Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Изберете език на сайта

Dafiro HCT (amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) – кратка характеристика на продукта - C09DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоDafiro HCT
ATC кодC09DX01
Веществоamlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
ПроизводителNovartis Europharm Limited

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg филмирани таблетки

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg филмирани таблетки

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg филмирани таблетки

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg филмирани таблетки

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 5 mg амлодипин (amlodipine) (като амлодипинов безилат), 160 mg валсартан (valsartan) и 12,5 mg хидрохлоротиазид (hydrochlorothiazide).

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg амлодипин (amlodipine) (като амлодипинов безилат),

160 mg валсартан (valsartan) и 12,5 mg хидрохлоротиазид (hydrochlorothiazide).

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 5 mg амлодипин (amlodipine) (като амлодипинов безилат),

160 mg валсартан (valsartan) и 25 mg хидрохлоротиазид (hydrochlorothiazide).

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg амлодипин (amlodipine) (като амлодипинов безилат),

160 mg валсартан (valsartan) и 25 mg хидрохлоротиазид (hydrochlorothiazide).

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg амлодипин (amlodipine) (като амлодипинов безилат),

320 mg валсартан (valsartan) и 25 mg хидрохлоротиазид (hydrochlorothiazide).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg филмирани таблетки

Бели, овални, двойно изпъкнали таблетки със скосени ръбове, с вдлъбнато релефно означение “NVR” от едната страна и “VCL” от другата.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg филмирани таблетки

Бледожълти, овални, двойно изпъкнали таблетки със скосени ръбове, с вдлъбнато релефно означение “NVR” от едната страна и “VDL” от другата.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg филмирани таблетки

Жълти, овални, двойно изпъкнали таблетки със скосени ръбове, с вдлъбнато релефно означение “NVR” от едната страна и “VEL” от другата.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg филмирани таблетки

Кафявожълти, овални, двойно изпъкнали таблетки със скосени ръбове, с вдлъбнато релефно означение “NVR” от едната страна и “VHL” от другата.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg филмирани таблетки

Кафявожълти, овални, двойно изпъкнали таблетки със скосени ръбове, с вдлъбнато релефно означение “NVR” от едната страна и “VFL” от другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на есенциална хипертония като заместителна терапия при възрастни пациенти, при които е постигнат задоволителен контрол върху артериалното налягане с комбинацията амлодипин, валсартан и хидрохлоротиазид (HCT), прилагани като три отделни лекарствени форми или като фиксирана двойна комбинация и отделна лекарствена форма.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчваната доза Dafiro HCT е една таблетка дневно, за предпочитане сутрин.

Преди да преминат на лечение с Dafiro HCT пациентите трябва да бъдат на фиксирани дози от съответните монокомпоненти, които приемат по същото време. Дозата на Dafiro HCT се определя на база дозите на отделните компоненти от комбинацията в момента на преминаването.

Максималната препоръчвана доза Dafiro HCT е 10 mg/320 mg/25 mg.

Специални популации Бъбречно увреждане

Поради хидрохлоротиазидната компонента Dafiro HCT е противопоказан при пациенти с анурия (вж. точка 4.3) и при пациенти с тежко бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация

(GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

Не се налага корекция на началната доза при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (вж.

точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Поради валсартановата компонента Dafiro HCT е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3). При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане без холестаза, максималната препоръчвана доза валсартан е 80 mg и поради тази причина Dafiro HCT не е подходящ при тази група пациенти (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2). Препоръки за дозата на амлодипин при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане не са установени. При преминаване на подходящи пациенти с хипертония (вж. точка 4.1) и чернодробно увреждане към лечение с Dafiro HCT, трябва да се използва най-ниската налична доза амлодипин.

Сърдечна недостатъчност и коронарна болест на сърцето

Съществува ограничен опит с употребата на Dafiro HCT, особено в максимални дози, при пациенти със сърдечна недостатъчност и коронарна болест на сърцето. Препоръчва се повишено внимание при пациенти със сърдечна недостатъчност и коронарна болест на сърцето, особено при прилагане на максималната доза Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg.

Пациенти в старческа възраст (на възраст 65 години и повече)

Препоръчва се повишено внимание, включително по-често мониториране на артериалното налягане, при пациенти в старческа възраст, особено при прилагане на максималната доза Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg, тъй като данните за употреба при тази пациентска популация са ограничени. При преминаване на подходящи пациенти с хипертония (вж. точка 4.1) към лечение с Dafiro HCT, трябва да се използва най-ниската налична доза амлодипин.

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на Dafiro HCT в педиатричната популация (пациенти на възраст под 18 години) за показанието лечение на есенциална хипертония.

Начин на приложение Перорално приложение

Dafiro HCT може да се приема с или без храна.

Таблетките трябва да се поглъщат цели с малко количество вода, по едно и също време всеки ден, за предпочитане сутрин.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества, други сулфонамидни производни,

дихидропиридинови производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

-Втори и трети триместър на бременността (вж. точки 4.4 и 4.6).

Чернодробно увреждане, билиарна цироза или холестаза.

Тежко бъбречно увреждане (GFR <30 ml/min/1,73 m2), анурия и при пациенти на диализа.

Едновременната употреба на Dafiro HCT с алискирен-съдържащи продукти е противопоказана при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (вж.

точки 4.5 и 5.1).

Рефракторна хипокалиемия, хипонатриемия, хиперкалциемия и симптоматична хиперурикемия.

Тежка хипотония.

Шок (включително кардиогенен шок).

Обструкция на изхода на лява камера (напр. хипертрофична обструктивна кардиомиопатия и високостепенна аортна стеноза).

Хемодинамично нестабилна сърдечна недостатъчност след остър миокарден инфаркт.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Безопасността и ефикасността на амлодипин при хипертонична криза не са установени.

Пациенти с натриев- и/или обемен дефицит Ексцесивна хипотония, включително ортостатична хипотония, се наблюдава при 1,7% от

пациентите, лекувани с максималната доза Dafiro HCT (10 mg/320 mg/25 mg) спрямо 1,8% при пациентите на валсартан/хидрохлоротиазид (320 mg/25 mg), 0,4% при пациентите на амлодипин/валсартан (10 mg/320 mg) и 0,2% при пациентите на хидрохлоротиазид/амлодипин (25 mg/10 mg) в хода на контролирано изпитване при пациенти с умерена до тежка, неусложнена хипертония.

При пациенти с натриев и/или обемен дефицит, приемащи високи дози диуретици е възможно да възникне симптоматична хипотония след започване на лечението с Dafiro HCT. Dafiro HCT трябва да се прилага само след коригиране на предшестващ натриев и/или обемен дефицит.

Ако при лечение с Dafiro HCT настъпи ексцесивна хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и при необходимост да се приложи интравенозна инфузия с физиологичен разтвор. Лечението може да бъде продължено след като се стабилизира артериалното налягане.

Промени в серумните електролити

Амлодипин/валсартан/хидрохлоротиазид

В хода на контролираното клинично изпитване на Dafiro HCT при много от пациентите противоположните ефекти на валсартан 320 mg и хидрохлоротиазид 25 mg върху нивата на серумния калий почти се неутрализират взаимно. При други пациенти, единият или другият ефект може да доминира. Периодично, на подходящи интервали от време, трябва да се изследват нивата на серумните електролити с цел откриване на възможни електролитни нарушения.

Периодично изследване на нивата на серумните електролити, по-специално на калия, трябва да се провежда на определени интервали от време с цел откриване на възможни електролитни нарушения, особено при пациенти с други рискови фактори като нарушена бъбречна функция, лечение с други лекарствени продукти или предхождаща анамнеза за електролитни нарушения.

Валсартан

Едновременната употреба с калиеви добавки, калий-съхраняващи диуретици, заместители на солта, съдържащи калий, или други лекарствени продукти, които биха могли да повишат нивата на калий (хепарин и т.н.), не се препоръчва. Стойностите на калия трябва съответно да се мониторират.

Хидрохлоротиазид

Лечението с Dafiro HCT трябва да се започне само след коригиране на хипокалиемията и съпътстващата хипомагнезиемия. Тиазидните диуретици могат да ускорят нова поява на хипокалиемия или да обострят предшестваща хипокалиемия. Тиазидните диуретици трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти, чието състояние е свързано със повишена загуба на калий, като например сол губещи нефропатии или преренално (кардиогенно) увреждане на бъбречната функция. Ако по време на терапия с хидрохлоротиазид се развие хипокалиемия, приемът на Dafiro HCT трябва да се преустанови до стабилно възстановяване на баланса на калия.

Тиазидните диуретици могат да ускорят нова поява на хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза или да обострят предшестваща хипонатриемия. Наблюдавана е хипонатриемия, съпроводена от неврологична симптоматика (гадене, прогресивна дезориентация, апатия). Лечението с хидрохлоротиазиди трябва да се започва след коригиране на предшестваща хипонатриемия. В случай на тежка или бързо развиваща се хипонатриемия по време на лечението с Dafiro HCT, лечението трябва да бъде спряно до нормализиране на нивата на натрия.

Всички пациенти, приемащи тиазидни диуретици трябва периодично да бъдат проследявани за електролитни нарушения, особено на калия, натрия и магнезия.

Бъбречно увреждане Тиазидните диуретици могат да ускорят азотемията при пациенти с хронично бъбречно заболяване.

Когато Dafiro HCT се прилага при пациенти с бъбречно увреждане, се препоръчва периодично проследяване на нивата на серумните електролити (включително на калия), креатинина и пикочната киселина. Dafiro HCT е противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане, анурия или провеждащи диализа (вж. точка 4.3).

Не се изисква коригиране на дозата на Dafiro HCT при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2).

Стеноза на бъбречна артерия

Dafiro HCT трябва да се прилага с повишено внимание за лечение на хипертония при пациенти с едностранна или двустранна стеноза на бъбречните артерии или при стеноза на артерия на единствен бъбрек, тъй като при такива пациенти може да се получи повишаване на уреята в кръвта и серумния креатинин.

Бъбречна трансплантация

До този момент няма натрупан опит по отношение на безопасната употреба на Dafiro HCT при пациенти със скорошна бъбречна трансплантация.

Чернодробно увреждане Валсартан основно се елиминира непроменен чрез жлъчката. Полуживотът на амлодипин е

удължен, а стойностите на AUC са по-високи при пациенти с нарушена чернодробна функция; не са установени препоръки за дозата. При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане без холестаза максималната препоръчвана доза валсартан е 80 mg, следователно Dafiro HCT не е подходящ при тази група пациенти (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).

Ангиоедем Съобщава се за случаи на ангиоедем, включително оток на ларинкса и глотиса, причиняващ

обструкция на дихателните пътища и/или оток на лицето, устните, фаринкса и/или езика при пациенти, лекувани с валсартнан. Някои от тези пациенти са имали и преди това ангиоедем, при лечение с други лекарствени продукти, включително АСЕ инхибитори. Dafiro HCT трябва да се спре незабавно при пациентите, които получат ангиоедем и не трябва да се прилага отново.

Сърдечна недостатъчност и коронарна болест на сърцето/постмиокарден инфаркт Като последица от инхибирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система при

предразположени пациенти могат да се очакват промени в бъбречната функция. При пациенти с тежка сърдечна недостатъчност, чиято бъбречна функция би могла да зависи от активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система, лечението с ACE инхибитори и ангиотензин рецепторни блокери се свързва с олигурия и/или прогресивна азотемия и (рядко) с остра бъбречна недостатъчност и/или смърт. Подобни резултати са съобщени за валсартан. Оценката на пациентите със сърдечна недостатъчност и или постмиокарден инфаркт трябва да включва винаги оценка на бъбречната функция.

В дългосрочно, плацебо-контролирано проучване (PRAISE-2) с амлодипин при пациенти със сърдечна недостатъчност клас III и IV по NYHA (New York Heart Association Classification), с

неисхемична етиология, амлодипин се свързва с повишен брой съобщения за белодробен оток, въпреки липсата на значима разлика в честотата на влошаваща се сърдечна недостатъчност в сравнение с плацебо.

Блокерите на калциевите канали, включително амлодипин, трябва да се използват с повишено внимание при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, тъй като могат да повишат риска от бъдещи сърдечно-съдови събития и смъртност.

Необходимо е повишено внимание при пациенти със сърдечна недостатъчност и коронарна болест на сърцето, особено при високата доза Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg, тъй като съществуващите данните при тази пациентска популация са ограничени.

Аортна и митрална клапна стеноза Както при всички други вазодилататори е необходимо спазване на специални предпазни мерки при

пациенти с митрална клапна стеноза или значима аортна стеноза, която не е високостепенна.

Бременност

Ангиотензин II рецепторните блокери (АIIРБ) не трябва да се започват по време на бременност. Освен ако продължаването на терапията с АIIРБ се счита за жизнено важно, на пациентките, които планират да забременеят, трябва да бъдe назначено алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност за употреба по време на бременност. При установяване на бременност лечението с АIIРБ трябва да се преустанови незабавно и, ако е уместно, да се започне алтернативна терапия (вж. точки 4.3 и 4.6).

Първичен хипералдостеронизъм Пациенти с първичен хипералдостеронизъм не трябва да бъдат лекувани с ангиотензин ІІ

рецепторния блокер валсартан, тъй като тяхната ренин-ангиотензин-алдостеронова система не е активирана. Поради тази причина Dafiro HCT не се препоръчва при тази популация.

Системен лупус еритематодес Съобщава се, че тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да обострят или да активират системен лупус еритематодес.

Други метаболитни нарушения Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да нарушат глюкозния толеранс и да

повишат серумните нива на холестерол, триглицериди и пикочна киселина. При пациенти с диабет може да е необходимо коригиране на дозата на инсулина или на пероралното хипогликемично средство.

Поради хидрохлоротиазидната компонента Dafiro HCT е противопоказан при симптоматична хиперурикемия. Хидрохлоротиазид може да повиши серумните нива на пикочната киселина, поради намаления клирънс на пикочната киселина и може да причини или да обостри хиперурикемията, както и да ускори появата на подагра при предразположени пациенти.

Тиазидите намаляват екскрецията на калций с урината и могат да предизвикат преходно и леко покачване на серумния калций при липсата на известни нарушения в калциевия метаболизъм. Dafiro HCT е противопоказен при пациенти с хиперкалциемия и трябва да се прилага само след коригиране на предшестваща хиперкалциемия. Приемът на Dafiro HCT трябва да бъде прекратен при развитие на хиперкалциемия по време на лечението. Серумните нива на калция трябва периодично да се проверяват по време на лечението с тиазиди. Подчертаната хиперкалциемия може да бъде доказателство за скрит хиперпаратиреоидизъм. Приемът на тиазидни диуретици трябва да бъде прекратен преди провеждане на изследвания на функцията на паратиреоидните жлези.

Фоточувствителност Съобщава се за случаи на реакции на фоточувствителност при прием на тиазидни диуретици (вж.

точка 4.8). Ако по време на лечението с Dafiro HCT възникне реакция на фоточувствителност, се препоръчва спиране на лечението. Ако се счита за необходимо повторно прилагане на диуретика, се препоръчва защита на областите, изложени на слънце или изкуствена UVA светлина.

Остра закритоъгълна глаукома Хидрохлоротиазидът е сулфонамид и е свързан с реакция на идиосинкразия, водеща до остра

транзиторна миопия и остра закритоъгълна глаукома. Симптомите включват внезапно намаляване на зрителната острота или болка в очите и обичайно възникват в рамките на часове до седмица след започване на лечението. Нелекуваната остра закритоъгълна глаукома може да доведе до перманентна загуба на зрението.

Първоначалното лечение е да се прекрати приема на хидрохлоротиазид, колкото се може по-бързо. Ако не се постигне контрол върху вътреочното налягане трябва да се имат предвид своевременно медицинско или хирургично лечение. Рисковите фактори за развитие на остра закритоъгълна глаукома могат да включват анамнеза за сулфонамидна или пеницилинова алергия.

Общи Необходимо е повишено внимание при пациенти с предшестваща свръхчувствителност към други

ангиотензин II рецепторни блокери. Реакциите на свръхчувствителност към хидрохлоротиазид са по-вероятни при пациенти, страдащи от алергия или астма.

Пациенти в старческа възраст (на възраст 65 години и повече)

Препоръчва се повишено внимание, включително по-често мониториране на артериалното налягане, при пациенти в старческа възраст, особено при прилагане на максималната доза Dafiro

HCT 10 mg/320 mg/25 mg, тъй като данните за употреба при тази пациентска популация са ограничени.

Двойно блокиране на ренин ангиотензин -алдостероновата система (РААС)

Има данни, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори, АРБ или алискирен повишава риска от хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Поради това не се препоръчва двойно блокиране на РAAС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, АРБ или алискирен (вж. точки 4.5 и 5.1).

Ако се прецени, че терапията с двойно блокиране е абсолютно необходима, това трябва да става само под наблюдението на специалист и при често внимателно мониториране на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане. АСЕ инхибитори и АРБ не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани официални проучвания за взаимодействията на Dafiro HCT с други лекарствени продукти. Следователно, в тази точка е представена информация единствено за известните при отделните активни вещества взаимодействия с други лекарствени продукти.

Важно е да се има предвид, че Dafiro HCT може да засили хипотензивните ефекти на други антихипертензивни средства.

Не се препоръчва едновременно приложение

Dafiro HCT

Известни

Ефект на взаимодействието с други лекарствени

отделни

взаимодействия със

продукти

компоненти

следните средства

 

Валсартан и

Литий

Съобщава се за обратимо повишаване на

HCT

 

концентрацията на литий в серума и токсичност при

 

 

едновременно прилагане на литий с ACE инхибитори,

 

 

ангиотензин II рецепторни антагонисти, включително

 

 

валсартан или тиазидни диуретици. Тъй като

 

 

бъбречният клирънс на лития е намален от тиазидите,

 

 

рискът от литиева токсичност е възможно

 

 

допълнително да се повиши при прием на Dafiro HCT.

 

 

Поради тази причина се препоръчва внимателно

 

 

проследяване на серумните нивата на литий при

 

 

едновременна употреба.

Валсартан

Калий-съхраняващи

Ако се сметне за необходимо едновременно с

 

диуретици, калиеви

валсартан да се предпише лекарствен продукт, който

 

добавки, заместители

повлиява нивата на калий, се препоръчва често

 

на солта съдържащи

мониториране на плазмените нива на калий.

 

калий и други

 

 

вещества, които

 

 

могат да повишат

 

 

нивата на калий

 

Амлодипин

Грейпфрут или сок от

Не се препоръчва едновременната употреба на

 

грейпфрут

амлодипин с грейпфрут или сок от грейпфрут, тъй

 

 

като при някои пациенти бионаличността на

 

 

амлодипин може да се повиши и да доведе до

 

 

засилване на антихипертензивните ефекти.

Изисква се повишено внимание при едновременно приложение

Dafiro HCT

Известни

Ефект на взаимодействието с други лекарствени

отделни

взаимодействия със

продукти

компоненти

следните средства

 

Амлодипин

CYP3A4 инхибитори

Едновременното приложение на амлодипин със

 

(напр. кетоконазол,

силни или умерени CYP3A4 инхибитори (протеазни

 

итраконазол,

инхибитори, азолни противогъбични средства,

 

ритонавир)

макролиди, като еритромицин или кларитромицин,

 

 

верапамил или дилтиазем), може да доведе до

 

 

значимо увеличване на експозицията на амлодипин.

 

 

Клиничната значимост на тези фармакокинетични

 

 

вариации може да е по-изразена при пациентите в

 

 

старческа възраст. Това може да наложи клинично

 

 

проследяване и корекция на дозата.

 

CYP3A4 индуктори

Няма налични данни относно ефекта на CYP3A4

 

(антиконвулсанти

индукторите върху амлодипин. Едновременната

 

[напр. карбамазепин,

употреба на CYP3A4 индуктори (напр. рифампицин,

 

фенобарбитал,

Hypericum perforatum) може да понижи плазмената

 

фенитоин,

концентрация на амлодипин. Амлодипин трябва да

 

фосфенитоин,

се използва внимателно едновременно с CYP3A4

 

примидон],

индуктори.

 

рифампицин,

 

 

Hypericum perforatum

 

 

[жълт кантарион])

 

 

Симвастатин

Многократното приложение на амлодипин 10 mg

 

 

едновременно със симвастатин 80 mg повишава със

 

 

77% експозицията на симвастатин спрямо

 

 

самостоятелното приложение на симвастатин.

 

 

Препоръчва се намаляване на дозата на симвастатин

 

 

до 20 mg дневно при пациентите на лечение с

 

 

амлодипин.

 

Дантролен (инфузия)

При животни са наблюдавани летална камерна

 

 

фибрилация и сърдечно-съдов колапс, свързани с

 

 

хиперкалиемия след приложение на верапамил и

 

 

интравенозен дантролен. Поради риск от

 

 

хиперкалиемия, се препоръчва да се избягва

 

 

едновременното приложение с антагонисти на

 

 

калциевите канали като амлодипин при пациенти,

 

 

предразположени към малигнена хипертермия и при

 

 

овладяване на малигнена хипертермия.

Валсартан и

Нестероидни

НСПВС могат да отслабят антихипертензивния

HCT

противовъзпалителни

ефект, както на ангиотензин II рецепторните

 

средства (НСПВС),

блокери, така и на хидрохлоротиазид, когато се

 

включващи селективни

прилагат едновременно. Освен това едновременната

 

циклооксигеназа-2

употреба на Dafiro HCT и НСПВС може да доведе до

 

инхибитори (COX-2

влошаване на бъбречната функция, и повишаване на

 

инхибитори),

нивата на серумния калий. Поради тази причина се

 

ацетилсалицилова

препоръчва мониториране на бъбречната функция

 

киселина (>3 g/ден) и

при започване на лечението, както и адекватна

 

неселективни НСВПС

хидратация на пациента.

Валсартан

Инхибитори на

Резултатите от in vitro проучване с тъкан от човешки

 

ъптейк транспортера

черен дроб показва, че валсартан е субстрат на

 

(рифампицин,

чернодробния ъптейк транспортер OATP1B1 и на

 

циклоспорин) или

чернодробния ефлуксен транспортер MRP2.

 

ефлуксния

Едновременното приложение с инхибитори на

 

транспортер

ъптейк транспортера (рифампицин, циклоспорин)

 

(ритонавир)

или на ефлуксния транспортер (ритонавир) може да

 

 

повиши системната експозиция на валсартан.

HCT

Алкохол, барбитурати

Едновременното прилагане на тиазидните диуретици

 

или наркотици

с вещества, които също имат понижаващ кръвното

 

 

налягане ефекг (напр. чрез намаляване на

 

 

активността на централната нервна система или

 

 

директна вазодилатация) може да потенцира появата

 

 

на ортостатична хипотония.

 

Амантадин

Тиазидите, включително хидрохлоротиазид, могат да

 

 

повишат риска от нежелани реакции, причинени от

 

 

амантадин.

 

Антихолинергични

Бионаличността на тиазидните диуретици може да се

 

средства и други

повиши от антихолинергичните средства (напр.

 

лекарствени

атропин, бипериден), вероятно поради намаляване на

 

продукти, повлияващи

мотилитета на стомашно-чревния тракт и забавяне на

 

стомашния

времето за изпразване на стомаха. Обратно, очаква

 

мотилитет

се прокинетичните вещества като цизарпид да могат

 

 

да намалят бионаличността на тиазидните

 

 

диуретици.

 

Антидиабетни

Тиазидите могат да нарушат глюкозния толеранс.

 

средства (напр.

Може да се наложи коригиране на дозите на

 

инсулин и перорални

антидиабетните лекарствени продукти.

 

антидиабетни

 

 

средства)

 

 

Метформин

Метформин трябва да се приема с повишено

 

 

внимание поради риск от лактатна ацидоза,

 

 

индуцирана от възможна функционална бъбречна

 

 

недостатъчност, свързана с хидрохлоротиазид.

 

Бета-блокери и

Едновременното приложение на тиазидни

 

диазоксид

диуретици, включително хидрохлоротиазид, и

 

 

бета-блокери може да повиши риска от

 

 

хипергликемия. Тиазидните диуретици, включително

 

 

хидрохлоротиазид, могат да повишат

 

 

хипергликемичния ефект на диазоксид.

 

Циклоспорин

Едновременното прилагане с циклоспорин може да

 

 

повиши риска от хиперурикемия и усложнения на

 

 

подаграта.

 

Цитотоксични

Тиазидните диуретици, включително

 

средства

хидрохлоротиазид, могат да намалят бъбречната

 

 

екскреция на цитотоксичните средства (напр.

 

 

циклофосфамид, метотрексат) и да потенцират

 

 

техните миелосупресивни ефекти.

 

Дигиталисови

Тиазид-индуцирана хипокалиемия или

 

гликозиди

хипомагнезиемия могат да се изявят като нежелани

 

 

реакции, улеснявайки началото на дигиталис-

 

 

индуцирани сърдечни аритмии.

Йодни контрастни

В случай на диуретик-индуцирана дехидратация има

вещества

повишен риск от остра бъбречна недостатъчност,

 

особено при високи дози на йодните продукти.

 

Пациентите трябва да се рехидратират преди

 

прилагането на йодни контрастни вещества.

Йонообменни смоли

Абсорбцията на тиазидните диуретици, включително

 

хидрохлоротиазид, се намалява от холестрирамин

 

или холестипол. Това може да доведе до

 

субтерапевтични ефекти на тиазидните диуретици.

 

Прилагането на хидрохлоротиазид и на

 

йонообменните смоли поотделно, така че

 

хидрохлоротиазид да се прилага поне 4 часа преди

 

или 4-6 часа след приложението на йонообменната

 

смола, би намалило взаимодействието.

Лекарствени

Хипокалиемичните ефекти на хидрохлоротиазид

продукти, повлияващи

могат да бъдат повишени при съвместно приложение

серумното ниво на

с калий-губещи диуретици, кортикостероиди,

калия

лаксативи, адренокортикотропен хормон (ACTH),

 

амфотерицин, карбеноксолон, пеницилин G и

 

производни на салициловата киселина или

 

антиаритмици. Ако е необходимо предписването на

 

тези лекарствени продукти едновременно с

 

комбинацията

 

амлодипин/валсартан/хидрохлоротиазид, се

 

препоръчва мониториране на плазмените нива на

 

калия.

Лекарствени

Хипонатриемичният ефект на диуретиците може да

продукти, повлияващи

се усили при съвместно приложение с определени

серумното ниво на

лекарствени продукти като антидепресанти,

натрия

антипсихотици, антиепилептични средства и др.

 

Необходимо е повишено внимание при съвместно

 

приложение на тези лекарствени продукти.

Лекарствени

Поради риска от хипокалиемия хидрохлоротиазид

продукти, които

трябва да се прилага с повишено внимание с

могат да индуцират

продукти, които могат да индуцират torsades de

torsades de pointes

pointes, по-специално антиаритмици Клас Ia и Клас

 

III, както и някои антипсихотици.

Лекарствени

Възможно е да се наложи коригиране на дозата на

продукти, прилагани

урикозуричните лекарствени продукти, тъй като

за лечение на подагра

хидрохлоротиазид може да покачи нивата на

(пробенецид,

серумната пикочна киселина. Може да е необходимо

сулфинпиразон и

да се увеличи дозата на пробенецид и

алопуринол)

сулфинпиразон.

 

Едновременното прилагане на тиазидни диуретици,

 

включително хидрохлоротиазид, може да повиши

 

честотата на реакциите на свръхчувствителност

 

спрямо алопуринол.

Метилдопа

Има отделни съобщения за случаи на хемолитична

 

анемия, възникнала при едновременно прилагане на

 

метилдопа и хидрохлоротиазид.

 

Недеполяризиращи

Тиазидите, включително хидрохлоротиазид,

 

скелетно-мускулни

потенцират действието на производните на кураре.

 

релаксанти (напр.

 

 

тубокурарин)

 

 

Други

Тиазидите потенцират антихипертензивното

 

антихипертензивни

действие на другите антихипертензивни лекарства

 

лекарствени продукти

(напр. гуанетидин, метилдопа, бета блокери,

 

 

вазодилататори, блокери на калциевите канали, АСЕ

 

 

инхибитори, АRB и Директни Ренинови Инхибитори

 

 

[ДРИ]).

 

Пресорни амини (напр.

Хидрохлоротиазид може да намали отговора към

 

норадреналин,

пресорни амини като норадреналин. Клиничната

 

адреналин)

значимост на този ефект е неопределена и не е

 

 

достатъчна за прекратяване на тяхната употреба.

 

Витамин D и калциеви

Прилагането на тиазидни диуретици, включително

 

соли

хидрохлоротиазид, с витамин D или с калциеви соли

 

 

може да потенцира покачването на серумния калций.

 

 

Едновременното приложение с тиазидни диуретици

 

 

може да доведе до хиперкалциемия при пациенти

 

 

предразположени към хиперкалциемия (напр. при

 

 

хиперпаратиреоидизъм, злокачествени заболявания

 

 

или витамин D-медиирани състояния) чрез

 

 

повишаване на тубулната калциева реабсорбция.

Двойно блокиране на РААС с АРБ, ACE инхибитори или алискирен

Данни от клинични проучвания показват, че двойното блокиране на РAAС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, АРБ или алискирен се свързва с по-висока честота на нежелани събития, като например хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност), в сравнение с употребата само на едно средство, действащо върху РAAС (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Амлодипин

Безопасността на амлодипин по време на бременност при хора не е установена. В проучвания при животни, при високи дози е наблюдавана репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Приложение по време на бременност се препоръчва само когато няма по-безопасна алтернатива и когато болестта сама по себе си носи по-голям риск за майката и плода.

Валсартан

Употребата на ангиотензин II рецепторни блокери (АIIРБ) не се препоръчва по време на първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на АIIРБ е противопоказана по време на втория и третия триместър от бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).

Епидемиологичните данни за риска от тератогенност след експозиция на ACE инхибитори по време на първия триместър от бременността не водят до окончателни заключения. Все пак, леко повишение на риска не може да се изключи. Въпреки че няма данни от контролирани епидемиологични проучвания за риска при ангиотензин II рецепторните блокери (AIIPБ) подобен риск може да съществува за този клас лекарствени продукти. Освен ако продължаването на АIIPБ терапията се сметне за жизнено важно, пациенти с планирана бременност трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение, което има установен профил на безопасност при бременност. Ако се установи бременност, лечението с АIIРБ трябва да се преустанови незабавно и, ако е уместно, да се започне алтернативна терапия.

Експозицията на АIIРБ по време на втория и третия триместър на бременността може да доведе до фетотоксичност (намаление на бъбречната функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка

5.3).

В случай че се установи експозиция на АIIРБ от втория триместър на бременността, се препоръчва проверка на бъбречната функция и черепа на плода чрез ултразвук.

Новородени, чийто майки са приемали AIIРБ, трябва внимателно да бъдат наблюдавани за хипотония (вж. точки 4.3 и 4.4).

Хидрохлоротиазид

Има ограничен опит относно употребата на хидрохлоротиазид по време на бременност, особено през първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни.

Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Въз основа на фармакологичния механизъм на действие на хидрохлоротиазид, употребата му през втория и третия триместър може да наруши фетоплацентарната перфузия и да доведе до фетални и неонатални ефекти като жълтеница, нарушения на електролитния баланс и тромбоцитопения.

Амлодипин/валсартан/хидрохлоротиазид

Липсва опит с употребата на Dafiro HCT при бременни. Въз основа на съществуващите данни от проучвания с отделните компоненти, употребата на Dafiro HCT не се препоръчва през първия триместър от бременността и е противопоказана през втория и третия триместър от бременността

(вж. точки 4.3 и 4.4).

Кърмене Липсват данни относно употребата на валсартан и/или амлодипин по време на кърмене.

Хидрохлоротиазид се екскретира в кърмата в малки количества. Във високи дози тиазидите предизвикват интензивна диуреза и могат да потиснат образуването на кърмата. Dafiro HCT не се препоръчва по време на кърмене. Ако Dafiro HCT се прилага по време на кърмене, дозите трябва да бъдат колкото се може по-ниски. Предпочита се алтернативна терапия с установен профил на безопасност по време на кърмене, особено при кърмене на новородени и преждевременно родени деца.

Фертилитет

Няма клинични проучвания относно влиянието на Dafiro HCT върху фертилитета.

Валсартан

Валсартан няма нежелани ефекти върху репродуктивната способност на мъжки и женски плъхове при прием на перорални дози до 200 mg/kg/ден. Тази доза е 6 пъти максималната препоръчителна доза при хора, определена на база mg/m2 (изчислението е за перорална доза от 320 mg/ден и 60- килограмов пациент).

Амлодипин

При някои пациенти, лекувани с блокери на калциевите канали, са съобщени обратими биохимични промени в главичката на сперматозоидите. Клиничните данни са недостатъчни по отношение на потенциалния ефект на амлодипин върху фертилитета. При едно проучване при плъхове са установени нежелани ефекти върху фертилитета при мъжките (вж.точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Пациентите, които приемат Dafiro HCT и шофират или работят с машини трябва да имат предвид, че понякога е възможно да се появят умора и замайване.

Амлодипин може да повлияе в слаба до умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Ако пациентите, приемащи Dafiro HCT, получат замайване, главоболие, умора или гадене, способността им да реагират може да бъде нарушена.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Профилът на безопасност на Dafiro HCT, представен по-долу се основава на клинични проучвания, проведени с Dafiro HCT и познатите профили на безопасност на отделните компоненти амлодипин, валсартан и хидрохлоротиазид.

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на Dafiro HCT е оценена при неговата максимална доза 10 mg/320 mg/25 mg в хода на едно контролирано краткосрочно (8 седмици) клинично проучване с 2 271 пациенти, 582 от които приемат валсартан в комбинация с амлодипин и хидрохлоротиазид. Нежеланите реакции като цяло са били леки и преходни по характер и само в редки случаи са налагали преустановяване на лечението. По време на това активно контролирано клинично изпитване най-честите причини за преустановяване на лечението с Dafiro HCT са били замаяност и хипотония (0,7%).

По време на 8-седмичното контролирано клинично проучване не са наблюдавани значими нови или неочаквани нежелани лекарствени реакции в сравнение с известните при монотерапия или комбинирана терапия с отделните компоненти.

По време на 8-седмичното контролирано клинично проучване наблюдаваните при комбинацията Dafiro HCT промени в лабораторните показатели са били минимални и в съответствие с фармакологичния механизъм на действие на отделните компоненти. Наличието на валсартан в тройната комбинация отслабва хипокалиемичния ефект на хидрохлоротиазид.

Табличен списък на нежеланите реакции

Следващите нежелани реакции, изброени според системо-органни класове по MedDRA и честота, се отнасят за Dafiro HCT (амлодипин/валсартан/HCT) и поотделно за амлодипин, валсартан и HCT. Много чести: ≥1/10; чести: ≥1/100 до <1/10; нечести: ≥1/1 000 до <1/100; редки: ≥1/10 000 до <1/1 000; много редки: <1/10 000, с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

MedDRA

Нежелани реакции

Честота

 

 

 

системо-

 

Dafiro

Амлодипин

Валсартан

HCT

органни

 

HCT

 

 

 

класове

 

 

 

 

 

Нарушения на

Агранулоцитоза, костно-

--

--

--

Много

кръвта и

мозъчна недостатъчност

 

 

 

редки

лимфната

Понижен хемоглобин и

--

--

С

--

система

хематокрит

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

 

 

Хемолитична анемия

--

--

--

Много

 

 

 

 

 

редки

 

Левкопения

--

Много

--

Много

 

 

 

редки

 

редки

 

Неутропения

--

--

С

--

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

 

 

Тромбоцитопения,

--

Много

С

Редки

 

понякога с пурпура

 

редки

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

 

 

Апластична анемия

--

--

--

С

 

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

Нарушения на

Свръхчувствителност

--

Много

С

Много

имунната

 

 

редки

неизвестна

редки

система

 

 

 

честота

 

Нарушения на

Анорексия

Нечести

--

--

--

метаболизма и

Хиперкалциемия

Нечести

--

--

Редки

храненето

Хипергликемия

--

Много

--

Редки

 

 

 

редки

 

 

 

Хиперлипидемия

Нечести

--

--

--

 

Хиперурикемия

Нечести

--

--

Чести

 

Хипохлоремична алкалоза

--

--

--

Много

 

 

 

 

 

редки

 

Хипокалиемия

Чести

--

--

Много

 

 

 

 

 

чести

 

Хипомагнезиемия

--

--

--

Чести

 

Хипонатриемия

Нечести

--

--

Чести

 

Влошаване на диабета

--

--

--

Редки

Психични

Депресия

--

Нечести

--

Редки

нарушения

Инсомния/нарушения на

Нечести

Нечести

--

Редки

 

съня

 

 

 

 

 

Промени в настроението

--

Нечести

--

 

 

Обърканост

--

Редки

--

--

Нарушения на

Координационни

Нечести

--

--

--

нервната

нарушения

 

 

 

 

система

Замаяност

Чести

Чести

--

Редки

 

Постурална замаяност,

Нечести

--

--

--

 

замаяност при усилие

 

 

 

 

 

Дисгеузия

Нечести

Нечести

--

--

 

Екстрапирамидна

--

С

--

--

 

симптоматика

 

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

 

 

 

Главоболие

Чести

Чести

--

Редки

 

Хипертония

--

Много

--

--

 

 

 

редки

 

 

 

Летаргия

Нечести

--

--

--

 

Парестезии

Нечести

Нечести

--

Редки

 

Периферна невропатия,

Нечести

Много

--

--

 

невропатия

 

редки

 

 

 

Сомнолентност

Нечести

Чести

--

--

 

Синкоп

Нечести

Нечести

--

--

 

Тремор

--

Нечести

--

--

 

Хипоестезия

--

Нечести

--

--

Нарушения на

Остра закритоъгълна

--

--

--

С

очите

глаукома

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

 

Зрителни нарушения

--

Нечести

--

--

 

Зрително увреждане

Нечести

Нечести

--

Редки

Нарушения на

Шум в ушите

--

Нечести

--

--

ухото и

Световъртеж

Нечести

--

Нечести

--

лабиринта

 

 

 

 

 

Сърдечни

Палпитации

--

Чести

--

--

нарушения

Тахикардия

Нечести

--

--

--

 

Аритмии (включително

--

Много

--

Редки

 

брадикардия, камерна

 

редки

 

 

 

тахикардия и предсърдно

 

 

 

 

 

мъждене)

 

 

 

 

 

Миокарден инфаркт

--

Много

--

--

 

 

 

редки

 

 

Съдови

Почервеняване

--

Чести

--

--

нарушения

Хипотония

Чести

Нечести

--

--

 

Ортостатична хипотония

Нечести

--

--

Чести

 

Флебит, тромбофлебит

Нечести

--

--

--

 

Васкулит

--

Много

С

--

 

 

 

редки

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

 

Респираторни,

Кашлица

Нечести

Много

Нечести

--

гръдни и

 

 

редки

 

 

медиастиални

Диспнея

Нечести

Нечести

--

--

нарушения

Респираторен дистрес,

--

--

--

Много

 

белодробен оток,

 

 

 

редки

 

пневмонит

 

 

 

 

 

Ринит

--

Нечести

--

--

 

Възпалено гърло

Нечести

--

--

--

Стомашно-

Стомашен дискомфорт,

Нечести

Чести

Нечести

Редки

чревни

болка в горната част на

 

 

 

 

нарушения

корема

 

 

 

 

 

Лош дъх

Нечести

--

--

--

 

Промени в чревната

--

Нечести

--

--

 

перисталтика

 

 

 

 

 

Запек

--

--

--

Редки

 

Понижен апетит

--

--

--

Чести

 

Диария

Нечести

Нечести

--

Редки

 

Сухота в устата

Нечести

Нечести

--

--

 

Диспепсия

Чести

Нечести

--

--

 

Гастрит

--

Много

--

--

 

 

 

редки

 

 

 

Хиперплазия на венците

--

Много

--

--

 

 

 

редки

 

 

 

Гадене

Нечести

Чести

--

Чести

 

Панкреатит

--

Много

--

Много

 

 

 

редки

 

редки

 

Повръщане

Нечести

Нечести

--

Чести

Хепатобилиарн

Отклонения в

--

Много

С

--

и нарушения

чернодробните

 

редки**

неизвестна

 

 

функционални показатели,

 

 

честота

 

 

включително повишаване

 

 

 

 

 

на серумния билирубин

 

 

 

 

 

Хепатит

--

Много

--

--

 

 

 

редки

 

 

 

Интрахепатална холестаза,

--

Много

--

Редки

 

жълтеница

 

редки

 

 

Нарушения на

Алопеция

--

Нечести

--

 

кожата и

Ангиоедем

--

Много

С

--

подкожната

 

 

редки

неизвестна

 

тъкан

 

 

 

честота

 

 

Булозен дерматит

--

--

С

--

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

 

 

Реакции, наподобяващи

--

--

--

Много

 

кожен лупус

 

 

 

редки

 

еритематодес,

 

 

 

 

 

реактивиране на кожен

 

 

 

 

 

лупус еритематодес

 

 

 

 

 

Еритема мултиформе

--

Много

--

С

 

 

 

редки

 

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

 

Екзантем

--

Нечести

--

--

 

Хиперхидроза

Нечести

Нечести

--

--

 

Реакции на

--

Много

--

Редки

 

свръхчувствителност*

 

редки

 

 

 

Пруритус

Нечести

Нечести

С

--

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

 

 

Пурпура

--

Нечести

--

Rare

 

Обрив

--

Нечести

С

Чести

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

 

 

Обезцветяване на кожата

--

Нечести

--

--

 

Уртикария и други видове

--

Много

--

Чести

 

обрив

 

редки

 

 

 

Некротизиращ васкулит и

--

--

--

Много

 

токсична епидермална

 

 

 

редки

 

некролиза

 

 

 

 

 

Ексфолиативен дерматит

--

Много

--

--

 

 

 

редки

 

 

 

Синдром на Stevens-

--

Много

--

--

 

Johnson

 

редки

 

 

 

Едем на Quincke

--

Много

--

--

 

 

 

редки

 

 

Нарушения на

Артралгия

--

Нечести

--

--

мускулно-

Болки в гърба

Нечести

Нечести

--

--

скелетната

Оток на ставите

Нечести

--

--

--

система и

Мускулни спазми

Нечести

Нечести

--

С

съединителната

 

 

 

 

неизвестна

тъкан

 

 

 

 

честота

 

Мускулна слабост

Нечести

--

--

--

 

Миалгия

Нечести

Нечести

С

--

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

 

 

Болки в крайниците

Нечести

--

--

--

 

Оток на глезените

--

Чести

--

--

Нарушения на

Повишен креатинин в

Нечести

--

С

--

бъбреците и

кръвта

 

 

неизвестна

 

пикочните

 

 

 

честота

 

пътища

Микционни нарушения

 

Нечести

 

 

 

Никтурия

--

Нечести

--

--

 

Полакиурия

Чести

Нечести

 

 

 

Бъбречна дисфункция

--

--

--

С

 

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

 

Остра бъбречна

Нечести

--

--

С

 

недостатъчност

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

 

Бъбречна недостатъчност

--

--

С

Редки

 

и увреждане

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

 

Нарушения на

Импотентност

Нечести

Нечести

--

Чести

възпроизводите

Гинекомастия

 

Нечести

--

--

лната система и

 

 

 

 

 

гърдата

 

 

 

 

 

Общи

Абазия, нарушения в

Нечести

--

--

--

нарушения и

походката

 

 

 

 

ефекти на

Астения

Нечести

Нечести

--

С

мястото на

 

 

 

 

неизвестна

приложение

 

 

 

 

честота

 

Дискомфорт,

Нечести

Нечести

--

--

 

неразположение

 

 

 

 

 

Умора

Чести

Чести

Нечести

--

 

Болка в гърдите, която не

Нечести

Нечести

--

--

 

е свързана със сърцето

 

 

 

 

 

Оток

Чести

Чести

--

--

 

Болка

--

Нечести

--

--

 

Пирексия

--

--

--

С

 

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

Изследвания

Повишаване на липидите

 

--

 

Много

 

 

 

 

 

чести

 

Повишаване на уреята в

Нечести

--

--

--

 

кръвта

 

 

 

 

 

Повишаване на пикочната

Нечести

--

--

 

 

киселина в кръвта

 

 

 

 

 

Глюкозурия

 

 

 

Редки

 

Понижен калий в кръвта

Нечести

--

--

--

 

Повишен калий в кръвта

--

--

С

--

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

честота

 

 

Наддаване на тегло

Нечести

Нечести

--

--

 

Спадане на тегло

--

Нечести

--

--

*Вижте точка 4.4 “Фоточувствителност”

**Най-често свързано с холестаза

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Симптоми

Няма опит със случаи на предозиране с Dafiro HCT. Главният симптом на предозиране с валсартан вероятно е изразена хипотония и замаяност. Предозирането с амлодипин може да доведе до екстремна периферна вазодилатация и вероятно рефлексна тахикардия. Има съобщения за случаи на изразена и потенциално пролонгирана системна хипотония, включително шок с фатален изход при предозиране с амлодипин.

Лечение

Амлодипин/валсартан/хидрохлоротиазид

Клинично значимата хипотония поради предозиране на Dafiro HCT изисква активна сърдечно- съдова реанимация, включваща често мониториране на сърдечната и дихателна функция, повдигане на крайниците и внимание по отношение на циркулаторния обем и диурезата. Приложението на вазоконстриктор може да е от полза за възстановяване на съдовия тонус и артериалното налягане, в случай че няма противопоказания за приложението му. Интравенозното приложение на калциев глюконат може да е от полза за преодоляване на ефекта от блокадата на калциевите канали.

Амлодипин

Ако продуктът е погълнат наскоро могат да се обсъждат стимулиране на повръщането или стомашна промивка. Приложението на активен въглен при зрави доброволци непосредствено или до два часа след поглъщането на амлодипин значимо намалява абсорбцията на продукта. Амлодипин не може да бъде отстранен чрез хемодиализа.

Валсартан

Валсартан не може да бъде отстранен чрез хемодиализа.

Хидрохлоротиазид

Предозирането с хидрохлоротиазид е свързано със загуба на електролити (хипокалиемия, хипохлоремия) и хиповолемия в резултат на ексцесивната диуреза. Най-честите признаци и симптоми на предозиране са гадене и сънливост. Хипокалиемията може да предизвика мускулни спазми и/или изразена сърдечна аритмия, свързана с едновременната употреба на дигиталисови гликозиди или определени антиаритмични лекарствени продукти.

Не е установена степента на очистване на хидрохлоротиазид при хемодиализа.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Средствата, действащи върху ренин-ангиотензиновата система, ангиотензин ІІ рецепторни блокери, други комбинации, ATC код: C09DХ01.

Механизъм на действие

Dafiro HCT е комбинация от три антихипертензивни съставки с допълващ се механизъм на контрол на артериалното налягане при пациенти с есенциална хипертония: амлодипин принадлежи към класа на калциевите антагонисти, валсартан към класа на ангиотензин ІІ рецепторните блокери, а хидрохлоротиазид към класа на тиазидните диуретици. Комбинацията на тези съставки има адитивен антихипертензивен ефект.

Амлодипин/валсартан/хидрохлоротиазид

Клинична ефикасност и безопасност

Dafiro HCT е изпитван в двойно-сляпо, активно контролирано проучване при пациенти с хипертония. Общо 2 271 пациенти с умерена до тежка хипертония (средното изходно систолно/диастолно артериално налягане е било 170/107 mmHg) са лекувани с амлодипин/валсартан/хидрохлоротиазид 10 mg/320 mg/25 mg, валсартан/хидрохлоротиазид

320 mg/25 mg, амлодипин/валсартан 10 mg/320 mg или хидрохлоротиазид/амлодипин 25 mg/10 mg. В началото на проучването на пациентите са назначени по-ниски дози от предписаните им терапевтични комбинации и впоследствие на 2 седмица са титрирани до пълните им терапевтични дози.

На 8 седмица средното понижаване на систолното/диастолното артериално налягане е

39,7/24,7 mmHg с Dafiro HCT, 32,0/19,7 mmHg с валсартан/хидрохлоротиазид 33,5/21,5 mmHg с

амлодипин/валсартан и 31,5/19,5 mmHg с амлодипин/хидрохлоротиазид. Тройната комбинация превъзхожда статистически значимо всяка една от трите двойни комбинации в понижаването на диастолното и систолното артериално налягане. Понижаването на систолното/диастолното артериално налягане с Dafiro HCT е с 7,6/5,0 mmHg по-голямо, отколкото с валсартан/хидрохлоротиазид, с 6,2/3,3 mmHg по-голямо, отколкото с амлодипин/валсартан и с 8,2/5,3 mmHg по-голямо, отколкото с амлодипин/хидрохлоротиазид. Оптималният антихипертензивен ефект се постига след 2 седмичен прием на максималната доза Dafiro HCT. Статистически по-голям процент пациенти постигат контрол върху артериалното си налягане (<140/90 mmHg) с Dafiro HCT (71%) в сравнение с всяка една от трите двойни комбинации (45-54%) (p<0,0001).

В подгрупа от 283 пациенти, анализ фокусиран върху амбулаторното мониториране на артериалното налягане, показва клинично и статистически по-голямо понижение на 24-часовото систолно и диастолно артериално налягане, при лечение с тройната комбинация спрямо валсартан/хидрохлоротиазид, валсартан/амлодипин и хидрохлоротиазид/амлодипин.

Амлодипин

Механизъм на действие

Амлодипин, който влиза в състава на Dafiro HCT инхибира трансмембранното навлизане на калциеви йони в сърдечните и съдовите гладки мускули. Антихипертензивното действие на амлодипин се дължи на директния релаксиращ ефект върху съдовите гладки мускули, което води до намаляване на съдовото съпротивление и оттам на артериалното налягане.

Фармакодинамични ефекти

Експериментални данни показват, че амлодипин се свързва и с дихидропиридиновите и с недихидропиридиновите места за свързване. Процесите на съкращение на сърдечния мускул и на съдовите гладки мускули са зависими от придвижването на извънклетъчните калциеви йони в клетките на мускулите през специфични йонни каналчета.

Приложението на терапевтична доза амлодипин при пациенти с хипертония се последва от вазодилатация, която води до намаляване на артериалното налягане в легнало и в изправено положение. При хронична употреба това понижаване на артериалното налягане не се съпътства от значими промени в сърдечната честота или плазмените нива на катехоламините.

Плазмените концентрации корелират с ефекта, както при млади, така и при пациенти в старческа възраст.

При хипертоници с нормална бъбречна функция, терапевтичните дози амлодипин водят до намаляване на бъбречното съдово съпротивление и увеличаване на гломерулната филтрация, и ефективния бъбречен кръвоток, без да променят филтрационната фракция или протеинурията.

Както и при другите блокери на калциевите канали, хемодинамичните измервания на сърдечната функция в покой и при натоварване (или ходене) при пациенти с нормална функция на камерите, лекувани с амлодипин, като цяло показват леко покачване на сърдечния индекс без значимо повлияване на dP/dt, или на левокамерното и диастолното налягане или обем. В проучвания за хемодинамика, амлодипин не се свързва с негативен инотропен ефект, когато се прилага в границите на терапевтичните дози при здрави животни и хора, дори когато при хора се прилага едновременно с бета-блокери.

При здрави хора и животни амлодипин не променя синоатриалната нодална функция и атриовентрикуларното провеждане. В клинични проучвания, в които амлодипин е прилаган в комбинация с бета-блокери на пациенти с хипертония или стенокардия, не са наблюдавани нежелани ефекти спрямо параметрите на електрокардиограмата.

Амлодипин е проучван при пациенти с хронична стабилна стенокардия, вазоспастична стенокардия и ангиографски документирано заболяване на коронарните съдове.

Клинична ефикасност и безопасност Употреба при пациенти с хипертония

Рандомизирано двойносляпо проучване за заболеваемост и смъртност ALLHAT (Антихипертензивно и липидопонижаващо лечение за профилактика на сърдечен пристъп)

(Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) е проведено с цел сравняване на новите терапии: амлодипин 2,5-10 mg/ден (калциев антагонист) или лизиноприл 10-40 mg/ден (ACE инхибитор) с тиазидния диуретик хлорталидон 12,5-25 mg/ден като лечение от първа линия при пациенти с лека до умерена хипертония.

Общо 33 357 пациенти с хипертония на възраст 55 години и повече са били рандомизирани и проследени за средно 4,9 години. Пациентите са имали поне един допълнителен рисков фактор за коронарна болест на сърцето, включително предшестващ миокарден инфаркт или инсулт (>6 месеца преди включване в проучването) или доказано друго атеросклеротично сърдечно-съдово

заболяване (над 51,5%), захарен диабет тип 2 (36,1%), липопротеини с висока плътност - холестерол <35 mg/dl или <0,906 mmol/l (11,6%), левокамерна хипертрофия, диагностицирана чрез електрокардиограма или ехокардиографски (20,9%), настоящи пушачи (21,9%).

Първичната крайна точка е била съставен показател от фатален коронарен инцидент или не-фатален миокарден инфаркт. Не са наблюдавани значими различия по отношение на първичната крайна точка между терапията с амлодипин и терапията с хлорталидон: коефициент на риск 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. При вторичните крайни точки, честотата на сърдечна недостатъчност (компонент на съставната комбинирана сърдечно-съдова крайна точка) е била сигнификантно по-висока в групата на амлодипин, отколкото в групата на хлорталидон (10,2% спрямо 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] P <0,001). Въпреки това, не се наблюдават значими различия по отношение на общата смъртност между групата на терапия с амлодипин и тази на терапия с хлорталидон RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Валсартан

Механизъм на действие

Валсартан е перорално активен, мощен и специфичен ангиотензин II рецепторен блокер. Той въздейства селективно върху AT1 рецепторния подтип, който е отговорен за познатите въздействия на ангиотензин ІІ.

Клинична ефикасност и безопасност

Приложението на валсартан при пациенти с хипертония води до понижаване на артериалното налягане без повлияване на пулсовата честота.

При повечето пациенти, след еднократен перорален прием, началото на антихипертензивното действие е в рамките на 2 часа, а пика в понижаването на артериалното налягане се достига в рамките на 4-6 часа. Антихипертензивният ефект продължава над 24 часа след приема. При редовен

прием максимума в редукцията на артериалното налягане с всяка доза, като цяло, се постига в рамките на 2-4 седмици.

Хидрохлоротиазид

Механизъм на действие

Основното място на действие на тиазидните диуретици са дисталните извити каналчета в бъбрека. Доказано е, че в бъбречната кора съществува рецептор с висок афинитет, който представлява основното място на свързване за действието на тиазидните диуретици и за инхибиране на транспорта на NaCl в дисталните извити каналчета. Тиазидните диуретици действат чрез инхибиране на Na+Cl- симпортер, вероятно чрез конкуриране за мястото за свързване на Cl-, и по този начин повлияват механизмите на електролитна реабсорбция: директно повишавайки екскрецията на натрий и хлор в приблизително еднаква степен и индиректно чрез диуретичното си действие, намалявайки плазмения обем с последващо покачване на плазмената ренинова активност, секреция на алдостерон и загуба на калий с урината, както и намаляване на нивата на серумния калий.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите

от проучванията с Dafiro HCT във всички подгрупи на педиатричната популация при есенциална хипертония (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Други: двойно блокиране на ренин ангиотензин -алдостероновата система (РААС)

Две големи рандомизирани контролирани проучвания – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - текущо глобално изпитване за крайни точки на телмисартан, самостоятелно и в комбинация с рамиприл) и VA NEPHRON-D (Клинично проучване свързано с развитие на нефропатия при диабет, проведено от Министерство по въпросите на ветераните) – проучват употребата на комбинацията от АСЕ инхибитор и АРБ.

ONTARGET е проучване, проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдова или мозъчносъдова болест, или захарен диабет тип 2, придружени с данни за увреждане на ефекторни органи. VA NEPHRON-D е проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия.

Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречните и/или сърдечно- съдовите последици и смъртност, като същевременно са наблюдавани повишен риск от хиперкалиемия, остро увреждане на бъбреците и/или хипотония в сравнение с монотерапията. Като се имат предвид сходните им фармакодинамични свойства, тези резултати са приложими и за други АСЕ инхибитори и АРБ.

АСЕ инхибитори и АРБ следователно не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия (вж. точка 4.4).

ALTITUDE (Клинично проучване проведено с алискирен при пациенти със захарен диабет тип 2 с използване на сърдечно-съдови и бъбречни заболявания като крайни точки) е проучване, предназначено да изследва ползата от добавянето на алискирен към стандартна терапия с АСЕ инхибитор или АРБ при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдово заболяване или и двете. Проучването е прекратено преждевременно поради повишен риск от неблагоприятни последици. Както сърдечно-съдовата смърт, така и инсултът са по-чести в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо, а представляващите интерес нежелани събития и сериозни нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) се съобщават по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.

5.2Фармакокинетични свойства

Линейност Амлодипин, валсартан и хидрохлоротиазид имат линейна фармакокинетика.

Амлодипин/валсартан/хидрохлоротиазид

След перорално приложение на Dafiro HCT при здрави възрастни пикови плазмени концентрации на амлодипин, валсартан и хидрохлоротиазид се достигат съответно за 6-8 часа, 3 часа и 2 часа. Скоростта и степента на абсорбцията на амлодипин, валсартан и хидрохлоротиазид при Dafiro HCT са същите, както при прилагането им самостоятелно.

Амлодипин

Абсорбция

След перорално приложение на терапевтична доза амлодипин, пикова плазмена концентрация се достига за 6-12 часа. Абсолютната бионаличност е между 64% и 80%. Бионаличността на амлодипин не се повлиява от приема на храна.

Разпределение

Обемът на разпределение е приблизително 21 l/kg. In vitro проучвания с амлодипин показват, че приблизително 97,5% от циркулиращото лекарство се свързва с плазмените протеини.

Биотрансформация

Амлодипин се метаболизира основно (приблизително 90%) в черния дроб до неактивни метаболити.

Елиминиране

Елиминирането на амлодипин от плазмата е бифазно с терминален полуживот на елиминиране приблизително 30 до 50 часа. Стационарни плазмени нива се достигат след продължителен прием за 7-8 дни. 10% от оригиналния амлодипин и 60% от неговите метаболити се екскретират с урината.

Валсартан

Абсорбция

След перорално приложение на валсартан пиковите плазмени концетрации се достигат за 2-4 часа. Средната абсолютна бионаличност е 23%. Храната намалява експозицията (определена чрез AUC) на валсартан с около 40% и пиковата плазмена концентрация (Cmax) с около 50%, въпреки това около 8 часа след приема плазмените концентрации на валсартан са подобни в групите приемали лекарството след нахранване и на гладно. Тази редукция на AUC, обаче не се съпътства от клинично значима редукция на терапевтичния ефект и по тази причина валсартан може да се приема на гладно или след нахранване.

Разпределение

Стационарният обем на разпределение на валсартан след интравенозно приложение е около 17 литра, което показва, че валсартан не се разпределя широко в тъканите. Валсартан се

свързва във висока степен със серумните протеини (94-97%), основно със серумния албумин.

Биотрансформация

Валсартан не се метаболизира във висока степен, тъй като само около 20% от дозата се установява под формата на метаболити. В плазмата е установен хидрокси метаболит в ниски концентрации (по- малко от 10% от AUC на валсартан). Този метаболит е фармакологично неактивен.

Елиминиране

Валсартан показва мултиекспоненциална кинетика на разпад (t½ <1 час и t½ около 9 часа). Валсартан се елиминира основно с фецеса (около 83% от дозата) и урината (около 13% от дозата) основно като непроменено съединение. След интравенозно приложение плазмения клирънс на валсартан е приблизително 2 l/h, а бъбречния клирънс е 0,62 l/h (около 30% от общия клирънс). Полуживотът на валсартан е 6 часа.

Хидрохлоротиазид

Абсорбция

Абсорбцията на хидрохлоротиазид след перорален прием е бърза (tmax около 2 часа). Увеличаването на средната AUC е линейно и е пропорционално на дозата в терапевтичния диапазон.

Ефектът на храната върху абсорбцията на хидрохлоротиазид, ако има такъв, има малка клинична значимост. Абсолютната бионаличност на хидрохлоротиазид след перорално приложение е 70%.

Разпределение

Привидният обем на разпределение е 4-8 l/kg. Циркулиращият хидрохлоротиазид е свързан със серумните протеини (40-70%), предимно със серумния албумин. Хидрохлоротиазид също така кумулира в еритроцитите приблизително 3 пъти повече, отколкото в плазмата.

Биотрансформация

Хидрохлоротиазид се елиминира предимно като непроменено вещество.

Елиминиране

Хидрохлоротиазид се елиминира от плазмата с време на полуживот средно 6 до 15 часа в крайната фаза на елиминиране. Няма промяна в кинетиката на хидрохлоротиазид при многократно прилагане, а кумулирането е минимално при приложение веднъж дневно. Над 95% от абсорбираната доза се екскретира като непроменено вещество в урината. Бъбречният клирънс се състои от пасивна филтрация и активна секреция в бъбречните тубули.

Специални популации

Педиатрични пациенти (на възраст под 18 години)

Няма фармакокинетични данни при педиатричната популация.

Пациенти в старческа възраст (на възраст 65 години и повече)

Времето за достигане на пикова плазмена концентрация на амлодипин е сходно при млади пациенти и при пациенти в старческа възраст. Има тенденция при пациентите в старческа възраст клирънса на амлодипин да намалява, което води до покачване на площта под кривата (AUC) и полуживота на елиминиране. Средната системна AUC за валсартан е по висока със 70% при пациенти в старческа възраст в сравнение с по-млади пациенти, поради тази причина е необходимо внимание при повишаване на дозата.

Системната експозиция на валсартан е леко повишена при пациентите в старческа възраст в сравнение с младите пациенти, но това няма някакво клинично значение.

Ограничени данни предполагат, че системният клирънс на хидрохлоротиазид е намален при пациенти в старческа възраст, здрави или с хипертония, в сравнение с млади здрави доброволци.

Тъй като трите вещества се понасят еднакво добре както от по-младите пациенти, така и от пациентите в старческа възраст се препоръчва нормална схема на прилагане (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на амлодипин не се повлиява значимо при нарушение на бъбречната функция. Както се очаква за вещество, чийто бъбречен клирънс е само около 30% от общия плазмен клирънс, не се наблюдава корелация между бъбречната функция и системната експозиция към валсартан.

Поради тази причина пациентите с леко до умерено бъбречно увреждане могат да приемат обичайната начална доза (вж. точка 4.2 и 4.4).

При наличие на бъбречно увреждане средните пикови плазмени нива и AUC на хидрохлоротиазид са повишени, а скоростта на екскреция в урината е намалена. При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане се наблюдава трикратно повишение на AUC на хидрохлоротиазид. При

пациентите с тежко бъбречно увреждане се наблюдава 8-кратно повишение на AUC. Dafiro HCT е противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане, анурия или на диализа (вж. точка 4.3).

Чернодробно увреждане

Налични са много ограничени данни за приложението на амлодипин при пациенти с чернодробно увреждане. Пациентите с чернодробно увреждане имат намален клирънс на амлодипин с последващо покачване на AUC с приблизително 40-60%. При пациенти с леко до умерено хронично чернодробно заболяване експозицията към валсартан (определена чрез стойностите на AUC) е два пъти по-висока от установената при здрави доброволци (групирани по възраст, пол и тегло). Поради валсартановата компонента Dafiro HCT е противопоказан при пациентите с чернодробно увреждане

(вж. точки 4.2 и 4.3).

5.3Предклинични данни за безопасност

Амлодипин/валсартан/хидрохлоротиазид В редица предклинични проучвания за безопасност с амлодипин, валсартан, хидрохлоротиазид,

валсартан/хидрохлоротиазид, амлодипин/валсартан и амлодипин/валсартан/хидрохлоротиазид (Dafiro HCT), проведени при различни животински видове, липсват доказателства за системна или органна токсичност, които да окажат негативно влияние върху клиничната употреба на Dafiro HCT при хора.

Предклинични проучвания за безопасност с продължителност до 13 седмици са проведени с амлодипин/валсартан/хидрохлоротиазид при плъхове. Комбинацията води до очаквано понижение на показателите на червената кръвна редица (еритроцити, хемоглобин, хематокрит и ретикулоцити), повишаване на серумната урея, повишаване на серумния креатинин, повишаване на серумния калий, юкстагломеруларна хиперплазия в бъбрека и фокални ерозии в жлезистия стомах при плъхове. Всички тези промени са обратими след 4-седмичен възстановителен период и се смята, че са вследствие агравиране на фармакологичните ефекти.

Комбинацията амлодипин/валсартан/хидрохлоротиазид не е изследвана за генотоксичност и карциногенност, тъй като липсват доказателства за някакво взаимодействие между отделните вещества, които са отдавна на пазара. Амлодипин, валсартан и хидрохлоротиазид са изследвани поотделно за генотоксичност и карциногенност с негативни резултати.

Амлодипин

Репродуктивна токсичност

Репродуктивни проучвания при плъхове и мишки показват закъсняване на датата на раждане, удължена продължителност на раждането и намалена жизнеспособност на малките при дози приблизително 50 пъти по-високи от максималните препоръчителни дози при хора, изчислени на база mg/kg.

Нарушения във фертилитета

Няма ефект върху фертилитета на плъхове, третирани с амлодипин (мъжки – 64 дни и женски – 14 дни преди чифтосване) в дози до 10 mg/kg/ден (8 пъти* максималната препоръчителна доза за

хора от 10 mg, изчислена на база mg/m2). В друго проучване при плъхове, при което мъжки плъхове са третирани с амлодипинов безилат 30 дни, с доза сравнима с дозата при хора, изчислена на база mg/kg, са установени понижени плазмени нива на фоликулостимулиращ хормон и тестостерон, както и понижаване на плътността на спермата и броя на зрели сперматиди и сертолиеви клетки.

Карциногенеза, мутагенеза

Няма данни за карциногенност при плъхове и мишки, третирани две години с амлодипин в храната в концентрации, изчислени да осигурят дневни дозови нива от 0,5, 1,25 и 2,5 mg/kg/ден. Най- високата доза (при мишки - близка до, а при плъхове – два пъти* по-висока от максималната препоръчителна клинична доза от 10 mg, изчислена за mg/m2) е била близка до максимално допустимата доза за мишки, но не и за плъхове.

Проучвания за мутагенност не показват лекарствено-обусловени ефекти нито на генно, нито на хромозомно ниво.

* изчислена за пациенти с тегло 50 kg

Валсартан Предклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните

фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно приложение, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието.

При плъхове токсични дози за майката (600 mg/kg/ден) по време на последните дни от бременността и периода на лактация са довели до по-ниска степен на преживяемост, по-слабо наддаване на тегло и забавено развитие (отделяне на ушната мида и отваряне на слуховия канал) на поколението (вж. точка 4.6). Teзи дози при плъхове (600 mg/kg/ден) представляват приблизително 18 пъти максималната препоръчителна доза при хора на базата на mg/m2 (изчисленията се отнасят за перорална доза 320 mg/ден и пациент с тегло 60 kg).

При предклинични проучвания за безопасност високи дози валсартан (200 до 600 mg/kg телесно тегло) предизвикват при плъхове намаляване на параметрите на червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит) и причиняват промени в бъбречната хемодинамика (леко повишаване на уреята в кръвта, бъбречна тубулна хиперплазия и базофилия при мъжките). Teзи дози при плъхове (200 дo 600 mg/kg/ден) представляват приблизително 6 и 18 пъти максималната препоръчителна доза при хора на базата на mg/m2 (изчисленията се отнасят за перорална доза 320 mg/ден и пациент с тегло 60 kg).

При мармозетки в сравними дози промените са подобни, но по-тежки, особено в бъбреците, където промените се развиват до нефропатия, включваща повишение на уреята и креатинина в кръвта.

Наблюдава се също хипертрофия на бъбречните юкстагломерулни клетки и при двата вида. Счита се, че всички промени се дължат на фармакологичното действие на валсартан, което води до продължителна хипотония особено при мармозетите. Изглежда, че терапевтичната доза на валсартан при хора не е свързана с хипертрофия на бъбречните юкстагломерулни клетки.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg филмирани таблетки

Ядро на таблетката

Целулоза, микрокристална Кросповидон Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Покритие

Хипромелоза

Титанов диоксид (E171) Макрогол 4000 Талк

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg филмирани таблетки

Ядро на таблетката

Целулоза, микрокристална Кросповидон Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Покритие

Хипромелоза Макрогол 4000 Талк

Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg филмирани таблетки

Ядро на таблетката

Целулоза, микрокристална Кросповидон Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Покритие

Хипромелоза Макрогол 4000 Талк

Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172)

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg филмирани таблетки

Ядро на таблетката

Целулоза, микрокристална Кросповидон Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Покритие

Хипромелоза Макрогол 4000 Талк

Железен оксид, жълт (E172)

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg филмирани таблетки

Ядро на таблетката

Целулоза, микрокристална Кросповидон Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Покритие

Хипромелоза Макрогол 4000 Талк

Железен оксид, жълт (E172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

2 години

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

PVC/PVDC блистери. Един блистер съдържа 7, 10 или 14 филмирани таблетки. Видове опаковки: 14, 28, 30, 56, 90, 98 или 280 филмирани таблетки.

Съставна опаковка от 280 таблетки, включваща 20 опаковки, всяка съдържаща по 14 таблетки.

PVC/PVDC перфорирани еднодозови блистери за болнична употреба: Видове опаковките: 56, 98 или 280 филмирани таблетки

Съставна опаковка от 280 таблетки, включваща 4 опаковки, всяка съдържаща по 70 таблетки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg филмирани таблетки

EU/1/09/574/001-012

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg филмирани таблетки

EU/1/09/574/013-024

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg филмирани таблетки

EU/1/09/574/025-036

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg филмирани таблетки

EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg филмирани таблетки

EU/1/09/574/049-060

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 04 ноември 2009 г. Дата на последно подновяване: 06 ноември 2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта