Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – кратка характеристика на продукта - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоCabometyx
ATC кодL01XE26
Веществоcabozantinib s-malate
ПроизводителIpsen Pharma

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

CABOMETYX 20 mg филмирани таблетки

CABOMETYX 40 mg филмирани таблетки

CABOMETYX 60 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

CABOMETYX 20 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа кабозантиниб (S)-малат, еквивалентно на 20 mg кабозантиниб

(cabozantinib).

Помощни вещества с известно действие

Всяка филмирана таблетка съдържа 15,54 mg лактоза.

CABOMETYX 40 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа кабозантиниб (S)-малат, еквивалентно на 40 mg кабозантиниб

(cabozantinib).

Помощни вещества с известно действие

Всяка филмирана таблетка съдържа 31,07 mg лактоза.

CABOMETYX 60 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа кабозантиниб (S)-малат, еквивалентно на 60 mg кабозантиниб

(cabozantinib).

Помощни вещества с известно действие

Всяка филмирана таблетка съдържа 46,61 mg лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

CABOMETYX 20 mg филмирани таблетки

Таблетките са жълти, кръгли без делителна черта и с вдлъбнато релефно означение „XL“ от едната страна и „20“ от другата страна на таблетката.

CABOMETYX 40 mg филмирани таблетки

Таблетките са жълти с триъгълна форма без делителна черта и с вдлъбнато релефно означение „XL“ от едната страна и „40“ от другата страна на таблетката.

CABOMETYX 60 mg филмирани таблетки

Таблетките са жълти с овална форма без делителна черта и с вдлъбнато релефно означение „XL“ от едната страна и „60“ от другата страна на таблетката.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

CABOMETYX е показан за лечение на възрастни пациенти с авансирал бъбречноклетъчен карцином (БКК) след предшестваща таргетна терапия срещу съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с CABOMETYX трябва да се започва от лекар с опит в прилагането на противоракови лекарствени продукти.

Дозировка

Таблетките CABOMETYX (кабозантиниб) и капсулите COMETRIQ (кабозантиниб) не са биоеквивалентни и не трябва да се използват взаимозаменяемо (вж. точка 5.2). Ако пациентът трябва да премине от кабозантиниб капсули на кабозантиниб таблетки, трябва да се продължи с доза CABOMETYX, която не превишава 60 mg, или с настоящата доза COMETRIQ (която от двете е по- ниска).

Препоръчителната доза CABOMETYX е 60 mg веднъж дневно. Лечението трябва да продължи, докато пациентът вече не получава клинична полза от терапията или докато настъпи неприемлива токсичност.

Лечението на подозирани нежелани лекарствени реакции може да изисква временно прекъсване на терапията с CABOMETYX и/или намаляване на дозата (вж. таблица 1). В случай че е необходимо намаляване на дозата, се препоръчва тя да се намали до 40 mg дневно, а след това – до 20 mg дневно. Прекъсвания на приема се препоръчват за овладяване на токсичност от 3-та или по-висока степен по общите терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) или непоносима токсичност степен 2. Намалявания на дозата се препоръчват при събития, които, ако са персистиращи, могат да станат сериозни или непоносими.

Ако пациентът пропусне доза, същата не трябва да се приема, ако до следващата доза има по-малко от 12 часа.

Таблица 1: Препоръчителни модификации на дозата CABOMETYX при нежелани реакции

Нежелана реакция и тежест

Модификация на лечението

 

 

Нежелани реакции степен 1 и 2, които

Обикновено не се изисква коригиране на дозата.

са поносими и се контролират лесно

Обмислете добавянето на поддържащи грижи според

 

 

необходимостта.

 

 

Нежелани реакции степен 2, които са

Прекъснете лечението, докато нежеланата реакция отзвучи

непоносими и не могат да се

до степен ≤1.

контролират с намаляване на дозата

Добавете поддържащи грижи според необходимостта.

или поддържащи грижи

 

 

Обмислете повторно започване на лечението с намалена

 

доза.

 

 

Нежелани реакции степен 3 (с

Прекъснете лечението, докато нежеланата реакция отзвучи

изключение на клинично незначими

до степен ≤1.

лабораторни отклонения)

Добавете поддържащи грижи според необходимостта.

 

 

Започнете отново лечението с намалена доза.

 

 

Нежелани реакции степен 4 (с

Прекъснете лечението.

изключение на клинично незначими

Приложете подходящи медицински грижи.

лабораторни отклонения)

 

 

Ако нежеланата реакция отзвучи до степен ≤1, започнете

 

отново лечението с намалена доза.

 

Ако нежеланата реакция не отзвучи, спрете окончателно

 

прилагането на CABOMETYX.

 

 

Забележка: Степените на токсичност са в съответствие с общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт на САЩ версия 4.0 (National Cancer

Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4))

Съпътстващи лекарствени продукти

Съпътстващи лекарствени продукти, които са силни инхибитори на CYP3A4, трябва да се използват с повишено внимание, а продължителната употреба на съпътстващи лекарствени продукти, които са силни индуктори на CYP3A4, трябва да се избягва (вж. точки 4.4 и 4.5).

Трябва да се обмисли избор на алтернативен съпътстващ лекарствен продукт без или с минимален потенциал да индуцира или инхибира CYP3A4.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Не се препоръчва специално коригиране на дозата на кабозантиниб при хора в старческа възраст (≥ 65 години).

Раса

Опитът с кабозантиниб при пациенти, които не са от европеидната раса, е ограничен.

Пациенти с бъбречно увреждане

Кабозантиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане.

Не се препоръчва употребата на кабозантиниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане, тъй като при тази популация безопасността и ефикасността не са установени.

Пациенти с чернодробно увреждане

При пациентите с леко или умерено чернодробно увреждане, препоръчителната доза е 40 mg веднъж дневно. Пациентите трябва да се следят за нежелани реакции и трябва да се обмисли коригиране на дозата или прекъсване на лечението според необходимостта (вж. точка 4.2). Не се препоръчва употребата на кабозантиниб при пациенти с тежко чернодробно увреждане, тъй като при тази популация безопасността и ефикасността не са установени.

Пациенти със сърдечно увреждане

Данните при пациенти със сърдечно увреждане са ограничени. Не могат да се дадат конкретни препоръки относно дозата.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на кабозантиниб при деца и юноши на възраст < 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

CABOMETYX е за перорална употреба. Таблетките се поглъщат цели и не трябва да не се разтрошават. На пациентите трябва да се дадат указания да не приемат никаква храна поне 2 часа преди и 1 час след приема на CABOMETYX.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Тъй като повечето събития могат да настъпят рано в хода на лечението, лекарят трябва да извършва внимателна оценка на пациента през първите осем седмици от лечението, за да се определи дали са необходими модификации на дозата. Събитията, които обикновено са с ранна поява, включват хипокалциемия, хипокалиемия, тромбоцитопения, хипертония, синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (PPES), протеинурия и стомашно-чревни (СЧ) събития (болка в корема, възпаление на лигавиците, запек, диария, повръщане).

Намалявания на дозата и прекъсвания на лечението поради НС се наблюдават съответно при 59,8% и 70% от лекуваните с кабозантиниб пациенти в основното клинично проучване. Две намалявания на дозата са необходими при 19,3% от пациентите. Медианата на времето до първото намаляване на дозата е 55 дни, а до първото прекъсване на лечението – 38 дни.

Перфорации и фистули Наблюдавани са сериозни стомашно-чревни (СЧ) перфорации и фистули, понякога летални, при

употребата на кабозантиниб. Трябва да се извърши внимателна оценка на пациентите с възпалително заболяване на червата (напр. болест на Crohn, улцерозен колит, перитонит, дивертикулит или апендицит), туморна инфилтрация в СЧ тракт или усложнения от предходна СЧ операция (особено свързани със забавено или непълно оздравяване) преди започване на лечение с кабозантиниб и след това трябва внимателно да се наблюдават за симптоми на перфорации и фистули, включително абсцеси. Персистиращата или рекурентна диария по време на лечението може да е рисков фактор за развитие на анална фистула. Приложението на кабозантиниб трябва се прекрати при пациенти, при които се появи СЧ перфорация или фистула, които не могат бъдат адекватно контролирани.

Тромбемболични събития Наблюдавани са събития на венозен тромбемболизъм, включително белодробен емболизъм, както и

събития на артериален тромбемболизъм при употреба на кабозантиниб. Кабозантиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, изложени на риск от или с анамнеза за такива събития. Приложението на кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти, при които настъпи остър инфаркт на миокарда или друго клинично значимо артериално тромбемболично усложнение.

Кръвоизлив

Наблюдаван е сериозeн кръвоизлив при употребата на кабозантиниб. При пациентите с анамнеза за тежко кървене, преди започване на лечението с кабозантиниб трябва да се извърши внимателна оценка. Кабозантиниб не трябва да се прилага при пациенти, които имат или са изложени на риск от сериозен кръвоизлив.

Раневи усложнения Наблюдавани са раневи усложнения при употребата на кабозантиниб. Лечението с кабозантиниб

трябва да бъде прекратено поне 28 дни преди планирана операция, включително дентални операции, ако е възможно. Решението за възобновяване на лечението с кабозантиниб след операция трябва да е основано на клинична преценка за адекватното заздравяване на раната. Кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти с усложнения на заздравяването на раната, изискващи медицинска интервенция.

Хипертония Наблюдавана е хипертония при употребата на кабозантиниб. Кръвното налягане трябва да бъде добре

контролирано преди започване на лечение с кабозантиниб. По време на лечението с кабозантиниб всички пациенти трябва да се следят внимателно за хипертония и да се лекуват според необходимостта със стандартна антихипертензивна терапия. В случай на персистираща хипертония, въпреки употребата на антихипертензивно средство, дозата на кабозантиниб трябва да се намали. Приложението на кабозантиниб трябва да се прекрати, ако хипертонията е тежка и персистираща, без да се повлиява от антихипертензивното лечение и намаляването на дозата на кабозантиниб. В случай на хипертонична криза, приложението на кабозантиниб трябва да се спре.

Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия

Наблюдаван е синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (PPES) при употребата на кабозантиниб. Трябва да се обмисли прекъсване на лечението с кабозантиниб при тежък PPES. Възобновяването на лечението с кабозантиниб трябва да се извърши с по-ниска доза при отзвучаване на PPES до степен 1.

Протеинурия Наблюдавана е протеинурия при употребата на кабозантиниб. По време на лечение с кабозантиниб

трябва да се извършва редовно проследяване на протеините в урината. Приемът на кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти, при които се появи нефротичен синдром.

Синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия При употреба на кабозантиниб се наблюдава синдрома на обратима постериорна левкоенцефалопатия

(RPLS), известен още като синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES). Този синдром трябва да се вземе предвид при всеки пациент с множество симптоми, включващи гърчове, главоболие, зрителни нарушения, обърканост или променена психична функция. Лечението с кабозантиниб трябва да се прекрати при пациенти с RPLS.

Удължаване на QT интервала

Кабозантиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за удължаване на QT интервала, както и при пациенти, които приемат антиаритмични средства, или пациенти, които имат значимо съществуващо сърдечно заболяване, брадикардия или нарушения на електролитния баланс. При прилагането на кабозантиниб трябва да се обмисли периодично проследяване с ЕКГ и изследване на електролитите (серумен калций, калий и магнезий) по време на лечението.

Индуктори и инхибитори на CYP3A4

Кабозантиниб е субстрат на CYP3A4. Едновременното приложение на кабозантиниб със силния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол води до увеличаване на плазмената експозиция на кабозантиниб. Необходимо е повишено внимание при прилагането на кабозантиниб със средства, които са силни инхибитори на CYP3A4. Едновременното приложение на кабозантиниб със силния индуктор на

CYP3A4 рифампицин води до намаляване на плазмената експозиция на кабозантиниб. Поради това продължителното прилагане на средства, които са силни индуктори на CYP3A4, с кабозантиниб трябва да се избягва (вж. точки 4.2 и 4.5).

Субстрати на P-гликопротеина

Кабозантиниб е инхибитор (IC50 = 7,0 μM), но не е субстрат на транспортера P-гликопротеин (P-gp) в двупосочна тестова система с използване на MDCK-MDR1 клетки. Следователно, кабозантиниб може да притежава потенциал за увеличаване на плазмените концентрации на едновременно приложени субстрати на P-gp. Пациентите трябва да бъдат предупредени относно приема на субстрат на P-gp (напр. фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатран етексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан), докато получават кабозантиниб (вж. точка 4.5).

Инхибитори на MRP2

Прилагането на инхибитори на MRP2 може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на кабозантиниб. Поради това трябва да се обръща особено внимание при едновременната употреба на MRP2 инхибитори (напр. циклоспорин, ефавиренц, емтрицитабин) (вж. точка 4.5).

Предупреждения, свързани с помощните вещества

Пациентите с редки наследствени състояния на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ефекти на други лекарствени продукти върху кабозантиниб

Инхибитори и индуктори на CYP3A4

Прилагането на силния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол (400 mg дневно за 27 дни) на здрави доброволци намалява клирънса на кабозантиниб (с 29%) и увеличава плазмената експозиция при единична доза кабозантиниб (AUC) с 38%. Поради това към едновременното приложение на силни инхибитори на CYP3A4 (напр. ритонавир, итраконазол, еритромицин, кларитромицин, сок от грейпфрут) с кабозантиниб трябва да се подхожда с повишено внимание.

Прилагането на силния индуктор на CYP3A4 рифампицин (600 mg дневно за 31 дни) на здрави доброволци увеличава клирънса на кабозантиниб (4,3-кратно) и намалява плазмената експозиция при единична доза кабозантиниб (AUC) със 77%. Продължителното едновременно приложение на силни индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или билкови препарати, съдържащи жълт кантарион [Hypericum perforatum]) с кабозантиниб трябва да се избягва.

Средства, променящи стомашното pH

Едновременното приложение на инхибитора на протонната помпа (ИПП) езомепразол (40 mg дневно в продължение на 6 дни) с единична доза кабозантиниб от 100 mg при здрави доброволци не оказва клинично значим ефект върху плазмената експозиция на кабозантиниб (AUC). Не е необходима корекция на дозата при едновременно приложение на средства, променящи стомашното pH (напр. ИПП, H2-рецепторни антагонисти и антиацидни средства), и кабозантиниб.

Инхибитори на MRP2

In vitro данните показват, че кабозантиниб е субстрат на MRP2. Поради това прилагането на инхибитори на MRP2 може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на кабозантиниб.

Секвестранти на жлъчните киселини

Секвестрантите на жлъчните киселини, като холестирамин и холестагел, може да взаимодействат с кабозантиниб и да повлияят абсорбцията (или реабсорбцията) и по този начин да доведат до потенциално намалена експозиция (вж. точка 5.2). Клиничното значение на тези потенциални взаимодействия не е известно.

Ефекти на кабозантиниб върху други лекарствени продукти Ефектът на кабозантиниб върху фармакокинетиката на контрацептивните стероиди не е проучван.

Тъй като не може да се гарантира непроменен контрацептивен ефект, се препоръчва допълнителен контрацептивен метод, като бариерен метод.

Субстрати на P-гликопротеина

Кабозантиниб е инхибитор (IC50 = 7,0 μM), но не е субстрат на транспортера P-gp в двупосочна тестова система с използване на MDCK-MDR1 клетки. Следователно, кабозантиниб може да притежава потенциал за увеличаване на плазмените концентрации на едновременно приложени субстрати на P-gp. Пациентите трябва да бъдат предупредени относно приема на субстрат на P-gp (напр. фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатран етексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан), докато получават кабозантиниб.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени На жените с детероден потенциал трябва да се даде съвет да избягват бременност, докато приемат

кабозантиниб. Партньорките на пациенти от мъжки пол, които приемат кабозантиниб, също трябва да избягват бременност. Трябва да се използват ефективни методи на контрацепция от пациентите от мъжки и женски пол, както и от техните партньори по време на лечението и за най-малко 4 месеца след завършване на лечението. Тъй като пероралните контрацептиви вероятно не могат да бъдат считани за „ефективни методи на контрацепция”, те трябва да се използват заедно с друг метод, като бариерен метод (вж. точка 4.5).

Бременност Не са провеждани проучвания с кабозантиниб при бременни жени. Проучванията при животни

показват ембрио-фетални и тератогенни ефекти (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Кабозантиниб не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с кабозантиниб.

Кърмене Не е известно дали кабозантиниб и/или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Поради

възможните вредни ефекти върху кърмачето, майките трябва да прекратят кърменето по време на лечението с кабозантиниб, както и за най-малко 4 месеца след завършване на лечението.

Фертилитет Няма данни относно фертилитета при хора. Въз основа на неклиничните данни за безопасност

фертилитетът при мъжете и жените може да се компрометира от лечението с кабозантиниб (вж. точка 5.3). Както на мъжете, така и на жените трябва да се даде съвет да се консултират и да обмислят запазване на фертилитета преди лечението.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Кабозантиниб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Нежелани лекарствени реакции, като умора и слабост, се свързват с кабозантиниб. Поради това трябва да се препоръча обръщане на особено внимание при шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила за безопасност Най-честите сериозни нежелани реакции, свързани с кабозантиниб, са болка в корема (3%), плеврален

излив (3%), диария (2%) и гадене (2%). Най-честите нежелани реакции от която и да е степен (наблюдавани при поне 25% от пациентите) включват диария (74%), умора (56%), гадене (50%),

намален апетит (46%), синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (PPES) (42%), хипертония (37%), повръщане (32%), намаляване на теглото (31%) и запек (25%).

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Нежеланите лекарствени реакции са изброени в таблица 2 по системо-органeн клас и категория по честота по MedDRA. Честотите са базирани на всички степени и се дефинират като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100). В рамките на всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 2: Нежелани реакции, съобщени при кабозантиниб

Системо-органен

Много чести

 

Чести

Нечести

клас по MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Инфекции и

 

 

абсцес

 

инфестации

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на кръвта

анемия

 

 

 

и лимфната система

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

хипотирeоидизъм

 

 

 

ендокринната система

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

намален апетит,

 

дехидратация

 

метаболизма и

хипофосфатемия,

 

 

 

храненето

хипоалбуминемия,

 

 

 

 

хипомагнезиемия,

 

 

 

 

хипонатриемия,

 

 

 

 

хипокалиемия,

 

 

 

 

хиперкалиемия,

 

 

 

 

хипокалциемия,

 

 

 

 

хипербилирубинемия

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

дизгеузия, главоболие,

 

 

гърчове

нервната система

замаяност

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на ухото и

 

 

тинитус

 

лабиринта

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Съдови нарушения

хипертония

 

белодробен емболизъм

 

 

 

 

 

 

Респираторни, гръдни

дисфония, диспнея,

 

 

 

и медиастинални

кашлица

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни

диария, гадене,

 

болка в горната част на

анална фистула,

нарушения

повръщане, стоматит,

 

корема,

панкреатит

 

запек, коремна болка,

 

гастроезофагеална

 

 

диспепсия

 

рефлуксна болест,

 

 

 

 

хемороиди

 

 

 

 

 

 

Хепатобилиарни

 

 

 

холестатичен хепатит

нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на кожата

синдром на палмарно-

 

пруритус, алопеция

 

и подкожната тъкан

плантарна

 

 

 

 

еритродизестезия,

 

 

 

 

обрив, суха кожа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

клас по MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

болка в крайник,

 

остеонекроза на

мускулно-скелетната

мускулни спазми,

 

челюстта

система и

артралгия

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

протеиурия

 

 

бъбреците и

 

 

 

пикочните пътища

 

 

 

 

 

 

 

Общи нарушения и

умора, възпаление на

периферен оток

 

ефекти на мястото на

лигавиците, астения

 

 

приложение

 

 

 

 

 

 

 

Изследвания

понижено тегло,

 

 

 

повишени серумни ALT,

 

 

 

AST и ALP, повишен

 

 

 

креатин, повишени

 

 

 

триглицериди,

 

 

 

хипергликемия,

 

 

 

хипогликемия,

 

 

 

лимфопения,

 

 

 

неутропения,

 

 

 

тромбоцитопения,

 

 

 

повишена GGT,

 

 

 

повишена амилаза,

 

 

 

повишен холестерол в

 

 

 

кръвта, повишена

 

 

 

липаза

 

 

 

 

 

 

Описание на избрани нежелани реакции

Данните за следните реакции са базирани на пациентите, получавали Cabometyx 60 mg перорално веднъж дневно в основното проучване за БКК (точка 5.1).

Стомашно-чревна (СЧ) перфорация

СЧ перфорации са съобщени при 0,9% от лекуваните с кабозантиниб пациенти с БКК (3/331). Събитията са от степен 2 или 3. Медианата на времето до появата е 10,0 седмици. В клиничната програма с кабозантиниб се наблюдават летални перфорации.

Фистули

Фистули са съобщени при 1,2% (4/331) от лекуваните с кабозантиниб пациенти и включват анални фистули при 0,6% (2/331) от лекуваните с кабозантиниб пациенти. Едно събитие е от степен 3, а останалите са от степен 2. Медианата на времето до появата е 30,3 седмици.

Кървене

Честотата на сериозните хеморагични събития (степен ≥ 3) е 2,1% при лекуваните с кабозантиниб пациенти с БКК (7/331). Медианата на времето до поява е 20,9 седмици. В клиничната програма с кабозантиниб са наблюдавани летални кръвоизливи.

Синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия (RPLS)

В това проучване не са съобщени случаи на RPLS, но RPLS се съобщава в други клинични проучвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма специфично лечение за предозиране с кабозантиниб и възможните симптоми на предозиране не са установени.

При съмнение за предозиране кабозантиниб трябва да се спре и да се приложат поддържащи грижи. Трябва да се следят клинично-лабораторните метаболитни показатели поне веднъж седмично или според клиничната необходимост, за да се оценят възможните тенденции за промяна. Нежеланите реакции, свързани с предозиране, трябва да се лекуват симптоматично.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код:

L01XE26.

Механизъм на действие

Кабозантиниб е малка молекула, която инхибира множество рецепторни тирозинкинази (RTK), за които се счита, че участват в растежа на туморите и ангиогенезата, патологичното костно ремоделиране и метастатичната прогресия на рака. Кабозантиниб е оценен за инхибиторна активност спрямо различни кинази и е установено, че е инхибитор на MET (hepatocyte growth factor receptor protein, рецепторен протеин на хепатоцитния растежен фактор) и VEGF (vascular endothelial growth factor, съдов ендотелен растежен фактор). Освен това кабозантиниб инхибира други тирозинкинази, включително GAS6 рецептора (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептора на стволовоклетъчния фактор (KIT), TRKB и Fms-подобна тирозинкиназа-3 (FLT3) и TIE-2.

Фармакодинамични ефекти Кабозантиниб показва дозозависимо инхибиране на туморния растеж, регресия на тумора и/или

инхибиране на метастазата при множество предклинични туморни модели.

Кардиологична електрофизиология

Удължаване от изходното ниво на коригирания QT интервал по Fridericia (QTcF) с 10 – 15 ms на ден 29 (но не на ден 1) след започване на лечението с кабозантиниб (с доза 140 mg веднъж дневно) е наблюдавано в контролирано клинично проучване при пациенти с медуларен рак на щитовидната жлеза. Този ефект не се свързва с промяна на морфологията на сърдечната вълна или нови аритмии.

Няма лекувани с кабозантиниб участници с потвърден QTcF > 500 ms както в това проучване, така и в проучването при БКК (при доза 60 mg).

Клинична ефикасност и безопасност

Клинични данни при бъбречноклетъчен карцином

Безопасността и ефикасността на CABOMETYX са оценени в рандомизирано, открито, многоцентрово проучване фаза 3. Пациентите (N=658) с авансирал БКК със светлоклетъчен компонент, които преди това са получили поне 1 предходен тирозинкиназен инхибитор на VEGF рецептор (VEGFR TKI), са рандомизирани (1:1) да получават CABOMETYX (N=330) или еверолимус (N=328). Разрешено е пациентите преди това да са получавали други терапии, включително цитокини, и антитела срещу VEGF, рецептора на програмирана смърт 1 (PD-1) или неговите лиганди. Допускани са пациенти, лекувани за мозъчни метастази. Преживяемостта без прогресия (PFS) е

оценена от заслепена независима комисия за рентгенологичен преглед и основният анализ е извършен на първите 375 рандомизирани участници. Вторичните крайни точки за безопасност са степен на обективен отговор (ORR) и обща преживяемост (OS). Оценки на тумора са извършвани на всеки

8 седмици за първите 12 месеца, а след това на всеки 12 седмици.

Изходните демографски характеристики и тези на заболяването са подобни между рамото с CABOMETYX и еверолимус. По-голямата част от пациентите са от мъжки пол (75%), с медиана на възрастта 62 година. Седемдесет и един процента (71%) са получили само един предходен VEGFR TKI; 41% от пациентите са получили сунитиниб като единствен предходен VEGFR TKI. Съгласно критериите на Мемориален онкологичен център Sloan-Kettering (Memorial Sloan-Kettering Cancer

Center) за прогностична рискова категория 46% са с нисък риск (0 рискови фактора), 42% са с междинен риск (1 рисков фактор) и 13% са с висок риск (2 или 3 рискови фактора). Петдесет и четири процента (54%) от пациентите имат 3 или повече органа с метастатично заболяване, включително бял дроб (63%), лимфни възли (62%), черен дроб (29%) и кости (22%). Медианата на продължителността на лечението е 7,6 месеца (диапазон 0,3 – 20,5) за пациентите, получаващи CABOMETYX, и

4,4 месеца (диапазон 0,21 – 18,9) за пациентите, получаващи еверолимус.

Доказано е статистически значимо подобрение на PFS при CABOMETYX в сравнение с еверолимус (фигура 1 и таблица 3). Планираният междинен анализ на OS е проведен по време на анализа на PFS и не достига междинната граница за статистическа значимост (HR=0,68 [0,51, 0,90], p=0,006). При последващ непланиран междинен анализ на OS статистически значимо подобрение е доказано при пациентите, рандомизирани на CABOMETYX, в сравнение с еверолимус (медиана от 21,4 месеца спрямо 16,5 месеца; HR=0,66 [0,53, 0,83], p=0,0003; фигура 2).

Експлоративните анализи на PFS и OS в ITT популацията също показват съответсващи резултати в полза на CABOMETYX в сравнение с еверолимус при различни подгрупи по възраст (< 65 спрямо ≥ 65), пол, рискова група по MSKCC (нисък, междинен, висок риск), статус по ECOG (0 спрямо 1),

време от диагнозата до рандомизирането (< 1 година спрямо ≥ 1 година), туморен MET статус (висок спрямо нисък спрямо неизвестен), костни метастази (липса спрямо наличие), висцерални метастази (липса спрямо наличие), висцерални и костни метастази (липса спрямо наличие), брой предходни VEGFR-TKI (1 спрямо ≥ 2), продължителност на прилагане на предходния VEGFR-TKI (≤ 6 месеца спрямо > 6 месеца).

Находките за степен на обективен отговор са обобщени в таблица 4.

Фигура 1: Крива на Kaplan Meier за преживяемост без прогресия от независима комисия за рентгенологичен преглед (на първите 375 рандомизирани)

без iv a l

1,0

0,9

преживяемостта

Su rv

0,4

прогресия

 

e e fr

0,8

 

0,7

 

nio-

0,6

 

r e s s

0,5

нза

ro g

 

P

 

Вероятност

ilitybaborPo f

0,3

 

 

 

 

0,2

 

 

0,1

 

 

0,0

 

Брой участници с

риск:

 

No. at Risk

 

CABOMETYXCABOMETYX

ЕверолимусEverolimus

CABOMETYX

Еверолимус

1 2

1 5

1 8

 

 

МесециM o n th s

 

 

 

Таблица 3: Резюме на данните за PFS от независима комисия за рентгенологичен преглед

 

Популация за основен анализ

Intent-To-Treat популация

 

на PFS

 

 

Крайна точка

CABOMETYX

Еверолимус

CABOMETYX

Еверолимус

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

Медиана на PFS

7,4 (5,6, 9,1)

3,8 (3,7, 5,4)

7,4 (6,6, 9,1)

3,9 (3,7, 5,1)

(95% CI), месеци

 

 

 

 

HR (95% CI),

0,58 (0,45, 0,74), p<0,0001

0,51 (0,41, 0,62), p<0,0001

p-стойност1

 

 

 

 

1 стратифициран log-rank тест

Фигура 2: Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост

 

1,0

 

преживяемост ivruSllraev a l

0,9

 

0,8

 

 

 

 

0,7

 

 

0,6

 

обща o f O v

0,5

 

0,4

 

Вероятностза baborPility

 

0,3

 

 

 

 

0,2

 

 

0,1

 

 

0,0

 

Число участници

 

с риск:

 

 

CABOMETYX

 

Еверолимус

 

CABOMETYX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C A B O M E T Y X

 

 

 

 

 

 

 

 

E v e ro lim u s

 

 

 

 

 

 

 

 

Еверолимус

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

МесециM o n th s

 

 

 

 

 

Таблица 4: Резюме на данните за ORR от независима комисия за рентгеногичен преглед (IRC) и преглед от изследователя

 

Intent-To-Treat

ORR съгласно преглед на

 

популацияIntent-To-Treat

изследователя за intent-to-treat

 

популацияза основен анализ на

популацията

 

ORR (IRC)

 

 

Крайна точка

CABOMETYX

Еверолимус

CABOMETYX

Еверолимус

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (само

17% (13%, 22%)

3% (2%, 6%)

24% (19%, 29%)

4% (2%, 7%)

частичен отговор)

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

p-стойност1

p<0,0001

p< 0,0001

Частичен отговор

17%

3%

24%

4%

Медиана на

1,91 (1,6, 11,0)

2,14 (1,9, 9,2)

1,91 (1,3, 9,8)

3,50 (1,8, 5,6)

времето до първия

 

 

 

 

отговор, месеци

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

Стабилно

65%

62%

63%

63%

заболяване като

 

 

 

 

най-добър отговор

 

 

 

 

Прогресиращо

12%

27%

9%

27%

заболяване като

 

 

 

 

най-добър отговор

 

 

 

 

1 chi-squared тест

 

 

 

 

Педиатрична популация

 

 

 

 

 

 

 

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с CABOMETYX във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на карцином на бъбрека и на бъбречното легенче (с изключение на нефробластом, нефробластоматоза, светлоклетъчен сарком, мезобластен нефром, бъбречен медуларен карцином и рабдоиден тумор на бъбрека) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция След перорално приложение на кабозантиниб пиковите плазмени концентрации на кабозантиниб се

достигат 2 до 3 часа след приема. Профилите плазмена концентрация-време показват втори пик на абсорбцията около 24 часа след прилагане, което предполага, че кабозантиниб може да претърпява ентерохепатална рециркулация.

Многократното приложение на кабозантиниб 140 mg веднъж дневно в продължение на 19 дни води до около 4- до 5-кратно средно кумулиране на кабозантиниб (на базата на AUC) в сравнение с прилагането на единична доза; стационарно състояние се постига около ден 15.

Храните с високо съдържание на мазнини увеличават умерено стойностите на Cmax и AUC (съответно 41% и 57%) спрямо приема на гладно при здрави доброволци, на които е приложена единична перорална доза от 140 mg кабозантиниб. Няма информация за точния ефект на храната, когато се приема 1 час след прилагането на кабозантиниб.

Не може да се докаже биоеквивалентност между кабозантиниб под формата на капсули и под формата на таблетки след единична доза от 140 mg при здрави доброволци. Наблюдава се 19% увеличение на Cmax при таблетната форма (CABOMETYX) в сравнение с капсулите (COMETRIQ). Между кабозантиниб под формата на таблетки (CABOMETYX) и под формата на капсули (COMETRIQ) е наблюдавана разлика от 10% в AUC.

Разпределение

Кабозантиниб се свързва във висока степен с протеините in vitro в човешка плазма (≥ 99,7%). Въз основа на популационен фармакокинетичен (ФК) модел, обемът на разпределение (Vz) е около 319 l (SE: ± 2,7%). Свързването с протеините не се променя при участниците с леко или умерено нарушение на бъбречната или чернодробната функция.

Биотрансформация

Кабозантиниб се метаболизира in vivo. В плазмата са налични четири метаболита при експозиции (AUC) над 10% от основното вещество: XL184-N-оксид, продукт от разцепването на XL184 амид, XL184 монохидрокси сулфат и сулфат на продукт от разцепване на 6-десметил амид. От двата неконюгирани метаболита (XL184-N-оксид и продуктът от разцепването на XL184 амид), които имат < 1% от целевата активност за инхибиране на киназа на основното вещество кабозантиниб, всеки представлява < 10% от общата, свързана с лекарството, плазмена експозиция.

Кабозантиниб е субстрат на CYP3A4 метаболизма in vitro като неутрализиращо антитяло срещу CYP3A4 инхибира образуването на метаболита XL184 N-оксид с > 80% при NADPH-катализирана инкубация в човешки чернодробни микрозоми (HLM), за разлика от това, неутрализиращите антитела срещу CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1 не оказват влияние върху образуването на метаболитите на кабозантиниб. Неутрализиращите антитела срещу CYP2C9 показват минимален ефект върху образуването на метаболитите на кабозантиниб (т.е. намаление от < 20%).

Елиминиране При популационен ФК анализ на кабозантиниб с използване на данни, събрани от 318 пациенти с

БКК и 63 здрави доброволци след перорално приложение на дози от 60 mg, 40 mg и 20 mg, плазменият терминален полуживот на кабозантиниб е около 99 часа. Определено е, че средният клирънс (CL/F) в стационарно състояние е приблизително е 2,2 l/ч . В рамките на 48-дневен период

на вземане на проби след единична доза 14C-кабозантиниб при здрави доброволци около 81% от общо приложената радиоктивност е възстановена – 54% в изпражненията и 27% в урината.

Фармакокинетични свойства при специални популации пациенти

Бъбречно увреждане

Резултатите от проучване при пациенти с бъбречно увреждане сочат, че отношенията на най-малките квадрати на средните геометрични на кабозантиниб в плазмата, Cmax и AUC0-inf са 19% и 30% по- високи при участниците с леко бъбречно увреждане (90% CI за Cmax 91,60% до 155,51%; AUC0-inf

98,79% до 171,26%), както и 2% и 6-7% по-високи (90% CI за Cmax 78,64% до 133,52%; AUC0-inf

79,61% до 140,11%) при участниците с умерено бъбречно увреждане в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция. Пациенти с тежко бъбречно увреждане не са проучвани.

Чернодробно увреждане

Резултатите от проучване при пациенти с чернодробно увреждане сочат, че експозицията (AUC0-inf) се увеличава съответно с 81% и 63% при участниците с леко и умерено чернодробно увреждане (90% CI за AUC0-inf: 121,44% до 270,34% за леко и 107,37% до 246,67% за умерено). Пациенти с тежко чернодробно увреждане не са проучвани

Раса

Липсват данни за определяне на разлика във ФК въз основа на расата.

5.3Предклинични данни за безопасност

Нежеланите реакции, които не се наблюдават при клиничните проучвания, но се наблюдават при животни при нива на експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция, и е възможно да имат значение за клиничната употреба, са както следва:

В токсикологични проучвания с многократно прилагане при плъхове и кучета с продължителност до 6 месеца, целевите органи за токсичност са СЧ тракт, костният мозък, лимфоидните тъкани, бъбреците, тъканите на надбъбречните жлези и възпроизводителната система. Нивото, при което не се наблюдават нежелани ефекти (NOAEL) за тези находки, е под нивата на клинична експозиция при хора при предвидената терапевтична доза.

Кабозантиниб не показва мутагенен или кластогенен потенциал при стандартна батерия от тестове за генотоксичност. Кабозантиниб не е карциногенен в rasH2 миши модел при малко по-висока експозия, отколкото предвидената терапевтична експозиция при хора.

Проучванията за фертилитета при плъхове показват намаляване на фертилитета при мъжките и женските индивиди. Освен това, наблюдава се хипосперматогенеза при мъжки кучета при нива на експозиция под нивата на клинична експозиция при хора при предвидената терапевтична доза.

Проучвания за ембрио-феталното развитие са проведени при плъхове и зайци. При плъхове кабозантиниб предизвиква постимплантационна загуба, едем на фетуса, цепнато небце/устна, дермална аплазия и пречупена или рудиментарна опашка. При зайци кабозантиниб предизвиква промени на меките тъкани на плода (намален размер на далака, малък или липсващ среден дял на белия дроб) и увеличаване на честотата на общите малформации при фетусите. NOAEL за ембрио- феталната токсичност и тератогенните находки са под клиничните нива на експозиция при хора при предвидена терапевтична доза.

При млади плъхове (сравнимо с педиатрична популация > 2-годишна възраст), на които е приложен кабозантиниб, се наблюдава повишаване на параметрите на левкоцитите, намалена хематопоеза, съзряваща/незряла женска възпроизводителна система (без забавено вагинално отваряне), аномалии на зъбите, понижено костно минерално съдържание и плътност, чернодробна пигментация и лимфоидна хиперплазия на лимфен възел. Находките в матката/яйчниците и намалената хематопоеза

изглежда са преходни, докато ефектите върху костните параметри и чернодробната пигментация са трайни. При младите плъхове (сравнимо с педиатричната популация < 2-годишна възраст) се наблюдават сходни находки, свързани с лечението, но изглежда те са по-чувствителни към токсичност, свързана с кабозантиниб, при сравними дозови нива.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Микрокристална целулоза Безводна лактоза Хидроксипропилцелулоза Кроскармелоза натрий

Колоиден безводен силициев диоксид Магнезиев стеарат

Филмово покритие Хипромелоза 2910 Титанов диоксид (E171) Триацетин

Жълт железен оксид (E172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Блистер от PVC/PCTFE, запечатан с алуминиево фолио, през което се избутват таблетките, съдържащ 7 филмирани таблетки. Всяка опаковка съдържа 4 блистера с 28 филмирани таблетки.

Бутилки от HDPE с полипропиленова, защитена от деца капачка и три контейнера със сушител, силикагел. Всяка бутилка съдържа 30 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt

Франция

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

CABOMETYX 20 mg филмирани таблетки

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg филмирани таблетки

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg филмирани таблетки

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта