Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brinavess (vernakalant hydrochloride) – кратка характеристика на продукта - C01BG11

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоBrinavess
ATC кодC01BG11
Веществоvernakalant hydrochloride
ПроизводителCardiome UK Limited

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

BRINAVESS 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml от концентрата съдържа 20 mg вернакалантов хидрохлорид (vernakalant hydrochloride), еквивалентни на 18,1 mg вернакалант.

Всеки флакон от 10 ml съдържа 200 mg вернакалантов хидрохлорид, ,еквивалентни на 181 mg вернакалант.

Всеки флакон от 25 ml съдържа 500 mg вернакалантов хидрохлорид, еквивалентни на 452,5 mg вернакалант.

След разреждане концентрацията на разтвора е 4 mg/ml вернакалантов хидрохлорид.

Помощно вещество с известно действие:

Всеки флакон от 200 mg съдържа приблизително 1,4 mmol (32 mg) натрий. Всеки флакон от 500 mg съдържа приблизително 3,5 mmol (80 mg) натрий.

Всеки ml от разредения разтвор съдържа приблизително 3,5 mg натрий (9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор на натриев хлорид), 0,64 mg натрий (5% инжекционен разтвор на глюкоза) или 3,2 mg натрий (инжекционен разтвор на Рингер-лактат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор (стерилен концентрат). Бистър и безцветен до бледожълт разтвор с pH приблизително 5,5.

Осмолалитетът на лекарствения продукт се поддържа в следните граници: 270-320 mOsmol/kg.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Бързо възстановяване на синусов ритъм след наскоро настъпило предсърдно мъждене при възрастни.

-За нехирургични пациенти: предсърдно мъждене с давност ≤ 7 дни.

-За пациенти след сърдечни операции: предсърдно мъждене с давност ≤ 3 дни.

4.2Дозировка и начин на приложение

BRINAVESS трябва да се прилага като интравенозна инфузия в условията на мониторирана клинична среда, подходяща за кардиоверзио. Само добре квалифициран медицински специалист трябва да прилага BRINAVESS и трябва често да мониторира пациента докато трае инфузията и в продължение на поне 15 минути след приключване на инфузията за признаци и симптоми на внезапно понижаване на кръвното налягане или сърдечната честота (вж.

точка 4.4). Лекарственият продукт се предоставя с контролен въпросник преди инфузия. Преди приложение се изисква предписващият лекар да определи чрез използването на предоставения контролен въпросник дали при пациента може да се проведе лечение. Контролният въпросник

трябва да се залепи върху контейнера за инфузия, за да бъде прочетен от медицинския специалист, който ще прилага BRINAVESS.

Дозировка

BRINAVESS се дозира въз основа на телесното тегло на пациента, като максималната доза се изчислява за 113 kg. Препоръчителната начална доза е 3 mg/kg, които следва да се влеят за 10 минути. При пациенти с телесно тегло ≥ 113 kg не трябва да се надвишава максималната начална доза от 339 mg (84,7 ml от разтвора с концентрация 4 mg/ml). Ако до 15 минути след края на инфузията синусовият ритъм не се възстанови, може да се направи втора 10-минутна инфузия с доза 2 mg/kg. При пациенти с телесно тегло ≥ 113 kg не трябва да се надвишава

максималната доза за втора инфузия от 226 mg (56,5 ml от разтвора с концентрация 4 mg/ml). В рамките на 24 часа не трябва да се прилага кумулативна доза, надвишаваща 5 mg/kg. Не са оценявани кумулативни дози над 565 mg.

Липсват клинични данни за повторно приложение след първоначалната и втората инфузия. Изглежда, че след 24 часа концентрацията на вернакалант е незначителна. Първоначалната инфузия на BRINAVESS се прилага в доза 3 mg/kg в продължение на

10 минути. По време на този период пациентът трябва да бъде внимателно проследяван за някакви признаци или симптоми на внезапно понижаване на кръвното налягане или сърдечната честота. Ако се развият такива признаци, със или без симптоматична хипотония или брадикардия, инфузията трябва да бъде спряна незабавно.

Ако не настъпи възстановяване на синусовия ритъм, наблюдавайте жизнените показатели на пациента и сърдечния му ритъм в продължение на още 15 минути.

Ако по време на първоначалната инфузия или в рамките на 15-минутния период на наблюдение не настъпи възстановяване на синусовия ритъм, приложете втора инфузия в доза 2 mg/kg в продължение на 10 минути.

