Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – кратка характеристика на продукта - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоDaklinza
ATC кодJ05AX14
Веществоdaclatasvir dihydrochloride
ПроизводителBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Daklinza 30 mg филмирани таблетки

Daklinza 60 mg филмирани таблетки

Daklinza 90 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Daklinza 30 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа даклатасвир дихидрохлорид (daclatasvir dihydrochloride), еквивалентен на 30 mg даклатасвир.

Daklinza 60 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа даклатасвир дихидрохлорид (daclatasvir dihydrochloride), еквивалентен на 60 mg даклатасвир.

Daklinza 90 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа даклатасвир дихидрохлорид (daclatasvir dihydrochloride), еквивалентен на 90 mg даклатасвир.

Помощно(и) вещество(а) с известно действие

Всяка 30 mg филмирана таблетка съдържа 58 mg лактоза (безводна). Всяка 60 mg филмирана таблетка съдържа 116 mg лактоза (безводна). Всяка 90 mg филмирана таблетка съдържа 173 mg лактоза (безводна).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Daklinza 30 mg филмирани таблетки

Зелена, двойноизпъкнала, петоъгълна таблетка с размери 7,2 mm x 7,0 mm, с вдлъбнато релефно означение “BMS” от едната страна и „213” от другата страна.

Daklinza 60 mg филмирани таблетки

Светлозелена, двойноизпъкнала, петоъгълна таблетка с размери 9,1 mm x 8,9 mm, с вдлъбнато релефно означение “BMS” от едната страна и „215” от другата страна.

Daklinza 90 mg филмирани таблетки

Светлозелена, двойноизпъкнала, кръгла таблетка с диаметър 10,16 mm, с изпъкнало релефно означение “BMS” от едната страна и „011” от другата страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Daklinza е показан в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на хронична инфекция с хепатит С вирус (HCV) при възрастни (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).

За HCV генотипната специфична активност вижте точки 4.4 и 5.1.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Daklinza трябва да се провежда под наблюдението на лекар, който има опит при лечението на хроничен хепатит С.

Дозировка

Препоръчителната доза на Daklinza е 60 mg веднъж дневно – приема се перорално със или без храна.

Daklinza трябва да се прилага в комбинация с други лекарствени продукти. Необходимо е да се направи справка и в Кратката характеристика на другите лекарствени продукти в схемата на лечение преди започване на лечението с Daklinza.

Taблица 1: Препоръчителна схема на лечение с Daklinza в комбинирана терапия без интерферон

Популация пациенти*

 

Схема и продължителност

 

 

 

 

HCV GT 1 или 4

Пациенти без цироза

 

Daklinza + софосбувир за 12 седмици

 

 

 

Пациенти с цироза

 

 

CP A или B

 

Daklinza + софосбувир + рибавирин за 12 седмици

 

 

или

 

 

Daklinza + софосбувир (без рибавирин) за

 

 

24 седмици

CP C

 

Daklinza + софосбувир +/- рибавирин за 24 седмици

 

 

(вж. точки 4.4 и 5.1)

 

 

 

 

 

HCV GT 3

Пациенти без цироза

 

Daklinza + софосбувир за 12 седмици

 

 

 

Пациенти с цироза

 

Daklinza + софосбувир +/- рибавирин за 24 седмици

 

 

(вж. точка 5.1)

 

 

Рецидивираща HCV инфекция след трансплантация на черен дроб (GT 1, 3 или 4)

Пациенти без цироза

 

Daklinza + софосбувир + рибавирин за 12 седмици

 

 

(вж. точка 5.1)

 

 

 

Taблица 1: Препоръчителна схема на лечение с Daklinza в комбинирана терапия без интерферон

Популация пациенти*

Схема и продължителност

 

 

Пациенти с цироза CP A или B

 

GT 1 или 4

Daklinza + софосбувир + рибавирин за 12 седмици

GT 3

Daklinza + софосбувир +/- рибавирин за 24 седмици

 

 

Пациенти с цироза CP C

Daklinza + софосбувир +/- рибавирин за 24 седмици

 

(вж. точки 4.4 и 5.1)

 

 

GT: Генотип; CP: Child Pugh

 

*Включва пациенти коинфектирани с човешки имунодефицитен вирус (HIV). За препоръки относно прилагането на антивирусни средства за лечение на HIV, вижте точка 4.5.

Daklinza + пегинтерферон алфа + рибавирин

Тази схема на лечение е алтернативно препоръчвана схема за пациенти с генотип 4 инфекция без цироза или с компенсирана цироза. Daklinza се прилага в продължение на 24 седмици, в комбинация с пегинтерферон алфа или рибавирин в продължение на 24-48 седмици:

-Ако HCV РНК е неоткриваема и в двете седмици на лечение 4 и 12, всичките 3 компонента на схемата трябва да продължат да се приемат до общо 24 седмици.

-Ако се постигне неоткриваема HCV РНК, но не и в двете седмици на лечение 4 и 12, приемът на Daklinza трябва да се преустанови на седмица 24 и пегинтерферон алфа и рибавирин да се продължат до общо 48 седмици.

Насоки за дозиране на рибавирин

Дозата на рибавирин, когато се комбинира с Daklinza, се определя въз основа на телесното тегло (1 000 или 1 200 mg съответно при пациенти <75 kg или ≥75 kg). Вижте Кратката характеристика на продукта рибавирин.

При пациенти с Child-Pugh A, B, или C цироза или рецидив на HCV инфекцията след трансплантация на черен дроб, препоръчителната начална доза рибавирин е 600 mg дневно приета с храна. В случай на добра поносимост, началната доза може да бъде увеличена до максимум 1 000-1 200 mg дневно (гранична стойност 75 kg). В случай на недобра поносимост началната доза трябва да бъде намалена, както е клинично показано на база на показателите за хемоглобин и креатининов клирънс (вж. Таблица 2).

Таблица 2: Насоки за дозиране на рибавирин при схема на едновременен прием с Daklinza при пациенти с цироза или след трансплантация

Лабораторна стойност/Клиничен критерий

Насоки за дозиране на рибавирин

Хемоглобин

 

>12 g/dl

600 mg дневно

>10 до 12 g/dl

400 mg дневно

>8,5 до 10 g/dl

200 mg дневно

8,5 g/dl

Преустановяване приема на рибавирин

Креатининов клирънс

 

>50 ml/min

Следват се насоките дадени по-горе за

 

хемоглобин

>30 до 50 ml/min

200 mg всеки следващ ден

Таблица 2: Насоки за дозиране на рибавирин при схема на едновременен прием с Daklinza при пациенти с цироза или след трансплантация

Лабораторна стойност/Клиничен критерий

Насоки за дозиране на рибавирин

30 ml/min или хемодиализа

Преустановяване приема на рибавирин

 

 

Промяна на дозата, прекъсване и прекратяване на терапията

Не се препоръчва промяна в дозата на Daklinza за овладяване на нежелани реакции.

Ако се налага прекъсване на лечението с някои компоненти от схемата на лечение поради нежелани лекарствени реакции, Daklinza не трябва да се използва като монотерапия.

Няма правила за прекратяване на вирусологичното лечение, които да са приложими за схемата на лечение Daklinza със софосбувир.

Прекратяване на лечението при пациенти с недостатъчен вирусологичен отговор по време на лечението с Daklinza, пегинтерферон алфа и рибавирин

Малко вероятно е пациенти с недостатъчен вирусологичен отговор по време на лечението да постигнат траен вирусологичен отговор (sustained virologic response, SVR); затова при такива пациенти се препоръчва прекратяване на лечението. Праговете на HCV РНК, които налагат прекратяване на лечението (т.е. правилата за прекратяване на лечението) са представени в Таблица 3.

Taблица 3: Правила за прекратяване на лечението при пациенти, лекувани с Daklinza в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин, с недостатъчен вирусологичен отговор по време на лечението

HCV РНК

Действие

 

 

Седмица 4 от лечението:

Прекратяване на Daklinza, пегинтерферон алфа и

>1000 IU/ml

рибавирин

 

 

Седмица 12 от лечението:

Прекратяване на Daklinza, пегинтерферон алфа и

≥25 IU/ml

рибавирин

 

 

Седмица 24 от лечението:

Прекратяване на пегинтерферон алфа и рибавирин

≥25 IU/ml

(лечението с Daklinza приключва на седмица 24)

 

 

Препоръки за дозировките на едновременно приеманите лекарства Мощни инхибитори на ензима цитохром Р450 3А4 (CYP3A4)

Дозата на Daklinza трябва да бъде намалена на 30 mg веднъж дневно, когато се прилага едновременно с мощни инхибитори на CYP3A4.

Умерени индуктори на CYP3A4

Дозата на Daklinza трябва да бъде увеличена до 90 mg веднъж дневно, когато се прилага едновременно с умерени индуктори на CYP3A4. Вижте точка 4.5.

Пропуснати дози

Пациентите трябва да бъдат инструктирани, ако пропуснат една доза Daklinza, пропуснатата доза да бъде приета възможно най-скоро, ако пациентът си спомни в рамките на 20 часа след планираното време за прием. Ако, обаче, са изминали повече от 20 часа след времето за прием, дозата трябва да бъде пропусната, а следващата доза да бъде приета в определения за прием час.

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходима корекция на дозата на Daklinza при пациенти на възраст ≥65 години (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходима корекция на дозата на Daklinza при пациенти с каквато и да е степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се налага корекция на дозата на Daklinza при пациенти с чернодробно увреждане в лека

(Child-Pugh A, скор 5-6), умерена (Child-Pugh B, скор 7-9) или тежка степен (Child-Pugh C, скор ≥10) (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Daklinza при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Daklinza се приема перорално, със или без храна. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да поглъщат таблетките цели. Филмираната таблетка не трябва да се дъвче или разтрошава поради неприятния вкус на активното вещество.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Едновременното приложение с лекарствени продукти, които силно индуцират цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) и транспортния Р-гликопротеин (P-gp) може да доведе до понижена експозиция и липса на ефикасност на Daklinza. Тези активни вещества включват, но не се ограничават до фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, системен дексаметазон и растителен продукт с жълт кантарион (Hypericum perforatum).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Daklinza не трябва да се прилага самостоятелно. Daklinza трябва да се прилага в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на хронична HCV инфекция (вж. точки 4.1 и 4.2).

Тежка брадикардия и сърдечен блок Наблюдавани са случаи на тежка форма на брадикардия и сърдечен блок при употреба на

Daklinza в комбинация със софосбувир и едновременно прилаган амиодарон, със или без други лекарства, които понижават сърдечната честота. Механизмът не е установен.

Едновременното приложение на амиодарон е ограничено посредством клиничното разработване на софосбувир плюс директно действащи антивирусни средства (DAA). Случаите са потенциално животозастрашаващи, поради това амиодарон трябва да се използва при пациенти, приемащи Daklinza и софосбувир, само когато имат непоносимост към другите алтернативни антиаритмични лекарства или те са противопоказани.

Ако едновременното приложение на амиодарон се счита за необходимо, се препоръчва внимателно проследяване на пациентите при започване на лечение с Daklinza в комбинация със софосбувир. Пациентите, за които е определено, че са изложени на висок риск от брадиаритмия, трябва да се наблюдават непрекъснато в продължение на 48 часа в подходяща клинична среда.

Поради дългия полуживот на амиодарон трябва да се извърши и подходящо проследяване при пациентите, които са преустановили приема на амиодарон в рамките на предходните няколко

месеца и на които предстои прием на Daklinza в комбинация със софосбувир.

Всички пациенти, приемащи Daklinza и софосбувир в комбинация с амиодарон, със или без други лекарства, които понижават сърдечната честота, трябва също да бъдат предупредени за симптомите на брадикардия и сърдечен блок и да им бъде препоръчано незабавно да потърсят медицинска помощ, ако ги получат.

Генотип-специфична активност

Относно препоръчителните схеми на лечение при различни HCV генотипи, вижте точка 4.2. Относно специфичната вирусологична и клинична активност за даден генотип, вижте точка 5.1. Данните в подкрепа на лечението на генотип 2 инфекция с Daklinza и софосбувир са ограничени.

Данните от проучване ALLY-3 (AI444218) подкрепят 12-седмична продължителност на лечението с Daklinza + софосбувир при пациенти без предходна терапия и лекувани пациенти с генотип 3 инфекция без цироза. При пациенти с цироза е наблюдавана по-ниска степен на SVR (вж. точка 5.1). Данните от програми с милосърдна цел, които включват пациенти с генотип 3 инфекция и цироза, подкрепят употребата на Daklinza + софосбувир в продължение на

24 седмици при тези пациенти. Значението на добавянето на рибавирин към тази схема е неясно (вж. точка 5.1).

Клиничните данни в подкрепа на приложението на Daklinza и софосбувир при пациенти с HCV генотип 4 и 6 инфекция са ограничени. Няма клинични данни при пациенти с генотип 5 (вж. точка 5.1).

Пациенти с Child-Pugh C чернодробно заболяване

Безопасността и ефикасността на Daklinza при лечението на HCV инфекция при пациенти с Child-Pugh C чернодробно заболяване са установени в клинични проучвания ALLY-1 (AI444215, Daklinza + софосбувир + рибавирин, приемани в продължение на 12 седмици); степените на SVR обаче са по-ниски в сравнение с пациенти с Child-Pugh A и B. Поради тази причина при пациенти с Child-Pugh C се предлага консервативна схема на лечение Daklinza + софосбувир +/- рибавирин в продължение на 24 седмици (вж. точки 4.2 и 5.1). Рибавирин може да бъде добавен на база на индивидуалната клинична оценка на пациентите.

Коинфекция HCV/HBV (вирус на хепатит В)

По време на или след лечение с директно действащи антивирусни средства са съобщени случаи на реактивация на вирус на хепатит B (HBV), някои от тях фатални. При всички пациенти трябва да се направи скрининг за HBV преди започване на терапията. При коинфектираните с HCV/HBV пациенти има риск от реактивация на HBV и следва да бъдат наблюдавани и контролирани според актуалните клинични ръководства.

Повторно лечение с даклатасвир

Ефикасността на Daklinza като част от схема на повторно лечение при пациенти с предшестваща експозиция на NS5A инхибитор не е установена.

Изисквания по отношение на бременност и контрацепция

Daklinza не трябва да се използва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Употребата на високо ефективна контрацепция трябва да продължи 5 седмици след приключване на лечението с Daklinza (вж. точка 4.6).

Когато Daklinza се използва в комбинация с рибавирин, приложими са противопоказанията и предупрежденията за този лекарствен продукт. Наблюдавани са значителни тератогенни и/или ембриоцидни ефекти при всички животински видове с експозиция на рибавирин. По тази причина е необходимо изключително внимание, за да се избегне бременност при пациентките и при партньорките на пациентите (вж. Кратката характеристика на продукта за рибавирин).

Взаимодействия с лекарствени продукти

Едновременното приложение на Daklinza може да промени концентрацията на други лекарствени продукти, както и други лекарствени продукти могат да променят концентрацията

на даклатасвир. Вижте точка 4.3 за списъка на лекарствените продукти, които са противопоказани за употреба в комбинация с Daklinza поради потенциален риск от загуба на терапевтичен ефект. Вижте точка 4.5 относно установените и други потенциално значими лекарствени взаимодействия.

Педиатрична популация

Употребата на Daklinza не се препоръчва при деца и юноши под 18-годишна възраст, тъй като безопасността и ефикасността не са установени при тази популация.

Важна информация относно някои от помощните вещества в Daklinza

Daklinza съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени заболявания като галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Противопоказания за едновременна употреба (вж. точка 4.3)

Приложението на Daklinza е противопоказано в комбинация с лекарствени продукти, които са мощни индуктори на CYP3A4 и P-gp, например фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон за системно приложение и жълт кантарион (Hypericum perforatum), тъй като това може да доведе до по-ниска експозиция и намалена ефикасност на Daklinza.

Потенциално взаимодействие с други лекарствени продукти

Даклатасвир е субстрат на CYP3A4, P-gp и транспортер на органични катиони (Organic cation transporter) (OCT) 1. Мощните или умерени индуктори на CYP3A4 и P-gp могат да намалят плазмените нива и терапевтичния ефект на даклатасвир. Едновременното приложение с мощни индуктори на CYP3A4 и P-gp е противопоказано, а се препоръчва корекция на дозата на Daklinza, когато се прилага едновременно с умерени индуктори на CYP3A4 и P-gp (вж. Таблица 4). Мощни инхибитори на CYP3A4 могат да повишат плазмените нива на даклатасвир. Препоръчва се корекция на дозата на Daklinza при едновременно приложение с мощни инхибитори на CYP3A4 (вж. Таблица 4). Едновременното приложение на лекарства, които инхибират активността на P-gp или OCT1 вероятно ще имат ограничен ефект върху експозицията на даклатасвир.

Даклатасвир е инхибитор на P-gp, органичен анион-транспортиращ полипептид (Organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1, OCT1 и на протеинa на резистентност на рак на гърдата

(Breast cancer resistance protein, BCRP). Приложението на Daklinza може да повиши системната експозиция на лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp, OATP 1B1, OCT1 или BCRP, което може да увеличи или удължи техния терапевтичен ефект и нежелани реакции.

Необходимо е повишено внимание, ако лекарственият продукт има тесен терепевтичен прозорец (вж. Таблица 4).

Даклатасвир е много слаб индуктор на CYP3A4 и води до 13% намаление в експозицията на мидазолам. Тъй като този ефект е ограничен, не е необходимо да се коригира дозата на едновременно прилаганите субстрати на CYP3A4.

Консултирайте се с Кратката характеристика на другите лекарствени продукти от схемата на лечение по отношение на лекарствените взаимодействия.

Пациенти, лекувани с антагонисти на витамин К

Тъй като чернодробната функция може да се промени по време на лечение с Daklinza, се препоръчва внимателно проследяване на стойностите на международното нормализирано съотношение (INR).

Обобщение на взаимодействията в табличен вид

Таблица 4 предоставя информация от проучвания за лекарствени взаимодействия с даклатасвир, включително клинични препоръки за доказани или потенциално значими лекарствени взаимодействия. Клинично значимото увеличение в концентрацията е обозначено като „↑”, клинично значимото намаление - като „↓”, а липсата на клинично значима промяна – като „↔”. Показани са съотношенията на средните геометрични стойности, с 90% доверителен интервал (Confidence intervals, CI) в скоби. Проучванията, представени в Таблица 4, са проведени със здрави възрастни индивиди, освен ако не е отбелязано друго. Таблицата не включва всички данни.

Taблица 4: Взаимодействия с други лекарствени продукти и препоръки за дозиране

Лекарствени продукти по

Взаимодействие

Препоръки относно

терапевтични области

 

едновременно приложение

 

 

 

AНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА

, HCV

 

 

 

 

Нуклеотидни аналози, инхибитори на полимеразата

 

 

 

 

Софосбувир 400 mg веднъж

↔ Даклатасвир*

Не е необходима корекция на

дневно

AUC: 0,95 (0,82, 1,10)

дозата на Daklinza или

(даклатасвир 60 mg веднъж

Cmax: 0,88 (0,78, 0,99)

софосбувир.

дневно)

Cmin: 0,91 (0,71, 1,16)

 

Проучването е проведено при

GS-331007**

 

пациенти с хронична HCV

AUC: 1,0 (0,95, 1,08)

 

инфекция

Cmax: 0,8 (0,77, 0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35, 1,53)

 

 

*Сравнението за даклатасвир е

 

 

направено с предишни данни (данни

 

 

от 3 проучвания с даклатасвир

 

 

60 mg веднъж дневно в комбинация

 

 

с пегинтерферон алфа и рибавирин).

 

 

**GS-331007 е основният метаболит

 

 

в кръвта на предлекарството

 

 

софосбувир.

 

Протеазни инхибитори (PIs)

 

 

 

 

 

Боцепревир

Взаимодействието не е проучено.

Дозата на Daklinza трябва да

 

Очаквано поради инхибиране на

бъде намалена на 30 mg

 

CYP3A4 от боцепревир:

веднъж дневно, когато се

 

↑ Даклатасвир

прилага едновременно с

 

 

боцепревир или други силни

 

 

инхибитори на CYP3A4.

Симепревир 150 mg веднъж

↑ Даклатасвир

Не се налага корекция на

дневно

AUC: 1,96 (1,84, 2,10)

дозата на Daklinza или

(даклатасвир 60 mg веднъж

Cmax: 1,50 (1,39, 1,62)

симепревир.

дневно)

Cmin: 2,68 (2,42, 2,98)

 

 

↑ Симепревир

 

 

AUC: 1,44 (1,32, 1,56)

 

 

Cmax: 1,39 (1,27, 1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33, 1,67)

 

Taблица 4: Взаимодействия с други лекарствени продукти и препоръки за дозиране

Лекарствени продукти по

Взаимодействие

Препоръки относно

терапевтични области

 

едновременно приложение

 

 

 

Телапревир 500 mg/12 h

↑ Даклатасвир

Дозата на Daklinza трябва да

(даклатасвир 20 mg веднъж

AUC: 2,32 (2,06, 2,62)

бъде намалена на 30 mg

дневно)

Cmax: 1,46 (1,28, 1,66)

веднъж дневно, когато се

 

 

прилага едновременно с

 

↔ Teлапревир

телапревир или други мощни

 

AUC: 0,94 (0,84, 1,04)

инхибитори на CYP3A4.

 

Cmax: 1,01 (0,89, 1,14)

 

Телапревир 750 mg/8 h

↑ Даклатасвир

 

(даклатасвир 20 mg веднъж

AUC: 2,15 (1,87, 2,48)

 

дневно)

Cmax: 1,22 (1,04, 1,44)

 

 

↔ Teлапревир

 

 

AUC: 0,99 (0,95, 1,03)

 

 

Cmax: 1,02 (0,95, 1,09)

 

 

Инхибиране на CYP3A4 от

 

 

телапревир

 

Други HCV антивирусни

 

 

лекарства

 

 

Пегинтерферон алфа 180 µg

↔ Даклатасвир

Не е необходима корекция на

веднъж седмично и

AUC: ↔*

дозата на Daklinza,

рибавирин 1000 mg или

Cmax: ↔*

пегинтерферон алфа или

1200 mg/ден разделен в два

Cmin: ↔*

рибавирин.

приема

 

 

(даклатасвир 60 mg веднъж

↔ Пегинтерферон алфа

 

дневно)

Cmin: ↔*

 

Проучването е проведено при

↔ Рибавирин

 

пациенти с хронична HCV

AUC: 0,94 (0,80, 1,11)

 

инфекция

Cmax: 0,94 (0,79, 1,11)

 

 

Cmin: 0,98 (0,82, 1,17)

 

 

*Фармакокинетичните параметри за

 

 

даклатасвир в комбинация с

 

 

пегинтерферон алфа и рибавирин в

 

 

това проучване са сходни с

 

 

наблюдаваните в проучване при

 

 

пациенти с HCV инфекция, на които

 

 

е прилаган даклатасвир

 

 

самостоятелно в продължение на

 

 

14 дни. Най-ниските

 

 

фармакокинетични стойности за

 

 

пегинтерферон алфа при пациенти,

 

 

получавали пегинтерферон алфа,

 

 

рибавирин и даклатасвир, са сходни

 

 

с тези при пациенти, получавали

 

 

пегинтерферон алфа, рибавирин и

 

 

плацебо.

 

Taблица 4: Взаимодействия с други лекарствени продукти и препоръки за дозиране

Лекарствени продукти по

Взаимодействие

Препоръки относно

терапевтични области

 

едновременно приложение

 

 

 

AНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА

ПРИ ИНФЕКЦИЯ С HIV или HBV

 

 

 

 

Протеазни инхибитори (PIs)

 

 

 

 

 

Aтазанавир

↑ Даклатасвир

Дозата на Daklinza трябва да

300 mg/ритонавир 100 mg

AUC*: 2,10 (1,95, 2,26)

се намали на 30 mg веднъж

веднъж дневно

Cmax*: 1,35 (1,24, 1,47)

дневно, когато се прилага

(даклатасвир 20 mg веднъж

Cmin*: 3,65 (3,25, 4,11)

едновременно с

дневно)

 

атазанавир/ритонавир,

 

Инхибиране на CYP3A4 от

атазанавир/кобицистат или

 

ритонавир

други мощни инхибитори на

 

*резултатите са получени при

CYP3A4.

 

 

 

нормализиране на дозата до 60 mg.

 

Атазанавир/кобицистат

Взаимодействието не е проучено.

 

 

Очаквано поради инхибиране на

 

 

CYP3A4 от

 

 

aтазанавир/кобицистат:

 

 

↑ Даклатасвир

 

Дарунавир

↔ Даклатасвир

Не е необходима корекция на

800 mg/ритонавир 100 mg

AUC: 1,41 (1,32, 1,50)

дозата Daklinza 60 mg веднъж

веднъж дневно

Cmax: 0,77 (0,70, 0,85)

дневно, дарунавир/ритонавир

(даклатасвир 30 mg веднъж

 

(800/100 mg веднъж дневно

дневно)

↔ Дарунавир

или 600/100 mg два пъти

 

AUC: 0,90 (0,73, 1,11)

дневно) или

 

Cmax: 0,97 (0,80, 1,17)

дарунавир/кобицистат.

 

Cmin: 0.98 (0,67, 1,44)

 

Дарунавир/кобицистат

Взаимодействието не е проучено.

 

 

Очаквано:

 

 

↔ Даклатасвир

 

Лопинавир

↔ Даклатасвир

Не е необходима корекция на

400 mg/ритонавир 100 mg

AUC: 1,15 (1,07, 1,24)

дозата Daklinza 60 mg веднъж

два пъти дневно

Cmax: 0,67 (0,61, 0,74)

дневно или

(даклатасвир 30 mg веднъж

 

лопинавир/ритонавир.

дневно)

↔ Лопинавир*

 

 

AUC: 1,15 (0,77, 1,72)

 

 

Cmax: 1,22 (1,06, 1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46, 5,07)

 

 

* ефектът на даклатасвир 60 mg

 

 

върху лопинавир може да бъде по-

 

 

голям.

 

Нуклеозидни/нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs)

 

 

 

Teнофовир дизопроксил

↔ Даклатасвир

Не е необходима корекция на

фумарат 300 mg веднъж

AUC: 1,10 (1,01, 1,21)

дозата на Daklinza или

дневно

Cmax: 1,06 (0,98, 1,15)

тенофовир.

(даклатасвир 60 mg веднъж

Cmin: 1,15 (1,02, 1,30)

 

дневно)

↔ Teнофовир

 

 

 

 

AUC: 1,10 (1,05, 1,15)

 

 

Cmax: 0,95 (0,89, 1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10, 1,24)

 

Taблица 4: Взаимодействия с други лекарствени продукти и препоръки за дозиране

Лекарствени продукти по

Взаимодействие

Препоръки относно

терапевтични области

 

едновременно приложение

 

 

 

Ламивудин

Взаимодействието не е проучвано.

Не е необходима корекция в

Зидовудин

Очаквано:

дозировката на Daklinza или

Емтрицитабин

↔ Даклатасвир

NRTI.

Абакавир

↔ NRTI

 

Диданозин

 

 

Ставудин

 

 

Ненуклеозидни инхибитори на

обратната транскриптаза (NNRTIs)

 

 

 

 

Eфавиренц 600 mg веднъж

↓ Даклатасвир

Дозата на Daklinza трябва да

дневно

AUC*: 0,68 (0,60, 0,78)

бъде увеличена до 90 mg

(даклатасвир 60 mg веднъж

Cmax*: 0,83 (0,76, 0,92)

веднъж дневно, когато се

дневно/120 mg веднъж

Cmin*: 0,41 (0,34, 0,50)

прилага едновременно с

дневно)

Индуциране на CYP3A4 от

ефавиренц.

 

 

 

ефавиренц

 

 

*резултатите са получени при

 

 

нормализиране на дозата до 60 mg.

 

Етравирин

Взаимодействието не е проучвано.

Поради липса на данни,

Невирапин

Очаквано поради индукция на

едновременното приложение

 

CYP3A4 от етравирин или

на Daklinza с етравирин или

 

невирапин:

невирапин не се препоръчва.

 

↓ Даклатасвир

 

Рилпивирин

Взаимодействието не е проучвано.

Не е необходима корекция на

 

Очаквано:

дозата на Daklinza или на

 

↔ Даклатасвир

рилпивирин.

 

↔ Рилпивирин

 

Интегразни инхибитори

 

 

Долутегравир 50 mg веднъж

↔ Даклатасвир

Не е необходима корекция на

дневно

AUC: 0,98 (0,83, 1,15)

дозата на Daklinza или на

(даклатасвир 60 mg веднъж

Cmax: 1,03 (0,84, 1,25)

долутегравир.

дневно)

Cmin: 1,06 (0,88, 1,29)

 

 

↑ Долутегравир

 

 

AUC: 1,33 (1,11, 1,59)

 

 

Cmax: 1,29 (1,07, 1,57)

 

 

Cmin: 1,45 (1,25, 1,68)

 

 

Инхибиране на P-gp и BCRP от

 

 

даклатасвир

 

Ралтегравир

Взаимодействието не е проучвано.

Не е необходима корекция на

 

Очаквано:

дозата на Daklinza или на

 

↔ Даклатасвир

ралтегравир.

 

↔ Ралтегравир

 

Елвитегравир, кобицистат,

Взаимодействие не е проучвано на

Дозата на Daklinza трябва да

емтрицитабин, тенофовир

таблетка с тази комбинация с

се намали на 30 mg веднъж

дизопроксил фумарат

фиксирани дози.

дневно, когато се прилага

 

Очаквано поради инхибиране на

едновременно с кобицистат

 

CYP3A4 от кобицистат:

или други мощни инхибитори

 

↑ Даклатасвир

на CYP3A4.

Taблица 4: Взаимодействия с други лекарствени продукти и препоръки за дозиране

Лекарствени продукти по

 

Взаимодействие

Препоръки относно

терапевтични области

 

 

едновременно приложение

 

 

 

 

Фузионен инхибитор

 

 

 

Енфувиртид

 

Взаимодействието не е проучвано.

Не е необходима корекция на

 

 

Очаквано:

дозата на Daklinza или на

 

 

↔ Даклатасвир

енфувиртид.

 

 

↔ Eнфувиртид

 

CCR5-рецепторни антагонисти

 

 

 

Маравирок

 

Взаимодействието не е проучвано.

Не е необходима корекция на

 

 

Очаквано:

дозата на Daklinza или на

 

 

↔ Даклатасвир

маравирок.

 

 

↔ Maравирок

 

АНТИАЦИДНИ СРЕДСТВА

 

 

 

 

 

 

 

H2-рецерторни антагонисти

 

 

 

 

 

 

Фамотидин 40 mg единича

 

↔ Даклатасвир

Не е необходима корекция на

доза

 

AUC: 0,82 (0,70, 0,96)

дозата за Daklinza.

(даклатасвир 60 mg единична

 

Cmax: 0,56 (0,46, 0,67)

 

доза)

 

Cmin: 0,89 (0,75, 1,06)

 

 

 

Повишаване на стомашното pH

 

Инхибитори на протонната помпа

 

 

 

 

 

Oмепразол 40 mg веднъж

 

↔ Даклатасвир

Не е необходима корекция на

дневно

 

AUC: 0,84 (0,73, 0,96)

дозата за Daklinza.

(даклатасвир 60 mg единична

 

Cmax: 0,64 (0,54, 0,77)

 

доза)

 

Cmin: 0,92 (0,80, 1,05)

 

 

 

Повишаване на стомашното pH

 

АНТИБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА

 

 

 

 

 

Кларитромицин

 

Взаимодействието не е проучвано.

Дозата на Daklinza трябва да

Телитромицин

 

Очаквано поради инхибиране на

бъде намалена на 30 mg

 

 

CYP3A4 от антибактериално

веднъж дневно, когато се

 

 

средство:

прилага едновременно с

 

 

↑ Даклатасвир

кларитромицин,

 

 

 

телитромицин или други

 

 

 

мощни инхибитори на

 

 

 

CYP3A4.

Еритромицин

 

Взаимодействието не е проучвано.

Приложението на Daklinza с

 

 

Очаквано поради инхибиране на

еритромицин може да доведе

 

 

CYP3A4от антибактериалното

до повишени концентрации на

 

 

средство:

даклатасвир. Препоръчва се

 

 

↑ Даклатасвир

повишено внимание.

Азитромицин

 

Взаимодействието не е проучвано.

Не е необходима корекция на

Ципрофлоксацин

 

Очаквано:

дозата на Daklinza или

 

 

↔ Даклатасвир

азитромицин или на

 

 

↔ Aзитромицин или

ципрофлоксацин.

 

 

ципрофлоксацин

 

Taблица 4: Взаимодействия с други лекарствени продукти и препоръки за дозиране

Лекарствени продукти по

Взаимодействие

Препоръки относно

терапевтични области

 

едновременно приложение

 

 

 

АНТИКОАГУЛАНТИ

 

 

 

 

 

Дабигатран етексилат

Взаимодействието не е проучвано.

Необходимо е проследяване

 

Очаквано поради инхибиране на

на безопасността, когато се

 

P-gp от даклатасвир:

започва лечение с Daklinza

 

↑ Дабигатран етексилат

при пациенти, получаващи

 

 

дабигатран етексилат или

 

 

други P-gp субстрати, които

 

 

имат тесен терапевтичен

 

 

индекс.

Варфарин или други

Взаимодействието не е проучвано.

Не е необходима корекция на

антагонисти на витамин К

Очаквано:

дозата на Daklinza или

 

↔ Даклатасвир

варфарин. При всички

 

↔ Варфарин

антагонисти на витамин K се

 

 

препоръчва внимателно

 

 

проследяване на INR. Това се

 

 

налага поради възможните

 

 

промени в чернодробната

 

 

функция по време на лечение

 

 

с Daklinza.

АНТИКОНВУЛСАНТИ

 

 

 

 

 

Карбамазепин

Взаимодействието не е проучвано.

Едновременното приложение

Окскарбазепин

Очаквано поради индуциране на

на Daklinza с карбамазепин,

Фенобарбитал

CYP3A4 от антиконвулсант:

окскарбазепин, фенобарбитал,

Фенитоин

↓ Даклатасвир

фенитоин или други мощни

 

 

индуктори на CYP3A4 е

 

 

противопоказано (вж.

 

 

точка 4.3).

AНТИДЕПРЕСАНТИ

 

 

 

 

Селективни инхибитори на обратния захват на серотонина

 

 

 

 

Eсциталопрам 10 mg веднъж

↔ Даклатасвир

Не е необходима корекция на

дневно

AUC: 1,12 (1,01, 1,26)

дозата на Daklinza или

(даклатасвир 60 mg веднъж

Cmax: 1,14 (0,98, 1,32)

есциталопрам.

дневно)

Cmin: 1,23 (1,09, 1,38)

 

 

↔ Eсциталопрам

 

 

AUC: 1,05 (1,02, 1,08)

 

 

Cmax: 1,00 (0,92, 1,08)

 

 

Cmin: 1,10 (1,04, 1,16)

 

ПРОТИВОГЪБИЧНИ СРЕДСТВА

 

 

 

 

Keтоконазол 400 mg веднъж

↑ Даклатасвир

Дозата на Daklinza трябва да

дневно

AUC: 3,00 (2,62, 3,44)

се намали на 30 mg веднъж

(даклатасвир 10 mg единична

Cmax: 1,57 (1,31, 1,88)

дневно, когато се прилага

доза)

 

едновременно с кетоконазол

 

Инхибиране на CYP3A4 от

или други мощни инхибитори

 

кетоконазол

на CYP3A4.

Итраконазол

Взаимодействието не е проучвано.

 

Позаконазол

Очаквано поради инхибиране на

 

Вориконазол

CYP3A4 от противогъбично

 

 

средство:

 

 

↑ Daclatasvir

 

Taблица 4: Взаимодействия с други лекарствени продукти и препоръки за дозиране

Лекарствени продукти по

Взаимодействие

Препоръки относно

терапевтични области

 

едновременно приложение

 

 

 

Флуконазол

Взаимодействието не е проучвано.

Очаква се умерено повишение

 

Очаквано поради инхибиране на

на концентрациите на

 

CYP3A4от противогъбично

даклатасвир, но не се налага

 

средство:

корекция на дозата на

 

↑ Даклатасвор

Daklinza или флуконазол.

 

↔ Флуконазол

 

AНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ

СРЕДСТВА

 

 

 

 

Рифампицин 600 mg веднъж

↓ Даклатасвир

Едновременното приложение

дневно

AUC: 0,21 (0,19, 0,23)

на Daklinza с рифампицин,

(даклатасвир 60 mg единична

Cmax: 0,44 (0,40, 0,48)

рифабутин, рифапентин или

доза)

 

други мощни индуктори на

 

Индуциране на CYP3A4 от

CYP3A4 е противопоказано

 

рифампицин

(вж. точка 4.3).

Рифабутин

Взаимодействието не е проучвано.

 

Рифапентин

Очаквано поради индуциране на

 

 

CYP3A4 от антимикобактериално

 

 

средство:

 

 

↓ Даклатасвир

 

СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ СРЕДСТВА

 

 

 

 

Aнтиаритмици

 

 

 

 

 

Дигоксин 0,125 mg веднъж

↑ Дигоксин

Необходимо е повишено

дневно

AUC: 1,27 (1,20, 1,34)

внимание, когато дигоксин се

(даклатасвир 60 mg веднъж

Cmax: 1,65 (1,52, 1,80)

прилага едновременно с

дневно)

Cmin: 1,18 (1,09, 1,28)

Daklinza. В началото трябва да

 

 

се предписва най-ниската доза

 

 

дигоксин. Необходимо е да се

 

Инхибиране на P-gp от даклатасвир

следи серумната

 

 

концентрация на дигоксин и

 

 

да се използва при титриране

 

 

на дозата на дигоксин, за да се

 

 

постигне желания клиничен

 

 

ефект.

Амиодарон

Взаимодействието не е проучвано.

Да се използва, само ако не е

 

 

налична друга алтернатива.

 

 

Препоръчва се внимателно

 

 

проследяване при приложение

 

 

на този лекарствен продукт с

 

 

Daklinza в комбинация със

 

 

софосбувир (вж. точки 4.4 и

 

 

4.8)

Калциеви антагонисти

 

 

 

 

 

Дилтиазем

Взаимодействието не е проучвано.

Приложението на Daklinza с

Нифедипин

Очаквано поради инхибиране на

някой от тези калциеви

Амлодипин

CYP3A4 от калциев антагонист:

антагонисти може да доведе

 

↑ Даклатасвир

до повишени концентрации на

 

 

даклатасвир. Необходимо е

 

 

повишено внимание.

Taблица 4: Взаимодействия с други лекарствени продукти и препоръки за дозиране

Лекарствени продукти по

Взаимодействие

Препоръки относно

терапевтични области

 

едновременно приложение

 

 

 

Верапамил

Взаимодействието не е проучвано.

Приложението на Daklinza с

 

Очаквано поради инхибиране на

верапамил може да доведе до

 

CYP3A4 и P-gp от верапамил:

повишени концентрации на

 

↑ Даклатасвир

даклатасвир. Необходимо е

 

 

повишено внимание.

КОРТИКОСТЕРОИДИ

 

 

 

 

 

Системен дексаметазон

Взаимодействието не е проучвано.

Едновременното приложение

 

Очаквано поради индуциране на

на Daklinza със системен

 

CYP3A4 от дексаметазон:

дексаметазон или други

 

↓ Даклатасвир

мощни индуктори на CYP3A4

 

 

е противопоказано (вж.

 

 

точка 4.3).

БИЛКОВИ ДОБАВКИ

 

 

 

 

 

Жълт кантарион (Hypericum

Взаимодействието не е проучвано.

Едновременното приложение

perforatum)

Очаквано поради индуциране на

на Daklinza с жълт кантарион

 

CYP3A4 от жълт кантарион:

или други мощни индуктори

 

↓ Даклатасвир

на CYP3A4 е противопоказано

 

 

(вж. точка 4.3).

ХОРМОНАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ

 

 

 

 

Eтинилестрадиол 35 μg

↔ Eтинилестрадиол

Препоръчително е

веднъж дневно в

AUC: 1,01 (0,95, 1,07)

едновременното приложение

продължение на 21 дни +

Cmax: 1,11 (1,02, 1,20)

на Daklinza с перорален

норгестимат

 

контрацептив съдържащ

0,180/0,215/0,250 mg веднъж

↔ Норелгестромин

етинилестрадиол 35 μg и

дневно за 7/7/7 дни

AUC: 1,12 (1,06, 1,17)

норгестимат

(даклатасвир 60 mg веднъж

Cmax: 1,06 (0,99, 1,14)

0,180/0,215/0,250 mg. Други

дневно)

 

перорални контрацептиви не

 

↔ Норгестрел

са проучвани.

 

AUC: 1,12 (1,02, 1,23)

 

 

Cmax: 1,07 (0,99, 1,16)

 

ИМУНОСУПРЕСОРИ

 

 

 

 

 

Циклоспорин 400 mg

↔ Даклатасвир

Не е необходима корекция на

единична доза

AUC: 1,40 (1,29, 1,53)

дозата на нито един от

(даклатасвир 60 mg веднъж

Cmax: 1,04 (0,94, 1,15)

лекарствените продукти,

дневно)

Cmin: 1,56 (1,41, 1,71)

когато Daklinza се прилага

 

 

едновременно с циклоспорин,

 

↔ Циклоспорин

такролимус, сиролимус или

 

AUC: 1,03 (0,97, 1,09)

микофенолат мофетил.

 

Cmax: 0,96 (0,91, 1,02)

 

Taкролимус 5 mg единична

↔ Даклатасвир

 

доза

AUC: 1,05 (1,03, 1,07)

 

(даклатасвир 60 mg веднъж

Cmax: 1,07 (1,02, 1,12)

 

дневно)

Cmin: 1,10 (1,03, 1,19)

 

 

↔ Taкролимус

 

 

AUC: 1,00 (0,88, 1,13)

 

 

Cmax: 1,05 (0,90, 1,23)

 

Сиролимус

Взаимодействието не е проучвано.

 

Микофенолат мофетил

Очаквано:

 

 

↔ Даклатасвир

 

 

Имуносупресант

 

Taблица 4: Взаимодействия с други лекарствени продукти и препоръки за дозиране

Лекарствени продукти по

Взаимодействие

Препоръки относно

терапевтични области

 

едновременно приложение

 

 

 

ЛИПИДОПОНИЖАВАЩИ

СРЕДСТВА

 

 

 

 

Инхибитори на HMG CoA редуктазата

 

 

 

 

Розувастатин 10 mg

↑ Розувастатин

Необходимо е повишено

единична доза

AUC: 1,58 (1,44, 1,74)

внимание, когато Daklinza се

(даклатасвир 60 mg веднъж

Cmax: 2,04 (1,83, 2,26)

прилага едновременно с

дневно)

Инхибиране на OATP 1B1, и BCRP

розувастатин или други

 

субстрати на OATP 1B1 или

 

от даклатасвир

BCRP.

Аторвастатин

Взаимодействието не е проучвано.

 

Флувастатин

Очаквано поради инхибиране на

 

Симвастатин

OATP 1B1 и/или BCRP от

 

Питавастатин

даклатасвир:

 

Правастатин

↑ Концентрация на статин

 

 

 

 

НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ

 

 

 

 

Бупренорфин/налоксон,

↔ Даклатасвир

Може да не е необходима

8/2 mg дo 24/6 mg веднъж

AUC: ↔*

корекция на дозата на

дневно индивидуализирана

Cmax: ↔*

Daklinza или бупренорфин, но

доза*

Cmin: ↔*

е препоръчително

(даклатасвир 60 mg веднъж

 

проследяването за признаци

дневно)

↑ Бупренорфин

на опиоидна токсичност.

*Оценката е направена при

AUC: 1,37 (1,24, 1,52)

 

Cmax: 1,30 (1,03, 1,64)

 

опиоид-зависими възрастни

Cmin: 1,17 (1,03, 1,32)

 

на стабилна поддържаща

 

 

терапия с

↑ Норбупренорфин

 

бупренорфин/налоксон.

AUC: 1,62 1,30, 2,02

 

 

Cmax: 1,65 (1,38, 1,99)

 

 

Cmin: 1,46 1,12, 1,89

 

 

*Сравнение с исторически данни.

 

Метадон, 40-120 mg веднъж

↔ Даклатасвир

Не е необходима корекция на

дневно индивидуализирана

AUC: ↔*

дозата на Daklinza или

доза*

Cmax: ↔*

метадон.

(даклатасвир 60 mg веднъж

Cmin: ↔*

 

дневно)

R-метадон

 

*Оценката е направена при

 

AUC: 1,08 (0,94, 1,24)

 

опиоид-зависими възрастни

Cmax: 1,07 (0,97, 1,18)

 

на стабилна поддържаща

Cmin: 1,08 (0,93, 1,26)

 

терапия с метадон

*Сравнение с исторически данни.

 

 

 

СЕДАТИВИ

 

 

 

 

 

Бензодиазепини

 

 

 

 

 

Mидазолам 5 mg единична

↔ Mидазолам

Не е необходима корекция на

доза

AUC: 0,87 (0,83, 0,92)

дозата за мидазолам, други

(даклатасвир 60 mg веднъж

Cmax: 0,95 (0,88, 1,04)

бензодиазепини или други

дневно)

 

субстрати на CYP3A4 при

Taблица 4: Взаимодействия с други лекарствени продукти и препоръки за дозиране

Лекарствени продукти по

Взаимодействие

Препоръки относно

терапевтични области

 

едновременно приложение

 

 

 

Триазолам

Взаимодействието не е проучвано.

едновременно приложение с

Алпразолам

Очаквано:

Daklinza.

 

↔ Tриазолам

 

 

↔ Aлпразолам

 

Не се очакват клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на лекарствени продукти, когато даклатасвир се прилага едновременно с: PDE-5 инхибитори, лекарствени продукти от класа на АСЕ-инхибиторите (напр. еналаприл), лекарствени продукти от класа на ангиотензин ІІ рецепторните антагонисти (напр. лосартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилитин, хинидин или антиациди.

Педиатрична популация Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Липсват данни относно употребата на даклатасвир при бременни жени.

Проучванията за приложението на даклатасвир при животни показват ембриотоксични и тератогенни ефекти (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

Daklinza не трябва да се прилага по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция (вж. точка 4.4). Употребата на високо ефективна контрацепция трябва да продължи 5 седмици след приключване на терапията с Daklinza (вж. точка 4.5).

Тъй като Daklinza се използва в комбинация с други средства, приложими са противопоказанията и предупрежденията за тези лекарствени продукти.

За по-подробни препоръки относно бременност и контрацепция, вижте Кратката характеристика на продуктите рибавирин и пегинтерферон алфа.

Кърмене Не е известно дали даклатасвир се екскретира в кърмата. Наличните фармакокинетични и

токсикологични данни при животни показват, че даклатасвир и метаболитите му се екскретират в млякото (вж. точка 5.3). Рискът за новороденото/кърмачето не може да бъде изключен. Майките трябва да бъдат инструктирани да не кърмят, ако приемат Daklinza.

Фертилитет Няма данни за ефектите на даклатасвир върху фертилитета при хора.

При плъхове не са наблюдавани ефекти върху размножаването или фертилитета (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Има съобщения за замайване по време на лечение с Daklinza в комбинация със софосбувир, както и за замайване, нарушено внимание, замъглено виждане и намалена зрителна острота по време на лечение с Daklinza в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Цялостният профил на безопасност на даклатасвир се основава на данни от 2 215 пациенти с

хронична HCV инфекция, лекувани с Daklinza веднъж дневно в комбинация със софосбувир със

или без рибавирин (n=679, сборни данни), или в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин (n=1 536, сборни данни), от общо 14 клинични проучвания.

Daklinza в комбинация със софосбувир

Най-често съобщаваните нежелани реакции са умора, главоболие и гадене. Съобщава се за нежелани реакции степен 3 при по-малко от 1% от пациентите. Нито един от пациентите не е изпитал нежелани реакции от степен 4. Четирима пациенти са прекратили лечението с Daklinza поради настъпване на нежелани реакции, като само при един от тях се смята, че са свързани с проучваната терапия.

Daklinza в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин

Най-често съобщаваните нежелани реакции са умора, главоболие, пруритус, анемия, грипоподобно заболяване, гадене, безсъние, неутропения, астения, обрив, намален апетит, суха кожа, алопеция, пирексия, миалгия, раздразнителност, кашлица, диария, диспнея и артралгия. Най-често съобщаваните нежелани реакции с тежест най-малко степен 3 (честота 1% или повече) са неутропения, анемия, лимфопения и тромбоцитопения. Профилът на безопасност на даклатасвир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин е сходен с този на пегинтерферон алфа и рибавирин, прилагани самостоятелно, включително при пациенти с цироза.

Таблица на нежеланите лекарствени реакции Нежеланите реакции са описани в Таблица 5 по схема, системо-органен клас и честота: много

чести (≥1/10), чести (≥1/100 дo <1/10), нечести (≥1/1,000 дo <1/100), редки (≥1/10,000 дo <1/1,000) и много редки (<1/10,000). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 5: Нежелани реакции в клинични проучвания

 

 

 

 

Системо-органен клас

Нежелани реакции

Честота

Daklinza +софосбувир +

Daklinza +софосбувир

 

рибавирин

 

 

N=203

N=476

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

много чести

анемия

 

Нарушения на метаболизма и храненето

 

 

чести

намален апетит

 

Психични нарушения

 

 

чести

инсомния,

инсомния

 

раздразнителност

 

Нарушения на нервната система

 

 

много чести

главоболие

главоболие

чести

замаяност, мигрена

замаяност, мигрена

Съдови нарушения

 

 

чести

горещи вълни

 

Респираторни, гръдни и медиастинални

нарушения

 

чести

диспнея, диспнея при

 

 

натоварване, кашлица,

 

 

назална конгестия

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

много чести

гадене

 

чести

диария, повръщане,

гадене, диария,

 

абдоминална болка,

абдоминална болка

 

гастроезофагеална

 

 

рефлуксна болест,

 

 

запек, сухота в устата,

 

 

флатуленция

 

Таблица 5: Нежелани реакции в клинични проучвания

 

 

 

 

Системо-органен клас

Нежелани реакции

Честота

Daklinza +софосбувир +

Daklinza +софосбувир

 

рибавирин

 

 

N=203

N=476

Нарушения на кожата и подкожната

тъкан

 

чести

обрив, алопеция,

 

 

пруритус, суха кожа

 

 

 

 

Нарушения на мускулно-скелетната

система и съединителната

тъкан

чести

артралгия, миалгия

артралгия, миалгия

Общи нарушения и ефекти на мястото

на приложение

 

много чести

умора

умора

Абнормни лабораторни находки

В клинични проучвания за Daklinza в комбинация със софосбувир със или без рибавирин, 2% от пациентите са получили степен 3 понижение на хемоглобина; всички пациенти са в групата на лечение с Daklinza + софосбувир + рибавирин. Наблюдавано е увеличение на общия билирубин от степен 3/4 при 5% от пациентите (всички при пациенти с HIV коинфекция, получавали едновремено и атазанавир, с Child-Pugh A, B или C цироза или след трансплантация на черен дроб).

Описание на избрани нежелани реакции

Сърдечни аритмии

Наблюдавани са случаи на тежка форма на брадикардия и сърдечен блок, когато Daklinza се използва в комбинация със софосбувир и едновременно прилаган амиодарон и/или други лекарства, които понижават сърдечната честота (вж. точки 4.4 и 4.5).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Daklinza при деца и юноши на възраст <18 години все още не са установени. Липсват данни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

В клиничните проучвания опитът с неволно предозиране на даклатасвир е ограничен. При клинични проучвания фаза 1, здрави индивиди, получавали до 100 mg веднъж дневно в продължение на 14 дни или еднократни дози до 200 mg, не са имали неочаквани нежелани лекарствени реакции.

Няма известен антидот за предозиране с даклатасвир. Лечението при предозиране с даклатасвир трябва да включва няколко поддържащи мерки, включително следене на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус на пациента. Тъй като даклатасвир се свързва в голяма степен с протеините (99%) и има молекулно тегло >500, малко вероятно е диализата да намали значително плазмените концентрации на даклатасвир.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Директно действащо антивирусно средство, ATC код: J05AX14

Механизъм на действие

Даклатасвир е инхибитор на неструктурния протеин 5А (NS5A) – мултифункционален протеин, който е основен компонент от комплекса за репликация на HCV. Даклатасвир инхибира както вирусната РНК репликация, така и струпването на вириони.

Антивирусна активност в клетъчна култура

Даклатасвир е инхибитор на репликацията на HCV генотипи 1a и 1b при анализ на репликона с ефективна концентрация (50% редукция, EC50) и стойности 0,003-0,050 и 0,001-0,009 nM, съответно в зависимост от метода на анализ. Стойностите на даклатасвир EC50 в системата на репликона са 0,003-1,25 nM за генотип 3a, 4a, 5a, и 6a, и 0,034-19 nM за генотип 2a, както

и 0,020 nM за инфекциозния генотип 2a (JFH-1) вирус.

Даклатасвир показва адитивен ефект към синергичните взаимодействия с интерферон алфа, неструктурния протеин 3 (NS3) PIs, HCV неструктурен протеин 5В (NS5B) ненуклеозидни инхибитори и HCV NS5B нуклеозидни аналози в комбинирани проучвания, които използват системата на HCV репликона. Не е наблюдаван антагонизъм на антивирусната активност. Не е наблюдавана клинично значима антивирусна активност срещу различни РНК и ДНК вируси, включително HIV, което потвърждава, че даклатасвир, който инхибира HCV- специфичната цел, е високо селективен по отношение на HCV.

Резистентност в клетъчна култура

Наблюдават се аминокиселинни субституции в N-терминалния край 100 в NS5A на репликоновата система, които придават резистентност към даклатасвир при генотипи 1-4. Наблюдавани са често субституциите L31V и Y93H, при резистентност, при генотип 1b, докато M28T, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N са често наблюдавани субституции при резистентност при генотип 1a. Тези субституции придават ниско ниво на резистентност (EC50 <1 nM) за генотип 1b и по-високо ниво на резистентност за генотип 1а (EC50 до 350 nM). Най- резистентните варианти на единични аминокиселинни субституции при генотип 2а и

генотип 3а са съответно F28S (EC50 >300 nM) и Y93H (EC50 >1,000 nM). Често са селектирани аминокиселинни субституции на 30 и 93 (EC50 < 16 nM) при генотип 4.

Кръстосана резистентност

HCV репликоните, които демонстрират даклатасвир-свързани резистентни субституции, остават напълно чувствителни на интерферон алфа и други анти-HCV средства с различни механизми на действие, като NS3 протеазни и NS5B полимеразни (нуклеозидни и ненуклеозидни) инхибитори.

Клинична ефикасност и безопасност В клинични проучвания на даклатасвир в комбинация със софосбувир или с пегинтерферон

алфа и рибавирин, плазмените стойности на HCV РНК са измерени чрез COBAS TaqMan HCV (версия 2.0) тест, който се използва със Система за висока степен на чистота, с по-ниска граница на количествено определяне (lower limit of quantification, LLOQ) 25 IU/ml. Първичният критерий за изчисляване процента на HCV излекувани пациенти е SVR, който се определя като HCV РНК по-малко от LLOQ на 12-та седмица след края на лечението (SVR12) за проучвания

AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 и AI444043

и като HCV РНК неоткриваема на 24-та седмица след края на лечението (SVR24) при проучване AI444010.

Даклатасвир в комбинация със софосбувир

Ефикасността и безопасността на даклатасвир 60 mg, приет веднъж дневно в комбинация със софосбувир 400 mg веднъж дневно, при лечението на пациенти с хронична HCV инфекция, са оценени в четири отворени проучвания (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 и ALLY-3).

В проучване AI444040, 211 възрастни пациенти с HCV генотип 1, 2 или 3 инфекция и без цироза са получили даклатасвир и софосбувир, със или без рибавирин. От 167 пациенти с HCV генотип 1 инфекция, 126 са нелекувани, а 41 са имали неуспешна предходна терапия с PI в схемата на лечение (боцепревир или телапревир). Всички 44 пациенти с HCV генотип 2 (n=26) или 3 (n=18) инфекция са нелекувани преди това. Продължителността на лечението е

12 седмици за 82 нелекувани пациенти с HCV генотип 1 и 24 седмици за всички други пациенти от проучването. 211 пациенти са били на средна възраст 54 години (от 20 до 70); 83% са от бялата раса; 12% - чернокожи/афроамериканци; 2% - азиатци и 20% - латиноамериканци. Средният скор по FibroTest (валидиран неинвазивен диагностичен тест) е 0,460 (граници: 0,03 до 0,89). Конвертирането на скора по FibroTest в съответния скор по METAVIR показва, че 35% от всички пациенти (49% от пациентите с предишна неуспешна терапия с протеазен инхибитор, 30% от пациентите с генотип 2 или 3) са имали фиброза на черния дроб F3. Повечето пациенти (71%, включително 98% с неуспешна терапия с протеазен инхибитор) са имали IL- 28B rs12979860 non-CC генотипи.

SVR12 е постигнат от 99% от пациентите с HCV генотип 1, 96% от тези с генотип 2 и 89% от тези с генотип 3 (вж. Таблици 6 и 7). Терапевтичният отговор е постигнат бързо (вирусният товар на 4-та седмица показва, че повече от 97% от пациентите отговарят на терапията), и той не се влияе от подтипа на HCV (1a/1b), IL28B генотип или от употребата на рибавирин. При пациенти без предшестваща терапия с резултати за HCV РНК на 12-та и 24-та седмица, съответствието между SVR12 и SVR24 е било 99,5% независимо от продължителността на лечението.

Нелекуваните пациенти с HCV генотип 1, които са преминали 12-седмично лечение, са показали сходен терапевтичен отговор като лекуваните в продължение на 24 седмици (Таблица 6).

Taблица 6: Резултати от лечение с даклатасвир в комбинация със софосбувир, HCV генотип 1 в проучване AI444040

 

Нелекувани пациенти

Предшестваща неуспешна терапия с

 

телапревир или боцепревир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

даклатасви

 

 

даклатасви

 

 

даклатасви

р +

Всички

даклатасви

р +

Всички

 

р +

софосбувир

р +

софосбувир

 

софосбувир

+

N=126

софосбувир

+

N=41

 

N=70

рибавирин

 

N=21

рибавирин

 

 

 

N=56

 

 

N=20

 

Неоткриваема

 

 

 

 

 

 

HCV РНК в края

70 (100%)

56 (100%)

126 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

на лечението

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 (общо)*

70 (100%)

55 (98%)*

125 (99%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

12 седмици

 

 

 

 

 

 

продължител

41/41

40/41 (98%)

81/82 (99%)

--

--

--

ност на

(100%)

 

 

 

 

 

лечението

 

 

 

 

 

 

24 седмици

29/29

15/15

44/44

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

продълж. на

(100%)

(100%)

(100%)

лечението

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥F3 фиброза

--

--

41/41

--

--

20/20

на черния

(100%)

(100%)

дроб

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Пациенти, при които липсват данни от проследяването на седмица 12, се считат с отговор към терапията, ако следващата измерена стойност HCV РНК е <LLOQ. При един нелекуван пациент липсват данни относно седмица 12 и 24 след края на лечението.

Taблица 7: Резултати от лечение с даклатасвир в комбинация със софосбувир в продължение на 24 седмици при нелекувани пациенти с HCV генотип 2 или 3 в проучване AI444040

 

 

Генотип 2

 

 

Генотип 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

даклатасви

даклатасви

 

даклатасви

даклатасви

 

 

р

р +

Всички

р +

Всички

 

софосбувир

р +

софосбувир

 

+софосбуви

Генотип 2

Генотип 3

 

р

+

 

софосбувир

+

 

 

рибавирин

N=26

N=13

рибавирин

N=18

 

N=17

 

N=9

 

N=5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Неоткриваема

 

 

 

 

 

 

HCV РНК в края

17 (100%)

9 (100%)

26 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

на лечението

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100%)

8 (89%)*

25 (96%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

F3 фиброза на

 

 

8/8 (100%)

 

 

5/5 (100%)

черния дроб

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вирусологичен неуспех

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вирусологичен

1 (8%)

1 (6%)

пробив**

 

 

 

 

 

Рецидив**

1/11 (9%)

1/16 (6%)

*Пациенти, при които липсват данни от проследяването на седмица 12, се считат с отговор към терапията, ако следващата измерена стойност HCV РНК е била <LLOQ. При един пациент с HCV генотип 2 липсват данни относно седмица 12 и 24 след края на лечението.

**Пациентът с вирусологичен пробив е отговорил на дефиницията от оригиналния протокол за потвърдена HCV RNA <LLOQ, откриваема на седмица 8 от лечението. Рецидивът се определя като HCV РНК ≥LLOQ по време на проследяване след HCV РНК <LLOQ в края на лечението. Рецидивът включва наблюдения през седмица на проследяване 24.

Напреднала цироза и след трансплантация на черен дроб (ALLY-1)

В проучване ALLY-1, схемата на даклатасвир, софосбувир и рибавирин, прилагани в продължение на 12 седмици е оценявана при 113 възрастни с хроничен хепатит C и цироза по Child-Pugh A, B или C (n=60) или рецидивираща инфекция от HCV след трансплантация на черен дроб (n=53). Подходящи за включване са пациенти с HCV инфекция генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Пациентите са получавали даклатасвир 60 mg веднъж дневно, софосбувир 400 mg веднъж дневно и рибавирин (начална доза 600 mg) в продължение на 12 седмици и са проследявани за 24 седмици след лечението. Демографските харктеристики на пациентите, както и основните характеристики на заболяването са обобщени в Таблица 8.

Таблица 8: Демографски характеристика и основни характеристики на заболяването в проучване ALLY-1

 

Кохорта с цироза

След трансплантация на

 

N = 60

черен дроб

 

 

 

 

N = 53

Възраст (години): медиана

(19-75)

(22-82)

(диапазон)

 

 

 

 

 

Раса: Бяла

(95%)

(96%)

Чернокожи/Афроамериканци

(5%)

1 (2%)

Друга

 

 

1 (2%)

HCV генотип:

(57%)

(58%)

1a

1b

(18%)

(19%)

(8%)

 

(10%)

(21%)

Таблица 8: Демографски характеристика и основни характеристики на заболяването в проучване ALLY-1

 

Кохорта с цироза

След трансплантация на

 

N = 60

черен дроб

 

 

 

N = 53

(7%)

 

 

(2%)

Стадий на фиброза

 

 

 

 

F0

 

(11%)

F1

(2%)

10 (19%)

F2

(5%)

(13%)

F3

(13%)

13 (25%)

F4

48 (80%)

16 (30%)

Несъобщени

 

(2%)

Класове по CP

 

 

ND

CP A

12 (20%)

 

 

CP B

32 (53%)

 

 

CP C

16 (27%)

 

 

MELD скор

 

 

ND

среден

13,3

 

 

медиана

13,0

 

 

Q1, Q3

10,16

 

 

Min, Max

8,27

 

 

ND: Неопределен

SVR12 е достигнат при 83% (50/60) от пациентите в кохортата с цироза, със значителна разлика между пациентите с Child-Pugh A или B (92-94%) в сравнение с тези с Child-Pugh C и 94% от пациентите в кохортата след трансплантация на черен дроб (Таблица 9). Нивата на SVR са съпоставими независимо от възрастта, расата, пола, IL28B алелния статус или изходните нива на HCV РНК. 4-ма пациенти с хепатоцелуларен карцином от кохортата с цироза са претърпели трансплантация на черен дроб след 1–71 дни след лечението; 3-ма от тях са получавали допълнително лечение в продължение на 12 седмици след трансплантацията на черен дроб, а 1 пациент лекуван в продължение на 23 дни преди трансплантацията не е получил допълнително удължаване на лечението. SVR12 е постигнат и при 4-мата пациенти.

Таблица 9: Резултати от лечението с даклатасвир в комбинация със софосбувир и рибавирин в продължение на 12 седмици при пациенти с цироза или рецидивираща HCV инфекция след трансплантация на черен дроб, в проучване ALLY-1

 

Кохорта с цироза

След трансплантация на

 

черен дроб

 

 

N=60

 

 

N=53

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Край на лечението

 

 

 

 

Неоткриваема

58/60 (97%)

53/53 (100%)

HCV РНК

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Рецидив

SVR12

Рецидив

 

 

 

 

 

Всички пациенти

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

Цироза

 

 

ND

ND

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

 

 

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

 

 

Таблица 9: Резултати от лечението с даклатасвир в комбинация със софосбувир и рибавирин в продължение на 12 седмици при пациенти с цироза или рецидивираща HCV инфекция след трансплантация на черен дроб, в проучване ALLY-1

 

Кохорта с цироза

След трансплантация на

 

черен дроб

 

N=60

 

 

 

N=53

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

 

 

 

 

 

 

 

Генотип 1

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

1b

11/11 (100%)

0%

9/10 (90%)

1/10 (10%)

Генотип 2

4/5 (80%)

1/5 (20%)

--

--

Генотип 3

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

Генотип 4

4/4 (100%)

0%

--

--

Генотип 6

--

--

1/1 (100%)

0%

ND: Неопределен

* 2 пациенти са имали откриваема HCV РНК в края на лечението; при 1 от тези пациенти е постигнат

SVR.

HCV/HIV коинфекция (ALLY-2)

В проучването ALLY-2 е оценявана комбинацията даклатасвир и софосбувир, прилагана в продължение на 12 седмици при 153 възрастни с хроничен хепатит C и HIV коинфекция; 101 пациенти са без предходно лечение на HCV инфекцията и 52-ма пациенти са имали неуспешно предходно HCV лечение. Подходящи за включване в проучването са пациенти с HCV инфекция генотип 1, 2, 3, 4, 5, или 6, включително и пациенти с компенсирана цироза (Child-Pugh A). Дозата на даксатасвир е коригирана спрямо съпътстващо антиретровирусно лечение. Демографските харктеристики на пациентите, както и основните характеристики на заболяването са обобщени в Таблица 10.

Таблица 10: Демографски и основни характеристики в проучване ALLY-2

 

даклатасвир + софосбувир

Диспозиция на пациента

12 седмици

 

N = 153

Възраст (години): медиана

(24-71)

(диапазон)

 

 

Раса:

(63%)

Бяла

Чернокожи/Афроамериканци

(33%)

Друга

6 (4%)

HCV генотип:

104 (68%)

1a

1b

(15%)

(8%)

(7%)

3 (2%)

Компенсирана цироза

(16%)

 

 

 

Съпътстващо HIV лечение:

(46%)

PI-базирано

NNRTI-базирано

(26%)

Таблица 10: Демографски и основни характеристики в проучване ALLY-2

 

даклатасвир + софосбувир

Диспозиция на пациента

12 седмици

 

N = 153

Друго

41 (27%)

Без съпътстващо лечение

2 (1%)

Общо, SVR12 е постигнат при 97% (149/153) от пациентите приемали даклатасвир и софосбувир в продължение на 12 седмици в ALLY-2. SVR нива са постигнати при >94% при схемите на комбинирана антиретровирусна терапия (cART), включително такива на базата на усилен PI, NNRTI и интегразен инхибитор (INSTI).

Нивата на SVR са съпоставими независимо от HIV схемата на лечение, възраст, раса, пол, IL28B алелен статус или изходното ниво на HCV РНК. Резултатите на база предходно лечение са представени в Таблица 11.

Третата група на лечение в проучването ALLY-2 включва 50 пациента с HIV коинфекция без предходно лечение на HCV инфекцията, които са получавали даклатасвир и софосбувир в продължение на 8 седмици. Демографските и основните характеристики на тези 50 пациента са като цяло съпоставими с тези на пациентите получавали проучваното лечение в продължение на 12 седмици. Нивата на SVR при пациентите лекувани за 8 седмици са по-ниски при тази продължителност на лечение, както е обобщено в Таблица 11.

Таблица 11: Резултати от лечението с даклатасвир в комбинация със софосбувир при пациенти с HCV/HIV коинфекция в проучване ALLY-2

 

8 седмично

12 седмично лечение

 

лечение

 

 

 

 

Без предходно

Без предходно

С предходно HCV

 

HCV лечение

HCV лечение

лечение*

 

N=50

N=101

N=52

 

 

 

 

Край на лечението

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

Неоткриваема HCV РНК

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

Без цироза**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

С цироза**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

Генотип 1

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

1a

28/35 (80%)

68/71 (96%)

32/33 (97%)

1b

3/6 (50%)

12/12 (100%)

11/11 (100%)

Генотип 2

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

Генотип 3

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

Генотип 4

1/1 (100%)

2/2 (100%)

 

 

 

 

Вирусологичен неуспех

 

 

 

Откриваема HCV РНК в

1/101 (1%)

края на лечението

 

 

 

Рецидив

10/50 (20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

Липсващи данни след

2/50 (4%)

1/101 (1%)

края на лечението

 

 

 

 

 

 

 

*Основно интерферон-базирана терапия +/-NS3/4 PI.

**Цирозата е определена чрез биопсия на черен дроб, FibroScan >14,6 kPa, или скор по FibroTest ≥0,75 и аспартат аминотрасфераза (AST): индекс на съотношението на тромбоцитите (APRI) >2. При 5 пациенти статусът на цирозата е неопределен.

HCV генотип 3 (ALLY-3)

В проучване ALLY-3 комбинацията на даклатасвир и софосбувир, прилагана в продължение на 12 седмици, е оценена при 152 възрастни пациенти, инфектирани с HCV генотип 3;

101 пациенти са без предходна терапия и 51 пациенти са имали предходна неуспешна антивирусна терапия. Медианата на възрастта е 55 години (граници: 24 до 73); 90% от пациентите са от бялата раса; 4% са чернокожи/афроамериканци; 5% са азиатци; 16% са латиноамериканци. Средният вирусен товар е 6,42 log10 IU/ml и 21% от пациентите са имали компенсирана цироза. Повечето пациенти (61%) са имали IL-28B rs12979860 non-CC генотипи.

SVR12 е постигнат при 90% от пациентите без предходна терапия и при 86% от лекуваните преди това пациенти. Отговорът към лечението е бърз (вирусният товар на седмица 4 показва, че повече от 95% от пациентите имат отговор към терапията) и не се повлиява от IL28B генотипа. Степента на SVR12 е по-ниска при пациентите с цироза (вж. Таблица 12).

Таблица 12: Резултати от лечение с даклатасвир в комбинация със софосбувир в продължение на 12 седмици при пациенти с HCV генотип 3 в проучване ALLY-3

 

Нелекувани

Лекувани

Общо

 

пациенти

пациенти*

 

N=152

 

N=101

N=51

 

 

 

 

 

 

Край на лечението

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

HCV РНК неоткриваема

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

Без цироза**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

С цироза**

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Вирусологичен неуспех

Вирусологичен пробив

Откриваема HCV РНК в края на лечението

1 (1%)

1 (0,7%)

Рецидив

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

*Основно интерферон-базирана терапия, но 7 пациенти са получили софосбувир + рибавирин и 2 пациенти са получили инхибитор на циклофилин.

**Цироза е установена чрез биопсия на черния дроб при 14 пациенти (METAVIR F4), FibroScan >14.6 kPa при 11 пациенти или скор по FibroTest ≥0,75 и аспартат аминотрансфераза (AST): индекс на съотношението на тромбоцитите (APRI) >2 при 7 пациенти. При 11 пациенти, статусът по

отношение на цироза липсва или е неопределен (скор по FibroTest >0,48 до <0,75 или APRI >1 до ≤2).

Програми с милосърдна цел

Пациенти с HCV инфекция (всички генотипове), с висок риск от декомпенсация или смърт в рамките на 12 месеца, ако останат без лечение, са лекувани по програми с милосърдна цел. Пациентите с генотип 3 инфекция са лекувани с даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в продължение на 12 или 24 седмици като при предварителен анализ продължителността на лечение е свързана с по-нисък риск от рецидив (около 5%). Значението на включването на рибавирин като част от 24-седмичната схема е неясно. В една кохорта, по-голямата част от пациентите са лекувани с даклатасвир + софосбувир + рибавирин в продължение на 12 седмици. Честотата на поява на рецидив е около 15% и е подобна при пациенти с

Child-Pugh A, B и C. Програмите не позволяват да се сравнява директно ефикасността между 12- и 24- седмичните схеми.

Даклатасвир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин

В рандомизираните, двойнослепи проучвания AI444042 и AI444010, се оценява ефикасността и безопасността на даклатасвир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин (pegIFN/RBV) за лечение на хронична HCV инфекция при нелекувани преди това възрастни пациенти с компенсирано чернодробно заболяване (включително цироза). В проучване AI444042 са включени пациенти с HCV генотип 4 инфекция, а в проучване AI444010 - пациенти с генотип 1 или 4. AI444043 е отворено, проучване с едно рамо на даклатасвир с pegIFN/RBV проведено при нелекувани досега пациенти с хронична HCV генотип 1 инфекция, които са коинфектирани с HIV.

AI444042: Пациентите са получавали даклатасвир 60 mg веднъж дневно (n=82) или плацебо (n=42) плюс pegIFN/RBV в продължение на 24 седмици. Пациентите в групата на лечение с даклатасвир, които не са показали неоткриваема HCV РНК на седмица 4 и на 12, както и всички пациенти на плацебо, са продължили лечението с pegIFN/RBV още 24 седмици. Лекуваните пациенти са на средна възраст 49 години (граници от 20 до 71); 77% от пациентите са от бялата раса; 19% са чернокожи/афроамериканци; 4% са латиноамериканци. Десет процента от пациентите са имали компенсирана цироза, а 75% от пациентите са имали IL-28B rs12979860 non-CC генотип. Резултатите от лечението в проучване AI444042 са представени в Таблица 13. Отговорът към лечението е бърз (91% от лекуваните с даклатасвир пациенти са имали

HCV РНК <LLOQ на седмица 4). Степента на SVR12 е по-висока при пациенти с IL-28B CC генотип отколкото при пациенти с non-СС генотипи и при пациенти с изходна HCV РНК по- малко от 800 000 IU/ml, но винаги по-високи при лекуваните с даклатасвир пациенти, отколкото при пациентите на плацебо във всички подгрупи.

AI444010: Пациентите са получавали даклатасвир 60 mg веднъж дневно (n=158) или плацебо (n=78) плюс pegIFN/RBV до края на седмица 12. Пациентите от групата на лечение, разпределена да получава даклатасвир 60 mg веднъж дневно, които са имали HCV РНК <LLOQ на седмица 4 и неоткриваема на седмица 10, след това са рандомизирани да получават даклатасвир 60 mg за още 12 седмици плюс pegIFN/RBV или плацебо плюс pegIFN/RBV в продължение общо на 24 седмици. Пациентите, първоначално разпределени на плацебо и тези в групата на даклатасвир, които не са постигнали HCV РНК <LLOQ на седмица 4 и неоткриваема на седмица 10, са продължили с pegIFN/RBV до приключване на 48-седмичното лечение. Лекуваните пациенти са на средна възраст 50 години (граници от 18 до 67); 79% от пациентите са от бялата раса; 13% са чернокожи/афроамериканци; 1% са азиатци, 9% са латиноамериканци. Седем процента от пациентите са имали компенсирана цироза, 92% от пациентите са с HCV генотип 1 (72% 1a и 20% 1b), а 8% са с HCV генотип 4; 65% oт пациентите в това проучване са имали IL-28B rs12979860 non-CC генотипи.

Резултатите от лечението в проучване AI444010 при пациенти с HCV генотип 4 са представени в Таблица 13. За HCV генотип 1, SVR12 стойностите са 64% (54% за 1a; 84% за 1b) при пациенти лекувани с даклатасвир + pegIFN/RBV и 36% при пациенти лекувани с плацебо + pegIFN/RBV. За лекуваните с даклатасвир пациенти с резултати за HCV РНК на седмици на проследяване 12 и 24, съответствието между SVR12 и SVR24 е 97% за HCV генотип 1 и 100% за HCV генотип 4.

Taблица 13: Резултати от лечение с даклатасвир в комбинация с пегионтерферон алфа и рибавирин (pegIFN/RBV) при нелекувани паценти с HCV генотип 4

 

Проучване AI444042

Проучване AI444010

 

 

 

 

 

 

даклатасвир +

pegIFN/RB

даклатасвир +

pegIFN/RB

 

pegIFN/RBV

V

pegIFN/RBV

V

 

N=82

N=42

N=12

N=6

 

 

 

 

 

Край на лечението

 

 

 

 

HCV РНК

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

4 (67%)

 

 

 

 

Taблица 13: Резултати от лечение с даклатасвир в комбинация с пегионтерферон алфа и рибавирин (pegIFN/RBV) при нелекувани паценти с HCV генотип 4

 

Проучване AI444042

Проучване AI444010

 

 

 

 

 

неоткриваема

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

3 (50%)

Без цироза

56/69 (81%)**

17/38 (45%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

С цироза

7/9 (78%)**

1/4 (25%)

 

 

 

 

Вирусологичен неуспех

 

 

 

 

 

 

 

 

Вирусологичен

8 (10%)

15 (36%)

неуспех по време

 

 

 

 

на лечение

 

 

 

 

Рецидив

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

*Пациенти с липсващи данни на седмица на проследяване 12 се считат с отговор към терапията, ако следващата измерена стойност на HCV RNA е <LLOQ.

**Статус по отношение на цироза не се съобщава при четири пациенти в групата на даклатасвир + pegIFN/RBV.

AI444043: 301 нелекувани досега пациенти с HCV генотип 1 инфекция и HIV коинфекция (10% с компенсирана цироза) са лекувани с даклатасвир в комбинация с pegIFN/RBV. Дозата на даклатасвир е 60 mg веднъж дневно, с коригиране на дозата при едновременна употреба на антиретровирусни средства (вж. точка 4.5). Пациенти, получаващи вирусологичен отговор [HCV РНК неоткриваема на седмици 4 и 12] са завършили терапията след 24 седмици докато тези, които не са получили вирусологичен отговор са лекувани допълнително 24 седмици с pegIFN/RBV, за да бъде завършен пълният курс от 48 седмици на терапията от проучването. SVR12 е постигнат при 74% от пациентите в това проучване (генотип 1а: 70%, генотип 1b: 79%).

Данни за дългосрочна ефикасност Има ограничени данни от провеждащо се проследяващо проучване за оценка на

продължителността на терапевтичния отговор до 3 години след лечение с даклатасвир. От пациентите, които са постигнали SVR12 с даклатасвир и софосбувир (± рибавирин) с медиана на продължителност на проследяване 15 месеца след SVR12, не са наблюдавани рецидиви. От пациентите, постигнали SVR12 с даклатасвир + pegIFN/RBV с медиана на продължителност на проследяване 22 месеца след SVR12, 1% от пациентите са получили рецидиви.

Резистентност в клинични проучвания

Честота на NS5A варианти, свързани с резистентността (RAVs), на изходно ниво

Често са наблюдавани NS5A RAVs на изходно ниво в клинични проучвания на даклатасвир. При 9 проучвания фаза 2/3 на даклатасвир в комбинация с пегинтерферон алфа + рибавирин или в комбинация със софосбувир +/- рибавирин са наблюдавани следните честоти на такива RAVs: 7% при генотип 1а инфекция (М28Т, Q30, L31, и/или Y93), 11% при генотип 1b инфекция (L31 и/или Y93H), 51% при генотип 2 инфекция (L31M), 8% при генотип 3 (Y93H) и 64% генотип 4 инфекция (L28 и/или L30).

Даклатасвир в комбинация със софосбувир

Въздействие на NS5A RAVs на изходно ниво върху резултата от лечение

Описаните по-горе NS5A RAVs на изходно ниво нямат голямо отражение върху степента на резултата от лечението при пациенти лекувани със софосбувир + даклатасвир +/- рибавирин, с изключение на Y93H RAV при генотип 3 инфекция (наблюдавана при 16/192 [8%] от пациентите). Степента на SVR12 при пациенти с генотип 3 инфекция и този RAV е намалена (на практика като рецидив след отговора в края на лечението), особено при пациенти с цироза. Общо излекуваните пациенти с генотип 3 инфекция, приемали софосбувир + даклатасвир (без

рибавирин) в продължение на 12 седмици при наличие или отсъствие на Y93H RAV е 7/13 (54%) и съответно 134/145 (92%). Резултатите по отношение на SVR не могат да бъдат оценени поради липсата на Y93H RAV, на изходно ниво, при инфектирани пациенти с генотип 3 приемали софосбувир + даклатасвир + рибавирин в продължение на 12 седмици.

Възникване на резистентност

В сборен анализ на 629 пациенти, получавали даклатасвир и софосбувир със или без рибавирин в продължение на 12 или 24 седмици в проучвания фаза 2 и 3, 34 пациенти са определени за анализ на резистентността, поради вирусологичен неуспех или ранно прекъсване на участието в проучването и наличие на HCV РНК по-висока от 1 000 IU/ml. Наблюдаваните новопоявили се варианти на NS5A, свързани с резистентността, са представени в Таблица 14.

Таблица 14: Обобщение на новоразвиващи се HCV NS5A субституции по време на лечение или в периода на проследяване след лечение при лекувани пациенти с HCV генотип 1 до 3 инфекция и непостигнат SVR12

Категория/ Субституция, n

Генотип 1a

Генотип 1b

Генотип 2

Генотип 3

(%)

N=301

N=79

N=44

N=197

Неотговорили (без SVR12)

със секвенция на изходно и след изходно ниво

с развиваща се NS5A RAVs***

14*

2*

21**

10 (83%)

1 (100%)

16 (80%)

M28: T

2 (17%)

--

--

 

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

 

--

L31: I, M, V

2 (17%)

(5%)

P32-делеция

1 (100%)

 

H58: D, P

2 (17%)

--

--

 

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

(55%)

*Пациенти, загубени за проследяване

**Един пациент е отбелязан като неуспех в протокола (без-SVR) е постигнал SVR

***NS5A RAVs проследявани на аминокиселинни позиции са 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 и 93

Субституцията S282T, свързана с резистентността към софосбувир, се появява само при 1 пациент с генотип 3 инфекция без SVR12.

Липсват данни за наличието на субституции, свързани с резистентността към даклатасвир за период от 6 месеца след края на лечението при пациенти приемали даклатасвир и софосбувир със или без рибавирин. При пациенти, лекувани с други схеми, основаващи се на даклатасвир, се доказва появата на резистентни субституции, свързани с даклатасвир, които персистират 2 години след края на лечението, както и след това.

Даклатасвир в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин

NS5A RAVs (при M28T, Q30, L31 и Y93 за генотип 1a; при L31 и Y93 за генотип 1b) на изходно ниво повишават риска от липса на отговор при нелекувани пациенти, инфектирани с генотип 1a и генотип 1b инфекция. Не се наблюдава въздействие на NS5A RAVs на изходно ниво върху процента на излекувани пациенти с генотип 4 инфекция.

В случай на липса на отговор към терапията с даклатасвир + пегинтерферон алфа + рибавирин, NS5A RAVs обикновено се появяват при неуспех (139/153 генотип 1a и 49/57 генотип 1b). Най- често откриваните NS5A RAVs включват Q30E или Q30R в комбинация с L31M. При повечето неуспешни терапии при генотип 1а са възниквали NS5A варианти, откривани в Q30 (127/139)

[91%]), а при повечето неуспешни терапии при генотип 1b са възниквали NS5A варианти, откривани в L31 (37/49 [76%]) и/или Y93H (34/49 [69%]). При ограничен брой пациенти с генотип 4 инфекция, с липса на отговор, са наблюдавани субституции L28M и L30H/S.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията с даклатасвир в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на хроничен хепатит С (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните свойства на даклатасвир са оценени при здрави възрастни индивиди и при пациенти с хроничен хепатит С (HCV). След многократен перорален прием на дози от 60 mg даклатасвир веднъж дневно в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин при

пациенти без предходна терапия с генотип 1 хронична HCV, средната геометрична (CV%) Cmax

на даклатасвир е 1534 (58) ng/ml, AUC0-24h е 14122 (70) ng•h/ml, а Cmin е 232 (83) ng/ml.

Абсорбция Прилаган като таблетка, даклатасвир се абсорбира бързо след многократен прием на перорални

дози, като максималните плазмени концентрации настъпват след 1 и 2 часа. Cmax, AUC, и Cmin на даклатасвир се повишават почти пропорционално на дозата.

Стационарното състояние се постига след 4 дни на приложение веднъж дневно. При доза от

60 mg, експозицията на даклатасвир е сходна между здрави индивиди и пациенти, инфектирани с HCV.

In vitro и in vivo проучвания показват, че даклатасвир е субстрат на P-gp. Абсолютната бионаличност на таблетната форма е 67%.

Ефект на храната върху пероралната абсорбция

При здрави индивиди приложението на даклатасвир 60 mg таблетки след прием на храна с високо съдържание на мазнини понижава Cmax и AUC на даклатасвир съответно с 28% и 23% в сравнение с приложението на гладно. Приложението на даклатасвир 60 mg таблетки след прием на лека храна не води до намалена експозиция на даклатасвир.

Разпределение В стационарно състояние даклатасвир се свързва с плазмените протеини при инфектирани с

HCV пациенти приблизително 99% независимо от дозата в проучваните дозови граници (1 mg дo 100 mg). При пациенти, които получават даклатасвир 60 mg таблетки перорално, последван от интравенозна доза даклатасвир 100 μg [13C,15N], приблизителният обем на разпределение в стационарно състояние е 47 1. In vitro проучвания показват, че даклатасвир се транспортира активно или пасивно в хепатоцитите. Активният транспорт е медииран от OCT1 и от други неопределени ъптейк транспортери, но не и от транспортера на органични аниони (OAT) 2, натриево-зависимия таурохолат ко-транспортен полипептид (NTCP) или органичните анион- транспортиращи полипептиди (OATPs).

Даклатасвир е инхибитор на P-gp, OATP 1B1 и BCRP. In vitro даклатасвир е инхибитор на бъбречните ъптейк транспортери, OAT1 и 3 и ОСТ2, но не се очаква да има клиничен ефект върху фармакокинетиката на субстратите на тези транспортери.

Биотрансформация

In vitro и in vivo проучвания показват, че даклатасвир е субстрат на CYP3A, като CYP3A4 е основната изоформа на CYP, която отговоря за метаболизма. Няма циркулиращи метаболити при нива повече от 5% на изходната концентрация. Даклатасвир in vitro не инхибира (IC50

>40 µM) CYP ензимите 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.

Елиминиране

След перорално приложение на единична доза 14C даклатасвир при здрави индивиди, 88% от общата радиоактивност се открива във фекалите (53% като непроменено лекарство), а 6,6% се екскретира в урината (главно като непроменено лекарство). Тези данни показват , че черният дроб е основният орган за очистване на даклатасвир при хората. In vitro проучвания показват, че даклатасвир се транспортира активно или пасивно в хепатоцитите. Активният транспорт се медиира от OCT1 и други неопределени ъптейк транспортери. След многократно приложение

на даклатасвир при инфектирани с HCV пациенти, терминалният елиминационен полуживот на даклатасвир варира от 12 до 15 часа. При пациенти, които получават даклатасвир 60 mg

таблетки перорално, последван от интравенозна доза даклатасвир 100 μg [13C,15N], общият клирънс е 4,24 l/h.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на даклатасвир след приложение на единична перорална доза от 60 mg, е проучена при пациенти с бъбречно увреждане, които нямат HCV инфекция. AUC на несвързания даклатасвир е 18%, 39% и 51% по-високо при пациенти със стойности на креатининовия клирънс (CLcr) 60, 30 и 15 ml/min съответно, в сравнение с индивиди с нормална бъбречна функция. Пациенти с бъбречно заболяване в краен стадий, които се нуждаят от хемодиализа, са имали 27% увеличение на AUC на даклатасвир и 20% увеличение на AUC на несвързания даклатасвир в сравнение с индивиди с нормална бъбречна функция (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на даклатасвир след приложение на единична перорална доза от 30 mg е проучвана при пациенти без HCV инфекция с чернодробно увреждане в лека (Child-Pugh A), умерена (Child-Pugh B) и тежка степен (Child-Pugh С) в сравнение с индивиди без увреждане.

Cmax и AUC на общия даклатасвир (свободно и протеинно-свързано лекарство) са по-ниски при пациенти с чернодробно увреждане; все пак, чернодробното увреждане няма клинично значим ефект върху лекарствените концентрации на свободния даклатасвир (вж. точка 4.2).

Старческа възраст

Популационният фармакокинетичен анализ на данните от клинични проучвания показва, че възрастта няма забележим ефект върху фармакокинетиката на даклатасвир.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на даклатасвир при педиатрични пациенти не е оценявана.

Пол

Популационният фармакокинетичен анализ идентифицира пола като статистически значима ковариата за явния перорален клирънс на даклатасвир (CL/F), като пациентките са имали малко по-нисък CL/F, но ефекта върху експозицията на даклатасвир няма клинична значимост.

Раса

Популационният фармакокинетичен анализ на данни от клинични проучвания идентифицира расата (категории „други” [пациенти, които не са бели, чернокожи или азиатци] и „чернокожи”) като статистически значима ковариата върху привидния перорален клирънс (CL/F) и явния обем на разпределение (Vc/F), което води до малко по-висока експозиция в сравнение с пациенти от бялата раса, но този ефект няма клинична значимост за експозицията на даклатасвир.

5.3Предклинични данни за безопасност

Токсикология При токсикологични проучвания с многократно прилагане при животни при нива на

експозиция сходни или малко по-високи от нивата на клинична AUC експозиция, са наблюдавани чернодробни нарушения (хипертрофия/хиперплазия на клетките на Kupffer, мононуклеарни клетъчни инфилтрати и хиперплазия на жлъчните пътища) и нарушения на надбъбречната жлеза (промени в цитоплазмената вакуолизация и адренокортикалната хипертрофия/хиперплазия). Наблюдавани са при кучета, хипоцелуларен костен мозък със съответни клинични патологични промени при експозиции 9 пъти по-високи от клиничната AUC експозиция. Тези ефекти не са наблюдавани при хора.

Карциногенеза и мутагенеза Даклатасвир не е карциногенен при мишки или плъхове при експозиции 8 пъти или съответно 4

пъти по-високи от клиничната AUC експозиция. Няма данни за мутагенна или кластогенна активност в in vitro тест за мутагенност (Ames), бозайнически мутационни тестове, проведени в клетки от яйчници на китайски хамстери, или при in vivo микронуклеус тест при перорално приложение на плъхове.

Фертилитет При всички проучвани дози даклатасвир не оказва ефект върху фертилитета при женски

плъхове. Най-високата стойност на AUC при незасегнати женски плъхове е била 18 пъти по- висока от клиничната AUC експозиция. При мъжки плъхове ефектите върху показателите за репродуктивност се изразяват в намалено тегло на простатата/семенната торбичка и минимално повишение на дисморфичната сперма при 200 mg/kg/ден; все пак тези находки не повлияват негативно фертилитета или броя на жизнените ембриони. Стойността на AUC, свързана с тази доза при мъжки плъхове, е 19 пъти по-висока от клиничната AUC експозиция.

Ембрио-фетално развитие Даклатасвир е ембриотоксичен и тератогенен при плъхове и зайци при експозиции от или

повече от 4 пъти (плъхове) и 16 пъти (зайци) по-високи от клиничната AUC експозиция. Токсичността по отношение развитието на плода се изразява в повишена ембриофетална смъртност, намалено телесно тегло на плода и повишен брой фетални малформации и вариации. При плъхове малформациите засягат главно мозъка, черепа, очите, ушите, носа, устната, небцето или крайниците, а при зайци – ребрата и сърдечно-съдовата област. Токсичността за майката, включително смъртност, аборти, нежелани клинични симптоми, понижено телесно тегло и консумация на храна, се отбелязва и при двата животински вида при експозиции 25 пъти (плъхове) и 72 пъти (зайци) по-високи от клиничната AUC експозиция.

В едно проучване на пренаталното и постнатално развитие на плъховете не са отбелязани токсични ефекти нито за майката, нито за развитието на плода при дози до 50 mg/kg/ден, свързани с AUC стойности 2 пъти по-високи от клиничната AUC експозиция. При най-високата доза (100 mg/kg/ден) токсичността за майката включва смъртност и дистокия; токсичният ефект върху развитието на плода включва леко намалена жизненост на малките в перинаталния и неонаталния период и понижено тегло при раждане, което се задържа и в по-късна възраст. Стойността на AUC, свързана с тази доза, е 4 пъти по-висока от клиничната AUC експозиция.

Екскреция в кърмата Даклатасвир се екскретира в млякото на лактиращи плъхове с концентрации 1,7 до 2 пъти по- високи от нивата в плазмата.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Безводна лактоза Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Силициев диоксид (Е551) Магнезиев стеарат

Филмово покритие на таблетката Хипромелоза Титанов диоксид (Е171) Макрогол 400

Индиго кармин алуминиев лак (Е132) Жълт железен оксид (Е172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

Daklinza 30 mg и 60 mg филмирани таблетки 30 месеца

Daklinza 90 mg филмирани таблетки 2 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Поливинил хлорид/поли-хлоро-три-флуоро-етилен (PVC/PCTFE) прозрачен блистер с покритие от алуминиево фолио.

Опаковка с 28 филмирани таблетки в перфорирани еднодозови блистери. Опаковка с 28 филмирани таблетки в неперфорирани календарни блистери.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 22 август 2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

{MM/ГГГГ}

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта