Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Изберете език на сайта

Daptomycin Hospira (daptomycin) – кратка характеристика на продукта - J01XX09

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоDaptomycin Hospira
ATC кодJ01XX09
Веществоdaptomycin
ПроизводителHospira UK Limited

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Даптомицин Hospira 350 mg прах за инжекционен/инфузионен разтвор

Даптомицин Hospira 500 mg прах за инжекционен/инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Даптомицин Hospira 350 mg прах за инжекционен/инфузионен разтвор Всеки флакон съдържа 350 mg даптомицин (daptomycin).

Един ml съдържа 50 mg даптомицин след разтваряне със 7 ml разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

Даптомицин Hospira 500 mg прах за инжекционен/инфузионен разтвор Всеки флакон съдържа 500 mg даптомицин (daptomycin).

Един ml съдържа 50 mg даптомицин след разтваряне с 10 ml разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Даптомицин Hospira 350 mg прах за инжекционен/инфузионен разтвор Прах за инжекционен/инфузионен разтвор.

Бледожълта до светлокафява лиофилизирана компактна маса или прах.

Даптомицин Hospira 500 mg прах за инжекционен/инфузионен разтвор Прах за инжекционен/инфузионен разтвор.

Бледожълта до светлокафява лиофилизирана компактна маса или прах.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Даптомицин е показан за лечение на следните инфекции (вж. точки 4.4 и 5.1).

-Възрастни и педиатрични пациенти (на възраст от 1 до 17 години) с усложнени инфекции на кожата и меките тъкани (уИКМТ).

-Възрастни пациенти с десностранен инфекциозен ендокардит (ДИЕ), причинен от Staphylococcus aureus. Препоръчва се при решаване дали да се използва даптомицин да се вземе предвид чувствителността на микроорганизма към антибактериални средства. Решението също така трябва да е базирано на съвета на експерт. (вж. точки 4.4 и 5.1).

-Възрастни пациенти с бактериемия, причинена от Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus bacteraemia, SAB), когато е свързана с ДИЕ или уИКМТ.

Даптомицин е активен само срещу Грам-положителни бактерии (вж. точка 5.1). При смесени инфекции, когато има подозрения за Грам-отрицателни и/или определени видове анаеробни бактерии, даптомицин трябва да се прилага едновременно с подходящо(и) антибактериално(и) средство(а).

Трябва да се вземат предвид официалните ръководства за правилна употреба на антибактериални средства.

4.2Дозировка и начин на приложение

В клинични проучвания при пациенти се прилага инфузия на даптомицин в продължение на 30 минути. Няма клиничен опит при пациенти с прилагане на даптомицин като инжекция в продължение на 2 минути. Този начин на приложение е изследван само при здрави участници. Независимо от това, в сравнение със същите дози, приложени като интравенозни инфузии в

продължение на 30 минути, не се наблюдават клинично значими разлики във фармакокинетиката и профила на безопасност на даптомицин (вж. точки 4.8 и 5.2).

Дозировка

Възрастни

-уИКМТ без съпътстваща бактериемия със Staphylococcus aureus: даптомицин 4 mg/kg се прилага веднъж на всеки 24 часа за 7-14 дни или до отзвучаване на инфекцията (вж. точка 5.1).

-уИКМТ със съпътстваща бактериемия, причинена от Staphylococcus aureus: даптомицин 6 mg/kg се прилага веднъж на всеки 24 часа. Вижте по-долу за коригиране на дозата при

пациенти с бъбречно увреждане. Може да е необходимо продължителността на лечението да е повече от 14 дни в съответствие с предвиждания риск от усложнения при конкретния пациент.

-Установен или подозиран десностранен инфекциозен ендокардит, причинен от Staphylococcus aureus: даптомицин 6 mg/kg се прилага веднъж дневно на всеки 24 часа. Вижте по-долу за корекции на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. Продължителността на лечението трябва да е в съответствие с наличните официални препоръки.

Даптомицин се прилага интравенозно в 0,9% натриев хлорид (вж. точка 6.6). Даптомицин не трябва да се използва по-често от веднъж дневно.

Бъбречно увреждане

Даптомицин се елиминира основно от бъбреците.

При пациенти с каквато и да е степен на бъбречно увреждане (CrCl < 80 ml/min), поради ограничения клиничен опит (вижте таблицата и бележките под нея по-долу) даптомицин трябва да се използва, само когато се счита, че очакваната клинична полза превишава потенциалния риск. Отговорът към лечението, бъбречната функция и нивата на креатинфосфокиназа (CPK) трябва да се проследяват внимателно при всички пациенти с каквато и да е степен на бъбречно увреждане

(вж. точки 4.4 и 5.2).

Кориригане на дозата при пациенти с бъбречно увреждане според показанието и креатининовия клирънс

Показание за

Креатининов клирънс

Препоръка за дозата

Коментари

употреба

 

 

 

 

 

 

 

уИКМТ без

 

 

 

бактериемия,

≥ 30 ml/min

4 mg/kg веднъж дневно

Вижте точка 5.1

причинена от

 

 

 

S. aureus

 

 

 

 

< 30 ml/min

4 mg/kg на всеки 48 часа

(1, 2)

 

 

 

 

ДИЕ или уИКМТ,

 

 

 

свързани с

≥ 30 ml/min

6 mg/kg веднъж дневно

Вижте точка 5.1

бактериемия,

 

 

 

причинена от

 

 

 

S. aureus

 

 

 

 

 

 

 

 

< 30 ml/min

6 mg/kg на всеки 48 часа

(1, 2)

 

 

 

 

(1)Безопасността и ефикасността на корекцията на дозовия интервал не са оценени в клинични проучвания и препоръката е базирана на фармакокинетични проучвания и резултати от моделиране (вж. точка 4.4 и 5.2).

(2)Същите корекции на дозата, които са базирани на фармакокинетични данни при доброволци, включително резултати от фармакокинетично (ФК) моделиране, се препоръчват за пациенти на хемодиализа (ХД) или непрекъсната амбулаторна перитонеална диализа (CAPD). Когато е възможно, даптомицин трябва да се прилага след завършване на диализата в същия ден (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата, когато даптомицин се прилага на пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B) (вж. точка 5.2). Липсват данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C). Поради това трябва да се обръща особено внимание, ако Даптомицин Hospira се прилага при такива пациенти.

Старческа възраст

При пациенти в старческа възраст трябва да се използват препоръчителните дози, освен в случай на тежко бъбречно увреждане (вж. по-горе и точка 4.4).

Педиатрична популация (на възраст от 1 до 17 години) с усложнени инфекции на кожата и меките тъкани

По-долу са дадени препоръчителните схеми на прилагане въз основа на възрастта на педиатричните пациенти с уИКМТ.

Възрастова група

Доза

Продължителност на лечението

 

 

12 до 17 години

5 mg/kg веднъж на всеки 24 часа

 

 

до 11 години

7 mg/kg веднъж на всеки 24 часа

До 14 дни

 

до 6 години

9 mg/kg веднъж на всеки 24 часа

 

 

 

до < 2 години

10 mg/kg веднъж на всеки 24 часа

 

 

Даптомицин се прилага интравенозно в 0,9% натриев хлорид (вж. точка 6.6). Даптомицин не трябва да се прилага по-често от веднъж дневно.

Нивата на креатинфосфокиназа (CPK) трябва да се измерят на изходното ниво и на редовни интервали (поне седмично) по време на лечението (вж. точка 4.4).

При пациентите на възраст под една година не трябва да се прилага даптомицин поради риска от потенциални ефекти върху мускулната, невромускулната и/или нервната система (периферна и/или централна), които са наблюдавани при кучета през неонаталния период (вж. точка 5.3).

Безопасността и ефикасността на даптомицин при деца и юноши на възраст под 18 години с десностранен инфекциозен ендокардит (ДИЕ), причинен от Staphylococcus aureus, или с бактериемия, причинена от Staphylococcus aureus (SAB), когато е свързана с ДИЕ или уИКМТ, не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение При възрастни даптомицин се прилага като интравенозна инфузия (вж. точка 6.6) в продължение

на 30 минути или чрез интравенозна инжекция (вж. точка 6.6) в продължение на 2 минути.

При педиатрични пациенти на възраст от 7 до 17 години даптомицин се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 минути (вж. точка 6.6). При педиатрични пациенти на възраст от 1 до 6 години даптомицин се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на 60 минути (вж. точка 6.6).

Приготвените разтвори на Daptomycin Hospira варират по цвят от бледожълти до светлокафяви.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи Ако след започване на лечението с даптомицин бъде установен фокус на инфекция, различен от

уИКМТ или ДИЕ, трябва да се обмисли алтернативно антибактериално лечение, за което е доказано, че е ефикасно за лечение на конкретния(те) тип(ове) инфекция(и).

Анафилаксия/реакции на свръхчувствителност Съобщава се за анафилаксия/реакции на свръхчувствителност при даптомицин. Ако възникне

алергична реакция към даптомицин, прекратете употребата и приложете подходящо лечение.

Пневмония В клинични проучвания е доказано, че даптомицин не е ефикасен при лечението на пневмония.

Поради това даптомицин не е показан за лечението на пневмония.

ДИЕ, причинен от Staphylococcus aureus

Клиничните данни за употребата на даптомицин за лечение на ДИЕ, причинен от Staphylococcus aureus, са ограничени до 19 пациенти (вж. „Информация от клинични проучвания“ в точка 5.1).

Не е доказана ефикасността на даптомицин при пациенти с инфекции на протезна клапа или с левостранен инфекциозен ендокардит, причинен от Staphylococcus aureus.

Дълбоки инфекции При пациентите с дълбоки инфекции незабавно трябва да се извършат необходимите хирургични

интервенции (напр. дебридмен, отстраняване на протезни устройства, операция за подмяна на клапа).

Ентерококови инфекции Няма достатъчно доказателства, за да се направят каквито и да е заключения относно възможната

клинична ефикасност на даптомицин при инфекции, причинени от ентерококи, включително Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium. Освен това, не са идентифицирани схеми на прилагане на даптомицин, които може да са подходящи за лечение на ентерококови инфекции, със или без бактериемия. Съобщава се за неуспехи от лечението с даптомицин при ентерококови инфекции, които са придружени основно от бактериемия. В някои случаи неуспешното лечение се свързва с избора на организми с намалена чувствителност или изявена резистентност към даптомицин (вж. точка 5.1).

Нечувствителни микроорганизми Употребата на антибактериални средства може да допринесе за свръхрастежа на нечувствителни

микроорганизми. Ако по време на лечението възникне суперинфекция, трябва да се предприемат подходящи мерки.

Диария, свързана с Clostridium difficile

Съобщава се за диария, свързана с Clostridium difficile (CDAD), при даптомицин (вж. точка 4.8). При подозирана или потвърдена CDAD може да е необходимо прекратяване на Даптомицин Hospira и започване на подходящо лечение според клиничните показания.

Лекарствени взаимодействия/взаимодействия с лабораторни изследвания

Наблюдава се фалшиво удължаване на протромбиновото време (PT) и повишаване на международното нормализирано съотношение (INR), ако при изследването им се използват определени рекомбинантни тромбопластинови реагенти (вж. точка 4.5).

Креатинфосфокиназа и миопатия

Съобщава се за повишения на плазмените нива на креатинфосфокиназа (CPK; MM изоензим), свързани с мускулни болки и/или слабост, както и случаи на миозит, миоглобинемия и рабдомиолиза по време на лечението с даптомицин (вж. също точки 4.5, 4.8 и 5.3). В клинични проучвания значими повишения на плазмената CPK до > 5x горната граница на нормата (ULN) без мускулни симптоми се наблюдават по-често при пациентите, лекувани с даптомицин (1,9%), отколкото при пациентите, получаващи сравнителни продукти (0,5%). Следователно се препоръчва:

плазмената CPK трябва да се измерва при определяне на изходните стойности и на редовни интервали (поне веднъж седмично) по време на лечението при всички пациенти.

CPK трябва да се измерва по-често (напр. на всеки 2-3 дни през първите две седмици от лечението) при пациентите с по-висок риск от развитие на миопатия. Например пациентите с каквато и да е степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 80 ml/min; вж. също точка 4.2), включително пациентите на хемодиализа или CAPD, както и пациентите, приемащи други лекарства, за които е известно е, че са свързани с миопатия (напр. инхибитори на HMG- CoA редуктаза, фибрати и циклоспорин).

Не може да се изключи, че тези пациенти с CPK 5 пъти по-висока от горната граница на нормата на изходно ниво, може да са с повишен риск от допълнителни повишения по време на лечението с даптомицин. Това трябва да е вземе предвид при започването на лечението с даптомицин, и ако се прилага даптомицин, тези пациенти трябва да се наблюдават много по- често от веднъж седмично.

Даптомицин не трябва да се прилага при пациенти, които приемат лекарствени продукти,

свързани с миопатия, освен ако не се смята, че ползата за пациента превишава риска.

Пациентите трябва да бъдат преглеждани редовно по време на лечението за признаци или симптоми, които могат да са изява на миопатия.

При всеки пациент, при който се появи необяснена мускулна болка, чувствителност, слабост или крампи, нивата на CPK трябва да се проследяват на всеки 2 дни. Приложението на Даптомицин Hospira трябва да се прекрати при наличието на необяснени мускулни симптоми, ако нивото на CPK стане 5 пъти по-високо от горната граница на нормата.

Периферна невропатия При пациентите, които развият признаци или симптоми, които могат да бъдат изява на периферна

невропатия по време на лечението с даптомицин, трябва да се изследват и да се обмисли прекратяването на даптомицин (вж. точки 4.8 и 5.3).

Педиатрична популация При пациентите на възраст под една година не трябва да се прилага даптомицин поради риска от

потенциални ефекти върху мускулната, невромускулната и/или нервната система (периферна и/или централна), които са наблюдавани при кучета през неонаталния период (вж. точка 5.3).

Еозинофилна пневмония Съобщава се за еозинофилна пневмония при пациентите, получаващи даптомицин (вж. точка 4.8).

В повечето съобщени случаи, свързани с даптомицин, пациентите развиват треска, диспнея с хипоксична респираторна недостатъчност и дифузни белодробни инфилтрати. Повечето от случаите възникват след повече от 2 седмици лечение с даптомицин и се подобряват след прекратяване на даптомицин и започване на лечение със стероиди. Съобщава се за рецидив на еозинофилната пневмония при повторна експозиция. При пациентите, които получат тези признаци и симптоми, докато получават даптомицин, трябва да се извърши своевременна медицинска оценка, включително, ако е подходящо, бронхоалвеоларен лаваж, за да се изключват други причини (напр. бактериална инфекция, гъбична инфекция, паразити, други лекарствени продукти). Даптомицин трябва да се прекрати незабавно и да се започне лечение със системни стероиди, когато това е уместно.

Бъбречно увреждане Съобщава се за бъбречно увреждане по време на лечението с даптомицин. Тежкото бъбречно

увреждане само по себе си също може да предразположи към повишения на нивата на даптомицин, което може да увеличи риска от развитие на миопатия (вж. по-горе).

Необходимо е коригиране на дозовия интервал на даптомицин при пациентите, чийто креатининов клирънс е < 30 ml/min (вж. точки 4.2 и 5.2). Безопасността и ефикасността на корекцията на дозовия интервал не са оценени в контролирани клинични проучвания и препоръката е базирана главно на данни от фармакокинетично моделиране. Даптомицин трябва да се използва при такива пациенти само когато се счита, че очакваната клинична полза превишава потенциалния риск.

Препоръчва се особено внимание при прилагането на даптомицин на пациенти, при които вече имат известна степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 80 ml/min) преди започване на лечението с Даптомицин Hospira. Препоръчва се редовно проследяване на бъбречната функция

(вж. точка 5.2).

Освен това, се препоръчва редовно проследяване на бъбречната функция по време на едновременното приложение на потенциални нефротоксични средства, независимо от предварително съществуващата бъбречна функция на пациента (вж. точка 4.5).

Затлъстяване

При участниците със затлъстяване с индекс на телесна маса (BMI) > 40 kg/m2, но с креатининов клирънс > 70 ml/min, AUC0-∞ на даптомицин е значимо повишена (средно 42% по-висока) в

сравнение със съответните контроли без затлъстяване. Информацията относно безопасността и ефикасността на даптомицин при пациентите със значително затлъстяване е ограничена и поради това се препоръчва особено внимание. Понастоящем обаче няма доказателства, че е необходимо намаляване на дозата (вж. точка 5.2).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Даптомицин се метаболизира в малка степен или не се метаболизира от цитохром P450 (CYP450). Малко вероятно е даптомицин да инхибира или индуцира метаболизма на лекарствени продукти, които се метаболизират от P450 системата.

Проучванията за взаимодействията на даптомицин са проведени с азтреонам, тобрамицин, варфарин и пробенецид. Даптомицин не повлиява фармакокинетиката на варфарин или пробенецид, нито тези лекарствени продукти променят фармакокинетиката на даптомицин. Фармакокинетиката на даптомицин не се променя значимо от азтреонам.

Въпреки че се наблюдават малки промени във фармакокинетиката на даптомицин и тобрамицин при едновременно приложение чрез 30-минутна интравенозна инфузия, при доза на даптомицин 2 mg/kg, промените не са статистически значими. Взаимодействието между даптомицин и тобрамицин с одобрена доза на даптомицин не е известно. Необходимо е особено внимание при едновременното приложение на даптомицин с тобрамицин.

Опитът с едновременно приложение на даптомицин и варфарин е ограничен. Не са провеждани проучвания за употребата на даптомицин с антикоагуланти, различни от варфарин. Антикоагулантната активност при пациенти, получаващи даптомицин и варфарин, трябва да се проследява през първите няколко дни след започване на лечението с Даптомицин Hospira.

Опитът по отношение на съпътстващото приложение на даптомицин с други лекарствени продукти, които могат да предизвикат миопатия (напр. инхибитори на HMG-CoA редуктаза), е ограничен. Наблюдавани са обаче случаи на значими повишения на нивата на CPK, както и случаи на рабдомиолиза при пациентите, приемащи един от тези лекарствени продукти по същото време с даптомицин. Препоръчва се, ако е възможно, другите лекарствени продукти, свързани с миопатия, да се прекратят временно по време на лечението с даптомицин, освен ако ползите от съпътстващото приложение превишават риска. Ако едновременното приложение не може да се избегне, нивата на CPK трябва да се измерват по-често от веднъж седмично и пациентите трябва да се наблюдават внимателно за каквито и да е признаци или симптоми, които могат да са изява на миопатия. (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.3).

Даптомицин се елиминира предимно чрез бъбречна филтрация и плазмените нива могат да бъдат повишени по време на едновременното приложение с лекарствени продукти, които намаляват бъбречната филтрация (напр. НСПВС и COX-2 инхибитори). Освен това съществува възможност за възникване на фармакодинамично взаимодействие по време на едновременното приложение поради адитивните бъбречни ефекти. Поради това се препоръчва особено внимание, когато даптомицин се прилага едновременно с каквито и да е лекарствени продукти, за които е известно, че намаляват бъбрената филтрация.

По време на постмаркетингово проследяване са съобщени случаина взаимодействие между даптомицин и определени реагенти, използвани в някои тестове за протромбиново време/международното нормализирано съотношение (PT/INR). Това взаимодействие води до фалшиво удължаване на PT и повишаване на INR. Ако се наблюдават необяснени отклонения на PT/INR при пациентите, приемащи даптомицин, трябва да се обмисли възможността за in vitro взаимодействие с лабораторния тест. Възможността за грешни резултати може да се намали до

минимум чрез вземане на проби за изследване на PT или INR близо до времето на най-ниски плазмени концентрации на даптомицин (вж. точка 4.4).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Липсват клинични данни от употребата на даптомицин при бременни жени. Проучванията при

животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3).

Даптомицин не трябва да се използва по време на бременност, освен при ясна необходимост, т.е. ако очакваната полза превишава възможния риск.

Кърмене При проучване на един случай при хора даптомицин е прилаган интравенозно дневно в

продължение на 28 дни на кърмеща майка в доза от 500 mg/ден и са вземани проби от кърма за 24- часов период на ден 27. Най-високата измерена концентрация на даптомицин в кърмата е

0,045 μg/ml, което е ниска концентрация. Поради това, до набирането на повече опит кърменето трябва да се прекрати, когато даптомицин се прилага на кърмещи жени.

Фертилитет Липсват клинични данни относно влиянието на даптомицин върху фертилитета. Проучванията при

животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на фертилитета (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

Въз основа на докладваните нежелани лекарствени реакции се предполага, че е малка вероятността даптомицин да предизвика ефект върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност В клинични проучвания 2 011 участници получават даптомицин. В тези проучвания

1 221 участници получават дневна доза от 4 mg/kg, от които 1 108 са пациенти и 113 са здрави доброволци; 460 участници получават дневна доза от 6 mg/kg, като 304 са пациенти и 156 са здрави доброволци. Нежелани реакции (т.е. считани от изследователя за възможно, вероятно или определено свързани с лекарствения продукт) се съобщават със сходна честота при даптомицин и схемите на лечение със сравнителния продукт.

Най-често съобщаваните нежелани реакции (чести (≥ 1/100 до < 1/10)) са:

гъбични инфекции, инфекция на пикочните пътища, инфекция с кандида, анемия, тревожност, безсъние, замаяност, главоболие, хипертония, хипотония, стомашно-чревна и коремна болка, гадене, повръщане, запек, диария, флатуленция, балониране и подуване на корема, отклонения във функционалните чернодробни показатели (повишена аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST) или алкална фосфатаза (ALP)), обрив, пруритус, болка в крайниците, повишена серумна креатинфосфокиназа (CPK), реакции на мястото на инфузията, пирексия, астения.

По-рядко съобщаваните, но по-сериозни нежелани реакции включват реакции на свръхчувствителност, еозинофилна пневмония, лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ангиоедем и рабдомиолиза.

Табличен списък на нежеланите реакции Съобщава се за следните нежелани реакции по време на лечението и при проследяването с честоти,

съответстващи на много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка):

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Нежелани реакции, съобщени по време на клинични проучвания и постмаркетинговия период

Системо-органен клас

Честота

Нежелани реакции

Инфекции и инфестации

Чести:

Гъбични инфекции, инфекции на пикочните пътища,

 

 

инфекция с кандида

 

Нечести:

Фунгемия

 

С неизвестна

Диария, свързана с Clostridium difficile**

 

честота*:

 

Нарушения на кръвта и

Чести:

Анемия

лимфната система

 

 

Нечести:

Тромбоцитопения, еозинофилия, повишаване на

 

 

международното нормализирано съотношение (INR)

 

Редки:

Удължаване на протромбиновото време (PT)

 

 

 

Нарушения на имунната

С неизвестна

Свръхчувствителност**, проявяваща се чрез изолирани

система

честота*:

спонтанни съобщения, включително, но не само

 

 

ангиоедем, лекарствен обрив с еозинофилия и системни

 

 

симптоми (DRESS), белодробна еозинофилия,

 

 

везикобулозен обрив със засягане на лигавиците и

 

 

усещане за орофарингеален оток

 

 

 

 

С неизвестна

Анафилаксия**

 

честота*:

 

 

С неизвестна

Реакции, свързани с инфузията, включително следните

 

честота*:

симптоми: тахикардия, хрипове, пирексия, ригор, общо

 

 

зачервяване, вертиго, синкоп и метален вкус

Нарушения на метаболизма и

Нечести:

Намален апетит, хипергликемия, електролитен

храненето

 

дисбаланс

Психични нарушения

Чести:

Тревожност, безсъние

Нарушения на нервната

Чести:

Замаяност, главоболие

система

Нечести:

Парестезия, нарушение на вкуса, тремор

 

С неизвестна

Периферна невропатия**

Нарушения на ухото и

Нечести:

Вертиго

лабиринта

 

 

Сърдечни нарушения

Нечести:

Суправентрикуларна тахикардия, екстрасистоли

Съдови нарушения

Чести:

Хипертония, хипотония

 

Нечести:

Зачервяване

Респираторни, гръдни и

С неизвестна

Еозинофилна пневмония1**, кашлица

медиастинални нарушения

честота*:

 

Стомашно-чревни нарушения

Чести:

Стомашно-чревна и коремна болка, гадене, повръщане,

 

 

запек, диария, флатуленция, балониране и раздуване на

 

 

корема

 

Нечести:

Диспепсия, глосит

Хепатобилиарни нарушения

Чести:

Отклонения във функционалните чернодробни

 

 

показатели2 (повишени аланин аминотрансфераза

 

 

(ALT), аспартат аминотрансфераза

 

 

(AST) или алкална фосфатаза (ALP))

 

Редки:

Жълтеница

Нарушения на кожата и

Чести:

Обрив, пруритус

подкожната тъкан

Нечести:

Уртикария

 

С неизвестна

Остра генерализирана екзантемна пустулоза

Нарушения на мускулно-

Чести:

Болки в крайниците, повишена серумна

скелетната система и

 

креатинфосфокиназа (CPK)2

съединителната тъкан

Нечести:

Миозит, повишен миоглобин, мускулна слабост,

 

 

мускулна болка, артралгия, повишена серумна лактат

 

 

дехидрогеназа (LDH)

 

С неизвестна

Рабдомиолиза3**

 

честота*:

 

Нарушения на бъбреците и

Нечести:

Бъбречно увреждане, включително бъбречна

пикочните пътища

 

недостатъчност и хронична бъбречна недостатъчност,

 

 

повишен серумен креатинин

Нарушения на

Нечести:

Вагинит

възпроизводителната

 

 

система и гърдата

 

 

Общи нарушения и ефекти на

Чести:

Реакции на мястото на инфузията, пирексия, астения

мястото на приложение

Нечести:

Умора, болка

*Въз основа на съобщения от постмаркетинговия период. Тъй като тези реакции са съобщени доброволно от популация с неизвестен размер, не може да се оцени надеждно тяхната честота, поради което са категоризирани като такива с неизвестна честота.

**Вижте точка 4.4.

1Тъй като точната честота на еозинофилната пневмония, свързана с даптомицин, е неизвестна, към момента честотата от спонтанните съобщения е много ниска (< 1/10 000).

2В някои случаи на миопатия, включващи повишена CPK и мускулни симптоми, при пациентите се наблюдават и повишени трансаминази. Повишенията на трансаминазите вероятно са свързани със скелетно-мускулни ефекти. Повечето от повишенията на трансаминазите са със степен на токсичност 1-3 и отшумяват при прекратяване на лечението.

3При налична информация за пациентите, за да бъде направена оценка, приблизително 50% от случаите се наблюдават при пациентите със съществуващо нарушение или при тези, получаващи съпътстващи лекарствени продукти, за които е известно, че са свързани с рабдомиолиза.

Данните за безопасност при прилагането на даптомицин чрез 2-минутни интравенозни инжекции са получени от две фармакокинетични проучвания със здрави доброволци. Въз основа на резултатите от проучванията и двата метода на приложение на даптомицин – 2-минутна интравенозна инжекция и 30-минутна интравенозна инфузия, са с подобен профил на безопасност

ипоносимост. Няма съществена разлика в локалната поносимост или по отношение на естеството

ичестотата на нежеланите реакции.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

В случай на предозиране се препоръчват поддържащи грижи. Даптомицин се елиминира бавно от организма чрез хемодиализа (приблизително 15% от приложената доза се елиминира за 4 часа) или чрез перитонеална диализа (приблизително 11% от приложената доза се елиминира за 48 часа).

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антибактериални средства за системна употреба, други антибактериални средства, ATC код: J01XX09

Механизъм на действие Даптомицин е цикличен липопептиден естествен продукт, които е активен само срещу Грам- положителни бактерии.

Механизмът на действие включва свързване (в присъствието на калциеви йони) към мембраните на бактериалните клетки както във фаза на растеж, така и в стационарна фаза, предизвикващо деполяризиране и водещо до бързо инхибиране на синтеза на протеини, ДНК и РНК. Това води до смърт на бактериалната клетка с незначително клетъчно лизиране.

Връзка фармакокинетика/фармакодинамика Даптомицин проявява бърза, зависима от концентрацията бактерицидна активност срещу Грам-

положителни организми in vitro и при животински модели in vivo. В модели при животни AUC/MIC и Cmax/MIC корелират с ефикасността и предвидената бактерицидност in vivo в единични дози, еквивалентни на дозите при хора от 4 mg/kg и 6 mg/kg веднъж дневно.

Механизми на резистентност Съобщава се за щамовете с намалена чувствителност към даптомицин, особено по време на

лечение на пациенти с трудни за лечение инфекции и/или след приложение за продължителни периоди. По-конкретно, получени са съобщения за неуспешно лечение при пациенти, инфектирани със Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis или Enterococcus faecium, включително пациенти с бактериемия, които се свързват с избора на микроорганизми с намалена чувствителност или изявена резистентност към даптомицин по време на лечение.

Механизмът(ите) на резистентност към даптомицин не е (са) напълно изяснен(и).

Гранични стойности

Граничната стойност на минималната инхибираща концентрация (MIC), определена от Европейския комитет за изпитване чувствителността към антимикробни средства (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) за стафилококи и стрептококи (с

изключение на S. pneumoniae), са чувствителни ≤ 1 mg/l и резистентни > 1 mg/l.

Чувствителност

Разпределението на резистентността може да варира в зависимост от географското разположение и с течение на времето за избрани видове и по тази причина е желателно наличието на местна информация за резистентността, особено при лечение на тежки инфекции. При необходимост трябва да бъде потърсено експертно мнение, когато местното разпределение на резистентността е такова, че ползата от лекарственото средство е поставена под въпрос при поне няколко вида инфекции.

Обичайно чувствителни видове

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Коагулаза-отрицателни стафилококи

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae подвид equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Стрептококи група G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Микроорганизми с вродена резистентност

Грам-отрицателни микроорганизми

* посочва видове, срещу които се счита, че активността не е задоволително демонстрирана в клинични проучвания.

Клинична ефикасност и безопасност

Вдве клинични проучвания при усложнени инфекции на кожата и меките тъкани 36% от пациентите, лекувани с даптомицин, отговарят на критериите за синдром на системен възпалителен отговор (systemic inflammatory response syndrome, SIRS). Най-честият вид лекувани инфекции са раневи инфекции (38% от пациентите), като 21% имат обширни абсцеси. Тези ограничения по отношение на популацията лекувани пациенти трябва да се вземат предвид при вземането на решение за употреба на даптомицин.

Врандомизирано, контролирано отворено проучване с 235 пациенти с бактериемия, причинена от Staphylococcus aureus (напр. поне една положителна кръвна култура за Staphylococcus aureus преди получаване на първата доза) 19 от 120 пациенти, лекувани с даптомицин, отговарят на критериите за ДИЕ. От тези 19 пациенти 11 са инфектирани с чувствителни към метицилин и 8 с резистентни към метицилин Staphylococcus aureus. Различните проценти на успех от лечението при пациентите с ДИЕ са показани по-долу.

Популация

Даптомицин

Сравнителен

Разлики в честотата

на успех на

 

 

продукт

 

 

лечението

 

 

 

 

n/N (%)

n/N (%)

Проценти (95% CI)

Популация, подлежаща на лечение

 

 

 

(Intent to treat population, ITT)

 

 

 

 

 

 

 

ДИЕ

8/19 (42,1%)

7/16 (43,8%)

-1,6% (-34,6, 31,3)

Популация по протокола (per

 

 

 

protocol, PP)

 

 

 

ДИЕ

6/12 (50,0%)

4/8 (50,0%)

0,0% (-44,7, 44,7)

Неуспех на лечението поради персистиращи или рецидивиращи инфекции със Staphylococcus aureus се наблюдава при 19/120 (15,8%) пациенти, лекувани с даптомицин, 9/53 (16,7%) пациенти, лекувани с ванкомицин, и 2/62 (3,2%) пациенти, лекувани с антистафилококов полусинтетичен пеницилин. От тези неуспешни лечения шест пациенти са лекувани с даптомицин, а един пациент, лекуван с ванкомицин, е инфектиран със Staphylococcus aureus и се наблюдава повишение на MIC на даптомицин по време или след лечението (вж. „Механизми на резистентност“ по-горе). Повечето пациенти, при които се наблюдава неуспех поради персистираща или рецидивираща инфекция със Staphylococcus aureus, са с дълбока инфекция и не са получили необходимата хирургична интервенция.

Безопасността и ефикасността на даптомицин са оценени при педиатрични пациенти на възраст от 1 до 17 години (проучване DAP-PEDS-07-03) с уИКМТ, причинена от Грам-положителни патогени. Пациентите са включени в проучването поетапно в добре дефинирани възрастови групи и получават дози според възрастта им веднъж дневно до 14 дни, както следва:

възрастова група 1 (n = 113): 12 до 17 години, лекувани с даптомицин с доза 5 mg/kg или стандартни грижи (СГ);

възрастова група 2 (n = 113): 7 до 11 години, лекувани с даптомицин с доза 7 mg/kg или СГ;

възрастова група 3 (n = 125): 2 до 6 години, лекувани с даптомицин с доза 9 mg/kg или СГ;

възрастова група 4 (n = 45): 1 до < 2 години, лекувани с даптомицин с доза 10 mg/kg или СГ.

Първичната цел на проучване DAP-PEDS-07-03 е оценка на безопасността на лечението. Вторичните цели включват оценка на ефикасността на интравенозни дози даптомицин в зависимост от възрастта в сравнение със стандартното лечение. Основната крайна точка за ефикасност е определен от спонсора клиничен резултат от тест, потвърждаващ излекуване (test-of- cure, TOC), оценен от заслепен медицински директор.

Общо 389 участници са лекувани в проучването, включително 256 участници, които получават даптомицин, и 133 участници, получаващи стандартни грижи. Във всички популации процентите на клиничен успех са сравними между рамената с даптомицин и СГ, което подкрепя анализа за първичната ефикасност в ITT популацията.

Резюме на определения от спонсора клиничен резултат на теста, потвърждаващ излекуване:

 

Клиничен успех

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ДАП

СГ

% разлика

 

n/N (%)

n/N (%)

 

 

 

 

 

Популация, подлежаща на

227/257 (88,3%)

114/132 (86,4%)

2,0

лечение (Intent-to-treat)

 

 

 

 

 

 

 

Модифицирана популация,

186/210 (88,6%)

92/105 (87,6%)

0,9

подлежаща на лечение (Modified

 

 

 

intent-to-treat)

 

 

 

 

 

 

 

Клинично оценима

204/207 (98,6%)

99/99 (100%)

-1,5

 

 

 

 

Микробиологично оценима (МО)

164/167 (98,2%)

78/78 (100%)

-1,8

 

 

 

 

Общата степен на терапевтичен отговор по отношение на инфекции, причинени от MRSA, MSSA и Streptococcus pyogenes също е подобна между терапевтичните рамена на даптомицин и СГ (вж. таблицата по-долу; МО популация); степените на отговор са > 94% за двете терапевтични рамена за тези често срещани патогени.

Резюме на общия терапевтичен отговор по вид на изходния патоген (МО популация):

Патоген

Процент на успех a

 

 

n/N (%)

 

 

 

 

 

Даптомицин

Сравнителен продукт

 

 

 

Чувствителен към

68/69 (99%)

28/29 (97%)

метицилин Staphylococcus aureus

 

 

(MSSA)

 

 

 

 

 

Резистентен към

63/66 (96%)

34/34 (100%)

метицилин Staphylococcus aureus

 

 

(MRSA)

 

 

 

 

 

Streptococcus pyogenes

17/18 (94%)

5/5 (100%)

a Участниците, при които се получава клиничен успех (клиничен отговор, дефиниран като „Излекуван“ или „Подобрен“) и микробиологичен успех (отговор на нивото на патогена „Ерадикиран“ или „Предполагаемо ерадикиран“) са класифицирани като общ терапевтичен успех.

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на даптомицин като цяло е линейна и независима от времето в дози от 4 до 12 mg/kg, приложени като единична дневна доза чрез 30-минутна интравенозна инфузия за период до 14 дни при здрави доброволци. Стационарните концентрации се постигат при третата дневна доза.

При даптомицин, приложен като 2-минутна интравенозна инжекция, също се наблюдава пропорционална на дозата фармакокинетика в одобрения терапевтичен дозов диапазон от 4 до

6 mg/kg. Сравнима експозиция (AUC и Cmax) е доказана при здрави доброволци след прилагане на даптомицин като 30-минутна интравенозна инфузия или като 2-минутна интравенозна инжекция.

Проучванията при животни показват, че даптомицин няма значима степен на абсорбция след перорално приложение.

Разпределение Обемът на разпределение в стационарно състояние на даптомицин при здрави възрастни

участници е приблизително 0,1 l/kg и не зависи от дозата. Проучванията на разпределението в тъканите при плъхове показват, че даптомицин изглежда, че преминава в минимална степен през кръвно-мозъчната бариера и плацентарната бариера след единични и многократни дози.

Даптомицин се свързва обратимо с човешките плазмени протеини по начин, независещ от концентрацията. При здрави доброволци и пациенти, лекувани с даптомицин, свързването с протеините е средно около 90%, включително при участниците с бъбречно увреждане.

Биотрансформация

В in vitro проучвания даптомицин не се метаболизира от човешки чернодробни микрозоми. In vitro проучванията с човешки хепатоцити показват, че даптомицин не инхибира и не индуцира активността на следните човешки изоформи на цитохром P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Малко вероятно е даптомицин да инхибира или индуцира метаболизма на лекарствени продукти, които се метаболизират от P450 системата.

След инфузия на 14C-даптомицин на здрави доброволци плазмената радиоактивност е подобна на концентрацията, определена чрез микробилогично изследване. Неактивни метаболити се откриват

в урината, които се определят чрез разликата между общите радиоактивни концентрации и микробиологично активните концентрации. В друго, отделно проучване, в плазмата не се откриват метаболити, а в урината се установяват минимални количества от три оксидативни метаболита и едно неопределено вещество. Мястото на метаболизиране не е установено.

Елиминиране Даптомицин се екскретира основно чрез бъбреците. Едновременното приложение на пробенецид и

даптомицин не оказва влияние върху фармакокинетиката на даптомицин при хора, което предполага минимална до липсваща тубулна секреция на даптомицин.

След интравенозно приложение плазменият клирънс на даптомицин е приблизително 7 до 9 ml/ч/kg, а бъбречният клирънс е 4 до 7 ml/ч/kg.

При проучване за баланс на масите, използващо радиомаркиран материал, 78% от приложената доза се открива в урината въз основа на обща радиоактивност, докато възстановяването от урината на непроменен даптомицин е приблизително 50% от дозата. Приблизително 5% от приложения радиомаркер се екскретират в изпражненията.

Специални популации

Старческа възраст

След прилагане на еднократна интравенозна доза от 4 mg/kg даптомицин в продължение на 30 минути средният общ клирънс на даптомицин е приблизително 35% по-нисък, а средната AUC0-∞ е приблизително 58% по-висока при участници в старческа възраст (≥ 75 години) в

сравнение с тези при здрави млади участници (18 до 30 години). Няма разлики в Cmax. Забелязаните разлики най-вероятно се дължат на нормално намаляване на бъбречната функция, наблюдавано в гериатричната популация.

Не е необходимо коририране на дозата само въз основа на възрастта. Независимо от това, бъбречната функция трябва да бъде оценена и дозата трябва да бъде намалена, ако има доказателства за тежко бъбречно увреждане.

Деца и юноши (< 18 години)

Фармакокинетиката на даптомицин след еднократна доза даптомицин от 4 mg/kg е оценена в три групи педиатрични пациенти с доказана или подозирана инфекция, причинена от Грам- положителни микроорганизми (2-6 години, 7-11 години и 12-17 години). Фармакокинетиката на даптомицин след еднократна доза даптомицин от 4 mg/kg при юноши на възраст 12-17 години като цяло е подобна на тази при здрави възрастни участници с нормална бъбречна функция с тенденция

към по-ниски AUC и Cmax при юноши. В групите на по-млади участници (2-6 години и 7-11 години) общият клирънс е по-висок, отколкото този при юноши, което води до по-ниско ниво на

експозиция (AUC и Cmax) и по-кратък елимининационен полуживот. Ефикасността не е оценена в това проучване.

Проведено е отделно проучване за оценка на фармакокинетиката на даптомицин след еднократна доза от 8 mg/kg или 10 mg/kg даптомицин като 1- или 2-часова инфузия при педиатрични участници на възраст 2 до 6 години, които получават стандартно антибактериално лечение, включително с доказана или подозирана инфекция, причинена от Грам-положителни микроорганизми.

Средната експозиция (AUC0-∞) е приблизително 429 и 550 μg*час/ml след приложение на съответно 8 и 10 mg/kg единични дози, подобно на експозицията, наблюдавана при възрастни при дози от

4 mg/kg в стационарно състояние (495 μg*час/ml). Фармакокинетиката на даптомицин изглежда

линейна в проучвания дозов диапазон. Полуживотът, клирънсът и обемът на разпределение са сходни при двете дозови нива.

Проведено е проучване фаза 4 за оценка на безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на даптомицин при педиатрични пациенти (1 до 17 години, включително) с уИКМТ, причинена от Грам-положителни патогени. Пациентите са включени в 4 групи (вж. точка 5.1). Приложени са интравенозни дози даптомицин 5 до 10 mg/kg и 256 деца получават даптомицин, като от 45 деца са взети проби за фармакинетични изследвания във възрастовите групи. След прилагане на многократни дози AUC0-tau на даптомицин е съответно 387, 438, 439 и 466 µg×час/ml за

12-17 години, 7-11 години, 2-6 години и 1-< 2 години, което показва, че експозицията на даптомицин е сходна в различните възрастови групи след кориригане на дозата на базата на телесното тегло и възрастта.

Средната Cmax варира от 62,4 μg/ml до 81,9 μg/ml. Терминалният t1/2 варира от 3,8 до 5,3 часа в различните възрастови групи, докато средният клирънс в стационарно състояние варира от 13,3 до 21,5 ml/час/kg. Съответстващият клирънс при пациентите в група с по-ниска възраст също е по- висок, което е в съответствие с предходни наблюдения. Постигнатите нива на експозиция с тези дози съответстват на постигнатите в проучването при възрастни пациенти с уИКМТ.

Затлъстяване

Системната експозиция на даптомицин, измерена чрез AUC, спрямо участниците без затлъстяване е около 28% по-висока при участниците с умерено затлъстяване (индекс на телесна маса 25-

40 kg/m2) и 42% по-висок при пациентите с екстремно затлъстяване (индекс на телесна маса

> 40 kg/m2). Не се счита, че е необходимо коригиране на дозата на базата само на затлъстяване.

Пол

Не са наблюдавани клинично значими разлики, свързани с пола, във фармакокинетиката на даптомицин.

Бъбречно увреждане

След приложение на еднократна интравенозна доза от 4 mg/kg или 6 mg/kg даптомицин за 30-минути на участници с различна степен на бъбречно увреждане общият клирънс на даптомицин (CL) се понижава, а системната експозиция (AUC) се повишава с намаляването на бъбречната функция (креатининов клирънс).

Въз основа на фармакокинетичните данни и моделиране AUC на даптомицин през първия ден след приложение на доза от 6 mg/kg на пациенти, получаващи HD или CAPD, е 2 пъти по-висока от тази, наблюдавана при пациентите с нормална бъбречна функция, получили същата доза. На втория ден след прилагането на доза 6 mg/kg на пациенти с HD и CAPD, AUC на даптомицин е приблизително 1,3 пъти по-висока от тази, наблюдавана след втора доза от 6 mg/kg при пациенти с нормална бъбречна функция. Въз основа на това се препоръчва при пациентите на HD или CAPD да се прилага даптомицин веднъж на всеки 48 часа в доза, препоръчителна за типа инфекция, която се лекува (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на даптомицин не се променя при участници с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B класификация на чернодробно увреждане) в сравнение със здрави доброволци, съответстващи по пол, възраст и тегло, след еднократна доза от 4 mg/kg. Не е необходимо коригиране на дозата при приложение на даптомицин при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Фармакокинетиката на даптомицин при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C класификация) не е оценена.

5.3Предклинични данни за безопасност

В проучвания с клинично значима продължителност (14-28 дни) приложението на даптомицин се свързва с минимални до леки дегенеративни/регенеративни промени в скелетните мускули при плъх и куче. Микроскопските промени в скелетната мускулатура са минимални (приблизително 0,05% миофибрите са засегнати), а по-високите дози са придружени от повишения на CPK. Не се наблюдават фиброза или рабдомиолиза. В зависимост от продължителността на проучването всички мускулни ефекти, включително микроскопски промени, са напълно обратими в рамките на 1-3 месеца след прекратяване на приема. Не се наблюдават функционални или патологични изменения на гладката или сърдечната мускулатура.

Най-ниското ниво, при което се наблюдава ефект (lowest observable effect level, LOEL) за миопатия при плъхове и кучета се наблюдава при нива на експозиция от 0,8 до 2,3-кратни на терапевтичните нива при хора при 6 mg/kg (30-минутна интравенозна инфузия) за пациентите с нормална бъбречна функция. Тъй като фармакокинетиката (вж. точка 5.2) е сравнима, границите на безопасност за двата начина на приложение са много сходни.

В проучване при кучета е доказано, че скелетната миопатия намалява при еднократно дневно приложение в сравнение със същата обща дневна доза, приложена фракционирано, което предполага, че миопатичните ефекти при животни са свързани главно с времевия интервал между дозите.

Наблюдавани са ефекти върху периферните нерви при по-високи дози, отколкото тези, свързани с ефекти върху скелетните мускули при възрастни плъхове и кучета, и главно са свързани с плазмената Cmax. Промените в периферните нерви се характеризират с минимална до лека аксонална дегенерация и често са придружени от функционални промени. Обратимостта на микроскоските и функционалните ефекти е пълна в рамките на 6 месеца след приема. Границите за безопасността за ефектите върху периферните нерви при плъхове и кучета са съответно 8 и 6 пъти въз основа на сравнение на стойностите на Cmax при ниво, при което не се наблюдава ефект (No Observed Effect Level, NOEL), като Cmax се постига при прием чрез 30-минутна интравенозна инфузия на 6 mg/kg веднъж дневно при пациенти с нормална бъбречна функция.

Находките от in vitro и някои in vivo проучвания с дизайн за проучване на механизма на миотоксичността на даптомицин показват, че плазмените мембрани на диференцираните, неволево съкращаващи се мускулни клетки са мишената на токсичното действие. Конкретният компонент от клетъчната повърхност, към който директно е насочен даптомицин не е установен. Наблюдава се също загуба/увреда на митохондрии, независимо че ролята и значимостта на тази находка в цялостната патология не е известна. Тази находка не е свързана с повлияване на мускулното съкращение.

За разлика от възрастните кучета, изглежда, че младите кучета са по-чувствителни към лезии на периферните нерви в сравнение със скелетна миопатия. При младите кучета се развиват лезии на периферните и спиналните нерви при дози, които са по-ниски от тези, свързани със скелетно- мускулна токсичност.

При кучета през неонаталния период, даптомицин предизвиква значителни клинични симптоми, като потрепване на мускули, мускулна ригидност в крайниците и нарушено използване на крайниците, което при дози ≥ 50 mg/kg/ден, води до понижаване на телесното тегло и влошаване в общото състояние на тялото, и налага ранно спиране на лечението в групите на такива дози. При по-ниски дозови нива (25 mg/kg/ден) се наблюдават леки и обратими клинични признаци на спазми и един случай на мускулна ригидност без каквито и да е ефекти върху телесното тегло. Липсва хистопатологична корелация в тъканите на периферната и централната нервна система при каквото

и да е дозово ниво и механизмът и клиничната значимост на нежеланите клинични признаци следователно са неизвестни.

Тестовете за репродуктивна токсичност не показват доказателства за ефекти върху фертилитета, ембриофеталното или постнаталното развитие. Въпреки това даптомицин може да премине през плацентата при бременни плъхове (вж. точка 5.2). Екскрецията на даптомицин в млякото при животни в пероида на лактация не е проучвана.

Не са провеждани дългосрочни проучвания за канцерогенност при гризачи. Даптомицин не е мутагенен или кластогенен в панел от in vivo и in vitro тестове за генотоксичност.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Натриев хидроксид (за коригиране на pH)

6.2Несъвместимости

Даптомицин Hospira не е физически или химически съвместим с разтвори, съдържащи глюкоза. Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3Срок на годност

3 години

След разтваряне: химическата и физическата стабилност по време на употреба на приготвения разтвор във флакона са доказани за 12 часа при 25°C и до 48 часа при 2°C – 8°C. Химическата и физическата стабилност на разредения разтвор в инфузионните сакове е установена като 12 часа при 25°C или 24 часа при 2°C – 8°C.

За 30-минутната интравенозна инфузия общото време на съхранение (приготвен разтвор във флакон и разреден разтвор в инфузионен сак; вижте точка 6.6) при 25°C не трябва да превишава

12 часа (или 24 при 2°C – 8°C).

За 2-минутната интравенозна инжекция времето на съхранение на приготвения разтвор във флакона (вж. точка 6.6) при 25°C не трябва да превишава 12 часа (или 48 при 2°C – 8°C).

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Продуктът не съдържа консерванти или бактериостатични средства. Ако не се използва незабавно, времето на съхранение при употреба е отговорност на потребителя и обикновено не трябва да е повече от 24 часа при температура до 2°C – 8°C, освен ако разтварянето/разреждането не е извършено при контролирани и валидирани антисептични условия.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).

За условията на съхранение след разтваряне и след разтваряне и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флакони 10 ml за еднократна употреба прозрачно стъкло от тип I със сива гумена запушалка и алуминиева капачка.

Предлага се в опаковки, съдържащи 1 флакон или 5 флакона.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Даптомицин Hospira може да се прилага интравенозно като инфузия в продължение на 30 или

60 минути или като инжекция в продължение на 2 минути (вж. точки 4.2 и 5.2). За подготовката на инфузионния разтвор се изисква допълнителна стъпка на разреждане, както е описано по-долу.

Даптомицин Hospira 350 mg прах за инжекционен/инфузионен разтвор

Даптомицин Hospira, приложен като 30- или 60-минутна интравенозна инфузия

Концентрация от 50 mg/ml на Даптомицин Hospira за инфузия се получава чрез разтваряне на лиофилизирания продукт със 7 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

За разтварянето на лиофилизирания продукт са необходими около 15 минути. Напълно разтвореният продукт ще изглежда бистър и е възможно наличието на няколко малки мехурчета или пяна по ръба на флакона.

За да подготвите Даптомицин Hospira за интравенозна инфузия, спазвайте следните инструкции: Трябва да се използва асептична техника по време на цялата процедура за разтваряне на лиофилизирания Даптомицин Hospira.

1.Полипропиленовата отчупваща се капачка трябва да бъде отстранена, за да се открият централните части на гумената запушалка. Изтрийте горната част на гумената запушалка с тампон, напоен със спирт или друг антисептичен разтвор, и оставете да изсъхне. След като сте я почистили, не докосвайте гумената запушалка и не позволявайте да се допре до друга повърхност. Изтеглете 7 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) в спринцовка, като използвате стерилна трансферна игла с размер 21 G или с по-малък диаметър, или безиглено устройство, след което бавно ги инжектирайте през средата на гумената запушалка във флакона, като насочвате иглата към стената на флакона.

2.Флаконът трябва да се завърти внимателно, за да се гарантира пълното овлажняване на продукта и да се остави да престои 10 минути.

3.Накрая флаконът трябва внимателно да се завърти/разклати с въртеливи движения за няколко минути, за да се получи бистър разтвор. Енергичното разклащане/завъртане трябва да се избягва за предотвратяване на образуването на пяна от продукта.

4.Преди употреба приготвеният разтвор трябва да се провери внимателно, за да се гарантира, че продуктът е в разтвора, както и да се провери визуално за отсъствието на частици. Приготвените разтвори на Даптомицин Hospira варират по цвят от бледожълти до светлокафяви.

5.Бавно изтеглете приготвения разтвор (50 mg даптомицин/ml) от флакона, като използвате стерилна игла с размер 21 G или с по-малък диаметър.

6.След това приготвеният разтвор трябва да се разреди с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) (обичайно количество 50 ml).

7.Обърнете флакона, за да може разтворът да се стече към запушалката. Като използвате нова спринцовка, въведете иглата в обърнатия флакон. Дръжте флакона в обърнато положение и върха на иглата на самото дъно на разтвора във флакона, докато изтегляте разтвора в

спринцовката. Преди да извадите иглата от флакона, изтеглете буталото изцяло до края на цилиндъра на спринцовката, за да изтеглите целия разтвор от обърнатия флакон.

8.Сменете иглата с нова игла за интравенозна инфузия.

9.Отстранете въздуха, големите въздушни мехурчета и излишния разтвор, за да получите необходимата доза.

10.Разтвореният и разреден разтвор след това трябва да се влее интравенозно в продължение на 30 или 60 минути, както е указано в точка 4.2.

Доказано е, че следните лекарства са съвместими, когато се добавят към инфузионни разтвори, съдържащи Даптомицин Hospira: азтреонам, цефтазидим, цефтриаксон, гентамицин, флуконазол, левофлоксацин, допамин, хепарин и лидокаин.

Даптомицин Hospira, приложен като 2-минутна интравенозна инжекция

За разтварянето на Даптомицин Hospira за интравенозна инжекция не трябва да се използва вода. Даптомицин Hospira трябва да се разтваря само с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

Концентрация от 50 mg/ml на Даптомицин Hospira за инжекция се получава чрез разтваряне на лиофилизирания продукт със 7 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

За разтварянето на лиофилизирания продукт са необходими около 15 минути. Напълно разтвореният продукт ще изглежда бистър и е възможно наличието на няколко малки мехурчета или пяна по ръба на флакона.

За да подготвите Даптомицин Hospira за интравенозна инжекция, спазвайте следните инструкции: Трябва да се използва асептична техника по време на цялата процедура за разтваряне на лиофилизирания Даптомицин Hospira.

1.Полипропиленовата отчупваща се капачка трябва да бъде отстранена, за да се открият централните части на гумената запушалка. Изтрийте горната част на гумената запушалка с тампон, напоен със спирт или друг антисептичен разтвор, и оставете да изсъхне. След като сте я почистили, не докосвайте гумената запушалка и не позволявайте да се допре до друга повърхност. Изтеглете 7 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) в спринцовка, като използвате стерилна трансферна игла с размер 21 G или с по-малък диаметър, или безиглено устройство, след което бавно ги инжектирайте през средата на гумената запушалка във флакона, като насочвате иглата към стената на флакона.

2.Флаконът трябва да се завърти внимателно, за да се гарантира пълното овлажняване на продукта и да се остави да престои 10 минути.

3.Накрая флаконът трябва внимателно да се завърти/разклати с въртеливи движения за няколко минути, за да се получи бистър разтвор. Енергичното разклащане/завъртане трябва да се избягва за предотвратяване на образуването на пяна от продукта.

4.Преди употреба приготвеният разтвор трябва да се провери внимателно, за да се гарантира, че продуктът е в разтвора, както и да се провери визуално за отсъствието на частици. Приготвените разтвори на Даптомицин Hospira варират по цвят от бледожълти до светлокафяви.

5.Бавно изтеглете приготвения разтвор (50 mg даптомицин/ml) от флакона, като използвате стерилна игла с размер 21 G или с по-малък диаметър.

6.Обърнете флакона, за да може разтворът да се стече към запушалката. Като използвате нова спринцовка, въведете иглата в обърнатия флакон. Дръжте флакона в обърнато положение и върха на иглата на самото дъно на разтвора във флакона, докато изтегляте разтвора в спринцовката. Преди да извадите иглата от флакона, изтеглете буталото изцяло до края на цилиндъра на спринцовката, за да изтеглите целия разтвор от обърнатия флакон.

7.Сменете иглата с нова игла за интравенозна инжекция.

8.Отстранете въздуха, големите въздушни мехурчета и излишния разтвор, за да получите необходимата доза.

9.Приготвеният разтвор след това трябва да се инжектира интравенозно бавно в продължение на 2 минути, както е указано в точка 4.2.

Флаконите с Даптомицин Hospira са само за еднократна употреба.

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага след разтваряне (вж. точка 6.3).

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Даптомицин Hospira 500 mg прах за инжекционен/инфузионен разтвор

Даптомицин Hospira, приложен като 30- или 60-минутна интравенозна инфузия

Концентрация от 50 mg/ml на Даптомицин Hospira за инфузия се получава чрез разтваряне на лиофилизирания продукт с 10 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

За разтварянето на лиофилизирания продукт са необходими около 15 минути. Напълно разтвореният продукт ще изглежда бистър и е възможно наличието на няколко малки мехурчета или пяна по ръба на флакона.

За да подготвите Даптомицин Hospira за интравенозна инфузия, спазвайте следните инструкции: Трябва да се използва асептична техника по време на цялата процедура за разтваряне на лиофилизирания Даптомицин Hospira.

1.Полипропиленовата отчупваща се капачка трябва да бъде отстранена, за да се открият централните части на гумената запушалка. Изтрийте горната част на гумената запушалка с тампон, напоен със спирт или друг антисептичен разтвор, и оставете да изсъхне. След като сте я почистили, не докосвайте гумената запушалка и не позволявайте да се допре до друга повърхност. Изтеглете 10 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) в спринцовка, като използвате стерилна трансферна игла с размер 21 G или с по-малък диаметър, или безиглено устройство, след което бавно ги инжектирайте през средата на гумената запушалка във флакона, като насочвате иглата към стената на флакона.

2.Флаконът трябва да се завърти внимателно, за да се гарантира пълното овлажняване на продукта и да се остави да престои 10 минути.

3.Накрая флаконът трябва внимателно да се завърти/разклати с въртеливи движения за няколко минути, за да се получи бистър разтвор. Енергичното разклащане/завъртане трябва да се избягва за предотвратяване на образуването на пяна от продукта.

4.Преди употреба приготвеният разтвор трябва да се провери внимателно, за да се гарантира, че продуктът е в разтвора, както и да се провери визуално за отсъствието на частици. Приготвените разтвори на Даптомицин Hospira варират по цвят от бледожълти до светлокафяви.

5.Бавно изтеглете приготвения разтвор (50 mg даптомицин/ml) от флакона, като използвате стерилна игла с размер 21 G или с по-малък диаметър.

6.След това приготвеният разтвор трябва да се разреди с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) (обичайно количество 50 ml).

7.Обърнете флакона, за да може разтворът да се стече към запушалката. Като използвате нова спринцовка, въведете иглата в обърнатия флакон. Дръжте флакона в обърнато положение и върха на иглата на самото дъно на разтвора във флакона, докато изтегляте разтвора в спринцовката. Преди да извадите иглата от флакона, изтеглете буталото изцяло до края на цилиндъра на спринцовката, за да изтеглите целия разтвор от обърнатия флакон.

8.Сменете иглата с нова игла за интравенозна инфузия.

9.Отстранете въздуха, големите въздушни мехурчета и излишния разтвор, за да получите необходимата доза.

10.Разтвореният и разреден разтвор след това трябва да се влее интравенозно в продължение на 30 или 60 минути, както е указано в точка 4.2.

Доказано е, че следните лекарства са съвместими, когато се добавят към инфузионни разтвори, съдържащи Даптомицин Hospira: азтреонам, цефтазидим, цефтриаксон, гентамицин, флуконазол, левофлоксацин, допамин, хепарин и лидокаин.

Даптомицин Hospira, приложен като 2-минутна интравенозна инжекция

За разтварянето на Даптомицин Hospira за интравенозна инжекция не трябва да се използва вода. Даптомицин Hospira трябва да се разтваря само с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

Концентрация от 50 mg/ml на Даптомицин Hospira за инжекция се получава чрез разтваряне на лиофилизирания продукт с 10 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

За разтварянето на лиофилизирания продукт са необходими около 15 минути. Напълно разтвореният продукт ще изглежда бистър и е възможно наличието на няколко малки мехурчета или пяна по ръба на флакона.

За да подготвите Даптомицин Hospira за интравенозна инжекция, спазвайте следните инструкции: Трябва да се използва асептична техника по време на цялата процедура за разтваряне на лиофилизирания Даптомицин Hospira.

1.Полипропиленовата отчупваща се капачка трябва да бъде отстранена, за да се открият централните части на гумената запушалка. Изтрийте горната част на гумената запушалка с тампон, напоен със спирт или друг антисептичен разтвор, и оставете да изсъхне. След като сте я почистили, не докосвайте гумената запушалка и не позволявайте да се допре до друга повърхност. Изтеглете 10 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) в спринцовка, като използвате стерилна трансферна игла с размер 21 G или с по-малък диаметър, или безиглено устройство, след което бавно ги инжектирайте през средата на гумената запушалка във флакона, като насочвате иглата към стената на флакона.

2.Флаконът трябва да се завърти внимателно, за да се гарантира пълното овлажняване на продукта и да се остави да престои 10 минути.

3.Накрая флаконът трябва внимателно да се завърти/разклати с въртеливи движения за няколко минути, за да се получи бистър разтвор. Енергичното разклащане/завъртане трябва да се избягва за предотвратяване на образуването на пяна от продукта.

4.Преди употреба приготвеният разтвор трябва да се провери внимателно, за да се гарантира, че продуктът е в разтвора, както и да се провери визуално за отсъствието на частици. Приготвените разтвори на Даптомицин Hospira варират по цвят от бледожълти до светлокафяви.

5.Бавно изтеглете приготвения разтвор (50 mg даптомицин/ml) от флакона, като използвате стерилна игла с размер 21 G или с по-малък диаметър.

6.Обърнете флакона, за да може разтворът да се стече към запушалката. Като използвате нова спринцовка, въведете иглата в обърнатия флакон. Дръжте флакона в обърнато положение и върха на иглата на самото дъно на разтвора във флакона, докато изтегляте разтвора в спринцовката. Преди да извадите иглата от флакона, изтеглете буталото изцяло до края на цилиндъра на спринцовката, за да изтеглите целия разтвор от обърнатия флакон.

7.Сменете иглата с нова игла за интравенозна инжекция.

8.Отстранете въздуха, големите въздушни мехурчета и излишния разтвор, за да получите необходимата доза.

9.Приготвеният разтвор след това трябва да се инжектира интравенозно бавно в продължение на 2 минути, както е указано в точка 4.2.

Флаконите с Даптомицин Hospira са само за еднократна употреба.

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага след разтваряне (вж. точка 6.3).

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Hospira UK Limited Horizon, Honey Lane, Hurley, Maidenhead SL6 6RJ

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/17/1175/001

EU/1/17/1175/002

EU/1/17/1175/003

EU/1/17/1175/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

<Дата на първо разрешаване: {ДД месец ГГГГ}> <Дата на последно подновяване: {ДД месец ГГГГ}>

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

<{ММ/ГГГГ}>

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта