Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ChondroCelect (characterised viable autologous cartilage...) – кратка характеристика на продукта - M09AX02

Updated on site: 05-Oct-2017

Наименование на лекарствотоChondroCelect
ATC кодM09AX02
Веществоcharacterised viable autologous cartilage cells expanded ex vivo expressing specific marker proteins
ПроизводителTiGenix N.V.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ChondroCelect 10 000 клетки/микролитър суспензия за имплантиране

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

2.1 Общо описание

Охарактеризирани жизнеспособни автоложни хрущялни клетки, отгледани ex vivo,

 

 

експресиращи специфични маркерни протеини.

 

 

 

 

 

 

 

ба

2.2 Качествен и количествен състав

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Всеки флакон с продукта съдържа 4 милиона автоложни човешки хрущялни клетки в т0,4 ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

п

 

клетъчна суспензия, което съответства на концентрация от 10 000 клетки/микролитър.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

у

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

 

з

 

 

 

 

 

ие

 

 

 

 

 

3.

 

 

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

Суспензия за имплантиране

 

 

 

 

 

р

ш

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Преди ресуспендиране клетките се утаяват на дъното на съда,екато образуват сивобелезникав

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

з

 

 

 

 

 

 

слой, а помощното вещество представлява прозрачна безцветна течност.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

4.

 

 

КЛИНИЧНИ ДАННИ

 

 

 

ор

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

4.1

 

Терапевтични показания

 

 

 

д

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

л

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Възстановяване на единични симптоматични хрущялни дефекти на кондила на бедрената кост

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на коляното (степен III или IV според М ждународното сдружение за възстановяване на

хрущяла [ICRS]) при възрастни. Възможнон

е да има съпътстващи асимптоматични хрущялни

лезии (степен I или II според ICRS)с. Демонстрирането на ефикасността се основава на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

к

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

контролирано изпитване на произволент

принцип, при което се оценява ефикасността на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

у

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ChondroCelect при пациенти с лезии от 1—5 cm .

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

д

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.2 Дозировка и начин на приложение

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

п

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ChondroCelect трябва да се прилага от хирург с подходяща квалификация и е ограничен за

 

 

 

 

в

 

 

 

 

в болнична обстановка. ChondroCelect е предназначен единствено за

използване единственое

 

 

 

 

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

автоложна употреба и трябва да се прилага заедно с дебридман (подготовка на дефектния

 

 

 

р

 

 

запечатване на лезията (поставяне на биологична мембрана, за предпочитане

слой), физическос

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

кол генна мембрана) и рехабилитация.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Л

к

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дозировкае

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Количеството клетки, което трябва да се приложи, зависи от размера (повърхността в cm²) на хрущялния дефект. Всеки продукт съдържа индивидуална доза за лечение с достатъчен брой клетки за лечение на предварително определен размер на лезията, измерен при извършването на биопсия. Препоръчителната доза ChondroCelect е 0,8 до 1 милион клетки/cm², което съответства на 80 до 100 микролитра от продукта/cm² дефект.

Популация на хора в старческа възраст

Употребата на ChondroCelect не е проучвана при тази възрастова група.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността при деца и юноши (на възраст под 18 години) не са установени. Поради тази причина ChondroCelect не се препоръчва за употреба при деца и юноши под 18 години.

Начин на приложение За имплантиране.

ChondroCelect е предназначен за употреба единствено при автоложно възстановяване на хрущяла и се прилага на пациенти в процедура на автоложно имплантиране на хондроцит

(ACI).

Имплантирането на ChondroCelect трябва да се извърши по време на артротомия в стерилни а

условия и изисква както подготовка на дефектния слой, така и запечатване (биологична

е

 

б

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

мембрана) за закрепване на импланта. Преди фиксирането на мембраната и имплантирането на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

клетките трябва да се постигне пълна ставна хемостаза. По време на процедурата по автоложна

хондроцитна трансплантация(ACI) е важно да се осигури добър, пряк контакт на

п

 

 

имплантираните клетки с дефектния слой, като този контакт е от първостепенноузначение за

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

оптималната регенерация на тъканта. При клинични проучвания с ChondroCelect за биологична

мембрана е използвано периостално ламбо. Научните публикации показватз, че наличните в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и

на

 

 

 

търговската мрежа колагенни мембрани може да се използват като алтернативае

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

надкостницата при процедури на ACI. Не е направена оценка на ChondroCelect обаче в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

комбинация с колагенни мембрани при клинични проучвания, въпр ки че вече са използвани

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ш

 

 

 

 

 

 

 

налични в търговската мрежа колагенни мембрани на пациенти, лекувани с ChondroCelect в

програма с милосърдна цел. Данните за безопасността, получени при тези пациенти, не сочат за

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

з

 

 

 

 

 

 

 

конкретни проблеми с безопасността и потвърждават по-нискарчестота на хипертрофия, както е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

указано в научната литература относно използването на колагенни мембрани спрямо

 

 

надкостница.

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

д

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Технически вариант на ACI процедурата е методътнза посяване на клетки, при който клетките

се посяват върху колагенна мембрана преди

и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мплантирането.При тази техника се изисква

 

добра фиксация посредством шевове върхулръбовете на колагенната мембрана, за да се осигури

 

 

 

 

 

 

в

с дефектното легло. Не се препоръчва

 

 

 

директен контакт на имплантираните клеткиа

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

използването само на фибриново лепило вместо шевове за закрепване на имплантата.

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

След имплантирането трябва дасе ледва съответен режим на рехабилитация в продължение на

 

 

 

 

к

препоръката на лекаря (вж. точка 4.4).

 

 

 

 

 

приблизително една година съгласнот

 

 

 

 

 

 

 

 

 

у

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пълни технически даннидза процедурите, свързани с тази техника на имплантиране, може да се

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

намерят в ръководствотооза потребителя на ChondroCelect.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

п

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

За информация за одготовката и обработката на ChondroCelect вж. точка 6.6.

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.3 Проти опоказания

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Свръхчувствителност към някое от помощните веществаизброени в точка 6.1, или към говежди

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

серумр.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

к

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ChondroCelect не трябва да се използва при случаи на напреднал остеоартрит на коляното.

 

Л

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациентие

с феморална епифизна растежна пластина, която не е напълно затворена.

 

 

 

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи

ChondroCelect представлява автоложен продукт и при никакви обстоятелства не трябва да се прилага на други пациенти.

При пациенти с остри или с анамнеза за скорошни костни или ставни инфекции трябва временно да се отложи лечението, докато не се докаже възстановяване от тези инфекции.

Предпазни мерки при употреба Съпътстващите проблеми с колената, като например ранен остеоартрит, дисекиращ

остеохондрит (OCD), нестабилност на коляното, хрущялни лезии на места, различни от кондила на бедрената кост, лезии на връзките на колянната става или на менискуса, извивания навън или навътре (необичайно разпределение на тежестта в коляното) и възпалителна болест на ставите, представляват потенциални усложняващи фактори. При основното проучване на ChondroCelect пациентите с подобни допълнителни проблеми с колената са изключени от лечението. Когато това е възможно, съпътстващите проблеми с колената трябва да се отстраняват преди или най-много по време на имплантирането на ChondroCelect.

При основното проучване индексът на телесната маса (ИТМ) не оказа влияние на резултата, но

библиографските данни показват, че ИТМ над 30 може да повлияе неблагоприятно на успеха на

процедурата.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

б

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

а

Рехабилитация

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

След имплантирането пациентът трябва да спазва подходящ режим на рехабилитацияти

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

п

 

 

 

физическата активност трябва да се възобновява по лекарско предписание. В зависимост от

 

местоположението, размера на лезията и профила на пациента, са разработени подходящиу

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

указания за рехабилитация. Прекалено ранна и енергична активност може да компрометира

 

присаждането и продължителността на клиничната полза от ChondroCelect.зПоради тази

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

причина лекуваното коляно трябва да бъде защитено съобразно препоръкете, изложени в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

съответния режим за рехабилитация, за да се избегне ранно уврежда е, което може да доведе

до неуспешно присаждане.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ш

 

 

 

 

 

 

Подробности и информация за подходящия режим за рехабилитация може да се намерят в

 

 

ръководството за потребителя на ChondroCelect.

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

з

е

 

 

 

 

 

 

 

Случаи, в които ChondroCelect не може да се прилага

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

В някои случаи е възможно хондроцитите на пациентарда не могат да се увеличат или

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

критериите за делене да не са спазени поради слабоокачество на биопсията, характеристиките

 

 

 

 

 

 

 

 

д

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на пациента или производствена грешка. Пора и това е възможно ChondroCelect да не може да

 

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

се приложи. Хирургът ще бъде информиран възможно най-рано по време на процеса и след

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

това ще трябва избере алтернативно лечениелза съответния пациент.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

При процедури на ACI обикновеноссе използват фибринови лепила за запечатване на външните

 

 

 

 

 

к

 

 

 

на отделението на биологичната мембрана,

 

 

краища и за подобряване на непромокаемосттат

 

 

 

 

 

 

 

у

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

използвана за покриване на дефекта. Не се препоръчва използването на фибриново лепило

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

вътре в дефектния сл й дна хрущяла, тъй като това може да доведе до значително по-

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

неблагоприятен изход (вж. точка 5.3).Фибриновите лепила се различават значително по своя

 

 

 

п

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

количествен и качествен състав. Бяха проведени изследвания за in vitro взаимодействие с

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

достъпно в търговската мрежа фибриново лепило, съдържащо апротинин (инхибитор на

 

 

 

в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

фибринолизатаеот говеждипроизход). Тези изследвания демонстрираха, че този тип фибриново

 

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

лепило може да се използва безопасно с ChondroCelect. Не са провеждани никакви изследвания

р

 

 

с друг тип фибринови лепила. Едновременното използване на друг тип

 

 

за взаимодействиес

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

фибриново лепило заедно със синтетичен инхибитор на фибринолизата (транексаминова

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

кисклина) в основното клинично изпитване обаче не показа никакви сигнали по отношение на

Л

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

безопасността.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Болкоуспокояващите лекарства трябва да се използват съгласно препоръките на отговорния хирург.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Има ограничени клинични данни за случаи на експозиция по време на бременност.

Конвенционалните проучвания за токсичност по отношение на репродукцията и развитието не се считат за уместни предвид естеството на продукта и предвидената клинична употреба за лечение с автоложни клетки.

Тъй като ChondroCelect се използва за възстановяване на хрущялен дефект в коляното и се имплантира с процедура на ACI с помощта на открита операция на коляното, той не се препоръчва по време на бременност.

Кърмене

Липсват данни за употребата на ChondroCelect при кърмене. Като се има предвид локалният

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

характер на ChondroCelect, не се очакват нежелани реакции по отношение на кърмачето. Трябва

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

б

да се вземе решение дали да се прекрати кърменето, като се вземат предвид потенциалните

ползи от лечението за жената и потенциалния риск за кърмачето.

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

т

 

 

 

Фертилитет

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

п

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

у

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

Липсват данни за възможни ефекти на лечението с ChondroCelect върху фертилитета.

 

 

 

 

 

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

з

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

 

Поради хирургическото естество на основната процедура имплантирането с ChondroCelect има

голямо влияние върху способността за шофиране и работа с ма иние. През периода на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

рехабилитация, последващ лечението с ChondroCelect, пациентитештрябва да се консултират с

лекуващия лекар и да спазват стриктно неговите съвети.

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

да бъде ограничено през периода

Шофирането на автомобили и използването на машини можез

на рехабилитация.

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.8

Нежелани лекарствени реакции

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Резюме на профила на безопасност

 

л

д

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

При рандомизирано контролирано проучване на целевата популация, 51 пациенти са лекувани с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ChondroCelect. При тези пациенти е използвано периостално ламбо за закрепване на импланта.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нежелани реакции възникват при 78,4% от пациентите в рамките на 36-месечен

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

следоперативен период на наблюдение.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

к

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

у

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

д

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Свързани с ChondroCelect:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

артралгия,

п

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хипертрофиярна хрущяла,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

пукане в ставите,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

став н излив,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

т

 

 

лечение,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

неуспешнов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

раз лояване.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

к

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

като неуспехът на лечението и

Изброените нежелани реакции са най-често срещаните,

Л

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

разслояванетое

са най-сериозните.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Свързани с хирургическата интервенция на коляното

(постоперативен) ставен оток,

артралгия,

пирексия,

артрофиброза,

намален обхват на движение в коляното.

Повечето от отчетените нежелани реакции са очаквани, тъй като са свързани с откритата хирургична процедура на коляното. Като цяло те са леки и изчезват до няколко седмици след операцията.

Табличен списък на нежеланите реакции

Изброени са по системо-органен клас и честота. Честотите са дефинирани с помощта на следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на

 

тяхната сериозност.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Системо-органни

 

 

 

 

 

 

Много чести

 

 

 

 

Чести

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Неч стиб

 

класове

 

 

 

 

 

 

 

 

≥1/10

 

 

 

 

 

≥1/100 до <1/10

 

 

 

 

о

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥1/1 000тдо <1/100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

у

 

 

 

 

Съдови нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тромбоза на дълбоки

 

Мастенпемболизъм,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

вени,

 

 

 

 

 

 

 

тромбофлебит

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хематом,

 

 

 

 

 

з

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

повърхностен флебит

 

 

 

 

 

 

 

Респираторни, гръдни

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Апнея

 

 

е

и

 

Белодробен емболизъм

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и медиастинални

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общи нарушения и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

Атрофия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Неефектив нш

 

 

 

 

 

 

 

ефекти на мястото на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

неразположение,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

лекарствен продукт,

 

 

 

приложение

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

походка,

 

 

грануломатозна лезия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нарушеназ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на ушено зарастване

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на рани,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и

свръхчувствителност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

л

д

на мястото на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

имплантиране,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

периферен оток,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

в

 

 

 

пирексия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Наранявания,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Усложнение при

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

отравяния и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

присадката,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

усложнения,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

разслояване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

у

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

възникнали в

 

 

 

 

 

д

к

 

 

 

 

 

 

 

присадката,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

резултат на

 

 

 

о

 

 

 

 

 

 

 

 

нараняване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

интервенции

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хрущяла,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

п

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нараняване,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нараняване на ставата,

 

 

 

 

 

 

 

в

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

реакция на мястото на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

интервенцията

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушениятна

 

 

 

 

 

Артралгия,

 

 

 

 

 

Артрофиброза,

 

 

 

 

Хондромалация,

 

р

 

 

 

 

 

 

хипертрофия на

 

 

 

намален обхват на

 

 

гонартроза

 

 

мускулно-скелетната

 

 

 

 

 

 

 

 

 

к

 

 

 

 

 

 

хрущяла,

 

 

 

 

 

 

движение на ставата,

 

 

 

 

 

 

 

системаа и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

пукане в ставите

 

 

 

ставен излив,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

съ динителната

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Л

 

 

 

 

 

 

подуване на ставите.

 

блокиране на ставата,

 

 

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

артрит,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

артропатия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

киста на костта,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

оток на костта,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

бурсит,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хондропатия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

екзостоза,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хемартроза,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нестабилност на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Системо-органни

 

 

 

 

Много чести

 

 

 

 

 

Чести

 

 

 

 

 

 

 

Нечести

 

класове

 

 

 

 

 

 

 

 

≥1/10

 

 

 

 

 

 

≥1/100 до <1/10

 

 

 

≥1/1 000 до <1/100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ставата,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

скованост на ставата,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

свободно подвижно

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тяло в ставата,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

намаляване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

подвижността,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

атрофия на мускулите,

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

остеоартрит,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

б

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

синовиална киста,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

синовит,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нарушение на

 

 

 

 

 

 

 

о

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

сухожилията,

 

 

 

 

 

у

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

възпаление на

 

 

 

 

а

п

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

сухожилие

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

з

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Автономна

 

 

 

е

Хиперестезия,

 

 

нервната система

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

невропатия,

 

 

 

мигрена,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

комплексен

е

фотофобия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

регионален болковн

 

преходен исхемичен

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

синдром,

е

 

 

,

пристъп

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

болки в крайницитеш

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

перифе на невропатия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

синкопз,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

симптом на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Тренделенбург

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Изследвания

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Артроскопия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на кожата

 

 

 

 

 

 

 

л

д

Инфекция на раната,

Сърбящ белег

 

 

и подкожната тъкан

 

 

 

 

 

 

 

 

 

еризипел,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

еритем,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

в

 

 

 

 

хипертрофичен белег,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

следоперативно

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

усложнение на раната,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

пруритус,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

у

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

д

к

 

 

 

 

 

 

 

 

болка от ръбцова

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тъкан,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

отваряне на раната,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

п

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

секреция от раната

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Психични нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Тревожност

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-чр вни

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Гадене

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Описание на избрани нежелани реакции

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

к

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Артрофиброза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Л

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

При пациентите по програма с милосърдна цел се наблюдава по-висока заболеваемост от

 

 

 

артрофиброза и намален обхват на движение на ставата в подгрупа от пациенти с лезия на пателата (съответно 8,2% и 13,1%) в сравнение с пациенти без лезии на пателата (съответно

0,6% и 2,6%).

Хипертрофия на хрущяла

При по-голямата част от 370-те пациенти, включени в програмата с милосърдна цел е използвана колагенна мембрана вместо периостално ламбо за запечатване на дефекта. Според актуалната литература заболеваемостта от а хипертрофия на хрущяла може да се намали, като за покриване на лезията се използва колагенна мембрана вместо периостално ламбо (Gooding et

al., 2006; Niemeyer et al., 2008). В случаите, в които е използвана колагенна мембрана за запечатване на мястото на лезията след прилагане на ChondroCelect, отчетената заболеваемост от хипертрофия на хрущяла е 1,8% спрямо 25% в рандомизираното контролирано изпитване.

Синовит и субхондрални травми на костта се съобщават за модели на животни и представляват възможни рискове при употребата на ChondroCelect.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

 

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

б

 

V.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

подозирана нежелана реакция чрез

национална система за съобщаване, посочена в Приложениеа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9

Предозиране

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

Няма съобщения за случаи на предозиране.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

п

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

у

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

з

 

 

 

 

 

 

5.

 

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

5.1

Фармакодинамични свойства

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

ш

на мускулно-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Фармакотерапевтична група: Други лекарства за лечение на заболяванияе

 

 

скелетната система, ATC код: M09AX02

 

 

 

 

з

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

изпитвания за ChondroCelect.

Все още не са проведени конвенционални фармакодинамичнир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Клинична ефикасност

 

 

 

 

 

д

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ефикасността на ChondroCelect е изследвана във фаза III, мултицентрично рандомизирано

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

контролирано изпитване (TIG/ACT/01/2000)ли първите две години от неговата 4-годишна фаза

 

 

 

 

 

 

 

в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на удължаване (TIG/ACT/01/2000EXT). Направено е сравнение на ChondroCelect спрямо

 

 

 

процедурата на микрофрактура при възстановяванетое

на симптоматични единични лезии на

 

хрущяла на кондила на бедрената костн

на коляното.51 пациенти са лекувани с ChondroCelect, 61

 

 

 

 

 

т

 

. На критериите за включване отговарят пациенти на

 

пациенти са лекувани с микрофрактурас

 

 

 

 

к

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

възраст между 18 и 50 години, оито са имали единична симптоматична лезия на хрущяла

 

 

 

 

 

 

д

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

между 1 и 5 cm2 от кон илауна бедрената кост. Пациентите може да не са подлагани на лечение

 

 

 

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

или може да са били п длагани на предишна артроскопия или други процедури по

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хирургическо възстановяване. Пациенти с лезия на хрущяля в пателофеморалната област, OCD,

 

дълбочина на лезиятап >0,5 cm, предишен менискален трансплант, предишна мозаична пластика

 

 

 

е

 

през последните 12 месеца са изключени. Пациентите са се

 

 

 

и предишна микрофрактуран

 

 

 

 

 

в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

съгласили активно да участват в строги рехабилитационни процедури и програма за

 

 

 

 

 

с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

наблюдениет.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

к

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Медианата на времето от началото на увреждането на коляното при групата пациенти,

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

л кувани с ChondroCelect, е малко по-дълго от това при групата пациенти, лекувани с

 

 

Л

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

микрофрактура (2,0 години спрямо 1,6 години). Повече пациенти в групата, лекувана с ChondroCelect, в сравнение с пациентите в групата, лекувана с микрофрактура, са били подложени на предишна операция на коляното (88% спрямо 77%). В групата, лекувана с ChondroCelect, 77% от пациентите са имали среден дефект на кондила, а 23% – страничен.

Хистологичното изследване на резултата от биопсията на възстановената тъкан след 12 месеца показва по-добро възстановяване на структурата при групата, лекувана с ChondroCelect, спрямо тази, лекувана с микрофрактура. Отбелязано е непрекъснато подобрение до 36 месеца по отношение на клиничната мярка за измерване на резултата KOOS (скор на резултата при увреждане на коляното и остеоартрит – Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score) и при

двата типа лечение. Прогнозираната полза е по-голяма в групата, лекувана с ChondroCelect, но резултатите не са статистически значими. Към този момент 41 пациенти са изследвани от групата, лекувана с ChondroCelect, и 49 от групата, лекувана с микрофрактура. Най-голяма полза от лечението с ChondroCelect имат пациенти с по-малко от 3 години след възникването на симптомите (n=27 в групата, лекувана с ChondroCelect, и n=32 в групата, лекувана с микрофрактура). За групата с по-дълъг период след възникването на симптомите няма забележими разлики между двете групи. Повторна интервенция в областта на лекуваната лезия

за разслояване на присадката (или за отпускане на надкостницата възникна при 2 от 51

 

 

 

 

пациенти в рамките на 36 месеца след имплантирането на ChondroCelect в сравнение със 7 от

 

61 пациенти, лекувани с микрофрактура, при които като цяло е имало недостатъчно или

 

 

 

а

незадоволително възстановяване на хрущяла.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

б

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

След 5-годишния период на проследяване, в рамото ChondroCelect са били оценени 37

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

т

 

 

 

пациенти, а в рамото с микрофрактура – 40 пациенти. Като цяло, наблюдаваната клиничнор

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

 

значима полза от имплантиране на ChondroCelect над изходното ниво след 36 месеца се

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

у

 

значима

поддържа до 60 месеца след лечението. В този момент не е наблюдавана статистическип

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

разлика в клиничната полза между ChondroCelect и микрофрактура. В подгруп та на пациенти

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

з

 

 

 

 

 

 

със скорошна появата на симптомите (< 3 години), клиничната полза от ChondroCelect в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

сравнение с микрофрактура е значително по-голяма, потвърждавайки р зултатите на 36 месеца

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

след лечението. При пациенти с по-дълъг период от поява на симптом те, и двете лечения са

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

извършени еднакво. Седем пациенти, лекувани с ChondroCelect, са сеннуждаели от повторна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ш

 

 

 

 

 

 

 

 

интервенция, в сравнение с 10 пациенти в групата с микрофрактура. Неуспехът на лечението в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

групата на ChondroCelect обикновено е свързан с разслояване на присадката.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

з

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенти с лезии над 5 cm² са лекувани единствено в условията на програма с милосърдна цел.

Данните за безопасността, получени при тези пациентир, не сочат за конкретни проблеми с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

безопасността. Предвижда се в бъдеще да се съберат д пълнителни клинични данни при

 

 

 

пациенти с по-големи лезии.

 

 

д

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

л

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Шестнадесет пациенти под 18 годишна възрастиса лекувани с ChondroCelect в условията на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

програма с милосърдна цел. При тях не са открити специфични сигнали за рискове за

 

 

 

 

безопасността. Ако въз основа на оц нкатав

на съотношението полза/риск, направена от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

отговорния хирург, се налага лече иееа пациенти под 18 годишна възраст, трябва да се обърне

 

 

 

 

 

 

 

с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

специално внимание на това дали растежната пластинка е напълно затворена.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

к

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.2

 

 

 

у

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Фармакокинетични свойства

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

д

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Продуктът се имплантира локално.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Естеството и клиничнотор

предназначение на ChondroCelect са такива, че конвенционалните

 

изследвания за фармакокинетикатап , абсорбцията, разпределението, метаболизма и

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

елиминиран тоне са приложими.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

с

данни за безопасност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.3 Предклиничнит

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

к

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Не

алиничните данни на базата на имплантирането на хрущялни клетки, отгледани в плъхове и

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мишки, не показват особен риск за хората.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Л

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

При изследвания върху плъхове са наблюдавани слаби симптоми на синовит при по-голямата част от животните, включително при контролите на 10-тата седмица след операцията. Възпалението изчезва след време и параметрите се връщат до основните нива, като остават само много слаби и локални симптоми от синовит при някои от животните. Въпреки, че се смята, че тези реакции са свързани предимно с операцията, не може напълно да се изключи потенциално въздействие на отгледаните хондроцити.

При проучванe върху овце при по-голямата част от животните е възникнало проникване на трансплантираните клетки в субхондралната кост. В два от тези случаи се е наблюдавало проникване разположения по-долу костен мозък. Тази находка може да е свързана с невъзможността да се извърши прогресивно натоварване в условия на липса на необходимостта

от издържане на тегло след операцията при тези модели и следователно не може да се екстраполира напълно като съответстващо за ситуация с хора.

Технически вариант на ACI процедурата е методът за посяване на клетки, при който клетките се посяват върху колагенна мембрана преди имплантиране. Предклинично проучване на ортотопичен модел на коза показва, че тази техника дава съпоставими резултати с техниката на Brittberg, при условие че е създадена добра фиксация с помощта на шевове по ръбовете на колагенната мембрана. Използването на фибриново лепило в дефектния слой вместо шевове за закрепване на импланта води до цялостен неблагоприятен изход, което предполага необходимостта от директен контакт на имплантираните клетки с дефектното легло.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

б

6.1 Списък на помощните вещества

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тр

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

п

Среда на Eagles, модифицирана от Dulbecco (DMEM) (съдържа аминокиселини, витамини, соли

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

за

 

 

и въглехидрати).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

у

 

6.2

Несъвместимости

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт е трябва да се смесва с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

еш

 

 

 

 

 

други лекарствени продукти.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

6.3

Срок на годност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

48 часа.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

з

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

а

 

 

 

 

 

6.4 Специални условия на съхранение

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

Да се съхранява между 15°C – 25°C.

 

 

 

 

д

 

 

 

 

 

 

 

 

а

и

 

 

 

 

 

 

 

Да не се охлажда или замразява.

 

в

л

 

 

 

 

 

 

 

 

Флаконът/флаконите с продукта трябва да се съхранява(т) в епруветка тип Falcon, поставена

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

във външния съд с пластмасова капачкаена винт, за да се предпази продуктът от светлина и

 

 

 

 

 

 

 

с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

бактериално/гъбично замърсяване.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Да не се излага на светлина.

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.5 Вид и съдържание

к

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

уна опаковката и специални приспособления за употреба,

 

 

 

 

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

приложение или димплантиране

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

като една индивидуална доза за лечение (епруветка тип Falcon), която

ChondroCelect се доставяп

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

се съдържа в 1 до 3 стъклени флакона тип I от 1 ml. Всеки флакон съдържа 0,4 ml суспензия на

 

 

в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

автоложни чоешки хрущялни клетки и е затворен с хлоробутилова запушалка и алуминиева

обкатка.

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Флаконитесса поставени в стерилна епруветка тип Falcon с пластмасова капачка.

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Епруветката тип Falcon е поставена в съд с пластмасова капачка заедно с хирургични

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

маткриали (една стерилна спринцовка от 1 ml, един 18G интравенозен катетър и два броя Vicryl

Л

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.0) и температурен монитор.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне<и работа>

Суспензията ChondroCelect е предназначена единствено за автоложна употреба.Преди имплантиране проверете дали съвпада името на пациента, изписано на идентификационната карта за пациент/донор върху документите за доставка, с името върху флакона с продукта.

Преди прилагане ChondroCelect трябва да се ресуспендира, като внимателно се потупа флаконът, за да преминат клетките отново в суспензия.

ChondroCelect не трябва да се стерилизира. Ако флаконът ChondroCelect бъде повреден или се компрометира неговата стерилност, продуктът не трябва да се използва и трябва да се изпрати обратно на TiGenix.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

TiGenix N.V.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

3001 LEUVEN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

б

Белгия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

 

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

 

 

 

 

 

 

п

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

у

 

 

 

 

 

EU/1/09/563/001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

з

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

 

 

 

УПОТРЕБА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ш

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дата на първо разрешаване: 05 октомври 2009 г.

 

 

 

 

з

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дата на последно подновяване: 22 август 2014 г.

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

д

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<{MM/ГГГГ}>

 

 

 

 

 

 

 

 

а

и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

в

л

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Подробна информация за този лекарств н продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

к

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

у

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

д

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

о

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

п

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

т

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

к

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Л

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта