Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betaferon (interferon beta-1b) – кратка характеристика на продукта - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоBetaferon
ATC кодL03AB08
Веществоinterferon beta-1b
ПроизводителBayer AG  

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Betaferon 250 микрограма/ml прах и разтворител за инжекционен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Рекомбинантен интерферон бета-1b* (interferon beta-1b) 250 микрограма (8,0 милиона IU) в 1 ml от приготвения разтвор.

Betaferon съдържа 300 микрограма (9,6 милиона IU) рекомбинантен интерферон бета-1b във флакон.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор.

Стерилен бял до светлосив прах.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Betaferon е показан за лечение на

пациенти с единичен епизод на демиелинизация с активен възпалителен процес, който е достатъчно тежък, за да е показан за лечение с интравенозни кортикостероиди, ако алтернативните диагнози са изключени, и ако са с висок риск от развитие на клинично изявена множествена склероза (вж. точка 5.1).

пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза с два или повече пристъпа в последните две години.

пациенти с вторично прогресираща множествена склероза с активност на заболяването, доказана с пристъпи.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Betaferon трябва да се започне под контрола на лекар, с опит в лечението на заболяването.

Дозировка

Възрастни

Препоръчителната доза Betaferon при пациенти с пристъпно-ремитентна или вторично прогресираща множествена склероза е 250 микрограма (8,0 милиона IU), които се съдържат в 1 ml от приготвения разтвор (вж. точка 6.6) инжектирана подкожно през ден.

Педиатрична популация

Не са провеждани насочени клинични изпитвания или проучвания на фармакокинетиката при деца или юноши. На базата обаче на ограничените публикувани данни може да се предположи, че профилът на безопасност при юноши на възраст между 12 и 16 години, получаващи Betaferon 8,0 милиона IU подкожно през ден, е сходен с този при възрастни. Няма информация за приложението на Betaferon при деца под 12-годишна възраст. По тази причина Betaferon не трябва да се използва при тази популация.

* произведен посредством генно инженерство от вида Escherichia coli.

Обикновено се препоръчва дозово титриране в началото на терапията.

Започва се с 62,5 микрограма (0,25 ml) приложени подкожно през ден и бавно се повишава до доза от 250 микрограма (1,0 ml) през ден (виж таблица A). Периодът на титриране може да бъде подходящо регулиран, ако се появи някаква нежелана реакция. За постигане на оптимална ефективност, трябва да се достигне до доза от 250 микрограма (1,0 ml) през ден.

Таблица A: схема за дозово титриране*

Ден на приложение

доза

количество

1, 3, 5

62,5

микрограма

0,25

ml

 

7, 9, 11

микрограма

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

микрограма

0,75

ml

19, 21, 23 и последващи

микрограма

1,0

ml

* Периодът на титриране може да бъде подходящо регулиран, ако се появи някаква значителна нежелана реакция.

Оптималната доза още не е напълно уточнена.

На този етап не е известно колко време трябва да продължи лечението. Има допълнителни данни при контролирани клинични условия на пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза до 5 години и пациенти с вторично прогресираща множествена склероза до 3 години. За пристъпно-ремитентна множествена склероза ефикасността на терапията е доказана за първите две години. Наличните данни за останалите три години са в съответствие с ефикасността на Betaferon при непрекъсната терапия за целия период от време. При пациенти с единичен клиничен епизод, показателен за множествена склероза прогресията до клинично изявена множествена склероза е значително забавена за период от пет години.

Терапията не е препоръчителна при пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза, които са имали по-малко от два пристъпа през предходните две години или при пациенти с вторично прогресираща множествена склероза, при които заболяването не е било активно през предходните две години.

Ако пациентът не се повлиява, например при постоянна прогресия по EDSS за 6 месеца или се налага лечение с най-малко 3 курса ACTH или кортикостероиди за период от една година, въпреки терапията с Betaferon, лечението с Betaferon трябва да се спре.

Начин на приложение

За подкожно инжектиране.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение, вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

започване на терапията при бременност (вж. точка 4.6);

пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към естествен или рекомбинантен интерферон бета, човешки албумин или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

пациенти с тежка депресия и/или суицидни наклонности (вж. точки 4.4 и 4.8);

пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване (вж. точки 4.4, 4.5 и 4.8).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Нарушения на имунната система Приложението на цитокини при пациенти с предхождаща моноклонална гамапатия се свързва

с развитие на синдром на системен капилярен излив с шоково-подобни симптоми и фатален изход.

Стомашно-чревни нарушения

В редки случаи се наблюдава панкреатит при употребата на Betaferon, често свързан с хипертриглицеридемия.

Нарушения на нервната система

Betaferon трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза или наличие на депресивни промени в настроението и по-специално при тези с предишни суицидни наклоностти (вж. точка 4.3). Известно е, че депресиите и суицидните наклонности се появяват с по-голяма честота при популацията с множествена склероза и са свързани с употребата на интерферон. Пациентите, лекувани с Betaferon, трябва да бъдат съветвани да уведомят лекаря си за поява на симптоми на депресия и/или суицидни наклонности незабавно. Необходимо е пациентите с депресия да бъдат внимателно наблюдавани по време на Betaferon терапията и да се лекуват по подходящ начин. При необходимост може да се обмисли прекъсване на терапията с Betaferon (вж. също точки 4.3 и 4.8).

Betaferon трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за припадъци и при пациенти на анти-епилептична терапия и по-специално, ако тяхната епилепсия не е адекватно контролирана (вж. точки 4.5 и 4.8).

Продуктът съдържа човешки албумин, поради което съществува потенциален риск от трансмисивни вирусни заболявания. Не може да се изключи и рискът от заболяване на

Creutzfeld-Jacob (CJD).

Лабораторни изследвания Препоръчително е изследването на функцията на щитовидната жлеза при пациенти с

анамнеза за тиреоидна дисфункция или ако те са клинично показани за това.

В допълнение към тези лабораторни изследвания, препоръчително е преди началото на терапията с Betaferon и редовно по време на нея, както и периодично след това при отсъствие на клинични симптоми при пациенти с множествена склероза, да се прави пълна кръвна картина с диференциално броене на левкоцити, тромбоцити, както и биохимични изследвания, включващи функционални чернодробни тестове (вкл. AST (SGOT), ALT (SGPT)

и γ-GT).

Пациенти с анемия, тромбоцитопения, левкопения (самостоятелна или в комбинация) могат да изискват по-интензивно наблюдение на общия брой кръвни клетки с диференциално броене и количество на тромбоцитите. Пациентите, които развиват неутропения, трябва внимателно да бъдат наблюдавани за поява на фебрилитет или инфекция. Има съобщения за тромбоцитопения със значително намаляване на тромбоцитния брой.

Хепатобилиарни нарушения Асимптоматично увеличение на серумните трансаминази, в повечето случаи леко до умерено,

се наблюдава много често при пациенти, лекувани с Betaferon по време на клинични изпитвания. Както при други бета интерферони, тежко чернодробно увреждане, включително и чернодробна недостатъчност, са съобщавани при пациенти на лечение с Betaferon. Най- сериозните случаи често се наблюдават при пациенти, приемащи и други лекарства или вещества, които са с известна хепатотоксичност, както и при наличие на съпътстващо заболяване (напр. метастатични злокачествени заболявания, остра инфекция и сепсис, алкохолна злоупотреба).

Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци на чернодробно увреждане. При повишаване на серумните трансаминази, пациентите трябва да се наблюдават и изследват. Ако стойностите се увеличат значително или са свързани с клинични симптоми като жълтеница, лечението с Betaferon трябва да се преустанови. При липса на клинични данни за чернодробно увреждане и след нормализиране на чернодробните ензими, може да се обсъди започване на лечението отново, като се проследяват чернодробните функции.

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Необходимо е особено внимание и наблюдение при приложение на интерферон бета при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.

Нефротичен синдром Случаи на нефротичен синдром с различни съпътстващи нефропатии, включително

колабираща фокална сегментна гломерулосклероза (FSGS), болест на минималните изменения (MCD), мембранопролиферативен гломерулонефрит (MPGN) и мембранна гломерулопатия (MGN) са съобщавани по време на лечението с продукти, съдържащи интерферон бета. Събитията са докладвани в различни времеви точки по време на лечението и могат да се появят след няколко години на лечение с интерферон бета. Препоръчва се периодично проследяване на ранни признаци или симптоми, напр. оток, протеинурия и нарушена бъбречна функция, особено при пациенти с висок риск от бъбречно заболяване. Изисква се незабавно лечение на нефротичния синдром и трябва да се обмисли прекратяване на лечението с Betaferon.

Сърдечни нарушения

Също така Betaferon трябва да бъде внимателно използван при пациенти, страдащи от сърдечни нарушения. Пациентите с предхождащи сърдечни заболявания, като конгестивна сърдечна недостатъчност, ИБС или аритмия, трябва да бъдат внимателно проследявани за влошаване на състоянието им, основно в началото на терапията с Betaferon.

Докато Betaferon не притежава никаква директна кардиотоксичност, то симптомите на грипоподобен синдром при пациенти с предхождащо сърдечно заболяване се свързват с бета интерфероните. По време на постмаркетинговия период много рядко са получавани съобщения за влошаване на сърдечния статус при пациенти със сърдечно заболяване, временно свързано с началото на терапията с Betaferon.

Рядко е съобщавано за случаи на кардиомиопатия. Ако това се случи и се подозира връзка с Betaferon, лечението трябва да се преустанови.

Тромботична микроангиопатия (ТМА)

Случаи на тромботична микроангиопатия, проявяваща се като тромботична тромбоцитопенична пурпура (TTP) или хемолитично-уремичен синдром (HUS), включително смъртни случаи, са съобщавани при приложение на продукти, съдържащи интерферон бета. Съобщени са събития в различни времеви точки по време на лечението, които могат да възникнат от няколко седмици до няколко години след започване на лечението с интерферон бета. Ранните клинични прояви включват тромбоцитопения, нововъзникнала хипертония, повишена температура, симптоми от страна на централната нервна система (напр. объркване, пареза) и нарушена бъбречна функция. Лабораторните находки, предполагащи TMA, включват намален брой на тромбоцитите, повишена серумна лактатдехидрогеназа (LDH) поради хемолиза и шистоцити (фрагментирани еритроцити) в натривка от периферна кръв. Поради това, ако се наблюдават клинични прояви на TMA, се препоръчва допълнително изследване на кръвните нива на тромбоцитите, серумната LDH, натривките от периферна кръв и бъбречната функция. При диагностициране на TMA се изисква своевременно лечение (евентуално с плазмафереза) и се препоръчва незабавно прекратяване на лечението с

Betaferon.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Могат да се появят сериозни реакции на свръхчувствителност (редки, но тежки остри реакции

като бронхоспазъм, анафилаксия и уртикария). Ако реакциите са тежки, Betaferon трябва да бъде преустановен и да се назначи подходящо лечение.

Съобщавано е за некроза на мястото на приложение при пациенти на Betaferon (вж. точка 4.8). Тя може да бъде обширна и да включва мускулна фасция, както и мастна тъкан и да доведе до образуване на белег. Понякога може да се наложи дебридмант и по-рядко кожна трансплантация, като оздравяването може да продължи до 6 месеца.

Ако при пациента има някакво нарушение на целостта на кожата, което е свързано с подуване или изтичане на течности от мястото на приложение, трябва да се потърси съвет от лекуващия лекар преди да продължи прилагането на Betaferon.

Ако пациентът има множество лезии, приложението на Betaferon трябва да се преустанови до излекуването им. Пациентите с единични лезии могат да продължат лечението с Betaferon, ако некрозата не е твърде обширна, като при някои пациенти е наблюдавано излекуване на некрозата на мястото на инжектиране по време на приложението на Betaferon.

За намаляване на риска от развитие на некроза на мястото на инжектиране, пациентите трябва да бъдат съветвани:

-Да използват асептична техника на инжектиране;

-Да променят мястото на инжектиране при всяка доза.

Случаите на реакции на мястото на приложение могат да бъдат намалени чрез използване на автоинжектор. В пилотно проучване с пациенти с единичен клиничен епизод, показателен за множествена склероза, е бил използван автоинжектор при болшинството от пациентите. В сравнение с други пилотни проучвания много по-рядко са наблюдавани реакции на мястото на приложение, както и некрози при това проучване.

Процедурата на прилагане от самия пациент трябва периодично да бъде контролирана, особено при реакции на мястото на приложение.

Имуногенност Както при всички терапевтични протеини съществува възможност за развитие на

имуногенност. Събирани са серумни проби на всеки 3 месеца при контролирани клинични изпитвания за мониториране развитието на антитела към Betaferon.

При различни контролирани клинични изпитвания при пристъпно-ремитираща множествена склероза и вторично прогресираща множествена склероза между 23% и 41% от пациентите развиват серумна интерферон бета-1b неутрализираща активност, потвърдена с поне два последователно позитивни титъра; от тези пациенти между 43% и 55% преминават в стабилен антитяло негативен статус (основаващ се на два последователно негативни титъра) при последващия период на наблюдение.

Развитието на неутрализираща активност при тези проучвания се свързва с намаляване на клиничната ефективност само по отношение на пристъпната активност. Някои анализи показват, че този ефект е по-изразен при пациенти с по-висок титър на неутрализираща активност.

При проучване с пациенти с единичен клиничен епизод, показателен за множествена склероза, неутрализираща активност, измервана при визити на всеки 6 месеца, е открита поне веднъж при 32% (89) от пациентите, които са били лекувани веднага с Betaferon; 60% (53) от тези пациенти преминават в негативен статус на база последната налична оценка в рамките на 5-годишния период. По време на този период развитието на неутрализираща активност е свързано със значително повишаване на броя нови активни лезии и обема на Т2 лезиите при ЯМР. Все пак това не изглежда свързано с намаляване на клиничната ефективност (по отношение на времето до клинично проявена множествена склероза (CDMS), времето до потвърдена прогресия по EDSS и честотата на пристъпите).

Нови нежелани реакции не се свързват с развитието на неутрализираща активност.

Демонстрирано е in vitro, че Betaferon кръстосано реагира с естествен интерферон бета. Това обаче не е изследвано in vivo и клиничната му значимост не е установена. Има оскъдни и неубедителни данни за пациенти, които са развили неутрализираща активност и са завършили

Betaferon терапията.

Решението за продължаване или спиране на лечението трябва да се базира по-скоро на всички аспекти от заболявнето на пациента, отколкото само на статуса на неутрализираща активност.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействията.

Ефектът на алтерниращото приложение на 250 микрограма (8,0 милиона IU) Betaferon върху лекарствения метаболизъм при пациенти с множествена склероза е неизвестен. Лечението на пристъпите с кортикостероиди или ACTH за периоди до 28 дни се понася добре от пациентите лекувани с Betaferon.

Поради липсата на клиничен опит при пациенти с множествена склероза, употребата на Betaferon заедно с имуномодулатори, различни от кортикостероиди или ACTH, не се препоръчва.

Има съобщения, че интерфероните намаляват активността на чернодробните цитохром Р450- зависими ензими при хора и животни. Betaferon трябва да се комбинира внимателно с други лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс и зависими в голяма степен от чернодробната цитохром Р450 клирънсова система, напр. антиепилептични продукти. Необходимо е допълнително внимание при комбинирано лечение с всякакви лекарства, които повлияват хемопоезата.

Не са провеждани проучвания за взаимодействие с антиепилептични лекарствени продукти.

4.6Бременност и кърмене

Бременност

Има ограничени данни от употребата на Betaferon по време на бременност. Според наличната информация, би могло да има повишен риск от спонтанен аборт. Започване на терапията е противопоказано по време на бременност (вж. точка 4.3).

Жени с детероден потенциал Жени с детероден потенциал трябва да вземат подходящи мерки за контрацепция. Ако

пациентка забременее или планира бременност докато използва Betaferon, тя трябва да бъде информирана за потенциалните опасности и да се обмисли прекратяване на терапията (вж. точка 5.3). При пациентки с чести пристъпи преди започването на терапията, трябва да се прецени риска от тежък пристъп при преустановяване на Betaferon поради бременност, спрямо възможното увеличение на риска от спонтанен аборт.

Кърмене

Не е известно дали интерферон бета-1b се екскретира в кърмата. Поради опасността от сериозни нежелани реакции към Betaferon при кърмачета, трябва да се прецени дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с Betaferon.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите на този продукт при шофиране и работа с машини.

Нежелани реакции от страна на централната нервна система, свързани с употребата на Betaferon, могат да повлияят способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност В началото на лечението нежеланите лекарствени реакции са чести, но като цяло те изчезват в

хода на терапията. Най-честите наблюдавани нежелани реакции са грипо-подобен комплекс от симптоми (температура, втрисане, артралгия, безпокойство, потене, главоболие или миалгия), които се дължат основно на фармакологичната активност на лекарствения продукт и реакции на мястото на инжектиране. Реакции на мястото на инжектиране се появяват често при приложение на Betaferon. Зачервяване, подуване, промяна на цвета, възпаление, болка, свръхчувствителност, некроза и неспецифични реакции се свързват с лечението с 250 микрограма (8,0 милиона IU) Betaferon.

В повечето случаи е препоръчително дозово титриране в началото на терапията, с цел да се увеличи поносимостта към Betaferon (вж. точка 4.2). Грипоподобните симптоми могат да бъдат намалени чрез приложение на нестероидни противовъзпалителни продукти. Случаите на реакции на мястото на приложение могат да се намалят чрез използване на автоинжектор.

Списък на нежелани лекарствени реакции в табличен вид Следните нежелани лекарствени реакции се базират на доклади от клинични изпитвания

(Tаблица 1, нежелани лекарствени реакции и лабораторни отклонения) и на пост- маркетингови наблюдения (Tаблица 2, честота – където е известна – базирана на сборни данни от клинични изпитвания (много чести ≥1/10, чести ≥ 1/100 до < 1/10, нечести

≥ 1/1 000 до < 1/100, редки ≥ 1/10 000 до < 1/1 000, много редки < 1/10 000)) при употреба на

Betaferon. Опитът с Betaferon при пациенти с МС е ограничен, следователно е възможно все още да не са наблюдавани такива нежелани лекарствени реакции, които се проявяват с много ниска честота.

Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции и лабораторни отклонения с честота 10% и съответния процент с плацебо; значимо свързани с лечението нежелани лекарствени реакции < 10%, базирани на съобщения от клинични изпитвания

Системо-органни

Единичен

Вторично

Вторично

Пристъпно-

класове

епизод,

прогресираща

прогресираща

ремитентна

Нежелана

показателен

множествена

множествена

множествена

за

склероза

склероза

склероза

лекарствена реакция

множествена

(Европейско

(Северно-

 

и

склероза

проучване)

Американско

 

Лабораторни

(BENEFIT) #

 

проучване)

 

отклонения

 

 

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

микрограма

микрограма

микрограма

микрограма

 

(Плацебо)

(Плацебо)

(Плацебо)

(Плацебо)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

 

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

 

 

 

Инфекция

6% (3%)

13% (11%)

11% (10%)

14% (10%)

Абсцес

0% (1%)

4% (2%)

4% (5%)

1% (6%)

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

 

Намаляване на

 

 

 

 

лимфоцитите

79% (45%)

53% (28%)

88% (68%)

82% (67%)

(<1 500/mm3) х ^ °

 

 

 

 

Намаляване на

 

 

 

 

абс.брой неутрофили

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

(<1 500 /mm3) х ^* º

 

 

 

 

Намаляване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

левкоцитите

11% (2%)

 

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

(<3 000 /mm3) х ^* º

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лимфаденопатия

1%

(1%)

 

3%

(1%)

11% (5%)

14%

(11%)

Нарушения на метаболизма и храненето

 

 

 

 

 

 

Кръвна захар

3%

(5%)

 

27%

(27%)

5%

(3%)

15%

(13%)

(<55 mg/dl) х

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Психични нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Депресия

10%

(11%)

 

24%

(31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Напрегнатост

3%

(5%)

 

6%

(5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Нарушения на нервната система

 

 

 

 

 

 

Главоболие ^

27%

(17%)

 

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Виене на свят

3%

(4%)

 

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Безсъние

8%

(4%)

 

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Мигрена

2%

(2%)

 

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Парестезия

16%

(17%)

 

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Нарушения на очите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Конюнктивит

1%

(1%)

 

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Зрителни нарушения ^

3%

(1%)

 

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Нарушения на ухото и лабиринта

 

 

 

 

 

 

Болка в ушите

0%

(1%)

 

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Сърдечни нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сърцебиене *

1%

(1%)

 

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Съдови нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вазодилатация

0%

(0%)

 

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Хипертония º

2%

(0%)

 

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

 

 

 

Инфекция на горни

18%

(19%)

 

3%

(2%)

 

 

 

 

дихателни пътища

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Синузит

4%

(6%)

 

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Кашлица

2%

(2%)

 

5% (10%)

11%

(15%)

31%(23%)

Задух *

0%

(0%)

 

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

Диария

4%

(2%)

 

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Запек

1%

(1%)

 

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Гадене

3%

(4%)

 

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Повръщане ^

5%

(1%)

 

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Коремна болка °

5%

(3%)

 

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Хепатобилиарни нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

Аланин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

аминотрансфераза

18% (5%)

 

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

(SGPT > 5 пъти от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нормата) х ^* º

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Аспартат

 

 

 

 

 

 

 

 

 

аминотрансфераза

6%

(1%)

 

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

(SGОT > 5 пъти от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нормата) х ^* º

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

 

 

 

Кожни нарушения

1%

(0%)

 

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Обрив ^ º

11% (3%)

 

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Повишен тонус

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Миалгия * º

8%

(8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Миастения

2%

(2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Болка в гърба

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Болка в крайниците

6%

(3%)

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

Нарушения на бъбреците

и пикочните пътища

 

 

 

 

 

Задръжка на урина

1%

(1%)

4%

(6%)

15%

(13%)

 

 

Белтък позитивна

25%

(26%)

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

урина (> 1+)

 

 

 

 

 

 

 

 

Често уриниране

1%

(1%)

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Инконтиненция

1%

(1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Чести позиви за

1%

(1%)

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

уриниране

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

 

 

 

Дисменорея

2%

(0%)

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Нарушения на цикъла

1%

(2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

*

 

 

 

 

 

 

 

 

Метрорагия

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Импотентност

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

 

 

 

Реакции на мястото на

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

инжектиране ^ * º §

 

 

 

 

 

 

 

 

Некроза на мястото на

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

инжектиране * º

 

 

 

 

 

 

 

 

Грипоподобни

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

симптоми ^ * º §

 

 

 

 

 

 

 

 

Температура ^ * º

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Болка ^ * º

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Болка в гръдния кош °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Периферен едем

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Астения *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Втрисане ^ * º

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Потене *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Неразположение *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

Лабораторни отклонения

^ Значимо свързани с Betaferon терапията при пациенти с първи епизод, показателен за МС, р < 0,05

* Значимо свързани реакции при лечение с Betaferon на ПРМС, p < 0,05 ° Значимо свързани реакции при лечение с Betaferon на ВПМС, p < 0,05

§ Реакции на мястото на приложение (различни видове), включващи всички нежелани реакции на мястото на приложение, напр. хеморагия, свръхчувствителност, възпаление, подутина, некроза, болка, реакции на инжекционното място, едем, атрофия.

& „Комплекс от грипоподобни симптоми” за грипен синдром и /или комбинация от поне две нежелани реакции от температура, втрисане, миалгия, неразположение, потене.

# По време на проследяващото проучване BENEFIT, не е наблюдавана промяна на известния рисков профил на Betaferon.

Използвана е най-подходящата MedDRA терминологична версия за описване на определени реакции и техните синоними и свързани състояния.

Таблица 2: Нежелани лекарствени реакции (НЛР), установени при постмаркетинговото наблюдение (честотата – където е известна – е изчислена на базата на сборни данни от клинични изпитвания N = 1 093)

Системо-органен

Много

Чести

Нечести

Редки

С

клас

чести

(1/100 до

(1/1 000 до

(1/10 000 до

неизвестна

 

(1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1 000) 1

честота

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Анемия

Тромбоцито-

Тромботична

 

кръвта и

 

 

пения

микроангиопа-

 

лимфната

 

 

 

тия,

 

система

 

 

 

включително

 

 

 

 

 

тромботична

 

 

 

 

 

тромбоцитопе-

 

 

 

 

 

нична пурпура/

 

 

 

 

 

хемолитично-

 

 

 

 

 

уремичен

 

 

 

 

 

синдром3

 

Нарушения на

 

 

 

Анафилактич-

Синдром на

имунната система

 

 

 

ни реакции

капилярен

 

 

 

 

 

излив при

 

 

 

 

 

вече

 

 

 

 

 

съществу-

 

 

 

 

 

ваща моно-

 

 

 

 

 

клонална

 

 

 

 

 

гамопатия2

Нарушения на

 

Хипотирео-

 

Хипертирео-

 

ендокринната

 

идизъм

 

идизъм,

 

система

 

 

 

Тиреоидни

 

 

 

 

 

нарушения

 

Нарушения на

 

Повишено

Повишени

Анорексия2

 

метаболизма и

 

тегло,

триглицери-

 

 

храненето

 

Понижено

ди в кръвта

 

 

 

 

тегло

 

 

 

Психични

 

Обърканост

Опит за

 

 

нарушения

 

 

самоубийст-

 

 

 

 

 

во (вж. също

 

 

 

 

 

точка 4.4),

 

 

 

 

 

Емоционална

 

 

 

 

 

лабилност

 

 

Нарушения на

 

 

Конвулсии

 

 

нервната система

 

 

 

 

 

Сърдечни

 

Тахикардия

 

Кардиомио-

 

нарушения

 

 

 

патия

 

 

 

 

 

 

 

Респираторни,

 

 

 

Бронхо-

Белодробна

гръдни и

 

 

 

спазъм2

артериална

медиастинални

 

 

 

 

хипертония4

нарушения

 

 

 

 

 

Стомашно-

 

 

 

Панкреатит

 

чревни

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Системо-органен

Много

Чести

Нечести

Редки

С

клас

чести

(≥ 1/100 до

(≥ 1/1 000 до

(≥ 1/10 000 до

неизвестна

 

(≥ 1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1 000) 1

честота

 

 

 

 

 

 

Хепатобилиарни

 

Повишени

Повишени

Чернодробно

 

нарушения

 

нива на

нива на

увреждане

 

 

 

билирубин в

гама-

(включително

 

 

 

кръвта

глутамил-

хепатит),

 

 

 

 

трансфераза,

Чернодробна

 

 

 

 

Хепатит

недостатъч-

 

 

 

 

 

ност2

 

Нарушения на

 

Уртикария,

Депигмента-

 

 

кожата и

 

Пруритус,

ция на

 

 

подкожната

 

Алопеция

кожата

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

Артралгия

 

 

 

Лекарствено

мускулно-

 

 

 

 

индуциран

скелетната

 

 

 

 

лупус

система и

 

 

 

 

еритематозус

съединителната

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Нефротичен

 

 

бъбреците и

 

 

синдром,

 

 

пикочните

 

 

гломеруло-

 

 

пътища

 

 

склероза

 

 

 

 

 

(вж. точка

 

 

 

 

 

4.4)2, 3

 

 

Нарушения на

 

Менорагия

 

 

 

възпроизводител-

 

 

 

 

 

ната система и

 

 

 

 

 

гърдата

 

 

 

 

 

1 честота, базирана на сборни данни от клинични изпитвания(много чести ≥ 1/10, чести

≥ 1/100 до < 1/10, нечести ≥ 1/1 000 до < 1/100, редки ≥ 1/10 000 до < 1/1 000, много редки < 1/10 000).

2 НЛР, установени само по време на постмаркетинговия период 3 Информация за клас продукти, съдържащи интерферон бета (вж. точка 4.4).

4 Присъща на класа продукти, съдържащи интерферон, вижте Белодробна артериална хипертония.

Използвана е най-подходящата MedDRA терминологична версия за описване на определени реакции и техните синоними и свързани състояния.

Белодробна артериална хипертония При прием на продукти, съдържащи интерферон бета, са съобщени случаи на белодробна

артериална хипертония (БАХ). Събитията са съобщени в различни времеви точки, включително до няколко години след началото на лечението с интерферон бета.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на

лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Интерферон бета-1b е прилаган без поява на сериозни нежелани реакции, касаещи жизнените функции при възрастни пациенти с карцином в индивидуални дози до 5,500 микрограма (176 милиона IU) i.v. три пъти седмично.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: цитокини, интерферони

ATC код: L03 АВ 08

Механизъм на действие Интерфероните принадлежат към семейството на цитокините, които са естествени протеини.

Интерфероните имат молекулна маса от 15 000 до 21 000 далтона. Познати са три големи класа интерферони: алфа, бета и гама. Интерферон алфа, интерферон бета и интерферон гама имат припокриващи се и в същото време различни биологични свойства. Свойствата на интерферон бета-1b са видово ограничени и следователно, най-достоверната фармакологична информация за него се получава от изследвания на клетъчни човешки култури или изследвания с хора in vivo.

Доказано е, че интерферон бета-1b притежава антивирусно и имуномодулиращо действие. Механизмите, по които той действа при множествена склероза не са изяснени напълно. Биологичните свойства на интерферон бета-1b, изразени в модулиране на имунния отговор, се медиират чрез взаимодействията му със специфични клетъчни рецептори на повърхността на човешките клетки. Свързването на интерферон бета-1b с тези рецептори индуцира експресията на голям брой генни продукти, които се считат за медиатори на биологичните действия на интерферон бета-1b. Част от тези продукти са били измерени в серума и клетъчните фракции на кръв от пациенти, лекувани с интерферон бета-1b. Интерферон бета- 1b намалява афинитета на свързване и засилва интернализацията, броя на рецепторите за интерферон-гама.Той засилва също супресорната активност на мононуклеарните клетки в периферната кръв.

Не са правени отделни проучвания по отношение влиянието на Betaferon върху сърдечно- съдовата система, дихателната система и функцията на ендокринните органи.

Клинична ефикасност и безопасност

ПРМС

Проведено е контролирано клинично изпитване с Betaferon при пристъпно ремитентна форма на множествена склероза, при пациенти, които могат да ходят без чужда помощ (с изходно ниво по EDSS 0 до 5,5). Пациентите, получаващи Betaferon, са показали намаление на честотата (30%) и тежестта на клиничните пристъпи както и в броя на хоспитализациите, свързани със заболяването. В допълнение е имало удължаване на периода без пристъпи. Няма доказателства за ефекта на Betaferon върху продължителността на пристъпите или на симптомите между пристъпите и не е наблюдаван значителен ефект върху прогресията на заболяването при пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза.

ВПМС

Проведени са две контролирани клинични изпитвания, включващи общо 1 657 пациенти с вторично прогресираща форма на множествена склероза, (изходно ниво 3 до 6,5 по EDSS т.е пациенти с възможност да ходят). Пациентите с леко заболяване и тези с невъзможност да ходят не са проучвани. Двете клинични проучвания показват противоречиви резултати по отношение на основната крайна точка “време до потвърдена прогресия“, представляващи забавяне на прогресията на инвалидността.

Едното от проучванията демонстрира статистически значимо забавяне във времето до прогресия на инвалидността (степен на риск = 0,69, 95% доверителен интервал ( 0,55; 0,86 ), p = 0,0010 съответстващ на 31% намаляване на риска благодарение на Betaferon) и във времето до достигане до зависимост от инвалиден стол (степен на риск = 0,61, 95% доверителен интервал ( 0,44; 0,85 ), p = 0,0036, съответстващ на 39% намаляване на риска благодарение на Betaferon) при пациентите, лекувани с Betaferon.Този ефект продължава и в периода на наблюдение до 33 месеца. Ефектът от лечението се появява при изследвани пациенти с различни степени на инвалидност и независимо от активността на пристъпите.

Във второто изпитване с Betaferon при вторично прогресираща множествена склероза не е наблюдавано забавяне във времето до прогресия на инвалидността. Има доказателства, че пациентите, включени в това проучване, като цяло имат по-ниска активност на заболяването в сравнение с другото проучване на пациенти с вторично прогресираща множествена склероза.

В ретроспективен мета-анализ, включващ данните от двете проучвания, е намерен цялостен терапевтичен ефект, който е статистически значим (p = 0,0076; 8,0 MIU Betaferon срещу всички пациенти на плацебo).

Ретроспективен анализ в подгрупите показва, че ефектът от лечението върху прогресията на инвалидността е много вероятен при пациенти с активност на заболяването преди началото на лечението (степен на риск = 0,72; 95% доверителен интервал ( 0,59; 0,88 ), p = 0,0011, съответстващ на 28% намаляване на риска благодарение на лечение с Betaferon при пациенти с пристъпи или изразена прогресия по EDSS, 8,0 MIU Betaferon срещу всички пациенти на плацебо). От този ретроспективен анализ в подгрупите има доказателства, които предполагат

че пристъпите, както и изразената прогресия по EDSS (EDSS > 1 или > 0,5 за EDSS ≥ 6 в предишните две години) могат да помогнат да бъдат идентифицирани пациентите с активно заболяване.

И в двете изпитвания пациентите с вторично прогресираща множествена склероза, които са на терапия с Betaferon, показват намаление в честотата на клиничните пристъпи (30%). Няма доказателства, че Betaferon оказва ефект върх продължителността на пристъпите.

Единичен клиничен епизод, показателен за МС

Проведено е контролирано клинично изпитване с Betaferon при пациенти с единичен клиничен епизод и ЯМР данни, показателни за множествена склероза (поне две клинично безсимптомни лезии на Т2 ЯМР образа). Пациенти с монофокална или мултифокална проява на заболяването са били съответно включени (напр. пациенти с клинични данни за една, или поне две лезии на централната нервна система). Всяко друго заболяване, различно от множествена склероза, за което са характерни белезите и симптомите на пациента, трябва да бъде изключено. Проучването е било с две фази – първа плацебо-контролирана фаза, последвана от втора предварително планирана фаза – проследяване. Плацебо-контролираната фаза е била с продължителност 2 години или докато при пациента се развие клинично изявена множествена склероза (CDMS) – което от двете събития настъпи първо. След плацебо- контролираната фаза, пациентите са преминали в предварително планираната фаза на проследяване с Betaferon, с цел да се прецени ефекта от незабавно започване на лечение с Betaferon в сравнение с отложено започване, сравнявайки пациентите, които първоначално са били рандомизирани за лечение с Betaferon ("група с незабавно лечение") или за лечение с плацебо ("група с отложено лечение"). Видът на първоначалното лечение е заслепен за пациентите и за изследователите.

Таблица 3: Резултати по отношение на първичната ефикасност от проучването BENEFIT и проследяващото проучване BENEFIT

 

Резултати към 2-ра

Резултати към 3-та

Резултати към 5-та

 

година

година

година

 

Плацебо-

Открито

Открито

 

контролирана фаза

проследяване

проследяване

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Плацебо

Незабав-

Отложе-

Незабав-

Отложе-

 

250 микр

 

но

но

но

но

 

ограма

 

лечение с

лечение

лечение

лечение с

 

 

 

Betaferon

с

с

Betaferon

 

 

 

250 микр

Betaferon

Betaferon

250 микр

 

 

 

ограма

250 микр

250 микр

ограма

 

 

n=176

n=292

ограма

ограма

n=176

 

n=292

n=176

n=292

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Брой пациенти,

 

 

 

 

 

 

завършили

271 (93%)

166 (94%)

249 (85%)

143 (81%)

235 (80%)

123 (70%)

изпитването

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Променливи за първичната ефикасност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време до CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Оценка по Kaplan-

28%

45%

37%

51%

46%

57%

Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Намаление на риска

47% спрямо плацебо

41% спрямо отложено

37% спрямо отложено

 

 

 

лечение с Betaferon

лечение с Betaferon

Коефициент на риск

HR = 0,53 [0,39; 0,73]

HR = 0,59 [0,42; 0,83]

HR = 0,63 [0,48; 0,83]

 

 

 

 

с 95% доверителен

 

 

 

 

 

 

интервал

 

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

Логаритмично

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

преобразуван

 

 

 

 

 

 

ренков тест

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon удължава

 

 

 

 

 

времето до CDMS с

 

 

 

 

 

363 дни, от 255 дни в

 

 

 

 

 

групата на плацебо до

 

 

 

 

 

618 дни в групата на

 

 

 

 

 

Betaferon (на база 25-

 

 

 

 

 

ти персентили)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време до МС по McDonald

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Оценка по Kaplan-

69%

85%

Няма първична

Няма първична

Meier

 

 

крайна точка

крайна точка

 

 

 

 

 

 

 

Намаление на риска

43% спрямо плацебо

 

 

 

 

Коефициент на риск

HR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

с 95% доверителен

 

 

 

 

 

интервал

 

 

 

 

 

Логаритмично

p < 0,00001

 

 

 

 

преобразуван

 

 

 

 

 

ренков тест

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време до потвърдена прогресия по EDSS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Оценка по Kaplan-

Няма първична

16%

24%

25%

29%

Meier

крайна точка

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Намаление на риска

 

40% спрямо отложено

24% спрямо отложено

 

 

лечение с Betaferon

лечение с Betaferon

Коефициент на риск

 

HR = 0,60 [0,39; 0,92]

HR = 0,76 [0,52; 1,11]

 

 

 

 

 

с 95% доверителен

 

 

 

 

 

интервал

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

Логаритмично

 

 

 

 

 

 

 

 

преобразуван

 

 

 

 

 

ренков тест

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

В плацебо-контролираната фаза Betaferon забавя прогресията от първия клиничен епизод до клинично изявена множествена склероза (CDMS) по статистически и клинично значим начин. Силата на терапевтичния ефект е също така демонстрирана чрез забавяне на прогресията на множествената склероза спрямо McDonald критериите (Таблица 3).

Анализите на подгрупите по отношение на основни фактори, предоставят данни за ефективност по отношение прогресия до CDMS във всяка една подгрупа. Рискът от прогресия за две години е по-висок при пациенти с монофокална проява с поне 9 T2-лезии или Gd- усилване на изходния ЯМР на мозък. При мултифокални пациенти рискът от CDMS е независим от основните ЯМР белези, показателни за висок риск от CDMS поради разпространение на заболяването, базирано на клинични белези. Към момента няма утвърдена дефиниция за високо-рискови пациенти, въпреки че консервативен подход е да се приемат поне девет T2 хиперинтензни лезии при начално сканиране и поне една нова T2 или една нова Gd-усилена лезия на последващо сканиране, направено поне един месец след началното сканиране. При всички случаи лечението трябва да се обмисли за пациенти, класифицирани с висок риск.

Терапията с Betaferon е добре приета, като показател за това е големият процент пациенти, завършили изпитването (93% в Betaferon групата). За да се увеличи поносимостта на Betaferon, е било приложено дозово титриране и в началото на терапията са прилагани НПВС. Нещо повече, използван е и автоинжектор при повечето от пациентите по време на проучването.

В отворената фаза на проследяване, терапевтичният ефект върху CDM все още е можел да се докаже след 3 и 5 години (Таблица 3), въпреки че мнозинството от пациентите от групата на плацебо са били лекувани с Betaferon поне от втората година нататък. Прогресията на EDSS (потвърдено повишаване на EDSS с поне една точка в сравнение с изходните) е била по-слаба в групата с незабавно лечение (Таблица 3, значим ефект след 3 години, без значим ефект след 5 години). Мнозинството от пациентите и от двете групи не са имали прогресия на инвалидизацията в продължение на 5-годишния период. Няма установени стабилни

доказателства за полза по отношение на този краен параметър при „незабавното” лечение. Не е установена полза, която да е резултат от незабавното лечение с Betaferon по отношение на качеството на живот (измерено чрез индекса FAMS - Functional Assessment of MS:Treatment Outcomes Index (Функционална оценка на МС: Индекс на резултатите от лечението)).

RR-MS, SP-MS и единичен клиничен епизод, показателен за МС

Във всички проучвания за множествена склероза, Betaferon е показал ефективност в намаляване активността на заболяването (острото възпаление в централната нервна система и перманентното увреждане на тъканите ) оценено с ядрено-магнитно резонансно (ЯМР) изследване. Взаимовръзката мeжду активносттта на множествената склероза, оценена с ЯМР и клиничния изход все още не е напълно изяснена.

5.2Фармакокинетични свойства

Серумните нива на Betaferon са проследявани при пациенти и доброволци чрез не напълно специфичен биологичен способ. Максимални серумни нива от около 40 UI/ml са установени 1-8 часа след подкожно приложение на 500 микрограма (16,0 милиона IU). От различни проучвания е преценено, че средната скорост на очистване и полуживота на отделните фази от серума са съответно най-много 30 ml. min-1.kg-1 и 5 часа.

Инжектирането на Betaferon през ден не води до повишаване на серумното ниво и по време на лечението фармакокинетиката не се променя.

Абсолютната бионаличност при подкожно приложение на интерферон бета-1b е приблизително 50%.

5.3Предклинични данни за безопасност

Не са провеждани проучвания за определяне на остра токсичност. Тъй като гризачите не реагират на човешкия интерферон бета, проучвания с повтарящи се дози са правени с резус маймуни. Наблюдавана е преходна хипертермия, а също и значително увеличение на лимфоцитите и намаление на тромбоцитите и сегментоядрените неутрофили.

Не са провеждани продължителни проучвания. Изследванията върху репродуктивността на маймуни резус показват токсичност при майката и плода, което води до пренатална смъртност. Не са наблюдавани малформации при оцелелите животни. Не са провеждани проучвания върху фертилитета. Не е наблюдавано влияние върху естрогенния цикъл на маймуните. Опитът с другите интерферони предполага нарушения в мъжкия и женския фертилитет.

В едно-единствено проучване за генотоксичност (тест на Ames) не е наблюдаван мутагенен ефект. Не са провеждани проучвания върху карциногенезата. Клетъчният трансформационен тест in vitro не показва туморогенен потенциал.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Флакон (с прах за инжекционен разтвор): Човешки албумин Манитол

Разтворител (разтвор на натриев хлорид 5,4 mg/ml (0,54% w/v)): Натриев хлорид Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на приложения разтворител, посочен в точка 6.6.

6.3Срок на годност

2 години.

След разтваряне се препоръчва незабавно приложение. Готовият разтвор има стабилност за 3 часа при температура 2°C-8°C.

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25°C. Да не се замразява.

За условията на съхранение след разтваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флакон (с прах за инжекционен разтвор):

3 ml стъклен флакон (стъкло тип I) с бутилова гумена капачка (тип I) и алуминиева обкатка.

Разтворител (разтвор на натриев хлорид 5,4 mg/ml (0,54% w/v)):

1,2 ml предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с 1,2 ml разтворител.

Опаковки:

-5 флакона прах и 5 предварително напълнени спринцовки с разтворител, или

-15 флакона прах и 15 предварително напълнени спринцовки с разтворител.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Разтваряне

За да разтворите лиофилизирания интерферон бета-1b , използвайте предварително напълнената спринцовка с разтворител и игла, за да инжектирате 1,2 ml от разтворителя (разтвор на натриев хлорид, 0,54% w/v) във флакона с Betaferon. Разтворете праха напълно, без да го разклащате прекалено интензивно.

След разтваряне изтеглете 1,0 ml от флакона обратно в спринцовката за инжектиране на 250 микрограма Betaferon.

Проверка преди инжектиране Проверете визуално разтворения продукт, преди да го приложите. Той е безцветен до светло-

жълт и леко опалесциращ до опалесциращ.

Изхвърлете продукта преди да го приложите, ако съдържа частици или е с променен цвят.

Изхвърляне Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се

изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bayer AG

51368 Leverkusen

Германия

8.НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 30.11.1995 Дата на последно подновяване: 31.01.2006

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Betaferon 250 микрограма/ml прах и разтворител за инжекционен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Рекомбинантен интерферон бета-1b† (Interferon beta-1b) 250 микрограма (8,0 милиона IU) в 1 ml от приготвения разтвор.

Betaferon съдържа 300 микрограма (9,6 милиона IU) рекомбинантен интерферон бета-1b във флакон.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор.

Стерилен бял до светло-сив прах.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Betaferon е показан за лечение на

пациенти с единичен епизод на демиелинизация с активен възпалителен процес, който е достатъчно тежък, за да е показан за лечение с интравенозни кортикостероиди, ако алтернативните диагнози са изключени, и ако са с висок риск от развитие на клинично изявена множествена склероза (вж. точка 5.1).

пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза с два или повече пристъпа в последните две години.

пациенти с вторично прогресираща множествена склероза с активност на заболяването, доказана с пристъпи.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Betaferon трябва да се започне под контрола на лекар, с опит в лечението на заболяването.

Дозировка

Възрастни

Препоръчителната доза Betaferon при пациенти с пристъпно-ремитентна или вторично прогресираща множествена склероза е 250 микрограма (8,0 милиона IU), които се съдържат в 1 ml от приготвения разтвор (вж. точка 6.6) инжектирана подкожно през ден.

Педиатрична популация

Не са провеждани насочени клинични изпитвания или проучвания на фармакокинетиката при деца или юноши. На базата обаче на ограничените публикувани данни може да се предположи, че профилът на безопасност при юноши на възраст между 12 и 16 години, получаващи Betaferon 8,0 милиона IU подкожно през ден, е сходен с този при възрастни. Няма информация за приложението на Betaferon при деца под 12-годишна възраст. По тази причина Betaferon не трябва да се използва при тази популация.

произведен посредством генно инженерство от вида Escherichia coli.

Обикновено се препоръчва дозово титриране в началото на терапията.

Започва се с 62,5 микрограма (0,25 ml) приложени подкожно през ден и бавно се повишава до доза от 250 микрограма (1,0 ml) през ден (виж таблица A). Периодът на титриране може да бъде подходящо регулиран, ако се появи някаква нежелана реакция. За постигане на оптимална ефективност, трябва да се достигне до доза от 250 микрограма (1,0 ml) през ден.

За периода на титриране и първоначалното лечение на пациента с Betaferon се предлага опаковка за титриране, съдържаща четири тройни опаковки. Тази опаковка покрива нуждите на пациента за първите 12 инжекции. Тройните опаковки са маркирани с различни цветове

(вж. точка 6.5).

Таблица A: схема за дозово титриране*

Ден на приложение

доза

количество

1, 3, 5

62,5

микрограма

0,25

ml

 

7, 9, 11

микрограма

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

микрограма

0,75

ml

19, 21, 23 и последващи

микрограма

1,0

ml

* Периодът на титриране може да бъде подходящо регулиран, ако се появи някаква значителна нежелана реакция.

Оптималната доза още не е напълно уточнена.

На този етап не е известно колко време трябва да продължи лечението. Има допълнителни данни при контролирани клинични условия на пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза до 5 години и пациенти с вторично прогресираща множествена склероза до 3 години. За пристъпно-ремитентна множествена склероза ефикасността на терапията е доказана за първите две години. Наличните данни за останалите три години са в съответствие с ефикасността на Betaferon при непрекъсната терапия за целия период от време. При пациенти с единичен клиничен епизод, показателен за множествена склероза прогресията до клинично изявена множествена склероза е била значително забавена за период от пет години.

Терапията не е препоръчителна при пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза, които са имали по-малко от два пристъпа през предходните две години или при пациенти с вторично прогресираща множествена склероза, при които заболяването не е било активно през предходните две години.

Ако пациентът не се повлиява, например при постоянна прогресия по EDSS за 6 месеца или се налага лечение с най-малко 3 курса ACTH или кортикостероиди за период от една година, въпреки терапията с Betaferon, лечението с Betaferon трябва да се спре.

Начин на приложение

За подкожно инжектиране.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

започване на терапията при бременност (вж. точка 4.6);

пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към естествен или рекомбинантен интерферон бета, човешки албумин или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

пациенти с тежка депресия и/или суицидни наклонности (вж. точки 4.4 и 4.8);

пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване (вж. точки 4.4, 4.5 и 4.8).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Нарушения на имунната система Приложението на цитокини при пациенти с предхождаща моноклонална гамапатия се свързва

с развитие на синдром на системен капилярен излив с шоково-подобни симптоми и фатален изход.

Стомашно-чревни нарушения

В редки случаи се наблюдава панкреатит при употребата на Betaferon, често свързан с хипертриглицеридемия.

Нарушения на нервната система

Betaferon трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза или наличие на депресивни промени в настроението и по-специално при тези с предишни суицидни наклоностти (вж. точка 4.3). Известно е, че депресиите и суицидните наклонности се появяват с по-голяма честота при популацията с множествена склероза и са свързани с употребата на интерферон. Пациентите, лекувани с Betaferon, трябва да бъдат съветвани да уведомят лекаря си за поява на симптоми на депресия и/или суицидни наклонности незабавно. Необходимо е пациентите с депресия да бъдат внимателно наблюдавани по време на Betaferon терапията и да се лекуват по подходящ начин. При необходимост може да се обмисли прекъсване на терапията с Betaferon (вж. също точки 4.3 и 4.8).

Betaferon трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за припадъци и при пациенти на анти-епилептична терапия и по-специално, ако тяхната епилепсия не е адекватно контролирана (вж. точки 4.5 и 4.8).

Продуктът съдържа човешки албумин, поради което съществува потенциален риск от трансмисивни вирусни заболявания. Не може да се изключи и рискът от заболяване на

Creutzfeld-Jacob (CJD).

Лабораторни изследвания Препоръчително е изследването на функцията на щитовидната жлеза при пациенти с

анамнеза за тиреоидна дисфункция или ако те са клинично показани за това.

В допълнение към тези лабораторни изследвания, препоръчително е преди началото на терапията с Betaferon и редовно по времена нея, както и периодично след това при отсъствие на клинични симптоми при пациенти с множествена склероза, да се прави пълна кръвна картина с диференциално броене на левкоцити, тромбоцити, както и биохимични изследвания, включващи функционални чернодробни тестове (вкл. AST (SGOT), ALT (SGPT)

и γ-GT).

Пациенти с анемия, тромбоцитопения, левкопения (самостоятелна или в комбинация) могат да изискват по-интензивно наблюдение на общия брой кръвни клетки с диференциално броене и количество на тромбоцитите. Пациентите, които развиват неутропения, трябва внимателно да бъдат наблюдавани за поява на фебрилитет или инфекция. Има съобщения за тромбоцитопения със значително намаляване на тромбоцитния брой.

Хепатобилиарни нарушения Асимптоматично увеличение на серумните трансаминази, в повечето случаи леко до умерено,

се наблюдава много често при пациенти, лекувани с Betaferon по време на клинични изпитвания. Както при други бета интерферони, тежко чернодробно увреждане, включително и чернодробна недостатъчност, са съобщавани при пациенти на лечение с Betaferon. Най- сериозните случаи често се наблюдават при пациенти, приемащи и други лекарства или вещества, които са с известна хепатотоксичност, както и при наличие на съпътстващо заболяване (напр. метастатични злокачествени заболявания, остра инфекция и сепсис, алкохолна злоупотреба).

Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци на чернодробно увреждане. При повишаване на серумните трансаминази, пациентите трябва да се наблюдават и изследват. Ако стойностите се увеличат значително или са свързани с клинични симптоми като жълтеница, лечението с Betaferon трябва да се преустанови. При липса на клинични данни за чернодробно увреждане и след нормализиране на чернодробните ензими, може да се обсъди започване на лечението отново, като се проследяват чернодробните функции.

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Необходимо е особено внимание и наблюдение при приложение на интерферон бета при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.

Нефротичен синдром Случаи на нефротичен синдром с различни съпътстващи нефропатии, включително

колабираща фокална сегментна гломерулосклероза (FSGS), болест на минималните изменения (MCD), мембранопролиферативен гломерулонефрит (MPGN) и мембранна гломерулопатия (MGN) са съобщавани по време на лечението с продукти, съдържащи интерферон бета. Събитията са докладвани в различни времеви точки по време на лечението и могат да се появят след няколко години на лечение с интерферон бета. Препоръчва се периодично проследяване на ранни признаци или симптоми, напр. оток, протеинурия и нарушена бъбречна функция, особено при пациенти с висок риск от бъбречно заболяване. Изисква се незабавно лечение на нефротичния синдром и трябва да се обмисли прекратяване на лечението с Betaferon.

Сърдечни нарушения

Също така Betaferon трябва да бъде внимателно използван при пациенти, страдащи от сърдечни нарушения. Пациентите с предхождащи сърдечни заболявания, като конгестивна сърдечна недостатъчност, ИБС или аритмия, трябва да бъдат внимателно проследявани за влошаване на състоянието им, основно в началото на терапията с Betaferon.

Докато Betaferon не притежава никаква директна кардиотоксичност, то симптомите на грипоподобен синдром при пациенти с предхождащо сърдечно заболяване се свързват с бета интерфероните. По време на постмаркетинговия период много рядко са получавани съобщения за влошаване на сърдечния статус при пациенти със сърдечно заболяване, временно свързано с началото на терапията с Betaferon.

Рядко е съобщавано за случаи на кардиомиопатия. Ако това се случи и се подозира връзка с Betaferon, лечението трябва да се преустанови.

Тромботична микроангиопатия (ТМА)

Случаи на тромботична микроангиопатия, проявяваща се като тромботична тромбоцитопенична пурпура (TTP) или хемолитично-уремичен синдром (HUS), включително смъртни случаи, са съобщавани при приложение на продукти, съдържащи интерферон бета. Съобщени са събития в различни времеви точки по време на лечението, които могат да възникнат от няколко седмици до няколко години след започване на лечението с интерферон бета. Ранните клинични прояви включват тромбоцитопения, нововъзникнала хипертония, повишена температура, симптоми от страна на централната нервна система (напр. объркване, пареза) и нарушена бъбречна функция. Лабораторните находки, предполагащи TMA, включват намален брой на тромбоцитите, повишена серумна лактатдехидрогеназа (LDH) поради хемолиза и шистоцити (фрагментирани еритроцити) в натривка от периферна кръв. Поради това, ако се наблюдават клинични прояви на TMA, се препоръчва допълнително изследване на кръвните нива на тромбоцитите, серумната LDH, натривките от периферна кръв и бъбречната функция. При диагностициране на TMA се изисква своевременно лечение (евентуално с плазмафереза) и се препоръчва незабавно прекратяване на лечението с

Betaferon.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Могат да се появят сериозни реакции на свръхчувствителност (редки, но тежки остри реакции

като бронхоспазъм, анафилаксия и уртикария). Ако реакциите са тежки, Betaferon трябва да

бъде преустановен и да се назначи подходящо лечение.

Съобщавано е за некроза на мястото на приложение при пациенти на Betaferon (вж. точка 4.8). Тя може да бъде обширна и да включва мускулна фасция, както и мастна тъкан и да доведе до образуване на белег. Понякога може да се наложи дебридмант и по-рядко кожна трансплантация, като оздравяването може да продължи до 6 месеца.

Ако при пациента има някакво нарушение на целостта на кожата, което е свързано с подуване или изтичане на течности от мястото на приложение, трябва да се потърси съвет от лекуващия лекар преди да продължи прилагането на Betaferon.

Ако пациентът има множество лезии, приложението на Betaferon трябва да се преустанови до излекуването им. Пациентите с единични лезии могат да продължат лечението с Betaferon, ако некрозата не е твърде обширна, като при някои пациенти е наблюдавано излекуване на некрозата на мястото на инжектиране по време на приложението на Betaferon.

За намаляване на риска от развитие на некроза на мястото на инжектиране, пациентите трябва да бъдат съветвани:

-Да използват асептична техника на инжектиране;

-Да променят мястото на инжектиране при всяка доза.

Случаите на реакции на мястото на приложение могат да бъдат намалени чрез използване на автоинжектор. В пилотно проучване с пациенти с единичен клиничен епизод, показателен за множествена склероза, е бил използван автоинжектор при болшинството от пациентите. В сравнение с други пилотни проучвания много по-рядко са наблюдавани реакции на мястото на приложение, както и некрози при това проучване.

Процедурата на прилагане от самия пациент трябва периодично да бъде контролирана, особено при реакции на мястото на приложение.

Имуногенност Както при всички терапевтични протеини съществува възможност за развитие на

имуногенност. Събирани са серумни проби на всеки 3 месеца при контролирани клинични изпитвания за мониториране развитието на антитела към Betaferon.

При различни контролирани клинични изпитвания при пристъпно-ремитираща множествена склероза и вторично прогресираща множествена склероза между 23% и 41% от пациентите развиват серумна интерферон бета-1b неутрализираща активност, потвърдена с поне два последователно позитивни титъра; от тези пациенти между 43% и 55% преминават в стабилен антитяло негативен статус (основаващ се на два последователно негативни титъра) при последващия период на наблюдение.

Развитието на неутрализираща активност при тези проучвания се свързва с намаляване на клиничната ефективност само по отношение на пристъпната активност. Някои анализи показват, че този ефект е по-изразен при пациенти с по-висок титър на неутрализираща активност.

При проучване с пациенти с единичен клиничен епизод, показателен за множествена склероза, неутрализираща активност, измервана при визити на всеки 6 месеца е открита поне веднъж при 32% (89) от пациентите, които са били лекувани веднага с Betaferon; 60% (53) от тези пациенти преминават в негативен статус на база последната налична оценка в рамките на 5-годишния период. По време на този период развитието на неутрализираща активност не е свързано със значително повишаване на броя нови активни лезии и обема на Т2 лезиите при ЯМР. Все пак това не изглежда свързано с намаляване на клиничната ефективност (по отношение на времето до клинично проявена множествена склероза (CDMS), времето до потвърдена прогресия по EDSS и честотата на пристъпите).

Нови нежелани реакции не се свързват с развитието на неутрализираща активност.

Демонстрирано е in vitro, че Betaferon кръстосано реагира с естествен интерферон бета. Това обаче не е изследвано in vivo и клиничната му значимост не е установена. Има оскъдни и неубедителни данни за пациенти, които са развили неутрализираща активност и са завършили

Betaferon терапията.

Решението за продължаване или спиране на лечението трябва да се базира по-скоро на всички аспекти от заболявнето на пациента, отколкото само на статуса на неутрализираща активност.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействията.

Ефектът на алтерниращото приложение на 250 микрограма (8,0 милиона IU) Betaferon върху лекарствения метаболизъм при пациенти с множествена склероза е неизвестен. Лечението на пристъпите с кортикостероиди или ACTH за периоди до 28 дни се понася добре от пациентите лекувани с Betaferon.

Поради липсата на клиничен опит при пациенти с множествена склероза, употребата на Betaferon заедно с имуномодулатори, различни от кортикостероиди или ACTH, не се препоръчва.

Има съобщения, че интерфероните намаляват активността на чернодробните цитохром Р450- зависими ензими при хора и животни. Betaferon трябва да се комбинира внимателно с други лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс и зависими в голяма степен от чернодробната цитохром Р450 клирънсова система, напр. антиепилептични продукти. Необходимо е допълнително внимание при комбинирано лечение с всякакви лекарства, които повлияват хемопоезата.

Не са провеждани проучвания за взаимодействие с антиепилептични лекарствени продукти.

4.6Бременност и кърмене

Бременност

Има ограничени данни от употребата на Betaferon по време на бременност. Според наличната информация, би могло да има повишен риск от спонтанен аборт. Започване на терапията е противопоказано по време на бременност (вж. точка 4.3).

Жени с детероден потенциал Жени с детероден потенциал трябва да вземат подходящи мерки за контрацепция. Ако

пациентка забременее или планира бременност докато използва Betaferon, тя трябва да бъде информирана за потенциалните опасности и да се обмисли прекратяване на терапията (вж. точка 5.3). При пациентки с чести пристъпи преди започването на терапията, трябва да се прецени риска от тежък пристъп при преустановяване на Betaferon поради бременност, спрямо възможното увеличение на риска от спонтанен аборт.

Кърмене

Не е известно дали интерферон бета-1b се екскретира в кърмата. Поради опасността от сериозни нежелани реакции към Betaferon при кърмачета, трябва да се прецени дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с Betaferon.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите на този продукт при шофиране и работа с машини.

Нежелани реакции от страна на централната нервна система, свързани с употребата на Betaferon, могат да повлияят способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност В началото на лечението нежеланите лекарствени реакции са чести, но като цяло те изчезват в

хода на терапията. Най-честите наблюдавани нежелани реакции са грипо-подобен комплекс от симптоми (температура, втрисане, артралгия, безпокойство, потене, главоболие или миалгия), които се дължат основно на фармакологичната активност на лекарствения продукт и реакции на мястото на приложение. Реакции на мястото на инжектиране се появяват често при приложение на Betaferon. Зачервяване, подуване, промяна на цвета, възпаление, болка, свръхчувствителност, некроза и неспецифични реакции се свързват с лечението с 250 микрограма (8,0 милиона IU) Betaferon.

В повечето случаи е препоръчително дозово титриране в началото на терапията, с цел да се увеличи поносимостта към Betaferon (вж. точка 4.2). Грипоподобните симптоми могат да бъдат намалени чрез приложение на нестероидни противовъзпалителни продукти. Случаите на реакции на мястото на приложение могат да се намалят чрез използване на автоинжектор.

Списък на нежелани лекарствени реакции в табличен вид Следните нежелани лекарствени реакции се базират на доклади от клинични изпитвания

(Tаблица 1, нежелани лекарствени реакции и лабораторни отклонения) и на пост- маркетингови наблюдения (Tаблица 2,честота – където е известна – базирана на сборни данни от клинични изпитвания (много чести ≥1/10, чести ≥ 1/100 до < 1/10, нечести ≥ 1/1 000 до

< 1/100, редки ≥ 1/10 000 до < 1/1 000, много редки < 1/10 000)) при употреба на Betaferon.

Опитът с Betaferon при пациенти с МС е ограничен, следователно е възможно все още да не са наблюдавани такива нежелани лекарствени реакции, които се проявяват с много ниска честота.

Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции и лабораторни отклонения с честота 10% и съответния процент с плацебо; значимо свързани с лечението нежелани лекарствени реакции < 10% - базирани на съобщения от клинични изпитвания

Системо-органни

Единичен

Вторично

Вторично

Пристъпно-

класове

епизод,

прогресираща

прогресираща

ремитентна

Нежелана

показателен

множествена

множествена

множествена

за

склероза

склероза

склероза

лекарствена реакция

множествена

(Европейско

(Северно-

 

и

склероза

проучване)

Американско

 

Лабораторни

(BENEFIT) #

 

проучване)

 

отклонения

 

 

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

микрограма

микрограма

микрограма

микрограма

 

(Плацебо)

(Плацебо)

(Плацебо)

(Плацебо)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

 

 

 

 

 

Инфекции и инфестации

 

 

 

Инфекция

6% (3%)

13% (11%)

11% (10%)

14% (10%)

Абсцес

0% (1%)

4% (2%)

4% (5%)

1% (6%)

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

 

Намаляване на

 

 

 

 

лимфоцитите

79% (45%)

53% (28%)

88% (68%)

82% (67%)

(<1 500/mm3) х ^ °

 

 

 

 

Намаляване на

 

 

 

 

абс.брой неутрофили

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

(<1 500 /mm3) х ^* º

 

 

 

 

Системо-органни

Единичен

 

Вторично

Вторично

Пристъпно-

класове

епизод,

 

прогресираща

прогресираща

ремитентна

Нежелана

показателен

 

множествена

множествена

множествена

за

 

 

склероза

склероза

склероза

лекарствена реакция

множествена

 

(Европейско

(Северно-

 

 

и

склероза

 

проучване)

Американско

 

 

Лабораторни

(BENEFIT) #

 

 

 

проучване)

 

 

отклонения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

микрограма

 

микрограма

микрограма

микрограма

 

(Плацебо)

 

(Плацебо)

(Плацебо)

(Плацебо)

 

n=292 (n=176)

 

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Намаляване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

левкоцитите

11% (2%)

 

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

(<3 000 /mm3) х ^* º

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лимфаденопатия

1%

(1%)

 

3%

(1%)

11% (5%)

14%

(11%)

Нарушения на метаболизма и храненето

 

 

 

 

 

 

Кръвна захар

3%

(5%)

 

27%

(27%)

5%

(3%)

15%

(13%)

(<55 mg/dl) х

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Психични нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Депресия

10%

(11%)

 

24%

(31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Напрегнатост

3%

(5%)

 

6%

(5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Нарушения на нервната система

 

 

 

 

 

 

Главоболие ^

27%

(17%)

 

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Виене на свят

3%

(4%)

 

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Безсъние

8%

(4%)

 

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Мигрена

2%

(2%)

 

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Парестезия

16%

(17%)

 

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Нарушения на очите

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Конюнктивит

1%

(1%)

 

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Зрителни нарушения ^

3%

(1%)

 

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Нарушения на ухото и лабиринта

 

 

 

 

 

 

Болка в ушите

0%

(1%)

 

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Сърдечни нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сърцебиене *

1%

(1%)

 

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Съдови нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вазодилатация

0%

(0%)

 

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Хипертония º

2%

(0%)

 

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Респираторни, гръдни

и медиастинални

нарушения

 

 

 

 

Инфекция на горни

18%

(19%)

 

3%

(2%)

 

 

 

 

дихателни пътища

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Синузит

4%

(6%)

 

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Кашлица

2%

(2%)

 

5% (10%)

11%

(15%)

31%(23%)

Задух *

0%

(0%)

 

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

Диария

4%

(2%)

 

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Запек

1%

(1%)

 

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Гадене

3%

(4%)

 

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Повръщане ^

5%

(1%)

 

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Коремна болка °

5%

(3%)

 

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Системо-органни

Единичен

Вторично

Вторично

Пристъпно-

класове

епизод,

прогресираща

прогресираща

ремитентна

Нежелана

показателен

множествена

множествена

множествена

за

 

склероза

склероза

склероза

лекарствена реакция

множествена

(Европейско

(Северно-

 

 

и

склероза

проучване)

Американско

 

 

Лабораторни

(BENEFIT) #

 

 

проучване)

 

 

отклонения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

микрограма

микрограма

микрограма

микрограма

 

(Плацебо)

(Плацебо)

(Плацебо)

(Плацебо)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Хепатобилиарни нарушения

 

 

 

 

 

 

 

Аланин

 

 

 

 

 

 

 

 

аминотрансфераза

18% (5%)

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

(SGPT > 5 пъти от

 

 

 

 

 

 

 

 

нормата) х ^* º

 

 

 

 

 

 

 

 

Аспартат

 

 

 

 

 

 

 

 

аминотрансфераза

6%

(1%)

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

(SGОT > 5 пъти от

 

 

 

 

 

 

 

 

нормата) х ^* º

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на кожата

и подкожната тъкан

 

 

 

 

 

Кожни нарушения

1%

(0%)

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Обрив ^ º

11% (3%)

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

 

 

 

 

 

 

Нарушения на мускулно

-скелетната система и съединителната тъкан

 

 

Повишен тонус

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Миалгия * º

8%

(8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Миастения

2%

(2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Болка в гърба

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Болка в крайниците

6%

(3%)

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

 

 

 

 

 

Задръжка на урина

1%

(1%)

4%

(6%)

15%

(13%)

 

 

Белтък позитивна

25%

(26%)

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

урина (> 1+)

 

 

 

 

 

 

 

 

Често уриниране

1%

(1%)

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Инконтиненция

1%

(1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Чести позиви за

1%

(1%)

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

уриниране

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

 

 

 

 

Дисменорея

2%

(0%)

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Нарушения на цикъла

1%

(2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

*

 

 

 

 

 

 

 

 

Метрорагия

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Импотентност

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

 

 

 

Реакции на мястото на

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

инжектиране ^ * º §

 

 

 

 

 

 

 

 

Некроза на мястото на

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

инжектиране * º

 

 

 

 

 

 

 

 

Системо-органни

Единичен

Вторично

Вторично

Пристъпно-

класове

епизод,

прогресираща

прогресираща

ремитентна

Нежелана

показателен

множествена

множествена

множествена

за

 

склероза

склероза

склероза

лекарствена реакция

множествена

(Европейско

(Северно-

 

 

и

склероза

проучване)

Американско

 

 

Лабораторни

(BENEFIT) #

 

 

проучване)

 

 

отклонения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

микрограма

микрограма

микрограма

микрограма

 

(Плацебо)

(Плацебо)

(Плацебо)

(Плацебо)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Грипоподобни

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

симптоми ^ * º §

 

 

 

 

 

 

 

 

Температура ^ * º

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Болка ^ * º

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Болка в гръдния кош °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Периферен едем

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Астения *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Втрисане ^ * º

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Потене *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Неразположение *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

Лабораторни отклонения

^ Значимо свързани с Betaferon терапията при пациенти с първи епизод, показателен за МС, р < 0,05

* Значимо свързани реакции при лечение с Betaferon на ПРМС, p < 0,05 ° Значимо свързани реакции при лечение с Betaferon на ВПМС, p < 0,05

§ Реакции на мястото на приложение (различни видове), включващи всички нежелани реакции на мястото на приложение, напр. хеморагия, свръхчувствителност, възпаление, подутина, некроза, болка, реакции на инжекционното място, едем, атрофия.

& „Комплекс от грипоподобни симптоми” за грипен синдром и /или комбинация от поне две нежелани реакции от температура, втрисане, миалгия, неразположение, потене.

# По време на проследяващото проучване BENEFIT, не е наблюдавана промяна на известния рисков профил на Betaferon.

Използвана е най-подходящата MedDRA терминологична версия за описване на определени реакции и техните синоними и свързани състояния.

Таблица 2: Нежелани лекарствени реакции (НЛР), установени при постмаркетинговото наблюдение (честотата – където е известна – е изчислена на базата на сборни данни от клинични изпитвания N = 1 093)

Системо-органен

Много

Чести

Нечести

Редки

С

клас

чести

(1/100 до

(1/1 000 до

(1/10 000 до

неизвестна

 

(1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1 000) 1

честота

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Анемия

Тромбоцито-

Тромботична

 

кръвта и

 

 

пения

микроангиопа-

 

лимфната

 

 

 

тия,

 

система

 

 

 

включително

 

 

 

 

 

тромботична

 

 

 

 

 

тромбоцитопе-

 

 

 

 

 

нична пурпура/

 

 

 

 

 

хемолитично-

 

 

 

 

 

уремичен

 

 

 

 

 

синдром3

 

Нарушения на

 

 

 

Анафилактич-

Синдром на

имунната система

 

 

 

ни реакции

капилярен

 

 

 

 

 

излив при

 

 

 

 

 

вече

 

 

 

 

 

съществу-

 

 

 

 

 

ваща моно-

 

 

 

 

 

клонална

 

 

 

 

 

гамопатия2

Нарушения на

 

Хипотирео

 

Хипертирео-

 

ендокринната

 

-идизъм

 

идизъм,

 

система

 

 

 

Тиреоидни

 

 

 

 

 

нарушения

 

Нарушения на

 

Повишено

Повишени

Анорексия2

 

метаболизма и

 

тегло,

триглицери-

 

 

храненето

 

Понижено

ди в кръвта

 

 

 

 

тегло

 

 

 

Психични

 

Обърканос

Опит за

 

 

нарушения

 

т

самоубийст-во

 

 

 

 

 

(вж. също

 

 

 

 

 

точка 4.4),

 

 

 

 

 

Емоционална

 

 

 

 

 

лабилност

 

 

Нарушения на

 

 

Конвулсии

 

 

нервната система

 

 

 

 

 

Сърдечни

 

Тахикарди

 

Кардиомио-

 

нарушения

 

я

 

патия2

 

Респираторни,

 

 

 

Бронхо-

Белодробна

гръдни и

 

 

 

спазъм2

артериална

медиастинални

 

 

 

 

хипертония4

нарушения

 

 

 

 

 

Стомашно-

 

 

 

Панкреатит

 

чревни

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Системо-органен

Много

Чести

Нечести

Редки

С

клас

чести

(≥ 1/100 до

(≥ 1/1 000 до

(≥ 1/10 000 до

неизвестна

 

(≥ 1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1 000) 1

честота

 

 

 

 

 

 

Хепатобилиарни

 

Повишени

Повишени

Чернодробно

 

нарушения

 

нива на

нива на гама-

увреждане

 

 

 

билирубин

глутамил-

(включително

 

 

 

в кръвта

трансфераза,

хепатит)

 

 

 

 

Хепатит

Чернодробна

 

 

 

 

 

недостатъч-

 

 

 

 

 

ност2

 

Нарушения на

 

Уртикария,

Депигмента-

 

 

кожата и

 

Пруритус,

ция на кожата

 

 

подкожната

 

Алопеция

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

Артралгия

 

 

 

Лекарствено

мускулно-

 

 

 

 

индуциран

скелетната

 

 

 

 

лупус

система и

 

 

 

 

еритематозус

съединителната

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Нефротичен

 

 

бъбреците и

 

 

синдром,

 

 

пикочните

 

 

гломеруло-

 

 

пътища

 

 

склероза

 

 

 

 

 

(вж. точка

 

 

 

 

 

4.4)2, 3

 

 

Нарушения на

 

Менорагия

 

 

 

възпроизводител-

 

 

 

 

 

ната система и

 

 

 

 

 

гърдата

 

 

 

 

 

1 честота, базирана на сборни данни от клинични изпитвания(много чести ≥ 1/10, чести

≥ 1/100 до < 1/10, нечести ≥ 1/1 000 до < 1/100, редки ≥ 1/10 000 до < 1/1 000, много редки < 1/10,000).

2 НЛР, установени само по време на постмаркетинговия период.

3 Информация за клас продукти, съдържащи интерферон бета (вж. точка 4.4).

4 Присъща на класа продукти, съдържащи интерферон, вижте Белодробна артериална хипертония.

Използвана е най-подходящата MedDRA терминологична версия за описване на определени реакции и техните синоними и свързани състояния.

Белодробна артериална хипертония При прием на продукти, съдържащи интерферон бета, са съобщени случаи на белодробна

артериална хипертония (БАХ). Събитията са съобщени в различни времеви точки, включително до няколко години след началото на лечението с интерферон бета.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на

лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Интерферон бета-1b е прилаган без поява на сериозни нежелани реакции, касаещи жизнените функции при възрастни пациенти с карцином в индивидуални дози до 5,500 микрограма (176 милиона IU) i.v. три пъти седмично.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: цитокини, интерферони

ATC код: L03 АВ 08

Механизъм на действие Интерфероните принадлежат към семейството на цитокините, които са естествени протеини.

Интерфероните имат молекулна маса от 15 000 до 21 000 далтона. Познати са три големи класа интерферони: алфа, бета и гама. Интерферон алфа, интерферон бета и интерферон гама имат припокриващи се и в същото време различни биологични свойства. Свойствата на интерферон бета-1b са видово ограничени и следователно, най-достоверната фармакологична информация за него се получава от изследвания на клетъчни човешки култури или изследвания с хора in vivo.

Доказано е, че интерферон бета-1b притежава антивирусно и имуномодулиращо действие. Механизмите, по които той действа при множествена склероза не са изяснени напълно. Биологичните свойства на интерферон бета-1b, изразени в модулиране на имунния отговор, се медиират чрез взаимодействията му със специфични клетъчни рецептори на повърхността на човешките клетки. Свързването на интерферон бета-1b с тези рецептори индуцира експресията на голям брой генни продукти, които се считат за медиатори на биологичните действия на интерферон бета-1b. Част от тези продукти са били измерени в серума и клетъчните фракции на кръв от пациенти, лекувани с интерферон бета-1b. Интерферон бета- 1b намалява афинитета на свързване и засилва интернализацията, броя на рецепторите за интерферон-гама.Той засилва също супресорната активност на мононуклеарните клетки в периферната кръв.

Не са правени отделни проучвания по отношение влиянието на Betaferon върху сърдечно- съдовата система, дихателната система и функцията на ендокринните органи.

Клинична ефикасност и безопасност

ПРМС

Проведено е контролирано клинично изпитване с Betaferon при пристъпно ремитентна форма на множествена склероза, при пациенти, които могат да ходят без чужда помощ (с изходно ниво по EDSS 0 до 5.5 ). Пациентите, получаващи Betaferon, са показали намаление на честотата ( 30%) и тежестта на клиничните пристъпи както и в броя на хоспитализациите свързани със заболяването. В допълнение е имало удължаване на периода без пристъпи. Няма доказателства за ефекта на Betaferon върху продължителността на пристъпите или на симптомите между пристъпите и не е наблюдаван значителен ефект върху прогресията на заболяването при пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза.

ВПМС

Проведени са две контролирани клинични изпитвания, включващи общо 1 657 пациенти с вторично прогресираща форма на множествена склероза, (изходно ниво 3 до 6,5 по EDSS т.е пациенти с възможност да ходят). Пациентите с леко заболяване и тези с невъзможност да ходят не са проучвани. Двете клинични проучвания показват противоречиви резултати по отношение на основната крайна точка “време до потвърдена прогресия“, представляващи забавяне на прогресията на инвалидността.

Едното от проучванията демонстрира статистически значимо забавяне във времето до прогресия на инвалидността.(степен на риск = 0,69; 95% доверителен интервал ( 0,55; 0,86 ), p = 0,0010 съответстващ на 31% намаляване на риска благодарение на Betaferon) и във времето до достигане до зависимост от инвалиден стол (степен на риск = 0,61; 95% доверителен интервал ( 0,44; 0,85 ), p = 0,0036, съответстващ на 39% намаляване на риска благодарение на Betaferon) при пациентите, лекувани с Betaferon.Този ефект продължава и в периода на наблюдение до 33 месеца. Ефектът от лечението се появява при изследвани пациенти с различни степени на инвалидност и независимо от активността на пристъпите.

Във второто изпитване с Betaferon при вторично прогресираща множествена склероза не е наблюдавано забавяне във времето до прогресия на инвалидността. Има доказателства, че пациентите, включени в това проучване като цяло имат по-ниска активност на заболяването в сравнение с другото проучване на пациенти с вторично прогресираща множествена склероза.

В ретроспективен мета-анализ, включващ данните от двете проучвания, е намерен цялостен терапевтичен ефект, който е статистически значим (p = 0,0076; 8,0 MIU Betaferon срещу всички пациенти на плацебo).

Ретроспективен анализ в подгрупите показва, че ефектът от лечението върху прогресията на инвалидността е много вероятен при пациенти с активност на заболяването преди началото на лечението (степен на риск = 0,72; 95% доверителен интервал ( 0,59; 0,88 ), p = 0,0011, съответстващ на 28% намаляване на риска благодарение на лечение с Betaferon при пациенти с пристъпи или изразена прогресия по EDSS, 8,0 MIU Betaferon срещу всички пациенти на плацебо).

От този ретроспективен анализ в подгрупите има доказателства, които предполагат че

пристъпите, както и изразената прогресия по EDSS (EDSS >1 или > 0,5 за EDSS ≥ 6 в предишните две години) могат да помогнат да бъдат идентифицирани пациентите с активно заболяване.

И в двете изпитвания пациентите с вторично прогресираща множествена склероза, които са на терапия с Betaferon, показват намаление в честотата на клиничните пристъпи (30%). Няма доказателства, че Betaferon оказва ефект върху продължителността на пристъпите.

Единичен клиничен епизод, показателен за МС

Проведено е контролирано клинично изпитване с Betaferon при пациенти с единичен клиничен епизод и ЯМР данни, показателни за множествена склероза (поне две клинично безсимптомни лезии на Т2 ЯМР образа). Пациенти с монофокална или мултифокална проява на заболяването са били съответно включени(напр. пациенти с клинични данни за една, или поне две лезии на централната нервна система). Всяко друго заболяване, различно от множествена склероза, за което са характерни белезите и симптомите на пациента, трябва да бъде изключено. Проучването е било с две фази – първа плацебо-контролирана фаза, последвана от втора предварително планирана фаза – проследяване. Плацебо-контролираната фаза е била с продължителност 2 години или докато при пациента се развие клинично изявена множествена склероза (CDMS) – което от двете събития настъпи първо. След плацебо- контролираната фаза, пациентите са преминали в предварително планираната фаза на проследяване с Betaferon, с цел да се прецени ефекта от незабавно започване на лечение с Betaferon в сравнение с отложено започване, сравнявайки пациентите, които първоначално са били рандомизирани за лечение с Betaferon ("група с незабавно лечение") или за лечение с плацебо ("група с отложено лечение"). Видът на първоначалното лечение е заслепен за пациентите и за изследователите.

Таблица 3: Резултати по отношение на първичната ефикасност от проучването BENEFIT и проследяващото проучване BENEFIT

 

Резултати към 2 ра

Резултати към 3-та

Резултати към 5-та

 

година

година

година

 

Плацебо-

Открито

Открито проследяване

 

контролирана фаза

проследяване

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Плацебо

Незабав-

Отложе-

Незабавно

 

Отложе-но

 

250 микр

 

но

но

лечение с

 

лечение с

 

ограма

 

лечение с

лечение с

Betaferon

 

Betaferon

 

 

 

Betaferon

Betaferon

250 микрог

 

250 микрог

 

 

 

250 микр

250 микр

рама

 

рама

 

n=292

n=176

ограма

ограма

n=292

 

n=176

 

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Брой пациенти,

 

 

 

 

 

 

 

завършили

271 (93%)

166 (94%)

249 (85%)

143 (81%)

235 (80%)

123 (70%)

изпитването

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Променливи за първичната ефикасност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време до CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Оценка по Kaplan-

28%

45%

37%

51%

46%

 

57%

Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Намаление на риска

47% спрямо плацебо

41% спрямо отложено

37% спрямо отложено

 

 

 

лечение с Betaferon

лечение с Betaferon

Коефициент на риск

HR = 0,53 [0,39; 0,73]

HR = 0,59 [0,42; 0,83]

HR = 0,63 [0,48; 0,83]

 

 

 

 

 

с 95% доверителен

 

 

 

 

 

 

 

интервал

 

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

 

Логаритмично

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

преобразуван

 

 

 

 

 

 

 

ренков тест

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon удължава

 

 

 

 

 

 

времето до CDMS с

 

 

 

 

 

 

363 дни, от 255 дни в

 

 

 

 

 

 

групата на плацебо до

 

 

 

 

 

 

618 дни в групата на

 

 

 

 

 

 

Betaferon (на база

 

 

 

 

 

 

25ти персентили)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време до МС по McDonald

Оценка по Kaplan-

69%

 

85%

Няма първична

Няма първична крайна

Meier

 

 

 

крайна точка

точка

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Намаление на риска

43% спрямо плацебо

 

 

 

 

 

Коефициент на риск

HR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

 

с 95% доверителен

 

 

 

 

 

 

 

 

интервал

 

 

 

 

 

 

 

 

Логаритмично

p < 0,00001

 

 

 

 

 

 

преобразуван

 

 

 

 

 

 

 

 

ренков тест

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време до потвърдена прогресия по EDSS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Оценка по Kaplan-

Няма първична

16%

24%

25%

 

29%

Meier

крайна точка

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Намаление на риска

 

 

 

40% спрямо отложено

24% спрямо отложено

 

 

 

 

лечение с Betaferon

лечение с Betaferon

 

Коефициент на риск

 

 

 

HR = 0,60 [0,39; 0,92]

HR = 0,76 [0,52; 1,11]

 

 

 

 

 

 

 

 

с 95% доверителен

 

 

 

 

 

 

 

 

интервал

 

 

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

Логаритмично

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

преобразуван

 

 

 

 

 

 

 

 

ренков тест

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

В плацебо-контролираната фаза Betaferon забавя прогресията от първия клиничен епизод до клинично изявена множествена склероза (CDMS) по статистически и клинично значим начин. Силата на терапевтичния ефект е също така демонстрирана чрез забавяне на прогресията на множествената склероза спрямо McDonald критериите (Таблица 3).

Анализите на подгрупите по отношение на основни фактори, предоставят данни за ефективност по отношение прогресия до CDMS във всяка една подгрупа. Рискът от прогресия за две години е бил по-висок при пациенти с монофокална проява с поне 9 T2-лезии или Gd- усилване на изходния ЯМР на мозък. При мултифокални пациенти рискът от CDMS е независим от основните ЯМР белези, показателни за висок риск от CDMS поради разпространение на заболяването, базирано на клинични белези. Към момента няма утвърдена дефиниция за високо-рискови пациенти, въпреки че консервативен подход е да се приемат поне девет T2 хиперинтензни лезии при начално сканиране и поне една нова T2 или една нова Gd-усилена лезия на последващо сканиране, направено поне един месец след началното сканиране. При всички случаи лечението трябва да се обмисли за пациенти, класифицирани с висок риск.

Терапията с Betaferon е добре приета като показател за това е големият процент пациенти, завършили изпитването (93% в Betaferon групата). За да се увеличи поносимостта на Betaferon от пациентите в проучването с първи клиничен епизод, е било приложено дозово титриране и в началото на терапията са прилагани НПВС. Нещо повече, използван е и автоинжектор при повечето от пациентите по време на проучването.

В отворената фаза на проследяване, терапевтичният ефект върху CDMS все още е можел да се докаже след 3 и 5 години (Таблица 3), въпреки че болшинството от пациентите от групата на плацебо са били лекувани с Betaferon поне от втората година нататък. Прогресията на EDSS

(потвърдено повишаване на EDSS с поне една точка в сравнение с изходните) е била по-слаба в групата с незабавно лечение (Таблица 3, значим ефект след 3 години, без значим ефект след 5 години). Болшинството от пациентите и от двете групи не са имали прогресия на инвалидизацията в продължение на 5-годишния период. Няма установени стабилни доказателства за полза по отношение на този краен параметър при „незабавното” лечение. Не е установена полза, която да е резултат от незабавното лечение с Betaferon по отношение на качеството на живот (измерено чрез индекса FAMS - Functional Assessment of MS:Treatment Outcomes Index (Функционална оценка на МС: Индекс на резултатите от лечението)).

RR-MS, SP-MS и единичен клиничен епизод, показателен за МС

Във всички проучвания за множествена склероза, Betaferon е показал ефективност в намаляване активносттта на заболяването (острото възпаление в централната нервна система

иперманентното увреждане на тъканите ) оценено с ядрено-магнитно резонансно (ЯМР) изследване. Взаимовръзката мeжду активносттта на множествената склероза, оценена с ЯМР

иклиничния изход все още не е напълно изяснена.

5.2Фармакокинетични свойства

Серумните нива на Betaferon са проследявани при пациенти и доброволци чрез не напълно специфичен биологичен способ. Максимални серумни нива от около 40 UI/ml са установени 1-8 часа след подкожно приложение на 500 микрограма (16,0 милиона IU). От различни проучвания е преценено, че средната скорост на очистване и полуживота на отделните фази от серума са съответно най-много 30 ml. min-1.kg-1 и 5 часа.

Инжектирането на Betaferon през ден не води до повишаване на серумното ниво и по време на лечението фармакокинетиката не се променя.

Абсолютната бионаличност при подкожно приложение на интерферон бета-1b е приблизително 50%.

5.3Предклинични данни за безопасност

Не са провеждани проучвания за определяне на остра токсичност. Тъй като гризачите не реагират на човешкия интерферон бета, проучвания с повтарящи се дози са правени с резус маймуни. Наблюдавана е преходна хипертермия, а също и значително увеличение на лимфоцитите и намаление на тромбоцитите и сегментоядрените неутрофили.

Не са провеждани продължителни проучвания. Изследванията върху репродуктивността на маймуни резус показват токсичност при майката и плода, което води до пренатална смъртност. Не са наблюдавани малформации при оцелелите животни. Не са провеждани проучвания върху фертилитета. Не е наблюдавано влияние върху естрогенния цикъл на маймуните. Опитът с другите интерферони предполага нарушения в мъжкия и женския фертилитет.

В едно единствено проучване за генотоксичност (тест на Ames) не е наблюдаван мутагенен ефект. Не са провеждани проучвания върху карциногенезата. Клетъчният трансформационен тест in vitro не показва туморогенен потенциал.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Флакон (с прах за инжекционен разтвор): Човешки албумин Манитол

Разтворител (разтвор на натриев хлорид 5,4 mg/ml (0,54% w/v)): Натриев хлорид Вода за инжекция

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на приложения разтворител, посочен в точка 6.6.

6.3Срок на годност

2 години.

След разтваряне се препоръчва незабавно приложение. Готовият разтвор има стабилност за 3 часа при температура 2°C-8°C.

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25°C. Да не се замразява.

За условията на съхранение след разтваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флакон (с прах за инжекционен разтвор):

3 ml стъклен флакон (стъкло тип I) с бутилова гумена капачка (тип I) и алуминиева обкатка.

Разтворител (разтвор на натриев хлорид 5,4 mg/ml (0,54% w/v)):

2,25 ml предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с 1,2 ml разтворител.

Опаковки:

Опаковки, съдържащи 5 единични опаковки, всяка съдържаща 1 флакон прах, 1 предварително напълнена спринцовка с разтворител, 1 адаптер за флакон с игла, 2 алкохолни тампона или

Опаковки, съдържащи 15 единични опаковки, всяка съдържаща 1 флакон прах, 1 предварително напълнена спринцовка с разтворител, 1 адаптер за флакон с игла, 2 алкохолни тампона или

Опаковки, съдържащи 14 единични опаковки, всяка съдържаща 1 флакон прах, 1 предварително напълнена спринцовка с разтворител, 1 адаптер за флакон с игла, 2 алкохолни тампона или

Опаковки, съдържащи 12 единични опаковки, всяка съдържаща 1 флакон прах, 1 предварително напълнена спринцовка с разтворител, 1 адаптер за флакон с игла, 2 алкохолни тампона или

Опаковка за 2 месеца с 2x14 единични опаковки, всяка съдържаща 1 флакон прах, 1 предварително напълнена спринцовка с разтворител, 1 адаптер за флакон с игла, 2 алкохолни тампона или

Опаковка за 3 месеца с 3x14 единични опаковки, всяка съдържаща 1 флакон прах, 1 предварително напълнена спринцовка с разтворител, 1 адаптер за флакон с игла, 2 алкохолни тампона.

Опаковка за 3 месеца с 3x15 единични опаковки, всяка съдържаща 1 флакон прах, 1 предварително напълнена спринцовка с разтворител, 1 адаптер за флакон с игла, 2 алкохолни тампона.

Опаковка за титриране на дозата с 4 тройни опаковки, означени с различни цветове и номера:

-жълта, с номер “1”(дни 1, 3 и 5; маркировка на спринцовката на 0,25 ml),

-червена, с номер “2”(дни 7, 9 и 11; маркировка на спринцовката на 0,5 ml),

-зелена, с номер “3”(дни 13, 15 и 17; маркировка на спринцовката на 0,75 ml),

-синя, с номер “4”(дни 19, 21 и 23; маркировки на спринцовката на 0,25; 0,5; 0,75 и 1 ml),

Всяка тройна опаковка съдържа 3 флакона с прах, 3 предварително напълнени спринцовки с разтворител, 3 адаптера за флакон с предварително поставена игла и 6 алкохолни тампона за почистване на кожата и флаконите.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Разтваряне

За да разтворите лиофилизирания интерферон бета-1b, свържете адаптера с прикрепената игла с флакона. Свържете предварително напълнената спринцовка с разтворител към адаптера за флакон и инжектирайте 1,2 ml от разтворителя (разтвор на натриев хлорид, 0,54% w/v) във флакона с Betaferon. Разтворете праха напълно, без да го разклащате прекалено интензивно. След разтваряне изтеглете 1,0 ml от флакона обратно в спринцовката за инжектиране на 250 микрограма Betaferon. За титриране на дозата и започване на лечението изтеглете съответния обем, според указаното в точка 4.2.

Отстранете флакона с адаптера за флакон от предварително напълнената спринцовка преди инжектиране.

Betaferon може да се прилага и с подходящ автоинжектор.

Проверка преди инжектиране Проверете визуално разтворения продукт, преди да го приложите. Той е безцветен до светло-

жълт и леко опалесциращ до опалесциращ.

Изхвърлете продукта преди да го приложите, ако съдържа частици или е с променен цвят.

Изхвърляне Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се

изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bayer AG

51368 Leverkusen

Германия

8.НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 30.11.1995 Дата на последно подновяване: 31.01.2006

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта