване/загуба на тегло, субфебрилитет), които настъпват по време на или след лечение с Benepali и предполагат наличие на туберкулозна инфекция.

Реактивация на хепатит B

При пациенти, вече инфектирани с вируса на хепатит В (HBV) и лекувани едновременно с TNF-антагонисти, в това число и етанерцепт, се съобщава за реактивиране на хепатит В. Това включва съобщения за реактивиране на хепатит B при пациенти, които са били анти-HBc положителни, но HBsAg отрицателни. Преди започване на лечение с Benepali пациентите трябва да бъдат изследвани за наличие на инфекция с HBV. Пациенти, които се окажат положителни за инфекция с HBV, трябва да бъдат консултирани от лекар с опит в лечението на хепатит B. Необходимо е повишено внимание, когато Benepali се прилага при пациенти, вече инфектирани с HBV. Такива пациенти трябва да се проследяват за признаци и симптоми на активна HBV инфекция в хода на лечението и в продължение на няколко седмици след прекратяването му. Не са налични съответни данни от едновременно лечение с противовирусни препарати и TNF-антагонисти при пациенти, инфектирани с HBV. При пациенти, които развият инфекция с HBV, приложението на Benepali трябва да бъде спряно и да се започне ефективна противовирусна терапия с подходящо поддържащо лечение.

Влошаване на хепатит C

Има съобщения за влошаване на хепатит С при пациенти, лекувани с етанерцепт. Benepali трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за хепатит С.

Съпътстващо лечение с анакинра Съвместното приложение на етанерцепт и анакинра е свързано с повишен риск от сериозни

инфекции и неутропения в сравнение само с етанерцепт. Тази комбинация не показва повишена клинична полза. Ето защо комбинираната употреба на Benepali и анакинра не се препоръчва

(вж. точки 4.5 и 4.8).

Съпътстващо лечение с абатацепт При клинични проучвания съвместното приложение на абатацепт и етанерцепт води до

увеличена честота на сериозни нежелани събития. Тази комбинация не е показала повишена клинична полза. Употребата й не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Алергични реакции Често се съобщават алергични реакции, свързани с приложението на етанерцепт. Алергичните

реакции включват ангиоедем и уртикария. Възникват и сериозни реакции. Ако възникне сериозна алергична или анафилактична реакция, лечението с Benepali трябва незабавно да се спре и да се започне подходяща терапия.

Имуносупресия

Съществува възможност TNF-антагонистите, включително етанерцепт, да повлияят защитата на гостоприемника срещу инфекции и злокачествени заболявания, тъй като TNF медиира възпалението и модулира клетъчните имунни отговори. При едно проучване при 49 възрастни пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с етанерцепт, липсват доказателства за потискане на свръхчувствителността от забавен тип, потискане на нивата на имуноглобулините или промяна в броя на популациите на ефекторните клетки.

Двама пациенти с ювенилен идиопатичен артрит са развили варицелна инфекция и признаци и симптоми на асептичен менингит, който е отзвучал без последствия. Пациентите със значителна експозиция на вируса на варицелата трябва временно да спрат терапията с Benepali и да се помисли за профилактичното им лечение с имуноглобулин срещу варицела зостер.

Безопасността и ефикасността на етанерцепт не са оценявани при пациенти с имуносупресия.

Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания

Солидни тумори и злокачествени кръвни заболявания (с изключение на рак на кожата)

В постмаркетинговия период също са получени съобщения за различни злокачествени заболявания (включително карцином на гърдата и белия дроб и лимфом) (вж. точка 4.8).

При контролираните части на клинични проучвания на TNF-антагонистите се наблюдават повече случаи на лимфом при пациентите, лекувани с TNF-антагонист, в сравнение с контролните пациенти. Честотата обаче е ниска и периодът на проследяване на пациентите на плацебо е по-кратък, отколкото за пациентите, лекувани с TNF-антагонист. От постмаркетинговия опит се съобщават случаи на левкемия при пациенти, лекувани с TNF- антагонисти. Съществува повишен фонов риск от лимфом и левкемия при пациенти с ревматоиден артрит с продължително, високоактивно, възпалително заболяване, което усложнява оценката на риска.

Въз основа на настоящите познания не може да се изключи евентуален риск от развитие на лимфоми, левкемия или други хематопоетични злокачествени заболявания или злокачествени солидни тумори при пациенти, лекувани с TNF-антагонист. Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се разглежда терапия с TNF-антагонисти при пациенти с анамнеза за злокачествени заболявания или когато се обсъжда продължаващо лечение при пациенти, които развиват злокачествено заболяване.

От постмаркетинговия опит се съобщава за злокачествени заболявания, някои от които с фатален изход, при деца, юноши и млади хора (до 22-годишна възраст), лекувани с TNF- антагонисти (започване на терапията ≤ 18-годишна възраст), включително с етанерцепт.

Приблизително половината от случаите са лимфоми. Останалите случаи представляват различни злокачествени заболявания и включват редки злокачествени заболявания, обичайно свързани с имуносупресия. Не може да се изключи риск от развитие на злокачествени заболявания при деца и юноши, лекувани с TNF-антагонисти.

Кожен рак

При пациенти, лекувани с TNF-антагонисти, в това число етанерцепт, се съобщава за меланомен и немеланомен кожен рак (НМКР). В постмаркетинговия период при пациенти, лекувани с етанерцепт, много рядко се съобщава за Меркел-клетъчен карцином. Препоръчват се периодични дерматологични прегледи на всички пациенти, особено за онези с рискови фактори за кожен рак.

Комбинирането на резултатите от контролираните клинични проучвания показва, че повечето случаи на НМКР се наблюдават при пациенти, лекувани с етанерцепт, особено при тези с псориазис, в сравнение с контролната група пациенти.

Ваксинации

Не трябва да се прилагат живи ваксини едновременно с Benepali. Липсват данни за вторично предаване на инфекцията от живите ваксини при пациенти, лекувани с етанерцепт. В едно двойносляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано клинично проучване при възрастни пациенти с псориатичен артрит на 184 пациенти е била приложена също поливалентна пневмококова полизахаридна ваксина в седмица 4. При това проучване повечето пациенти с псориатичен артрит, лекувани с етанерцепт, са могли да изградят ефективен B-клетъчен имунен отговор към пневмококовата полизахаридна ваксина, но титрите като цяло са били умерено по- ниски и по-малко пациенти са имали двукратно повишаване на титрите в сравнение с пациентите, които не са лекувани с етанерцепт. Клиничната значимост на това е неизвестна.

Образуване на автоантитела

Лечението с Benepali може да доведе до образуването на автоимунни антитела (вж. точка 4.8).

Хематологични реакции При пациентите, лекувани с етанерцепт, се съобщават редки случаи на панцитопения и много

редки случаи на апластична анемия, някои с фатален изход. Трябва да се подхожда внимателно при пациентите, лекувани с Benepali, които са имали анамнеза за кръвни заболявания. Всички пациенти и родители/болногледачи трябва да бъдат посъветвани, че ако пациентът развие признаци и симптоми, предполагащи кръвни заболявания или инфекции (напр. персистиращ фебрилитет, възпалено гърло, поява на синини, кръвоизлив, бледност), докато e на лечение с Benepali, те трябва да потърсят незабавна медицинска консултация. На такива пациенти трябва спешно да бъдат направени изследвания, включително пълна кръвна картина. Ако кръвните заболявания се потвърдят, Benepali трябва да се спре.

Неврологични нарушения Има редки съобщения за демиелинизиращи заболявания на ЦНС при пациенти, лекувани с

етанерцепт (вж. точка 4.8). Освен това има много редки съобщения за периферни демиелинизиращи полиневропатии (включително синдром на Гилен-Баре, хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия, демиелинизираща полиневропатия и мултифокална моторна невропатия). Въпреки че не са провеждани клинични проучвания, които да оценяват лечението с етанерцепт при пациенти с множествена склероза, клиничните проучвания на други TNF-антагонисти при пациенти с множествена склероза показват повишение на активността на заболяването. Препоръчва се внимателна оценка на съотношението риск/полза, включително неврологична оценка, когато се предписва Benepali на пациенти с предшестващо или новопоявило се демиелинизиращо заболяване, или на тези, за които се счита, че имат повишен риск от развитие на демиелинизиращо заболяване.

Комбинирана терапия В едно контролирано клинично проучване с продължителност от две години при пациенти с

ревматоиден артрит комбинацията от етанерцепт и метотрексат не води до неочаквани находки

по отношение на безопасността и профила на безопасност на етанерцепт, когато се прилага в комбинация с метотрексат, е сходен с профилите, които се съобщават от проучвания с етанерцепт и метотрексат, прилагани самостоятелно. В ход са дългосрочни проучвания за оценка на безопасността на комбинацията. Не е установена дългосрочната безопасност на етанерцепт в комбинация с други модифициращи болестта антиревматични средства (МБАРС).

Не е проучвана употребата на етанерцепт в комбинация с други видове системна терапия или фототерапия за лечение на псориазис.

Бъбречно и чернодробно увреждане Въз основа на фармакокинетичните данни (вж. точка 5.2) не е необходимо адаптиране на дозата

при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Клиничният опит с такива пациенти е ограничен.

Застойна сърдечна недостатъчност

Лекарите трябва да подхождат с повишено внимание, когато прилагат Benepali при пациенти, които имат застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН). Има постмаркетингови съобщения за влошаване на ЗСН със или без конкретни провокиращи фактори при пациенти, лекувани с етанерцепт. Получени са и редки (< 0,1%) съобщения за новопоявила се ЗСН, включително ЗСН при пациенти без известно предшестващо сърдечно-съдово заболяване. Някои от тези пациенти са били на възраст под 50 години. Две големи клинични проучвания, оценяващи употребата на етанерцепт при лечението на ЗСН, са приключили преждевременно поради липса на ефикасност. Въпреки че не са окончателни, данните от едното от тези проучвания предполагат евентуална тенденция към влошаване на ЗСН при пациентите, разпределени за лечение с етанерцепт.

Алкохолен хепатит

В едно фаза II рандомизирано, плацебо-контролирано проучване при 48 хоспитализирани пациенти, лекувани с етанерцепт или плацебо за умерено тежък до тежък алкохолен хепатит, етанерцепт не е бил ефикасен, а смъртността при пациентите, лекувани с етанерцепт е била значимо по-висока след 6 месеца. Следователно Benepali не трябва да се използва за лечение на пациенти с алкохолен хепатит. Лекарите трябва да подхождат с повишено внимание, когато използват Benepali при пациенти, които страдат също от умерен до тежък алкохолен хепатит.

Грануломатоза на Wegener

Едно плацебо-контролирано проучване, в което 89 възрастни пациенти са лекувани с етанерцепт в допълнение към стандартна терапия (включваща циклофосфамид или метотрексат и глюкокортикоиди) за средна продължителност от 25 месеца, не показва, че етанерцепт е ефективно лечение за грануломатоза наWegener. Честотата на различните видове некожни злокачествени заболявания е била значително по-висока при пациентите, лекувани с етанерцепт, отколкото в контролната група. Benepali не се препоръчва за лечение на грануломатоза наWegener.

Хипогликемия при пациенти, лекувани за диабет Има съобщения за хипогликемия след започване на лечение с етанерцепт при пациенти,

получаващи лекарствени продукти за диабет и това налага намаляване на противодиабетните лекарствeни продукти при някои от тези пациенти.

Специални популации

Старческа възраст

Във фаза III проучвания при ревматоиден артрит, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит при пациенти на 65 или повече години, лекувани с етанерцепт, като цяло не са наблюдавани различия в нежеланите събития, сериозните нежелани събития и сериозните инфекции, в сравнение с по-младите пациенти. Трябва обаче да се подхожда внимателно при лечение на пациенти в старческа възраст и да се обръща особено внимание по

отношение на възникването на инфекции.

Педиатрична популация

Ваксинации

Препоръчва се педиатричните пациенти да получат, ако е възможно, всички имунизации съгласно настоящите имунизационни насоки преди започване на лечение с етанерцепт (вж. по- горе Ваксинации).

Възпалително чревно заболяване (ВЧЗ) и увеит при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит (ЮИА)

Има съобщения за ВЧЗ и увеит при пациенти с ЮИА, лекувани с етанерцепт (вж. точка 4.8).

Benepali съдържа натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. на практика не съдържа натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Съпътстващо лечение с анакинра При възрастни пациенти, лекувани с етанерцепт и анакинра, се наблюдава по-висока честота на

сериозните инфекции в сравнение с пациентите, лекувани или само с етанерцепт, или само с анакинра (анамнестични данни).

Освен това в едно двойносляпо плацебо-контролирано проучване при възрастни пациенти, лекувани фоново с метотрексат, при пациентите, лекувани с етанерцепт и анакинра, се наблюдава по-висока честота на сериозните инфекции (7%) и неутропения, отколкото при пациентите, лекувани с етанерцепт (вж. точки 4.4 и 4.8). Комбинацията от етанерцепт и анакинра не показва повишена клинична полза и затова не се препоръчва.

Съпътстващо лечение с абатацепт При клинични проучвания съпътстващото приложение на етанерцепт и абатацепт води до

увеличена честота на сериозни нежелани събития. Тази комбинация не е показала повишена клинична полза. Употребата й не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Съпътстващо лечение със сулфасалазин В едно клинично проучване при възрастни пациенти, лекувани с установени дози

сулфасалазин, към които е добавен етанерцепт, пациентите в групата на комбинирана терапия са получили статистически значимо понижение на средния брой левкоцити в сравнение с групите, лекувани с етанерцепт или сулфасалазин, прилагани самостоятелно. Клиничното значение на това взаимодействие не е известно. Лекарите трябва да подхождат с повишено внимание, когато обмислят комбинирана терапия със сулфасалазин.

Липса на взаимодействия В клиничните проучвания не са наблюдавани взаимодействия, когато етанерцепт е прилаган с

глюкокортикоиди, салицилати (с изключение на сулфасалазин), нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), аналгетици или метотрексат. Вижте точка 4.4 за съвет за ваксинацията.

Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия с други лекарства в проучвания с метотрексат, дигоксин или варфарин.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват подходяща

контрацепция, за да избегнат забременяване по време на терапията с Benepali и в рамките на 3 седмици след прекратяване на терапията.

Бременност Проучванията за токсичност върху развитието, проведени при плъхове и зайци, не показват

никакви доказателства за увреждане на фетуса или новородените плъхчета, причинено от етанерцепт. В обсервационно проучване, сравняващо бременност с експозиция на етанерцепт през първия триместър с бременност без експозиция на етанерцепт или други TNF-антагонисти (коригирано съотношение на шансовете 2,4; 95% CI: 1,0–5,5), е установена по-висока честота на тежките вродени дефекти. Типовете тежки вродени дефекти са съответствали на най-често съобщаваните в общата популация и не е установен конкретен модел на аномалиите. Не се наблюдава промяна в честотата на спонтанни аборти, мъртво раждане или леки малформации. Употребата на Benepali не се препоръчва по време на бременност.

Eтанерцепт преминава през плацентата и се открива в серума на кърмачета, чиито майки са лекувани с етанерцепт по време на бременността. Клиничното значение на този факт не е известно, но кърмачетата може да са изложени на повишен риск от инфекция. Обикновено не се препоръчва прилагане на живи ваксини на кърмачета за период до 16 седмици след прилагане на последната доза Benepali на майката.

Кърмене Има съобщения, че след подкожно приложение етанерцепт се екскретира в кърмата. При

лактиращи плъхове след подкожно приложение етанерцепт се екскретира в млякото и се открива в серума на малките плъхчета. Тъй като имуноглобулините, подобно на много лекарствени продукти, могат да се екскретират в кърмата, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с Benepali, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет Липсват предклинични данни за пери- и постнатална токсичност на етанерцепт и за ефектите

на етанерцепт върху фертилитета и общата репродуктивна функция.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Най-често съобщаваните нежелани реакции са реакции на мястото на инжектиране (като болка,

подуване, сърбеж, зачервяване и кървене от мястото на пробождане), инфекции (като инфекции на горните дихателни пътища, бронхит, инфекции на пикочния мехур и кожни инфекции), алергични реакции, образуване на автоантитела, сърбеж и температура.

Сериозни нежелани реакции също са съобщавани за етанерцепт. TNF-антагонисти, като етанерцепт, повлияват имунната система и тяхната употреба може да засегне защитните механизми на организма срещу инфекция и рак. Сериозните инфекции засягат по-малко от 1 на 100 пациенти, лекувани с етанерцепт. Съобщенията включват фатални и животозастрашаващи инфекции и сепсис. При употреба на етанерцепт са съобщавани също различни случаи на злокачествени заболявания, в това число рак на гърдата, белия дроб, кожата и лимфните възли (лимфом).

Съобщавани са също сериозни хематологични, неврологични и автоимунни реакции. Те включват редки съобщения за панцитопения и много редки съобщения за апластична анемия. Случаи на централна и периферна демиелинизация са наблюдавани рядко и респективно много рядко при приложение на етанерцепт. Има редки съобщения за лупус, свързани с лупус нарушения и васкулит.

Табличен списък на нежеланите реакции Следният списък на нежеланите реакции се основава на опита от клиничните проучвания при възрастни и на постмаркетинговия опит.

За всеки системо-органен клас нежеланите реакции са изброени по честота (брой пациенти, за които се очаква да получат реакцията), като са използвани следните категории: много чести

(≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000);

много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Инфекции и инфестации:

Много чести: Инфекции (включително инфекции на горните дихателни

пътища, бронхит, цистит, кожни инфекции)*

Нечести: Сериозни инфекции (включително пневмония, целулит,

септичен артрит, сепсис и паразитна инфекция)*

Редки: Туберкулоза, опортюнистични инфекции (включително

инвазивни гъбични, протозойни, бактериални, атипични микобактериални, вирусни инфекции и Legionella)*

С неизвестна Listeria, реактивиране на хепатит B

честота:

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи):

Нечести:

Немеланомен кожен рак* (вж. точка 4.4)

Редки:

Лимфом, меланом (вж. точка 4.4)

С неизвестна

Левкемия, Меркел-клетъчен карцином (вж. точка 4.4)

честота:

 

Нарушения на кръвта и лимфната системи:

Нечести:

Тромбоцитопения

Редки:

Анемия, левкопения, неутропения, панцитопения*

Много редки:

Апластична анемия*

Нарушения на имунната система:

Чести:

Алергични реакции (вж. Нарушения на кожата и подкожната

 

тъкан), образуване на автоантитела*

Нечести:

Системен васкулит (включително васкулит, положителен за

 

антитела срещу неутрофилите в цитоплазмата)

Редки:

Сериозни алергични/анафилактични реакции (включително

 

ангиоедем, бронхоспазъм), саркоидоза

С неизвестна

Синдром на активиране на макрофагите*, влошаване на

честота:

симптомите на дерматомиозит

Нарушения на нервната система:

Редки: Гърчове

Демиелинизиращи процеси на ЦНС, предполагащи множествена склероза или локализирани демиелинизиращи състояния като неврит на зрителния нерв и трансверзален миелит (вж. точка 4.4)

Много редки: Случаи на периферна демиелинизация, включително

синдром на Guillain-Barré, хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия, демиелинизираща полиневропатия и мултифокална моторна невропатия (вж. точка 4.4)

Нарушения на очите:

Нечести: Увеит, склерит

Сърдечни нарушения:

Редки: Застойна сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.4).

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения:

Нечести: Интерстициална белодробна болест (включително

пневмонит и пулмонална фиброза)*

Хепатобилиарни нарушения:

Нечести: Повишени чернодробни ензими* Редки: Автоимунен хепатит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан:

Чести: Сърбеж

Нечести: Ангиоедем, уртикария, обрив, псориазиформен обрив,

псориазис (включително нов пристъп или влошаване и пустулозен, предимно по дланите и ходилата)

Редки: Кожен васкулит (включително левкоцитокластичен

васкулит), синдром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе

Много редки: Токсична епидермална некролиза

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:

Редки: Подостър кожен лупус еритематодес, дискоиден лупус

еритематодес, лупус-подобен синдром

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение:

Много чести: Реакции на мястото на инжектиране (включително кървене,

посиняване, еритем, сърбеж, болка, подуване)*

Чести: Треска

* вж. по-долу Описание на избрани нежелани реакции.

Описание на избрани нежелани реакции

Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания

Наблюдавани са сто двадесет и девет (129) случая на различни видове нови злокачествени заболявания при 4 114 пациенти с ревматоиден артрит, лекувани в клинични проучвания с етанерцепт за максимален период от приблизително 6 години, включително 231 пациенти, лекувани с етанерцепт в комбинация с метотрексат в 2-годишното активно-контролирано проучване. Наблюдаваните честоти и заболеваемостта при тези клинични проучвания са сходни с очакваните за изследваната популация. Съобщават се общо 2 случая на злокачествени заболявания при клиничните проучвания с продължителност от приблизително 2 години, включващи 240 лекувани с етанерцепт пациенти с псориатичен артрит. При клиничните проучвания, провеждани за повече от 2 години с 351 пациенти с анкилозиращ спондилит, са съобщени 6 случая на злокачествени заболявания при лекуваните с етанерцепт пациенти. При група от 2 711 пациенти с плакатен псориазис, лекувани с етанерцепт в двойнослепи и открити проучвания с максимална продължителност от 2,5 години, са съобщени 30 случая на злокачествени заболявания и 43 случая на немеланомен кожен рак.

При група от 7 416 пациенти, лекувани с етанерцепт в клинични проучвания при ревматоиден артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит и псориазис, са съобщени 18 случая на лимфоми.

В постмаркетинговия период също са получени съобщения за различни злокачествени заболявания (включително карцином на гърдата и белия дроб и лимфом) (вж. точка 4.4).

Реакции на мястото на инжектиране

В сравнение с пациентите на плацебо, пациентите с ревматични заболявания, лекувани с етанерцепт, са имали значително по-висока честота на реакциите на мястото на инжектиране (36% спрямо 9%). Реакции на мястото на инжектиране обикновено се появяват през първия месец. Средната продължителност е приблизително 3 до 5 дни. За повечето реакции на мястото на инжектиране в лечебните групи на етанерцепт не е прилагано никакво лечение, а повечето

пациенти, на които е прилагано лечение, са били третирани с препарати за локално приложение като кортикостероиди или перорални антихистаминови средства. Освен това някои пациенти са развили повторни реакции на мястото на инжектиране, които са се характеризирали с кожна реакция на последното място на инжектиране заедно с едновременна поява на реакции на предишните места на инжектиране. Тези реакции по правило са преходни и не се появяват повторно при прилагане на лечение.

В контролирани проучвания на пациенти с плакатен псориазис приблизително 13,6% от пациентите, лекувани с етанерцепт, са развили реакции на мястото на инжектиране в сравнение с 3,4% от пациентите на плацебо през първите 12 седмици от лечението.

Сериозни инфекции

В плацебо-контролираните проучвания не е наблюдавано никакво повишение на честотата на сериозните инфекции (фатални, животозастрашаващи или налагащи хоспитализация или интравенозни антибиотици). Сериозни инфекции възникват при 6,3% от пациентите с ревматоиден артрит, лекувани с етанерцепт за максимална продължителност от 48 месеца. Те включват абсцес (на различни места), бактериемия, бронхит, бурсит, целулит, холецистит, диария, дивертикулит, ендокардит (подозиран), гастроентерит, хепатит B, херпес зостер, рани на подбедриците, инфекции на устната кухина, остеомиелит, отит, перитонит, пневмония, пиелонефрит, сепсис, септичен артрит, синузит, кожна инфекция, кожни рани, инфекция на пикочните пътища, васкулит и ранева инфекция. В 2-годишното активно-контролирано проучване, при което пациентите са лекувани или само с етанерцепт, или само с метотрексат, или с етанерцепт в комбинация с метотрексат, честотите на сериозните инфекции са сходни между лечебните групи. Въпреки това не може да се изключи, че комбинацията от етанерцепт с метотрексат може да е свързана с повишение в честотата на инфекциите.

Няма разлики в честотите на инфекциите между пациентите, лекувани с етанерцепт, и тези, лекувани с плацебо, за плакатен псориазис в плацебо-контролирани изпитвания с продължителност до 24 седмици. Сериозните инфекции, получени от лекувани с етанерцепт пациенти, са включвали целулит, гастроентерит, пневмония, холецистит, остеомиелит, гастрит, апендицит, стрептококов фасциит, миозит, септичен шок, дивертикулит и абсцес. В двойнослепите и открити проучвания при псориатичен артрит 1 пациент е съобщил за сериозна инфекция (пневмония).

По време на лечение с етанерцепт са съобщавани сериозни и фатални инфекции. Съобщаваните патогени са включвали бактерии, микобактерии (включително туберкулоза), вируси и гъбички. Някои са възникнали в рамките на няколко седмици след започване на лечение с етанерцепт при пациенти, които са имали съпътстващи заболявания (напр. диабет, застойна сърдечна недостатъчност, анамнеза за активни или хронични инфекции) в допълнение към ревматоидния им артрит (вж. точка 4.4). Лечението с Benepali може да повиши смъртността при пациенти с установен сепсис.

Съобщавани са опортюнистични инфекции във връзка с етанерцепт, включително инвазивни гъбични, паразитни (включително протозойни), вирусни (включително херпес зостер), бактериални (включително Listeria и Legionella) и атипични микобактериални инфекции. Група сборни данни от клинични проучвания показва, че общата честота на опортюнистичните инфекции е била 0,09% за 15 402-те пациенти, лекувани с етанерцепт. Адаптираната спрямо експозицията честота е била 0,06 събития на 100 пациентогодини. От постмаркетинговия опит приблизително половината от всички съобщени случаи на опортюнистични инфекции в света са инвазивни гъбични инфекции. Най-често съобщаваните инвазивни гъбични инфекции са били причинени от Candida, Pneumocystis, Aspergillus и Histoplasma. Инвазивни гъбични инфекции са причина за повече от половината от смъртните случаи сред пациентите, развили опортюнистични инфекции. По-голямата част от съобщенията за смъртен изход са били при пациенти с пневмония, причинена от Pneumocystis, неуточнени системни гъбични инфекции и аспергилоза (вж. точка 4.4).

Автоантитела

Серумни проби от възрастни пациенти са били изследвани в различни времеви моменти за автоантитела. От пациентите с ревматоиден артрит, изследвани за антинуклеарни антитела (АНА), процентът на пациентите, които са били позитивни за нови АНА (≥ 1:40), е бил по- висок при пациентите, лекувани с етанерцепт (11%), отколкото при получавалите плацебо пациенти (5%). Процентът на пациентите, които са били позитивни за нови анти- двойноверижна ДНК антитела също е бил по-висок при радиоимунологично определяне (15% от пациентите, лекувани с етанерцепт, в сравнение с 4% от получавалите плацебо пациенти) и при определяне с Crithidia luciliae (3% от пациентите, лекувани с етанерцепт, в сравнение с нито един от получавалите плацебо пациенти). Процентът пациенти, лекувани с етанерцепт, които са развили анти-кардиолипинови антитела, е бил повишен по сходен начин, в сравнение с пациентите, получавали плацебо. Влиянието на дългосрочното лечение с етанерцепт върху развитието на автоимунни заболявания не е известно.

Има редки съобщения за пациенти, включително пациенти, позитивни за ревматоиден фактор, които са развили други автоантитела заедно с лупусоподобен синдром или обриви, съвместими с подостър кожен лупус или дискоиден лупус според клинична картина и биопсия.

Панцитопения и апластична анемия

Има постмаркетингови съобщения за панцитопения и апластична анемия, някои от които с фатален изход (вж. точка 4.4).

Интерстициална белодробна болест

Има постмаркетингови съобщения за интерстициална белодробна болест (включително пневмонит и пулмонална фиброза), понякога с фатален изход.

Съпътстващо лечение с анакинра

В проучвания с възрастни пациенти на съпътстващо лечение с етанерцепт плюс анакинра е наблюдавана по-висока честота на сериозните инфекции в сравнение със самостоятелно прилаган етанерцепт и 2% от пациентите (3/139) са развили неутропения (абсолютен брой неутрофили < 1 000/mm3). Докато е бил с неутропения един пациент е развил целулит, който е отзвучал след хоспитализиране (вж. точки 4.4 и 4.5).

Повишени чернодробни ензими

В двойнослепите периоди на контролираните клинични проучвания на етанерцепт при всички показания, честотата (процент на възникване) на нежелани събития „повишени чернодробни ензими“ при пациентите, получаващи етанерцепт без съпътстващ метотрексат, е 0,54% (честота „нечести“). В двойнослепите периоди на контролираните клинични проучвания, при които се допуска едновременно лечение с етанерцепт и метотрексат, честотата (процент на възникване) на нежелани събития „повишени чернодробни ензими“ е 4,18% (честота „чести“).

Педиатрична популация

Нежелани реакции при педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит

По правило нежеланите реакции при педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит са сходни по честота и вид с тези, наблюдавани при възрастни пациенти. Разликите от възрастните и други специални съображения се обсъждат в следващите абзаци.

Наблюдаваните видове инфекции в клиничните проучвания при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит на възраст от 2 до 18 години по правило са леки до умерени и съответстват на наблюдаваните често при амбулаторни групи деца. Съобщаваните тежки нежелани събития включват варицела с признаци и симптоми на асептичен менингит, който отзвучава без последствия (вж. също точка 4.4), апендицит, гастроентерит, депресия/личностно разстройство, кожни рани, езофагит/гастрит, септичен шок от група A стрептококи, захарен диабет тип I и мекотъканни и постоперативни раневи инфекции.

В едно проучване при деца с ювенилен идиопатичен артрит на възраст от 4 до 17 години 43 от

69 (62%) деца са развили инфекция, докато са били лекувани с етанерцепт по време на 3-те месеца от проучването (част 1 - открита), а честотата и тежестта на инфекциите са били сходни при 58 пациенти, завършили 12-те месеца на откритото продължение на терапията. Видът и процентът на нежеланите събития при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит са били сходни с тези, наблюдавани при проучвания с етанерцепт при възрастни пациенти с ревматоиден артрит, и повечето са били леки. Няколко нежелани събития са съобщавани по- често при 69 пациенти с ювенилен идиопатичен артрит, лекувани с етанерцепт в продължение на 3 месеца, в сравнение с 349 възрастни пациенти с ревматоиден артрит. Те включват главоболие (19% от пациентите, 1,7 събития на пациентогодина), гадене (9%, 1,0 събитие на пациентогодина), коремна болка (19%, 0,74 събития на пациентогодина) и повръщане (13%, 0,74 събития на пациентогодина).

Има 4 съобщения за синдром на активиране на макрофагите от клинични изпитвания при ювенилен идиопатичен артрит.

Има съобщения за възпалително чревно заболяване и увеит при пациенти с ЮИА, лекувани с етанерцепт, от постмаркетингови източници, включително и много малък брой случаи, показващи положителна реакция при повторно прилагане (вж. точка 4.4).

Нежелани реакции при педиатрични пациенти с плакатен псориазис

В едно 48-седмично проучване при 211 деца на възраст от 4 до 17 години с плакатен псориазис в детска възраст съобщените нежелани събития са били подобни на наблюдаваните в предишни проучвания при възрастни с плакатен псориазис.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Не е наблюдавана никаква ограничаваща дозата токсичност по време на клиничните проучвания на пациенти с ревматоиден артрит. Най-високото оценявано дозово ниво е била интравенозна натоварваща доза от 32 mg/m2, последвана от подкожни дози от 16 mg/m2, прилагани два пъти седмично. Един пациент с ревматоиден артрит по грешка си е прилагал сам 62 mg етанерцепт подкожно два пъти седмично за 3 седмици, без да получи нежелани ефекти. Няма известен антидот за етанерцепт.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на тумор-некротизиращия фактор алфа (TNF-α), ATC код: L04AB01

Benepali е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Тумор-некротизиращият фактор (TNF) е доминиращ цитокин при възпалителния процес на ревматоидния артрит. Повишени нива на TNF се откриват също в синовията и псориатичните плаки на пациенти с псориатичен артрит и в серума и синовиалната тъкан на пациенти с анкилозиращ спондилит. При плакатен псориазис инфилтрацията от клетките на възпалението, включително T-клетки, води до повишени нива на TNF в псориатичните лезии в сравнение с нивата в незасегнатата кожа. Етанерцепт е конкурентен инхибитор на свързването на TNF към

неговите рецептори на повърхността на клетките и по този начин инхибира биологичната активност на TNF. TNF и лимфотоксин са проинфламаторни цитокини, които се свързват с два отделни рецептора на клетъчната повърхност: 55-килодалтоновия (p55) и 75-килодалтоновия (р75) рецептори за тумор-некротизиращия фактор (TNFR). И двата TNFR в естествени условия съществуват като мембранносвързани и разтворими форми. Счита се, че разтворимите TNFR регулират биологичната активност на TNF.

TNF и лимфотоксин съществуват предимно като хомотримери, като биологичната им активност зависи от кръстосаното свързване на TNFR на клетъчната повърхност. Димерните разтворими рецептори, като етанерцепт, притежават по-висок афинитет за TNF от мономерните рецептори и са значително по-мощни конкурентни инхибитори на свързването на TNF към клетъчните му рецептори. Освен това използването на Fc участъка на имуноглобулините като елемент за синтез в конструкцията на димерен рецептор дава по-дълъг серумен полуживот.

Механизъм на действие По-голяма част от патологичните състояния на ставите при ревматоиден артрит и анкилозиращ

спондилит и на кожата при плакатен псориазис се медиират от проинфламаторни молекули, които са свързани в мрежа, контролирана от TNF. Смята се, че механизмът на действие на етанерцепт е неговото конкурентно инхибиране на свързването на TNF с TNFR от клетъчната повърхност, което предотвратява медиираните от TNF клетъчни отговори, като прави TNF биологично неактивен. Етанерцепт може също да модулира биологичните отговори, контролирани от допълнителни молекули по-надолу в сигналния път (напр. цитокини, адхезионни молекули или протеинази), които се индуцират или регулират от TNF.

Клинична ефикасност и безопасност Този раздел представя данни от четири рандомизирани контролирани проучвания при

възрастни с ревматоиден артрит, едно проучване при възрастни с псориатичен артрит, едно проучване при възрастни с анкилозиращ спондилит, едно проучване при възрастни с аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени, четири проучвания при възрастни с плакатен псориазис, три проучвания при ювенилен идиопатичен артрит и едно проучване при педиатрични пациенти с плакатен псориазис.

Възрастни пациенти с ревматоиден артрит

Ефикасността на етанерцепт е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано проучване. Проучването е оценявало 234 възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит, които са имали неуспешно лечение с поне едно, но не повече от четири модифициращи болестта антиревматични средства (МБАРС). Прилагани са дози от 10 mg или 25 mg етанерцепт или плацебо подкожно два пъти седмично в продължение на

6 последователни месеца. Резултатите от това контролирано проучване се изразяват в процентно подобрение на ревматоидния артрит, като се използват критериите за отговор на Американската колегия по ревматология (American College of Rheumatology, ACR).

Отговорите ACR 20 и 50 са били по-високи при пациентите, лекувани с етанерцепт, на 3-тия и 6-тия месец, отколкото при пациентите, получавали плацебо (ACR 20: етанерцепт 62% и 59%, плацебо 23% и 11% съответно на 3-тия и 6-тия месец: ACR 50: етанерцепт 41% и 40%, плацебо 8% и 5% съответно на 3-тия и 6-тия месец; p<0,01 етанерцепт спрямо плацебо във всички времеви моменти както за ACR 20, така и ACR 50 отговора).

Приблизително 15% от пациентите, лекувани с етанерцепт, са постигнали ACR 70 отговор на 3-тия и 6-тия месец към по-малко от 5% от пациентите в рамото на плацебо. Сред пациентите, лекувани с етанерцепт, клиничните отговори обикновено са наблюдавани в рамките на 1 до 2 седмици след започване на терапията и почти винаги възникват до 3-тия месец. Наблюдава се

дозов отговор. Резултатите с 10 mg са междинни между плацебо и 25 mg. Етанерцепт е значимо по-добър от плацебо по всички компоненти на критериите на ACR, както и по останалите мерки за активност на заболяването при ревматоидния артрит, които не са включени в критериите за отговор на ACR, като сутрешната скованост. Въпросникът за оценка на здравословното състояние (Health Assessment Questionnaire, HAQ), който включва инвалидност,

виталност, психично здраве, общо здравословно състояние и подразделите на свързаното с артрита здравословно състояние, е бил прилаган на всеки 3 месеца по време на проучването. Всички подраздели на HAQ са показали подобрение при пациентите, лекувани с етанерцепт, в сравнение с контролите на 3-тия и 6-тия месец.

След спиране на етанерцепт симптомите на артрита обикновено се възобновяват в рамките на един месец. Въз основа на резултатите от открити проучвания възобновяването на лечението с етанерцепт след спирането му за период до 24 месеца води до същите по величина отговори, както при пациентите, които са получавали етанерцепт без прекъсване на терапията. Продължителни трайни отговори са наблюдавани за период до 10 години в открити разширени проучвания, когато пациентите са получавали етанерцепт без прекъсване.

Ефикасността на етанерцепт е сравнена с метотрексат в едно рандомизирано, активно- контролирано проучване със заслепени рентгенографски оценки като първична крайна точка при 632 възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит (<3 години давност), които никога не са получавали лечение с метотрексат. Прилагани са дози от 10 mg или 25 mg етанерцепт подкожно два пъти седмично за период до 24 месеца. Дозите метотрексат са увеличавани от 7,5 mg/седмица до максимум 20 mg/седмица през първите 8 седмици от проучването и са прилагани в продължение на 24 месеца. Клиничното подобрение, включително начало на действието в рамките на 2 седмици, при етанерцепт 25 mg е подобно на наблюдаваното при предходните проучвания и е поддържано за период до 24 месеца. На изходното ниво пациентите са имали умерена степен на инвалидност със средни HAQ скорове от 1,4 до 1,5. Лечението с етанерцепт 25 mg е довело до значително подобрение на 12-тия месец, като около 44% от пациентите са постигнали нормален HAQ скор (по-малко от 0,5). Тази полза е поддържана през година 2 от това проучване.

В това проучване структурното увреждане на ставите е оценено рентгенографски и се изразява като промяна в общия скор (Total Sharp Score, TSS) и неговите компоненти, скора за ерозиите и скора за стесняване на ставната цепка (Joint Space Narrowing, JSN). Рентгенографските снимки на ръката/китката и ходилото са разчитани на изходното ниво и на 6-тия, 12-тия и 24-тия месец. Дозата от 10 mg етанерцепт е имало съответно по-слаб ефект върху структурното увреждане, отколкото дозата от 25 mg. Етанерцепт 25 mg е имал значимо превъзходство спрямо метотрексат за скоровете за ерозиите както на 12-тия, така и на 24-тия месец. Разликите в TSS и JSN не са статистически значими между метотрексат и етанерцепт 25 mg. Резултатите са показани на фигурата по-долу.

Рентгенографска прогресия: сравнение на етанерцепт спрямо метотрексат при пациенти с РА с давност < 3години

В едно друго активно-контролирано, двойносляпо, рандомизирано проучване клиничната ефикасност, безопасността и рентгенографската прогресия са сравнени между пациенти с РА, лекувани само с етанерцепт (25 mg два пъти седмично), само с метотрексат (7,5 до 20 mg седмично, медиана на дозата 20 mg) и пациенти, лекувани с комбинация от етанерцепт и метотрексат, започнати едновременно, при 682 възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит с давност от 6 месеца до 20 години (медиана 5 години), които са имали по-лош от задоволителен отговор към поне 1 модифициращо болестта антиревматично средство (МБАРС), с изключение на метотрексат.

Пациентите в терапевтичната група на етанерцепт в комбинация с метотрексат са имали значимо по-големи ACR 20, ACR 50, ACR 70 отговори и подобрение на скоровете DAS и HAQ както на 24-та, така и на 52-та седмица от пациентите в която и да е от групите на самостоятелна терапия (резултатите са показани в таблицата по-долу). След 24 месеца са наблюдавани също значими предимства за етанерцепт в комбинация с метотрексат в сравнение с монотерапията с етанерцепт и монотерапията с метотрексат.

Резултати за клинична ефикасност на 12-ия месец: сравнение на етанерцепт спрямо метотрексат спрямо етанерцепт в комбинация с метотрексат при пациенти с РА с давност от 6 месеца до 20 години

Крайна точка

 

Метотрексат

Етанерцепт

Етанерцепт +

 

Метотрексат

 

(n = 228)

(n = 223)

 

 

(n = 231)

 

 

 

 

ACR

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5%†, Φ

Отговориa

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†, Φ

 

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†, Φ

DAS

(Скорб) Изходно

5,5

5,7

5,5

 

ниво

 

 

 

 

(Скорб) Седмица

3,0

3,0

2,3†, Φ

 

 

 

 

 

Ремисияв

14%

18%

37%†, Φ

HAQ

Изходно ниво

1,7

1,7

1,8

 

Седмица 52

1,1

1,0

0,8†, Φ

a Пациентите, които не завършват 12 месеца в проучването, се считат за пациенти без отговор. б Стойностите за скора за активност на заболяването (DAS) са средни.

в Ремисията се дефинира като DAS < 1,6.

Сравнение на p-стойностите по двойки: † = p < 0,05 за сравненията на етанерцепт + метотрексат спрямо метотрексат и Φ = p < 0,05 за сравненията на етанерцепт + метотрексат спрямо етанерцепт

Рентгенографската прогресия след 12 месеца е била значимо по-малка в групата на етанерцепт отколкото в групата на метотрексат, а комбинацията е била значимо по-добра от който и да е вид монотерапия по отношение на забавяне на рентгенографската прогресия (вж. фигурата по- долу).

Рентгенографска прогресия: сравнение на етанерцепт спрямо метотрексат спрямо етанерцепт в комбинация с метотрексат при пациенти с РА с давност от 6 месеца до 20 години (резултати на 12-ия месец)

Сравнение на p-стойностите по двойки: * = p < 0,05 за сравненията на етанерцепт спрямо метотрексат, † = p < 0,05 за сравненията на етанерцепт + метотрексат спрямо метотрексат и Φ = p < 0,05 за сравненията на етанерцепт + метотрексат спрямо етанерцепт.

След 24 месеца са наблюдавани също значими предимства за етанерцепт в комбинация с метотрексат в сравнение с монотерапията с етанерцепт и монотерапията с метотрексат. По подобен начин значимите предимства за монотерапията с етанерцепт в сравнение с монотерапията с метотрексат също са наблюдавани след 24 месеца.

При един анализ, при който всички отпаднали от проучването пациенти по каквато и да е причина са отчетени като имащи прогресия, процентът на пациентите без прогресия (промяна в TSS ≤ 0,5) на 24-тия месец е бил по-висок в групата на етанерцепт в комбинация с метотрексат в сравнение с групите само на етанерцепт и само на метотрексат (съответно 62%, 50% и 36%; p < 0,05). Разликата между самостоятелно приеман етанерцепт и самостоятелно приеман метотрексат също е значима (p < 0,05). Сред пациентите, които са завършили пълни 24 месеца на терапия в проучването, честотите на липса на прогресия са съответно 78%, 70% и 61%.

Безопасността и ефикасността на 50 mg етанерцепт (две подкожни инжекции от по 25 mg), прилаган веднъж седмично, са оценени в едно двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 420 пациенти с активен РА. В това проучване 53 пациенти са получавали плацебо,

214 пациенти са получавали 50 mg етанерцепт веднъж седмично, а 153 пациенти са получавали 25 mg етанерцепт два пъти седмично. Профилите на безопасност и ефикасност на двата вида лечебни схеми с етанерцепт са сравними на 8-та седмица въз основа на ефектите си върху признаците и симптомите на РА. Данните на 16-та седмица не показват сравнимост (не по- малка ефективност) между двете схеми. Еднократна инжекция от 50 mg/ml етанерцепт се е оказала биоеквивалентна на две едновременно приложени инжекции от по 25 mg/ml.

Възрастни пациенти с псориатичен артрит

Ефикасността на етанерцепт е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано проучване при 205 пациенти с псориатичен артрит. Пациентите са били между 18 и 70-годишна възраст и са имали активен псориатичен артрит (≥ 3 подути стави и ≥ 3 болезнени стави) в поне една от следните форми: (1) засягане на дисталните интерфалангеални (DIP) стави; (2) полиартрит (липса на ревматоидни възли и наличие на псориазис); (3) мутилиращ артрит; (4) асиметричен псориатичен артрит; или (5) спондилит-подобна анкилоза. Пациентите са имали също плакатен псориазис с квалифицираща таргетна лезия с диаметър

≥ 2 cm.

Преди това пациентите са били лекувани с НСПВС (86%), МБАРС (80%) и кортикостероиди (24%). Пациентите, които по това време са били на лечение с метотрексат (стабилни за ≥ 2 месеца), са могли да продължат на стабилна доза от ≤ 25 mg/седмица метотрексат. Прилагани са подкожно дози от 25 mg етанерцепт (въз основа на проучванията за установяване на дозата при пациенти с ревматоиден артрит) или плацебо два пъти седмично за 6 месеца. В края на двойносляпото проучване пациентите са имали възможност да се включат в дългосрочно открито продължение на проучването с обща продължителност до 2 години.

Клиничните отговори са изразени като процент от пациентите, постигащи ACR 20, 50 и 70 отговор, и проценти подобрение според критериите за отговор при псориатичен артрит (PsARC). Резултатите са обобщени в таблицата по-долу.

Отговори на пациентите с псориатичен артрит в едно плацебо-контролирано проучване

Отговор при псориатичен артрит

Процент на пациентите

 

Плацебо

Етанерцепта

 

 

n = 104

n = 101

ACR 20

Месец 3

59б

 

Месец 6

50б

ACR 50

Месец 3

38б

 

Месец 6

37б

ACR 70

Месец 3

11б

 

Месец 6

PsARC

Месец 3

72б

 

Месец 6

70б

а 25 mg етанерцепт s.c. два пъти седмично б p < 0,001, етанерцепт спрямо плацебо

в p < 0,01, етанерцепт спрямо плацебо

Сред пациентите с псориатичен артрит, които са били лекувани с етанерцепт, клиничните отговори са били явни по време на първата визита (4 седмици) и са поддържани през 6-те месеца на терапията. Етанерцепт е бил значимо по-добър от плацебото по всички мерки за активност на заболяването (p < 0,001), а отговорите са били сходни със и без съпътстваща терапия с метотрексат. Качеството на живот при пациенти с псориатичен артрит е оценено във всеки времеви момент чрез индекса за инвалидност на HAQ. Скорът от индекса за инвалидност е бил значително подобрен във всички времеви моменти при пациенти с псориатичен артрит, лекувани с етанерцепт, в сравнение с плацебо (p < 0,001).

Рентгенографските изменения са били оценени в проучването на псориатичен артрит. Рентгенографски снимки на ръце и китки са направени при изходното ниво и през месеци 6, 12 и 24. Измененият скор TSS на 12-тия месец е даден в таблицата по-долу. При един анализ, при който всички отпаднали от проучването пациенти по каквато и да е причина са отчетени като имащи прогресия, процентът на пациентите без прогресия (промяна в TSS ≤ 0,5) на 12-тия месец е бил по-висок в групата на етанерцепт в сравнение с групата на плацебо (съответно 73% спрямо 47%, p ≤ 0,001). Ефектът на етанерцепт върху рентгенографската прогресия се е запазил при пациенти, които са продължили да бъдат на лечение през втората година. Забавяне на увреждането на периферните стави е наблюдавано при пациенти със засягане на ставите от симетричен полиартрит.

Средногодишна (SE) промяна от изходното ниво в общия скор (Total Sharp Score)

Време

Плацебо

Етанерцепт

(n = 104)

(n = 101)

 

Месец 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)а

SE = стандартна грешка a p = 0,0001.

Лечението с етанерцепт е довело до подобрение на физическата функция по време на двойнослепия период и тази полза се е запазила по време на по-продължителната експозиция за период до 2 години.

Липсват достатъчно доказателства за ефикасността на етанерцепт при пациенти с подобни на анкилозиращ спондилит и на инвалидизиращ артрит псориатични артропатии поради малкия брой изследвани пациенти.

Не е провеждано проучване при пациенти с псориатичен артрит със схема на прилагане с 50 mg веднъж седмично. Доказателствата за ефикасност на схемата на прилагане веднъж дневно при тази група пациенти се основават на данните от проучването при пациентите с анкилозиращ спондилит.

Възрастни пациенти с анкилозиращ спондилит

Ефикасността на етанерцепт при анкилозиращ спондилит е оценена в 3 рандомизирани, двойнослепи проучвания, сравняващи приложението на 25 mg етанерцепт два пъти седмично с плацебо. В проучването са били включени общо 401 пациенти, от които 203 са лекувани с етанерцепт. В най-голямото от тези проучвания (n = 277) са били включени пациенти между 18 и 70-годишна възраст с активен анкилозиращ спондилит, дефиниран скор по визуална аналогова скала (VAS) от ≥ 30 за средна продължителност и интензитет на сутрешната скованост плюс VAS скор от ≥ 30 за поне 2 от следните 3 параметъра: обща оценка на пациента, средната от стойностите на VAS за нощна гръбначна болка и обща гръбначна болка, средното от 10-те въпроса от Функционален индекс на Бат за анкилозиращ спондилит (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI). Пациентите, лекувани с МБАРС, НСПВС или кортикостероиди, са могли да продължат лечението си с тях на стабилни дози. Пациенти с пълна анкилоза на гръбначния стълб не са били включени в проучването. Прилагани са дози от 25 mg етанерцепт (въз основа на проучванията за определяне на дозата при пациенти с ревматоиден артрит) или плацебо подкожно два пъти седмично за 6 месеца на 138 пациенти.

Първичната мярка за ефикасност (ASAS 20) е ≥ 20% подобрение по поне 3 от 4 от разделите на въпросника за оценка на анкилозиращ спондилит (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) (общи оценки на пациента, болка в гърба, BASFI и възпаление) и липса на влошаване в оставащия раздел. Отговорите на ASAS 50 и 70 използват същите критерии със съответно 50% подобрение или 70% подобрение.

В сравнение с плацебо лечението с етанерцепт води до значими подобрения в ASAS 20, ASAS 50 и ASAS 70 до 2 седмици след започване на терапията.

Отговори на пациентите с анкилозиращ спондилит в едно плацебо-контролирано проучване

 

 

Процент на пациентите

Отговор при анкилозиращ

Плацебо

Етанерцепт

спондилит

n = 139

n = 138

ASAS 20

 

 

седмици

46a

месеца

60a

месеца

58a

ASAS 50

 

 

седмици

24a

месеца

45a

месеца

42a

ASAS 70

 

 

седмици

12б

месеца

29б

месеца

28б

а p < 0,001, етанерцепт спрямо плацебо б p = 0,002, етанерцепт спрямо плацебо

Сред пациентите с анкилозиращ спондилит, които са били лекувани с етанерцепт, клиничните отговори са били явни по време на първата визита (2 седмици) и са поддържани през 6-те месеца на терапията. Отговорите са били сходни при пациентите, които били или не са били на съпътстващо лечение при изходното ниво.

Подобни резултати са получени и при 2-те по-малки проучвания при анкилозиращ спондилит.

В четвъртото проучване безопасността и ефикасността на 50 mg етанерцепт (две подкожни инжекции от 25 mg), прилаган веднъж седмично, спрямо 25 mg етанерцепт, прилаган два пъти седмично, са оценени в едно двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 356 пациенти с активен анкилозиращ спондилит. Профилите на безопасност и ефикасност на схемите с 50 mg веднъж седмично и 25 mg два пъти седмично са сходни.

Възрастни пациенти с аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени

Ефикасността на етанерцепт при пациенти с аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени (non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-AxSpa) е оценена в рандомизирано, 12-седмично, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване. Проучването оценява

215 възрастни пациенти (модифицирана “intent-to-treat” (ITT) популация) с активен nr-AxSpa (възраст от 18 до 49 години), определени като пациенти, които отговарят на критериите за аксиален спондилоартрит по класификацията на ASAS, но не и на модифицираните нюйоркски критерии за АC. Изисква се също пациентите да са имали незадоволителен отговор или непоносимост към две или повече НСПВС. През двойнослепия период пациентите са лекувани с етанерцепт 50 mg седмично или плацебо за 12 седмици. Първичната мярка за ефикасност (ASAS 40) е била 40% подобрение по най-малко три от четирите раздела на ASAS и липса на влошаване в оставащия раздел. Двойнослепият период е последван от открит период, през който всички пациенти са лекувани с етанерцепт 50 mg седмично за максимален допълнителен период до 92 седмици. На изходно ниво и на седмица 12 и 104 се провеждат изследвания с ЯМР на сакроилиачната става и гръбначния стълб за оценка на възпалението.

В сравнение с плацебо лечението с етанерцепт е довело до статистически значимо подобрение в ASAS 40, ASAS 20 и ASAS 5/6. Наблюдавано е и значимо подобрение на частичната ремисия по ASAS и BASDAI 50. Резултатите през седмица 12 са показани в таблицата по-долу.

Отговор по отношение на ефикасността в плацебо-контролирано проучване при nr-AxSpa: процент на пациентите, достигнали крайните точки

Клинични отговори през

Плацебо

Етанерцепт

седмица 12 на двойнослепия период

n = 106 до 109*

n = 103 до 105*

ASAS** 40

15,7

32,4б

ASAS 20

36,1

52,4в

10,4

33,0a

Частична ремисия по ASAS

11,9

24,8в

BASDAI***50

23,9

43,8б

*Някои пациенти не са предоставили пълни данни за всяка от крайните точки. **ASAS = Оценки по въпросника на Международното дружество за спондилоартрит

(Assessments in Spondyloarthritis International Society)

***Индекс за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI)

a: p < 0,001, б: < 0,01 и в: < 0,05, съответно между етанерцепт и плацебо

През седмица 12 при пациентите, лекувани с етанерцепт, е имало статистически значимо подобрение на оценката според критериите на Канадския консорциум за изследване на спондилоартрита (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC) за сакроилиачната става, измерено чрез ЯМР. Коригираното средно изменение спрямо изходната стойност е било 3,8 за лекуваните с етанерцепт (n = 95) спрямо 0,8 за приемалите плацебо (n = 105) пациенти (p < 0,001). В седмица 104 средното изменение от изходно ниво по критериите на SPARCC, измерено чрез ЯМР, за всички пациенти, лекувани с етанерцепт, e билo 4,64 за сакроилиачната става (n=153) и 1,40 за гръбначния стълб (n=154).

Етанерцепт е демонстрирал статистически значимо по-голямо подобрение през седмица 12 спрямо изходната стойност в сравнение с плацебо при повечето оценки на свързаното със здравословното състояние качество на живот и физическите функции, включително функционалния индекс при анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI), общата оценка на здравословното състояние по EuroQol 5D и оценката на физическия компонент по SF-36.

Клиничните отговори сред пациентите с nr-AxSpa, приемали етанерцепт, са били явни към времето на първата визита (2 седмици) и са се запазили през 2-те години лечение. Подобрението в качеството на живот и физическите функции, свързано със здравословното състояние, също се запазва през 2-те години лечение. Данните от 2-те години не разкриват нови находки, свързани с безопасността. В седмица 104, 8 oт участниците са имали прогресия до Степен 2 (двустранно), оцененa чрез рентгенографско изследване, според модифицираните Нюйоркски критерии за радиологичност (New York Radiological Grade), показателно за аксиална спондилоартропатия.

Възрастни пациенти с плакатен псориазис

Етанерцепт се препоръчва за употреба при пациенти, както е дефинирано в точка 4.1. Пациентите, които не са имали отговор в таргетната група, са дефинирани чрез недостатъчен отговор (PASI < 50 или PGA по-слаб от добър) или влошаване на заболяването по време на лечението, и които са получавали адекватна доза за достатъчно дълго време, за да се оцени отговорът с поне всеки от трите налични основни видове системна терапия.

Ефикасността на етанерцепт спрямо другите видове системна терапия при пациентите с умерен до тежък псориазис (отговарящи на други видове системна терапия) не е оценявана при проучвания директно сравняващи етанерцепт с други видове системна терапия. Вместо това безопасността и ефикасността на етанерцепт са оценени в четири рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания. Първичната крайна точка за ефикасност и при четирите проучвания е бил делът от пациентите във всяка лечебна група, които са постигнали PASI 75

(т.е. поне 75% подобрение на скора от индекса за област и тежест на псориазис спрямо изходното ниво) на 12-ата седмица.

Проучване 1 е било фаза 2 проучване при пациенти с активен, но клинично стабилен, плакатен псориазис, засягащ ≥ 10% от повърхността на тялото, на възраст ≥ 18 години. Сто и дванадесет (112) пациенти са били рандомизирани да получават доза от 25 mg етанерцепт (n = 57) или плацебо (n = 55) два пъти седмично за 24 седмици.

Проучване 2 е оценявало 652 пациенти с хроничен плакатен псориазис чрез същите критерии за включване както проучване 1, с добавяне на минимална площ на псориазиса и индекс на тежест (PASI) 10 при скрининга. Етанерцепт е прилаган в дози от 25 mg веднъж седмично, 25 mg два пъти седмично или 50 mg два пъти седмично за 6 последователни месеца. По време на първите 12 седмици от двойнослепия период на лечение пациентите са получавали плацебо или една от горните три дози етанерцепт. След 12 седмици лечение пациентите в групата на плацебо са започнали заслепено лечение с етанерцепт (25 mg два пъти седмично), а пациентите в групата на активно лечение са продължили до 24-та седмица на дозата, към която са били рандомизирани първоначално.

Проучване 3 е оценявало 583 пациенти и е имало същите критерии за включване както проучване 2. Пациентите в това проучване са получавали доза от 25 mg или 50 mg етанерцепт или плацебо два пъти седмично за 12 седмици, а след това всички пациенти са получавали открито лечение с 25 mg етанерцепт два пъти седмично за допълнителни 24 седмици.

Проучване 4 е оценявало 142 пациенти и е имало същите критерии за включване, както проучвания 2 и 3. Пациентите в това проучване са получавали доза от 50 mg етанерцепт или плацебо веднъж седмично за 12 седмици, а след това всички пациенти са получавали открито лечение с 50 mg етанерцепт веднъж седмично за допълнителни 12 седмици.

При проучване 1 в групата на лечение с етанерцепт значимо по-голяма част от пациентите са били с PASI 75 отговор през 12-та седмица (30%) в сравнение с групата, получаваща плацебо (2%) (p < 0,0001). През 24-та седмица 56% от пациентите в групата, лекувана с етанерцепт, са постигнали PASI 75 в сравнение с 5% от получавалите плацебо пациенти. Основните резултати от проучвания 2, 3 и 4 са показани по-долу.

Отговори на пациентите с псориазис в проучвания 2, 3 и 4

 

 

Проучване 2

 

Проучване 3

Проучване 4

 

Плацебо

 

Етанерцепт

 

Плацебо

Етанерцепт

Плацебо

Етанерцепт

Отговор

25 mg ДПС

50 mg ДПС

25 mg

50 mg

50 mg

50 mg

 

 

 

 

 

 

ДПС

ДПС

 

ВС

ВС

(%)

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n =

n =

n = 46

n =

n =

 

 

сед. 12

сед.

сед.

сед.

сед.

сед. 12

сед.

сед.

сед. 12

сед.

сед.

 

24а

24а

24а

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAб,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

чист

 

34*

 

49*

 

 

39*

57*

 

39*

 

или

почти

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

чист

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p ≤ 0,0001 в сравнение с плацебо

а Не са правени статистически сравнения с плацебо през 24-ата седмица при проучвания 2 и 4, тъй като първоначалната група на плацебо е започнала да получава етанерцепт 25 mg ДПС или 50 mg веднъж седмично от 13-тата седмица до 24-тата седмица.

б Статична обща оценка на дерматолога. Чист или почти чист се дефинира като 0 или 1 по скалата от 0 до 5.

Сред пациентите с плакатен псориазис, които са били лекувани с етанерцепт, клиничните отговори са били явни по време на първата визита (2 седмици) и са поддържани през 24-те седмици на терапията.

Впроучване 2 е имало също период на отнемане на лекарството, по време на който пациентите, достигнали подобрение на PASI от най-малко 50% на 24-та седмица, са спрели лечението. Пациентите са били наблюдавани без лечение за поява на възобновяване на симптомите

(PASI ≥ 150% от изходния) и за времето на рецидива (дефиниран като загуба на поне половината от постигнатото подобрение между изходното ниво и 24-та седмица). По време на периода на отнемане симптомите на псориазиса постепенно са се появили отново с медиана на времето до рецидива на заболяването от 3 месеца. Не са наблюдавани пристъп на възобновени симптоми на заболяването и свързани с псориазиса сериозни нежелани събития. Има известни доказателства в подкрепа на ползата от повторно лечение с етанерцепт при пациенти, отговарящи първоначално на лечението.

Впроучване 3 повечето пациенти (77%), които първоначално са били рандомизирани за 50 mg два пъти седмично и са имали повишаване на дозата етанерцепт през 12-та седмица до 25 mg два пъти седмично, са поддържали своя PASI 75 отговор до 36-та седмица. За пациентите, които са получавали 25 mg два пъти седмично по време на проучването, PASI 75 отговорът е продължил да се подобрява между седмици 12 и 36.

Впроучване 4 в групата на лечение с етанерцепт по-голям дял от пациентите са били с PASI 75 през седмица 12 (38%) в сравнение с групата, получаваща плацебо (2%) (p < 0,0001). За пациентите, които са получавали 50 mg веднъж седмично през цялото проучване, отговорите за ефикасност са продължили да се подобряват, като 71% са постигнали PASI 75 през 24-тата седмица.

Впродължителни (до 34 месеца) открити проучвания, при които етанерцепт е прилаган без прекъсване, клиничните отговори са се запазили и безопасността е била сравнима с тази на по- краткосрочните проучвания.

Анализът на данните от клиничните проучвания не разкрива никакви болестни характеристики на изходно ниво, които биха помогнали на лекарите в избора на най-подходящия вариант на прилагане (със или без прекъсване). Следователно изборът на лечение, със или без прекъсване, трябва да се базира на преценката на лекаря и нуждите на отделния пациент.

Антитела срещу етанерцепт

В серума на някои пациенти, лекувани с етанерцепт са открити антитела срещу етанерцепт. Всички тези антитела по правило не са неутрализиращи и са преходни. По всяка вероятност няма връзка между формирането на антитела и клиничния отговор или нежеланите събития.

Педиатрична популация

Педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит

Безопасността и ефикасността на етанерцепт са оценени при едно проучване от две части при 69 деца с протичащ като полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит, които имат различно по вид начало на ювенилния идиопатичен артрит (полиартрит, олигоартрит, системна форма). Набрани са пациенти на възраст от 4 до 17 години с умерена до тежка активност на протичащия като полиартикуларен ювенилeн идиопатичен артрит, които са рефрактерни или с непоносимост към метотрексат. Пациентите остават на постоянна доза от едно нестероидно противовъзпалително средство и/или преднизон (< 0,2 mg/kg/ден или максимум 10 mg). При част 1 всички пациенти получават 0,4 mg/kg (максимум 25 mg на доза) етанерцепт подкожно два пъти седмично. При част 2 пациентите с клиничен отговор на 90 ден са рандомизирани да останат на етанерцепт или да получават плацебо за четири месеца и се оценяват за пристъп на

заболяването. Отговорите са измерени чрез ACR Pedi 30, определена като 30% подобрение в поне три от шест и 30% влошаване в не повече от един от шест основни критерия на JRA, включително брой на засегнатите стави, ограничение на движението, общи оценки на лекаря и пациента/родителя, функционална оценка и скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ). Пристъп на заболяването се дефинира като 30% влошаване на три от шест основни критерия на JRA и 30% подобрение на не повече от един от шестте основни критерия на JRA и минимум две засегнати стави.

При част 1 от проучването 51 от 69 (74%) пациенти показват клиничен отговор и влизат в част 2. При част 2, 6 от 25 (24%) пациенти, оставащи на етанерцепт, получават пристъп на заболяването в сравнение с 20 от 26 (77%) пациенти, получаващи плацебо (p = 0,007). От

началото на част 2 медианата на времето до пристъпа е 116 дни за пациентите, които получават етанерцепт, и 28 дни за пациентите, които поучават плацебо. Някои от пациентите, които показват клиничен отговор на 90. ден и влизат в част 2 на проучването, като остават на етанерцепт, продължават да се подобряват от 3-я месец до 7-я месец, докато тези, получаващи плацебо, не се подобряват.

При едно открито продължение на проучването, 58 педиатрични пациенти от гореописаното проучване (на възраст 4 и повече години към момента на включване), продължават да получават етанерцепт в продължение на до 10 години. Честотите на сериозните нежелани реакции и сериозните инфекции не са се повишили при продължителна експозиция.

Дългосрочната безопасност на монотерапията с етанерцепт (n = 103), етанерцепт плюс метотрексат (n = 294) или монотерапията с метотрексат (n = 197) е оценена в продължение на до 3 години в регистър, включващ 594 деца с ювенилен идиопатичен полиартрит на възраст от 2 до 18 години, 39 от които са на възраст от 2 до 3 години. Като цяло инфекции са съобщавани по-често при пациенти, лекувани с етанерцепт в сравнение с метотрексат самостоятелно (3,8 спрямо 2%) и инфекциите, свързани с употребата на етанерцепт са от по-тежко естество.

В друго открито проучване с едно рамо 60 пациенти с разширен олигоартрит (15 пациенти на възраст от 2 до 4 години, 23 пациенти на възраст от 5 до 11 години и 22 пациенти на възраст от 12 до 17 години), 38 пациенти с ентезит-свързан артрит (от 12 до 17 години) и 29 пациенти с псориатичен артрит (от 12 до 17 години) са лекувани с етанерцепт с доза от 0,8 mg/kg (до максимум 50 mg на доза), прилагана веднъж седмично в продължение на 12 седмици. Във всеки от подтиповете ЮИА, повечето пациенти отговарят на ACR Pedi 30 критериите и показват клинично подобрение във вторичните крайни точки като брой на болезнените стави и общата оценка на лекаря. Профилът на безопасност съответства на наблюдавания в другите проучвания при ЮИА.

Не са извършвани проучвания при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит за оценка на ефектите на продължената терапия с етанерцепт при пациенти, които не отговарят в рамките на 3 месеца след започване на лечение с етанерцепт. В допълнение не са извършвани проучвания за оценка на ефектите на прекратяване или намаляване на препоръчителната доза етанерцепт след дългосрочна употреба при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит.

Педиатрични пациенти с плакатен псориазис

Ефикасността на етанерцепт е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано проучване при 211 педиатрични пациенти на възраст от 4 до 17 години с умерен до тежък плакатен псориазис (дефиниран чрез sPGA скор ≥ 3, включващ ≥ 10% от BSA, и PASI ≥ 12). Включените пациенти са с анамнеза за получена фототерапия или системна терапия или са неадекватно контролирани с локална терапия.

Пациентите получават етанерцепт 0,8 mg/kg (до 50 mg) или плацебо веднъж седмично за 12 седмици. На 12-ата седмица повече пациенти, рандомизирани на етанерцепт, имат

положителен отговор за ефикасност (напр. PASI 75), отколкото рандомизираните на плацебо.

Резултати при плакатен псориазис в детска възраст за 12 седмици

 

Етанерцепт

 

 

0,8 mg/kg веднъж

 

 

седмично

Плацебо

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

 

 

 

sPGA “чисто” или “минимално”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Съкращение: sPGA-static Physician Global Assessment a p < 0,0001 в сравнение с плацебо

След 12-седмичния период на двойносляпо лечение всички пациенти получават етанерцепт 0,8 mg/kg (до 50 mg) веднъж седмично допълнително за още 24 седмици. Отговорите, наблюдавани в открития период, са подобни на наблюдаваните в двойнослепия период.

По време на период на рандомизирано отнемане значително повече пациенти, повторно рандомизирани на плацебо, претърпяват рецидив на заболяването (загуба на PASI 75 отговора) в сравнение с пациенти, повторно рандомизирани на етанерцепт. При продължаване на терапията отговорите се запазват до максимум 48 седмици.

Дългосрочната безопасност и ефективност на етанерцепт 0,8 mg/kg (до 50 mg) веднъж седмично са оценени в отворено разширено проучване със 181 педиатрични пациенти с плакатен псориазис в продължение на до 2 години след 48-та седмица, дискутирана по-горе. Дългосрочният опит с етанерцепт обикновено е сравним с оригиналното 48-седмично проучване и не предоставя нови данни за безопасност.

5.2 Фармакокинетични свойства

Стойностите на етанерцепт в серума са определяни чрез метода Ензимно-свързан имуносорбентен тест (ELISA), който може да открива реагиращите с ELISA продукти на разпад, както и изходното съединение.

Абсорбция Етанерцепт се абсорбира бавно от мястото на подкожната инжекция, като достига максимална

концентрация приблизително 48 часа след еднократна доза. Абсолютната бионаличност е 76%. При прилагане два пъти седмично се очаква стационарните концентрации да са приблизително два пъти над наблюдаваните след единични дози. След еднократна подкожна доза от 25 mg етанерцепт средната максимална серумна концентрация, наблюдавана при здрави доброволци,

е 1,65 ± 0,66 µg/ml, а площта под кривата е 235 ± 96,6 μg × h/ml.

Профилите на средните серумни концентрации в стационарно състояние при лекувани пациенти с РА са Cmax 2,4 mg/l спрямо 2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l, спрямо 1,4 mg/l и парциална AUC 297 mg × h/l, спрямо 316 mg × h/l, съответно за 50 mg етанерцепт веднъж седмично (n = 21), спрямо 25 mg етанерцепт два пъти седмично (n = 16). В едно открито кръстосано проучване с еднократна доза и два вида лечение при здрави доброволци, етанерцепт, прилаган като еднократна инжекция от 50 mg/ml, се оказва биоеквивалентен на две едновременно приложени инжекции от по 25 mg/ml.

При един популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с анкилозиращ спондилит AUC на етанерцепт в стационарно състояние e съответно 466 μg × h/ml и 474 μg × h/ml за 50 mg етанерцепт веднъж седмично (n = 154) и 25 mg два пъти седмично (n = 148).

Разпределение Необходима е биекспоненциална крива, за да се опише кривата на концентрацията на

етанерцепт във времето. Централният обем на разпределение на етанерцепт е 7,6 l, докато обемът на разпределение в стационарно състояние е 10,4 l.

Елиминиране Етанерцепт се очиства бавно от организма. Полуживотът е дълъг, приблизително 70 часа.

Клирънсът е приблизително 0,066 l/час при пациентите с ревматоиден артрит, който е малко по-нисък от обема от 0,11 l/час, наблюдаван при здрави доброволци. Освен това фармакокинетиката на етанерцепт при пациенти с ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит и плакатен псориазис е сходна.

Липсва явна фармакокинетична разлика между мъже и жени.

Линейност Пропорционалността на дозата не е оценявана официално, но няма привидно насищане на клирънса в дозовия диапазон.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Въпреки че има елиминиране на радиоактивността в урината след прилагане на радиомаркиран етанерцепт на пациенти и доброволци, не се наблюдават повишени концентрации на етанерцепт при пациенти с остра бъбречна недостатъчност. Наличието на бъбречно увреждане не трябва да налага промяна в дозировката.

Чернодробно увреждане

Не се наблюдават повишени концентрации на етанерцепт при пациенти с остра чернодробна недостатъчност. Наличието на чернодробно увреждане не трябва да налага промяна в дозировката.

Старческа възраст

Влиянието на напредналата възраст е изследвано при популационния фармакокинетичен анализ на серумните концентрации на етанерцепт. Изчисленията на клирънса и обема при пациенти на възраст от 65 до 87 години са сходни с изчислените за пациенти под 65-годишна възраст.

Педиатрична популация

Педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит

При едно проучване при протичащ като полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит с етанерцепт на 69 пациенти (на възраст от 4 до 17 години) са прилагани 0,4 mg етанерцепт/kg два пъти седмично за три месеца. Профилите на серумните концентрации са сходни с тези, наблюдавани при възрастни пациенти с ревматоиден артрит. Най-малките деца (4-годишна възраст) имат понижен клирънс (повишен клирънс, при преизчисляване спрямо теглото) в сравнение с по-големите деца (12-годишна възраст) и възрастни. Симулация на прилагането предполага, че докато по-големите деца (10-17-годишна възраст) ще имат серумни нива близки до тези, наблюдавани при възрастни, то по-малките деца ще имат явно по-ниски нива.

Педиатрични пациенти с плакатен псориазис

На пациенти с плакатен псориазис в детска възраст (на възраст от 4 до 17 години) се прилага 0,8 mg/kg (до максимална доза от 50 mg седмично) етанерцепт веднъж седмично за максимум 48 седмици. Средните серумни най-ниски концентрации в стационарно състояние са в диапазона от 1,6 до 2,1 mcg/ml на 12-ата, 24-тата и 48–ата седмица. Тези средни концентрации при пациенти с плакатен псориазис в детска възраст са подобни на концентрациите, наблюдавани при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит (лекувани с 0,4 mg/kg етанерцепт два пъти седмично до максимална доза от 50 mg седмично). Тези средни концентрации са подобни на наблюдаваните при възрастни пациенти с плакатен псориазис, лекувани с 25 mg етанерцепт два пъти седмично

5.3 Предклинични данни за безопасност

При токсикологичните проучвания с етанерцепт не се наблюдава никаква ограничаваща дозата токсичност или токсичност за прицелен орган. Счита се, че етанерцепт не е генотоксичен според набор от in vitro и in vivo проучвания. Не са провеждани проучвания с етанерцепт за карциногенност и стандартни оценки за фертилитет и постнатална токсичност, поради формиране на неутрализиращи антитела при гризачи.

Етанерцепт не води до леталитет или забележими признаци на токсичност при мишки и плъхове след еднократна подкожна доза от 2 000 mg/kg или единична интравенозна доза от 1 000 mg/kg. Етанерцепт не показва ограничаваща дозата токсичност или токсичност за прицелен орган при маймуни Сynomolgus след подкожно приложение два пъти седмично за 4 или 26 последователни седмици в доза (15 mg/kg), която води до серумни концентрации на

лекарството, изчислени въз основа на AUC, които са 27 пъти по-високи от тези, получени при хора при препоръчителната доза от 25 mg.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Захароза Натриев хлорид

Натриев дихидрогенфосфат монохидрат Динатриев хидрогенфосфат хептахидрат Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3 Срок на годност

30 месеца.

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнените спринцовки или писалки в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.

След като извадите спринцовка или писалка от хладилника, изчакайте приблизително

30 минути, за да може разтворът на Benepali в спринцовката или писалката да достигне стайна температура. Не затопляйте по никакъв друг начин. След това се препоръчва незабавна употреба.

Benepali може да се съхранява при максимална температура до 25°C за еднократен период до четири седмици; след това той не трябва да се поставя отново в хладилник. Benepali трябва да се изхвърли, ако не се използва в рамките на четири седмици след изваждане от хладилника.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Предварително напълнена спринцовка от безцветно стъкло (тип I) с игла от неръждаема стомана, гумен предпазител на иглата и гумено бутало, съдържаща 0,98 ml разтвор.

Benepali се предлага в опаковки, съдържащи 4 предварително напълнени спринцовки и групови опаковки, съдържащи 12 (3 опаковки от по 4) предварително напълнени спринцовки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Предварително напълнена писалка, съдържаща предварително напълнена спринцовка с Benepali. Спринцовката вътре в писалката е направена от безцветно стъкло тип I с игла номер 27 от неръждаема стомана, гумена капачка на иглата и гумено бутало.

Benepali се предлага в опаковки, съдържащи 4 предварително напълнени писалки и групови опаковки, съдържащи 12 (3 опаковки от по 4) предварително напълнени писалки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Преди инжектиране предварително напълнената спринцовка с Benepali за еднократна употреба трябва да се остави да достигне стайна температура (приблизително 30 минути). Предпазителят на иглата не трябва да се сваля, докато предварително напълнената спринцовка е оставена да достигне стайна температура. Разтворът трябва да е бистър до леко опалесцентен, безцветен или бледо жълт и може да съдържа малки полупрозрачни или бели частици протеин.

Подробни указания за приложение са дадени в листовката, точка 7, „Указания за употреба”.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Преди инжектиране предварително напълнената писалка с Benepali за еднократна употреба трябва да се остави да достигне стайна температура (приблизително 30 минути). Капачката на иглата не трябва да се сваля, докато предварително напълнената писалка е оставена да достигне стайна температура. Когато погледнете в прозорчето за наблюдение, разтворът трябва да е бистър до леко опалесцентен, безцветен или бледо жълт и може да съдържа малки полупрозрачни или бели частици протеин.

Подробни указания за приложение са дадени в листовката, точка 7, „Указания за употреба”.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Samsung Bioepis UK Limited 5th floor

Profile West

950 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9ES

Великобритания

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/15/1074/001

EU/1/15/1074/002

EU/1/15/1074/003

EU/1/15/1074/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 14 януари 2016 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта