Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caprelsa (vandetanib) – кратка характеристика на продукта - L01XE

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоCaprelsa
ATC кодL01XE
Веществоvandetanib
ПроизводителGenzyme Europe BV

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Caprelsa 100 mg филмирани таблетки

Caprelsa 300 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Caprelsa 100 mg таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg вандетаниб (vandetanib).

Caprelsa 300 mg таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 300 mg вандетаниб (vandetanib).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Caprelsa 100 mg таблетки

Caprelsa 100 mg таблетка e кръгла, двойноизпъкнала, бяла филмирана таблетка с надпис „Z100” от едната страна.

Caprelsa 300 mg таблетки

Caprelsa 300 mg таблетка е овална, двойноизпъкнала, бяла филмирана таблетка с надпис „Z300” от едната страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Caprelsa е показан за лечение на пациенти с агресивен и симптомен нерезектабилен локално авансирал или метастатичен медуларен карцином на щитовидната жлеза (МКЩЖ).

Caprelsa e показан при възрастни, деца и юноши на 5 и повече години.

Пациенти, при които не е известно наличието на пренаредена при трансфекция (RET) мутация, или които са отрицателни за RET, преди вземане на индивидуализирано решение за лечение, трябва да се отчете, че ползата може да е по-малка (вж. важната информация в точки 4.4 и 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започва и провежда под наблюдението на лекар с опит в лечението на МКЩЖ и в употребата на антинеопластични лекарствени средства, и с опит в разчитането на електрокардиограма (ЕКГ).

По една рецепта се допуска само еднократно отпускане. За следващо отпускане се изисква нова рецепта.

Ако е пропусната доза, тя трябва да бъде приета веднага, щом пациентът си спомни. Ако остават по-малко от 12 часа до следващата доза, пациентът не трябва да приема пропуснатата доза. Пациентите не трябва да приемат двойна доза (две дози едновременно), за да компенсират пропуснатата доза.

На пациентите, лекувани с Caprelsa, трябва да се дава сигнална карта на пациента и да се информират за рисковете от Caprelsa (вж. също и листовката за пациента).

Дозировка за МКЩЖ при възрастни пациенти

Препоръчителната доза е 300 mg веднъж дневно, приемана със или без храна по приблизително едно и също време всеки ден.

Коригиране на дозата при възрастни пациенти с МКЩЖ

Преди започване на лечението трябва внимателно да се оцени QTc-интервалът. В случай на токсичност от 3-а или по-висока степен по общите терминологични критерии за нежелани събития (common terminology criteria for adverse events, CTCAE) или удължаване на QTc-

интервала в ЕКГ, приемът на вандетаниб трябва поне временно да се спре и да се възобнови с намалена доза след отзвучаване на проявите на токсичност или подобряването им до степен 1 по CTCAE (вж. точка 4.4). Дневната доза от 300 mg може да се намали при необходимост до 200 mg (две таблетки от 100 mg), след което до 100 mg. Пациентът трябва да бъде съответно проследяван. Тъй като полуживотът на вандетаниб е 19 дни, нежеланите реакции, включително и удължаването на QTc-интервала, може да не отзвучат бързо (вж. точка 4.4).

Дозировка при педиатрични пациенти с МКЩЖ

Дозировката за педиатрични пациенти трябва да бъде въз основа на (BSA) в mg/m2. На педиатричните пациенти, лекувани с Caprelsa, и на лицата, които ги обгрижват трябва да бъдат дадени указанията за дозиране и да бъдат информирани за прилагането на правилната доза при първоначално изписване и всяко следващо коригиране на дозата. Препоръчителните схеми на прилагане и изменения на дозата са представени в Таблица 1

Таблица 1: Номограма за дозиране при Педиатрични Пациенти с МКЩЖ

BSA (m2)

Начална доза(mg)a

Увеличаване на дозата (mg)b

Намаляване на

 

 

 

при добро толериране след

дозата (mg) c

 

 

 

8 седмици на начална доза

 

0,7 - <0,9

през ден

100 дневно

-

0,9 - <1,2

дневно

7 дневна схема:

100 през ден

 

 

 

100-200-100-200-100-200-

 

 

 

 

 

1,2 - <1,6

7 дневна схема:

200 дневно

100 дневно

 

100-200-100-200-

 

 

 

100-200-100

 

 

≥ 1,6

дневно

300 дневно

7 дневна схема:

 

 

 

 

100-200-100-200-

 

 

 

 

100-200-100

a Начална доза е дозата, при която трябва да започне лечението

б По-високи дози вандетаниб от 150 mg/m2 не са били използвани в клинични изпитвания при педиатрични пациенти в Пациенти с нежелана лекарствена реакция, изискваща намаляване на дозата, трябва да спрат приема на вандетаниб поне за 1 седмица. Прилагането може да се възобнови с по-ниска доза след пълно възстановяване от нежеланите лекарствени реакции

Коригиране на дозата при педиатрични пациенти с МКЩЖ

В случай на степен 3 по CTCAE или по-висока токсичност, или удължаване на QTc интервала в ЕКГ, прилагането на вандетаниб трябва поне временно да бъде спряно и

възобновено в по-ни доза, след като токсичността е преодоляна или намалена до степен 1

по CTCAE.

Пациенти, които са били на лечение с началната доза (a в Таблица 1), трябва да започнат отново с редуцирана доза (в в Таблица 1).

Пациенти, които са били на увеличена доза (б Таблица 1), трябва да започнат отново с началната доза (а в Таблица 1). Ако възникне друго събитие степен 3 по общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE) или по-висока токсичност, или

настъпи удължаване на QTc интервала в ЕКГ, прилагането на Caprelsa трябва поне временно да бъде спряно и възобновено в по-ниска доза (в в Таблица 1), след като токсичността е преодоляна или намалена до степен 1 по CTCAE.

Ако възникне допълнително събитие степен 3 по CTCAE, или по-висока токсичност, или се появи удължаване на QTc интервала в ЕКГ, прилагането на вандетаниб трябва окончателно да се преустанови.

Пациентът трябва да бъде адекватно наблюдаван. Поради 19-дневния полуживот, нежеланите лекарствени реакции, включително удължен QTc интервал, може да не отзвучават бързо (вж точка 4.4).

Продължителност

Вандетаниб може да бъде прилаган до прогресия на заболяването или докато ползите от продължаването на лечението вече не превишават риска, като се вземе предвид тежестта на нежеланите реакции (вж точка 4.8) в зависимост от степента на клиничното стабилизиране на туморния статус.

Специални популации Педиатрична популация

Caprelsa не трябва да се прилага при деца под 5 години. Безопасността и ефикасността на Caprelsa при деца на възраст под 5 години не са установени. Липсват данни.

Липсва опит при педиатрични пациенти с наследствен МКЩЖ на възраст под 9 години (вж точка 5.1). Пациенти на възраст от 5 до 18 години трябва да бъдат лекувани в съответствие с номограмата в Таблица 1. Дози на вандетаниб, по-високи от 150 mg/m2 , не са били използвани в клинични проучвания при педиатрични пациенти.

Старческа възраст

При пациенти в старческа възраст не е необходима корекция на началната доза. Клиничните данни при пациенти на възраст над 75 години с МКЩЖ са ограничени.

Бъбречно увреждане при възрастни пациенти с МКЩЖ

Фармакокинетично проучване при доброволци с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане показва, че експозицията на вандетаниб след еднократно прилагане се повишава съответно 1,5, 1,6 и 2 пъти при пациенти с леко, умерено (креатининов клирънс ≥ 30 до < 50 ml/min) и тежко (клирънс под 30 l/min) бъбречно увреждане на изходно ниво (вж. точка 5.2). Клиничните данни предполагат, че при пациенти с леко бъбречно увреждане не е необходима промяна на началната доза. Данните за дозата от 300 mg при пациенти с умерено бъбречно увреждане са ограничени: при 5 от 6 пациенти се е наложило намаляване на дозата на 200 mg. При пациенти с умерено бъбречно увреждане началната доза може да се намали до 200 mg; безопасността и ефикасността на дозата от 200 mg обаче не са установени (вж. точка 4.4). Не се препоръчва употребата на вандетаниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане, тъй като данните при пациенти с тежко бъбречно увреждане са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени.

Бъбречно увреждане при педиатрични пациенти с МКЩЖ

Липсва опит с употребата на вандетаниб при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане. Имайки предвид наличните данни при възрастни пациенти с бъбречно увреждане:

• Не се препоръчва промяна в началната доза при педиатрични пациенти с леко бъбречно

увреждане

Намалената доза, както е посочено в Таблица 1, може да се използва при педиатрични пациенти с умерено бъбречно увреждане. Лекарят ще изисква индивидуализирано лечение, особено при педиатрични пациенти с ниска BSA.

Вандетаниб не се препоръчва при педиатрични пациенти с тежко бъбречно увреждане

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва употребата на вандетаниб при възрастни и педиатрични пациенти с чернодробно увреждане (серумен билирубин над 1,5 пъти горната граница на референтните стойности (ГГРС), като този критерий не се отнася за пациенти с болестта на Gilbert и повишения на аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST), или алкална фосфатаза (ALP) повече от 2,5 пъти над ГГРС, или повече от 5 пъти над ГГРС, ако по преценка на лекаря това е свързано с чернодробни метастази), тъй като данните при пациенти с чернодробно увреждане са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени (вж. точка 4.4).

Фармакокинетичните данни при доброволци предполагат, че при пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане не е необходима корекция на началната доза (вж. точка 5.2).

Начин на приложение Пациентите със затруднено преглъщане могат да диспергират таблетката вандетаниб в половин

чаша негазирана питейна вода. Не трябва да се използват други течности. Таблетката се пуска във водата, без да се разчупва, като водата се разбърква, докато таблетката се диспергира (за което са необходими приблизително 10 минути), след което така получената дисперсия се изпива веднага. Остатъците в чашата се смесват с половин чаша вода и се изпиват. Течността може да се прилага и през назогастрална сонда или гастростомна тръба.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Синдром на вроден удължен QTc-интервал.

Пациенти с QTc-интервал над 480 msec.

Едновременна употреба на вандетаниб със следните лекарствени продукти, за които е известно, че също удължават QTс-интервала и/или индуцират Torsades de pointes: арсен, цизаприд, интравенозен еритромицин, торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, антиаритмични средства от клас IA и III (вж. точка 4.5).

Кърмене (вж. точка 4.6).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Предвид свързаните с употребата на вандетаниб рискове, е важно лечението да се ограничи до пациенти, които наистина се нуждаят от него, т.е. със заболяване със симптомно-агресивен ход. Само по себе си, нито симптомното заболяване, нито прогресиращото заболяване е достатъчно, за да налага лечение с вандетаниб. Темпът на промяна на стойностите на биомаркерите като калцитонин (CTN) и/или карциноембрионален антиген (CEA), както и на туморния обем в хода на изчакването под наблюдение, могат да помогнат за идентифицирането не само на нуждаещи се от лечение пациенти, но също и на оптималния за започване на лечението с вандетаниб момент.

Удължаване на QTc и Torsades de pointes

Употребата на вандетаниб в доза 300 mg е свързана със значимо и зависимо от концентрацията удължаване на QTc (средно 28 msec, медиана 35 msec). Първите случаи на удължаване на QTc настъпват най-често през първите 3 месеца от лечението, но такива настъпват и след този

период. Полуживотът на вандетаниб (19 дни) прави това удължаване на QTc-интервала

особено проблемно (вж. точка 4.8). В клинично проучване фаза ІІІ, при прием на доза от

300 mg дневно за лечение на МКЩЖ, удължаване на QTc в ЕКГ над 500 msec е наблюдавано при 11% от пациентите. Изглежда, че удължаването на QTc в ЕКГ е дозозависимо. Има нечести съобщения за Torsades de pointes и камерна тахикардия при пациенти, приемащи вандетаниб 300 mg дневно. Рискът за Torsades de pointes може да е повишен при пациенти с електролитен дисбаланс (вж. точка 4.8).

При пациенти с QTc-интервал в ЕКГ над 480 msec не трябва да се започва лечение с вандетаниб. Вандетаниб не трябва да се използва при пациенти с анамнеза за Torsades de pointes. Вандетаниб не е проучван при пациенти с камерна аритмия или пресен инфаркт на миокарда.

Трябва да се прави ЕКГ и да се изследва серумната концентрация на калий, калций, магнезий и тиреостимулиращ хормон (TSH) на изходно ниво, на 1-ва, 3-а, 6-а и 12-а седмица от започване на лечението, и на всеки 3 месеца в продължение на поне 1 година след това. Тази схема трябва да се прилага и през периода след намаляване на дозата поради удължаване на QTc-интервала, както и при спиране на приема за повече от 2 седмици. През този период, както и след това, ЕКГ и кръвни изследвания трябва да се правят по клинични показания. Честото ЕКГ проследяване на QTc-интервала трябва да продължи.

Серумната концентрация на калий, серумната концентрация на магнезий и серумната концентрация на калций трябва да се поддържат в границите на нормата, за да се намали рискът за удължаване на QTc-интервала в ЕКГ. Необходимо е допълнително проследяване на QTc, електролитите и бъбречната функция, особено в случай на диария, влошаване на диария/дехидратация, електролитен дисбаланс и/или нарушена бъбречна функция. Ако QTc подчертано се удължи, но остане под 500 msec, трябва да се потърси консултация с кардиолог.

Приложението на вандетаниб с вещества, за които е известно, че удължават QTc-интервала в ЕКГ е противопоказано или не се препоръчва (вж. точки 4.3 и 4.5).

Едновременна употреба на вандетаниб и ондансетрон не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Пациентите, при които се наблюдава еднократна стойност на QTc-интервала 500 msec и повече, трябва да спрат приема на вандетаниб. Приложението може да бъде възобновено с намалена доза след като бъде потвърдено, че QTc-интервалът се е върнал до стойностите преди лечението и бъде коригиран евентуалният електролитен дисбаланс.

Синдром на обратима задна енцефалопатия, PRES (синдром на обратима задна левкоенцефалопатия, RPLS)

PRES е синдром на субкортикален вазогенен оток, който се диагностицира с ЯМР на главния мозък и се наблюдава рядко при лечение с вандетаниб в комбинация с химиотерапия. PRES е наблюдаван и при пациенти, получавали вандетаниб като монотерапия. Този синдром трябва да се има предвид при всеки пациент с гърчове, главоболие, зрителни нарушения, объркване или промененa психична функция. При всеки пациент с гърчове, объркване или променено психично състояние трябва да се прави ЯМР на главния мозък.

Статус по отношение на пренаредена при трансфекция (RET) мутация

При пациентите без RET мутации може да има намалена полза от лечението с вандетаниб, а съотношението полза/риск в тази група пациенти може да се различава от това в групата пациенти с RET мутации. При пациентите, чийто статус по отношение на

RET мутациите може да е негативен, преди вземане на индивидуализирано решение за лечение трябва да се отчете, че е възможно ползата да е по-малка, като употребата на вандетаниб следва да се обмисли внимателно поради свързаните с лечението рискове. Ето защо се препоръчва изследване за RET мутации. За установяване на статуса по

отношение на RET мутациите, трябва да се вземат тъканни проби – по възможност при започване на лечението, а не при поставянето на диагнозата (вж. точки 4.1 и 5.1).

Кожни реакции При пациенти, приемащи вандетаниб, са наблюдавани обриви и други кожни реакции,

включително фоточувствителност и синдром на палмо-плантарна еритродизестезия.

Леки до умерени кожни реакции могат да бъдат лекувани симптоматично, или чрез намаляване на дозата или прекъсване на приема. При по-тежки кожни реакции (като синдром на Stevens-Johnson) се препоръчва насочване на пациента към спешна медицинска помощ.

Поради потенциалния риск за развитие на реакции на фототоксичност във връзка с лечението с вандетаниб, трябва да се подхожда с предпазливост към излагането на слънце, например чрез използване на защитно облекло и/или слънцезащитен крем.

Диария Диарията е симптом на заболяване, както и известна нежелана лекарствена реакция на

вандетаниб. За лечение на диарията се препоръчва използването на рутинни антидиарийни лекарствени средства. Налага се по-често проследяване на QTc и серумните електролити. Ако се развие тежка диария (степен 3-4 по CTCAE), приемът на вандетаниб трябва да бъде спрян до подобрението на диарията. След като диарията се подобри, лечението трябва да се възобнови с намалена доза (вж. точки 4.2 и 4.8).

Кръвоизлив При приложение на вандетаниб при пациенти с мозъчни метастази трябва да се подхожда с

повишено внимание, защото има съобщения за вътречерепни кръвоизливи.

Сърдечна недостатъчност При пациенти, приемащи вандетаниб, е наблюдавана сърдечна недостатъчност. При пациенти

със сърдечна недостатъчност може да е необходимо временно или окончателно спиране на лечението. Сърдечната недостатъчност може да не е обратима след спирането на приема на вандетаниб. Някои случаи са били с летален изход.

Артериална хипертония При лекувани с вандетаниб пациенти е наблюдавана артериална хипертония, включително и

хипертонични кризи. Пациентите трябва да бъдат следени за развитие на артериална хипертония, която да бъде подходящо контролирана. Ако високото артериално налягане не може да бъде контролирано медикаментозно, лечението с вандетаниб не трябва да се възобновява, преди постигането на контрол. Може да е необходимо намаляване на дозата (вж. точка 4.8).

Пациенти с бъбречно увреждане Употребата на вандетаниб при възрастни и педиатрични пациенти с умерено до тежко

бъбречно увреждане не се препоръчва, тъй като данните са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени (вж. точки 4.2, 5.1 и 5.2).

Пациенти с чернодробно увреждане Не се препоръчва употребата на вандетаниб при пациенти с чернодробно увреждане (серумен

билирубин над 1,5 пъти горната граница на нормата), тъй като данните при пациенти с чернодробно увреждане са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени. Фармакокинетичните данни при доброволци предполагат, че при пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане не е необходима корекция на началната доза (вж.

точки 4.2 и 5.2).

Повишаване на аланинаминотрансферазата

Повишаването на аланинаминотрансферазата е често при лекуваните с вандетаниб пациенти. В повечето случаи повишаването отзвучава при продължаване на лечението, в други отзвучава 1-2 седмици след прекъсване на лечението. Препоръчва се периодично мониториране на аланинаминотрансферазата.

Интерстициална белодробна болест При пациенти, получаващи вандетаниб, е наблюдавана интерстициална белодробна болест

(ИББ), като някои случаи са били с летален изход. При пациент със симптоми от страна на дихателната система като диспнея, кашлица и фебрилитет, лечението с вандетаниб трябва да се спре и веднага да се започнат съответните изследвания. Ако се потвърди ИББ, приемът на вандетаниб трябва да се спре окончателно и да се започне съответното лечение на пациента.

Индуктори на CYP3A4

Едновременната употреба на вандетаниб с мощни индуктори на CYP3A4 (като рифампицин, жълт кантарион, карбамазепин, фенобарбитал) трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

CTN под 500 pg/ml

Ползата от лечението с вандетаниб при пациенти със стойности на CTN под 500 pg/ml не е установена, следователно употребата му при пациенти със стойности на CTN < 500 pg/ml трябва да се прецени внимателно поради свързаните с лечението с вандетаниб рискове.

Сигнална карта на пациента

Всички лекари, предписващи Caprelsa, трябва да са запознати с информацията за лекари и ръководството за поведение. Лекарите, предписващи Caprelsa, трябва да обсъдят рисковете от лечението с Caprelsa с пациента. При всяко предписване на Caprelsa, на пациента ще бъде предоставяна сигнална карта.

Педиатрична популация Въз основа на измерванията на ръста на всяка визита, всички деца и юноши в педиатричното

проучване са демонстрирали линеен растеж по време на лечение с вандетаниб. Въпреки това, липсват дългосрочни данни за безопасността при педиатрични пациенти.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Фармакокинетични взаимодействия

Ефекти на вандетаниб върху други лекарствени продукти

При здрави лица, експозицията на мидазолам (субстрат на CYP3A4) не се повлиява, когато се дава заедно с единична доза от 800 mg вандетаниб.

Вандетаниб е инхибитор на транспортера на органични катиони-2 (ОАТ2). При здрави лица с

„див тип” за ОАТ2, AUC(0-t) и Cmax на метформин (ОАТ2 субстрат) се увеличават съответно със 74% и 50%, а CLR на метформин намалява с 52%, когато се прилага заедно с вандетаниб.

Препоръчват се подходящи клинично и/или лабораторно проследяване при пациенти, приемащи едновременно метформин и вандетаниб, и тези пациенти може да се нуждаят от по- ниска доза метформин.

При здрави лица, AUC(0-t) и Cmax за дигоксин (P-gp субстрат) се увеличават съответно с 23% и 29%, когато се прилагат заедно, което се дължи на P-gp инхибиране от вандетаниб. Освен това,

брадикардният ефект на дигоксин може да увеличи риска от удължаване на QTc-интервала от вандетаниб и Torsade de Pointes. Следователно се препоръчва подходящо клинично (напр. ЕКГ) и/или лабораторно проследяване при пациенти, приемащи едновременно дигоксин и вандетаниб, като тези пациенти може да се нуждаят от по-ниска доза дигоксин. (За мониториране на вандетаниб, вижте точка 4.2 „Дозировка и Начин на приложение” и точка 4.4 „Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба”).

Що се отнася до другите P-gp субстрати като дабигатран, се препоръчва клинично наблюдение, в случай на комбинация с вандетаниб.

Ефект на други лекарствени продукти върху вандетаниб

При здрави лица, не се проявява клинично значимо взаимодействие между вандетаниб (еднократна доза от 300 mg) и мощния инхибитор на CYP3A4 итраконазол (многократно прилагане на 200 mg веднъж дневно). При здрави лица от мъжки пол, експозицията на вандетаниб е намалена с 40%, когато се прилага заедно с мощния индуктор на CYP3A4 - рифампицин. Приложението на вандетаниб с мощни индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва.

При здрави лица, Cmax на вандетаниб е намалена с 15%, докато AUC (0-t) на вандетаниб не е засегната, когато се прилага заедно с омепразол. Нито Cmax нито AUC (0-t) на вандетаниб са засегнати, когато се прилага заедно с ранитидин. Ето защо не се налага промяна в дозата на вандетаниб, когато вандетаниб се дава с омепразол или ранитидин.

Фармакодинамични взаимодействия Единият от пътищата за екскреция на вандетаниб е екскрецията с жлъчката на непроменен

вандетаниб. Вандетаниб не е субстрат на MRP2, Pgp или BCRP.

Лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc-интервала

Има данни, че вандетаниб удължава QTc-интервала в ЕКГ; има нечести съобщения за Torsades de pointes. Ето защо, едновременната употреба на вандетаниб с лекарствени продукти, за които е известно, че също удължават QTc-интервала и/или индуцират Torsades de pointes, или е противопоказана, или не се препоръчва – в зависимост от наличните алтернативни възможности за лечение.

Противопоказани комбинации (вж. точка 4.3): цизаприд, интравенозен еритромицин, торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, арсен, антиаритмични средства от клас IA и III.

Комбинации, които не се препоръчват: метадон, халоперидол, амисулприд, хлорпромазин, сулпирид, цуклопентиксол, халофантрин, пентамидин и лумефантрин.

Ако няма подходящо алтернативно лечение, към комбинации, които не се препоръчват с вандетаниб може да се пристъпва при допълнителен ЕКГ проследяване на QTc-интервала, оценка на електролитите и допълнителен контрол при поява или влошаване на диария.

Резултатите от проучване за фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия говорят, че изглежда при здрави пациенти едновременното приложение с ондансетрон оказва малък ефект върху фармакокинетиката на вандетаниб, но е с малък адитивен ефект върху удължаването на QTc-интервала – приблизително с 10 ms. Ето защо, не се препоръчва едновременната употреба на ондансетрон и вандетаниб. Ако ондансетрон се прилага заедно с вандетаниб, се изисква стриктно проследяване на серумните електролити и ЕКГ и агресивно овладяване на всяко отклонение.

Антагонисти на витамин К Поради повишения риск за тромбози при пациенти с карцином, употребата на антикоагуланти е

честа. Като се има предвид голямата интраиндивидуална вариабилност в отговора към антикоагуланти, както и възможността за взаимодействие между антагонистите на витамин К и химиотерапевтиците, се препоръчва по-често проследяване на INR (международно нормализирано отношение), ако се вземе решение за лечение на пациента с антагонисти на витамин К.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и поне четири месеца след последната доза.

Бременност Има ограничени данни от употребата на вандетаниб по време на бременност. Както се очаква

от фармакологичното му действие, при женски плъхове вандетаниб показва значими ефекти върху всички етапи на репродукцията (вж. точка 5.3).

Ако вандетаниб се използва по време на бременност или пациентка забременее по време на приема на вандетаниб, тя трябва да бъде информирана за възможността за малформации на фетуса или за загуба на бременността. При бременни жени лечението следва да бъде продължено само тогава, когато ползата за майката надвишава риска за фетуса.

Кърмене Липсват данни от употребата на вандетаниб при кърмещи жени. Вандетаниб и/или

метаболитите му се екскретират в млякото при плъхове и след приложението му при кърмещи плъхове се откриват в плазмата на малките (вж. точка 5.3).

Кърменето е противопоказано по време на лечението с вандетаниб.

Фертилитет Вандетаниб няма ефект върху фертилитета на мъжки плъхове, но нарушава фертилитета на

женските плъхове (вж. точка 5.3).

Ефектите върху репродукцията при педиатрични пациенти, лекувани с вандетаниб, са неизвестни.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за определяне на ефектите на вандетаниб върху способността за шофиране и работа с машини. Все пак, тъй като има съобщения за отпадналост и замъглено виждане, пациентите, при които се развият тези симптоми, трябва да подхождат с внимание при шофиране или работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на нежеланите лекарствени реакции Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са диария, обрив, гадене, артериална хипертония и главоболие.

Нежелани лекарствени реакции в клиничните проучвания Дадените по-долу нежелани лекарствени реакции са идентифицирани в клинични проучвания

при пациенти, лекувани с вандетаниб за МКЩЖ. Честотите им са представени в Таблица 2 – Нежелани лекарствени реакции, групирани по честота съгласно Съвет на международните организации за медицинска наука (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS III) и изброени по системо-органни класове (СОК) по MedDRA, и на ниво предпочитан термин. Честотите на поява на нежелани реакции се дефинират като: много чести (≥ 1/10);

чести (> 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Включени са само данни, получени от приключили клинични проучвания, в които експозицията е известна.

Таблица 2 Нежелани лекарствени реакции и системо-органни класове

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

клас

 

 

 

Инфекции и

Назофарингит,

Пневмония, сепсис, грип,

Апендицит,

инфестации

бронхит, инфекции

цистит, синузит, ларингит,

стафилококови

 

на горните дихателни

фоликулит, фурункул,

инфекции,

 

пътища, инфекции на

гъбична инфекция,

дивертикулит,

 

пикочните пътища

пиелонефрит

целулит, абсцес на

 

 

 

коремната стена

Нарушения на

 

Хипотиреоидизъм

 

ендокринната

 

 

 

система

 

 

 

Нарушения на

Понижен апетит,

Хипокалиемия,

Малнутриция

метаболизма и

хипокалиемия

хиперкалциемия,

 

храненето

 

хипергликемия,

 

 

 

дехидратация,

 

 

 

хипонатриемия

 

Психични

Безсъние, депресия

Тревожност

 

нарушения

 

 

 

Нарушения на

Главоболие,

Тремор, летаргия, загуба

Гърчове, клонуси,

нервната система

парестезии,

на съзнание, нарушения

мозъчен оток

 

дизестезия,

на равновесието,

 

 

замайване

дисгеузия

 

Нарушения на

Замъглено виждане,

Нарушение на зрението,

Катаракта,

очите

структурни промени

хало, фотопсии, глаукома,

нарушения на

 

на роговицата

конюнктивит,

акомодацията

 

(включително

ксерофталмия,

 

 

отлагания в

кератопатия

 

 

роговицата и

 

 

 

помътняване на

 

 

 

роговицата)

 

 

Сърдечни

Удължаване на

 

Сърдечна

нарушения

QTc-интервала (*)

 

недостатъчност,

 

(**)

 

остра сърдечна

 

 

 

недостатъчност,

 

 

 

нарушения на

 

 

 

сърдечната честота

 

 

 

и сърдечния ритъм,

 

 

 

проводни

 

 

 

нарушения,

 

 

 

камерна аритмия и

 

 

 

сърдечен арест

Съдови нарушения

Артериална

Хипертонична криза,

 

 

хипертония

исхемични

 

 

 

мозъчно-съдови

 

 

 

нарушения

 

Респираторни,

 

Епистаксис, хемоптиза,

Дихателна

гръдни и

 

пневмонит

недостатъчност,

медиастинални

 

 

аспирационна

нарушения

 

 

пневмония

Стомашно-чревни

Болка в корема,

Колит, ксеростомия,

Панкреатит,

нарушения

диария, гадене,

стоматит, дисфагия,

перитонит, илеус,

 

повръщане,

констипация, гастрит,

чревна

 

диспепсия

стомашно-чревен

перфорация,

 

 

кръвоизлив

инконтиненцио

 

 

 

алве

Хепатобилиарни

 

Холелитиаза

 

нарушения

 

 

 

Нарушения на

Реакции на

Синдром на

Булозен дерматит

кожата и

фоточувствителност,

палмо-плантарна

 

подкожната тъкан

обриви и други

еритродизестезия,

 

 

кожни реакции

алопеция

 

 

(включително акне,

 

 

 

ксеродермия,

 

 

 

дерматит, пруритус),

 

 

 

нарушения на

 

 

 

ноктите

 

 

Нарушения на

Протеинурия,

Дизурия, хематурия,

Хроматурия,

бъбреците и

нефролитиаза

бъбречна недостатъчност,

анурия

пикочните пътища

 

полакиурия, позиви за

 

 

 

уриниране

 

Общи нарушения и

Астения,

Пирексия

Нарушено

нарушения на

отпадналост, болка,

 

заздравяване

мястото на

оток

 

 

приложение

 

 

 

Изследвания

Удължаване на

Повишаване на АLAT и

Повишаване на

 

QT-интервала в ЕКГ

ASAT в серума, загуба на

хемоглобина,

 

 

тегло, повишаване на

повишаване на

 

 

серумния креатинин

серумната амилаза

* 13,4% от пациентите на вандетаниб са с QTc (по Bazett) ≥ 500 ms в сравнение с 1,0% от пациентите на плацебо. Удължаването на QTcF е > 20 ms при над 91% от пациентите, > 60 ms при 35%, > 100 ms при 1,7%. Осем процента от пациентите са с редукция на дозата поради удължаване на QTc.

** Включително два смъртни случая при пациенти с QTc > 550 ms (един поради сепсис и един поради сърдечна недостатъчност).

При пациенти, лекувани с вандетаниб като монотерапия, има случаи на Torsades de pointes, синдром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе, интерстициална белодробна болест (понякога с фатален изход) и PRES (RPLS). Очаква се, те да са нечести нежелани реакции при пациенти, приемащи вандетаниб за лечение на МКЩЖ.

При пациентите, приемащи вандетаниб за лечение на МКЩЖ, нарушенията от страна на очите, като замъглено виждане, са чести. При планова офталмоскопия на лекувани пациенти е установявано помътняване на роговицата (vortex кератопатия); все пак, при пациентите на лечение с вандетаниб не са необходими рутинни изследвания с биомикроскоп.

При експозиции с различна продължителност, средната концентрация на хемоглобина при лекувани с вандетаниб пациенти се повишава с 5-15 g/l в сравнение с изходната стойност.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Педиатрична популация:

Данните от клинично изпитване с вандетаниб при МКЩЖ (вж точка 5.1), получени при разработването на лекарството, са ограничени до 16 пациенти на възраст от 9 до 17 години с наследствен медуларен карцином на щитовидната жлеза (Проучване IRUSZACT0098). Въпреки малкия брой пациенти в проучването поради ниската честота на МКЩЖ при деца, то

се счита за представителна извадка на таргетната популация. Данните за безопасност в това проучване са в съотвествие с профила на безопасност на вандетаниб при възрастни пациенти с МКЩЖ. Дългосрочни данни за безопасността при педиатрични пациенти не са налични.

4.9Предозиране

В случай на предозиране на вандетаниб няма специфично лечение, като възможните симптоми на предозирането не са установени. При многократно прилагане на дози от 300 mg и повече при здрави доброволци, както и при пациенти, е наблюдавано повишаване на честотата и тежестта на някои нежелани лекарствени реакции като обрив, диария и артериална хипертония. Освен това трябва да се има предвид и възможността за удължаване на QTc-интервала и развитие на Torsades de pointes. В клинични проучвания дози на вандетаниб, по-високи от

150 mg/m2, не са били използвани при педиатрични пациенти.

Нежеланите реакции, свързани с предозиране, трябва да се лекуват симптоматично; в частност, тежката диария трябва да се лекува адекватно. В случай на предозиране трябва да се спре по-нататъшният прием и да се вземат мерки да се установи, дали не се е развила нежелана реакция, т.е. в рамките на 24 часа да се направи ЕКГ, за да се определи има ли удължаване на QTc. Нежеланите реакции, свързани с предозиране, могат да персистират дълго време поради дългия полуживот на вандетаниб (вж. точка 5.2).

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на протеинкиназата, ATC код: L01XE12

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти Вандетаниб е мощен инхибитор на рецептор-2 на съдовия ендотелен растежен фактор

(VEGFER-2, известен още като съдържащ киназен домейн рецептор [KDR]), рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) и RET тирозинкиназите. Вандетаниб е също така субмикромоларен инхибитор на тирозинкиназата на рецептор-3 на съдовия ендотелен растежен фактор.

Вандетаниб инхибира стимулираните от VEGF ендотелна клетъчна миграция, пролиферация, преживяемост и образуване на нови съдове в in vitro модели на ангиогенеза. В допълнение, вандетаниб инхибира стимулираната от епидермалния растежен фактор (EGF) EGF-рецепторна тирозинкиназа в туморни и ендотелни клетки. Вандетаниб инхибира EGFR-зависимата клетъчна пролиферация и клетъчна преживяемост in vitro. Вандетаниб инхибира също така както дивия тип, така и повечето мутирали, активирани форми на RET, като in vitro сигнификантно инхибира пролиферацията на клетъчни линии от МКЩЖ.

In vivo приложението на вандетаниб намалява индуцираната от туморни клетки ангиогенеза, туморен съдов пермеабилитет и туморна микросъдова плътност, и инхибира туморния растеж при редица човешки ксенографтни туморни модели при атимични мишки. Вандетаниб също така инхибира растежа на ксенографтни МКЩЖ тумори in vivo.

Точният механизъм на действие на вандетаниб при локално авансирал или метастатичен МКЩЖ не е известен.

Клинична ефикасност при възрастни пациенти

Клинични данни при МКЩЖ

Проведено е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (Проучване 58) с цел да се сравни безопасността и ефикасността на вандетаниб 300 mg с тази на плацебо. В това проучване участват 331 пациенти с нерезектабилен локално авансирал или метастатичен МКЩЖ. Включени са само пациенти с CTN ≥ 500 pg/mL (конвенционални единици) или

≥ 146,3 pmol/L (международни стандартни единици). От включените в проучването пациенти, 10 пациенти на вандетаниб и 4 на плацебо (4% от всички пациенти) са били със скор за функционално състояние по СЗО (WHO PS) ≥ 2, а 28 (12,1%) пациенти на вандетаниб и 10 (10,1%) пациенти на плацебо са били със сърдечно увреждане. Сърдечното увреждане е дефинирано като предшестваща сърдечно-съдова аномалия.

Първичната цел на това проучване е да се демонстрира подобрение по отношение на преживяемост без прогресия (ПБП) с вандетаниб спрямо плацебо. Вторичните крайни точки са оценката на обща степен на обективен отговор (СОО), степен на контрол на заболяването (СКЗ), дефинирана като частично повлияване (ЧП) или пълно повлияване (ПП), или стабилно заболяване (СЗ) в продължение на поне 24 седмици, продължителност на отговора (ПО), време до влошаване на болката въз основа на скалата за най-силна болка на въпросника за бърза оценка на болката (Brief Pain Inventory, BPI) и общата преживяемост (ОП). Първичната крайна точка СПП, ООЛ, и КЗ са оценявани въз основа на централизиран, независим заслепен преглед на образните данни. Биохимичният отговор на лечението с вандетаниб спрямо плацебо е оценен чрез изследване на CTN и CEA като вторични крайни точки.

Пациентите са получавали вандетаниб или плацебо до обективна прогресия на заболяването. След обективна прогресия на заболяването, въз основа на оценка на изследователя, пациентите са спирали сляпото приложение и им се е давала възможност да продължат да приемат вандетаниб открито. Двадесет и осем от 231 пациенти (12,1%) на вандетаниб и 3 от 99 пациенти (3,0%) на плацебо са прекратили лечението поради нежелано събитие.

Четиринадесет от 28-те пациенти (50%), които са спрели вандетаниб поради нежелано събитие, са прекратили приема без намаляване на дозата. При 5 от 6 пациенти (83%) с умерена бъбречна недостатъчност, които са лекувани с вандетаниб, дозата е намалена до 200 mg поради нежелана реакция; при 1 пациент се е наложило дозата да се намали допълнително до 100 mg.

Резултатите от първичния анализ за СПП показват статистически значимо подобрение на СПП при рандомизираните да получават вандетаниб пациенти в сравнение с пациентите на плацебо

(коефициент на риск (HR) = 0,46; 95% доверителен интервал (CI) = 0,31-0,69; p=0,0001).

Медианата на СПП при пациентите, рандомизирани да получават вандетаниб не е достигната; обаче, въз основа на статистическото моделиране на данните, наблюдавани до 43-ия персентил, се предвижда медиана на СПП 30,5 месеца с 95% доверителен интервал 25,5 до 36,5 месеца. Медианата на СПП при рандомизираните да получават плацебо пациенти е 19,3 месеца. На 12-ия месец, живите пациенти без прогресия са 192 (83%) от рандомизираните

да получават вандетаниб и 63 (63%) от рандомизираните да получават плацебо. Прогресия се отбелязва при общо 73 (32%) от пациентите в рамото на вандетаниб: при 64 (28%) по критериите за оценка на отговора при солидни тумори (response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) и при 9 (4%) поради настъпване на смърт при липса на прогресия. Останалите 158 пациенти (68%) са изключени от анализа за СПП. В рамото на плацебо общо 51 (51%) от пациентите са с прогресия: 46 (46%) по RECIST и 5 (5%) поради настъпване на смърт при липса на прогресия. Останалите 49 пациенти (49%) са изключени от анализа за СПП.

Фигура 1. Крива на Kaplan Meier за ПБП

Месеци

n-вандетаниб

n-плацебо

 

 

 

 

 

 

 

 

____ вандетаниб 300 mg, ------ плацебо, ордината = СПП, абсциса = време в месеци, n-vandetanib = брой рискови пациенти на вандетаниб, n-placebo = брой рискови пациенти на плацебо

HR=0,46, 95%CI (0,31-0,69), p=0,0001

СПП

N

Медиана на

HR

95% CI

p-стойност

 

 

СПП

 

 

 

Вандетаниб 300 mg

73/231

Не е

 

 

 

 

 

(32%)

достигната

 

 

 

 

 

(очаквана

0,46

0,31, 0,69

0,0001

 

 

30,5

месеца)

 

 

 

Плацебо

51/100

19,3

месеца

 

 

 

 

(51%)

 

 

 

 

 

Към момента на първичния анализ на СПП, 48 (15%) от пациентите са починали, като между терапевтичните групи няма значима разлика в общата преживяемост (HR=0,89; =99,98% CI=0,28-2,85; p=0,712). Към момента на този анализ са починали 32 пациенти (14%) в рамото на вандетаниб и 16 пациенти (16%) в рамото на плацебо.

Повечето (95 % от пациентите) са били с метастатично заболяване. Четиринадесет от лекуваните с вандетаниб и 3 от лекуваните с плацебо пациенти са били само с нерезектабилно локално авансирало заболяване. Клиничният опит с вандетаниб при пациенти с нерезектабилно локално авансирало заболяване и без метастази е ограничен.

Статистически значимо предимство за вандетаниб се установява по вторичните крайни точки за степен на отговор, степен на контрол на заболяването и биохимичен отговор.

Таблица 3: Резюме на други данни за ефикасност от Проучване 58

ООЛа

N

Отговор на

ORb

95% CI

p-стойност

 

 

 

лечението

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вандетаниб 300 mg

104/231

45%

5,48

2,99, 10,79

< 0,0001

 

Плацебо

13/100

13%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

КЗa

N

Отговор

ORb

95% CI

p-стойност

 

Вандетаниб 300 mg

200/231

87%

2,64

1,48, 4,69

0,001

 

Плацебо

71/100

71%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Отговор според CTN

N

Отговор на

ORb

95% CI

p-стойност

 

 

 

лечението

 

 

 

 

Вандетаниб 300 mg

160/231

69%

72,9

26,2, 303,2

< 0,0001

 

Плацебо

3/100

3%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Отговор според CEA

N

Отговор на

ORb

95% CI

p-стойност

 

 

 

лечението

 

 

 

 

Вандетаниб 300 mg

119/231

52%

52,0

16,0, 320,3

< 0,0001

 

Плацебо

2/100

2%

 

 

 

 

 

aОбщ отговор на лечението=пълно+частично повлияване. Контрол на заболяването=отговор на лечението+стабилно на заболяване в продължение на 24 седмици. ITT (intent-to-treat) анализът включва пациенти, получавали вандетаниб открито преди прогресия според централния анализ.

bOR=Съотношение на шансовете. Стойност > 1 означава предимство за вандетаниб. Анализът е направен чрез логистичен регресионен модел с единствен фактор терапията.

N=брой събития/брой рандомизирани пациенти

По отношение на вторичната крайна точка – времето до засилване на болката (изведено като съставна крайна точка чрез скалата за най-силна болка на BPI и съобщената от пациентите употреба на опиоидни аналгетици) се установява статистически значимо превъзходство

(вандетаниб 49%, плацебо 57% HR 0,61, CI 0,43-0,87, p<0,006: 8 срещу 3 месеца). Не са наблюдавани статистически значими различия по отношение на изследователската крайна точка „диария” (съобщавана като учестено изхождане).

RET- мутационен статус в Проучване 58

В Проучване 58 RET-мутационният статус беше изследван чрез тест, базиран на полимеразната верижна реакция (PCR) – Амплифициране на рефракторната мутационна система

(Amplification Refractory Mutation System, ARMS) за мутация M918T, както и чрез директно секвениране на ДНК за мутации в екзони 10, 11, 13, 14, 15 и 16 (локус на мутацията M918T) при всички пациенти със спорадичен карцином, от които има налична ДНК (297/298).

Изследването на RET статуса обаче е невъзможно при голяма част от пациентите (главно поради липса на резултати за директното секвениране на ДНК), като при пациентите с неизвестен RET статус степента на отговор е доста по-ниска, отколкото при положителните за RET мутации пациенти: съответно 51,8% и 35,9%. В сляпото сравнение на вандетаниб и плацебо само 2-ма пациенти, за които е известно, че са RET отрицателни във всички 6 екзона, са получили вандетаниб и при нито един от тях не е установен отговор.

Направен е post-hoc подгрупов анализ на RET отрицателния статус, базиран на липсата на мутация M918T в основното проучване 58. Приема се, че даден пациент е положителен за RET мутация при наличие в туморната тъкан или на мутация M918T, установена чрез ARMS, или на RET мутация в който и да е от секвенираните екзони. В действителност са открити

79 пациенти, при които не се установява мутация M918T или RET мутация в който и да е от останалите 6 изследвани екзона, но при 71 от тези пациенти секвенирането на всичките 6 екзона е било непълно. Най-честата мутация, наблюдавана при пациентите със спорадичен

МКЩЖ, е M918T; не може обаче да се изключи, че някои от RET отрицателните за мутация M918T пациенти може да са положителни за мутации в други екзони.

Резултатите според RET статуса (положителни, с неизвестен статус и отрицателни за мутация M918T) са представени в таблица 3.

Таблица 4: Резюме на данните за ефикасност при пациентите в зависимост от RET мутационния статус

 

Пациенти с

Пациенти без

 

документирана RET

мутация M918T,

 

мутация

които или са

 

(n=187)

отрицателни за

 

 

други мутации,

 

 

или не са

 

 

изследвани за

 

 

такива

 

 

(n=79)*

 

 

 

Степен на обективен

52%

35%

отговор

 

 

(рамо на вандетаниб)

 

 

 

 

 

Крайна точка за

0,45 (0,26, 0,78)

0,57 (0,29, 1,13)

ефикасност

 

 

СПП HR (95%)

 

 

доверителен интервал

 

 

*При повечето пациенти RET мутационният статус е изследван към момента на диагнозата, след което може да са настъпили промени.

Клинична ефикасност при педиатрични пациенти:

Фаза I/II едноцентрово, открито проучване с едно рамо (Проучване IRUSZACT0098), оценява активността на вандетаниб при 16 пацинети с неоперабилен локално авансирал или метастатичен наследствен МКЩЖ. Характеристиките на пациентите в начало на проучването са следните: средна възраст 14,2 години (диапазон от 9 до 17 години), 50 % жени, 50 % мъже, 93,8 % бяла раса, 26,7 % испанци и 6,3% чернокожи. Повечето от пациентите (81,3%) са били подложени на частична или пълна тироидектомия преди започване на проучването. Началната доза вандетаниб е била 100 mg/m2/ден и еднаква за всички пациенти, с изключение на един, който е започнал със 150 mg/m2/ден. След добра поносимост на първите един или два цикъла на лечение (1 цикъл = 28 дни), останалите пациенти са продължили лечението с доза

100 mg/m2. Първичният резултат за ефикасност е била СОО според RECIST v 1.0. Честотата на наблюдавания обективен отговор е била 43.8%, всички от които са били частичен отговор. 31,3% от пациентите са били със стабилно заболяване в продължение на най-малко 8 седмици. Честотата на контрол на болестта, включително най-добър отговор или Стабилно заболяване >24 седмици, е била 75,0%. Липсва опит с Caprelsa в това проучване при пациенти на възраст от 5 до 8 години.

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие”. Това означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни. Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция След перорално приложение, абсорбцията на вандетаниб е бавна, като пиковата плазмена

концентрация нормално се постига в границите на 4-10 часа след приема, с медиана на 6-ия час. При многократно прилагане вандетаниб кумулира приблизително 8-кратно, като стационарна концентрация се постига след приблизително 2 месеца.

Разпределение

Вандетаниб се свързва с човешкия серумен албумин и алфа-1 киселия гликопротеин, като in vitro свързването с протеини е приблизително 90%. В ex vivo проби от плазма от пациенти с колоректален карцином с експозиция в стационарно състояние след прием на 300 mg еднократно дневно, средното свързване с плазмените протеини е 93,7% (от 92,2 до 95,7%). Фармакокинетиката на вандетаниб в доза от 300 mg при пациенти с МКЩЖ се характеризира с обем на разпределение приблизително 7450 l.

Биотрансформация

След перорално приложение на маркиран с 14C вандетаниб, непроменен вандетаниб и метаболитите вандетаниб-N-оксид и N-дезметил-вандетаниб се откриват в плазмата, урината и фецеса. Като второстепенен метаболит само в екскретите се установява и глюкуронид-конюгат. N-дезметил-вандетаниб се получава главно чрез CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид – чрез флавин-съдържащите монооксигенази FMО1 и FMO3. Концентрациите на N-дезметил-вандетаниб и вандетаниб-N-оксид в циркулацията са съответно приблизително 11% и 1,4% от концентрацията на вандетаниб.

Елиминиране

Фармакокинетиката на вандетаниб в доза от 300 mg при пациенти с МКЩЖ се характеризира с клирънс приблизително 13,2 l/h и плазмен полуживот приблизително 19 дни. В рамките на 21-дневен период на отчитане след еднократна доза маркиран с 14C вандетаниб, се открива приблизително 69% от приетата доза, като 44% се откриват във фецеса и 25% в урината. Екскрецията на приетата доза е бавна и, като се има предвид плазменият полуживот, се очаква екскреция и след 21-ия ден.

Специални популации Бъбречно увреждане

Фармакокинетично проучване с еднократна доза при доброволци показва, че в сравнение с лица с нормална бъбречна функция, при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане експозицията на вандетаниб е увеличена (съответно до 1,5, 1,6 и 2 пъти) (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5).

Чернодробно увреждане

Фармакокинетично проучване с еднократна доза при доброволци показва, че чернодробното увреждане не повлиява експозицията на вандетаниб. Данните при пациенти с чернодробно увреждане (серумен билирубин над 1,5 пъти горната граница на нормата) са ограничени (вж.

точки 4.2 и 4.4).

Ефект на храната

Експозицията на вандетаниб не се повлиява от храната.

Фармакокинетика при педиатрична популация

Фармакокинетичните параметри на вандетаниб при педиатрични пациенти с МКЩЖ на възраст от 9 до17 години са били сходни с тези при възрастни пациенти. Експозицията на вандетаниб при деца на възраст 5-8 години с показания, свързани с глиом е сравнена с тази на пациенти с МКЩЖ на възраст 9-18 години. Прилагане на 100 mg/m2/ден от посочената дозировка (функция на BSA) при педиатрични пациенти осигурява сходна експозиция на тази, постигната при възрастни пациенти при доза 300 mg дневно.

5.3Предклинични данни за безопасност

Вандетаниб не е показал мутагенен или кластогенен потенциал.

В проучване за токсичност при многократно прилагане с продължителност до 9 месеца, ефектите включват повръщане, намаляване на телесното тегло и диария при кучета, дисплазия на физите при млади кучета и плъхове с отворени растежни плочки. При плъхове се установяват ефекти върху зъбите, бъбреците и кожата. Тези находки се установяват при клинично значими плазмени концентрации, като са предимно обратими в рамките на 4 седмици след спиране на приема, и се отдават на инхибирането на рецептора на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGFR) или EGFR.

Установените в други проучвания ефекти включват инхибиране на hERG потока и удължаване на QTc-интервала при кучета. При плъхове и кучета се установява повишаване на систолното и диастолното артериално налягане. При мишки вандетаниб забавя, но не пречи на зарастването на раните. Също така, в in vitro тест за цитотоксичност, вандетаниб показва потенциал за фототоксичност. В животински модел на зарастване на рани, мишките, на които е прилаган вандетаниб, са с намалена здравина на кожата в сравнение с контролите. Това предполага, че вандетаниб забавя, но не пречи на зарастването на раните. Подходящият интервал между спирането на приема на вандетаниб и извършването на планови операции, необходим за избягване на риска от нарушено зарастване на раните, не е установен. Малък брой от участващите в клиничните проучвания пациенти са оперирани по време на приема на вандетаниб, като няма съобщения за усложнения при зарастването на раните.

Репродуктивна токсикология Вандетаниб не оказва ефект върху фертилитета при мъжки плъхове. В проучване за ефекти

върху женския фертилитет се установява тенденция за по-нередовен естрален цикъл, леко намаляване на честотата на забременяване и повишена имплантационна загуба. В проучване за токсичност при многократно приложение при плъхове се установява намаляване на броя на жълтите тела в яйчниците на женски плъхове, на които се прилага вандетаниб в продължение на 1 месец.

При плъхове ембриофеталната токсичност се проявява като загуба на фетуса, забавяне на феталното развитие, аномалии на сърдечните съдове и преждевременна осификация на някои черепни кости. В проучване за влияние върху пре- и постнаталното развитие при плъхове се установява, че при дози, водещи до токсичност при майката по време на гестационния период и/или лактацията, приложението на вандетаниб повишава пренаталната загуба на фетуса и води до забавяне на постнаталното развитие на малките. При плъхове вандетаниб се екскретира в млякото и след приложение на кърмещи плъхове се открива в плазмата на малките.

Карциногенен потенциал Вандетаниб не показва карциногенен потенциал при проучване за канцерогенност с трансгенна мишка.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Калциев хидрогенфосфат дихидрат Микрокристална целулоза Кросповидон (тип А)

Повидон (K 29-32)

Магнезиев стеарат

Филмово покритие Хипромелоза Макрогол (300) Титанов диоксид (E171)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

4 години

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

6.5Вид и съдържание на опаковката

PVC/PVDC/алуминиеви блистери, запечатани с алуминиево фолио, всеки от които съдържа 30 филмирани таблетки.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD, Naarden, Нидерландия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/11/749/001

EU/1/11/749/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 17 февруари 2012

Дата на последно подновяване: 16 декември 2015

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта