Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dafiro (amlodipine / valsartan) – кратка характеристика на продукта - C09DB01

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоDafiro
ATC кодC09DB01
Веществоamlodipine / valsartan
ПроизводителNovartis Europharm Ltd.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Dafiro 5 mg/80 mg филмирани таблетки

Dafiro 5 mg/160 mg филмирани таблетки

Dafiro 10 mg/160 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Dafiro 5 mg/80 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 5 mg амлодипин (amlodipine) (като амлодипин безилат)

и 80 mg валсартан (valsartan).

Dafiro 5 mg/160 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 5 mg амлодипин (amlodipine) (като амлодипин безилат)

и 160 mg валсартан (valsartan).

Dafiro 10 mg/160 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg амлодипин (amlodipine) (като амлодипин безилат)

и 160 mg валсартан (valsartan).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Dafiro 5 mg/80 mg филмирани таблетки

Тъмно жълти, кръгли филмирани таблетки със скосени ръбове, с надпис “NVR” от едната страна и “NV” от другата.

Dafiro 5 mg/160 mg филмирани таблетки

Тъмно жълти, овални филмирани таблетки, с надпис “NVR” от едната страна и “ECE” от другата.

Dafiro 10 mg/160 mg филмирани таблетки

Светло жълти, овални филмирани таблетки, с надпис “NVR” от едната страна и “UIC” от другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на есенциална хипертония.

Dafiro е показан при възрастни, чието артериално кръвно налягане не се контролира адекватно при монотерапия с амлодипин или валсартан.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчваната дозировка на Dafiro е една таблетка дневно.

Dafiro 5 mg/80 mg може да се прилага при пациенти, чието артериално налягане не се контролира адекватно при монотерапия с амлодипин 5 mg или валартан 80 mg.

Dafiro 5 mg/160 mg може да се прилага при пациенти, чието артериално налягане не се контролира адекватно при монотерапия с амлодипин 5 mg или валсартан 160 mg.

Dafiro е показан при възрастни, чието артериално кръвно налягане не се контролира адекватно при монотерапия с амлодипин или валсартан.

Dafiro може да се прилага независимо от храненето.

Препоръчва се, преди преминаване на лечение с фиксираната комбинация, да се проведе индивидуално титриране на дозите на отделните компоненти (т.е. амлодипин и валсартан). Когато е подходящо от клинична гледна точка, би могло да се обсъжда директно преминаване от монотерапия към лечение с комбинация от фиксирани дози.

За удобство пациентите, получаващи валсартан и амлодипин като отделни таблетки/капсули могат да преминат на лечение с Dafiro, съдържащ същите дози на отделните компоненти.

Бъбречно увреждане

Няма налични клинични данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. При умерено тежко бъбречно увреждане се препоръчва следене на нивата на калий и креатинин.

Чернодробно увреждане

Dafiro е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).

Dafiro трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане или билиарни обструктивни заболявания (вж. точка 4.4). При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане без холестаза, максималната препоръчвана доза на валсартан е 80 mg. Препоръки за дозиране на амлодипин при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане не са установени. При преминаване на подходящи пациенти с хипертония (вж. точка 4.1) и чернодробно увреждане към лечение с амлодипин или Dafiro, трябва да се използва най- ниската налична доза на амлодипин, прилаган като монотерапия или съответно като част от комбинация.

Пациенти в старческа възраст (на/над 65 години)

При пациентите в старческа възраст е необходимо повишено внимание при покачване на дозата. При преминаване на подходящи пациенти с хипертония (вж. точка 4.1) към лечение с амлодипин или Dafiro, трябва да се използва най-ниската налична доза на амлодипин, прилаган като монотерапия или съответно като част от комбинация.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Dafiro при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение Перорално приложение

Препоръчва се Dafiro да се приема с малко количество вода.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества, към дихидропиридинови производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Тежко чернодробно увреждане, билиарна цироза или холестаза.

Едновременната употреба на Dafiro с алискирен-съдържащи продукти е противопоказана при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (вж.

точки 4.5 и 5.1).

Втори и трети триместър на бременността (вж. точки 4.4 и 4.6).

Тежка хипотония.

Шок (включително кардиогенен шок).

Обструкция на изхода на лява камера (напр. хипертрофична обструктивна кардиомиопатия и високостепенна аортна стеноза).

Хемодинамично нестабилна сърдечна недостатъчност след остър миокарден инфаркт.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Безопасността и ефикасността на амлодипин при хипертонична криза не са установени.

Бременност

Ангиотензин II рецепторните антагонисти (АIIРА) не трябва да се започват по време на бременност. Освен ако продължаването на терапията с АIIРА се счита за жизнено важно, на пациентките, които планират да забременеят, трябва да бъдe назначено алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност за употреба по време на бременност. При установяване на бременност лечението с АIIРА трябва да се преустанови незабавно и, ако е уместно, да се започне алтернативна терапия (вж. точки 4.3 и 4.6).

Пациенти с натриев- и/или обемен дефицит В плацебо контролирани проучвания, ексцесивна хипотония се наблюдава при 0,4% от

пациентите с неусложнена хипертония, лекувани с Dafiro. Симптоматична хипотония може да настъпи при пациенти, които приемат ангиотензин рецепторни блокери и при които е активирана системата ренин-ангиотензин-алдостерон (напр. пациенти с натриев и/или обемен дефицит, получаващи високи дози диуретици). Преди приложението на Dafiro се препоръчва тези състояния да се коригират или пациентите да бъдат под непрекъснат медицински контрол.

Ако при лечение с Dafiro настъпи хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и при необходимост да се приложи интравенозна инфузия с физиологичен разтвор. Лечението може да бъде продължено след като се стабилизира артериалното налягане.

Хиперкалиемия Едновременната употреба с калиеви добавки, калий-съхраняващи диуретици, заместители на

солта, съдържащи калий или други лекарствени продукти, които биха могли да повишат нивата на калий (хепарин и т.н.), трябва да се осъществява с повишено внимание и с често мониториране на стойностите на калий.

Стеноза на бъбречна артерия

Dafiro трябва да се прилага с повишено внимание за лечение на хипертония при пациенти с едностранна или двустранна стеноза на бъбречните артерии или при стеноза на артерия на единствен бъбрек, тъй като при такива пациенти може да се получи повишаване на уреята в кръвта и серумния креатинин.

Бъбречна трансплантация

До този момент няма натрупан опит по отношение на безопасната употреба на Dafiro при пациенти със скорошна бъбречна трансплантация.

Чернодробно увреждане Валсартан основно се елиминира непроменен чрез жлъчката. Полуживотът на амлодипин е

удължен, а стойностите на AUC са по-високи при пациенти с нарушена чернодробна функция; не са установени препоръки за дозиране. Приложението на Dafiro при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане или с билиарни обструктивни заболявания трябва да се осъществява с особено внимание.

При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане без холестаза, максимално препоръчваната доза на валсартан е 80 mg.

Увреждане на бъбречната функция

Не се налага коригиране на дозата на Dafiro при пациенти с леко до умерено увреждане на бъбречната функция (GFR >30 ml/min/1,73 m2). При умерено бъбречно увреждане се препоръчва следене на нивата на калий и креатинин.

Първичен хипералдостеронизъм Пациентите с първичен хипералдостеронизъм не трябва да се лекуват с ангиотензин ІІ

антагониста валсартан, тъй като тяхната ренин-ангиотензин-алдостеронова система е засегната от първично заболяване.

Ангиоедем Съобщава се за случаи на ангиоедем, включително оток на ларинкса и глотиса, причиняващ

обструкция на дихателните пътища и/или оток на лицето, устните, фаринкса и/или езика при пациенти, лекувани с валсартнан. Някои от тези пациенти са имали и преди това ангиоедем, при лечение с други лекарствени продукти, включително АСЕ инхибитори. Dafiro трябва да се спре незабавно при пациентите, които получат ангиоедем и не трябва да се прилага отново.

Сърдечна недостатъчност/постмиокарден инфаркт Като последица от инхибирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система при

предразположени пациенти могат да се очакват промени в бъбречната функция. При пациенти с тежка сърдечна недостатъчност, чиято бъбречна функция би могла да зависи от активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система, лечението с ACE инхибитори и ангиотензин рецепторни антагонисти се свързва с олигурия и/или прогресивна азотемия и (рядко) с остра бъбречна недостатъчност и/или смърт. Подобни резултати са съобщени за валсартан. Оценката на пациентите със сърдечна недостатъчности и или постмиокарден инфаркт трябва да включва винаги оценка на бъбречната функция.

В дългосрочно, плацебо-контролирано проучване (PRAISE-2) с амлодипин при пациенти с

NYHA (New York Heart Association Classification) клас III и IV сърдечна недостатъчност, с

неисхемична етиология, амлодипин се свързва с повишен брой съобщения за белодробен оток, въпреки липсата на значима разлика в честотата на влошаваща се сърдечна недостатъчност в сравнение с плацебо.

Блокерите на калциевите канали, включително амлодипин, трябва да се използват с повишено внимание при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, тъй като могат да повишат риска от бъдещи сърдечно-съдови събития и смъртност.

Аортна и митрална клапна стеноза Както при всички други вазодилататори е необходимо спазване на специални предпазни мерки

при пациенти, страдащи от митрална клапна стеноза или значима аортна стеноза, която не е високостепенна.

Двойно блокиране на ренин ангиотензин -алдостероновата система (РААС)

Има данни, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори, АРБ или алискирен повишава риска от хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност). Поради това не се препоръчва двойно блокиране на РAAС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, АРБ или алискирен (вж. точки 4.5 и 5.1).

Ако се прецени, че терапията с двойно блокиране е абсолютно необходима, това трябва да става само под наблюдението на специалист и при често внимателно мониториране на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане. АСЕ инхибитори и АРБ не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

Dafiro не е проучван при други групи от пациенти освен такива с хипертония.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Взаимодействия, общи за комбинацията

Не са провеждани проучвания за лекарствените взаимодействия между Dafiro и останалите лекарствени продукти.

Да се вземе предвид при едновременно приложение Други антихипертензивни средства

Често употребяваните антихипертензивни средства (напр. алфа блокери, диуретици) и други лекарствени продукти, които могат да предизвикат хипотензивни нежелани ефекти (напр. трициклични антидепресани, алфа блокери за лечение на бенигнена простатна хиперплазия), могат да повишат антихипертензивния ефект на комбинацията.

Взаимодействия свързани с амлодипин

Не се препоръчва едновременното приложение Грейпфрут или сок от грейпфрут

Не се препоръчва едновременната употреба на амлодипин с грейпфрут или сок от грейпфрут, тъй като при някои пациенти бионаличността може да се повиши и да доведе до засилване на антихипертензивните ефекти.

Изисква се специално внимание при едновременно приложение CYP3A4 инхибитори

Едновременното приложение на амлодипин със силни или умерени CYP3A4 инхибитори (протеазни инхибитори, азолни противогъбични средства, макролиди, като еритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем), може да доведе до значимо увеличване на експозицията на амлодипин. Клиничната значимост на тези фармакокинетични вариации може да е по-изразена при пациентите в старческа възраст. Това може да наложи клинично проследяване и корекция на дозата.

CYP3A4 индуктори (антиконвулсанти [напр. карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон], рифампицин, Hypericum perforatum)

Няма налични данни относно ефекта на CYP3A4 индукторите върху амлодипин. Едновременната употреба на CYP3A4 индуктори (напр. рифампицин, Hypericum perforatum) може да понижи плазмената концентрация на амлодипин. Амлодипин трябва да се използва внимателно едновременно с CYP3A4 индуктори.

Симвастатин

Многократното приложение на амлодипин 10 mg едновременно със симвастатин 80 mg повишава със 77% експозицията на симвастатин спрямо самостоятелното приложение на симвастатин. Препоръчва се намаляване на дозата на симвастатин до 20 mg дневно при пациентите на лечение с амлодипин.

Дантролен (инфузия)

При животни са наблюдавани летална камерна фибрилация и сърдечно-съдов колапс, свързани с хиперкалиемия след приложение на верапамил и интравенозен дантролен. Поради риск от хиперкалиемия, се препоръчва да се избягва едновременното приложение с антагонисти на калциевите канали като амлодипин при пациенти, предразположени към малигнена хипертермия и при овладяване на малигнена хипертермия.

Да се вземе предвид при едновременно приложение Други

При клинични проучвания за взаимодействия, амлодипин не повлиява фармакокинетиката на аторвастатин, дигоксин, варфарин или циклоспорин.

Взаимодействия свързани с валсартан

Не се препоръчва едновременно приложение Литий

Съобщава се за обратимо повишаване на концентрацията на литий в серума и токсичност при едновременно прилагане на литий с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим или ангиотензин II рецепторни антагонисти, включително валсартан. Поради тази причина се препоръчва внимателно проследяване на серумните нивата на литий при едновременна употреба. Ако се прилага и диуретик, рискът от литиева токсичност е възможно допълнително да се повиши при прием на Dafiro.

Калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, заместители на солта съдържащи калий и други вещества, които могат да повишат нивата на калий

Ако едновременно с валсартан се предписва лекарствен продукт, който повлиява нивата на калий, се препоръчва контрол на плазмените нива на калий.

Изисква се специално внимание при едновременно приложение

Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), включващи селективни COX- 2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина (>3 g/ден) и неселективни НСВПС

Може да се наблюдава отслабване на антихипертензивния ефект, когато ангиотензин ІІ антагонистите се прилагат едновременно с НСПВС. Освен това, едновременната употреба на ангиотензин ІІ антагонисти и НСПВС може да доведе до повишен риск от влошаване на бъбречната функция и повишаване на серумния калий. Следователно, се препоръчва мониториране на бъбречната функция в началото на лечението, както и адекватна хидратация на пациента.

Инхибитори на ъптейк транспортера (рифампицин, циклоспорин) или ефлуксния транспортер (ритонавир)

Резултатите от in vitro проучване с тъкан от човешки черен дроб показва, че валсартан е субстрат на чернодробния ъптейк транспортер OATP1B1 и на чернодробния ефлуксен транспортер MRP2. Едновременното приложение с инхибитори на ъптейк транспортера (рифампицин, циклоспорин) или на ефлуксния транспортер (ритонавир) може да повиши системната експозиция на валсартан.

Двойно блокиране на РААС с АРБ, ACE инхибитори или алискирен

Данни от клинични проучвания показват, че двойното блокиране на РAAС чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, АРБ или алискирен се свързва с по-висока честота на нежелани събития, като например хипотония, хиперкалиемия и намаляване на бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност), в сравнение с употребата само на едно средство, действащо върху РAAС (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1).

Други

При монотерапия с валсартан не се установяват клинично значими взаимодействия със следните вещества: циметидин, варфарин, фуроземид, дигоксин, атенолол, индометацин, хидрохлортиазид, амлодипин, глибенкламид.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Амлодипин

Безопасността на амлодипин по време на бременност при хора не е установена. В проучвания при животни, при високи дози е наблюдавана репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Приложение по време на бременност се препоръчва само когато няма по-безопасна алтернатива и когато болестта сама по себе си носи по-голям риск за майката и плода.

Валсартан

Употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти (АIIРА) не се препоръчва по време на първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на АIIРА е противопоказана по време на втория и третия триместър от бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).

Епидемиологичните данни за риска от тератогенност след експозиция на ACE инхибитори по време на първия триместър от бременността не водят до окончателни заключения. Все пак, малко повишение на риска не може да се изключи. Въпреки че няма данни от контролирани епидемиологични проучвания за риска при ангиотензин II рецепторните антагонисти (AIIPA) подобен риск може да съществува за този клас лекарствени продукти. Освен ако продължаването на АIIPA терапията се сметне за жизнено важно, пациенти с планирана бременност трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение, което има установен профил на безопасност при бременност. Ако се установи бременност, лечението с АIIРА трябва да се преустанови незабавно и, ако е уместно, да се започне алтернативна терапия.

Експозицията на АIIРА по време на втория и третия триместър на бременността може да доведе до фетотоксичност (намаление на бъбречната функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка 5.3).

В случай че се установи експозиция на АIIРА от втория триместър на бременността, се препоръчва проверка на бъбречната функция и черепа на плода чрез ултразвук.

Новородени, чийто майки са приемали AIIРА, трябва внимателно да бъдат наблюдавани за хипотония (вж. точки 4.3 и 4.4).

Кърмене

Липсва информация относно употребата на Dafiro по време на кърмене, поради тази причина лечението с Dafiro не се препоръчва, а се предпочита алтернативна терапия, с установен профил на безопасност по време на кърмене, особено при кърмене на новородени или преждевременно родени деца.

Фертилитет

Няма клинични проучвания относно влиянието на Dafiro върху фертилитета.

Валсартан

Валсартан няма нежелани ефекти върху репродуктивната способност на мъжки и женски плъхове при прием на перорални дози до 200 mg/kg/ден. Тази доза е 6 пъти максималната препоръчителна доза при хора, определена на база mg/m2 (изчислението е за перорална доза от 320 mg/ден и 60-килограмов пациент).

Амлодипин

При някои пациенти, лекувани с блокери на калциевите канали, са съобщени обратими биохимични промени в главичката на сперматозоидите. Клиничните данни са недостатъчни по отношение на потенциалния ефект на амлодипин върху фертилитета. При едно проучване при плъхове са установени нежелани ефекти върху фертилитета при мъжките (вж.точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Пациентите, които приемат Dafiro и шофират или работят с машини трябва да имат предвид, че понякога е възможно да се появят умора и замайване.

Амлодипин може да повлияе в слаба до умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Ако пациентите, приемащи амлодипин, получат замайване, главоболие, умора или гадене, способността им да реагират може да бъде нарушена.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на Dafiro е оценена в пет контролирани клинични проучвания

с 5 175 пациенти, 2 613 от които получават валсартан в комбинация с амлодипин. Следващите нежелани реакции са установени като най-често възникващи или с най-голяма значимост, или като най-тежки: назофарингит, грип, свръхчувствителност, главоболие, синкоп, ортостатична хипотония, оток, застоен оток, оток на лицето, периферни отоци, умора, зачервяване, слабост или топли вълни.

Таблично представяне на нежеланите реакции Нежеланите лекарствени реакции са подредени по честота със следните означения: много

чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

MedDRA системо-

Нежелани реакции

 

Честота

 

органни класове

 

Dafiro

Амлодипин

Валсартан

Инфекции и

Назофарингит

Чести

--

--

инфестации

Грип

Чести

--

--

Нарушения на

Понижен хемоглобин и

--

--

С

кръвта и лимфната

хематокрит

 

 

неизвестна

система

 

 

 

честота

 

Левкопения

--

Много

--

 

 

 

редки

 

 

Неутропения

--

--

С

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

честота

 

Тромбоцитопения,

--

Много

С

 

понякога с пурпура

 

редки

неизвестна

 

 

 

 

честота

Нарушения на

Свръхчувствителност

Редки

Много

С

имунната система

 

 

редки

неизвестна

 

 

 

 

честота

Нарушения на

Анорексия

Нечести

--

--

метаболизма и

Хиперкалциемия

Нечести

--

--

храненето

Хипергликемия

--

Много

--

 

 

 

редки

 

 

Хиперлипидемия

Нечести

--

--

 

Хиперурикемия

Нечести

--

--

 

Хипокалиемия

Чести

--

--

 

Хипонатриемия

Нечести

--

--

Психични

Депресия

--

Нечести

--

нарушения

Тревожност

Редки

--

--

 

Инсомния/нарушения на

--

Нечести

--

 

съня

 

 

 

 

Промени в настроението

--

Нечести

--

 

Обърканост

--

Редки

--

Нарушения на

Нарушена координация

Нечести

--

--

нервната система

Замаяност

Нечести

Чести

--

 

Постурална замаяност

Нечести

--

--

 

Дисгеузия

--

Нечести

--

 

Екстрапирамиден синдром

--

С

--

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

честота

 

 

Главоболие

Чести

Чести

--

 

Хипертония

--

Много

--

 

 

 

редки

 

 

Парестезии

Нечести

Нечести

--

 

Периферна невропатия,

--

Много

--

 

невропатия

 

редки

 

 

Сомнолентност

Нечести

Чести

--

 

Синкоп

--

Нечести

--

 

Тремор

--

Нечести

--

 

Хипоестезия

--

Нечести

--

Нарушения на

Зрителни нарушения

Редки

Нечести

--

очите

Зрително увреждане

Нечести

Нечести

--

Нарушения на

Шум в ушите

Редки

Нечести

--

ухото и лабиринта

Световъртеж

Нечести

--

Нечести

Сърдечни

Палпитации

Нечести

Чести

--

нарушения

Синкоп

Редки

--

--

 

Тахикардия

Нечести

--

--

 

Аритмии (включително

--

Много

--

 

брадикардия, камерна

 

редки

 

 

тахикардия и предсърдно

 

 

 

 

мъждене)

 

 

 

 

Миокарден инфаркт

--

Много

--

 

 

 

редки

 

Съдови нарушения

Зачервяване на лицето

--

Чести

--

 

Хипотония

Редки

Нечести

--

 

Ортостатична хипотония

Нечести

--

--

 

Васкулит

--

Много

С

 

 

 

редки

неизвестна

 

 

 

 

честота

Респираторни,

Кашлица

Нечести

Много

Нечести

гръдни и

 

 

редки

 

медиастинални

Диспнея

--

Нечести

--

нарушения

Фаринголарингеална

Нечести

--

--

 

болка

 

 

 

 

Ринит

--

Нечести

--

Стомашно-чревни

Стомашен дискомфорт,

Нечести

Чести

Нечести

нарушения

болка в горната част на

 

 

 

 

корема

 

 

 

 

Промени в чревната

--

Нечести

--

 

перисталтика

 

 

 

 

Запек

Нечести

--

--

 

Диария

Нечести

Нечести

--

 

Сухота в устата

Нечести

Нечести

--

 

Диспепсия

--

Нечести

--

 

Гастрит

--

Много

--

 

 

 

редки

 

 

Хиперплазия на венците

--

Много

--

 

 

 

редки

 

 

Гадене

Нечести

Чести

--

 

Панкреатит

--

Много

--

 

 

 

редки

 

 

Повръщане

--

Нечести

--

Хепатобилиарни

Отклонения в

--

Много

С

нарушения

чернодробните

 

редки*

неизвестна

 

функционални показатели,

 

 

честота

 

включително повишаване

 

 

 

 

на билирубина в кръвта

 

 

 

 

Хепатит

--

Много

--

 

 

 

редки

 

 

Интрахепатална холестаза,

--

Много

--

 

жълтеница

 

редки

 

Нарушения на

Алопеция

--

Нечести

--

кожата и

Ангиоедем

--

Много

С

подкожната тъкан

 

 

редки

неизвестна

 

 

 

 

честота

 

Булозен дерматит

--

--

С

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

честота

 

Еритем

Нечести

--

--

 

Еритема мултиформе

--

Много

--

 

 

 

редки

 

 

Екзантем

Редки

Нечести

--

 

Хиперхидроза

Редки

Нечести

--

 

Реакции на

--

Нечести

--

 

фоточувствителност

 

 

 

 

Пруритус

Редки

Нечести

С

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

честота

 

Пурпура

--

Нечести

--

 

Обрив

Нечести

Нечести

С

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

честота

 

Промяна в цвета на кожата

--

Нечести

--

 

Уртикария и други видове

--

Много

--

 

обрив

 

редки

 

 

Ексфолиативен дерматит

--

Много

--

 

 

 

редки

 

 

Синдром на Stevens-

--

Много

--

 

Johnson

 

редки

 

 

Едем на Quincke

--

Много

--

 

 

 

редки

 

Нарушения на

Артралгия

Нечести

Нечести

--

мускулно-

Болки в гърба

Нечести

Нечести

--

скелетната система

Оток на ставите

Нечести

--

--

и съединителната

Мускулни спазми

Редки

Нечести

--

тъкан

Миалгия

--

Нечести

С

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

честота

 

Оток на глезените

--

Чести

--

 

Усещане за тежест

Редки

--

--

Нарушения на

Повишен креатинин в

--

--

С

бъбреците и

кръвта

 

 

неизвестна

пикочните пътища

 

 

 

честота

 

Микционни нарушения

--

Нечести

--

 

Никтурия

--

Нечести

--

 

Полакиурия

Редки

Нечести

--

 

Полиурия

Редки

--

--

 

Бъбречна недостатъчност

--

--

С

 

и увреждане

 

 

неизвестна

 

 

 

 

честота

Нарушения на

Импотентност

--

Нечести

--

възпроизводителна

Еректилна дисфункция

Редки

--

--

та система и

Гинекомастия

--

Нечести

--

гърдата

 

 

 

 

Общи нарушения и

Астения

Чести

Нечести

--

ефекти на мястото

Дискомфорт, общо

--

Нечести

--

на приложение

неразположение

 

 

 

 

Умора

Чести

Чести

Нечести

 

Оток на лицето

Чести

--

--

 

Зачервяване на лицето,

Чести

--

--

 

топли вълни

 

 

 

 

Болка в гърдите, която не

--

Нечести

--

 

е свързана със сърцето

 

 

 

 

Оток

Чести

Чести

--

 

Периферни отоци

Чести

--

--

 

Болка

--

Нечести

--

 

Застоен оток

Чести

--

--

Изследвания

Повишен калий в кръвта

--

--

С

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

честота

 

Повишаване на теглото

--

Нечести

--

 

Понижаване на теглото

--

Нечести

--

*Най-често свързано с холестаза

Допълнителна информация за комбинирания продукт Периферна едема – познат ефект на амлодипин – като цяло се наблюдава в по-ниска степен на

поява при пациентите получавали комбинация амлодипин/валсартан, отколкото при тези, получавали само амлодипин. В хода на двойно-слепи контролирани клинични проучвания, появата на периферна едема според дозата е както следва:

% пациенти с периферна

Валсартан (mg)

 

 

 

 

 

 

едема

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

5,5

2,4

1,6

 

0,9

 

 

 

2,5

 

8,0

 

2,3

5,4

2,4

 

3,9

 

Амлодипин

 

 

3,1

 

4,8

2,3

2,1

 

2,4

 

(mg)

 

 

10,3

 

 

няма

 

няма

9,0

 

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Средният процент на поява на периферна едема, еднакво измерен за всички дози, е 5,1% при комбинацията амлодипин/валсартан.

Амлодипин
Чести
Нечести
Редки Много редки

Допълнителна информация за отделните съставки Нежеланите реакции, съобщени за всяка от отделните съставки (амлодипин или валсартан),

могат да бъдат потенциални нежелани реакции също и при приложението на Dafiro, дори и да не са наблюдавани в клинични проучвания с този продукт или по време на постмаркетинговия опит.

Сомнолентност, замаяност, палпитации, коремна болка, гадене, отоци на глезените.

Безсъние, промени в настроението (включително тревожност), депресия, тремор, дисгеузия, синкоп, хипоестезия, зрителни нарушения (включително диплопия), шум в ушите, хипотония, диспнея, ринит, повръщане, диспепсия, алопеция, пурпура, промяна в цвета на кожата, хиперхидроза, пруритус, обрив, миалгия, мускулни крампи, болка, микционни нарушения, увеличена честота на уриниране, импотентност, гинекомастия, гръдна болка, общо неразположение, повишаване на теглото, намаляване на теглото..

Обърканост.

Левкоцитопения, тромбоцитопения, алергични реакции, хипергликемия, хипертония, периферна невропатия, миокарден инфаркт, аритмия (включително брадикардия, камерна тахикардия и предсърдно мъждене), васкулит, панкреатит, гастрит, хиперплазия на венците, хепатит, жълтеница, повишени чернодробни ензими*, ангиоедем, еритема мултиформе, уртикария, ексфолиативен дерматит, синдром на Stevens-Johnson, оток на Quincke, фоточувствителност.

*най-често свързано с холестаза

Съобщавани са отделни случаи на екстрапирамиден синдром.

Валсартан С неизвестна Понижение на хемоглобина, понижение на хематокрита, неутропения,

честота тромбоцитопения, повишаване на серумния калий, повишаване на показателите за чернодробна функция, включително повишаване на серумния билирубин, бъбречна недостатъчност и увреждане, повишаване на серумния креатинин, ангиоедем, миалгия, васкулит, свръхчувствителност, включително серумна болест.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Симптоми

Няма опит със случаи на предозиране с Dafiro. Главният симптом на предозирането с валсартан вероятно е изразена хипотония и замаяност. Предозирането с амлодипин може да доведе до екстремна периферна вазодилатация и вероятно рефлексна тахикардия. Има съобщения за случаи на изразена и потенциално пролонгирана системна хипотония достигаща до шок с фатален изход.

Лечение Ако продуктът е погълнат наскоро могат да се обсъждат стимулиране на повръщането или

стомашна промивка. Приложението на активен въглен при зрави доброволци непосредствено или до два часа след поглъщането на амлодипин значимо намалява абсорбцията на продукта. Клинично значимата хипотония поради предозиране на Dafiro изисква активна сърдечно- съдова реанимация, включваща често контролиране на сърдечната и дихателна функция, повдигане на крайниците и внимание по отношение на циркулаторния обем и диурезата. Приложението на вазоконстриктор може да е от полза за възстановяване на съдовия тонус и артериалното налягане, в случай че няма противопоказания за приложението му. Интравенозното приложение на калциев глюконат може да е от полза за преодоляване на ефекта от блокадата на калциевите канали.

Валсартан и амлодипин не се очистват при хемодиализа.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Средства повлияващи ренин-ангиотензиновата система; ангиотензин ІІ рецепторни антагонисти, комбинации; ангиотензин ІІ рецепторни антагонисти и калциеви антагонисти, ATC код: C09DB01

Dafiro е комбинация от две антихипертензивни съставки с допълващ се механизъм на контрол на артериалното налягане при пациенти с есенциална хипертония: амлодипин принадлежи към класа на калциевите антагонисти, а валсартан към класа на ангиотензин ІІ антагонистите.

Комбинацията на тези съставки има адитивен антихипертензивен ефект, като намалява артериалното налягане в по-голяма степен отколкото всеки от компонентите по отделно.

Амлодипин/Валсартан Комбинацията на амлодипин и валсартан предизвиква дозозависимо адитивно понижение на

артериалното налягане в рамките на терапевтичния дозов интервал. Антихипертензивният ефект на еднократна доза от комбинацията се задържа в продължение на 24 часа.

Плацебо-контролирани изпитвания

Над 1 400 пациенти с хипертония са приемали Dafiro веднъж дневно в две плацебо контролирани проучвания. Включени са възрастни с лека до умерена неусложнена есенциална хипертония (средно диастолно налягане в седнало положение 95 и <110 mmHg). Не са включени пациентите с висок сърдечно съдов риск – сърдечна недостатъчност, захарен диабет тип 1 и недобре контролиран диабет тип 2, анамнеза за миокарден инфаркт или инсулт в последната 1 година.

Активно-контролирани изпитвания при пациенти, неповлияли се от проведена монотерапия

Многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, активно-контролирано, паралелногрупово изпитване, показва нормализиране на артериалното налягане (най-ниско диастолно налягане в седнало положение <90 mmHg в края на проучването) при пациенти, чието артериално налягане не се контролира достатъчно с валсартан 160 mg, при 75% от пациентите лекувани с амлодипин/валсартан 10 mg/160 mg и при 62% от пациентите лекувани с амлодипин/валсартан 5 mg/160 mg, в сравнение с 53% от пациентите, които остават на валсартан 160 mg. Добавянето на амлодипин 10 mg и 5 mg води до допълнително понижаване на систолното/диастолното кръвно налягане с 6,0/4,8 mmHg и съответно 3,9/2,9 mmHg, в сравнение с пациентите, които остават само на терапия с валсартан 160 mg.

Многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, активно-контролирано, паралелногрупово изпитване показва нормализиране на артериалното налягане (най-ниско диастолно налягане в седнало положение <90 mmHg в края на проучването) при пациенти, чието артериално налягане не се контролира достатъчно с амлодипин 10 mg, при 78% от пациентите лекувани с амлодипин/валсартан 10 mg/160 mg, в сравнение с 67% от пациентите оставащи на терапия с амлодипин 10 mg. Добавянето на валсартан 160 mg води до допълнително понижаване на систолното/диастолното налягане с 2,9/2,1 mmHg в сравнение с пациентите, които остават на терапия само с амлодипин 10 mg.

Dafiro е изпитван и в активно-контролирано проучване при 130 пациенти с хипертония със средно диастолно налягане в седнало положение ≥110 mmHg и <120 mmHg. В това проучване (изходно артериално налягане 171/113 mmHg) лечението с Dafiro 5 mg/160 mg, титриран

до 10 mg/160 mg, понижава артериалното налягане в седнало положение с 36/29 mmHg сравнено с 32/28 mmHg при лечение с лизиноприл/хидрохлоротиазид 10 mg/12,5 mg, титриран до 20 mg/12,5 mg.

В две дългосрочни проучвания за проследяване ефектът на Dafiro се запазва за период над една година. Внезапното преустановяване на лечението с Dafiro не се свързва с бързо покачване на артериалното налягане.

Възрастта, полът, расата или индексът на телесна маса (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) не повлияват отговора спрямо Dafiro.

Dafiro не е проучван при популации от пациенти с други заболявания различни от хипертония. Валсартан е проучван при пациенти след прекаран инфаркт на миокарда и такива със сърдечна недостатъчност. Амлодипин е проучван при пациенти с хронична стабилна стенокардия, вазоспастична стенокардия и ангиографски документирано заболяване на коронарните съдове.

Амлодипин

Амлодипин, който влиза в състава на Dafiro инхибира трансмембранното навлизане на калциеви йони в сърдечните и съдовите гладки мускули. Антихипертензивното действие на амлодипин се дължи на директния релаксиращ ефект върху съдовите гладки мускули, което води до намаляване на съдовото съпротивление и на артериалното налягане. Експериментални данни показват, че амлодипин се свързва и с дихидропиридиновите и с недихидропиридиновите места за свързване. Процесите на съкращение на сърдечния мускул и на съдовите гладки мускули са зависими от придвижването на извънклетъчните калциеви йони в клетките на мускулите през специфични йонни каналчета.

Приложението на терапевтична доза амлодипин при пациенти с хипертония се последва от вазодилатация, която води до намаляване на артериалното налягане в легнало и в изправено положение. При хронична употреба това понижаване на артериалното налягане не се съпътства от значими промени в сърдечната честота или плазмените нива на катехоламините.

Плазмените концентрации корелират с ефекта както при млади така и при пациенти в напреднала възраст.

При хипертоници с нормална бъбречна функция, терапевтичните дози амлодипин водят до намаляване на бъбречното съдово съпротивление и увеличаване на гломерулната филтрация и ефективния бъбречен кръвоток, без да променят филтрационната фракция или протеинурията.

Както и при другите блокери на калциевите канали, хемодинамичните измервания на сърдечната функция в покой и при натоварване (или ходене) при пациенти с нармална функция на камерите, лекувани с амлодипин, като цяло показват леко покачване на сърдечния индекс без значимо повлияване на dP/dt или на левокамерното и диастолното налягане или обем. В проучвания за хемодинамика, амлодипин не се свързва с негативен инотропен ефект, когато се

прилага в границите на терапевтичните дози при здрави животни и хора, дори когато при хора се прилага едновременно с бета-блокери.

При здрави хора и животни амлодипин не променя синоатриалната нодална функция и атриовентрикуларното провеждане. В клинични проучвания, в които амлодипин е прилаган в комбинация с бета-блокери на пациенти с хипертония или стенокардия, не са наблюдавани нежелани ефекти спрямо параметрите на електрокардиограмата.

Употреба при пациенти с хипертония

Рандомизирано двойносляпо проучване за заболеваемост и смъртност ALLHAT (Антихипертензивно и липидопонижаващо лечение за профилактика на сърдечен пристъп)

(Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) е проведено с цел сравняване на новите терапии: амлодипин 2,5-10 mg/ден (калциев антатгонист) или лизиноприл 10-40 mg/ден (ACE инхибитор) с тиазидния диуретик хлорталидон 12,5-25 mg/ден като лечение от първа линия при пациенти с лека до умерена хипертония.

Общо 33 357 пациенти с хипертония на възраст 55 години и повече са били рандомизирани и проследени за средно 4,9 години. Пациентите са имали поне един допълнителен рисков фактор за коронарна болест на сърцето, включително предшестващ миокарден инфаркт или инсулт (>6 месеца преди включване в проучването) или доказано друго атеросклеротично сърдечно- съдово заболяване (над 51,5%), захарен диабет тип 2 (36,1%), липопротеини с висока плътност - холестерол <35 mg/dl или <0,906 mmol/l (11,6%), левокамерна хипертрофия, диагностицирана чрез електрокардиограма или електрокардиографски (20,9%), настоящи пушачи (21,9%).

Първичната крайна точка е била съставен показател от фатален коронарен инцидент или не- фатален миокарден инфаркт. Не са наблюдавани значими различия по отношение на първичната крайна точка между терапията с амлодипин и терапията с хлорталидон: коефициент на риск 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. При вторичните крайни точки, честотата на сърдечна недостатъчност (компонент на съставната комбинирана сърдечно-съдова крайна точка) е била сигнификантно по-висока в групата на амлодипин, отколкото в групата на хлорталидон (10,2% спрямо 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] P <0,001). Въпреки това, не се наблюдават значими различия по отношение на общата смъртност между групата на терапия с амлодипин и тази на терапия с хлорталидон RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Валсартан

Валсартан е перорално активен, мощен и специфичен ангиотензин II рецепторен антагонист. Той въздейства селективно върху AT1 рецепторния подтип, който е отговорен за познатите въздействия на ангиотензин ІІ. Повишените плазмени нива на ангиотензин II в резултат на AT1 рецепторната блокада с валсартан могат да стимулират не блокирания AT2 рецептор, което

изглежда противодейства на ефекта на AT1 рецептора. Валсартан не проявява никаква частична агонистична активност към AT1 рецептора и има значително (около 20 000 пъти) по-голям афинитет към AT1 рецептора, отколкото към AT2 рецептора.

Валсартан не инхибира AСE, известен и като киназа II, който превръща ангиотензин I в ангиотензин II и понижава брадикинина. Тъй като няма ефект върху ACE и не се потенцират ефектите на брадикинин и субстанция Р, е малко вероятно ангиотензин ІІ рецепторните антагонисти да се свързват с кашлица. В клинични проучвания, където валсартан е сравняван с ACE инхибитор, изявата на суха кашлица е значимо (P <0,05) по-малка при пациентите лекувани с валсартан отколкото при тези лекувани с ACE инхибитор (съответно 2,6%

спрямо 7,9%). В клинични проучвания при пациенти с анамнеза за суха кашлица по време на лечение с ACE инхибитор, 19,5% от проучваните лица получаващи валсартан и 19,0% от тези получаващи тиазиден диуретик имат кашлица, сравнено с 68,5% от лицата лекувани с ACE инхибитор (P <0,05). Валсартан не се свързва и не блокира рецептори на други хормони или йонни канали, за които е известно, че са важни за сърдечно-съдовата регулация.

Приложението на валсартан при пациенти с хипертония води до понижаване на артериалното налягане без повлияване на пулсовата честота.

При повечето пациенти, след еднократен перорален прием, началото на антихипертензивното действие е в рамките на 2 часа, а пика в понижаването на артериалното налягане се достига в рамките на 4-6 часа. Антихипертензивният ефект продължава над 24 часа след приема. При редовен прием максимума в редукцията на артериалното налягане с всяка доза, като цяло, се постига в рамките на 2-4 седмици и се поддържа в хода на дълготрайна терапия. Внезапното преустановяване на лечението с валсартан не се свързва с рибаунд хипертония или с други нежелани клинични реакции.

Други: двойно блокиране на ренин ангиотензин -алдостероновата система (РААС)

Две големи рандомизирани контролирани проучвания – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - текущо глобално изпитване за крайни точки на телмисартан, самостоятелно и в комбинация с рамиприл) и VA NEPHRON-D (Клинично проучване свързано с развитие на нефропатия при диабет, проведено от Министерство по въпросите на ветераните) – проучват употребата на комбинацията от АСЕ инхибитор и АРБ.

ONTARGET е проучване, проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдова или мозъчносъдова болест, или захарен диабет тип 2, придружени с данни за увреждане на ефекторни органи. VA NEPHRON-D е проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия.

Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречните и/или сърдечно- съдовите последици и смъртност, като същевременно са наблюдавани повишен риск от хиперкалиемия, остро увреждане на бъбреците и/или хипотония в сравнение с монотерапията. Като се имат предвид сходните им фармакодинамични свойства, тези резултати са приложими и за други АСЕ инхибитори и АРБ.

АСЕ инхибитори и АРБ следователно не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия (вж. точка 4.4).

ALTITUDE (Клинично проучване проведено с алискирен при пациенти със захарен диабет тип 2 с използване на сърдечно-съдови и бъбречни заболявания като крайни точки) е проучване, предназначено да изследва ползата от добавянето на алискирен към стандартна терапия с АСЕ инхибитор или АРБ при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдово заболяване или и двете. Проучването е прекратено преждевременно поради повишен риск от неблагоприятни последици. Както сърдечно-съдовата смърт, така и инсултът са по-чести в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо, а представляващите интерес нежелани събития и сериозни нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) се съобщават по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.

5.2Фармакокинетични свойства

Линейност Амлодипин и валсартан имат линейна фармакокинетика.

Амлодипин/Валсартан

След перорално приложение на Dafiro, пикови плазмени концентрации на валсартан и амлодипин се достигат за съответно 3 и 6-8 часа. Степента и размерът на абсорбция на Dafiro са еквивалентни на бионаличността на валсартан и амлодипин, приложени като отделни таблетки.

Амлодипин Абсорбция: След перорално приложение на терапевтична доза амлодипин, пикови плазмени

концентрации се достигат за 6-12 часа. Абсолютната бионаличност е между 64% и 80%. Бионаличността на амлодипин не се повлиява от приема на храна.

Разпределение: Обема на разпределение е приблизително 21 l/kg. In vitro проучвания показват, че приблизително 97,5% от циркулиращото лекарство се свързва с плазмените протеини.

Биотрансформация: Амлодипин се метаболизира основно (приблизително 90%) в черния дроб до неактивни метаболити.

Елиминиране: Елиминирането на амлодипин от плазмата е бифазно с терминален полуживот на елиминиране приблизително 30 до 50 часа. Стационарните плазмени нива се достигат след продължителен прием за 7-8 дни. 10% от оригиналния амлодипин и 60% от неговите метаболити се екскретират с урината.

Валсартан Абсорбция: След перорално приложение на валсартан пиковите плазмени концетрации се

достигат за 2-4 часа. Средната абсолютна бионаличност е 23%. Храната намалява експозицията (определено чрез AUC) на валсартан с около 40% и пиковата плазмена концентрация (Cmax) с около 50%, въпреки това около 8 часа след приема плазмените концентрации на валсартан са подобни в групите приемали лекарството след нахранване и на гладно. Тази редукция на AUC, обаче не се съпътства от клинично значима редукция на терапевтичния ефект и по тази причина валсартан може да се приема на гладно или след нахранване.

Разпределение: Стационарният обем на разпределение на валсартан след интравенозно приложение е около 17 литра, което показва, че валсартан не се разпределя широко в тъканите. Валсартан се свързва във висока степен със серумните протеини (94-97%), основно със серумния албумин.

Биотрансформация: Валсартан не се метаболизира във висока степен, тъй като само около 20% от дозата се установява под формата на метаболити. В плазмата е установен хидрокси метаболит в ниски концентрации (по-малко от 10% от AUC на валсартан). Този метаболит е фармакологично неактивен.

Елиминиране: Валсартан показва мултиекспоненциална кинетика на разпад (t½ <1 час и t½ около 9 часа). Валсартан се елиминира основно с фецеса (около 83% от дозата) и урината (около 13% от дозата) основно като непроменено съединение. След интравенозно приложение плазмения клирънс на валсартан е приблизително 2 l/ч, а бъбречния клирънс е 0,62 l/ч

(около 30% от общия клирънс). Полуживотът на валсартан е 6 часа.

Специални популации

Педиатрична популация (възраст под 18 години)

Няма фармакокинетични данни за пациентите на възраст под 18 години.

Пациенти в напреднала възраст (възраст над 65 години)

Времето за достигане на пикови плазмени концентрации на амлодипин е сходно при млади пациенти и при пациенти в напреднала възраст. Има тенденция при пациентите в напреднала възраст клирънса на амлодипин да намалява, което води до покачване на площта под кривата (AUC) и полуживота на елиминиране. Средната системна AUC за валсартан е по висока със 70% при пациенти в напреднала възраст в сравнение с по-млади пациенти, поради тази причина е необходимо внимание при повишаване на дозата.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на амлодипин не се повлиява значимо при нарушение на бъбречната функция. Както се очаква за вещество, чийто бъбречен клирънс е само около 30% от общия плазмен клирънс, не се наблюдава корелация между бъбречната функция и системната експозиция към валсартан.

Чернодробно увреждане

Налични са много ограничени данни за приложението на амлодипин при пациенти с чернодробно увреждане. Пациентите с чернодробно увреждане имат намален клирънс на амлодипин с последващо покачване на AUC с приблизително 40-60%. При пациенти с леко до умерено тежко изразено хронично чернодробно заболяване експозицията към валсартан (определена чрез стойностите на AUC) е два пъти по-висока от установената при здрави доброволци (групирани по възраст, пол и тегло). Приложението при пациенти с чернодробно заболяване трябва да се осъществява с повишено внимание (вж. точка 4.2).

5.3Предклинични данни за безопасност

Амлодипин/валсартан

Нежеланите лекарствени реакции наблюдавани в проучвания при животни имащи вероятна клинична значимост са както следва:

Хистопатологични данни за възпаление са наблюдавани в жлезистия стомах при мъжки плъхове при експозиция от около 1,9 (валсартан) и 2,6 (амлодипин) пъти над клиничните дози от 160 mg валсартан и 10 mg амлодипин. При по-високи експозиции има улцерации и ерозии по стомашната лигавица както при женските, така и при мъжките плъхове. Подобни промени се наблюдават и при групата приемаща само валсартан (експозиция 8,5-11,0 пъти над клиничната доза от 160 mg валсартан).

При експозиция 8-13 (валсартан) и 7-8 (амлодипин) пъти над клиничната доза от 160 mg валсартан и 10 mg амлодипин се установяват увеличена честота и тежест на бъбречната тубулна базофилия/ хиалинизация, дилатация и отливки, също и интерстициално лимфоцитно възпаление и хипертрофия на артериоларната медия. Сходни промени се установяват в групата приемаща само валсартан (експозиция 8,5-11,0 пъти над клиничната доза от 160 mg валсартан).

В проучване за ембрио-фетално развитие при плъхове се наблюдават увеличена честота на дилатирани уретери, малформации на стернума и неосифицирани фаланги на предни лапи при експозиция от около 12 (валсартан) и 10 (амлодипин) пъти над клиничните дози от 160 mg валсартан и 10 mg амлодипин. Дилатирани уретери се наблюдават и в групата само с валсартан (експозиция 12 пъти над клиничната доза от 160 mg валсартан). В това проучване има само слабо изразени белези на майчина токсичност (умерена редукция на телесното тегло). Нивото, при което не се наблюдават ефекти по отношение на развитието е 3-(валсартан) и 4- (амлодипин) пъти над клиничната експозиция (на базата на AUC).

За отделните съставки няма доказателства за мутагенност, кластогенен ефект и карциногенност.

Амлодипин

Репродуктивна токсичност Репродуктивни проучвания при плъхове и мишки показват закъсняване на датата на раждане,

удължена продължителност на раждането и намалена жизнеспособност на малките при дози приблизително 50 пъти по-високи от максималните препоръчителни дози при хора, изчислени на база mg/kg.

Нарушения във фертилитета Няма ефект върху фертилитета на плъхове, третирани с амлодипин (мъжки – 64 дни и женски –

14 дни преди чифтосване) в дози до 10 mg/kg/ден (8 пъти* максималната препоръчителна доза за хора от 10 mg, изчислена на база mg/m2). В друго проучване при плъхове, при което мъжки плъхове са третирани с амлодипин безилат 30 дни, с доза сравнима с дозата при хора, изчислена на база mg/kg, са установени понижени плазмени фоликулостимулиращ хормон и тестостерон, както и понижени плътност на спермата и брой на зрели сперматиди и сертолиевите клетки.

Карциногенеза, мутагенеза Няма данни за карциногенност при плъхове и мишки, третирани две години с амлодипин в

храната в концентрации, изчислени да осигурят дневни дозови нива от 0,5, 1,25 и 2,5 mg/kg/ден. Най-високата доза (при мишки - близка до, а при плъхове – два пъти* по-висока от максималната препоръчителна клинична доза от 10 mg, изчислена за mg/m2) е била близка до максимално допустимата доза за мишки, но не и за плъхове.

Проучвания за мутагенност не показват лекарствено-обусловени ефекти нито на генно, нито на хромозомно ниво.

* изчислена за пациенти с тегло 50 kg

Валсартан

Предклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно приложение, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието.

При плъхове токсични дози за майката (600 mg/kg/ден) по време на последните дни от бременността и периода на лактация са довели до по-ниска степен на преживяемост, по-слабо наддаване на тегло и забавено развитие (отделяне на ушната мида и отваряне на слуховия канал) на поколението (вж. точка 4.6). Teзи дози при плъхове (600 mg/kg/ден) представляват приблизително 18 пъти максималната препоръчителна доза при хора на базата на mg/m2 (изчисленията се отнасят за перорална доза 320 mg/ден и пациент с тегло 60 kg).

При предклинични проучвания за безопасност високи дози валсартан (200 до 600 mg/kg телесно тегло) предизвикват при плъхове намаляване на параметрите на червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит) и причиняват промени в бъбречната хемодинамика (леко повишаване на уреята в кръвта, бъбречна тубулна хиперплазия и базофилия при мъжките). Teзи дози при плъхове (200 дo 600 mg/kg/ден) представляват приблизително 6 и 18 пъти максималната препоръчителна доза при хора на базата на mg/m2 (изчисленията се отнасят за перорална доза 320 mg/ден и пациент с тегло 60 kg).

При мармозетки в сравними дози промените са подобни, но по-тежки, особено в бъбреците, където промените се развиват до нефропатия, включваща повишение на уреята и креатинина в кръвта.

Наблюдава се също хипертрофия на бъбречните юкстагломерулни клетки и при двата вида. Счита се, че всички промени се дължат на фармакологичното действие на валсартан, което води до продължителна хипотония особено при мармозетите. Изглежда, че терапевтичната доза на валсартан при хора не е свързана с хипертрофия на бъбречните юкстагломерулни клетки.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Dafiro 5 mg/80 mg филмирани таблетки

Сърцевина на таблетката:

Целулоза, микрокристална Кросповидон Тип А Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Покритие:

Хипромелоза

Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172) Макрогол 4000 Талк

Dafiro 5 mg/160 mg филмирани таблетки

Сърцевина на таблетката:

Целулоза, микрокристална Кросповидон Тип А Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Покритие:

Хипромелоза

Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172) Макрогол 4000 Талк

Dafiro 10 mg/160 mg филмирани таблетки

Сърцевина на таблетката:

Целулоза, микрокристална Кросповидон Тип А Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Покритие:

Хипромелоза

Титанов диоксид (E171) Жлезен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172) Макрогол 4000 Талк

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години.

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30 C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

PVC/PVDC блистери. Един блистер съдържа 7, 10 или 14 филмирани таблетки.

Видове опаковки: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 или 280 филмирани таблетки и групови опаковки, съдържащи 280 (4х70 или 20х14) филмирани таблетки.

PVC/PVDC перфороран еднодозов блистер. Един блистер съдържа 7, 10 или 14 филмирани таблетки.

Видове опаковки: 56, 98 или 280 филмирани таблетки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dafiro 5 mg/80 mg филмирани таблетки

EU/1/06/371/001

EU/1/06/371/002

EU/1/06/371/003

EU/1/06/371/004

EU/1/06/371/005

EU/1/06/371/006

EU/1/06/371/007

EU/1/06/371/008

EU/1/06/371/025

EU/1/06/371/026

EU/1/06/371/027

EU/1/06/371/034

EU/1/06/371/037

Dafiro 5 mg/160 mg филмирани таблетки

EU/1/06/371/009

EU/1/06/371/010

EU/1/06/371/011

EU/1/06/371/012

EU/1/06/371/013

EU/1/06/371/014

EU/1/06/371/015

EU/1/06/371/016

EU/1/06/371/028

EU/1/06/371/029

EU/1/06/371/030

EU/1/06/371/035

EU/1/06/371/038

Dafiro 10 mg/160 mg филмирани таблетки

EU/1/06/371/017

EU/1/06/371/018

EU/1/06/371/019

EU/1/06/371/020

EU/1/06/371/021

EU/1/06/371/022

EU/1/06/371/023

EU/1/06/371/024

EU/1/06/371/031

EU/1/06/371/032

EU/1/06/371/033

EU/1/06/371/036

EU/1/06/371/039

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 16 януари 2007 Дата на последно подновяване: 16 януари 2012

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта