Dacogen (decitabine) – кратка характеристика на продукта - L01BC08

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Dacogen 50 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон с прах за концентрат за инфузионен разтвор съдържа 50 mg децитабин

(decitabine).

След разтваряне с 10 ml вода за инжекции всеки ml от концентрата съдържа 5 mg децитабин.

Помощни вещества с известно действие:

Всеки флакон съдържа 0,5 mmol калий (E340) и 0,29 mmol натрий (E524).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за концентрат за инфузионен разтвор (прах за инфузия)

Бял до почти бял лиофилизиран прах

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Dacogen е показан за лечение на възрастни пациенти с новодиагностицирана de novo или вторична остра миелоидна левкемия (ОМЛ) съгласно класификацията на Световната здравна организация (СЗО), които не са кандидати за стандартна индукционна химиотерапия.

4.2Дозировка и начин на приложение

Приложението на Dacogen трябва да започне под наблюдението на лекари, притежаващи опит в прилагането на химиотерапевтични лекарствени продукти.

Дозировка

В един терапевтичен цикъл Dacogen се прилага в доза от 20 mg/m2 телесна повърхност чрез интравенозна инфузия за 1 час, което се повтаря веднъж дневно в продължение на 5 последователни дни (т.е. общо 5 дози на терапевтичен цикъл). Общата дневна доза не трябва

да надвишава 20 mg/m2, а за целия терапевтичен цикъл –100 mg/m2. Ако е пропусната доза, лечението трябва да бъде подновено възможно най-скоро. Цикълът се повтаря на всеки 4 седмици в зависимост от клиничния отговор на пациента и наблюдаваната токсичност.

Препоръчва се пациентите да се лекуват в продължение на минимум 4 цикъла, но постигането на пълна или частична ремисия може да отнеме повече от 4 цикъла. Лечението може да продължи, ако пациентът показва отговор, продължава да се подобрява или демонстрира стабилизиране на заболяването, т.е. при отсъствието на явна прогресия.

Ако след 4 цикъла хематологичните резултати на пациента (т.е. броят на тромбоцитите или абсолютният брой на неутрофилите) не са се върнали към нивата от преди лечението или ако болестта започне да прогресира (увеличение на бластните клетки в периферната кръв или намаляване на бластните клетки в костния мозък), може да се счете, че при пациента липсва отговор и трябва да се обсъдят алтернативни на Dacogen възможности за лечение.

При обичайната схема на прилагане на Dacogen не се препоръчва премедикация за профилактика на гадене и повръщане, но може да се приложи, ако се налага.

Овладяване на миелосупресията и свързаните с нея усложнения

Миелосупресията и свързаните с нея нежелани събития (тромбоцитопения, анемия, неутропения и фебрилна неутропения) са често срещани както при лекувани, така и при нелекувани пациенти с ОМЛ. Усложненията на миелосупресията включват инфекции и кървене. Лечението може да бъде отложено по преценка на лекуващия лекар, ако пациентът получи усложнения, свързани с миелосупресията, като тези, описани по-долу:

фебрилна неутропения (температура ≥ 38,5°C и абсолютен брой на неутрофилите

< 1000/µl);

активна вирусна, бактериална или гъбична инфекция (т.е. изискващи интравенозни антиинфекциозни препарати или общоподдържащи грижи);

кръвоизлив (стомашно-чревен, урогенитален, белодробен с тромбоцити < 25 000/µL или всеки кръвоизлив в централната нервна система).

Лечението с Dacogen може да бъде възобновено, след като тези състояния се подобрят или се стабилизират с адекватно лечение (антиинфекциозна терапия, трансфузии или растежни фактори).

В проведените клинични проучвания при близо 1/3 от пациентите, приемащи Dacogen, се е наложило отлагане на лечението. Не се препоръчва намаляване на дозата.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Dacogen при деца на възраст под 18 години все още не е установена. Липсват данни.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Необходимостта от промяна на дозата при пациенти с чернодробно увреждане не е оцененаустановена. В случай на влошена чернодробна функция пациентите трябва внимателно да се проследяват (вж. точки 4.4

и 5.2).

Бъбречно увреждане

Не са провеждани проучвания при пациенти с бъбречно увреждане. Необходимостта от промяна на дозата при пациенти с бъбречно увреждане не е оценена (вж. точки 4.4 и 5.2).

Начин на приложение

Dacogen се прилага чрез интравенозна инфузия. Не е необходим централен венозен катетър.

За указания относно разтварянето и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към децитабин или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Кърмене (вж. точка 4.6).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Миелосупресия Миелосупресията и усложненията, свързани с нея, включително инфекции и кървене, които се

появяват при пациенти с ОМЛ, може да се обострят в резултат на лечението с Dacogen. Поради това, пациентите са изложени на повишен риск от тежки инфекции (причинени от всякакви

патогени като бактерии, гъбички и вируси) с потенциално летален изход (вж. точка 4.8). Болните трябва да се проследяват за признаци и симптоми на инфекция и да се лекуват незабавно.

В проведените клинични проучвания голяма част от пациентите са с изходна миелосупресия 3/4 степен. При пациенти с изходни аномалии 2 степен се наблюдава влошаване на миелосупресията при повечето от тях и по-често отколкото при пациенти с изходни аномалии 1 или 0 степен. Миелосупресията, предизвикана от Dacogen, е обратима. Редовно трябва да се изследват пълната кръвна картина и броят на тромбоцитите, както е клинично показано и преди всеки терапевтичен цикъл. При наличието на миелосупресия или усложнения, свързани с нея, лечението с Dacogen може да бъде прекъснато и/или да се въведат поддържащи мерки (вж.

точки 4.2 и 4.8).

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения При пациенти, приемащи децитабин, са съобщени случаи на интерстициална белодробна

болест (ИББ) (включително белодробни инфилтрати, прерастващи в пневмония и белодробна фиброза), без признаци на инфекциозна етиология. За да се изключи ИББ трябва да се извърши внимателна оценка на пациентите с остро начало или необяснимо влошаване на белодробните симптоми. Ако се потвърди ИББ, трябва да се започне подходящо лечение (вж. точка 4.8).

Чернодробно увреждане

Приложението при пациенти с чернодробно увреждане не е установено. Dacogen трябва да се прилага внимателно при пациенти с чернодробно увреждане и те трябва да се следят отблизо

(вж. точки 4.4 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Приложението при пациенти с тежко бъбречно увреждане не е проучено. Dacogen трябва да се прилага внимателно при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCl] < 30 ml/min) и те трябва да се следят отблизо (вж. точка 4.2).

Сърдечно заболяване Пациентите с анамнеза за тежка застойна сърдечна недостатъчност или клинично нестабилно

сърдечно заболяване са изключени от клиничните проучвания и затова при тях безопасността и ефикасността на Dacogen не са установени.

Помощни вещества

Всеки флакон от това лекарство съдържа 0,5 mmol калий. След разтваряне и разреждане на разтвора за интравенозна инфузия, този лекарствен продукт съдържа по малко от 1 mmol (39 mg) калий на доза, т.е. практически не съдържа калий.

Всеки флакон от това лекарство съдържа 0,29 mmol натрий. След разтваряне и разреждане на разтвора за интравенозна инфузия, този лекарствен продукт съдържа между 0,6-6 mmol натрий за доза в зависимост от вида на инфузионната течност за разреждане. Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани официални клинични проучвания за взаимодействията на децитабин с други лекарства.

Съществува потенциал за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство” с други средства, които също се активират чрез последователно фосфорилиране (посредством вътреклетъчна фосфокиназна активност) и/или се метаболизират чрез ензими, участващи в деактивирането на децитабин (напр. цитидин деаминаза). Следователно трябва да се препоръча повишено внимание при комбиниране на тези активни вещества с децитабин.

Ефекти на едновременно прилагани лекарствени продукти върху децитабин

Не се очакват цитохром (CYP) 450-медиирани метаболитни взаимодействия, тъй като метаболизмът на децитабин не е медииран от тази система, а чрез оксидативна деаминация.

Ефекти на децитабин върху едновременно прилагани лекарствени продукти

Предвид неговата ниска степен на in vitro свързване с плазмените протеини ( 1%) децитабин не е склонен да измества едновременно прилаганите лекарствени продукти при свързването им с плазмените протеини. Доказано е, че децитабин е слаб инхибитор на P-gp-медиирания транспорт in vitro и затова не се очаква да повлияе P-gp-медиирания транспорт на едновременно прилаганите лекарствени продукти (вж. точка 5.2).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни мерки за контрацепция и да

избягват забременяване по време на лечението с Dacogen. Не е известно колко време след лечението с Dacogen забременяването е безопасно. Мъжете трябва да използват ефективни контрацептивни мерки и да бъдат съветвани да не зачеват деца, докато приемат Dacogen и 3 месеца след края на лечението (вж. точка 5.3).

Употребата на децитабин с хормонални контрацептиви не е проучена.

Бременност

Няма адекватни данни за употребата на Dacogen при бременни жени. Проучванията показват, че децитабин е тератогенен при плъхове и мишки (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Въз основа на резултатите от проучвания при животни и неговия механизъм на действие Dacogen не трябва да се използва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция. Ако Dacogen се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема този лекарствен продукт, тя трябва да бъде уведомена за потенциалния риск за фетуса.

Кърмене

Не е известно дали децитабин или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Dacogen е противопоказан в периода на кърмене. Затова, ако се налага лечение с това лекарство, кърменето трябва да се преустанови (вж. точка 4.3).

Фертилитет Няма данни за ефекта на децитабин върху фертилитета при хора. Неклиничните проучвания

при животни показват, че децитабин променя фертилитета при мъжките и е мутагенен. Тъй като е вероятно терапията с Dacogen да предизвика безплодие, мъжете трябва да потърсят съвет за съхраняване на сперма, а жените с детероден потенциал трябва да потърсят консултация относно криоконсервация на яйцеклетки преди да започнат лечение.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Dacogen има умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да се предупреждават, че може да изпитат нежелани ефекти като анемия по време на лечението. Следователно трябва да се препоръчва повишено внимание при шофиране или работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Най-честите съобщавани нежелани лекарствени реакции (≥ 35%) са пирексия, анемия и тромбоцитопения.

Най-честите нежелани лекарствени реакции степен 3/4 (≥ 20%) включват пневмония, тромбоцитопения, неутропения, фебрилна неутропения и анемия.

Вклиничните проучвания 30% от пациентите, лекувани с Dacogen, и 25% от тези, лекувани в рамото на лекарството за сравнение (компаратор), са получили нежелани реакции с летален изход в рамките на лечението или до 30 дни след последната доза от изпитваното лекарство.

Вгрупата, лекувана с Dacogen, при жените се отчита по-висок процент на прекратяване на лечението поради нежелани реакции отколкото при мъжете (43% спрямо 32%).

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Нежеланите лекарствени реакции, съобщени при 293 пациенти с ОМЛ на лечение с Dacogen, са обобщени в таблица 1. Таблицата по-долу отразява данните от клинични проучвания и постмаркентиговия опит при ОМЛ. Нежеланите реакции са представени по категория по честота. Категориите по честота са определени, както следва: много чести (≥ 1/10), чести

(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000), много редки

(<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При всяко групиране по честота нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при употребата на Dacogen

aНай-тежка степен съгласно Критериите за обща терминология за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events) на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute)

бС изключение на пневмония, инфекция на пикочните пътища, сепсис, септичен шок и синузит.

вНай-често съобщаваните „други инфекции” в клиничното изпитване DACO-016 са: орален херпес, орална кандидоза, фарингит, инфекция на горните дихателни пътища, целулит, бронхит, назофарингит.

гВключително ентероколит.

дВключва кръвоизлив, свързан с тромбоцитопения, включително и смъртни случаи

еВключва предпочитаните термини свръхчувствителност, лекарствена свръхчувствителност, анафилактична

реакция, анафилактичен шок, анафилактоидна реакция, анафилактоиден шок * Включва събития с летален изход

NA=Неприложимо

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Хематологични нежелани лекарствени реакции

Най-често съобщаваните хематологични нежелани лекарствени реакции, свързани с лечението с Dacogen, включват фебрилна неутропения, тромбоцитопения, неутропения, анемия и левкопения.

При пациенти, приемащи децитабин, се съобщават сериозни нежелани лекарствени реакции, свързани с кървене, някои от които водят до летален изход, като кръвоизлив в централната нервна система (ЦНС) (2%) и стомашно-чревен кръвоизлив (2%) на фона на тежка тромбоцитопения.

Хематологичните нежелани лекарствени реакции трябва да се овладяват с редовно следене на пълната кръвна картина и ранно провеждане на необходимото поддържащо лечение. Поддържащото лечение включва профилактично приложение на антибиотици и/или поддръжка с растежен фактор (напр. G-CSF) за неутропения и кръвопреливане за анемия или тромбоцитопения в зависимост от терапевтичните стандарти на болничното заведение. За случаите, в които приложението на децитабин трябва да се отложи вижте точка 4.2.

Инфекции и инфестации - нежелани лекарствени реакции

При пациенти, приемащи децитабин, се съобщават сериозни нежелани реакции, свързани с инфекции с потенциално летален изход, като напр. септичен шок, сепсис, пневмония и други инфекции (вирусни, бактериални и микотични).

Стомашно-чревни нарушения

По време на лечение с децитабин са съобщени случаи на ентероколит, включително неутропеничен колит, възпаление на цекума. Ентероколитът може да доведе до септични усложнения и може да бъде свързан с летален изход.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

При пациенти, приемащи децитабин, са съобщени случаи на ИББ (включително белодробни инфилтрати, прерастващи в пневмония и белодробна фиброза), без признаци на инфекциозна етиология.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма пряк опит с предозиране при хора и няма конкретен антидот. Ранните данни, публикувани в литературата, от клинични проучвания за дози, повече от 20 пъти по-високи от настоящата терапевтична доза, обаче, сочат повишена миелосупресия, включително и продължителна неутропения и тромбоцитопения. Вероятно е токсичността да се прояви като обостряне на нежеланите лекарствени реакции, основно миелосупресия. Лечението при предозиране трябва да е поддържащо.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, антиметаболити, пиримидинови аналози; ATC код: L01BC08

Механизъм на действие Децитабин (5-аза-2 -деоксицитидин) е аналог на цитидинов дезоксинуклеозид, който

селективно инхибира ДНК метилтрансферазите при ниски дози, което води до хипометилиране на генни промотори, а това може да предизвика реактивация на гените, потискащи тумора, индукция на клетъчна диференциация или клетъчно стареене, последвани от програмирана клетъчна смърт.

Клиничен опит

Употребата на Dacogen е проучена в открито, рандомизирано, многоцентрово проучване Фаза 3 (DACO-016) при пациенти с новодиагностицирана de novo или вторична ОМЛ съгласно класификацията на СЗО. Dacogen (n = 242) е сравнен с лечение по избор (treatment choice, TC, n = 243), което включва избор на пациента по съвет на лекаря, или само с поддържащи грижи (n = 28, 11,5%), или с 20 mg/m2 цитарабин, приложен подкожно веднъж дневно в продължение на 10 поредни дни, което се повтаря на всеки 4 седмици (n = 215, 88,5%). Dacogen се прилага като 1-часова интравенозна инфузия в доза 20 mg/m2 веднъж дневно в продължение на

5 поредни дни, което се повтаря на всеки 4 седмици.

Пациентите, считани за кандидати за стандартна индукционна химиотерапия, не са включени в проучването, както показват следните изходни характеристики. Медианата на възрастта в intent-to-treat (ITT) популацията е 73 години (между 64 и 91 години). 36% от пациентите са имали нискорискова цитогенетика преди началото на лечението, а останалите – среднорискова. Пациенти с благоприятна цитогенетика не са включени в проучването. 25% от пациентите са имали статус по скалата на ECOG ≥ 2. Осемдесет и един процента от пациентите са имали значителни съпътстващи заболявания (напр. инфекции, сърдечна недостатъчност, белодробна недостатъчност). Броят на пациентите, лекувани с Dacogen, по расова група са: бели 209 (86,4%) и азиатци 33 (13,6%).

Първичната крайна точка на проучването е общата преживяемост. Вторичната крайна точка е процентът на пълна ремисия, оценена чрез преглед от независими експерти. Преживяемостта без прогресия и преживяемостта без събития са третичните крайни точки.

Медианата на обща преживяемост в ITT популацията е 7,7 месеца при пациенти, лекувани с Dacogen, в сравнение с 5,0 месеца при пациенти в рамото на лечение по избор [коефициент на

риск (HR) 0.85; 95% доверителен интервал (CI): 0,69; 1,04; p = 0,1079]. Разликата не достига ниво, което се счита за статистически значимо, но при пациентите в рамото на Dacogen има тенденция към подобряване на преживяемостта с 15% намаление на риска от смърт (фигура 1). При цензуриране за възможна последваща модифицираща заболяването терапия (напр. индукционна химиотерапия или хипометилиращо средство) анализът на общата преживяемост показва 20% спад на риска от смърт при пациентите в рамото на Dacogen [HR = 0,80; (95% CI: 0,64; 0,99), p-стойност = 0,0437)].

Фигура 1. Обща преживяемост (ITT популация)

При анализ на допълнителни 1-годишни данни за преживяемост при възрастни пациенти, ефектът на Dacogen върху общата преживяемост показва клинично подобрение в сравнение с рамото на TC (съответно 7,7 месеца спрямо 5,0 месеца, коефицент на риск = 0,82; 95% CI: 0,68; 0,99, номинална p-стойност = 0,0373, фигура 2).

Фигура 2. Анализ на данните за общата преживяемост при възрастни пациенти (ITT популация)

Въз основа на първоначалния анализ при ITT популацията е постигната статистически значима разлика в процента на пълна ремисия (CR + CRp) в полза на пациентите в рамото на Dacogen – 17,8% (43/242) спрямо рамото на TC – 7,8% (19/243); разлика между леченията 9,9% (95% CI:

4,07; 15,83), p = 0,0011. Медианата на времето до най-добър отговор и медианата на продължителността на най-добрия отговор при пациенти, постигнали пълна ремисия (CR) или пълна ремисия с непълно възстановяване на тромбоцитите (CRp), е съответно 4,3 месеца и 8,3 месеца. Преживяемостта без прогресия е значително по-дълга при пациентите в рамото на Dacogen 3,7 месеца (95% CI: 2,7; 4,6) в сравнение с пациентите в рамото на TC – 2,1 месеца

(95% CI: 1,9; 3,1); коефициент на риск 0,75 (95% CI: 0,62; 0,91), p = 0,0031. Тези резултати,

както и други крайни точки, са представени в таблица 2.

Таблица 2: Други крайни точки за ефикасност в проучване DACO-016 (ITT популация)

CR = пълна ремисия; CRp = пълна ремисия с непълно възстановяване на тромбоцитите, EFS = преживяемост без събития, PFS = преживяемост без прогресия, OR = съотношение на шансовете, HR = коефициент на риск

- = Не може да се оцени

aСъобщено като медиана в месеци

b95% доверителни интервали (CI)

Процентите на обща преживяемост и пълна ремисия в предварително определените подгрупи, свързани със заболяването (т.е. цитогенетичен риск, скала на Източна кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), възраст, вид на ОМЛ и изходен брой на бластните клетки в костния мозък) са съвместими с резултатите за цялата популация в проучването.

При пациентите, лекувани с Dacogen (11%, 24/223), се съобщава за влошаване на хипергликемията, в сравнение с пациентите в рамото на TC (6%, 13/212).

Употребата на Dacogen като първоначална терапия също е оценено в открито, проучване Фаза 2 с едно рамо (DACO-017) при 55 пациенти над 60 години с ОМЛ съгласно класификацията на СЗО. Първичният показател е процентът на пълна ремисия (CR) оценена чрез преглед от независими експерти. Вторичният показател на проучването е общата преживяемост. Dacogen се прилага като 1-часова интравенозна инфузия в доза 20 mg/m2 веднъж дневно в продължение на 5 поредни дни, което се повтаря на всеки 4 седмици. При анализа на ITT популацията, 23,6% пълна ремисия (95% CI: 13,2; 37) се наблюдава при 13/55 пациенти, лекувани с Dacogen. Средното време до пълна ремисия е 4,1 месеца, а средната продължителност на пълната ремисия е 18,2 месеца. Средната обща преживяемост в ITT популацията, е 7,6 месеца (95% CI: 5,7; 11,5).

Ефикасността и безопасността на Dacogen не са оценени при пациенти с остра промиелоцитна левкемия или левкемия със засягане на централната нервна система.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията с Dacogen в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на остра миелоидна левкемия. (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Популационните фармакокинетични (PK) параметри на децитабин са обединени от 3 клинични проучвания при 45 пациенти с ОМЛ или миелодиспластичен синдром (МДС) на 5-дневна схема на прилагане. Във всяко проучване фармакокинетиката на децитабин е оценена на петия ден от първия цикъл на лечението.

Разпределение Фармакокинетиката на децитабин след интравенозно приложение като 1-часова инфузия се

описва с линеен двукомпартиментен модел, който се характеризира с бързо елиминиране от централния компартимент и относително бавно разпределение от периферния компартимент. Фармакокинетичните характеристики на децитабин при типичен пациент (тегло 70 kg/телесна повърхност 1,73 m2) са представени в таблица 3 по-долу.

Таблица 3: Обобщение на популационния фармакокинетичен анализ при типичен пациент, получаващ ежедневно 1-часови инфузии на Dacogen 20 mg/m2 за 5 дни на всеки 4 седмици

a Общата доза на цикъл е 100 mg/m2

Децитабин показва линейна фармакокинетика и след интравенозна инфузия стационарни концентрации се постигат в рамките на 0,5 часа. Въз основа на симулационния модел фармакокинетичните параметри не зависят от времето (т.е. не се променят от цикъл на цикъл) и при тази схема на прилагане не се наблюдава кумулиране. Степента на свързване с плазмените протеини на децитабин е незначителна (<1%). Обемът на разпределение (Vdss) на децитабин при раковоболни е голям, което говори за разпределение в периферните тъкани. Няма данни за зависимост от възраст, креатининов клирънс, общ билирубин или заболяване.

Биотрансформация Вътреклетъчно децитабин се активира посредством последващо фосфорилиране чрез

фосфокиназна активност до съответния трифосфат, който след това се инкорпорира чрез ДНК полимераза. In vitro данните за метаболизма и резултатите от проучване за баланс на масите при хора сочат, че цитохром P450 системата не участва в метаболизма на децитабин. Основния път на метаболизма вероятно е посредством деаминиране от цитидин деаминаза в черния дроб, бъбреците, чревния епител и кръвта. Резултатите от проучването на баланса на човешката маса показва, че непромененият децитабин в плазмата съставлява приблизително 2,4% от общата радиоактивност в плазмата. Смята се, че основните циркулиращи метаболити не са фармакологично активни. Наличието на тези метаболити в урината заедно с високия общ телесен клирънс и ниската екскреция на непроменен децитабин в урината (~4% от дозата) сочи, че децитабин значително се метаболизира in vivo. In vitro проучванията показват, че децитабин не инхибира или индуцира CYP 450 ензимите до повече от 20-кратно увеличение на наблюдавания терапевтичен максимум на плазмената концентрация (Cmax). Затова не се очакват CYP-медиирани метаболитни лекарствени взаимодействия и е малко вероятно децитабин да взаимодейства със средства, метаболизирани посредством тези пътища. Освен това in vitro данните показват, че децитабин е слаб P-gp субстрат.

Елиминиране Средният плазмен клирънс след интравенозно приложение при пациенти с карцином е

> 200 l/h с умерена интериндивидуална вариабилност (коефициентът на вариация [CV] е приблизително 50%). Екскрецията на непроменено лекарство изглежда играе второстепенна роля при елиминирането на децитабин.

Резултатите от проучване за баланс на масите при хора с радиоактивен 14C-децитабин при пациенти с карцином показва, че 90% от приложената доза децитабин (4% непроменено лекарство) се екскретира в урината.

Допълнителна информация за специални популации Ефектите на бъбречното или чернодробното увреждане, възрастта или расата върху

фармакокинетиката на децитабин не са официално проучени. Информация за специалните популации е получена от фармакокинетичните данни от трите проучвания, споменати по-горе и от едно проучване Фаза I при пациенти с МДС (N = 14; 15 mg/m2 x 3 часа веднъж на всеки

8 часа x 3 дни).

Старческа възраст

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че фармакокинетичните характеристики на децитабин не зависят от възрастта (възрастова граница на проучването: 40-87 години; средна възраст: 70 години).

Пол

Популационният фармакокинетичен анализ на децитабин не показва клинично значима разлика между мъже и жени.

Раса

По-голяма част от пациентите в проучването са от европеидната раса. Популационният фармакокинетичен анализ на децитабин обаче сочи, че расата няма очевиден ефект върху експозицията на децитабин.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетичните характеристики на децитабин не са официално проучени при пациенти с чернодробно увреждане. Резултатите от проучването на mass balance при хора и споменатите по-горе in vitro опити сочат, че е малко вероятно CYP ензимите да участват в метаболизма на децитабин. Освен това ограничените данни от популационния фармакокинетичен анализ сочат липсата на значителни зависимости между фармакокинетичните параметри и концентрацията на общия билирубин въпреки широките граници на стойностите на общия билирубин. Следователно е малко вероятно експозицията на децитабин да бъде повлияна при пациенти с увредена чернодробна функция.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетичните характеристики на децитабин не са официално проучени при пациенти с бъбречна недостатъчност. Популационният фармакокинетичен анализ на ограничените данни за децитабин сочи липса на значителни зависимости между фармакокинетичните параметри и нормализирания креатининов клирънс – показател за бъбречна функция. Следователно е малко вероятно експозицията на децитабин да бъде повлияна при пациенти с увредена бъбречна функция.

5.3Предклинични данни за безопасност

Официални проучвания за канцерогенност не са проведени с децитабин. Данните в литературата сочат, че децитабин има канцерогенен потенциал. Наличните данни от in vitro и in vivo проучвания са достатъчно доказателство, че децитабин има генотоксичен потенциал. Данните в литературата сочат също, че децитабин оказва нежелани ефекти върху всички аспекти на репродуктивния цикъл, включително и фертилитет, ембриофетално развитие и постнатално развитие. Проучвания за токсичност при многократно прилагане в множество

цикли при плъхове и зайци сочат, че основната токсичност е миелосупресия, включително ефектни върху костния мозък, обратими при прекратяване на лечението. Наблюдава се също и стомашно-чревна токсичност, а при мъжките екземпляри и атрофия на тестисите, която не е обратима в предвидените периоди за възстановяване. Приложението на децитабин при новородени/ювенилни плъхове показва сравним профил на обща токсичност с този при възрастни плъхове. Невроповеденческото развитие и репродуктивния капацитет не се засягат, когато млади плъхове се третират с дози, предизвикващи миелосупресия. Вижте точка 4.2 за информация относно приложение в педиатрията.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Калиев дихидроген фосфат (E340) Натриев хидроксид (E524)

Хлороводородна киселина (за корекция на pH)

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3Срок на годност

Неотворен флакон 3 години

Разтворен и разреден разтвор

В рамките на 15 минути след разтварянето концетрираният разтвор (в 10 ml стерилна вода за инжекции) трябва допълнително да се разреди със студени (2°C-8°C) инфузионни течности. Приготвеният разреден разтвор за интравенозна инфузия може да се съхранява при 2°C-8°C не повече от 3 часа, след което може да се съхранява на стайна температура (20°C-25°C) до 1 час преди приложение.

От микробиологична гледа точка продуктът трябва да се използва в посочените времеви рамки. Потребителят носи отговорност да спазва препоръчаните срокове и условия на съхранение и да гарантира, че разтварянето се извършва при асептични условия.

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25 C.

За условията на съхранение след разтваряне и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

20 ml прозрачен флакон от безцветно стъкло тип I, запечатан с бутилова гумена запушалка и алуминиева обкатка с отчупваща се пластмасово капаче, съдържащ 50 mg децитабин.

Вид опаковка: 1 флакон.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Препоръки за безопасна работа Трябва да се избягва контакт на разтвора с кожата и трябва да се носят предпазни ръкавици.

Трябва да се въведат стандартни процедури за работа с цитотоксични лекарствени продукти.

Процедура за разтваряне

Прахът трябва да се разтвори асептично с 10 ml вода за инжекции. При разтваряне всеки 1 ml съдържа приблизително 5 mg децитабин с pH 6,7 до 7,3. В рамките на 15 минути след разтварянето разтворът трябва да бъде допълнително разреден със студени инфузионни течности (натриев хлорид 9 mg/ml [0,9%] ижекционен разтвор или 5% глюкоза инжекционен разтвор) до крайна концентрация от 0,1 до 1,0 mg/ml. За срока на годност и предпазните мерки при съхранение след разтваряне вижте точка 6.3.

Dacogen не трябва да се влива едновременно с други лекарствени продукти през един и същ венозен достъп/инфузионна система.

Изхвърляне Този лекарствен продукт е за еднократна употреба. Неизползваният лекарствен продукт или

отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Белгия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/792/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 20 септември 2012 г. Дата на последно подновяване:

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.