Ако синусовият ритъм се възстанови по време на първоначалната или втората инфузия, инфузията трябва да се довърши. Ако след първоначалната инфузия се установи хемодинамично стабилно предсърдно трептене, може да се направи втора инфузия с BRINAVESS, тъй като пациентът може да възстанови синусов ритъм (вж. точки 4.4 и 4.8).

Пациенти след сърдечна операция:

Не е необходима корекция на дозата.

Пациенти с бъбречно увреждане:

Не е необходима корекция на дозата (вж. точка 5.2).

Пациенти с чернодробно увреждане:

Не е необходима корекция на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2).

Старческа възраст (≥ 65 години):

Не е необходима корекция на дозата.

Педиатрична популация:

Няма съответно приложение на BRINAVESS при деца и юноши < 18-годишна възраст за настоящото показание и следователно BRINAVESS не трябва да се използва при тази популация.

Начин на приложение Интравенозно приложение.

За предпочитане е инфузията да се направи с перфузор. Приемливо е и използването на малка инфузионна помпа, ако изчисленото количество може да се приложи точно за указаното време за инфузия.

BRINAVESS не трябва да се прилага като бърза интравенозна или болус инжекция.

Флаконите с BRINAVESS са само за еднократна употреба и трябва да се разтварят преди приложението.

Препоръчителните разредители са 0,9 % инжекционен разтвор на натриев хлорид, инжекционен разтвор на Рингер-лактат, 5 % инжекционен разтвор на глюкоза.

За инструкции относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение, вижте точка

6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти с тежка аортна стеноза, пациенти със систолно артериално налягане

< 100 mm Hg и пациенти със сърдечна недостатъчност функционален клас ІІІ и ІV по

NYHA.

Пациенти с изходно удължен QT-интервал (некоригиран > 440 msec) или тежка брадикардия, дисфункция на синусовия възел или втора и трета степен сърдечен блок без пейсмейкър.

Употреба на интравенозни антиаритмични лекарства (от клас I и III) в рамките на 4 часа преди, както и в първите 4 часа след приложението на BRINAVESS.

Остър коронарен синдром (включително инфаркт на миокарда) през последните 30 дни.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Съобщавани са случаи на сериозна хипотония по време на и веднага след инфузия на BRINAVESS. Пациентите трябва внимателно да се проследяват докато трае цялата инфузия и в продължение на поне 15 минути след приключване на инфузията с оценка на жизнените показатели и постоянно мониториране на сърдечния ритъм.

Ако се появи някой от следните признаци или симптоми, приложението на BRINAVESS трябва да бъде преустановено и тези пациенти трябва да получат съответно подходяща медицинска помощ:

внезапно спадане на кръвното налягане или сърдечната честота със или без симптоматична хипотония или брадикардия;

хипотония;

брадикардия;

ЕКГ-промени (като клинично значима синусова пауза, пълен сърдечен блок, нов бедрен блок, значимо удължаване на QRS или QT-интервала, промени, съответстващи на исхемия или инфаркт, или камерна аритмия).

Ако такива събития се появят по време на първата инфузия на BRINAVESS, пациентите не трябва да получат втора доза BRINAVESS.

Пациентът трябва да бъде допълнително наблюдаван в продължение на 2 часа след започване на инфузията и докато клиничните и ЕКГ-параметрите се стабилизират.

Кардиоверзио с прав ток може да се обсъди при пациенти, които не отговорят на лечението. Липсва клиничен опит с кардиоверзио с прав ток по-малко от 2 часа след приложение на дозата.

Преди да се направи опит за фармакологично кардиоверзио пациентите следва да са адекватно хидратирани и в оптимално хемодинамично състояние, както и че е започнато антикоагулантно лечение, ако това е необходимо според терапевтичните препоръки. При пациенти с

некоригирана хипокалиемия (серумен калий под 3,5 mmol/l), нивата на калия трябва да бъдат коригирани преди употребата на BRINAVESS.

Хипотония При малък брой от пациентите може да се развие хипотония (вернакалант 7,6 %, плацебо

5,1 %). Хипотонията обикновено се развива рано, или по време на инфузията, или скоро след края на инфузията, като обикновено може да се коригира със стандартни поддържащи мерки. Нечесто са били наблюдавани случаи на тежка хипотония. Пациентите със застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) са определени като популация с повишен риск за развитие на хипотония

(вж. точка 4.8).

Пациентът трябва задължително да бъде мониториран за признаци и симптоми на внезапно понижаване на кръвното налягане или сърдечната честота докато трае инфузията и в продължение на поне 15 минути след приключване на инфузията.

Застойна сърдечна недостатъчност Пациентите със ЗСН, лекувани с вернакалант показват по-висока обща честота на развитие на

хипотония по време на първите 2 часа след инфузията, в сравнение с тези получили плацебо (съответно 16,1% срещу 4,7%). При пациенти без ЗСН, честотата на развитие на хипотония през първите 2 часа след инфузията, не показва значима разлика между пациентите, лекувани с вернакалант и тези, получили плацебо (съответно 5,7% срещу 5,2%). Хипотония, съобщена като сериозна нежелана лекарствена реакция или водеща до спиране на лекарствения продукт, се е появила при пациенти със ЗСН, след експозиция на BRINAVESS при 2,9% от тези пациенти в сравнение с 0% при плацебо.

Пациентите с анамнеза за ЗСН показват по-висока честота на развитие на камерна аритмия през първите 2 часа след инфузията (7,3% за BRINAVESS и 1,6% за плацебо). Тези аритмии обикновено са представени като асимптомни, мономорфни, кратки (средно 3-4 удара) камерни тахикардии. За разлика от това, при пациентите без анамнеза за ЗСН, които са лекувани или с BRINAVESS или с плацебо, са съобщени камерни аритмии със сходни честоти (3,2% за

BRINAVESS срещу 3,6% за плацебо).

Вернакалант трябва да се използва с повишено внимание при хемодинамично стабилни пациенти със ЗСН клас І до ІІ по NYHA поради високата честота на развитие на нежелани реакции на хипотония и камерна аритмия при пациенти със ЗСН. Опитът от употребата на вернакалант при пациенти с установена преди това LVEF ≤ 35% е ограничен. Употребата му при тези пациенти не се препоръчва. Употребата при пациенти със ЗСН клас ІІІ или ІV по NYHA е противопоказана (вж. точка 4.3).

Предсърдно трептене

При типично първично предсърдно трептене, BRINAVESS не показва ефикасност по отношение на възстановяване на синусов ритъм. Пациентите на BRINAVESS са с висока честота на възстановяване на предсърдното трептене през първите 2 часа след инфузията. Рискът е по-висок при пациенти, които използват антиаритмични лекарства от клас І (вж. точка 4.8). Ако като последствие от лечението се наблюдава предсърдно трептене, трябва да се обсъди продължаване на инфузията (вж. точка 4.2). При постмаркетинговия опит се наблюдават много редки случаи на предсърдно трептене с атриовентрикуларно провеждане 1:1.

Използване на ААЛ (антиаритмични лекарства) преди или след BRINAVESS

Поради липса на данни, BRINAVESS не може да се препоръча при пациенти, на които 4 до 24 часа преди приложението на вернакалант са прилагани интравенозни ААЛ (от клас I и III). BRINAVESS не трябва да се прилага при пациенти, на които до 4 часа преди приложението на вернакалант са прилагани интравенозни ААЛ (от клас I и III) (вж. точка 4.3).

Поради ограничения опит, BRINAVESS трябва да се използва с повишено внимание при пациенти на лечение с перорални ААЛ (от клас I и III). При пациенти, получаващи ААЛ от клас І, рискът за развитие на предсърдно трептене може да е повишен (вж. по-горе).

Опитът от приложението на интравенозни антиаритмични лекарства (от клас І и клас III) през първите 4 часа след приложение на BRINAVESS е ограничен, ето защо през този период те не трябва да се използват (вж. точка 4.3).

Възобновяване или започването на перорално поддържащо антиаритмично лечение може да се предприеме най-малко 2 часа след приложението на вернакалант.

Клапна болест на сърцето При пациенти с клапна болест на сърцето е установена по-висока честота на развитие на

камерни аритмии при приложение на вернакалант. Тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Други заболявания и състояния, които не са проучвани

BRINAVESS е прилаган при пациенти с некоригиран QT под 440 msec без повишаване на риска за развитие на torsade de pointes.

В допълнение, BRINAVESS не е оценяван при пациенти с клинично значими клапни стенози, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия, рестриктивна кардиомиопатия или констриктивен перикардит и не могат да се направят препоръки за приложението му при такива пациенти. Опитът от приложение на BRINAVESS при пациенти с пейсмейкър е ограничен.

Тъй като опитът от клинични изпитвания при пациенти с напреднало чернодробно увреждане е ограничен, приложението на вернакалант при такива пациенти не се препоръчва.

Съдържание на натрий

Всеки флакон от 200 mg от този лекарствен продукт съдържа приблизително 1,4 mmol (32 mg) натрий. Всеки флакон от 500 mg съдържа приблизително 3,5 mmol (80 mg) натрий.

Това трябва да се има предвид при пациенти, които са на диета с контролиран прием на натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани официални проучвания за взаимодействия на инжекционен вернакалант.

BRINAVESS не трябва да се прилага при пациенти, които са получили интравенозно ААЛ (клас I и III) в рамките на 4 часа преди вернакалант (вж. точка 4.3).

В рамките на програмата за клинично развитие, пероралното поддържащо лечение с антиаритмични лекарства е било спряно в продължение на минимум 2 часа след приложението на BRINAVESS. След изтичане на този период може да се обсъди възобновяване или започване на перорално поддържащо лечение с антиаритмични лекарства (вж. точки 4.3 и 4.4).

Въпреки че вернакалант е субстрат на CYP2D6, популационните фармакокинетични (ФК) анализи не показват наличие на значими разлики в острата експозиция на вернакалант (Cmax и AUC0-90 мин) при приложение на слаби или мощни инхибитори на CYP2D6 в рамките на 1 ден преди инфузията на вернакалант в сравнение с пациенти, които не са на съпътстващо лечение с инхибитори на CYP2D6. В допълнение, острата експозиция на вернакалант при бавни метаболизатори на CYP2D6 се различава минимално от тази при бързи метаболизатори. Не се налага корекция на дозата вернакалант, нито въз основа на метаболизаторния статус по CYP2D6, нито при приложение на вернакалант с инхибитори на 2D6.

Вернакалант е умерено силен конкурентен инхибитор на CYP2D6. Въпреки това, в следствие на краткия полуживот и преходния характер на инхибирането на 2D6, не се очаква острото интравенозно приложение на вернакалант да повлияе значимо ФК на хронично прилагани субстрати на 2D6. В резултат на бързото разпределение и преходната експозиция, ниската степен на свързване с плазмените протеини, липсата на инхибиращ ефект по отношение на други изследвани ензими от системата на CYP P450 (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 или 2E1) и

липсата на инхибиращ ефект върху Р-гликопротеина в теста за дигоксинов транспорт, не се очаква приложеният като инфузия вернакалант да предизвика значими лекарствени взаимодействия.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Липсват данни от употребата на вернакалантов хидрохлорид при бременни жени.

Проучванията при животни показват развитие на малформации при многократна перорална експозиция (вж. точка 5.3). За предпочитане е, като предпазна мярка, да се избягва употребата на вернакалант по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали вернакалант/метаболитите се екскретират в кърмата. Няма информация за

екскрецията на вернакалант/метаболитите в млякото на животни. Не може да се изключи риск за кърмачето. При употреба от кърмещи жени, трябва да се подхожда с повишено внимание.

Фертилитет В проучванията при животни не е установено вернакалант да повлиява фертилитета.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

BRINAVESS повлиява в малка до умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Има съобщения за замайване през първите два часа след приемане на BRINAVESS

(вж. точка 4.8).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила за безопасност

Безопасността на BRINAVESS е оценявана в клинични проучвания, включващи

1 148 участници (пациенти и здрави доброволци), на които е прилаган BRINAVESS. Въз основа на данните от 1 018 пациенти от осем изпитвания във фаза ІІ и фаза ІІІ, най-често съобщаваните нежелани реакции (> 5%), наблюдавани през първите 24 часа след приложение на BRINAVESS са дисгеузия (нарушение на вкуса) (16,0%), кихане (12,5%) и парестезия (6,9%). Тези реакции са се появили около времето на инфузията, като са били преходни и рядко са ограничавали лечението.

Табличен списък на нежеланите реакции Честотите се определени като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести

(≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

Таблица 1:

Нежелани реакции при приложение на BRINAVESS*

Нарушения на нервната

Много чести: Дисгеузия

система

Чести: Парестезия; замайване; главоболие; хипоестезия

 

Нечести: Чувство за парене; паросмия; сомнолентност;

 

вазовагален синкоп

Нарушения на очите

Нечести: Възпаление на очите; повишено сълзене; увреждане на

 

зрението

Нежелани реакции при приложение на BRINAVESS*

Сърдечни нарушения

Чести: Брадикардия**; предсърдно трептене**

 

Нечести: Синусов арест; пълен AV-блок; AV-блок І степен; ляв

 

бедрен блок; десен бедрен блок; камерни екстрасистоли;

 

палпитации; синусова брадикардия; камерна тахикардия;

 

удължаване на QRS-комплекса на ЕКГ; удължаване на QT на ЕКГ;

 

кардиогенен шок

Съдови нарушения

Чести: Хипотония

 

Нечести: Зачервяване на лицето; топли вълни; бледност

Респираторни, гръдни и

Много чести: Кихане

медиастинални

Чести: Кашлица; дискомфорт в носа

нарушения

Нечести: Диспнея; задух; ринорея; дразнене на гърлото; чувство

 

на задушаване; запушване на носа

Стомашно-чревни

Чести: Гадене; повръщане; орална парестезия

нарушения

Нечести: Диария; позиви за дефекация ; сухота в устата; орална

 

хипоестезия

Нарушения на кожата и

Чести: Пруритус; хиперхидроза

подкожната тъкан

Нечести: Генерализиран пруритус; студена пот

Нарушения на

Нечести: Болки в крайниците

мускулно-скелетната

 

система и

 

съединителната тъкан

 

Общи нарушения и Чести: Болка на мястото на инфузия; усещане за парене

ефекти на мястото на Нечести: Дразнене на мястото на инфузия, свръхчувствителност приложениена мястото на инфузия, парестезия на мястото на инфузия;

неразположение; дискомфорт в гърдите; умора *Включените в таблицата нежелани реакции са се появили в рамките на 24 часа от приложението на BRINAVESS (вж. точки 4.2 и 5.2)

**вижте текста по-долу

Описание на избрани нежелани реакции:

Клинично значимите нежелани реакции, наблюдавани в клиничните изпитвания, включват хипотония и камерна аритмия (вж. точка 4.4 Хипотония, Застойна сърдечна недостатъчност).

Брадикардия е наблюдавана главно по време на възстановяване на синусовия ритъм. При значително по-висок процент на възстановяване на синусовия ритъм при пациентите, лекувани с BRINAVESS, честотата на случаите на развитие на брадикардия през първите 2 часа след приложението е по-висока при пациентите на вернакалант, отколкото при пациентите на плацебо (съответно 5,4% срещу 3,8%). При пациентите, при които синусовият ритъм не е възстановен, честотата на случаите на развитие на брадикардия през първите 2 часа след приложението е сходна в групите на плацебо и вернакалант (съответно 4,0% и 3,8%). Като цяло брадикардията се повлиява добре от спирането на BRINAVESS и/или приложението на атропин.

Предсърдно трептене

При пациентите с предсърдно мъждене, при които се прилага BRINAVESS, се наблюдава по-висока честота на развитие на предсърдно трептене през първите 2 часа след приложението (10% срещу 2,5% при пациентите на плацебо). При продължаване на инфузията на лекарството според дадените по-горе препоръки, при по-голяма част от тези пациенти се възстановява синусовият ритъм. При останалите пациенти може да се препоръча електрокардиоверзио. В проведените до момента клинични проучвания, пациентите развили предсърдно трептене след приложение на BRINAVESS не са развивали атриовентрикуларно провеждане 1:1. Въпреки това, при постмаркетинговия опит се наблюдават много редки случаи на предсърдно трептене с атриовентрикуларно провеждане 1:1.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9Предозиране

Един пациент, получил 3 mg/kg BRINAVESS за 5 минути (вместо за препоръчаните 10 минути), е развил хемодинамично стабилна тахикардия с широк комплекс, която е отзвучала без последствия.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лечение на сърдечните заболявания, други антиаритмични средства, клас І и ІІІ; ATC код: C01BG11.

Механизъм на действие Вернакалант е антиаритмично лекарство, което действа главно на ниво предсърдие, като

удължава предсърдния рефрактерен период и забавя провеждането на импулса в зависимост от сърдечната честота. Смята се, че тези анти-фибрилаторни действия върху удължаване на рефрактерния период и забавяне на провеждането, потискат re-entry механизма и при предсърдно мъждене се потенцират. Предполага се, че относителната селективност на вернакалант по отношение на предсърдния рефрактерен период в сравнение с камерния се дължи на блокирането на йонните потоци, които се проявяват в предсърдията, но не и в камерите, както и на уникалното електрофизиологично състояние на предсърдията при мъждене. Все пак е документирана блокада на катионни потоци, включително и на hERG-каналите и на волтаж-зависимите натриеви канали, които се намират и в камерите.

Фармакодинамични ефекти

Впредклиничните проучвания е установено, че вернакалант блокира йонни потоци във всички фази на предсърдния акционен потенциал, включително и че блокира калиеви потоци, които се експресират специфично в предсърдията (напр. свръх-бързия късно-делопяризиращ калиев канал и ацетилхолин-зависимия калиев поток). Честотно- и волтажно-зависимото блокиране на натриевите канали при предсърдно мъждене пренасочва ефекта на лекарствата към бързо активиращите се и частично деполяризирани предсърдни клетки, вместо към нормално поляризираната камерна мускулатура, която се съкращава с по-ниска честота. В допълнение способността на вернакалант да блокира късния компонент на натриевия ток ограничава ефектите му върху камерната реполяризация, индуцирана от блокирането на калиевия ток в камерата. Таргетните ефекти върху предсърдните клетки, наред с блокадата на късния натриев ток говорят, че вернакалант има нисък проаритмичен потенциал. Като цяло комбинацията от ефектите на вернакалант върху калиевия и натриевия ток осигурява значим антиаритмичен ефект, който е концентриран главно в предсърдията.

Велектрофизиологично проучване при пациенти вернакалант показва значимо доза-зависимо удължаване на ефективния предсърден рефрактерен период, което не е свързано със значимо удължаване на ефективния камерен рефрактерен период. В сравнение с пациентите на плацебо, пациентите на вернакалант от проучванията във фаза ІІІ показват удължаване на коригирания според сърдечната честота QT-интервал (корекция по Fridericia, QTcF) (пикове спрямо плацебо след първата и втората инфузия съответно 22,1 msec и 18,8 msec). 90 минути след началото на инфузията тази разлика намалява до 8,1 msec.

Клинична ефикасност и безопасност

Дизайн на клиничното изпитване: Клиничната ефикасност на BRINAVESS при лечение на пациенти с предсърдно мъждене е оценена в три рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания (ACT I, ACT II и ACT III) и в проучване с активен сравнителен продукт срещу интравенозен амиодарон (AVRO). В ACT II и ACT III са включени някои пациенти с типично предсърдно трептене, като не е установено BRINAVESS да е ефикасен по отношение на подтискане на предсърдното трептене. В клиничните проучвания необходимостта от антикоагулантна терапия преди приложението на вернакалант е оценена в зависимост от клиничната практика на лекуващия лекар. При предсърдно мъждене с давност под 48 часа се допуска възстановяването на синусовия ритъм да се направи веднага. При предсърдно мъждене с давност над 48 часа се изисква антикоагулантно лечение според терапевтичните препоръки.

В ACT I и ACT III се проучва ефикасността на BRINAVESS при лечение на пациенти с продължително предсърдно мъждене > 3 часа, но с давност не повече от 45 дни. В ACT II се проучва ефектът на BRINAVESS при лечение на пациенти, развили предсърдно мъждене с давност < 3 дни, скоро след аорто-коронарен байпас (CABG) и/или клапна операция (предсърдно мъждене, развило се над 1 и под 7 дни след операцията). В AVRO се сравнява ефектът на вернакалант с този на интравенозен амиодарон при пациенти с наскоро развило се предсърдно мъждене (3 до 48 часа). Във всички проучвания на пациентите са правени 10-минутни инфузии с BRINAVESS 3,0 mg/kg (или съответно плацебо), последвани от 15-минутен период на наблюдение. Ако в края на 15-минутния период на наблюдение пациентът е в предсърдно мъждене или предсърдно трептене, се прави втора 10-минутна инфузия на BRINAVESS 2,0 mg/kg (или съответно плацебо). Терапевтичният успех (отговор) се дефинира като възстановяване на синусовия ритъм в рамките на 90 минути. При пациентите, неотговорили на лечението, лекуващият лекар прилага стандартните мерки за лечение.

Ефикасност при пациенти с продължително предсърдно мъждене (ACT I и ACT III)

Първичната крайна точка за ефикасност е процентът пациенти с предсърдно мъждене с малка давност (3 часа до 7 дни), при които се постига индуцирано от терапията възстановяване на синусовия ритъм с продължителност минимум една минута в рамките на 90 минути след първото приложение на лекарството. Ефикасността е проучена при общо 390 хемодинамично стабилни възрастни пациенти с предсърдно мъждене с малка давност, включително и пациенти с артериална хипертония (40,5%), исхемична болест на сърцето (12,8%), клапна болест на сърцето (9,2%) и ЗСН (10,8%). В тези проучвания, в сравнение с плацебо, приложението на BRINAVESS показва ефикасност по отношение на възстановяването на синусовия ритъм при пациенти с предсърдно мъждене (вж. Таблица 2). Възстановяването на синусов ритъм настъпва бързо (при отговорилите на лечението средното време до възстановяването на синусовия ритъм е 10 минути от началото на първата инфузия), като синусовият ритъм се поддържа напълно 24 часа (97%). Препоръчителната доза на вернакалант представлява терапевтична схема с титриране на дозата в две възможни стъпки. В проведените клинични проучвания адитивният ефект на втората доза, ако има такъв, не може да се установи самостоятелно.

Таблица 2: Възстановяване на синусов ритъм при пациенти с предсърдно мъждене в ACT I

и ACT III

 

Давност на

ACT I

 

 

ACT III

 

 

 

предсърдно

 

 

 

 

 

 

 

BRINAVESS

Плацебо

P-стойност

BRINAVESS

Плацебо

P-стойност

 

то мъждене

 

 

 

 

 

> 3 часа до

74/145

3/75

< 0,0001

44/86

3/84

< 0,0001

 

≤ 7 дни

(51,0%)

(4,0%)

(51,2%)

(3,6%)

 

 

 

†Тест на Cochran-Mantel-Haenszel

 

 

 

 

При предсърдно мъждене BRINAVESS осигурява облекчаване на симптоматиката, съответстващо на възстановяване на синусовия ритъм.

Не са наблюдавани значими разлики в безопасността и ефикасността в зависимост от възрастта, пола, използването на лекарства за контрол на сърдечната честота, използването на

антиаритмични лекарства, използването на варфарин, анамнезата за исхемична болест на сърцето, наличието на бъбречно увреждане или експресията на цитохром P450 2D6 ензима.

Лечението с BRINAVESS не повлиява процента на успех на електрокардиоверзиото (включително и на средния брой разряди или джаули, необходими за успешно кардиоверзио), когато опитът за кардиоверзио е направен от 2 до 24 часа след приложението на проучваното лекарство.

Възстановяването на синусовия ритъм при пациенти с предсърдно мъждене с по-голяма давност (> 7 дни и ≤ 45 дни) е оценено като вторична крайна точка за ефикасност при общо 185 пациенти и не показа статистически значима разлика между BRINAVESS и плацебо.

Ефикасност при пациенти, развили предсърдно мъждене след сърдечна операция (ACT II)

Ефикасността е проучена при пациенти с предсърдно мъждене след сърдечна операция в ACT II – двойно-сляпо, плацебо-контролирано, проучване с успоредни групи във фаза ІІІ

(ACT II), включващо 150 пациенти с продължително предсърдно мъждене (с продължителност от 3 до 72 часа), появило се между 24 часа и 7 дни след аорто-коронарен байпас и/или клапна операция. Лечението с BRINAVESS показва ефикасност по отношение на възстановяване на синусовия ритъм (47,0% за BRINAVESS, 14,0% за плацебо; P-стойност = 0,0001). Възстановяването на синусовия ритъм настъпва бързо (средно време до възстановяването 12 минути след началото на инфузията).

Ефикасност в сравнение с амиодарон (AVRO):

Вернакалант е проучен при 116 пациенти с предсърдно мъждене (3 до 48 часа), сред които пациенти с артериална хипертония (74,1%), ИБС (19%), клапна болест на сърцето (3,4%) и ЗСН (17,2%). В проучването не са включени пациенти от ІІІ/ІV ФК по NYHA. В AVRO инфузията с амиодарон е с продължителност 2 часа (т.е. натоварваща доза от 5 mg/kg за 1 час, последвана от поддържаща инфузия на 50 mg с продължителност 1 час). Първичната крайна точка е процентът пациенти, при които се постига възстановяване на синусовия ритъм (СР) 90 минути след започването на лечението, което ограничава заключенията до ефектите, наблюдавани в този времеви прозорец. Лечението с вернакалант показа възстановяване на СР в рамките на 90 минути при 51,7% от пациентите, докато лечението с амиодарон – при 5,2%, което говори за много по-бързо възстановяване на СР през първите 90 минути с вернакалант, отколкото с амиодарон (log-rank P-стойност < 0,0001).

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с BRINAVESS във всички подгрупи на педиатричната популация при предсърдно мъждене (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

При пациенти средният пик на плазмената концентрация на вернакалант е 3,9 μg/ml след еднократна инфузия на 3 mg/kg вернакалант хидрохлорид в продължение на 10 минути и 4,3 μg/ml след втора инфузия в доза 2 mg/kg, с 15-минутен интервал между инфузиите.

Разпределение Вернакалант показва интензивно и бързо разпределение в организма, с обем на разпределение

приблизително 2 l/kg. При дози от 0,5 mg/kg до 5 mg/kg Cmax и AUC са пропорционални на дозата. При пациенти обичайният тотален клирънс на вернакалант се оценява на 0,41 l/hr/kg. Свободната фракция на вернакалант в човешки серум е 53-63% при концентрации от 1 до

5 μg/ml.

Елиминиране/екскреция

При екстензивни метаболизатори по CYP2D6 вернакалант се елиминира главно чрез медиирано от CYP2D6 O-деметилиране. При бавни метаболизатори по CYP2D6 основните механизми за елиминиране са глюкуронирането и бъбречната екскреция. Средният елиминационен полуживот на вернакалант при пациенти е приблизително 3 часа при екстензивни метаболизатори по CYP2D6 и приблизително 5,5 часа при бавни метаболизатори.

Специални групи пациенти Острата експозиция не се повлиява значимо от пола, анамнезата за застойна сърдечна

недостатъчност, наличието на бъбречно увреждане или едновременния прием на бета-блокери и други лекарства, включително варфарин, метопролол, фуроземид и дигоксин. При пациенти с чернодробно увреждане експозицията се повишава с 9 до 25%. В тези случаи не се налага корекция на дозата на BRINAVESS – нито въз основа на възрастта, нито въз основа на серумния креатинин, нито въз основа на метаболизаторния статус по CYP2D6.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на база на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при еднократно и многократно прилагане и генотоксичност.

По отношение на репродуктивната токсичност – след интравенозно приложение на вернакалант при нива на експозиция (AUC), сходни със или по-ниски от нивата на експозиция при хора (AUC), постигани след еднократно венозно приложение на вернакалант, не са установявани данни за ефекти върху бременността, ембриофеталното развитие, раждането или постнаталното развитие. В проучванията за ембриофетална токсичност с перорално приложение на вернакалант 2 пъти дневно, което води до нива на експозиция (AUC), които като цяло са по-високи от постиганите при хора след еднократно интравенозно приложение на вернакалант, при плъхове са установени малформации (деформации/липса/срастване на черепните кости, палатосхизис, огънат радиус, деформация на скапулата, стриктура на трахеята, липса на щитовидната жлеза, задържане на тестисите), а при зайци при най-високите изследвани дози - повишена ембриофетална смъртност, повишен брой фетуси със сраснали и/или допълнителни части на стернума.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Лимонена киселина (E330) Натриев хлорид Вода за инжекции

Натриев хидроксид (E524) (за корекция на pH)

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 4.2.

6.3Срок на годност

4 години.

Доказана е химическа и физическа стабилност на разредения стерилен концентрат в продължение на 12 часа при или под 25°C.

От микробиологична гледна точка лекарственият продукт трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са

отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при температура от 2 до 8°C, освен ако разреждането не е направено в контролирани и валидирани асептични условия.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.

За условията на съхранение на разредения лекарствен продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Стъклени флакони (тип 1) за еднократна употреба със запушалка от хлоробутилова гума и алуминиева обкатка. Опаковката от 1 флакон включва или 10 ml, или 25 ml концентрат.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Преди да започнете приложението, прочетете всички стъпки.

Приготвяне на BRINAVESS за инфузия

Стъпка 1: Преди приложение флаконите BRINAVESS трябва да се проверят визуално за наличие на видими частици и промяна на цвета. Да не се използват флакони, в които има видими частици, или които са с променен цвят.

Забележка: цветът на BRINAVESS концентрат за инфузионен разтвор варира от безцветен до бледожълт. Вариациите между тези два цвята не се отразяват върху неговия ефект.

Стъпка 2: Разреждане на концентрата За да се осигури правилно приложение, в началото на лечението трябва да се приготви

достатъчно количество BRINAVESS 20 mg/ml, за да се направи първата и втора инфузия, ако такава се окаже необходима.

Направете разтвор с концентрация 4 mg/ml, като следвате дадените по-долу указания: Пациенти с телесно тегло ≤ 100 kg: 25 ml BRINAVESS 20 mg/ml се разреждат в 100 ml разредител.

Пациенти с телесно тегло > 100 kg: 30 ml BRINAVESS 20 mg/ml се разреждат в 120 ml разредител.

Стъпка 3: Оглед на разтвора Разреденият стерилен разтвор трябва да е бистър, безцветен до бледожълт. Преди

приложението разтворът трябва отново да се провери визуално за наличие на видими частици и промяна в цвета.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Cardiome UK Limited Lakeside House

1 Furzeground Way Stockley Park Uxbridge Middlesex

UB11 1BD

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/10/645/001

EU/1/10/645/002

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 01 септември 2010 Дата на последно подновяване: 01 септември 2015

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта