Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

CellCept (mycophenolate mofetil) – кратка характеристика на продукта - L04AA06

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоCellCept
ATC кодL04AA06
Веществоmycophenolate mofetil
ПроизводителRoche Registration Ltd.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

CellCept 250 mg капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа 250 mg микофенолат мофетил (mycophenolate mofetil).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Капсули, твърди

CellCept капсули: продълговати, синьо/кафяви, с черен надпис “CellCept 250” върху капачето на капсулата и името "Roche" върху тялото на капсулата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

CellCept е показан в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди за профилактика на остро отхвърляне на транпслантата при пациенти с алогенна трансплантация на бъбреци, сърце или черен дроб.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението със CellCept трябва да се започне и да се провежда от специалисти с подходяща квалификация в областта на трансплантацията.

Дозировка

Употреба при бъбречна трансплантация

Възрастни

Пероралното лечение със CellCept трябва да се започне до 72 часа след трансплантацията. Препоръчителната доза при пациенти с бъбречна трансплантация е 1 g, приложена два пъти дневно (2 g дневна доза).

Педиатрична популация на възраст от 2 до 18 години

Препоръчителната доза микофенолат мофетил е 600 mg/m2, прилагана перорално два пъти дневно (до максимална доза 2 g дневно). CellCept капсули трябва да се предписват само на пациенти с телесна повърхност поне 1,25 m2. На пациенти с телесна повърхност от 1,25 до 1,5 m2 може да се предписват CellCept капсули в доза от 750 mg два пъти дневно (1,5 g дневна доза). На пациенти с телесна повърхност над 1,5 m2 може да се предписват CellCept капсули в доза от 1 g два пъти дневно (2 g дневна доза). Тъй като някои нежелани реакции възникват по- често в тази възрастова група (вж. точка 4.8) в сравнение с възрастните, може да се наложи временно намаляване на дозата или прекъсване на лечението; при това ще трябва да се вземат предвид съответните клинични фактори, включително тежестта на реакцията.

Педиатрична популация < 2 години Данните относно безопасността и ефикасността при деца под 2-годишна възраст са ограничени.

Те са недостатъчни, за да се направят препоръки за дозировката и поради това употребата в тази възрастова група не се препоръчва.

Употреба при сърдечна трансплантация

Възрастни

Пероралното лечение със CellCept трябва да се започне до 5 дни след трансплантацията. Препоръчителната доза при пациенти със сърдечна трансплантация е 1,5 g, приложена два пъти дневно (3 g дневна доза).

Педиатрична популация Липсват данни при педиатрични пациенти със сърдечна трансплантация.

Употреба при чернодробна трансплантация

Възрастни

Интравенозното лечение със CellCept трябва да се приложи през първите 4 дни след трансплантацията на черен дроб, като пероралното лечение със CellCept трябва да започне колкото се може по-скоро след като пациентът може да го понесе. Препоръчителната перорална доза при пациенти с чернодробна трансплантация е 1,5 g, приложена два пъти дневно (3 g дневна доза).

Педиатрична популация Липсват данни при педиатрични пациенти с чернодробна трансплантация.

Употреба при специални популации

Старческа възраст

Препоръчителната доза 1 g, приложена два пъти дневно при пациенти с бъбречна трансплантация, и 1,5 g два пъти дневно при пациенти с трансплантация на сърце или черен дроб е подходяща при пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане При пациенти с бъбречна трансплантация с тежко хронично бъбречно увреждане (скорост на

гломерулната филтрация < 25 ml/min/1,73 m2) извън периода непосредствено след трансплантацията трябва да се избягват дози по-високи от 1 g, прилаган два пъти дневно. Тези пациенти трябва също да се наблюдават внимателно. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти със забавено постоперативно функциониране на бъбречната присадка (вж. точка 5.2). Няма данни при пациенти със сърдечна или чернодробна трансплантация и тежко хронично бъбречно увреждане.

Тежко чернодробно увреждане Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречна трансплантация и тежко

паренхимно заболяване на черния дроб. Няма данни при пациенти със сърдечна трансплантация и тежко паренхимно заболяване на черния дроб.

Лечение по време на епизоди на отхвърляне Микофенолова киселина (МФК) е активният метаболит на микофенолат мофетил.

Отхвърлянето на бъбречния трансплантат не води до промени във фармакокинетиката на МФК; не се налага намаляване на дозата или преустановяване на CellCept. Няма основание за коригиране на дозата на CellCept след отхвърляне на сърдечен трансплантат. Няма фармакокинетични данни при отхвърляне на чернодробен трансплантат.

Начин на приложение

Перорално приложение

Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт

Тъй като микофенолат мофетил е показал тератогенни ефекти при плъхове и зайци, CellCept капсули не трябва да се отварят или разчупват, за да се избегне вдишване или директен контакт с кожата или лигавиците на праха, съдържащ се в CellCept капсули. Ако настъпи такъв контакт, измийте обилно мястото със сапун и вода; изплакнете очите с чиста вода.

4.3Противопоказания

CellCept не трябва да се прилага при пациенти със свръхчувствителност към микофенолат мофетил, микофенолова киселина, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Наблюдавани са реакции на свръхчувствителност към CellCept (вж. точка 4.8).

CellCept не трябва да се прилага при жени с детероден потенциал, които не използват високо ефективни контрацептивни методи (вж. точка 4.6).

Не трябва да се започва терапия със CellCept при жени с детероден потенциал, без представяне на резултати от тест за бременност, за да се изключи нежелана употреба по време на бременност (вж. точка 4.6).

CellCept не трябва да се използва по време на бременност, освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата

(вж. точка 4.6).

CellCept не трябва да се прилага при жени, които кърмят (вж. точка 4.6).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Неоплазми

Пациентите, получаващи имуносупресивна терапия в комбинация с други лекарствени продукти, включително CellCept, са подложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.8). Рискът изглежда е свързан по-скоро с интензивността и продължителността на имуносупресията, отколкото с употребата на някой специфичен продукт.

Като общ съвет за намаляване до минимум на риска от рак на кожата трябва да се ограничи излагането на слънчева светлина и UV облъчване, като се носи защитно облекло и се използва слънцезащитен продукт с висок защитен фактор.

Инфекции

Пациенти, лекувани с имуносупресори, включително CellCept, са изложени на повишен риск от опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни), инфекции с летален изход и сепсис (вж. точка 4.8). Такива инфекции са реактивация на латентни вирусни инфекции, като хепатит В или хепатит С и инфекции причинени от полиомавируси (нефропатия, свързана с ВК вирус, прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус). Докладвани са случаи на хепатит вследствие на реактивация на хепатит В и хепатит С при пациенти-носители, които са лекувани с имуносупресори. Тези инфекции често са свързани с висока обща имуносупресивна обремененост и може да доведат до сериозни или летални състояния, които лекарите трябва да имат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се бъбречна функция или неврологични симптоми.

Има съобщения за хипогамаглобулинемия във връзка с рецидивиращи инфекции при пациенти, получаващи CellCept в комбинация с други имуносупресори. В някои от тези случаи, преминаването от CellCept към алтернативен имуносупресор води до нормализиране на серумните нива на IgG. При пациентите на CellCept, които развиват рецидивиращи инфекции, трябва да се измерват серумните имуноглобулини. В случай на продължителна, клинично значима хипогамаглобулинемия, трябва да се обмисли подходящо клинично действие като се има предвид мощния цитостатичен ефект на микофеноловата киселина върху Т- и В-лимфоцитите.

Има публикувани съобщения за бронхиектазии при възрастни и деца, които получават CellCept в комбинация с други имуносупресори. В някои от тези случаи преминаването от CellCept към друг имуносупресор води до подобрение на респираторните симптоми. Рискът от бронхиектазии може да е свързан с хипогамаглобулинемия или с непосредствен ефект върху белия дроб. Има също изолирани съобщения за интерстициална белодробна болест и белодробна фиброза, някои от които са били фатални (вж. точка 4.8). Препоръчва се да се изследват пациентите, които развиват персистиращи белодробни симптоми като кашлица и диспнея.

Кръв и имунна система

Пациентите, получаващи CellCept, трябва да се проследяват за проява на неутропения, която може да бъде свързана със самия CellCept, със съпътстващо медикаментозно лечение, вирусни инфекции или комбинация от тези причини. Пълна кръвна картина на пациентите, лекувани със CellCept, трябва да се прави всяка седмица през първия месец, два пъти месечно през втория и третия месец на лечението, след това ежемесечно през първата година. Ако се развие неутропения (абсолютен брой на неутрофилите < 1,3 x 103/ l), може да се наложи да се прекъсне или преустанови лечението със CellCept.

Съобщават се случаи на чиста аплазия на червените кръвни клетки (ЧАЧКК) при пациенти, лекувани със CellCept в комбинация с други имуносупресори. Механизмът на ЧАЧКК, индуцирана от микофенолат мофетил, не е известен. ЧАЧКК може да отзвучи при намаляване на дозата или преустановяване на лечението със CellCept. Промени в терапията със CellCept трябва да се предприемат само при съответно наблюдение на реципиентите на трансплантати, за да се сведе до минимум риска от отхвърляне на присадката (вж. точка 4.8).

Пациентите, получаващи CellCept трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно за всеки признак на инфекция, неочаквано посиняване, кървене, или други прояви на потискане на костния мозък.

Пациентите трябва да се информират, че по време на лечение със CellCept ваксинациите може да бъдат по-малко ефективни и употребата на живи атенюирани ваксини трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Противогрипната ваксина може да бъде от полза. Предписващите лекари трябва да направят справка с националните указания за противогрипна ваксинация.

Стомашно-чревни

Приложението на CellCept е свързано с повишена честота на нежелани събития от страна на храносмилателната система, включително нечести случаи на улцерация на стомашно-чревния тракт, кръвоизлив и перфорация. CellCept трябва да се прилага внимателно при пациенти с активно сериозно заболяване на храносмилателната система.

CellCept е инхибитор на IMPDH (инозин монофосфат дехидрогеназа). Поради това, приложението му трябва да се избягва при пациенти с рядка наследствена недостатъчност на хипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазата (HGPRT), като синдром на Lesch-Nyhan и Kelley-Seegmiller.

Взаимодействия

Необходимо е повишено внимание при преминаване на комбинирана терапия от схеми, съдържащи имуносупресори, които повлияват ентерохепаталния кръговрат на МФК, напр. циклоспорин, към други, които са лишени от този ефект, напр. сиролимус, белатацепт, или обратно, тъй като това може да доведе до промени в експозицията на МФК. Лекарства от други класове, които повлияват ентерохепаталния цикъл на МФК, напр. колестирамин, трябва да се използват с повишено внимание поради потенциала им за намаляване на плазмените нива и ефикасността на CellCept (вж. също точка 4.5).

Препоръчва се CellCept да не се прилага едновременно с азатиоприн, защото такова едновременно приложение не е проучено.

Съотношението риск/полза на микофенолат мофетил в комбинация с такролимус или сиролимус не е установено (вж. също точка 4.5).

Специални популации

Пациентите в старческа възраст в сравнение с по-младите индивиди, могат да бъдат изложени на повишен риск от нежелани реакции, като някои инфекции (включително заболяване с тъканна инвазия на цитомегаловирус) и евентуално стомашно-чревен кръвоизлив и белодробен оток (вж. точка 4.8).

Тератогенни ефекти Микофенолат е силен тератоген при хора. Има съобщения за спонтанни аборти (честота

45-49%) и вродени малформации (изчислена честота 23-27%) след експозиция на ММФ по време на бременност. Следователно, CellCept e противопоказан по време на бременност, освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата. Пациентите жени и мъже с репродуктивен потенциал трябва да бъдат информирани за рисковете и да спазват препоръките, дадени в точка 4.6 (напр. котрацептивни методи, тестове за бременност) преди, по време на и след лечението със CellCept. Лекарите трябва да гарантират, че жените и мъжете, приемащи микофенолат са наясно с рисковете за увреждане на бебето, необходимостта от ефективна контрацепция и необходимостта незабавно да се консултират със своя лекар, ако съществува възможност за забременяване. Контрацепция (вж. точка 4.6)

Поради генотоксичния и тератогенен потенциал на CellCept, жените с детероден потенциал трябва да използват две надеждни форми на контрацепция едновременно преди започване на лечението със CellCept, по време на лечението и в продължение на шест седмици след преустановяване на лечението, освен ако избраният метод на контрацепция е въздържание (вж. точка 4.5).

Препоръчва се сексуално активните мъже да използват презерватив по време на лечението и в продължение на най-малко 90 дни след прекратяването му. Употребата на презерватив се отнася както за мъжете с репродуктивни възможности, така и за мъжете с вазектомия, тъй като рисковете, свързани с преминаването на семенна течност важат и за мъже, които са били подложени на вазектомия. Освен това, се препоръчва партньорките на пациентите мъже да използват високоефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на общо

90 дни след последната доза CellCept.

Обучителни материали За да се подпомогнат пациентите да избегнат фетална експозиция на микофенолат и за да се

осигури допълнителна важна информация за безопасност, Притежателят на разрешението за употреба ще предостави обучителни материали на медицинските специалисти. В обучителните материали ще се подсилят предупрежденията относно тератогенността на микофенолат, ще се даде съвет за контрацепция преди започването на терапията и указания относно необходимостта от изследване за бременност. Лекарят трябва да дава пълна информация за

пациента относно тератогенния риск и мерките за предпазване от забременяване на жените с детероден потенциал и на пациентите мъже, ако е подходящо.

Допълнителни предпазни мерки Пациентите не трябва да даряват кръв по време на лечението или в рамките на поне 6 седмици

след прекратяване приема на микофенолат. Мъжете не трябва да бъдат донори на сперма по време на лечението или в рамките на поне 90 дни след прекратяване приема на микофенолат.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ацикловир Наблюдавани са по-високи нива на плазмени концентрации на ацикловир, когато микофенолат

мофетил е прилаган с ацикловир, отколкото при самостоятелно приложение на ацикловир. Промените във фармакокинетиката на МФКГ (фенолов глюкуронид на МФК) (МФКГ се повишава с 8%) са били минимални и не се считат за клинически значими. Тъй като плазмените концентрации на МФКГ, както и концентрациите на ацикловир, се повишават при бъбречно увреждане, има възможност микофенолат мофетил и ацикловир или неговите прекурсори, напр. валацикловир, да се конкурират за тубулната секреция и по този начин допълнително да се увеличат концентрациите на двете лекарства.

Антиациди и инхибитори на протонната помпа (ИПП)

Наблюдавана е намалена експозиция на МФК, когато антиациди като магнезиев и алуминиев хидроксид, и ИПП, включително ланзопразол и пантопразол, се прилагат със CellCept. Не са наблюдавани значими разлики при сравняване на честотата на отхвърляне на трансплантата или честотата на загуба на присадката между пациентите на CellCept, приемащи ИПП и пациентите на CellCept, които не приемат ИПП. Тези данни подкрепят екстраполирането на тези резултати върху всички антиациди, тъй като намаляването на експозицията при едновременно приложение на CellCept с магнезиев и алуминиев хидроксид е значително по- малко, отколкото при едновременно приложение на CellCept с ИПП.

Колестирамин

След еднократно прилагане на 1,5 g микофенолат мофетил на здрави лица, на които предварително са давани 4 g колестирамин три пъти дневно в продължение на 4 дни, е наблюдавано намаление на AUC на МФК с 40% (вж. точка 4.4 и точка 5.2). При едновременно приложение трябва да се внимава поради възможността за намаление на ефикасността на

CellCept.

Лекарствени продукти, които повлияват ентерохепаталния кръговрат Трябва да се внимава при употребата на лекарствени продукти, които повлияват

ентерохепаталния кръговрат, поради възможността за намаление на ефикасността на CellCept.

Циклоспорин A

Фармакокинетиката на циклоспорин А (CsA) не се повлиява от микофенолат мофетил. Напротив, ако се прекрати едновременното лечение с циклоспорин, трябва да се очаква повишаване на AUC на МФК с около 30%. CsA повлиява ентерохепаталния кръговрат на МФК, което води до намалена експозиция на МФК с 30-50% при пациенти с бъбречна трансплантация, лекувани със CellCept и CsA, в сравнение с пациенти, приемащи сиролимус или белатацепт и подобни дози CellCept (вж. също точка 4.4). От друга страна, трябва да се очакват промени в експозицията на МФК при преминаване на пациентите от CsA към един от имуносупресорите, които не повлияват ентерохепаталния цикъл на МФК.

Телмисартан

Едновременното приложение на телмисартан и CellCept води до намаляване на концентрациите на МФК с около 30%. Телмисартан променя елиминирането на МФК като засилва експресията на PPAR гама (пероксизом пролифератор-активиран рецептор гама), което от своя страна води до повишена експресия и активност на UGT1A9. При сравняване на честотите на отхвърляне на трансплантата, честотите на загуба на присадката или профилът на нежелани събития при

пациентите на CellCept със и без едновременно лечение с телмисартан, не са наблюдавани клинични последствия от фармакокинетичното взаимодействие от типа лекарство-лекарство.

Ганцикловир Въз основа на резултатите от едно изследване с еднократно приложение на препоръчителните

дози микофенолат перорално и ганцикловир интравенозно и известните ефекти на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на CellCept (вж. точка 4.2) и ганцикловир, се очаква, че едновременното приложение на тези продукти (които се конкурират за механизма на тубулна секреция в бъбреците) ще доведе до увеличение на концентрациите на МФКГ и ганцикловир. Не се очаква значителна промяна на фармакокинетиката на МФК и не се налага коригиране на дозата на CellCept. При пациенти с бъбречно увреждане, при които CellCept и ганцикловир или неговите прекурсори, напр. валганцикловир, се прилагат едновременно, трябва да се спазват препоръките за дозиране на ганцикловир и пациентите трябва да се наблюдават внимателно.

Перорални контрацептиви Фармакокинетиката и фармакодинамиката на пероралните контрацептиви не са се повлияли от

едновременното приложение със CellCept (вж. също точка 5.2).

Рифампицин

Едновременното приложение на CellCept и рифампицин е довело до намалена експозиция на МФК (AUC0-12ч) с 18% до 70% и при пациенти, които не приемат циклоспорин. Препоръчва се да се мониторират нивата на експозиция на МФК и съответно да се коригират дозите на CellCept за поддържане на клинична ефикасност при едновременно приложение на рифампицин.

Севеламер

Наблюдавано е понижение на Cmax и AUC (0-12ч) на МФК съответно с 30% и 25% при едновременно приложение на CellCept и севеламер без някакво клинично значение (т.е.

отхвърляне на присадката). Препоръчително е все пак да се прилага CellCept поне един час преди или три часа след прием на севеламер, за да се сведе до минимум ефектът върху резорбцията на МФК. Няма данни за приложението на CellCept с други фосфат-свързващи вещества, освен севеламер.

Tриметоприм/сулфаметoксaзол

Не е наблюдаван ефект върху бионаличността на МФК.

Норфлоксацин и метронидазол

При здрави доброволци не е наблюдавано значимо взаимодействие, когато CellCept е прилаган едновременно с норфлоксацин или с метронидазол. Но комбинацията на норфлоксацин и метронидазол намалява експозицията на МФК с около 30% след еднократна доза CellCept.

Ципрофлоксацин и амоксицилин плюс клавуланова киселина

Съобщава се за намаляване на най-ниските концентрации на MФК с 50% при реципиенти на бъбречен трансплантат в дните непосредствено след започване на пероралeн ципрофлоксацин или амоксицилин плюс клавуланова киселина. Наблюдава се тенденция за намаляване на този ефект при продължителна употреба на антибиотиците и отзвучаване до няколко дни след прекратяването на антибиотика. Промените в най-ниските нива може да не отразяват точно промените в общата експозиция на MФК. Поради това промяна в дозата на CellCept обикновено няма да е необходима при липса на клинични данни за нарушена функция на присадката. Трябва да се извършва обаче стриктно клинично наблюдение по време на лечението с комбинацията и малко след антибиотичната терапия.

Taкролимус

При пациенти с чернодробна трасплантация, при които е започнато лечение със CellCept и такролимус, AUC и Cmax на МФК, активният метаболит на CellCept, не са били значимо повлияни при едновременно приложение с такролимус. Напротив, наблюдавано е повишение с приблизително 20% на AUC на такролимус при многократно приложение на CellCept (1,5 g два

пъти дневно) на пациенти с чернодробна трансплантация, приемащи такролимус. При пациенти с бъбречна трансплантация, обаче, концентрацията на такролимус изглежда не се променя от

CellCept (вж. също точка 4.4).

Други взаимодействия Едновременното приложение на пробенецид с микофенолат мофетил при маймуни е довело до

трикратно повишение на плазмената AUC на МФКГ. По този начин други лекарства, за които се знае, че са подложени на тубулна секреция в бъбреците, може да се конкурират с МФКГ и така да се повишат плазмените концентрации на МФКГ или на други лекарства, елиминирани чрез тубулна секреция.

Живи ваксини Живи ваксини не трябва да се прилагат при пациенти с нарушен имунен отговор. Антитяло-

отговорът към други ваксини може да бъде намален (вж. също точка 4.4).

Педиатрична популация Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6Бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени

CellCept е противопоказан при жени с детероден потенциал, които не използват високоефективна контрацепция.

Поради генотоксичния и тератогенен потенциал на CellCept, жените с детероден потенциал трябва да използват две надеждни форми на контрацепция едновременно преди започване на лечението със CellCept, по време на лечението и в продължение на шест седмици след преустановяване на лечението, освен ако избраният метод на контрацепция е въздържание (вж. точка 4.5).

Препоръчва се сексуално активните мъже да използват презерватив по време на лечението и в продължение на най-малко 90 дни след прекратяването му. Употребата на презерватив се отнася както за мъжете с репродуктивни възможности, така и за мъжете с вазектомия, тъй като рисковете, свързани с преминаването на семенна течност важат и за мъже, които са били подложени на вазектомия. Освен това, се препоръчва партньорките на пациентите мъже да използват високоефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на общо

90 дни след последната доза CellCept.

Бременност

CellCept е противопоказан по време на бременност, освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата. Лечението не трябва да се започва без да е налице отрицателен тест за бременност, за да се изключи нежелана употреба по време на бременност.

Пациентите жени и мъже с репродуктивен потенциал трябва да бъдат информирани за повишения риск от загуба на плода и вродени малформации в началото на лечението и трябва да бъдат консултирани по отношение на предпазването от забременяване и семейно планиране.

Преди да започнат терапия със CellCept, жените с детероден потенциал трябва да представят резултат от тест за бременност, за да се изключи неволна експозиция на плода на микофенолат. Препоръчват се два теста за бременност в серум или урина с чувствителност най-малко 25 mIU/ml; вторият тест трябва да се извърши 8 – 10 дни след първия и непосредствено преди започване на микофенолат мофетил. Тестовете за бременност трябва да се повторят, ако е клинично необходимо (напр. след съобщаване за някакъв пропуск в контрацепцията). Резултатите от всички тестове за бременност трябва да се обсъждат с пациентката.

Пациентките трябва да се инструктират да се консултират незабавно с лекуващия си лекар при настъпване на бременност.

Микофенолат е мощен тератоген за човека, като съществува повишен риск от спонтанни аборти и вродени малформации в случай на експозиция по време на бременност;

съобщават се спонтанни аборти при 45-49% от бременните жени, изложени на микофенолат мофетил, в сравнение с честота между 12 и 33% при болни с трансплантация на солидни органи, лекувани с имуносупресори, различни от микофенолат мофетил.

Въз основа на съобщения от литературата, малформации са се появили в 23 до 27% от живите раждания при жени, изложени на микофенолат мофетил по време на бременност (в сравнение с 2 до 3% от живите раждания в общата популация и приблизително 4 до 5% от живите раждания при реципиенти с трансплантация на солидни органи, лекувани с имуносупресори, различни от микофенолат мофетил).

При постмаркетинговата употреба са наблюдавани вродени малформации, включително съобщения за множествени малформации при деца на пациентки, изложени на CellCept в комбинация с други имуносупресори по време на бременността. Най-често се съобщават следните малформации:

Аномалии на ухото (напр. патологично оформено или липсващо външно/средно ухо), атрезия на външния слухов канал;

Вродени сърдечни заболявания, като дефекти на септума на предсърдията и камерите,

Лицеви малформации, като цепка на устната и небцето (заешка устна, вълча уста), микрогнатия и хипертелоризъм на орбитите;

Аномалии на очите (напр. колобома);

Малформации на пръстите (напр. полидактилия, синдактилия);

Трахео-езофагеални малформации (напр. атрезия на хранопровода);

Малформации на нервната система като spina bifida;

Аномалии на бъбреците.

В допълнение има отделни съобщения за следните малформации:

Микрофталмия;

Вродена киста на хороидния плексус;

Агенеза на septum pellucidum;

Агенеза на обонятелния нерв.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Кърмене

Доказано е, че микофенолат мофетил се екскретира в млякото на плъхове с лактация. Не е известно дали лекарството се екскретира в кърмата. Поради вероятността от сериозни нежелани реакции към микофенолат мофетил при кърмачетата, приложението на CellCept е противопоказано при кърмачки (вж. точка 4.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Фармакодинамичният профил и съобщените нежелани реакции показват, че появата на ефект е малко вероятна.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Следните нежелани реакции обобщават нежеланите реакции по време на клиничните

изпитвания

Главните нежелани реакции, свързани с прилагането на CellCept в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди, включват диария, левкопения, сепсис и повръщане и има данни за по-голяма честота на някои видове инфекции (вж. точка 4.4).

Злокачествени заболявания

Пациентите, получаващи комбинирана имуносупресивна терапия, включително CellCept, са подложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.4). При контролирани клинични изпитвания при пациенти с бъбречна (данни за 2 g), сърдечна и чернодробна трансплантация, проследявани в продължение на най-малко 1 година, лимфопролиферативно заболяване или лимфом са развили 0,6% от пациентите, получавали CellCept (2 g или 3 g дневно) в комбинация с други имуносупресори. Немеланомен рак на кожата е наблюдаван при 3,6% от пациентите; други видове злокачествени заболявания са наблюдавани при 1,1% от пациентите. Данните от безопасността при едно 3- годишно проучване при пациенти с бъбречна и сърдечна трансплантация не са показали неочаквани промени в честотата на злокачествените заболявания в сравнение с данните от изследването, провеждано в продължение на 1 година. Пациентите с трансплантация на черен дроб са били проследявани най-малко 1 година, но по-малко от 3 години.

Опортюнистични инфекции

Всички трансплантирани пациенти са подложени на повишен риск от опортюнистични инфекции; рискът нараства с общото имуносупресорно натоварване (вж. точка 4.4). Най-често срещаните опортюнистични инфекции при пациенти, получаващи CellCept (2 g или 3 g дневно) заедно с други имуносупресори по време на контролирани клинични изпитвания при пациенти с бъбречна (данни за 2 g), сърдечна и чернодробна трансплантация, проследявани в продължение на най-малко 1 година, са били кожно-лигавична кандида, синдром на СМV виремия и херпес симплекс. Пациентите със синдром на СМV виремия са били 13,5%.

Педиатрична популация

Видът и честотата на нежеланите реакции по време на едно клинично изпитване, в което са участвали 92 деца на възраст от 2 до 18 години, лекувани перорално с 600 mg/m2 микофенолат мофетил два пъти дневно, по принцип са били подобни на тези, наблюдавани при възрастни пациенти, лекувани с 1 g CellCept два пъти дневно. Следните нежелани събития, свързани с лечението, обаче са били по-чести при педиатричната популация, особено при деца под 6-годишна възраст, в сравнение с възрастните: диария, сепсис, левкопения, анемия и инфекция.

Старческа възраст Пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) може по принцип да са изложени на по-голям

риск от нежелани реакции, дължащи се на имуносупресия. В сравнение с по-младите индивиди, пациентите в старческа възраст, които получават CellCept като част от комбинирана имуносупресорна терапия, могат да бъдат изложени на повишен риск от някои инфекции (включително заболяване с тъканна инвазия на цитомегаловирус) и вероятно от кръвоизливи в стомашно-чревния тракт и белодробен оток.

Други нежелани реакции

Нежеланите реакции, вероятно или възможно свързани с приложението на CellCept, съобщени при ≥ 1/10 и при 1/100 дo < 1/10 от пациентите, лекувани със CellCept, по време на контролираните клинични изпитвания при пациенти с трансплантация на бъбреци (данни за 2 g), сърце и черен дроб, са изброени в следващата таблица.

Нежелани реакции, вероятно или възможно свързани с приложението на CellCept, съобщени при пациенти, лекувани със CellCept в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди по време на клинични изпитвания с трансплантация на бъбреци, сърце и черен дроб

При групирането по системо-органни класове нежеланите реакции се изброяват в зависимост от тяхната честота, като са използвани следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100

дo < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 дo< 1/100); редки (≥ 1/10 000 дo < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органни класове

Нежелани лекарствени реакции

Инфекции и

Много чести

Сепсис, стомашно-чревна кандидоза, инфекция на

инфестации

 

пикочните пътища, херпес симплекс, херпес зостер

 

Чести

Пневмония, грип, респираторна инфекция,

 

 

респираторна монилиаза, стомашно-чревна

 

 

инфекция, кандидоза, гастроентерит, инфекция,

 

 

бронхит, фарингит, синузит, гъбична инфекция на

 

 

кожата, кожна кандида, вагинална кандидоза,

 

 

ринит

Неоплазми –

Много чести

-

доброкачествени,

Чести

Рак на кожата, доброкачествена неоплазма на

злокачествени и

 

кожата

неопределени

 

 

(вкл. кисти и

 

 

полипи)

 

 

Нарушения на

Много чести

Левкопения, тромбоцитопения, анемия

кръвта и лимфната

Чести

Панцитопения, левкоцитоза

система

 

 

Нарушения на

Много чести

-

метаболизма и

Чести

Ацидоза, хиперкалиемия, хипокалиемия,

храненето

 

хипергликемия, хипомагнезиемия, хипокалциемия,

 

 

хиперхолестеролемия, хиперлипидемия,

 

 

хипофосфатемия, хиперурикемия, подагра,

 

 

анорексия

Психични

Много чести

-

нарушения

Чести

Възбуда, объркване, депресия, тревожност,

 

 

абнормно мислене, безсъние

Нарушения на

Много чести

-

нервната система

Чести

Гърчове, хипертония, тремор, сънливост,

 

 

миастеничен синдром, замайване, главоболие,

 

 

парестезия, дизгеузия

Сърдечни

Много чести

-

нарушения

Чести

Тахикардия

Съдови нарушения

Много чести

-

 

Чести

Хипотония, хипертония, вазодилатация

 

 

 

Респираторни,

Много чести

-

гръдни и

Чести

Плеврален излив, диспнея, кашлица

медиастинални

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Системо-органни класове

Нежелани лекарствени реакции

Стомашно-чревни

Много чести

Повръщане, коремна болка, диария, гадене

нарушения

Чести

Кръвоизлив от стомашно-чревния тракт,

 

 

перитонит, илеус, колит, стомашна язва,

 

 

дуоденална язва, гастрит, езофагит, стоматит,

 

 

запек, диспепсия, метеоризъм, оригване

Хепато-билиарни

Много чести

-

нарушения

Чести

Хепатит, жълтеница, хипербилирубинемия

Нарушения на

Много чести

-

кожата и

Чести

Хипертрофия на кожата, обрив, акне, алопеция

подкожната тъкан

 

 

Нарушения на

Много чести

-

мускулно-

Чести

Артралгия

скелетната

 

 

система и

 

 

съединителната

 

 

тъкан

 

 

Нарушения на

Много чести

-

бъбреците и

Чести

Бъбречно увреждане

пикочните пътища

 

 

Общи нарушения

Много чести

-

и ефекти на

Чести

Оток, треска, тръпки, болка, неразположение,

мястото на

 

астения

приложение

 

 

Изследвания

Много чести

-

 

Чести

Повишени нива на чернодробни ензими, повишен

 

 

креатинин в кръвта, повишена лактат

 

 

дехидрогеназа в кръвта, повишена урея в кръвта,

 

 

повишена алкална фосфатаза в кръвта, загуба на

 

 

тегло

Забележка: 501 (2 g CellCept дневно), 289 (3 g CellCept дневно) и 277 (2 g интравенозно/ 3 g перорално CellCept

дневно) пациенти са били лекувани по време на клинични изпитвания фаза ІІІ за предотвратяване на отхвърляне на присадката при бъбречна, сърдечна и чернодробна трансплантация, съответно.

Следните нежелани реакции обобщават нежеланите реакции от постмаркетинговия опит

Видовете нежелани реакции, които се съобщават по време на постмаркетинговия период на CellCept, са подобни на отбелязаните по време на контролираните клинични изпитвания с бъбречна, сърдечна и чернодробна трансплантация. Допълнителните нежелани реакции, съобщени по време на постмаркетинговия период, са описани по-долу, като в скоби е посочена и тяхната честота, ако е била известна.

Стомашно-чревни

Гингивална хиперплазия (≥1/100 до <1/10), колит, включително цитомегаловирусен колит, (≥ 1/100 дo < 1/10), панкреатит (≥ 1/100 дo < 1/10) и случаи на атрофия на чревните вили.

Инфекции

Сериозни животозастрашаващи инфекции, включващи менингит, ендокардит, туберкулоза и атипична микобактериална инфекция.

Има съобщения за случаи на нефропатия, свързана с ВК вирус, и случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус, при пациенти, лекувани с имуносупресори, включително CellCept.

Има съобщения за случаи на агранулоцитоза (≥ 1/1000 дo < 1/100) и на неутропения; поради това се препоръчва редовно проследяване на пациентите, лекувани със CellCept (вж. точка 4.4). Има съобщения и за случаи на апластична анемия и потискане на костния мозък при пациенти, лекувани със CellCept, като някои от тези случаи са били с летален изход.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Съобщават се случаи на чиста аплазия на червените кръвни клетки (ЧАЧКК) при пациенти, лекувани със CellCept (вж. точка 4.4).

При пациенти, лекувани със CellCept, са наблюдавани отделни случаи на аномалия на морфологията на неутрофилите, включително придобита аномалия на Pelger-Huet. Тези промени не са свързани с нарушение на функцията на неутрофилите. Тези промени в хематологичните изследвания може да показват „олевяване” на зрелостта на неутрофилите, което може погрешно да се интерпретира като признак на инфекция при имуносупресирани пациенти, като такива, които се лекуват със CellCept.

Свръхчувствителност

Има съобщения за реакции на свръхчувствителност, включително ангионевротичен оток и анафилактична реакция.

Състояния, свързани с бременността, родовия и послеродовия период

Съобщава се за спонтанни аборти при пациентки, изложени на микофенолат мофетил главно през първия триместър, вижте точка 4.6.

Вродени нарушения

При постмаркетинговата употреба са наблюдавани вродени малформации при деца на пациентки, изложени на CellCept в комбинация с други имуносупресори, вижте точка 4.6.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Има отделни съобщения за интерстициална белодробна болест и белодробна фиброза при пациенти, лекувани със CellCept в комбинация с други имуносупресори, някои от които са завършили летално. Има и съобщения за бронхиектазии при деца и възрастни (с неизвестна честота).

Нарушения на имунната система

Има съобщения за хипогамаглобулинемия при пациенти, получаващи CellCept в комбинация с други имуносупресори (с неизвестна честота).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

От клиничните проучвания и по време на постмаркетинговия опит са получени съобщения за предозиране с микофенолат мофетил. В много от тези случаи не се съобщава за нежелани събития. В тези случаи на предозиране, когато се съобщава за нежелани събития, събитията съответстват на познатия профил на безопасност на лекарствения продукт.

Очаква се, че вероятно предозирането на микофенолат мофетил би довело до прекомерно потискане на имунната система и увеличаване на чувствителността към инфекции и потискане на костния мозък (вж. точка 4.4). Ако се развие неутропения, приложението на CellCept трябва да се прекъсне или дозата да се намали (вж. точка 4.4).

Не може да се очаква, че хемодиализата ще може да отстрани клинично значими количества МФК или МФКГ. Секвестранти на жлъчните киселини като колестирамин може да отстранят МФК чрез понижаване на ентерохепаталната рециркулация на лекарството (вж. точка 5.2).

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: имуносупресори, АТС код: L04AA06.

Механизъм на действие Микофенолат мофетил е 2-морфолиноетилов естер на МФК. МФК е мощен, селективен,

неконкурентен и обратим инхибитор на инозин монофосфат дехидрогеназата и поради това инхибира пътищата на de novo синтезата на гуанозиновия нуклеотид без инкорпориране в ДНК. МФК има по-мощен цитостатичен ефект върху лимфоцитите отколкото върху другите клетки, тъй като пролиферацията на Т- и В-лимфоцитите зависи критично от de novo синтезата на пурините, докато другите видове клетки могат да използват резервни пътища.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция След перорално приложение микофенолат мофетил се резорбира бързо и в голяма степен и се

подлага на пълен предсистемен метаболизъм до активния метаболит МФК. Както се доказва чрез потискането на острото отхвърляне след бъбречна трансплантация, имуносупресивната активност на CellCept корелира с концентрацията на МФК. Средната бионаличност на пероралния микофенолат мофетил, основаваща се на AUC на МФК, е 94% от интравенозно приложения микофенолат мофетил. Храната не повлиява степента на резорбция (AUC на МФК), когато микофенолат мофетил се прилага в дози от 1,5 g два пъти дневно на пациенти с бъбречна трансплантация. Cmax на МФК обаче е намалена с 40% при наличие на храна. След перорално приложение микофенолат мофетил не се измерва системно в плазмата.

Разпределение

Врезултат от ентерохепаталния кръговрат вторично повишение на плазмената концентрация на МФК обикновено се наблюдава приблизително 6-12 часа след приемане на дозата. Едновременното приложение на колестирамин (4 g три пъти дневно) се свързва с намаление на AUC на МФК с приблизително 40%, което показва, че ентерохепаталният кръговрат е значителен.

Вконцентрации от клинично значение МФК се свързва с плазмения албумин в 97%.

Биотрансформация

МФК се метаболизира предимно чрез глюкуронил трансферазата (UGT1A9 изоформа) до образуване на неактивен фенолов глюкуронид на МФК (МФКГ). In vivo МФКГ се преобразува обратно до свободна МФК чрез ентерохепатален кръговрат. Образува се също второстепенен ациглюкуронид (АцМФКГ). АцМФКГ е фармакологично активен и се предполага, че е отговорен за някои от нежеланите реакции на микофенолат мофетил (диария, левкопения).

Елиминиране Незначително количество от лекарството (< 1% от дозата) се екскретира като МФК в урината.

Пероралното приложение на радиоактивно маркиран микофенолат мофетил води до пълно елиминиране на приложената доза, като 93% от приложената доза се открива в урината, а 6% - във фекалиите. По-голямото количество (около 87%) от приложената доза се екскретира в урината като МФКГ.

При клинични концентрации МФК и МФКГ не се отстраняват чрез хемодиализа. При високи плазмени концентрации на МФКГ обаче (> 100 µg/ml), малки количества от МФКГ се отстраняват. Чрез повлияване на ентерохепаталния кръговрат на лекарството, секвестрантите на жлъчни киселини, като колестирамин, намаляват AUC на МФК (вж. точка 4.9). Разпределението на МФК зависи от няколко транспортера. Полипептидите, транспортиращи органични аниони (OATP), и протеин 2, свързан с множествена лекарствена резистентност (MRP2) участват в разпределението на МФК; изоформите на OATP, MRP2 и протеинът на резистентност на рак на гърдата (BCRP) са транспортерите, свързани със жлъчната екскреция

на глюкуронидите. Протеин 1 за множествена лекарствена резистентност (MDR1) също може да пренася МФК, но приносът му изглежда се ограничава само до процеса на абсорбция. В бъбреците, МФК и нейните метаболити мощно взаимодействат с бъбречните транспортери на органични аниони.

В ранния посттрансплантационен период (< 40 дни след трансплантацията) средната AUC на МФК е приблизително с 30% по-малка, а Cmax приблизително с 40% по-ниска при пациенти с бъбречна, сърдечна и чернодробна трансплантация в сравнение с късния посттрансплантационен период (3-6 месеца след трансплантацията).

Специални популации

Бъбречно увреждане

В едно проучване с еднократна доза (6 лица в група) средната плазмена AUC на МФК, наблюдавана при лица с тежко хронично бъбречно увреждане (скорост на гломерулната филтрация < 25 ml/min/1,73 m2), e с 28-75% по-висока в сравнение с наблюдаваните средни стойности при нормални здрави индивиди или лица с по-малка степен на бъбречно увреждане. Същевременно, средната AUC на МФКГ при единична доза е 3-6 пъти по-висока при лица с тежко бъбречно увреждане в сравнение с лица с леко бъбречно увреждане или нормални здрави индивиди, което съответства на известния начин на бъбречно елиминиране на МФКГ. Не е проучено многократното приложение на микофенолат мофетил при пациенти с тежко хронично бъбречно увреждане. Няма данни за пациенти със сърдечна или чернодробна трансплантация с тежко хронично бъбречно увреждане.

Забавено функциониране на бъбречната присадка

При пациенти със забавено постоперативно функциониране на бъбречната присадка средната AUC (0-12ч) на МФК е сравнима с наблюдаваната при пациенти след трансплантация без забавена функция на присадката. Средната плазмена AUC (0-12ч) на МФКГ е 2-3 пъти по- голяма отколкото при пациенти след трансплантация без забавяне на функционирането на присадката. Може да се наблюдава преходно увеличение на свободната фракция и концентрация на плазмената МФК при пациенти със забавена функция на бъбречната присадка. Не е необходимо коригиране на дозата на CellCept.

Чернодробно увреждане

При доброволци с алкохолна цироза процесите на глюкуронизиране на МФК в черния дроб са относително незасегнати от паренхимното заболяване на черния дроб. Ефектите на чернодробното заболяване върху този процес вероятно зависят от конкретното заболяване. Чернодробно заболяване с предимно билиарно увреждане обаче, като първичната билиарна цироза, може да има различен ефект.

Педиатрична популация

Оценявани са фармакокинетичните показатели при 49 деца с бъбречна трансплантация (на възраст от 2 до 18 години), лекувани с 600 mg/m2 микофенолат мофетил перорално два пъти дневно. При тази доза са достигнати стойности на AUC на МФК подобни на тези при възрастни пациенти с бъбречна трансплантация, получавали CellCept в доза от 1 g два пъти дневно в ранния и късния посттрансплантационен период. Вътре във възрастовите групи стойностите на AUC на МФК в ранния и късния посттрансплантационен период са били подобни.

Старческа възраст

Фармакокинетичното поведение на CellCept при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) не е изрично изследвано.

Пациентки, приемащи перорални контрацептиви

Фармакокинетиката на пероралните контрацептиви не се повлиява от едновременното приложение със CellCept (вж. също точка 4.5). Едно проучване с едновременно прилагане на CellCept (1 g два пъти дневно) и комбинирани перорални контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол (0,02 mg до 0,04 mg) и левоноргестрел (0,05 mg до 0,15 mg), дезогестрел

(0,15 mg) или гестоден (0,05 mg до 0,10 mg), проведено при 18 жени без трансплантация (без приемане на други имуносупресори) в продължение на 3 последователни менструални цикъла, не е показало клинично значимо влияние на CellCept върху потискащия ефект на пероралните контрацептиви върху овулацията. Серумните нива на LH, FSH и прогестерона не са се повлияли значително.

5.3Предклинични данни за безопасност

При експериментални модели микофенолат мофетил не е бил туморогенен. Най-високата доза, тествана при проучванията на карциногенността при животни, е довела до приблизително 2 до 3 пъти по-висока системна експозиция (AUC или Cmax), наблюдавана при пациенти с бъбречна трансплантация в препоръчителната клинична доза от 2 g дневно и 1,3-2 пъти по-висока от системната експозиция (AUC или Cmax), установена при пациенти със сърдечна трансплантация при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно.

Два теста за генотоксичност (in vitro тест с миши лимфомни клетки и in vivo микронуклеус тест върху костен мозък на мишки) са показали, че микофенолат мофетил има потенциал да предизвика хромозомни аберации. Тези ефекти може да са свързани с фармакодинамичния начин на действие, т.е. с инхибиране на нуклеотидната синтеза в чувствителните клетки. Други тестове in vitro за откриване на генни мутации не са показали генотоксична активност.

Микофенолат мофетил няма ефект върху фертилитета на мъжки плъхове при перорални дози до 20 mg/kg/дневно. Системната експозиция при тази доза представлява 2 до 3 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 2 g дневно при пациенти с бъбречна трансплантация и 1,3-2 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно при пациенти със сърдечна трансплантация. При проучване на женския фертилитет и репродукция, проведено при плъхове, перорални дози от 4,5 mg/kg/дневно са предизвикали малформации (включително анофталмия, агнатия и хидроцефалия) в първо поколение при отсъствие на майчина токсичност. Системната експозиция при тази доза е била приблизително 0,5 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 2 g дневно при пациенти с бъбречна трансплантация и приблизително 0,3 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно при пациенти със сърдечна трансплантация. Не

са установени ефекти върху фертилитета или репродуктивните показатели при майките или при следващото поколение.

При тератологичните проучвания при плъхове и зайци са наблюдавани фетални резорбции и малформации при плъхове при доза от 6 mg/kg/дневно (включително анофталмия, агнатия и хидроцефалия) и при зайци при доза 90 mg/kg/дневно (включително сърдечносъдови и бъбречни аномалии, като ектопия на сърцето и ектопия на бъбреците, и диафрагмална и умбиликална херния) при липса на майчина токсичност. Системната експозиция при тези нива е приблизително равна на или по-малка от 0,5 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 2 g дневно при пациенти с бъбречна трансплантация и приблизително 0,3 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно при пациенти със сърдечна трансплантация (вж. точка 4.6).

Хемопоетичната и лимфната системи са основните органи, засегнати при токсикологичните изследвания, проведени с микофенолат мофетил при плъхове, мишки, кучета и маймуни. Тези ефекти са наблюдавани при нива на системна експозиция равни на или по-малки от клиничната експозиция при препоръчителната доза от 2 g дневно при реципиенти на бъбречни трансплантати. Стомашно-чревни ефекти са били наблюдавани при кучета при нива на системна експозиция равни на или по-малки от клиничната експозиция при препоръчителната доза. Стомашно-чревни и бъбречни ефекти, които свидетелстват за дехидратация, също са били наблюдавани при маймуни при най-високата доза (нива на системна експозиция равни на или по-високи от клиничната експозиция). Профилът на неклинична токсичност на микофенолат мофетил изглежда е съвместим с нежеланите събития, наблюдавани при клиничните изпитвания при хора, които сега осигуряват данни за безопасност от по-голямо значение за популацията пациенти (вж. точка 4.8).

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо прежелатинизирано царевично нишесте кроскармелоза натрий

поливидон (K-90) магнезиев стеарат

Състав на капсулата желатин индигокармин (E 132)

жълт железен оксид (E 172) червен железен оксид (E 172) титанов диоксид (E 171) черен железен оксид (E 172) калиев хидроксид шеллак.

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години.

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30ºС. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

CellCept 250 mg капсули: 1 картонена опаковка съдържа 100 капсули (в блистери по 10)

1 картонена опаковка съдържа 300 капсули (в блистери по 10)

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/96/005/001 CellCept

(100 капсули)

EU/1/96/005/003 CellCept

(300 капсули)

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 14 февруари 1996 Дата на последното подновяване: 13 март 2006

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа количество, еквивалентно на 500 mg микофенолат мофетил (mycophenolate mofetil) (под формата на хидрохлорид).

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за концентрат за инфузионен разтвор

Преди да се приложи на пациента CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор трябва да се разтвори и след това да се разреди с 5% глюкоза за интравенозна инфузия (вж. точка 6.6).

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор е показан в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди за профилактика на остро отхвърляне на трансплантата при пациенти с алогенна трансплантация на бъбреци или черен дроб.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението със CellCept трябва да се започне и да се провежда от специалисти с подходяща квалификация в областта на трансплантацията.

ВНИМАНИЕ: CELLCEPT ИНТРАВЕНОЗЕН РАЗТВОР НЕ ТРЯБВА ДА СЕ ПРИЛАГА ПОД ФОРМАТА НА БЪРЗА ИЛИ СТРУЙНА ИНТРАВЕНОЗНА ИНЖЕКЦИЯ.

Дозировка

CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор е алтернативна лекарствена форма на пероралните форми на CellCept (капсули, таблетки и прах за перорална суспензия), която може да се прилага в продължение на 14 дни. Първата доза на CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор трябва да се приложи до 24 часа след трансплантацията.

Бъбречна трансплантация

Препоръчителната доза при пациенти с бъбречна трансплантация е 1 g, приложена два пъти дневно (2 g дневна доза).

Чернодробна трансплантация

Препоръчителната доза на CellCept за инфузия при пациенти с чернодробна трансплантация е 1 g, приложен два пъти дневно (2 g дневна доза). Интравенозното приложение на CellCept трябва да продължи през първите 4 дни след трансплантацията на черен дроб, като пероралното лечение със CellCept трябва да започне колкото се може по-скоро след като пациентът може да го понесе. Препоръчителната доза на пероралния CellCept при пациенти с чернодробна трансплантация е 1,5 g, приложена два пъти дневно (3 g дневна доза).

Употреба при специални популации

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на CellCept за инфузия при деца не са установени. Няма фармакокинетични данни на CellCept за инфузия при деца с бъбречна трансплантация. Няма фармакокинетични данни при деца след чернодробна трансплантация.

Старческа възраст

Препоръчителната доза от 1 g, приложена два пъти дневно при пациенти с бъбречна или чернодробна трансплантация, е подходяща за пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане При пациенти с бъбречна трансплантация с тежко хронично бъбречно увреждане (скорост на

гломерулна филтрация < 25 ml/min/1,73 m2) извън периода непосредствено след трансплантацията трябва да се избягват дози по-високи от 1 g, прилаган два пъти дневно. Тези пациенти трябва също да се наблюдават внимателно. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти със забавено постоперативно функциониране на бъбречната присадка (вж. точка 5.2). Няма данни при пациенти с чернодробна трансплантация и тежко хронично бъбречно увреждане.

Тежко чернодробно увреждане Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречна трансплантация и тежко

паренхимно заболяване на черния дроб.

Лечение по време на епизоди на отхвърляне Микофенолова киселина (МФК) е активният метаболит на микофенолат мофетил.

Отхвърлянето на бъбречния трансплантат не води до промени във фармакокинетиката на МФК; не се налага намаляване на дозата или преустановяване на CellCept. Няма фармакокинетични данни при отхвърляне на чернодробен трансплантат.

Начин на приложение

След приготвянето на разтвора до концентрация 6 mg/ml, CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор трябва да се приложи като бавна интравенозна инфузия в продължение на 2 часа в периферна или централна вена (вж. точка 6.6).

Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт

Тъй като микофенолат мофетил е показал тератогенни ефекти при плъхове и зайци, избягвайте директен контакт на праха или приготвения разтвор CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор с кожата или лигавиците. Ако настъпи такъв контакт, измийте обилно мястото със сапун и вода; изплакнете очите с чиста вода.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3 Противопоказания

CellCept не трябва да се прилага при пациенти със свръхчувствителност към микофенолат мофетил, микофенолова киселина, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Наблюдавани са реакции на свръхчувствителност към CellCept (вж. точка 4.8). CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор е противопоказан при пациенти, които са алергични към полисорбат 80.

CellCept не трябва да се прилага при жени с детероден потенциал, които не използват високо ефективни контрацептивни методи (вж. точка 4.6)

Не трябва да се започва терапия със CellCept при жени с детероден потенциал, без представяне на резултати от тест за бременност, за да се изключи нежелана употреба по време на бременност (вж. точка 4.6)

CellCept не трябва да се използва по време на бременност, освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата (вж. точка 4.6)

CellCept не трябва да се прилага при жени, които кърмят (вж. точка 4.6).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Неоплазми

Пациентите, получаващи имуносупресивна терапия в комбинация с други лекарствени продукти, включително CellCept, са подложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.8). Рискът изглежда е свързан по-скоро с интензивността и продължителността на имуносупресията, отколкото с употребата на някой специфичен продукт.

Като общ съвет за намаляване до минимум на риска от рак на кожата трябва да се ограничи излагането на слънчева светлина и UV облъчване, като се носи защитно облекло и се използва слънцезащитен продукт с висок защитен фактор.

Инфекции

Пациенти, лекувани с имуносупресори, включително CellCept, са изложени на повишен риск от опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни), инфекции с летален изход и сепсис (вж. точка 4.8). Такива инфекции са реактивация на латентни вирусни инфекции, като хепатит В или хепатит С и инфекции причинени от полиомавируси (нефропатия, свързана с ВК вирус, прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус). Докладвани са случаи на хепатит вследствие на реактивация на хепатит В и хепатит С при пациенти-носители, които са лекувани с имуносупресори. Тези инфекции често са свързани с висока обща имуносупресивна обремененост и може да доведат до сериозни или летални състояния, които лекарите трябва да имат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се бъбречна функция или неврологични симптоми.

Има съобщения за хипогамаглобулинемия във връзка с рецидивиращи инфекции при пациенти, получаващи CellCept в комбинация с други имуносупресори. В някои от тези случаи, преминаването от CellCept към алтернативен имуносупресор води до нормализиране на серумните нива на IgG. При пациентите на CellCept, които развиват рецидивиращи инфекции, трябва да се измерват серумните имуноглобулини. В случай на продължителна, клинично значима хипогамаглобулинемия, трябва да се обмисли подходящо клинично действие като се има предвид мощния цитостатичен ефект на микофеноловата киселина върху Т- и В-лимфоцитите.

Има публикувани съобщения за бронхиектазии при възрастни и деца, които получават CellCept в комбинация с други имуносупресори. В някои от тези случаи преминаването от CellCept към друг имуносупресор води до подобрение на респираторните симптоми. Рискът от бронхиектазии може да е свързан с хипогамаглобулинемия или с непосредствен ефект върху белия дроб. Има също изолирани съобщения за интерстициална белодробна болест и белодробна фиброза, някои от които са били фатални (вж. точка 4.8). Препоръчва се да се изследват пациентите, които развиват персистиращи белодробни симптоми като кашлица и диспнея.

Кръв и имунна система

Пациентите, получаващи CellCept, трябва да се проследяват за проява на неутропения, която може да бъде свързана със самия CellCept, със съпътстващо медикаментозно лечение, вирусни инфекции или комбинация от тези причини. Пълна кръвна картина на пациентите, лекувани със CellCept, трябва да се прави всяка седмица през първия месец, два пъти месечно през втория и третия месец на лечението, след това ежемесечно през първата година. Ако се развие неутропения (абсолютен брой на неутрофилите < 1,3 x 103/ l), може да се наложи да се прекъсне или преустанови лечението със CellCept.

Съобщават се случаи на чиста аплазия на червените кръвни клетки (ЧАЧКК) при пациенти, лекувани със CellCept в комбинация с други имуносупресори. Механизмът на ЧАЧКК, индуцирана от микофенолат мофетил, не е известен. ЧАЧКК може да отзвучи при намаляване на дозата или преустановяване на лечението със CellCept. Промени в терапията със CellCept трябва да се предприемат само при съответно наблюдение на реципиентите на трансплантати, за да се сведе до минимум риска от отхвърляне на присадката (вж. точка 4.8).

Пациентите, получаващи CellCept трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно за всеки признак на инфекция, неочаквано посиняване, кървене, или други прояви на потискане на костния мозък.

Пациентите трябва да се информират, че по време на лечение със CellCept ваксинациите може да бъдат по-малко ефективни и употребата на живи атенюирани ваксини трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Противогрипната ваксина може да бъде от полза. Предписващите лекари трябва да направят справка с националните указания за противогрипна ваксинация.

Стомашно-чревни

Приложението на CellCept е свързано с повишена честота на нежелани събития от страна на храносмилателната система, включително нечести случаи на улцерация на стомашно-чревния тракт, кръвоизлив и перфорация. CellCept трябва да се прилага внимателно при пациенти с активно сериозно заболяване на храносмилателната система.

CellCept е инхибитор на IMPDH (инозин монофосфат дехидрогеназа). Поради това, приложението му трябва да се избягва при пациенти с рядка наследствена недостатъчност на хипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазата (HGPRT), като синдром на Lesch-Nyhan и Kelley-Seegmiller.

Взаимодействия

С оглед на значителното намаление на AUC на МФК от колестирамин, необходимо е повишено внимание при преминаване на комбинирана терапия от схеми, съдържащи имуносупресори, които повлияват ентерохепаталния кръговрат на МФК, напр. циклоспорин, към други, които са лишени от този ефект, напр. сиролимус, белатацепт, или обратно, тъй като това може да доведе до промени в експозицията на МФК. Лекарства от други класове, които повлияват ентерохепаталния цикъл на МФК, напр. колестирамин, трябва да се използват с повишено внимание поради потенциала им за намаляване на плазмените нива и ефикасността на CellCept (вж. също точка 4.5). След интравенозно приложение на CellCept се очаква известна степен на ентерохепатален кръговрат.

Препоръчва се CellCept да не се прилага едновременно с азатиоприн, защото такова едновременно приложение не е проучено.

Съотношението риск/полза на микофенолат мофетил в комбинация с такролимус или сиролимус не е установено (вж. също точка 4.5).

Специални популации

Пациентите в старческа възраст, в сравнение с по-младите индивиди, могат да бъдат изложени на повишен риск от нежелани реакции, като някои инфекции (включително заболяване с тъканна инвазия на цитомегаловирус) и евентуално стомашно-чревен кръвоизлив и белодробен оток (вж. точка 4.8).

Тератогенни ефекти Микофенолат е силен тератоген при хора. Има съобщения за спонтанни аборти (честота

45-49%) и вродени малформации (изчислена честота 23-27%) след експозиция на ММФ по време на бременност. Следователно, CellCept e противопоказан по време на бременност, освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата. Пациентите жени и мъже с репродуктивен потенциал трябва да бъдат информирани за рисковете и да спазват препоръките, дадени в точка 4.6 (напр. котрацептивни методи, тестове за бременност) преди, по време на и след лечението със CellCept. Лекарите трябва да гарантират, че жените и мъжете, приемащи микофенолат са наясно с рисковете за увреждане на бебето, необходимостта от ефективна контрацепция, и необходимостта незабавно да се консултират със своя лекар, ако съществува възможност за забременяване. Контрацепция (вж. точка 4.6)

Поради генотоксичния и тератогенен потенциал на CellCept, жените с детероден потенциал трябва да използват две надеждни форми на контрацепция едновременно преди започване на лечението със CellCept, по време на лечението и в продължение на шест седмици след преустановяване на лечението, освен ако избраният метод на контрацепция е въздържание (вж. точка 4.5).

Препоръчва се сексуално активните мъже да използват презерватив по време на лечението и в продължение на най-малко 90 дни след прекратяването му. Употребата на презерватив се отнася както за мъжете с репродуктивни възможности, така и за мъжете с вазектомия, тъй като рисковете, свързани с преминаването на семенна течност важат и за мъже, които са били подложени на вазектомия. Освен това, се препоръчва партньорките на пациентите мъже да използват високоефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на общо

90 дни след последната доза CellCept.

Обучителни материали За да се подпомогнат пациентите да избегнат фетална експозиция на микофенолат и за да се

осигури допълнителна важна информация за безопасност, Притежателят на разрешението за употреба ще предостави обучителни материали на медицинските специалисти. В обучителните материали ще се подсилят предупрежденията относно тератогенността на микофенолат, ще се даде съвет за контрацепция преди започването на терапията и указания относно необходимостта от изследване за бременност. Лекарят трябва да дава пълна информация за пациента относно тератогенния риск и мерките за предпазване от забременяване на жените с детероден потенциал и на пациентите мъже, ако е подходящо.

Допълнителни предпазни мерки Пациентите не трябва да даряват кръв по време на лечението или в рамките на поне 6 седмици

след прекратяване приема на микофенолат. Мъжете не трябва да бъдат донори на сперма по време на лечението или в рамките на поне 90 дни след прекратяване приема на микофенолат.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ацикловир Наблюдавани са по-високи нива на плазмени концентрации на ацикловир, когато микофенолат

мофетил е прилаган с ацикловир, отколкото при самостоятелно приложение на ацикловир. Промените във фармакокинетиката на МФКГ (фенолов глюкуронид на МФК) (МФКГ се повишава с 8%) са били минимални и не се считат за клинически значими. Тъй като плазмените концентрации на МФКГ, както и концентрациите на ацикловир, се повишават при бъбречно увреждане, има възможност микофенолат мофетил и ацикловир или неговите прекурсори, напр.

валацикловир, да се конкурират за тубулната секреция и по този начин допълнително да се увеличат концентрациите на двете лекарства.

Колестирамин

След еднократно прилагане на 1,5 g микофенолат мофетил на здрави лица, на които предварително са давани 4 g колестирамин три пъти дневно в продължение на 4 дни, е наблюдавано намаление на AUC на МФК с 40% (вж. точка 4.4 и точка 5.2). При едновременно приложение трябва да се внимава поради възможността за намаление на ефикасността на

CellCept.

Лекарствени продукти, които повлияват ентерохепаталния кръговрат Трябва да се внимава при употребата на лекарствени продукти, които повлияват

ентерохепаталния кръговрат, поради възможността за намаление на ефикасността на CellCept.

Циклоспорин A

Фармакокинетиката на циклоспорин А (CsA) не се повлиява от микофенолат мофетил. Напротив, ако се прекрати едновременното лечение с циклоспорин, трябва да се очаква повишаване на AUC на МФК с около 30%. CsA повлиява ентерохепаталния кръговрат на МФК, което води до намалена експозиция на МФК с 30-50% при пациенти с бъбречна трансплантация, лекувани със CellCept и CsA, в сравнение с пациенти, приемащи сиролимус или белатацепт и подобни дози CellCept (вж. също точка 4.4). От друга страна, трябва да се очакват промени в експозицията на МФК при преминаване на пациентите от CsA към един от имуносупресорите, които не повлияват ентерохепаталния цикъл на МФК.

Телмисартан

Едновременното приложение на телмисартан и CellCept води до намаляване на концентрациите на МФК с около 30%. Телмисартан променя елиминирането на МФК като засилва експресията на PPAR гама (пероксизом пролифератор-активиран рецептор гама), което от своя страна води до повишена експресия и активност на UGT1A9. При сравняване на честотите на отхвърляне на трансплантата, честотите на загуба на присадката или профилът на нежелани събития при пациентите на CellCept със и без едновременно лечение с телмисартан, не са наблюдавани клинични последствия от фармакокинетичното взаимодействие от типа лекарство-лекарство.

Ганцикловир Въз основа на резултатите от едно изследване с еднократно приложение на препоръчителните

дози микофенолат перорално и ганцикловир интравенозно и известните ефекти на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на CellCept (вж. точка 4.2) и ганцикловир, се очаква, че едновременното приложение на тези продукти (които се конкурират за механизма на тубулна секреция в бъбреците) ще доведе до увеличение на концентрациите на МФКГ и ганцикловир. Не се очаква значителна промяна на фармакокинетиката на МФК и не се налага коригиране на дозата на CellCept. При пациенти с бъбречно увреждане, при които CellCept и ганцикловир или неговите прекурсори, напр. валганцикловир, се прилагат едновременно, трябва да се спазват препоръките за дозиране на ганцикловир и пациентите трябва да се наблюдават внимателно.

Перорални контрацептиви Фармакокинетиката и фармакодинамиката на пероралните контрацептиви не са се повлияли от

едновременното приложение със CellCept (вж. също точка 5.2).

Рифампицин

Едновременното приложение на CellCept и рифампицин е довело до намалена експозиция на МФК (AUC0-12ч) с 18% до 70% и при пациенти, които не приемат циклоспорин. Препоръчва се да се мониторират нивата на експозиция на МФК и съответно да се коригират дозите на CellCept за поддържане на клинична ефикасност при едновременно приложение на рифампицин.

Севеламер

Наблюдавано е понижение на Cmax и AUC (0-12ч) на МФК съответно с 30% и 25% при едновременно приложение на CellCept и севеламер без някакво клинично значение (т.е.

отхвърляне на присадката). Препоръчително е все пак да се прилага CellCept поне един час преди или три часа след прием на севеламер, за да се сведе до минимум ефектът върху резорбцията на МФК. Няма данни за приложението на CellCept с други фосфат-свързващи вещества, освен севеламер.

Tриметоприм/сулфаметoксaзол

Не е наблюдаван ефект върху бионаличността на МФК.

Норфлоксацин и метронидазол

При здрави доброволци не е наблюдавано значимо взаимодействие, когато CellCept е прилаган едновременно с норфлоксацин или с метронидазол. Но комбинацията на норфлоксацин и метронидазол намалява експозицията на МФК с около 30% след еднократна доза CellCept.

Ципрофлоксацин и амоксицилин плюс клавуланова киселина

Съобщава се за намаляване на най-ниските концентрации на MФК с 50% при реципиенти на бъбречен трансплантат в дните непосредствено след започване на пероралeн ципрофлоксацин или амоксицилин плюс клавуланова киселина. Наблюдава се тенденция за намаляване на този ефект при продължителна употреба на антибиотиците и отзвучаване до няколко дни след прекратяването на антибиотика. Промените в най-ниските нива може да не отразяват точно промените в общата експозиция на MФК. Поради това промяна в дозата на CellCept обикновено няма да е необходима при липса на клинични данни за нарушена функция на присадката. Трябва да се извършва обаче стриктно клинично наблюдение по време на лечението с комбинацията и малко след антибиотичната терапия.

Taкролимус

При пациенти с чернодробна трасплантация, при които е започнато лечение със CellCept и такролимус, AUC и Cmax на МФК, активният метаболит на CellCept, не са били значимо повлияни при едновременно приложение с такролимус. Напротив, наблюдавано е повишение с приблизително 20% на AUC на такролимус при многократно приложение на CellCept (1,5 g два пъти дневно) на пациенти с чернодробна трансплантация, приемащи такролимус. При пациенти с бъбречна трансплантация, обаче, концентрацията на такролимус изглежда не се променя от

CellCept (вж. също точка 4.4).

Други взаимодействия Едновременното приложение на пробенецид с микофенолат мофетил при маймуни е довело до

трикратно повишение на плазмената AUC на МФКГ. По този начин други лекарства, за които се знае, че са подложени на тубулна секреция в бъбреците, може да се конкурират с МФКГ и така да се повишат плазмените концентрации на МФКГ или на други лекарства, елиминирани чрез тубулна секреция.

Живи ваксини Живи ваксини не трябва да се прилагат при пациенти с нарушен имунен отговор. Антитяло

отговорът към други ваксини може да бъде намален (вж. също точка 4.4).

Педиатрична популация Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6 Бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени

CellCept е противопоказан при жени с детероден потенциал, които не използват високоефективна контрацепция.

Поради генотоксичния и тератогенен потенциал на CellCept, жените с детероден потенциал трябва да използват две надеждни форми на контрацепция едновременно преди започване на лечението със CellCept, по време на лечението и в продължение на шест седмици след преустановяване на лечението, освен ако избраният метод на контрацепция е въздържание (вж. точка 4.5).

Препоръчва се сексуално активните мъже да използват презерватив по време на лечението и в продължение на най-малко 90 дни след прекратяването му. Употребата на презерватив се отнася както за мъжете с репродуктивни възможности, така и за мъжете с вазектомия, тъй като рисковете, свързани с преминаването на семенна течност важат и за мъже, които са били подложени на вазектомия. Освен това, се препоръчва партньорките на пациентите мъже да използват високоефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на общо

90 дни след последната доза CellCept.

Бременност

CellCept е противопоказан по време на бременност, освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата. Лечението не трябва да се започва без да е налице отрицателен тест за бременност, за да се изключи нежелана употреба по време на бременност.

Пациентите жени и мъже с репродуктивен потенциал трябва да бъдат информирани за повишения риск от загуба на плода и вродени малформации в началото на лечението и трябва да бъдат консултирани по отношение на предпазването от забременяване и семейно планиране.

Преди да започнат терапия със CellCept, жените с детероден потенциал трябва да представят резултат от тест за бременност, за да се изключи неволна експозиция на плода на микофенолат. Препоръчват се два теста за бременност в серум или урина с чувствителност най-малко 25 mIU/ml; вторият тест трябва да се извърши 8 – 10 дни след първия и непосредствено преди започване на микофенолат мофетил. Тестовете за бременност трябва да се повторят, ако е клинично необходимо (напр. след съобщаване за някакъв пропуск в контрацепцията). Резултатите от всички тестове за бременност трябва да се обсъждат с пациентката. Пациентките трябва да се инструктират да се консултират незабавно с лекуващия си лекар при настъпване на бременност.

Микофенолат е мощен тератоген за човека, като съществува повишен риск от спонтанни аборти и вродени малформации в случай на експозиция по време на бременност;

съобщават се спонтанни аборти при 45-49% от бременните жени, изложени на микофенолат мофетил, в сравнение с честота между 12 и 33% при болни с трансплантация на солидни органи, лекувани с имуносупресори, различни от микофенолат мофетил.

Въз основа на съобщения от литературата, малформации са се появили в 23 до 27% от живите раждания при жени, изложени на микофенолат мофетил по време на бременност (в сравнение с 2 до 3% от живите раждания в общата популация и приблизително 4 до 5% от живите раждания при реципиенти с трансплантация на солидни органи, лекувани с имуносупресори, различни от микофенолат мофетил).

При постмаркетинговата употреба са наблюдавани вродени малформации, включително съобщения за множествени малформации при деца на пациентки, изложени на CellCept в комбинация с други имуносупресори по време на бременността. Най-често се съобщават следните малформации:

Аномалии на ухото (напр. патологично оформено или липсващо външно/средно ухо), атрезия на външния слухов канал;

Вродени сърдечни заболявания, като дефекти на септума на предсърдията и камерите;

Лицеви малформации, като цепка на устната и небцето (заешка устна, вълча уста), микрогнатия и хипертелоризъм на орбитите;

Аномалии на очите (напр. колобома);

Малформации на пръстите (напр. полидактилия, синдактилия);

Трахео-езофагеални малформации (напр. атрезия на хранопровода);

Малформации на нервната система като spina bifida;

Аномалии на бъбреците.

Вдопълнение има отделни съобщения за следните малформации:

Микрофталмия;

Вродена киста на хороидния плексус;

Агенеза на septum pellucidum;

Агенеза на обонятелния нерв.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Кърмене

Доказано е, че микофенолат мофетил се екскретира в млякото на плъхове с лактация. Не е известно дали лекарството се екскретира в кърмата. Поради вероятността от сериозни нежелани реакции към микофенолат мофетил при кърмачетата, приложението на CellCept е противопоказано при кърмачки (вж. точка 4.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Фармакодинамичният профил и съобщените нежелани реакции показват, че появата на ефект е малко вероятна.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Следните нежелани реакции обобщават нежеланите реакции по време на клиничните изпитвания

Главните нежелани реакции, свързани с прилагането на CellCept в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди, включват диария, левкопения, сепсис и повръщане и има данни за по-голяма честота на някои видове инфекции (вж. точка 4.4). Доказано е, че профилът на нежеланите реакции, свързан с приложението на CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор, е подобен на наблюдавания след перорално приложение.

Злокачествени заболявания

Пациентите, получаващи комбинирана имуносупресивна терапия, включително CellCept, са подложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.4). При контролирани клинични изпитвания при пациенти с бъбречна (данни за 2 g), сърдечна и чернодробна трансплантация, проследявани в продължение на най-малко 1 година, лимфопролиферативно заболяване или лимфом са развили 0,6% от пациентите, получавали CellCept (2 g или 3 g дневно) в комбинация с други имуносупресори. Немеланомен рак на кожата е наблюдаван при 3,6% от пациентите; други видове злокачествени заболявания са наблюдавани при 1,1% от пациентите. Данните от безопасността при едно 3- годишно проучване при пациенти с бъбречна и сърдечна трансплантация не са показали неочаквани промени на честотата на злокачествените заболявания в сравнение с данните от изследването, провеждано в продължение на 1 година. Пациентите с трансплантация на черен дроб са били проследявани най-малко 1 година, но по-малко от 3 години.

Опортюнистични инфекции

Всички трансплантирани пациенти са подложени на повишен риск от опортюнистични инфекции; рискът нараства с общото имуносупресорно натоварване (вж. точка 4.4). Най-често срещаните опортюнистични инфекции при пациенти, получаващи CellCept (2 g или 3 g дневно) заедно с други имуносупресори по време на контролирани клинични изпитвания при пациенти с бъбречна (данни за 2 g), сърдечна и чернодробна трансплантация, проследявани в

продължение на най-малко 1 година, са били кожно-лигавична кандида, синдром на СМV виремия и херпес симплекс. Пациентите със синдром на СМV виремия са били 13,5%.

Старческа възраст

Пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) може по принцип да са изложени на по-голям риск от нежелани реакции, дължащи се на имуносупресия. В сравнение с по-младите индивиди пациентите в старческа възраст, които получават CellCept като част от комбинирана имуносупресорна терапия, могат да бъдат изложени на повишен риск от някои инфекции (включително заболяване с тъканна инвазия на цитомегаловирус) и вероятно от кръвоизливи в стомашно-чревния тракт и белодробен оток.

Други нежелани реакции

Следните данни се отнасят за опита с безопасността на пероралния CellCept при пациенти с бъбречна трасплантация. Данните при пациентите с трансплантация на черен дроб се основават на интравенозно приложение на CellCept до 14 дни, последвано от перорално приложение. Нежеланите реакции, вероятно или възможно свързани с приложението на CellCept, съобщени при ≥ 1/10 и при ≥ 1/100 дo < 1/10 от пациентите, лекувани със CellCept, по време на контролираните клинични изпитвания при пациенти с трансплантация на бъбреци (данни за

2 g) и черен дроб, са изброени в следващата таблица.

Нежелани реакции, вероятно или възможно свързани с приложението на CellCept, съобщени при пациенти, лекувани със CellCept в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди по време на клинични изпитвания с трансплантация на бъбреци и черен дроб

При групирането по системо-органни класове нежеланите реакции се изброяват в зависимост от тяхната честота, като са използвани следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100

дo < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 дo < 1/100); редки (≥ 1/10 000 дo < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органни класове

Нежелани лекарствени реакции

Инфекции и

Много чести

Сепсис, стомашно-чревна кандидоза, инфекция на

инфестации

 

пикочните пътища, херпес симплекс, херпес зостер

 

Чести

Пневмония, грип, респираторна инфекция,

 

 

респираторна монилиаза, стомашно-чревна инфекция,

 

 

кандидоза, гастроентерит, инфекция, бронхит,

 

 

фарингит, синузит, гъбична инфекция на кожата,

 

 

кожна кандида, вагинална кандидоза, ринит

Неоплазми –

Много чести

-

доброкачествени,

Чести

Рак на кожата, доброкачествена неоплазма на кожата

злокачествени и

 

 

неопределени

 

 

(вкл. кисти и

 

 

полипи)

 

 

Нарушения на

Много чести

Левкопения, тромбоцитопения, анемия

кръвта и

Чести

Панцитопения, левкоцитоза

лимфната система

 

 

Нарушения на

Много чести

-

метаболизма и

Чести

Ацидоза, хиперкалиемия, хипокалиемия,

храненето

 

хипергликемия, хипомагнезиемия, хипокалциемия,

 

 

хиперхолестеролемия, хиперлипидемия,

 

 

хипофосфатемия, анорексия

Психични

Много чести

-

нарушения

Чести

Депресия, абнормно мислене, безсъние

Системо-органни класове

Нежелани лекарствени реакции

Нарушения на

Много чести

-

нервната система

Чести

Гърчове, хипертония, тремор, сънливост, главоболие,

 

 

парестезия

Сърдечни

Много чести

-

нарушения

Чести

Тахикардия

Съдови

Много чести

-

нарушения

Чести

Хипотония, хипертония

 

 

 

Респираторни,

Много чести

-

гръдни и

Чести

Плеврален излив, диспнея, кашлица

медиастинални

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни

Много чести

Повръщане, коремна болка, диария, гадене

нарушения

Чести

Кръвоизлив от стомашно-чревния тракт, перитонит,

 

 

илеус, колит, стомашна язва, дуоденална язва, гастрит,

 

 

езофагит, стоматит, запек, диспепсия, метеоризъм

Хепато-билиарни

Много чести

-

нарушения

Чести

Хепатит

Нарушения на

Много чести

-

кожата и

Чести

Обрив, акне, алопеция

подкожната тъкан

 

 

Нарушения на

Много чести

-

мускулно-

 

 

скелетната

 

 

система и

 

 

съединителната

 

 

Чести

Артралгия

тъкан

Нарушения на

Много чести

-

бъбреците и

Чести

Бъбречно увреждане

пикочните

 

 

пътища

 

 

Общи нарушения

Много чести

-

и ефекти на

Чести

Оток, треска, тръпки, болка, неразположение, астения

мястото на

 

 

приложение

 

 

Изследвания

Много чести

-

 

Чести

Повишени нива на чернодробни ензими, повишен

 

 

креатинин в кръвта, повишена лактат дехидрогеназа в

 

 

кръвта, повишена алкална фосфатаза в кръвта, загуба

 

 

на тегло

Забележка: 501 (2 g CellCept дневно) и 277 (2 g интравенозно./ 3 g перорално CellCept дневно) пациенти са били лекувани по време на клинични изпитвания фаза ІІІ за предотвратяване на отхвърляне на присадката при бъбречна и чернодробна трансплантация, съответно.

Нежеланите реакции, за които се счита, че се дължат на инфузията в периферната вена, са флебит и тромбоза, и двете наблюдавани при 4% от пациентите, лекувани със CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор.

Следните нежелани реакции обобщават нежеланите реакции от постмаркетинговия опит

Нежеланите реакции, които се съобщават по време на постмаркетинговия период на CellCept, са подобни на отбелязаните по време на контролираните клинични изпитвания при бъбречна и чернодробна трансплантация. Допълнителните нежелани реакции, съобщени по време на постмаркетинговия период на CellCept, са описани по-долу, като в скоби е посочена и тяхната честота, ако е била известна.

Стомашно-чревни

Гингивална хиперплазия (≥1/100 до <1/10), колит, включително цитомегаловирусен колит, (≥ 1/100 дo < 1/10), панкреатит (≥ 1/100 дo < 1/10) и случаи на атрофия на чревните вили.

Инфекции

Сериозни животозастрашаващи инфекции, включващи менингит, туберколозен ендокардит и атипична микобактериална инфекция.

Има съобщения за случаи на нефропатия, свързана с ВК вирус, и случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус, при пациенти, лекувани с имуносупресори, включително CellCept.

Има съобщения за случаи на агранулоцитоза (≥ 1/1000 дo < 1/100) и на неутропения; поради това се препоръчва редовно проследяване на пациентите, лекувани със CellCept (вж. точка 4.4). Има съобщения и за случаи на апластична анемия и потискане на костния мозък при пациенти, лекувани със CellCept, като някои от тези случаи са били с летален изход.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Съобщават се случаи на чиста аплазия на червените кръвни клетки (ЧАЧКК) при пациенти, лекувани със CellCept (вж. точка 4.4).

При пациенти, лекувани със CellCept, са наблюдавани отделни случаи на аномалия на морфологията на неутрофилите, включително придобита аномалия на Pelger-Huet. Тези промени не са свързани с нарушение на функцията на неутрофилите. Тези промени в хематологичните изследвания може да показват „олевяване” на зрелостта на неутрофилите, което може погрешно да се интерпретира като признак на инфекция при имуносупресирани пациенти, като такива, които се лекуват със CellCept.

Свръхчувствителност

Има съобщения за реакции на свръхчувствителност, включително ангионевротичен оток и анафилактична реакция.

Състояния, свързани с бременността, родовия и послеродовия период

Съобщава се за спонтанни аборти при пациентки, изложени на микофенолат мофетил главно през първия триместър, вижте точка 4.6.

Вродени нарушения

При постмаркетинговата употреба са наблюдавани вродени малформации при деца на пациентки, изложени на CellCept в комбинация с други имуносупресори, вижте точка 4.6.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Има отделни съобщения за интерстициална белодробна болест и белодробна фиброза при пациенти, лекувани със CellCept в комбинация с други имуносупресори, някои от които са завършили летално. Има и съобщения за бронхиектазии при деца и възрастни (с неизвестна честота).

Нарушения на имунната система

Има съобщения за хипогамаглобулинемия при пациенти, получаващи CellCept в комбинация с други имуносупресори (с неизвестна честота).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

От клиничните проучвания и по време на постмаркетинговия опит са получени съобщения за предозиране с микофенолат мофетил. В много от тези случаи не се съобщава за нежелани събития. В тези случаи на предозиране, когато се съобщава за нежелани събития, събитията съответстват на познатия профил на безопасност на лекарствения продукт.

Очаква се, че вероятно предозирането на микофенолат мофетил би довело до прекомерно потискане на имунната система и увеличаване на чувствителността към инфекции и потискане на костния мозък (вж. точка 4.4). Ако се развие неутропения, приложението на CellCept трябва да се прекъсне или дозата да се намали (вж. точка 4.4).

Не може да се очаква, че хемодиализата ще може да отстрани клинично значими количества МФК или МФКГ. Секвестранти на жлъчните киселини като колестирамин може да отстранят МФК чрез понижаване на ентерохепаталната рециркулация на лекарството (вж. точка 5.2).

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: имуносупресори, АТС код: L04AA06.

Механизъм на действие

Микофенолат мофетил е 2-морфолиноетилов естер на МФК. МФК е мощен, селективен, неконкурентен и обратим инхибитор на инозин монофосфат дехидрогеназата и поради това инхибира пътищата на de novo синтезата на гуанозиновия нуклеотид без инкорпориране в ДНК. МФК има по-мощен цитостатичен ефект върху лимфоцитите отколкото върху другите клетки, тъй като пролиферацията на Т- и В-лимфоцитите зависи критично от de novo синтезата на пурините, докато другите видове клетки могат да използват резервни пътища.

5.2 Фармакокинетични свойства

Разпределение

След интравенозно приложение микофенолат мофетил се подлага на бърз и пълен метаболизъм до активния метаболит МФК. Изходният продукт микофенолат мофетил може да се измерва системно по време на интравенозната инфузия. В концентрации от клинично значение МФК се свързва с плазмения албумин в 97%.

В резултат от ентерохепаталния кръговрат вторично повишение на плазмената концентрация на МФК обикновено се наблюдава приблизително 6-12 часа след приемане на дозата. Едновременното приложение на колестирамин (4 g три пъти дневно) се свързва с намаление на AUC на МФК с приблизително 40%, което показва, че ентерохепаталният кръговрат е значителен.

Биотрансформация

МФК се метаболизира предимно чрез глюкуронил трансферазата (UGT1A9 изоформа) до образуване на неактивен фенолов глюкуронид на МФК (МФКГ). In vivo МФКГ се преобразува обратно до свободна МФК чрез ентерохепатален кръговрат. Образува се също второстепенен ациглюкуронид (АцМФКГ). АцМФКГ е фармакологично активен и се предполага, че е отговорен за някои от нежеланите реакции на микофенолат мофетил (диария, левкопения).

Елиминиране

Незначително количество от лекарството (< 1% от дозата) се екскретира като МФК в урината. Пероралното приложение на радиоактивно маркиран микофенолат мофетил води до пълно елиминиране на приложената доза, като 93% от приложената доза се открива в урината, а 6% - във фекалиите. По-голямото количество (около 87%) от приложената доза се екскретира в урината като МФКГ.

При клинични концентрации МФК и МФКГ не се отстраняват чрез хемодиализа. При високи плазмени концентрации на МФКГ обаче (> 100 µg/ml) малки количества от МФКГ се отстраняват.

Чрез повлияване на ентерохепаталния кръговрат на лекарството, секвестрантите на жлъчни киселини, като колестирамин, намаляват AUC на МФК (вж. точка 4.9).

Разпределението на МФК зависи от няколко транспортера. Полипептидите, транспортиращи органични аниони (OATP) и протеин 2, свързан с множествена лекарствена резистентност (MRP2) участват в разпределението на МФК; изоформите на OATP, MRP2 и протеинът на резистентност на рак на гърдата (BCRP) са транспортерите, свързани със жлъчната екскреция на глюкуронидите. Протеин 1 за множествена лекарствена резистентност (MDR1) също може да пренася МФК, но приносът му изглежда се ограничава само до процеса на абсорбция. В бъбреците, МФК и нейните метаболити мощно взаимодействат с бъбречните транспортери на органични аниони.

В ранния посттрансплантационен период (< 40 дни след трансплантацията) средната AUC на МФК е приблизително с 30% по-малка, а Cmax приблизително с 40% по-ниска при пациенти с бъбречна, сърдечна и чернодробна трансплантация в сравнение с късния посттрансплантационен период (3-6 месеца след трансплантацията).

Еквивалентност с пероралните лекарствени форми

Стойностите на AUC на МФК, получени след приложение на 1 g два пъти дневно CellCept интравенозно при пациенти с бъбречна трансплантация в ранната посттрансплантационна фаза, са сравними с тези, наблюдавани при перорално приложение на CellCept 1 g два пъти дневно. При пациенти с трансплантация на черен дроб след приложение на 1 g два пъти дневно CellCept интравенозно, последвано от перорално приложение на CellCept 1,5 g два пъти дневно, са получени стойности на AUC на МФК, подобни на тези при пациентите с бъбречна трансплантация, на които е прилаган CellCept 1 g два пъти дневно.

Специални популации

Бъбречно увреждане

В едно проучване с еднократна доза (6 лица в група) средната плазмена AUC на МФК, наблюдавана при лица с тежко хронично бъбречно увреждане (скорост на гломерулната филтрация < 25 ml/min/1,73 m2), e с 28-75% по-висока в сравнение с наблюдаваните средни стойности при нормални здрави индивиди или лица с по-малка степен на бъбречно увреждане. Същевременно, средната AUC на МФКГ при единична доза е 3-6 пъти по-висока при лица с тежко бъбречно увреждане в сравнение с лица с леко бъбречно увреждане или нормални здрави индивиди, което съответства на известния начин на бъбречно елиминиране на МФКГ. Не е проучено многократното приложение на микофенолат мофетил при пациенти с тежко хронично

бъбречно увреждане. Няма данни за пациенти с чернодробна трансплантация с тежко хронично бъбречно увреждане.

Забавено функциониране на бъбречната присадка

При пациенти със забавено постоперативно функциониране на бъбречната присадка средната AUC (0-12ч) на МФК е сравнима с наблюдаваната при пациенти след трансплантация без забавена функция на присадката. Средната плазмена AUC (0-12ч) на МФКГ е 2-3 пъти по- голяма отколкото при пациенти след трансплантация без забавяне на функционирането на присадката. Може да се наблюдава преходно увеличение на свободната фракция и концентрация на плазмената МФК при пациенти със забавена функция на бъбречната присадка. Не е необходимо коригиране на дозата на CellCept.

Чернодробно увреждане

При доброволци с алкохолна цироза процесите на глюкуронизиране на МФК в черния дроб са били относително незасегнати от паренхимното заболяване на черния дроб. Ефектите на чернодробното заболяване върху този процес вероятно зависят от конкретното заболяване. Чернодробно заболяване с предимно билиарно увреждане обаче, като първичната билиарна цироза, може да има различен ефект.

Старческа възраст

Фармакокинетичното поведение на CellCept при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) не е изрично изследвано.

Пациенти, приемащи перорални контрацептиви

Фармакокинетиката на пероралните контрацептиви не се повлиява от едновременното приложение със CellCept (вж. също точка 4.5). Едно проучване с едновременно прилагане на CellCept (1 g два пъти дневно) и комбинирани перорални контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол (0,02 mg до 0,04 mg) и левоноргестрел (0,05 mg до 0,15 mg), дезогестрел (0,15 mg) или гестоден (0,05 mg до 0,10 mg), проведено при 18 жени без трансплантация (без приемане на други имуносупресори) в продължение на 3 последователни менструални цикъла, не е показало клинично значимо влияние на CellCept върху потискащия ефект на пероралните контрацептиви върху овулацията. Серумните нива на LH, FSH и прогестерона не са се повлияли значително.

5.3 Предклинични данни за безопасност

При експериментални модели микофенолат мофетил не е бил туморогенен. Най-високата доза, тествана при проучванията на карциногенността при животни, е довела до приблизително 2 до 3 пъти по-висока системна експозиция (AUC или Cmax), наблюдавана при пациенти с бъбречна трансплантация в препоръчителната клинична доза от 2 g дневно и 1,3-2 пъти по-висока от системната експозиция (AUC или Cmax), установена при пациенти със сърдечна трансплантация при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно.

Два теста за генотоксичност (in vitro тест с миши лимфомни клетки и in vivo микронуклеус тест върху костен мозък на мишки) са показали, че микофенолат мофетил има потенциал да предизвика хромозомни аберации. Тези ефекти може да са свързани с фармакодинамичния начин на действие, т.е. с инхибиране на нуклеотидната синтеза в чувствителните клетки. Други тестове in vitro за откриване на генни мутации не са показали генотоксична активност.

Микофенолат мофетил няма ефект върху фертилитета на мъжки плъхове при перорални дози до 20 mg/kg/дневно. Системната експозиция при тази доза представлява 2 до 3 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 2 g дневно при пациенти с бъбречна трансплантация и 1,3-2 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно при пациенти със сърдечна трансплантация. При проучване на женския фертилитет и репродукция, проведено при плъхове, перорални дози от 4,5 mg/kg/дневно са предизвикали малформации (включително анофталмия, агнатия и хидроцефалия) в първо поколение при отсъствие на майчина токсичност. Системната експозиция при тази доза е била приблизително

0,5 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 2 g дневно при пациенти с бъбречна трансплантация и приблизително 0,3 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно при пациенти със сърдечна трансплантация. Не са установени ефекти върху фертилитета или репродуктивните показатели при майките или при следващото поколение.

При тератологичните проучвания при плъхове и зайци са наблюдавани фетални резорбции и малформации при плъхове при доза от 6 mg/kg/дневно (включително анофталмия, агнатия и хидроцефалия) и при зайци при доза 90 mg/kg/дневно (включително сърдечносъдови и бъбречни аномалии, като ектопия на сърцето и ектопия на бъбреците, и диафрагмална и умбиликална херния) при липса на майчина токсичност. Системната експозиция при тези нива е приблизително равна на или по-малка от 0,5 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 2 g дневно при пациенти с бъбречна трансплантация и приблизително 0,3 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно при пациенти със сърдечна трансплантация (вж. точка 4.6).

Хемопоетичната и лимфната системи са основните органи, засегнати при токсикологичните изследвания, проведени с микофенолат мофетил при плъхове, мишки, кучета и маймуни. Тези ефекти са наблюдавани при нива на системна експозиция равни на или по-малки от клиничната експозиция при препоръчителната доза от 2 g дневно при реципиенти на бъбречни трансплантати. Стомашно-чревни ефекти са били наблюдавани при кучета при нива на системна експозиция равни на или по-малки от клиничната експозиция при препоръчителната доза. Стомашно-чревни и бъбречни ефекти, които свидетелстват за дехидратация, също са били наблюдавани при маймуни при най-високата доза (нива на системна експозиция равни на или по-високи от клиничната експозиция). Профилът на неклинична токсичност на микофенолат мофетил изглежда е съвместим с нежеланите събития, наблюдавани при клиничните изпитвания при хора, които сега осигуряват данни за безопасност от по-голямо значение за популацията пациенти (вж. точка 4.8).

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор полисорбат 80 лимонена киселина

хлороводородна киселина натриев хлорид.

6.2 Несъвместимости

Разтворът на CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор не трябва да се смесва или да се прилага едновременно през един и същи катетър с други лекарства за интравенозно приложение или смеси за инфузия.

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на тези, посочени в точка 6.6.

6.3 Срок на годност

Прах за концентрат за инфузионен разтвор: 3 години.

Разтворен продукт и готов инфузионен разтвор: Ако инфузионният разтвор не се приготвя непосредствено преди приложението му, вливането на инфузионния разтвор трябва да започне до 3 часа след разтварянето и разреждането на лекарствения продукт.

6.4 Специални условия на съхранение

Прах за концентрат за инфузионен разтвор: Да не се съхранява над 30ºС.

Приготвен разтвор и инфузионен разтвор: Да се съхраняват при 15 – 30ºС.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Флакон 20 ml от прозрачно стъкло тип І със сива гумена запушалка, запечатана с алуминиево фолио, и с пластмасови капачки. CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор се продава в опаковки, съдържащи 4 флакона.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Приготвяне на инфузионния разтвор (6 mg/ml)

CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор не съдържа антибактериални консерванти; поради това разтварянето и разреждането на продукта трябва да се извърши при асептични условия.

CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор трябва да се приготви на две етапа: първата стъпка е разтваряне с 5% глюкоза за интравенозна инфузия, а втората стъпка е разреждане с 5% глюкоза за интравенозна инфузия. По-долу е дадено подробно описание на приготвянето:

Стъпка 1

а. За приготвяне на всяка доза от 1 g се използват два флакона CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор. Разтворете съдържанието на всеки флакон, като инжектирате 14 ml 5% глюкоза за интравенозна инфузия.

б. Разклатете внимателно флакона, за да се разтвори лекарството докато се получи бледожълт разтвор.

в. Преди по-нататъшното разреждане, огледайте получения разтвор за наличие на твърди частици и промяна на цвета. Изхвърлете флакона при наличие на твърди частици или промяна на цвета.

Стъпка 2 а. Разредете допълнително съдържанието на двата флакона с приготвен разтвор (прибл.

2 х 15 ml) в 140 ml 5% глюкоза за интравенозна инфузия. Крайната концентрация на разтвора е 6 mg/ml микофенолат мофетил.

б. Огледайте инфузионния разтвор за наличие на твърди частици или промяна на цвета. Изхвърлете инфузионния разтвор при наличие на твърди частици или промяна на цвета.

Ако инфузионният разтвор не се приготвя непосредствено преди приложението му, вливането на инфузионния разтвор трябва да започне до 3 часа след разтварянето и разреждането на лекарствения продукт. Съхранявайте разтворите при 15 – 30 °С.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/96/005/005 CellCept (4 флакона)

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 14 февруари 1996 Дата на последното подновяване: 13 март 2006

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

CellCept 1 g/5 ml прах за перорална суспензия

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка бутилка съдържа 35 g микофенолат мофетил (mycophenolate mofetil) в 110 g прах за перорална суспензия. 5 ml от приготвената суспензия съдържат 1 g микофенолат мофетил.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за перорална суспензия

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

CellCept 1 g/5 ml прах за перорална суспензия в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди е показан за профилактика на остро отхвърляне на трансплантата при пациенти с алогенна трансплантация на бъбреци, сърце или черен дроб.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението със CellCept трябва да се започне и да се провежда от специалисти с подходяща квалификация в областта на трансплантацията.

Дозировка

Употреба при бъбречна трансплантация

Възрастни

Пероралното лечение със CellCept 1 g/5 ml прах за перорална суспензия трябва да се започне до 72 часа след трансплантацията. Препоръчителната доза при пациенти с бъбречна трансплантация е 1 g, приложена два пъти дневно (2 g дневна доза), т.е. 5 ml перорална суспензия два пъти дневно.

Педиатрична популация на възраст от 2 до 18 години

Препоръчителната доза CellCept 1 g/5 ml прах за перорална суспензия е 600 mg/m2, прилагана два пъти дневно (до максимална доза 2 g/10 ml перорална суспензия дневно). Тъй като някои нежелани реакции възникват по-често в тази възрастова група (вж. точка 4.8) в сравнение с възрастните, може да се наложи временно намаляване на дозата или прекъсване на лечението; при това ще трябва да се вземат предвид съответните клинични фактори, включително тежестта на реакцията.

Педиатрична популация < 2 години Данните относно безопасността и ефикасността при деца под 2-годишна възраст са ограничени.

Те са недостатъчни, за да се направят препоръки за дозировката и поради това употребата в тази възрастова група не се препоръчва.

Употреба при сърдечна трансплантация

Възрастни

Пероралното лечение със CellCept трябва да се започне до 5 дни след трансплантацията. Препоръчителната доза при пациенти със сърдечна трансплантация е 1,5 g, приложена два пъти дневно (3 g дневна доза).

Педиатрична популация Липсват данни при педиатрични пациенти със сърдечна трансплантация.

Употреба при чернодробна трансплантация

Възрастни

Интравенозното лечение със CellCept трябва да се приложи през първите 4 дни след трансплантацията на черен дроб, като пероралното лечение със CellCept трябва да започне колкото се може по-скоро след като пациентът може да го понесе. Препоръчителната перорална доза при пациенти с чернодробна трансплантация е 1,5 g, преложена два пъти дневно (3 g дневна доза).

Педиатрична популация Липсват данни при педиатрични пациенти с чернодробна трансплантация.

Употреба при специални популации

Старческа възраст

Препоръчителната доза от 1 g, приложена два пъти дневно при пациенти с бъбречна трансплантация, и 1,5 g два пъти дневно при пациенти с трансплантация на сърце или черен дроб е подходяща при пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане При пациенти с бъбречна трансплантация с тежко хронично бъбречно увреждане (скорост на

гломерулната филтрация < 25 ml/min/1,73 m2) извън периода непосредствено след трансплантацията трябва да се избягват дози по-високи от 1 g, прилаган два пъти дневно. Тези пациенти трябва също да се наблюдават внимателно. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти със забавено постоперативно функциониране на бъбречната присадка (вж. точка 5.2). Няма данни при пациенти със сърдечна или чернодробна трансплантация и тежко хронично бъбречно увреждане.

Тежко чернодробно увреждане Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречна трансплантация и тежко

паренхимно заболяване на черния дроб. Няма данни при пациенти със сърдечна трансплантация и с тежко паренхимно заболяване на черния дроб.

Лечение по време на епизоди на отхвърляне Микофенолова киселина (МФК) е активният метаболит на микофенолат мофетил.

Отхвърлянето на бъбречния трансплантат не води до промени във фармакокинетиката на МФК; не се налага намаляване на дозата или преустановяване на CellCept. Няма основание за коригиране на дозата на CellCept след отхвърляне на сърдечен трансплантат. Няма фармакокинетични данни при отхвърляне на чернодробен трансплантат.

Начин на приложение

Перорално приложение

Забележка: При необходимост CellCept 1 g/5 ml прах за перорална суспензия може да се прилага през назогастрална сонда с минимален размер 8 French (минимум 1,7 mm вътрешен диаметър).

Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт

Тъй като микофенолат мофетил е показал тератогенни ефекти при плъхове и зайци, CellCept капсули не трябва да се отварят или разчупват, за да се избегне вдишване или директен контакт с кожата или лигавиците на праха, съдържащ се в CellCept капсули. Ако настъпи такъв контакт, измийте обилно мястото със сапун и вода; изплакнете очите с чиста вода.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3 Противопоказания

CellCept не трябва да се прилага при пациенти със свръхчувствителност към микофенолат мофетил, микофенолова киселина, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Наблюдавани са реакции на свръхчувствителност към CellCept (вж. точка 4.8).

CellCept не трябва да се прилага при жени с детероден потенциал, които не използват високо ефективни контрацептивни методи (вж. точка 4.6)

Не трябва да се започва терапия със CellCept при жени с детероден потенциал, без представяне на резултати от тест за бременност, за да се изключи нежелана употреба по време на бременност (вж. точка 4.6)

CellCept не трябва да се използва по време на бременност, освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за профилактика на отхвърлянето на трансплантата (вж. точка 4.6)

CellCept не трябва да се прилага при жени, които кърмят (вж. точка 4.6).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Неоплазми

Пациентите, получаващи имуносупресивна терапия в комбинация с други лекарствени продукти, включително CellCept, са подложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.8). Рискът изглежда е свързан по-скоро с интензивността и продължителността на имуносупресията, отколкото с употребата на някой специфичен продукт.

Като общ съвет за намаляване до минимум на риска от рак на кожата трябва да се ограничи излагането на слънчева светлина и UV облъчване, като се носи защитно облекло и се използва слънцезащитен продукт с висок защитен фактор.

Инфекции

Пациенти, лекувани с имуносупресори, включително CellCept, са изложени на повишен риск от опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни), инфекции с летален изход и сепсис (вж. точка 4.8). Такива инфекции са реактивация на латентни вирусни инфекции, като хепатит В или хепатит С и инфекции причинени от полиомавируси (нефропатия, свързана с ВК вирус, прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус). Докладвани са случаи на хепатит вследствие на реактивация на хепатит В и хепатит С при пациенти-носители, които са лекувани с имуносупресори. Тези инфекции често са свързани с висока обща имуносупресивна обремененост и може да доведат до сериозни или летални състояния, които лекарите трябва да имат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се бъбречна функция или неврологични симптоми.

Има съобщения за хипогамаглобулинемия във връзка с рецидивиращи инфекции при пациенти, получаващи CellCept в комбинация с други имуносупресори. В някои от тези случаи, преминаването от CellCept към алтернативен имуносупресор води до нормализиране на серумните нива на IgG. При пациентите на CellCept, които развиват рецидивиращи инфекции, трябва да се измерват серумните имуноглобулини. В случай на продължителна, клинично значима хипогамаглобулинемия, трябва да се обмисли подходящо клинично действие като се има предвид мощния цитостатичен ефект на микофеноловата киселина върху Т- и В-лимфоцитите.

Има публикувани съобщения за бронхиектазии при възрастни и деца, които получават CellCept в комбинация с други имуносупресори. В някои от тези случаи преминаването от CellCept към друг имуносупресор води до подобрение на респираторните симптоми. Рискът от бронхиектазии може да е свързан с хипогамаглобулинемия или с непосредствен ефект върху белия дроб. Има също изолирани съобщения за интерстициална белодробна болест и белодробна фиброза, някои от които са били фатални (вж. точка 4.8). Препоръчва се да се изследват пациентите, които развиват персистиращи белодробни симптоми като кашлица и диспнея.

Кръв и имунна система

Пациентите, получаващи CellCept, трябва да се проследяват за проява на неутропения, която може да бъде свързана със самия CellCept, със съпътстващо медикаментозно лечение, вирусни инфекции или комбинация от тези причини. Пълна кръвна картина на пациентите, лекувани със CellCept, трябва да се прави всяка седмица през първия месец, два пъти месечно през втория и третия месец на лечението, след това ежемесечно през първата година. Ако се развие неутропения (абсолютен брой на неутрофилите < 1,3 x 103/ l), може да се наложи да се прекъсне или преустанови лечението със CellCept.

Съобщават се случаи на чиста аплазия на червените кръвни клетки (ЧАЧКК) при пациенти, лекувани със CellCept в комбинация с други имуносупресори. Механизмът на ЧАЧКК, индуцирана от микофенолат мофетил, не е известен. ЧАЧКК може да отзвучи при намаляване на дозата или преустановяване на лечението със CellCept. Промени в терапията със CellCept трябва да се предприемат само при съответно наблюдение на реципиентите на трансплантати, за да се сведе до минимум риска от отхвърляне на присадката (вж. точка 4.8).

Пациентите, получаващи CellCept трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно за всеки признак на инфекция, неочаквано посиняване, кървене, или други прояви на потискане на костния мозък.

Пациентите трябва да се информират, че по време на лечение със CellCept ваксинациите може да бъдат по-малко ефективни и употребата на живи атенюирани ваксини трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Противогрипната ваксина може да бъде от полза. Предписващите лекари трябва да направят справка с националните указания за противогрипна ваксинация.

Стомашно-чревни

Приложението на CellCept е свързано с повишена честота на нежелани събития от страна на храносмилателната система, включително нечести случаи на улцерация на стомашно-чревния тракт, кръвоизлив и перфорация. CellCept трябва да се прилага внимателно при пациенти с активно сериозно заболяване на храносмилателната система.

CellCept е инхибитор на IMPDH (инозин монофосфат дехидрогеназа). Поради това, приложението му трябва да се избягва при пациенти с рядка наследствена недостатъчност на хипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазата (HGPRT), като синдром на Lesch-Nyhan и Kelley-Seegmiller.

Взаимодействия

С оглед на значителното намаление на AUC на МФК от колестирамин, необходимо е повишено внимание при преминаване на комбинирана терапия от схеми, съдържащи имуносупресори, които повлияват ентерохепаталния кръговрат на МФК, напр. циклоспорин, към други, които са лишени от този ефект, напр. сиролимус, белатацепт, или обратно, тъй като това може да доведе до промени в експозицията на МФК. Лекарства от други класове, които повлияват ентерохепаталния цикъл на МФК, напр. колестирамин, трябва да се използват с повишено внимание поради потенциала им за намаляване на плазмените нива и ефикасността на CellCept (вж. също точка 4.5).

Препоръчва се CellCept да не се прилага едновременно с азатиоприн, защото такова едновременно приложение не е проучено.

CellCept 1 g/5 ml прах за перорална суспензия съдържа аспартам. Поради това, трябва да се внимава, ако CellCept 1 g/5 ml прах за перорална суспензия се прилага при пациенти с фенилкетонурия (вж. точка 6.1).

Съотношението риск/полза на микофенолат мофетил в комбинация с такролимус или сиролимус не е установено (вж. също точка 4.5).

Този лекарствен продукт съдържа сорбитол. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат това лекарство.

Специални популации

Пациентите в старческа възраст, в сравнение с по-младите индивиди, могат да бъдат изложени на повишен риск от нежелани реакции, като някои инфекции (включително заболяване с тъканна инвазия на цитомегаловирус) и евентуално стомашно-чревен кръвоизлив и белодробен оток (вж. точка 4.8).

Тератогенни ефекти Микофенолат е силен тератоген при хора. Има съобщения за спонтанни аборти (честота

45-49%) и вродени малформации (изчислена честота 23-27%) след експозиция на ММФ по време на бременност. Следователно, CellCept e противопоказан по време на бременност, освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата. Пациентите жени и мъже с репродуктивен потенциал трябва да бъдат информирани за рисковете и да спазват препоръките, дадени в точка 4.6 (напр. котрацептивни методи, тестове за бременност) преди, по време на и след лечението със CellCept. Лекарите трябва да гарантират, че жените и мъжете, приемащи микофенолат са наясно с рисковете за увреждане на бебето, необходимостта от ефективна контрацепция, и необходимостта незабавно да се консултират със своя лекар, ако съществува възможност за забременяване. Контрацепция (вж. точка 4.6)

Поради генотоксичния и тератогенен потенциал на CellCept, жените с детероден потенциал трябва да използват две надеждни форми на контрацепция едновременно преди започване на лечението със CellCept, по време на лечението и в продължение на шест седмици след преустановяване на лечението, освен ако избраният метод на контрацепция е въздържание (вж. точка 4.5).

Препоръчва се сексуално активните мъже да използват презерватив по време на лечението и в продължение на най-малко 90 дни след прекратяването му. Употребата на презерватив се отнася както за мъжете с репродуктивни възможности, така и за мъжете с вазектомия, тъй като рисковете, свързани с преминаването на семенна течност важат и за мъже, които са били подложени на вазектомия. Освен това, се препоръчва партньорките на пациентите мъже да използват високоефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на общо

90 дни след последната доза CellCept.

Обучителни материали За да се подпомогнат пациентите да избегнат фетална експозиция на микофенолат и за да се

осигури допълнителна важна информация за безопасност, Притежателят на разрешението за употреба ще предостави обучителни материали на медицинските специалисти. В обучителните материали ще се подсилят предупрежденията относно тератогенността на микофенолат, ще се даде съвет за контрацепция преди започването на терапията и указания относно необходимостта от изследване за бременност. Лекарят трябва да дава пълна информация за пациента относно тератогенния риск и мерките за предпазване от забременяване на жените с детероден потенциал и на пациентите мъже, ако е подходящо.

Допълнителни предпазни мерки Пациентите не трябва да даряват кръв по време на лечението или в рамките на поне 6 седмици

след прекратяване приема на микофенолат. Мъжете не трябва да бъдат донори на сперма по време на лечението или в рамките на поне 90 дни след прекратяване приема на микофенолат.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ацикловир Наблюдавани са по-високи нива на плазмени концентрации на ацикловир, когато микофенолат

мофетил е прилаган с ацикловир, отколкото при самостоятелно приложение на ацикловир. Промените във фармакокинетиката на МФКГ (фенолов глюкуронид на МФК) (МФКГ се повишава с 8%) са били минимални и не се считат за клинически значими. Тъй като плазмените концентрации на МФКГ, както и концентрациите на ацикловир, се повишават при бъбречно увреждане, има възможност микофенолат мофетил и ацикловир или неговите прекурсори, напр. валацикловир, да се конкурират за тубулната секреция и по този начин допълнително да се увеличат концентрациите на двете лекарства.

Антиациди и инхибитори на протонната помпа (ИПП)

Наблюдавана е намалена експозиция на МФК, когато антиациди като магнезиев и алуминиев хидроксид, и ИПП, включително ланзопразол и пантопразол, се прилагат със CellCept. Не са наблюдавани значими разлики при сравняване на честотата на отхвърляне на трансплантата или честотата на загуба на присадката между пациентите на CellCept, приемащи ИПП и пациентите на CellCept, които не приемат ИПП. Тези данни подкрепят екстраполирането на тези резултати върху всички антиациди, тъй като намаляването на експозицията при едновременно приложение на CellCept с магнезиев и алуминиев хидроксид е значително по- малко, отколкото при едновременно приложение на CellCept с ИПП.

Колестирамин

След еднократно прилагане на 1,5 g микофенолат мофетил на здрави лица, на които предварително са давани 4 g колестирамин три пъти дневно в продължение на 4 дни, е наблюдавано намаление на AUC на МФК с 40% (вж. точка 4.4 и точка 5.2). При едновременно приложение трябва да се внимава поради възможността за намаление на ефикасността на

CellCept.

Лекарствени продукти, които повлияват ентерохепаталния кръговрат Трябва да се внимава при употребата на лекарствени продукти, които повлияват

ентерохепаталния кръговрат, поради възможността за намаление на ефикасността на CellCept.

Циклоспорин A

Фармакокинетиката на циклоспорин А (CsA) не се повлиява от микофенолат мофетил. Напротив, ако се прекрати едновременното лечение с циклоспорин, трябва да се очаква повишаване на AUC на МФК с около 30%. CsA повлиява ентерохепаталния кръговрат на МФК, което води до намалена експозиция на МФК с 30-50% при пациенти с бъбречна трансплантация, лекувани със CellCept и CsA, в сравнение с пациенти, приемащи сиролимус или белатацепт и подобни дози CellCept (вж. също точка 4.4). От друга страна, трябва да се очакват промени в експозицията на МФК при преминаване на пациентите от CsA към един от имуносупресорите, които не повлияват ентерохепаталния цикъл на МФК.

Телмисартан

Едновременното приложение на телмисартан и CellCept води до намаляване на концентрациите на МФК с около 30%. Телмисартан променя елиминирането на МФК като засилва експресията на PPAR гама (пероксизом пролифератор-активиран рецептор гама), което от своя страна води до повишена експресия и активност на UGT1A9. При сравняване на честотите на отхвърляне на трансплантата, честотите на загуба на присадката или профилът на нежелани събития при пациентите на CellCept със и без едновременно лечение с телмисартан, не са наблюдавани клинични последствия от фармакокинетичното взаимодействие от типа лекарство-лекарство.

Ганцикловир Въз основа на резултатите от едно изследване с еднократно приложение на препоръчваните

дози микофенолат перорално и ганцикловир интравенозно и известните ефекти на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на CellCept (вж. точка 4.2) и ганцикловир, се очаква, че едновременното приложение на тези продукти (които се конкурират за механизма на тубулна секреция в бъбреците) ще доведе до увеличение на концентрациите на МФКГ и ганцикловир. Не се очаква значителна промяна на фармакокинетиката на МФК и не се налага коригиране на дозата на CellCept. При пациенти с бъбречно увреждане, при които CellCept и ганцикловир или неговите прекурсори, напр. валганцикловир, се прилагат едновременно, трябва да се спазват препоръките за дозиране на ганцикловир и пациентите трябва да се наблюдават внимателно.

Перорални контрацептиви Фармакокинетиката и фармакодинамиката на пероралните контрацептиви не са се повлияли от

едновременното приложение със CellCept (вж. също точка 5.2).

Рифампицин

Едновременното приложение на CellCept и рифампицин е довело до намалена експозиция на МФК (AUC0-12ч) с 18% до 70% и при пациенти, които не приемат циклоспорин. Препоръчва се да се мониторират нивата на експозиция на МФК и съответно да се коригират дозите на CellCept за поддържане на клинична ефикасност при едновременно приложение на рифампицин.

Севеламер

Наблюдавано е понижение на Cmax и AUC (0-12ч) на МФК съответно с 30% и 25% при едновременно приложение на CellCept и севеламер без някакво клинично значение (т.е.

отхвърляне на присадката). Препоръчително е все пак да се прилага CellCept поне един час преди или три часа след прием на севеламер, за да се сведе до минимум ефектът върху резорбцията на МФК. Няма данни за приложението на CellCept с други фосфат-свързващи вещества, освен севеламер.

Tриметоприм/сулфаметoксaзол

Не е наблюдаван ефект върху бионаличността на МФК.

Норфлоксацин и метронидазол

При здрави доброволци не е наблюдавано значимо взаимодействие, когато CellCept е прилаган едновременно с норфлоксацин или с метронидазол. Но комбинацията на норфлоксацин и метронидазол намалява експозицията на МФК с около 30% след еднократна доза CellCept.

Ципрофлоксацин и амоксицилин плюс клавуланова киселина

Съобщава се за намаляване на най-ниските концентрации на MФК с 50% при реципиенти на бъбречен трансплантат в дните непосредствено след започване на пероралeн ципрофлоксацин или амоксицилин плюс клавуланова киселина. Наблюдава се тенденция за намаляване на този ефект при продължителна употреба на антибиотиците и отзвучаване до няколко дни след прекратяването на антибиотика. Промените в най-ниските нива може да не отразяват точно промените в общата експозиция на MФК. Поради това промяна в дозата на CellCept обикновено няма да е необходима при липса на клинични данни за нарушена функция на присадката. Трябва да се извършва обаче стриктно клинично наблюдение по време на лечението с комбинацията и малко след антибиотичната терапия.

Taкролимус

При пациенти с чернодробна трасплантация, при които е започнато лечение със CellCept и такролимус, AUC и Cmax на МФК, активният метаболит на CellCept, не са били значимо повлияни при едновременно приложение с такролимус. Напротив, наблюдавано е повишение с приблизително 20% на AUC на такролимус при многократно приложение на CellCept (1,5 g два пъти дневно) на пациенти с чернодробна трансплантация, приемащи такролимус. При пациенти с бъбречна трансплантация, обаче, концентрацията на такролимус изглежда не се променя от

CellCept (вж. също точка 4.4).

Други взаимодействия Едновременното приложение на пробенецид с микофенолат мофетил при маймуни е довело до

трикратно повишение на плазмената AUC на МФКГ. По този начин други лекарства, за които се знае, че са подложени на тубулна секреция в бъбреците, може да се конкурират с МФКГ и така да се повишат плазмените концентрации на МФКГ или на други лекарства, елиминирани чрез тубулна секреция.

Живи ваксини Живи ваксини не трябва да се прилагат при пациенти с нарушен имунен отговор. Антитяло

отговорът към други ваксини може да бъде намален (вж. също точка 4.4).

Педиатрична популация Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6 Бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени

CellCept е противопоказан при жени с детероден потенциал, които не използват високоефективна контрацепция.

Поради генотоксичния и тератогенен потенциал на CellCept, жените с детероден потенциал трябва да използват две надеждни форми на контрацепция едновременно преди започване на лечението със CellCept, по време на лечението и в продължение на шест седмици след преустановяване на лечението, освен ако избраният метод на контрацепция е въздържание (вж. точка 4.5).

Препоръчва се сексуално активните мъже да използват презерватив по време на лечението и в продължение на най-малко 90 дни след прекратяването му. Употребата на презерватив се отнася както за мъжете с репродуктивни възможности, така и за мъжете с вазектомия, тъй като рисковете, свързани с преминаването на семенна течност важат и за мъже, които са били подложени на вазектомия. Освен това, се препоръчва партньорките на пациентите мъже да използват високоефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на общо

90 дни след последната доза CellCept.

Бременност

CellCept е противопоказан по време на бременност, освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата. Лечението не трябва да се започва без да е налице отрицателен тест за бременност, за да се изключи нежелана употреба по време на бременност.

Пациентите жени и мъже с репродуктивен потенциал трябва да бъдат информирани за повишения риск от загуба на плода и вродени малформации в началото на лечението и трябва да бъдат консултирани по отношение на предпазването от забременяване и семейно планиране.

Преди да започнат терапия със CellCept, жените с детероден потенциал трябва да представят резултат от тест за бременност, за да се изключи неволна експозиция на плода на микофенолат. Препоръчват се два теста за бременност в серум или урина с чувствителност най-малко 25 mIU/ml; вторият тест трябва да се извърши 8 – 10 дни след първия и непосредствено преди започване на микофенолат мофетил. Тестовете за бременност трябва да се повторят, ако е клинично необходимо (напр. след съобщаване за някакъв пропуск в контрацепцията). Резултатите от всички тестове за бременност трябва да се обсъждат с пациентката. Пациентките трябва да се инструктират да се консултират незабавно с лекуващия си лекар при настъпване на бременност.

Микофенолат е мощен тератоген за човека, като съществува повишен риск от спонтанни аборти и вродени малформации в случай на експозиция по време на бременност;

съобщават се спонтанни аборти при 45-49% от бременните жени, изложени на микофенолат мофетил, в сравнение с честота между 12 и 33% при болни с трансплантация на солидни органи, лекувани с имуносупресори, различни от микофенолат мофетил.

Въз основа на съобщения от литературата, малформации са се появили в 23 до 27% от живите раждания при жени, изложени на микофенолат мофетил по време на бременност (в сравнение с 2 до 3% от живите раждания в общата популация и приблизително 4 до 5% от живите раждания при реципиенти с трансплантация на солидни органи, лекувани с имуносупресори, различни от микофенолат мофетил).

При постмаркетинговата употреба са наблюдавани вродени малформации, включително съобщения за множествени малформации при деца на пациентки, изложени на CellCept в комбинация с други имуносупресори по време на бременността. Най-често се съобщават следните малформации:

Аномалии на ухото (напр. патологично оформено или липсващо външно/средно ухо), атрезия на външния слухов канал;

Вродени сърдечни заболявания, като дефекти на септума на предсърдията и камерите;

Лицеви малформации, като цепка на устната и небцето (заешка устна, вълча уста), микрогнатия и хипертелоризъм на орбитите;

Аномалии на очите (напр. колобома);

Малформации на пръстите (напр. полидактилия, синдактилия);

Трахео-езофагеални малформации (напр. атрезия на хранопровода);

Малформации на нервната система като spina bifida;

Аномалии на бъбреците.

Вдопълнение има отделни съобщения за следните малформации:

Микрофталмия;

Вродена киста на хороидния плексус;

Агенеза на septum pellucidum;

Агенеза на обонятелния нерв.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Кърмене

Доказано е, че микофенолат мофетил се екскретира в млякото на плъхове с лактация. Не е известно дали лекарството се екскретира в кърмата. Поради вероятността от сериозни нежелани реакции към микофенолат мофетил при кърмачетата, приложението на CellCept е противопоказано при кърмачки (вж. точка 4.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Фармакодинамичният профил и съобщените нежелани реакции показват, че появата на ефект е малко вероятна.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Следните нежелани реакции обобщават нежеланите реакции по време на клиничните изпитвания

Главните нежелани реакции, свързани с прилагането на CellCept в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди, включват диария, левкопения, сепсис и повръщане и има данни за по-голяма честота на някои видове инфекции (вж. точка 4.4).

Злокачествени заболявания

Пациентите, получаващи комбинирана имуносупресивна терапия, включително CellCept, са подложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.4). При контролирани клинични изпитвания при пациенти с бъбречна (данни за 2 g), сърдечна и чернодробна трансплантация, проследявани в продължение на най-малко 1 година, лимфопролиферативно заболяване или лимфом са развили 0,6% от пациентите, получавали CellCept (2 g или 3 g дневно) в комбинация с други имуносупресори. Немеланомен рак на кожата е наблюдаван при 3,6% от пациентите; други видове злокачествени заболявания са наблюдавани при 1,1% от пациентите. Данните от безопасността при едно 3- годишно проучване при пациенти с бъбречна и сърдечна трансплантация не са показали неочаквани промени на честотата на злокачествените заболявания в сравнение с данните от изследването, провеждано в продължение на 1 година. Пациентите с трансплантация на черен дроб са били проследявани най-малко 1 година, но по-малко от 3 години.

Опортюнистични инфекции

Всички трансплантирани пациенти са подложени на повишен риск от опортюнистични инфекции; рискът нараства с общото имуносупресорно натоварване (вж. точка 4.4). Най-често срещаните опортюнистични инфекции при пациенти, получаващи CellCept (2 g или 3 g дневно) заедно с други имуносупресори по време на контролирани клинични изпитвания при пациенти с бъбречна (данни за 2 g), сърдечна и чернодробна трансплантация, проследявани в продължение на най-малко 1 година, са били кожно-лигавична кандида, синдром на СМV виремия и херпес симплекс. Пациентите със синдром на СМV виремия са били 13,5%.

Педиатрична популация

Видът и честотата на нежеланите реакции по време на едно клинично изпитване, в което са участвали 92 деца на възраст от 2 до 18 години, лекувани перорално с 600 mg/m2 микофенолат мофетил два пъти дневно, по принцип са били подобни на тези, наблюдавани при възрастни пациенти, лекувани с 1 g CellCept два пъти дневно. Следните нежелани събития, свързани с лечението, обаче са били по-чести при педиатричната популация, особено при деца под 6-годишна възраст, в сравнение с възрастните: диария, сепсис, левкопения, анемия и инфекция.

Старческа възраст

Пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) може по принцип да са изложени на по-голям риск от нежелани реакции, дължащи се на имуносупресия. В сравнение с по-младите индивиди, пациентите в старческа възраст, които получават CellCept като част от комбинирана имуносупресорна терапия, могат да бъдат изложени на повишен риск от някои инфекции

(включително заболяване с тъканна инвазия на цитомегаловирус) и вероятно от кръвоизливи в стомашно-чревния тракт и белодробен оток.

Други нежелани реакции

Нежеланите реакции, вероятно или възможно свързани с приложението на CellCept, съобщени при ≥ 1/10 и при ≥ 1/100 дo < 1/10 от пациентите, лекувани със CellCept, по време на контролираните клинични изпитвания при пациенти с трансплантация на бъбреци (данни за 2 g), сърце и черен дроб, са изброени в следващата таблица.

Нежелани реакции, вероятно или възможно свързани с приложението на CellCept, съобщени при пациенти, лекувани със CellCept в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди по време на клинични изпитвания с трансплантация на бъбреци, сърце и черен дроб

При групирането по системо-органни класове нежеланите реакции се изброяват в зависимост от тяхната честота, като са използвани следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100

дo < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 дo < 1/100); редки (≥ 1/10 000 дo < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органни класове

Нежелани лекарствени реакции

Инфекции и

Много чести

Сепсис, стомашно-чревна кандидоза, инфекция на

инфестации

 

пикочните пътища, херпес симплекс, херпес зостер

 

Чести

Пневмония, грип, респираторна инфекция,

 

 

респираторна монилиаза, стомашно-чревна

 

 

инфекция, кандидоза, гастроентерит, инфекция,

 

 

бронхит, фарингит, синузит, гъбична инфекция на

 

 

кожата, кожна кандида, вагинална кандидоза,

 

 

ринит

Неоплазми –

Много чести

-

доброкачествени,

Чести

Рак на кожата, доброкачествена неоплазма на

злокачествени и

 

кожата

неопределени

 

 

(вкл. кисти и

 

 

полипи)

 

 

Нарушения на

Много чести

Левкопения, тромбоцитопения, анемия

кръвта и

Чести

Панцитопения, левкоцитоза

лимфната система

 

 

Нарушения на

Много чести

-

метаболизма и

Чести

Ацидоза, хиперкалиемия, хипокалиемия,

храненето

 

хипергликемия, хипомагнезиемия, хипокалциемия,

 

 

хиперхолестеролемия, хиперлипидемия,

 

 

хипофосфатемия, хиперурикемия, подагра,

 

 

анорексия

Психични

Много чести

-

нарушения

Чести

Възбуда, объркване, депресия, тревожност,

 

 

абнормно мислене, безсъние

Нарушения на

Много чести

-

нервната система

Чести

Гърчове, хипертония, тремор, сънливост,

 

 

миастеничен синдром, замайване, главоболие,

 

 

парестезия, дизгеузия

Сърдечни

Много чести

-

нарушения

Чести

Тахикардия

Системо-органни класове

Нежелани лекарствени реакции

Съдови

Много чести

-

нарушения

Чести

Хипотония, хипертония, вазодилатация

 

 

 

Респираторни,

Много чести

-

гръдни и

Чести

Плеврален излив, диспнея, кашлица

медиастинални

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни

Много чести

Повръщане, коремна болка, диария, гадене

нарушения

Чести

Кръвоизлив от стомашно-чревния тракт,

 

 

перитонит, илеус, колит, стомашна язва,

 

 

дуоденална язва, гастрит, езофагит, стоматит,

 

 

запек, диспепсия, метеоризъм, оригване

Хепато-билиарни

Много чести

-

нарушения

Чести

Хепатит, жълтеница, хипербилирубинемия

Нарушения на

Много чести

-

кожата и

Чести

Хипертрофия на кожата, обрив, акне, алопеция

подкожната тъкан

 

 

Нарушения на

Много чести

-

мускулно-

Чести

Артралгия

скелетната

 

 

система и

 

 

съединителната

 

 

тъкан

 

 

Нарушения на

Много чести

-

бъбреците и

Чести

Бъбречно увреждане

пикочните

 

 

пътища

 

 

Общи нарушения

Много чести

-

и ефекти на

Чести

Оток, треска, тръпки, болка, неразположение,

мястото на

 

астения

приложение

 

 

Изследвания

Много чести

-

 

Чести

Повишени нива на чернодробни ензими, повишен

 

 

креатинин в кръвта, повишена лактат

 

 

дехидрогеназа в кръвта, повишена урея в кръвта,

 

 

повишена алкална фосфатаза в кръвта, загуба на

 

 

тегло

Забележка: 501 (2 g CellCept дневно), 289 (3 g CellCept дневно) и 277 (2 g интравенозно./ 3 g перорално CellCept

дневно) пациенти са били лекувани по време на клинични изпитвания фаза ІІІ за предотвратяване на отхвърляне на присадката при бъбречна, сърдечна и чернодробна трансплантация, съответно.

Следните нежелани реакции обобщават нежеланите реакции от постмаркетинговия опит

Видовете нежелани реакции, които се съобщават по време на постмаркетинговия период на CellCept, са подобни на отбелязаните по време на контролираните клинични изпитвания с бъбречна, сърдечна и чернодробна трансплантация. Допълнителните нежелани реакции, съобщени по време на постмаркетинговия период, са описани по-долу, като в скоби е посочена и тяхната честота, ако е била известна.

Стомашно-чревни

Гингивална хиперплазия (≥1/100 до <1/10), колит, включително цитомегаловирусен колит, (≥ 1/100 дo < 1/10), панкреатит (≥ 1/100 дo < 1/10) и случаи на атрофия на чревните вили.

Инфекции

Сериозни животозастрашаващи инфекции, включващи менингит, ендокардит, туберкулоза и атипична микобактериална инфекция. Има съобщения за случаи на нефропатия, свързана с ВК вирус, и случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус, при пациенти, лекувани с имуносупресори, включително CellCept.

Има съобщения за случаи на агранулоцитоза (≥ 1/1000 до < 1/100). и на неутропения; поради това се препоръчва редовно проследяване на пациентите, лекувани със CellCept (вж. точка 4.4). Има съобщения и за случаи на апластична анемия и потискане на костния мозък при пациенти, лекувани със CellCept, като някои от тези случаи са били с летален изход.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Съобщават се случаи на чиста аплазия на червените кръвни клетки (ЧАЧКК) при пациенти, лекувани със CellCept (вж. точка 4.4).

При пациенти, лекувани със CellCept, са наблюдавани отделни случаи на аномалия на морфологията на неутрофилите, включително придобита аномалия на Pelger-Huet. Тези промени не са свързани с нарушение на функцията на неутрофилите. Тези промени в хематологичните изследвания може да показват „олевяване” на зрелостта на неутрофилите, което може погрешно да се интерпретира като признак на инфекция при имуносупресирани пациенти, като такива, които се лекуват със CellCept.

Свръхчувствителност

Има съобщения за реакции на свръхчувствителност, включително ангионевротичен оток и анафилактична реакция.

Състояния, свързани с бременността, родовия и послеродовия период

Съобщава се за спонтанни аборти при пациентки, изложени на микофенолат мофетил главно през първия триместър, вижте точка 4.6.

Вродени нарушения

При постмаркетинговата употреба са наблюдавани вродени малформации при деца на пациентки, изложени на CellCept в комбинация с други имуносупресори, вижте точка 4.6.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Има отделни съобщения за интерстициална белодробна болест и белодробна фиброза при пациенти, лекувани със CellCept в комбинация с други имуносупресори, някои от които са завършили летално. Има и съобщения за бронхиектазии при деца и възрастни (с неизвестна честота).

Нарушения на имунната система

Има съобщения за хипогамаглобулинемия при пациенти, получаващи CellCept в комбинация с други имуносупресори (с неизвестна честота).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

От клиничните проучвания и по време на постмаркетинговия опит са получени съобщения за предозиране с микофенолат мофетил. В много от тези случаи не се съобщава за нежелани събития. В тези случаи на предозиране, когато се съобщава за нежелани събития, събитията съответстват на познатия профил на безопасност на лекарствения продукт.

Очаква се, че вероятно предозирането на микофенолат мофетил би довело до прекомерно потискане на имунната система и увеличаване на чувствителността към инфекции и потискане на костния мозък (вж. точка 4.4). Ако се развие неутропения, приложението на CellCept трябва да се прекъсне или дозата да се намали (вж. точка 4.4).

Не може да се очаква, че хемодиализата ще може да отстрани клинично значими количества МФК или МФКГ. Секвестранти на жлъчните киселини като колестирамин може да отстранят МФК чрез понижаване на ентерохепаталната рециркулация на лекарството (вж. точка 5.2).

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: имуносупресори, АТС код: L04AA06.

Механизъм на действие Микофенолат мофетил е 2-морфолиноетилов естер на МФК. МФК е мощен, селективен,

неконкурентен и обратим инхибитор на инозин монофосфат дехидрогеназата и поради това инхибира пътищата на de novo синтезата на гуанозиновия нуклеотид без инкорпориране в ДНК. МФК има по-мощен цитостатичен ефект върху лимфоцитите отколкото върху другите клетки, тъй като пролиферацията на Т- и В-лимфоцитите зависи критично от de novo синтезата на пурините, докато другите видове клетки могат да използват резервни пътища.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция След перорално приложение микофенолат мофетил се резорбира бързо и в голяма степен и се

подлага на пълен предсистемен метаболизъм до активния метаболит МФК. Както се доказва чрез потискането на острото отхвърляне след бъбречна трансплантация, имуносупресивната активност на CellCept корелира с концентрацията на МФК. Средната бионаличност на пероралния микофенолат мофетил, основаваща се на AUC на МФК, е 94% от интравенозно приложения микофенолат мофетил. Храната не повлиява степента на резорбция (AUC на МФК), когато микофенолат мофетил се прилага в дози от 1,5 g два пъти дневно на пациенти с бъбречна трансплантация. Cmax на МФК обаче е намалена с 40% при наличие на храна. След перорално приложение микофенолат мофетил не се измерва системно в плазмата.

Разпределение

Врезултат от ентерохепаталния кръговрат вторично повишение на плазмената концентрация на МФК обикновено се наблюдава приблизително 6-12 часа след приемане на дозата. Едновременното приложение на колестирамин (4 g три пъти дневно) се свързва с намаление на AUC на МФК с приблизително 40%, което показва, че ентерохепаталният кръговрат е значителен.

Вконцентрации от клинично значение МФК се свързва с плазмения албумин в 97%.

Биотрансформация

МФК се метаболизира предимно чрез глюкуронил трансферазата (UGT1A9 изоформа) до образуване на неактивен фенолов глюкуронид на МФК (МФКГ). In vivo МФКГ се преобразува обратно до свободна МФК чрез ентерохепатален кръговрат. Образува се също второстепенен ациглюкуронид (АцМФКГ). АцМФКГ е фармакологично активен и се предполага, че е отговорен за някои от нежеланите реакции на микофенолат мофетил (диария, левкопения).

Елиминиране Незначително количество от лекарството (< 1% от дозата) се екскретира като МФК в урината.

Пероралното приложение на радиоактивно маркиран микофенолат мофетил води до пълно елиминиране на приложената доза, като 93% от приложената доза се открива в урината, а 6% -

във фекалиите. По-голямото количество (около 87%) от приложената доза се екскретира в урината като МФКГ.

При клинични концентрации МФК и МФКГ не се отстраняват чрез хемодиализа. При високи плазмени концентрации на МФКГ обаче (> 100 µg/ml) малки количества от МФКГ се отстраняват. Чрез повлияване на ентерохепаталния кръговрат на лекарството, секвестрантите на жлъчни киселини, като колестирамин, намаляват AUC на МФК (вж. точка 4.9). Разпределението на МФК зависи от няколко транспортера. Полипептидите, транспортиращи органични аниони транспортни полипептиди (OATP) и протеин 2, свързан с множествена лекарствена резистентност (MRP2) участват в разпределението на МФК; изоформите на OATP, MRP2 и протеинът на резистентност на рак на гърдата (BCRP) са транспортерите, свързани със жлъчната екскреция на глюкуронидите. Протеин 1 за множествена лекарствена резистентност (MDR1) също може да пренася МФК, но приносът му изглежда се ограничава само до процеса на абсорбция. В бъбреците, МФК и нейните метаболити мощно взаимодействат с бъбречните транспортери на органични аниони.

В ранния посттрансплантационен период (< 40 дни след трансплантацията) средната AUC на МФК е била приблизително с 30% по-малка, а Cmax приблизително с 40% по-ниска при пациенти с бъбречна, сърдечна и чернодробна трансплантация в сравнение с късния посттрансплантационен период (3-6 месеца след трансплантацията).

Специални популации

Бъбречно увреждане

В едно проучване с еднократна доза (6 лица в група) средната плазмена AUC на МФК, наблюдавана при лица с тежко хронично бъбречно увреждане (скорост на гломерулната филтрация < 25 ml/min/1,73 m2) e с 28-75% по-висока в сравнение с наблюдаваните средни стойности при нормални здрави индивиди или лица с по-малка степен на бъбречно увреждане. Същевременно, средната AUC на МФКГ при единична доза е 3-6 пъти по-висока при лица с тежко бъбречно увреждане в сравнение с лица с леко бъбречно увреждане или нормални здрави индивиди, което съответства на известния начин на бъбречно елиминиране на МФКГ. Не е проучено многократното приложение на микофенолат мофетил при пациенти с тежко хронично бъбречно увреждане. Няма данни за пациенти със сърдечна или чернодробна трансплантация с тежко хронично бъбречно увреждане.

Забавено функциониране на бъбречната присадка

При пациенти със забавено постоперативно функциониране на бъбречната присадка средната AUC (0-12ч) на МФК е сравнима с наблюдаваната при пациенти след трансплантация без забавена функция на присадката. Средната плазмена AUC (0-12ч) на МФКГ е 2-3 пъти по- голяма отколкото при пациенти след трансплантация без забавяне на функционирането на присадката. Може да се наблюдава преходно увеличение на свободната фракция и концентрация на плазмената МФК при пациенти със забавена функция на бъбречната присадка. Не е необходимо коригиране на дозата на CellCept.

Чернодробно увреждане

При доброволци с алкохолна цироза процесите на глюкуронизиране на МФК в черния дроб са относително незасегнати от паренхимното заболяване на черния дроб. Ефектите на чернодробното заболяване върху този процес вероятно зависят от конкретното заболяване. Чернодробно заболяване с предимно билиарно увреждане обаче, като първичната билиарна цироза, може да има различен ефект.

Педиатрична популация

Оценявани са фармакокинетичните показатели при 49 деца с бъбречна трансплантация (на възраст от 2 до 18 години), лекувани с 600 mg/m2 микофенолат мофетил перорално два пъти дневно. При тази доза са достигнати стойности на AUC на МФК подобни на тези при възрастни пациенти с бъбречна трансплантация, получавали CellCept в доза от 1 g два пъти дневно в

ранния и късния посттрансплантационен период. Вътре във възрастовите групи стойностите на AUC на МФК в ранния и късния посттрансплантационен период са били подобни.

Старческа възраст

Фармакокинетичното поведение на CellCept при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) не е изрично изследвано.

Пациентки, приемащи перорални контрацептиви

Фармакокинетиката на пероралните контрацептиви не се повлиява от едновременното приложение със CellCept (вж. също точка 4.5). Едно проучване с едновременно прилагане на CellCept (1 g два пъти дневно) и комбинирани перорални контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол (0,02 mg до 0,04 mg) и левоноргестрел (0,05 mg до 0,15 mg), дезоргестрел (0,15 mg) или гестоден (0,05 mg до 0,10 mg), проведено при 18 жени без трансплантация (без приемане на други имуносупресори) в продължение на 3 последователни менструални цикъла, не е показало клинично значимо влияние на CellCept върху потискащия ефект на пероралните контрацептиви върху овулацията. Серумните нива на LH, FSH и прогестерона не са се повлияли значително.

5.3 Предклинични данни за безопасност

При експериментални модели микофенолат мофетил не е бил туморогенен. Най-високата доза, тествана при проучванията на карциногенността при животни, е довела до приблизително 2 до 3 пъти по-висока системна експозиция (AUC или Cmax), наблюдавана при пациенти с бъбречна трансплантация в препоръчителната клинична доза от 2 g дневно и 1,3-2 пъти по-висока от системната експозиция (AUC или Cmax), установена при пациенти със сърдечна трансплантация при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно.

Два теста за генотоксичност (in vitro тест с миши лимфомни клетки и in vivo микронуклеус тест върху костен мозък на мишки) са показали, че микофенолат мофетил има потенциал да предизвика хромозомни аберации. Тези ефекти може да са свързани с фармакодинамичния начин на действие, т.е. с инхибиране на нуклеотидната синтеза в чувствителните клетки. Други тестове in vitro за откриване на генни мутации не са показали генотоксична активност.

Микофенолат мофетил няма ефект върху фертилитета на мъжки плъхове при перорални дози до 20 mg/kg/дневно. Системната експозиция при тази доза представлява 2 до 3 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 2 g дневно при пациенти с бъбречна трансплантация и 1,3-2 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно при пациенти със сърдечна трансплантация. При проучване на женския фертилитет и репродукция, проведено при плъхове, перорални дози от 4,5 mg/kg/дневно са предизвикали малформации (включително анофталмия, агнатия и хидроцефалия) в първо поколение при отсъствие на майчина токсичност. Системната експозиция при тази доза е била приблизително 0,5 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 2 g дневно при пациенти с бъбречна трансплантация и приблизително 0,3 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно при пациенти със сърдечна трансплантация. Не

са установени ефекти върху фертилитета или репродуктивните показатели при майките или при следващото поколение.

При тератологичните проучвания при плъхове и зайци са наблюдавани фетални резорбции и малформации при плъхове при доза от 6 mg/kg/дневно (включително анофталмия, агнатия и хидроцефалия) и при зайци при доза 90 mg/kg/дневно (включително сърдечносъдови и бъбречни аномалии, като ектопия на сърцето и ектопия на бъбреците, и диафрагмална и умбиликална херния) при липса на майчина токсичност. Системната експозиция при тези нива е приблизително равна на или по-малка от 0,5 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 2 g дневно при пациенти с бъбречна трансплантация и приблизително 0,3 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно при пациенти със сърдечна трансплантация (вж. точка 4.6).

Хемопоетичната и лимфната системи са основните органи, засегнати при токсикологичните изследвания, проведени с микофенолат мофетил при плъхове, мишки, кучета и маймуни. Тези ефекти са наблюдавани при нива на системна експозиция равни на или по-малки от клиничната експозиция при препоръчителната доза от 2 g дневно при реципиенти на бъбречни трансплантати. Стомашно-чревни ефекти са били наблюдавани при кучета при нива на системна експозиция равни на или по-малки от клиничната експозиция при препоръчителната доза. Стомашно-чревни и бъбречни ефекти, които свидетелстват за дехидратация, също са били наблюдавани при маймуни при най-високата доза (нива на системна експозиция равни на или по-високи от клиничната експозиция). Профилът на неклинична токсичност на микофенолат мофетил изглежда е съвместим с нежеланите събития, наблюдавани при клиничните изпитвания при хора, които сега осигуряват данни за безопасност от по-голямо значение за популацията пациенти (вж. точка 4.8).

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

CellCept 1 g/5 ml прах за перорална суспензия сорбитол силициев диоксид, колоиден безводен натриев цитрат соев лецитин

смесен плодов аромат ксантанова гума аспартам* (E951)

метил парахидроксибензоат (E218) лимонена киселина, безводна

*съдържа фенилаланин, еквивалентен на 2,78 mg на 5 ml суспензия.

6.2 Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на тези, посочени в точка 6.6.

6.3 Срок на годност

Срокът на годност на праха за перорална суспензия е 2 години. Срокът на годност на приготвената суспензия е 2 месеца.

6.4 Специални условия на съхранение

Прах за перорална суспензия и приготвената суспензия: да не се съхраняват над 30 ºС.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Всяка бутилка съдържа 35g микофенолат мофетил в 110 g прах за перорална суспензия. Когато се приготви за употреба, обемът на суспензията е 175 ml, които осигуряват използваем обем от 160-165 ml. 5 ml от разтворената суспенсия съдържа 1 g микофенолат мофетил.

Приложени са също адаптор за бутилка и 2 перорални дозатора.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Препоръчва се CellCept 1 g/5 ml прах за перорална суспензия да се приготви от фармацевта преди отпускането му на пациента.

Приготвяне на суспензията

1.Потупайте затворената бутилка няколко пъти, за да се разрохка прахът.

2.Отмерете 94 ml пречистена вода с градуиран цилиндър.

3.Прибавете приблизително половината от цялото количество пречистена вода в бутилката и разклатете затворената бутилка добре в продължение на около 1 минута.

4.Добавете остатъка от водата и разклатете затворената бутилка добре в продължение на около 1 минута.

5.Махнете защитената от деца капачка и пъхнете адаптора на бутилката в гърлото й.

6.Затворете плътно бутилката със защитената от деца капачка. Това ще осигури правилно положение на адаптора в бутилката и невъзможността за отварянето й от деца.

7.Напишете датата на изтичане на срока на годност на приготвената суспензия върху етикета на бутилката. (Срокът на годност на приготвената суспензия е 2 месеца).

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/96/005/006 CellCept (1 бутилка от 110 g)

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 14 февруари 1996 Дата на последното подновяване: 13 март 2006

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

CellCept 500 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 500 mg микофенолат мофетил (mycophenolate mofetil).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирани таблетки

CellCept таблетки: бледолилава, овална таблетка, с надпис “CellCept 500” от едната страна и името "Roche" от другата.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

CellCept е показан в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди за профилактика на остро отхвърляне на трансплантата при пациенти с алогенна трансплантация на бъбреци, сърце или черен дроб.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението със CellCept трябва да се започне и да се провежда от специалисти с подходяща квалификация в областта на трансплантацията.

Дозировка

Употреба при бъбречна трансплантация

Възрастни

Пероралното лечение със CellCept трябва да се започне до 72 часа след трансплантацията. Препоръчителната доза при пациенти с бъбречна трансплантация е 1 g, приложена два пъти дневно (2 g дневна доза).

Педиатрична популация на възраст от 2 до 18 години

Препоръчителната доза микофенолат мофетил е 600 mg/m2, прилагана перорално два пъти дневно (до максимална доза 2 g дневно). CellCept таблетки трябва да се предписват само на пациенти с телесна повърхност над 1,5 m2 при доза 1 g два пъти дневно (2 g дневна доза). Тъй като някои нежелани реакции възникват по-често в тази възрастова група (вж. точка 4.8) в сравнение с възрастните, може да се наложи временно намаляване на дозата или прекъсване на лечението; при това ще трябва да се вземат предвид съответните клинични фактори, включително тежестта на реакцията.

Педиатрична популация < 2 години Данните относно безопасността и ефикасността при деца под 2-годишна възраст са ограничени.

Те са недостатъчни, за да се направят препоръки за дозировката и поради това употребата в тази възрастова група не се препоръчва.

Употреба при сърдечна трансплантация

Възрастни

Пероралното лечение със CellCept трябва да се започне до 5 дни след трансплантацията. Препоръчителната доза при пациенти със сърдечна трансплантация е 1,5 g, приложена два пъти дневно (3 g дневна доза).

Педиатрична популация Липсват данни при педиатрични пациенти със сърдечна транплантация.

Употреба при чернодробна трансплантация

Възрастни

Интравенозното лечение със CellCept трябва да се започне през първите 4 дни след трансплантацията на черен дроб, като пероралното лечение със CellCept трябва да започне колкото се може по-скоро след като пациентът може да го понесе. Препоръчителната перорална доза при пациенти с чернодробна трансплантация е 1,5 g, приложена два пъти дневно (3 g дневна доза).

Педиатрична популация Липсват данни при педиатрични пациенти с чернодробна транплантация.

Употреба при специални популации

Старческа възраст

Препоръчителната доза от 1 g, приложена два пъти дневно при пациенти с бъбречна трансплантация, и 1,5 g два пъти дневно при пациенти с трансплантация на сърце или черен дроб е подходяща при пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречна трансплантация с тежко хронично бъбречно увреждане (скорост на гломерулната филтрация < 25 ml/min/1,73 m2) извън периода непосредствено след трансплантацията трябва да се избягват дози по-високи от 1 g, прилаган два пъти дневно. Тези пациенти трябва също да се наблюдават внимателно. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти със забавено постоперативно функциониране на бъбречната присадка (вж. точка 5.2). Няма данни при пациенти със сърдечна или чернодробна трансплантация и тежко хронично бъбречно увреждане.

Тежко чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречна трансплантация и тежко паренхимно заболяване на черния дроб. Няма данни при пациенти със сърдечна трансплантация и тежко паренхимно заболяване на черния дроб.

Лечение по време на епизоди на отхвърляне

Микофенолова киселина (МФК) е активният метаболит на микофенолат мофетил. Отхвърлянето на бъбречния трансплантат не води до промени във фармакокинетиката на МФК; не се налага намаляване на дозата или преустановяване на CellCept. Няма основание за коригиране на дозата на CellCept след отхвърляне на сърдечен трансплантат. Няма фармакокинетични данни при отхвърляне на чернодробен трансплантат.

Начин на приложение

Перорално приложение

Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт

Тъй като микофенолат мофетил е показал тератогенни ефекти при плъхове и зайци, CellCept таблетки не трябва да се чупят.

4.3 Противопоказания

CellCept не трябва да се прилага при пациенти със свръхчувствителност към микофенолат мофетил, микофенолова киселина, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Наблюдавани са реакции на свръхчувствителност към CellCept (вж. точка 4.8).

CellCept не трябва да се прилага при жени с детероден потенциал, които не използват високо ефективни контрацептивни методи (вж. точка 4.6)

Не трябва да се започва терапия със CellCept при жени с детероден потенциал, без представяне на резултати от тест за бременност, за да се изключи нежелана употреба по време на бременност (вж. точка 4.6)

CellCept не трябва да се използва по време на бременност, освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за профилактика на отхвърлянето на трансплантата (вж. точка 4.6)

CellCept не трябва да се прилага при жени, които кърмят (вж. точка 4.6).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Неоплазми

Пациентите, получаващи имуносупресивна терапия в комбинация с други лекарствени продукти, включително CellCept, са подложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.8). Рискът изглежда е свързан по-скоро с интензивността и продължителността на имуносупресията, отколкото с употребата на някой специфичен продукт.

Като общ съвет за намаляване до минимум на риска от рак на кожата трябва да се ограничи излагането на слънчева светлина и UV облъчване, като се носи защитно облекло и се използва слънцезащитен продукт с висок защитен фактор.

Инфекции

Пациенти, лекувани с имуносупресори, включително CellCept, са изложени на повишен риск от опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни), инфекции с летален изход и сепсис (вж. точка 4.8). Такива инфекции са реактивация на латентни вирусни инфекции, като хепатит В или хепатит С и инфекции причинени от полиомавируси (нефропатия, свързана с ВК вирус, прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус). Докладвани са случаи на хепатит вследствие на реактивация на хепатит В и хепатит С при пациенти-носители, които са лекувани с имуносупресори. Тези инфекции често са свързани с висока обща имуносупресивна обремененост и може да доведат до сериозни или летални състояния, които лекарите трябва да имат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се бъбречна функция или неврологични симптоми.

Има съобщения за хипогамаглобулинемия във връзка с рецидивиращи инфекции при пациенти, получаващи CellCept в комбинация с други имуносупресори. В някои от тези случаи, преминаването от CellCept към алтернативен имуносупресор води до нормализиране на серумните нива на IgG. При пациентите на CellCept, които развиват рецидивиращи инфекции, трябва да се измерват серумните имуноглобулини. В случай на продължителна, клинично значима хипогамаглобулинемия, трябва да се обмисли подходящо клинично действие като се има предвид мощния цитостатичен ефект на микофеноловата киселина върху Т- и В-лимфоцитите.

Има публикувани съобщения за бронхиектазии при възрастни и деца, които получават CellCept в комбинация с други имуносупресори. В някои от тези случаи преминаването от CellCept към друг имуносупресор води до подобрение на респираторните симптоми. Рискът от бронхиектазии може да е свързан с хипогамаглобулинемия или с непосредствен ефект върху белия дроб. Има също изолирани съобщения за интерстициална белодробна болест и белодробна фиброза, някои от които са били фатални (вж. точка 4.8). Препоръчва се да се изследват пациентите, които развиват персистиращи белодробни симптоми като кашлица и диспнея.

Кръв и имунна система

Пациентите, получаващи CellCept, трябва да се проследяват за проява на неутропения, която може да бъде свързана със самия CellCept, със съпътстващо медикаментозно лечение, вирусни инфекции или комбинация от тези причини. Пълна кръвна картина на пациентите, лекувани със CellCept, трябва да се прави всяка седмица през първия месец, два пъти месечно през втория и третия месец на лечението, след това ежемесечно през първата година. Ако се развие неутропения (абсолютен брой на неутрофилите < 1,3 x 103/ l), може да се наложи да се прекъсне или преустанови лечението със CellCept.

Съобщават се случаи на чиста аплазия на червените кръвни клетки (ЧАЧКК) при пациенти, лекувани със CellCept в комбинация с други имуносупресори. Механизмът на ЧАЧКК, индуцирана от микофенолат мофетил, не е известен. ЧАЧКК може да отзвучи при намаляване на дозата или преустановяване на лечението със CellCept. Промени в терапията със CellCept трябва да се предприемат само при съответно наблюдение на реципиентите на трансплантати, за да се сведе до минимум риска от отхвърляне на присадката (вж. точка 4.8).

Пациентите, получаващи CellCept трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно за всеки признак на инфекция, неочаквано посиняване, кървене, или други прояви на потискане на костния мозък.

Пациентите трябва да се информират, че по време на лечение със CellCept ваксинациите може да бъдат по-малко ефективни и употребата на живи атенюирани ваксини трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Противогрипната ваксина може да бъде от полза. Предписващите лекари трябва да направят справка с националните указания за противогрипна ваксинация.

Стомашно-чревни

Приложението на CellCept е свързано с повишена честота на нежелани събития от страна на храносмилателната система, включително нечести случаи на улцерация на стомашно-чревния тракт, кръвоизлив и перфорация. CellCept трябва да се прилага внимателно при пациенти с активно сериозно заболяване на храносмилателната система.

CellCept е инхибитор на IMPDH (инозин монофосфат дехидрогеназа). Поради това, приложението му трябва да се избягва при пациенти с рядка наследствена недостатъчност на хипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазата (HGPRT), като синдром на Lesch-Nyhan и Kelley-Seegmiller.

Взаимодействия

С оглед на значителното намаление на AUC на МФК от колестирамин, необходимо е повишено внимание при преминаване на комбинирана терапия от схеми, съдържащи имуносупресори, които повлияват ентерохепаталния кръговрат на МФК, напр. циклоспорин, към други, които са лишени от този ефект, напр. сиролимус, белатацепт, или обратно, тъй като това може да доведе до промени в експозицията на МФК. Лекарства от други класове, които повлияват ентерохепаталния цикъл на МФК, напр. колестирамин, трябва да се използват с повишено внимание поради потенциала им за намаляване на плазмените нива и ефикасността на CellCept (вж. също точка 4.5).

Препоръчва се CellCept да не се прилага едновременно с азатиоприн, защото такова едновременно приложение не е проучено.

Съотношението риск/полза на микофенолат мофетил в комбинация с такролимус или сиролимус не е установено (вж. също точка 4.5).

Специални популации

Пациентите в старческа възраст, в сравнение с по-младите индивиди, могат да бъдат изложени на повишен риск от нежелани реакции, като някои инфекции (включително заболяване с тъканна инвазия на цитомегаловирус) и евентуално стомашно-чревен кръвоизлив и белодробен оток (вж. точка 4.8).

Тератогенни ефекти Микофенолат е силен тератоген при хора. Има съобщения за спонтанни аборти (честота

45-49%) и вродени малформации (изчислена честота 23-27%) след експозиция на ММФ по време на бременност. Следователно, CellCept e противопоказан по време на бременност, освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата. Пациентите жени и мъже с репродуктивен потенциал трябва да бъдат информирани за рисковете и да спазват препоръките, дадени в точка 4.6 (напр. котрацептивни методи, тестове за бременност) преди, по време на и след лечението със CellCept. Лекарите трябва да гарантират, че жените и мъжете, приемащи микофенолат са наясно с рисковете за увреждане на бебето, необходимостта от ефективна контрацепция, и необходимостта незабавно да се консултират със своя лекар, ако съществува възможност за забременяване. Контрацепция (вж. точка 4.6)

Поради генотоксичния и тератогенен потенциал на CellCept, жените с детероден потенциал трябва да използват две надеждни форми на контрацепция едновременно преди започване на лечението със CellCept, по време на лечението и в продължение на шест седмици след преустановяване на лечението, освен ако избраният метод на контрацепция е въздържание (вж. точка 4.5).

Препоръчва се сексуално активните мъже да използват презерватив по време на лечението и в продължение на най-малко 90 дни след прекратяването му. Употребата на презерватив се отнася както за мъжете с репродуктивни възможности, така и за мъжете с вазектомия, тъй като рисковете, свързани с преминаването на семенна течност важат и за мъже, които са били подложени на вазектомия. Освен това, се препоръчва партньорките на пациентите мъже да използват високоефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на общо

90 дни след последната доза CellCept.

Обучителни материали За да се подпомогнат пациентите да избегнат фетална експозиция на микофенолат и за да се

осигури допълнителна важна информация за безопасност, Притежателят на разрешението за употреба ще предостави обучителни материали на медицинските специалисти. В обучителните материали ще се подсилят предупрежденията относно тератогенността на микофенолат, ще се даде съвет за контрацепция преди започването на терапията и указания относно необходимостта от изследване за бременност. Лекарят трябва да дава пълна информация за

пациента относно тератогенния риск и мерките за предпазване от забременяване на жените с детероден потенциал и на пациентите мъже, ако е подходящо.

Допълнителни предпазни мерки Пациентите не трябва да даряват кръв по време на лечението или в рамките на поне 6 седмици

след прекратяване приема на микофенолат. Мъжете не трябва да бъдат донори на сперма по време на лечението или в рамките на поне 90 дни след прекратяване приема на микофенолат.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ацикловир Наблюдавани са по-високи нива на плазмени концентрации на ацикловир, когато микофенолат

мофетил е прилаган с ацикловир, отколкото при самостоятелно приложение на ацикловир. Промените във фармакокинетиката на МФКГ (фенолов глюкуронид на МФК) (МФКГ се повишава с 8%) са били минимални и не се считат за клинически значими. Тъй като плазмените концентрации на МФКГ, както и концентрациите на ацикловир, се повишават при бъбречно увреждане, има възможност микофенолат мофетил и ацикловир или неговите прекурсори, напр. валацикловир, да се конкурират за тубулната секреция и по този начин допълнително да се увеличат концентрациите на двете лекарства.

Антиациди и инхибитори на протонната помпа (ИПП)

Наблюдавана е намалена експозиция на МФК, когато антиациди като магнезиев и алуминиев хидроксид, и ИПП, включително ланзопразол и пантопразол, се прилагат със CellCept. Не са наблюдавани значими разлики при сравняване на честотата на отхвърляне на трансплантата или честотата на загуба на присадката между пациентите на CellCept, приемащи ИПП и пациентите на CellCept, които не приемат ИПП. Тези данни подкрепят екстраполирането на тези резултати върху всички антиациди, тъй като намаляването на експозицията при едновременно приложение на CellCept с магнезиев и алуминиев хидроксид е значително по- малко, отколкото при едновременно приложение на CellCept с ИПП.

Колестирамин

След еднократно прилагане на 1,5 g микофенолат мофетил на здрави лица, на които предварително са давани 4 g колестирамин три пъти дневно в продължение на 4 дни, е наблюдавано намаление на AUC на МФК с 40% (вж. точка 4.4 и точка 5.2). При едновременно приложение трябва да се внимава поради възможността за намаление на ефикасността на

CellCept.

Лекарствени продукти, които повлияват ентерохепаталния кръговрат Трябва да се внимава при употребата на лекарствени продукти, които повлияват

ентерохепаталния кръговрат, поради възможността за намаление на ефикасността на CellCept.

Циклоспорин A

Фармакокинетиката на циклоспорин А (CsA) не се повлиява от микофенолат мофетил. Напротив, ако се прекрати едновременното лечение с циклоспорин, трябва да се очаква повишаване на AUC на МФК с около 30%. CsA повлиява ентерохепаталния кръговрат на МФК, което води до намалена експозиция на МФК с 30-50% при пациенти с бъбречна трансплантация, лекувани със CellCept и CsA, в сравнение с пациенти, приемащи сиролимус или белатацепт и подобни дози CellCept (вж. също точка 4.4). От друга страна, трябва да се очакват промени в експозицията на МФК при преминаване на пациентите от CsA към един от имуносупресорите, които не повлияват ентерохепаталния цикъл на МФК.

Телмисартан

Едновременното приложение на телмисартан и CellCept води до намаляване на концентрациите на МФК с около 30%. Телмисартан променя елиминирането на МФК като засилва експресията на PPAR гама (пероксизом пролифератор-активиран рецептор гама), което от своя страна води до повишена експресия и активност на UGT1A9. При сравняване на честотите на отхвърляне на трансплантата, честотите на загуба на присадката или профилът на нежелани събития при

пациентите на CellCept със и без едновременно лечение с телмисартан, не са наблюдавани клинични последствия от фармакокинетичното взаимодействие от типа лекарство-лекарство.

Ганцикловир Въз основа на резултатите от едно изследване с еднократно приложение на препоръчваните

дози микофенолат перорално и ганцикловир интравенозно и известните ефекти на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на CellCept (вж. точка 4.2) и ганцикловир, се очаква, че едновременното приложение на тези продукти (които се конкурират за механизма на тубулна секреция в бъбреците) ще доведе до увеличение на концентрациите на МФКГ и ганцикловир. Не се очаква значителна промяна на фармакокинетиката на МФК и не се налага коригиране на дозата на CellCept. При пациенти с бъбречно увреждане, при които CellCept и ганцикловир или неговите прекурсори, напр. валганцикловир, се прилагат едновременно, трябва да се спазват препоръките за дозиране на ганцикловир и пациентите трябва да се наблюдават внимателно.

Перорални контрацептиви Фармакокинетиката и фармакодинамиката на пероралните контрацептиви не са се повлияли от

едновременното приложение със CellCept (вж. също точка 5.2).

Рифампицин

Едновременното приложение на CellCept и рифампицин е довело до намалена експозиция на МФК (AUC0-12ч) с 18% до 70% и при пациенти, които не приемат циклоспорин. Препоръчва се да се мониторират нивата на експозиция на МФК и съответно да се коригират дозите на CellCept за поддържане на клинична ефикасност при едновременно приложение на рифампицин.

Севеламер

Наблюдавано е понижение на Cmax и AUC (0-12ч) на МФК съответно с 30% и 25% при едновременно приложение на CellCept и севеламер без някакво клинично значение (т.е.

отхвърляне на присадката). Препоръчително е все пак да се прилага CellCept поне един час преди или три часа след прием на севеламер, за да се сведе до минимум ефектът върху резорбцията на МФК. Няма данни за приложението на CellCept с други фосфат-свързващи вещества, освен севеламер.

Tриметоприм/сулфаметoксaзол

Не е наблюдаван ефект върху бионаличността на МФК.

Норфлоксацин и метронидазол

При здрави доброволци не е наблюдавано значимо взаимодействие, когато CellCept е прилаган едновременно с норфлоксацин или с метронидазол. Но комбинацията на норфлоксацин и метронидазол намалява експозицията на МФК с около 30% след еднократна доза CellCept.

Ципрофлоксацин и амоксицилин плюс клавуланова киселина

Съобщава се за намаляване на най-ниските концентрации на MФК с 50% при реципиенти на бъбречен трансплантат в дните непосредствено след започване на пероралeн ципрофлоксацин или амоксицилин плюс клавуланова киселина. Наблюдава се тенденция за намаляване на този ефект при продължителна употреба на антибиотиците и отзвучаване до няколко дни след прекратяването на антибиотика. Промените в най-ниските нива може да не отразяват точно промените в общата експозиция на MФК. Поради това промяна в дозата на CellCept обикновено няма да е необходима при липса на клинични данни за нарушена функция на присадката. Трябва да се извършва обаче стриктно клинично наблюдение по време на лечението с комбинацията и малко след антибиотичната терапия.

Taкролимус

При пациенти с чернодробна трасплантация, при които е започнато лечение със CellCept и такролимус, AUC и Cmax на МФК, активният метаболит на CellCept, не са били значимо повлияни при едновременно приложение с такролимус. Напротив, наблюдавано е повишение с приблизително 20% на AUC на такролимус при многократно приложение на CellCept (1,5 g два

пъти дневно) на пациенти с чернодробна трансплантация, приемащи такролимус. При пациенти с бъбречна трансплантация, обаче, концентрацията на такролимус изглежда не се променя от

CellCept (вж. също точка 4.4).

Други взаимодействия Едновременното приложение на пробенецид с микофенолат мофетил при маймуни е довело до

трикратно повишение на плазмената AUC на МФКГ. По този начин други лекарства, за които се знае, че са подложени на тубулна секреция в бъбреците, може да се конкурират с МФКГ и така да се повишат плазмените концентрации на МФКГ или на други лекарства, елиминирани чрез тубулна секреция.

Живи ваксини Живи ваксини не трябва да се прилагат при пациенти с нарушен имунен отговор. Антитяло

отговорът към други ваксини може да бъде намален (вж. също точка 4.4).

Педиатрична популация Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6 Бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени

CellCept е противопоказан при жени с детероден потенциал, които не използват високоефективна контрацепция.

Поради генотоксичния и тератогенен потенциал на CellCept, жените с детероден потенциал трябва да използват две надеждни форми на контрацепция едновременно преди започване на лечението със CellCept, по време на лечението и в продължение на шест седмици след преустановяване на лечението, освен ако избраният метод на контрацепция е въздържание (вж. точка 4.5).

Препоръчва се сексуално активните мъже да използват презерватив по време на лечението и в продължение на най-малко 90 дни след прекратяването му. Употребата на презерватив се отнася както за мъжете с репродуктивни възможности, така и за мъжете с вазектомия, тъй като рисковете, свързани с преминаването на семенна течност важат и за мъже, които са били подложени на вазектомия. Освен това, се препоръчва партньорките на пациентите мъже да използват високоефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на общо

90 дни след последната доза CellCept.

Бременност

CellCept е противопоказан по време на бременност, освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата. Лечението не трябва да се започва без да е налице отрицателен тест за бременност, за да се изключи нежелана употреба по време на бременност.

Пациентите жени и мъже с репродуктивен потенциал трябва да бъдат информирани за повишения риск от загуба на плода и вродени малформации в началото на лечението и трябва да бъдат консултирани по отношение на предпазването от забременяване и семейно планиране.

Преди да започнат терапия със CellCept, жените с детероден потенциал трябва да представят резултат от тест за бременност, за да се изключи неволна експозиция на плода на микофенолат. Препоръчват се два теста за бременност в серум или урина с чувствителност най-малко 25 mIU/ml; вторият тест трябва да се извърши 8 – 10 дни след първия и непосредствено преди започване на микофенолат мофетил. Тестовете за бременност трябва да се повторят, ако е клинично необходимо (напр. след съобщаване за някакъв пропуск в контрацепцията). Резултатите от всички тестове за бременност трябва да се обсъждат с пациентката.

Пациентките трябва да се инструктират да се консултират незабавно с лекуващия си лекар при настъпване на бременност.

Микофенолат е мощен тератоген за човека, като съществува повишен риск от спонтанни аборти и вродени малформации в случай на експозиция по време на бременност;

съобщават се спонтанни аборти при 45-49% от бременните жени, изложени на микофенолат мофетил, в сравнение с честота между 12 и 33% при болни с трансплантация на солидни органи, лекувани с имуносупресори, различни от микофенолат мофетил.

Въз основа на съобщения от литературата, малформации са се появили в 23 до 27% от живите раждания при жени, изложени на микофенолат мофетил по време на бременност (в сравнение с 2 до 3% от живите раждания в общата популация и приблизително 4 до 5% от живите раждания при реципиенти с трансплантация на солидни органи, лекувани с имуносупресори, различни от микофенолат мофетил).

При постмаркетинговата употреба са наблюдавани вродени малформации, включително съобщения за множествени малформации при деца на пациентки, изложени на CellCept в комбинация с други имуносупресори по време на бременността. Най-често се съобщават следните малформации:

Аномалии на ухото (напр. патологично оформено или липсващо външно/средно ухо), атрезия на външния слухов канал;

Вродени сърдечни заболявания, като дефекти на септума на предсърдията и камерите;

Лицеви малформации, като цепка на устната и небцето (заешка устна, вълча уста), микрогнатия и хипертелоризъм на орбитите;

Аномалии на очите (напр. колобома);

Малформации на пръстите (напр. полидактилия, синдактилия);

Трахео-езофагеални малформации (напр. атрезия на хранопровода);

Малформации на нервната система като spina bifida;

Аномалии на бъбреците.

Вдопълнение има отделни съобщения за следните малформации:

Микрофталмия;

Вродена киста на хороидния плексус;

Агенеза на septum pellucidum;

Агенеза на обонятелния нерв.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Кърмене

Доказано е, че микофенолат мофетил се екскретира в млякото на плъхове с лактация. Не е известно дали лекарството се екскретира в кърмата. Поради вероятността от сериозни нежелани реакции към микофенолат мофетил при кърмачетата, приложението на CellCept е противопоказано при кърмачки (вж. точка 4.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Фармакодинамичният профил и съобщените нежелани реакции показват, че появата на ефект е малко вероятна.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Следните нежелани реакции обобщават нежеланите реакции по време на клиничните

изпитвания

Главните нежелани реакции, свързани с прилагането на CellCept в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди, включват диария, левкопения, сепсис и повръщане и има данни за по-голяма честота на някои видове инфекции (вж. точка 4.4).

Злокачествени заболявания

Пациентите, получаващи комбинирана имуносупресивна терапия, включително CellCept, са подложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.4). При контролирани клинични изпитвания при пациенти с бъбречна (данни за 2 g), сърдечна и чернодробна трансплантация, проследявани в продължение на най-малко 1 година, лимфопролиферативно заболяване или лимфом са развили 0,6% от пациентите, получавали CellCept (2 g или 3 g дневно) в комбинация с други имуносупресори. Немеланомен рак на кожата е наблюдаван при 3,6% от пациентите; други видове злокачествени заболявания са наблюдавани при 1,1% от пациентите. Данните от безопасността при едно 3- годишно проучване при пациенти с бъбречна и сърдечна трансплантация не са показали неочаквани промени в честотата на злокачествените заболявания в сравнение с данните от изследването, провеждано в продължение на 1 година. Пациентите с трансплантация на черен дроб са били проследявани най-малко 1 година, но по-малко от 3 години.

Опортюнистични инфекции

Всички трансплантирани пациенти са подложени на повишен риск от опортюнистични инфекции; рискът нараства с общото имуносупресорно натоварване (вж. точка 4.4). Най-често срещаните опортюнистични инфекции при пациенти, получаващи CellCept (2 g или 3 g дневно) заедно с други имуносупресори по време на контролирани клинични изпитвания при пациенти с бъбречна (данни за 2 g), сърдечна и чернодробна трансплантация, проследявани в продължение на най-малко 1 година, са били кожно-лигавична кандида, синдром на СМV виремия и херпес симплекс. Пациентите със синдром на СМV виремия са били 13,5%.

Педиатрична популация

Видът и честотата на нежеланите реакции по време на едно клинично изпитване, в което са участвали 92 деца на възраст от 2 до 18 години, лекувани перорално с 600 mg/m2 микофенолат мофетил два пъти дневно, по принцип са били подобни на тези, наблюдавани при възрастни пациенти, лекувани с 1 g CellCept два пъти дневно. Следните нежелани събития, свързани с лечението, обаче са били по-чести при педиатричната популация, особено при деца под 6-годишна възраст, в сравнение с възрастните: диария, сепсис, левкопения, анемия и инфекция.

Старческа възраст

Пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) може по принцип да са изложени на по-голям риск от нежелани реакции, дължащи се на имуносупресия. В сравнение с по-младите индивиди, пациентите в старческа възраст, които получават CellCept като част от комбинирана имуносупресорна терапия, могат да бъдат изложени на повишен риск от някои инфекции (включително заболяване с тъканна инвазия на цитомегаловирус) и вероятно от кръвоизливи в стомашно-чревния тракт и белодробен оток.

Други нежелани реакции

Нежеланите реакции, вероятно или възможно свързани с приложението на CellCept, съобщени при ≥ 1/10 и при 1/100 дo < 1/10 от пациентите, лекувани със CellCept, по време на контролираните клинични изпитвания при пациенти с трансплантация на бъбреци (данни за 2 g), сърце и черен дроб, са изброени в следващата таблица.

Нежелани реакции, вероятно или възможно свързани с приложението на CellCept, съобщени при пациенти, лекувани със CellCept в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди по време на клинични изпитвания с трансплантация на бъбреци, сърце и черен дроб

При групирането по системо-органни класове нежеланите реакции се изброяват в зависимост от тяхната честота, като са използвани следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100

дo < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 дo< 1/100); редки (≥ 1/10 000 дo < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органни класове

Нежелани лекарствени реакции

Инфекции и

Много чести

Сепсис, стомашно-чревна кандидоза, инфекция на

инфестации

 

пикочните пътища, херпес симплекс, херпес зостер

 

Чести

Пневмония, грип, респираторна инфекция,

 

 

респираторна монилиаза, стомашно-чревна

 

 

инфекция, кандидоза, гастроентерит, инфекция,

 

 

бронхит, фарингит, синузит, гъбична инфекция на

 

 

кожата, кожна кандида, вагинална кандидоза,

 

 

ринит

Неоплазми –

Много чести

-

доброкачествени,

Чести

Рак на кожата, доброкачествена неоплазма на

злокачествени и

 

кожата

неопределени

 

 

(вкл. кисти и

 

 

полипи)

 

 

Нарушения на

Много чести

Левкопения, тромбоцитопения, анемия

кръвта и лимфната

Чести

Панцитопения, левкоцитоза

система

 

 

Нарушения на

Много чести

-

метаболизма и

Чести

Ацидоза, хиперкалиемия, хипокалиемия,

храненето

 

хипергликемия, хипомагнезиемия, хипокалциемия,

 

 

хиперхолестеролемия, хиперлипидемия,

 

 

хипофосфатемия, хиперурикемия, подагра,

 

 

анорексия

Психични

Много чести

-

нарушения

Чести

Възбуда, объркване, депресия, тревожност,

 

 

абнормно мислене, безсъние

Нарушения на

Много чести

-

нервната система

Чести

Гърчове, хипертония, тремор, сънливост,

 

 

миастеничен синдром, замайване, главоболие,

 

 

парестезия, дизгеузия

Сърдечни

Много чести

-

нарушения

Чести

Тахикардия

Съдови нарушения

Много чести

-

 

Чести

Хипотония, хипертония, вазодилатация

 

 

 

Респираторни,

Много чести

-

гръдни и

Чести

Плеврален излив, диспнея, кашлица

медиастинални

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

Системо-органни класове

Нежелани лекарствени реакции

Стомашно-чревни

Много чести

Повръщане, коремна болка, диария, гадене

нарушения

Чести

Кръвоизлив от стомашно-чревния тракт,

 

 

перитонит, илеус, колит, стомашна язва,

 

 

дуоденална язва, гастрит, езофагит, стоматит,

 

 

запек, диспепсия, метеоризъм, оригване

Хепато-билиарни

Много чести

-

нарушения

Чести

Хепатит, жълтеница, хипербилирубинемия

Нарушения на

Много чести

-

кожата и

Чести

Хипертрофия на кожата, обрив, акне, алопеция

подкожната тъкан

 

 

Нарушения на

Много чести

-

мускулно-

Чести

Артралгия

скелетната

 

 

система и

 

 

съединителната

 

 

тъкан

 

 

Нарушения на

Много чести

-

бъбреците и

Чести

Бъбречно увреждане

пикочните пътища

 

 

Общи нарушения

Много чести

-

и ефекти на

Чести

Оток, треска, тръпки, болка, неразположение,

мястото на

 

астения

приложение

 

 

Изследвания

Много чести

-

 

Чести

Повишени нива на чернодробни ензими, повишен

 

 

креатинин в кръвта, повишена лактат

 

 

дехидрогеназа в кръвта, повишена урея в кръвта,

 

 

повишена алкална фосфатаза в кръвта, загуба на

 

 

тегло

Забележка: 501 (2 g CellCept дневно), 289 (3 g CellCept дневно) и 277 (2 g интравенозно/ 3 g перорално CellCept

дневно) пациенти са били лекувани по време на клинични изпитвания фаза ІІІ за предотвратяване на отхвърляне на присадката при бъбречна, сърдечна и чернодробна трансплантация, съответно.

Следните нежелани реакции обобщават нежеланите реакции от постмаркетинговия опит

Видовете нежелани реакции, които се съобщават по време на постмаркетинговия период на CellCept, са подобни на отбелязаните по време на контролираните клинични изпитвания с бъбречна, сърдечна и чернодробна трансплантация. Допълнителните нежелани реакции, съобщени по време на постмаркетинговия период, са описани по-долу, като в скоби е посочена и тяхната честота, ако е била известна.

Стомашно-чревни

Гингивална хиперплазия (≥1/100 до <1/10), колит, включително цитомегаловирусен колит, (≥ 1/100 дo < 1/10), панкреатит (≥ 1/100 дo < 1/10) и случаи на атрофия на чревните вили.

Инфекции

Сериозни животозастрашаващи инфекции, включващи менингит, ендокардит, туберкулоза и атипична микобактериална инфекция.

Има съобщения за случаи на нефропатия, свързана с ВК вирус, и случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус, при пациенти, лекувани с имуносупресори, включително CellCept.

Има съобщения за случаи на агранулоцитоза (≥ 1/1000 дo < 1/100) и на неутропения; поради това се препоръчва редовно проследяване на пациентите, лекувани със CellCept (вж. точка 4.4). Има съобщения и за случаи на апластична анемия и потискане на костния мозък при пациенти, лекувани със CellCept, като някои от тези случаи са били с летален изход.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Съобщават се случаи на чиста аплазия на червените кръвни клетки (ЧАЧКК) при пациенти, лекувани със CellCept (вж. точка 4.4).

При пациенти, лекувани със CellCept, са наблюдавани отделни случаи на аномалия на морфологията на неутрофилите, включително придобита аномалия на Pelger-Huet. Тези промени не са свързани с нарушение на функцията на неутрофилите. Тези промени в хематологичните изследвания може да показват „олевяване” на зрелостта на неутрофилите, което може погрешно да се интерпретира като признак на инфекция при имуносупресирани пациенти, като такива, които се лекуват със CellCept.

Свръхчувствителност

Има съобщения за реакции на свръхчувствителност, включително ангионевротичен оток и анафилактична реакция.

Състояния, свързани с бременността, родовия и послеродовия период

Съобщава се за спонтанни аборти при пациентки, изложени на микофенолат мофетил главно през първия триместър, вижте точка 4.6.

Вродени нарушения

При постмаркетинговата употреба са наблюдавани вродени малформации при деца на пациентки, изложени на CellCept в комбинация с други имуносупресори, вижте точка 4.6.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Има отделни съобщения за интерстициална белодробна болест и белодробна фиброза при пациенти, лекувани със CellCept в комбинация с други имуносупресори, някои от които са завършили летално. Има и съобщения за бронхиектазии при деца и възрастни (с неизвестна честота).

Нарушения на имунната система

Има съобщения за хипогамаглобулинемия при пациенти, получаващи CellCept в комбинация с други имуносупресори (с неизвестна честота).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

От клиничните проучвания и по време на постмаркетинговия опит са получени съобщения за предозиране с микофенолат мофетил. В много от тези случаи не се съобщава за нежелани събития. В тези случаи на предозиране, когато се съобщава за нежелани събития, събитията съответстват на познатия профил на безопасност на лекарствения продукт.

Очаква се, че вероятно предозирането на микофенолат мофетил би довело до прекомерно потискане на имунната система и увеличаване на чувствителността към инфекции и потискане на костния мозък (вж. точка 4.4). Ако се развие неутропения, приложението на CellCept трябва да се прекъсне или дозата да се намали (вж. точка 4.4).

Не може да се очаква, че хемодиализата ще може да отстрани клинично значими количества МФК или МФКГ. Секвестранти на жлъчните киселини като колестирамин може да отстранят МФК чрез понижаване на ентерохепаталната рециркулация на лекарството (вж. точка 5.2).

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: имуносупресори, АТС код: L04AA06.

Механизъм на действие Микофенолат мофетил е 2-морфолиноетилов естер на МФК. МФК е мощен, селективен,

неконкурентен и обратим инхибитор на инозин монофосфат дехидрогеназата и поради това инхибира пътищата на de novo синтезата на гуанозиновия нуклеотид без инкорпориране в ДНК. МФК има по-мощен цитостатичен ефект върху лимфоцитите отколкото върху другите клетки, тъй като пролиферацията на Т- и В-лимфоцитите зависи критично от de novo синтезата на пурините, докато другите видове клетки могат да използват резервни пътища.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След перорално приложение микофенолат мофетил се резорбира бързо и в голяма степен и се подлага на пълен предсистемен метаболизъм до активния метаболит МФК. Както се доказва чрез потискането на острото отхвърляне след бъбречна трансплантация, имуносупресивната активност на CellCept корелира с концентрацията на МФК. Средната бионаличност на пероралния микофенолат мофетил, основаваща се на AUC на МФК, е 94% от интравенозно приложения микофенолат мофетил. Храната не повлиява степента на резорбция (AUC на МФК), когато микофенолат мофетил се прилага в дози от 1,5 g два пъти дневно на пациенти с бъбречна трансплантация. Cmax на МФК обаче е намалена с 40% при наличие на храна. След перорално приложение микофенолат мофетил не се измерва системно в плазмата.

Разпределение

Врезултат от ентерохепаталния кръговрат вторично повишение на плазмената концентрация на МФК обикновено се наблюдава приблизително 6-12 часа след приемане на дозата. Едновременното приложение на колестирамин (4 g три пъти дневно) се свързва с намаление на AUC на МФК с приблизително 40%, което показва, че ентерохепаталният кръговрат е значителен.

Вконцентрации от клинично значение МФК се свързва с плазмения албумин в 97%.

Биотрансформация

МФК се метаболизира предимно чрез глюкуронил трансферазата (UGT1A9 изоформа) до образуване на неактивен фенолов глюкуронид на МФК (МФКГ). In vivo МФКГ се преобразува обратно до свободна МФК чрез ентерохепатален кръговрат. Образува се също второстепенен ациглюкуронид (АцМФКГ). АцМФКГ е фармакологично активен и се предполага, че е отговорен за някои от нежеланите реакции на микофенолат мофетил (диария, левкопения).

Елиминиране

Незначително количество от лекарството (< 1% от дозата) се екскретира като МФК в урината. Пероралното приложение на радиоактивно маркиран микофенолат мофетил води до пълно елиминиране на приложената доза, като 93% от приложената доза се открива в урината, а 6% - във фекалиите. По-голямото количество (около 87%) от приложената доза се екскретира в урината като МФКГ.

При клинични концентрации МФК и МФКГ не се отстраняват чрез хемодиализа. При високи плазмени концентрации на МФКГ обаче (> 100 µg/ml), малки количества от МФКГ се отстраняват. Чрез повлияване на ентерохепаталния кръговрат на лекарството, секвестрантите на жлъчни киселини, като колестирамин, намаляват AUC на МФК (вж. точка 4.9).

Разпределението на МФК зависи от няколко транспортера. Полипептидите, транспортиращи органични аниони (OATP), и протеин 2, свързан с множествена лекарствена резистентност (MRP2) участват в разпределението на МФК; изоформите на OATP, MRP2 и протеинът на резистентност на рак на гърдата (BCRP) са транспортерите, свързани със жлъчната екскреция на глюкуронидите. Протеин 1 за множествена лекарствена резистентност (MDR1) също може да пренася МФК, но приносът му изглежда се ограничава само до процеса на абсорбция. В бъбреците, МФК и нейните метаболити мощно взаимодействат с бъбречните транспортери на органични аниони.

В ранния посттрансплантационен период (< 40 дни след трансплантацията) средната AUC на МФК е била приблизително с 30% по-малка, а Cmax приблизително с 40% по-ниска при пациенти с бъбречна, сърдечна и чернодробна трансплантация в сравнение с късния посттрансплантационен период (3-6 месеца след трансплантацията).

Специални популации

Бъбречно увреждане

В едно проучване с еднократна доза (6 лица в група) средната плазмена AUC на МФК, наблюдавана при лица с тежко хронично бъбречно увреждане (скорост на гломерулната филтрация < 25 ml/min/1,73 m2), e с 28-75% по-висока в сравнение с наблюдаваните средни стойности при нормални здрави индивиди или лица с по-малка степен на бъбречно увреждане. Същевременно, средната AUC на МФКГ при единична доза е 3-6 пъти по-висока при лица с тежко бъбречно увреждане в сравнение с лица с леко бъбречно увреждане или нормални здрави индивиди, което съответства на известния начин на бъбречно елиминиране на МФКГ. Не е проучено многократното приложение на микофенолат мофетил при пациенти с тежко хронично бъбречно увреждане. Няма данни за пациенти със сърдечна или чернодробна трансплантация с тежко хронично бъбречно увреждане.

Забавено функциониране на бъбречната присадка

При пациенти със забавено постоперативно функциониране на бъбречната присадка средната AUC (0-12ч) на МФК е сравнима с наблюдаваната при пациенти след трансплантация без забавена функция на присадката. Средната плазмена AUC (0-12ч) на МФКГ е 2-3 пъти по- голяма отколкото при пациенти след трансплантация без забавяне на функционирането на присадката. Може да се наблюдава преходно увеличение на свободната фракция и концентрация на плазмената МФК при пациенти със забавена функция на бъбречната присадка. Не е необходимо коригиране на дозата на CellCept.

Чернодробно увреждане

При доброволци с алкохолна цироза процесите на глюкуронизиране на МФК в черния дроб са относително незасегнати от паренхимното заболяване на черния дроб. Ефектите на чернодробното заболяване върху този процес вероятно зависят от конкретното заболяване. Чернодробно заболяване с предимно билиарно увреждане обаче, като първичната билиарна цироза, може да има различен ефект.

Педиатрична популация

Оценявани са фармакокинетичните показатели при 49 деца с бъбречна трансплантация (на възраст от 2 до 18 години), лекувани с 600 mg/m2 микофенолат мофетил перорално два пъти дневно. При тази доза са достигнати стойности на AUC на МФК подобни на тези при възрастни пациенти с бъбречна трансплантация, получавали CellCept в доза от 1 g два пъти дневно в ранния и късния посттрансплантационен период. Вътре във възрастовите групи стойностите на AUC на МФК в ранния и късния посттрансплантационен период са били подобни.

Старческа възраст

Фармакокинетичното поведение на CellCept при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) не е изрично изследвано.

Пациентки, приемащи перорални контрацептиви

Фармакокинетиката на пероралните контрацептиви не се повлиява от едновременното приложение със CellCept (вж. също точка 4.5). Едно проучване с едновременно прилагане на CellCept (1 g два пъти дневно) и комбинирани перорални контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол (0,02 mg до 0,04 mg) и левоноргестрел (0,05 mg до 0,15 mg), дезогестрел (0,15 mg) или гестоден (0,05 mg до 0,10 mg), проведено при 18 жени без трансплантация (без приемане на други имуносупресори) в продължение на 3 последователни менструални цикъла, не е показало клинично значимо влияние на CellCept върху потискащия ефект на пероралните контрацептиви върху овулацията. Серумните нива на LH, FSH и прогестерона не са се повлияли значително.

5.3 Предклинични данни за безопасност

При експериментални модели микофенолат мофетил не е бил туморогенен. Най-високата доза, тествана при проучванията на карциногенността при животни, е довела до приблизително 2 до 3 пъти по-висока системна експозиция (AUC или Cmax), наблюдавана при пациенти с бъбречна трансплантация в препоръчителната клинична доза от 2 g дневно и 1,3-2 пъти по-висока от системната експозиция (AUC или Cmax), установена при пациенти със сърдечна трансплантация при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно.

Два теста за генотоксичност (in vitro тест с миши лимфомни клетки и in vivo микронуклеус тест върху костен мозък на мишки) са показали, че микофенолат мофетил има потенциал да предизвика хромозомни аберации. Тези ефекти може да са свързани с фармакодинамичния начин на действие, т.е. с инхибиране на нуклеотидната синтеза в чувствителните клетки. Други тестове in vitro за откриване на генни мутации не са показали генотоксична активност.

Микофенолат мофетил няма ефект върху фертилитета на мъжки плъхове при перорални дози до 20 mg/kg/дневно. Системната експозиция при тази доза представлява 2 до 3 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 2 g дневно при пациенти с бъбречна трансплантация и 1,3-2 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно при пациенти със сърдечна трансплантация. При проучване на женския фертилитет и репродукция, проведено при плъхове, перорални дози от 4,5 mg/kg/дневно са предизвикали малформации (включително анофталмия, агнатия и хидроцефалия) в първо поколение при отсъствие на майчина токсичност. Системната експозиция при тази доза е била приблизително 0,5 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 2 g дневно при пациенти с бъбречна трансплантация и приблизително 0,3 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно при пациенти със сърдечна трансплантация. Не

са установени ефекти върху фертилитета или репродуктивните показатели при майките или при следващото поколение.

При тератологичните проучвания при плъхове и зайци са наблюдавани фетални резорбции и малформации при плъхове при доза от 6 mg/kg/дневно (включително анофталмия, агнатия и хидроцефалия) и при зайци при доза 90 mg/kg/дневно (включително сърдечносъдови и бъбречни аномалии, като ектопия на сърцето и ектопия на бъбреците, и диафрагмална и умбиликална херния) при липса на майчина токсичност. Системната експозиция при тези нива е приблизително равна на или по-малка от 0,5 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 2 g дневно при пациенти с бъбречна трансплантация и приблизително 0,3 пъти клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза от 3 g дневно при пациенти със сърдечна трансплантация (вж. точка 4.6).

Хемопоетичната и лимфната системи са основните органи, засегнати при токсикологичните изследвания, проведени с микофенолат мофетил при плъхове, мишки, кучета и маймуни. Тези ефекти са наблюдавани при нива на системна експозиция равни на или по-малки от клиничната експозиция при препоръчителната доза от 2 g дневно при реципиенти на бъбречни трансплантати. Стомашно-чревни ефекти са били наблюдавани при кучета при нива на системна експозиция равни на или по-малки от клиничната експозиция при препоръчителната доза. Стомашно-чревни и бъбречни ефекти, които свидетелстват за дехидратация, също са били

наблюдавани при маймуни при най-високата доза (нива на системна експозиция равни на или по-високи от клиничната експозиция). Профилът на неклинична токсичност на микофенолат мофетил изглежда е съвместим с нежеланите събития, наблюдавани при клиничните изпитвания при хора, които сега осигуряват данни за безопасност от по-голямо значение за популацията пациенти (вж. точка 4.8).

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

CellCept таблетки микрокристална целулоза поливидон (K-90) кроскармелоза натрий магнезиев стеарат

Обвивка на таблетката хидроксипропил метилцелулоза хидроксипропил целулоза титаниев диоксид (Е171) полиетиленгликол 400

индигокармин алуминиев лак (Е132) червен железен оксид (Е172)

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години.

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30ºС. Съхранявайте блистера в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

CellCept 500 mg фирмирани таблетки: 1 картонена опаковка съдържа 50 таблетки (в блистери по 10)

1 картонена опаковка съдържа 150 таблетки (в блистери по 10)

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/96/005/002 CellCept

(50 таблетки)

EU/1/96/005/004 CellCept

(150 таблетки)

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 14 февруари 1996 Дата на последното подновяване: 13 март 2006

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта