Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebixa (memantine hydrochloride) – кратка характеристика на продукта - N06DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоEbixa
ATC кодN06DX01
Веществоmemantine hydrochloride
ПроизводителH. Lundbeck A/S

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ebixa 10 mg филмирани таблетки.

Ebixa 20 mg филмирани таблетки.

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg мемантин хидрохлорид (memantine hydrochloride), еквивалентен на 8,31 mg мемантин.

Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg мемантин фидрохлорид (memantine hydrochloride), Еквивалентен на 16,62 mg мемантин.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирани таблетки.

Ebixa 10 mg филмирани таблетки.

Бледожълти до жълти филмирани таблетки с овална форма и делителна черта, отпечатано числото „1 0” от едната страна и „М М” от другата.Таблетката може да бъде разделена на две равни дози.

Ebixa 20 mg филмирани таблетки.

Бледочервени до сиво-червени, овално-продълговати филмирани таблетки, на едната им страна е отпечатано числото „20”, а от другата страна - буквите „МЕМ”

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на възрастни пациенти с умерена до тежка степен на болестта на Алцхаймер.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекар, с опит в диагностицирането и лечението на деменцията на Алцхаймер.

Дозировка

Лечението трябва да започне само ако има лице, което да се грижи за болния и редовно да следи приема на лекарствения продукт от пациента. Диагнозата трябва да бъде поставена в съответствие със съвременните диагностични принципи.

Поносимостта и дозирането на мемантин трябва да се преоценява регулярно, за предпочитане до 3 месеца след започване на лечението. След което, клиничната полза от мемантин и поносимостта на пациента към лечението, следва да се преоценява регулярно, в съответствие с настоящите клинични ръководства. Поддържащото лечение може да продължи, докато терапевтична полза е задоволителна и пациентът понася лечението с мемантин. При наличие на доказателства за отпадане на терапевтичня ефект или ако пациента не понася лечението, трябва да се обмисли прекратяване на мемантина

Възрастни:

Титриране на дозата

Максималната дневна доза е 20 mg дневно. За да се намали рискът от нежелани лекарствени реакции, поддържащата доза дневно се достига чрез постепенно увеличение с по 5 mg седмично през първите три седмици, както следва:

Седмица 1 (ден 1-7)

Пациентът трябва да приема половин филмирана таблетка от 10 mg (5 mg) дневно в продължение на 7 дни.

Седмица 2 (ден 8-14)

Пациентът трябва да приема една филмирана таблетка от 10 mg (10 mg) дневно в продължение на 7 дни.

Седмица 3 (ден 15-21)

Пациентът трябва да приема една и половина филмирана таблетка от 10 mg (15 mg) дневно в продължение на 7 дни.

От седмица 4 нататък

Пациентът трябва да приема две филмирана таблетка от 10 mg (20 mg) или една филмирана таблетка от 20 mg дневно.

Подържаща доза

Препоръчваната подържаща доза е 20 mg дневно.

Пациенти в старческа възраст:

Въз основа на клиничните проучвания, препоръчваната дневна доза за пациенти на възраст над 65 години е 20 mg дневно (две филмирани таблетки от 10 mg или една от 20 mg веднъж дневно), както е посочено по-горе.

Бъбречно увреждане: При пациенти с леко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс 50-80 ml/min) не се налага адаптиране на дозата. При пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 - 49 ml/min) дневната доза трябва да бъде 10 mg дневно. При добра поносимост след поне 7 дневно лечение, дозата може да бъде увеличена до 20 mg/ден съгласно стандартната схема на титриране. При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 5-29 ml/min) дневната доза трябва да бъде 10 mg дневно.

Чернодробно увреждане: При пациенти с леко или умерено нарушена чернодробна функция (клас А и В по Child-Pugh) не е необходимо адаптиране на дозата. Няма данни за употребата на мемантин при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Не се препоръчва прилагането на Ebixa при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Педиатрична популация:

Няма налични данни.

Начин на приложение

Ebixa трябва да се приема перорално веднъж дневно и всеки ден да се приема по едно и също време. Филмираните таблетки могат да се приемат със или без храна

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Препоръчва се повишено внимание при пациенти с епилепсия, анамнеза за гърчове или пациенти с предразполагащи фактори за епилепсия.

Трябва да се избягва едновременната употреба на антагонисти на N-метил-D-аспартат (NMDA), като амантадин, кетамин или декстрометорфан. Тези съединения действат върху същата рецепторна система, както мемантин, и следователно нежеланите реакции (свързани главно с централната нервна система (ЦНС)) могат да бъдат по-чести и по-силно изразени (вижте точка 4.5).

Някои фактори, които могат да повишат pH на урината (вижте точка 5.2 “Елиминиране”), могат да наложат внимателно проследяване на пациента. Тези фактори включват драстични промени в диетата, например от месна към вегетарианска диета, или масивен прием на алкализиращи стомашни буфери. Освен това pH на урината може да се повиши при състояния на бъбречна тубуларна ацидоза (БТА) или тежки инфекции на отделителната система с Proteus bacteria.

При повечето клинични проучвания пациенти със скоро прекаран инфаркт на миокарда, декомпенсирана застойна сърдечна недостатъчност (клас по NYHA III-IV) или неконтролирана хипертония са били изключени. Вследствие на това има само ограничени данни и пациентите с такива състояния трябва да бъдат проследявани внимателно.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Поради фармакологичните ефекти и механизма на действие на мемантин могат да възникнат следните взаимодействия:

Начинът на действие дава основания да се предполага, че ефектите на L-допа, допаминергичните агонисти и антихолинергичните средства могат да бъдат засилени при едновременно лечение с антагонисти на NMDA като мемантин. Ефектите на барбитуратите и невролептиците могат да бъдат намалени. Едновременното приложение на мемантин и спазмолитични средства, дантролен или баклофен може да измени действието им и това да наложи коригиране на дозата.

Едновременната употреба на мемантин и амантадин трябва да се избягва поради риск от фармакотоксична психоза. И двете съединения представляват химично сродни антагонисти на NMDA. Същото може да се отнася до кетамина и декстрометорфана (вижте точка 4.4). Публикуван е един клиничен случай за вероятен риск и при комбинацията на мемантин и фенитоин.

Други активни вещества, като циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, използващи същата бъбречна система за катионен транспорт както амантадин, е възможно да взаимодействат с мемантин, което води до потенциален риск от повишение на плазмените нива.

Има вероятност за понижаване на серумното ниво на хидрохлоротиазид (HCT), когато мемантин се прилага едновременно с HCT или с комбинация, включваща HCT.

В постмаркетинговия опит има съобщения за изолирани случаи на повишено международно нормализирано отношение (INR) при пациенти, които са лекувани едновременно с варфарин. Въпреки че не е установена причинно-следствена връзка, препоръчително е внимателно проследяване на протромбиновото време или INR при пациенти, които се лекуват едновременно с перорални антикоагуланти.

При фармакокинетични изпитвания (ФК) при еднократна доза при млади здрави доброволци не се наблюдават значими взаимодействия между активните вещества на мемантин и глибурид/метформин или донепезил.

При клинично изпитване при млади здрави лица не се наблюдава значим ефект на мемантин върху фармакокинетиката на галантамин.

Мемантин не инхибира in vitro CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавин-съдържащата монооксигеназа, епоксид-хидролазата или сулфонирането.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни или данните са недостатъчни за използването на мемантин при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват възможност за намалено вътрематочно развитие при нива на експозиция, които са идентични или леко завишени спрямо експозицията при човека (вижте точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Мемантин не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене

Не е известно дали мемантин се излъчва с човешкото мляко, но, като се има предвид липофилността на веществото, това е твърде възможно. Жените, които приемат мемантин, не трябва да кърмят.

Фертилитет

Не са отбелязани нежелани реакции на мемантин върху мъжкия и женския фертилитет.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Умерената до тежка степен на болестта на Алцхаймер обикновено води до нарушена способност за шофиране и влошава способността за работа с машини. Освен това Еbixa повлиява в малка до умерена степен способността за шофиране и работа с машини, така че амбулаторните пациенти трябва да бъдат предупреждавани да внимават много.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасностт При клинични проучвания при лека до тежка деменция, включващи 1 784 пациенти, лекувани с

Ebixa и 1 595 пациенти, третирани с плацебо, общата честота на нежеланите лекарствени реакции при Еbixa не се различава от тази при плацебо, като нежеланите лекарствени реакции обикновено са леки до умерени по тежест. Най-често появяващите се нежелани лекарствени реакции с по-висока честота в групата на Еbixa, отколкото в групата на плацебо, са замаяност (съответно 6,3 % срещу 5,6 %), главоболие (5,2 % срещу 3,9 %), запек (4,6 % срещу 2,6 %) и сънливост (3,4 % срещу 2,2 %) и високо кръвно налягане (4,1% срещу 2,8%).

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, посочени в таблицата по-долу, са регистрирани по време на клинични проучвания с Ebixa и след пускането му на пазара.Нежеланите лекарствени реакции са категоризирани съгласно системо-органни класове, като се използва следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥1/10 000 до < 1/1000), много редки (< 1/10000), с неизвестна честота (при наличните данни не може да се направи оценка). При всяко групиране в зависимост от честота, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.

СИСТЕМО-ОРГАННИ КЛАСОВЕ

ЧЕСТОТА

НЕЖЕЛАНА РЕАКЦИЯ

Инфекции и инфестации

Нечести

Гъбични инфекции

Нарушения на имунната система

Чести

Свръхчувствителност към лекарства

 

 

 

Психични нарушения

Чести

Сънливост

 

Нечести

Обърканост

 

Нечести

Халюцинации1

 

С неизвестна

Психотични реакции2

 

честота

 

 

 

 

Нарушения на нервната система

Чести

Замаяност

 

Чести

нарушение на равновесието

 

Нечести

Нарушена походка

 

Много редки

Гърчове

Сърдечни нарушения

Нечести

Сърдечна недостатъчност

Съдови нарушения

Чести

Хипертония

 

Нечести

Венозна тромбоза/тромбоемболизъм

 

 

 

Респираторни, гръдни и

Чести

Диспнея

медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни нарушения

Чести

Запек

 

Нечести

Повръщане

 

С неизвестна

Панкреатит2

 

честота

 

Чернодробно-жлъчни

Чести

Повишени стойности на

нарушения

 

чернодробните ензими

 

Нечести

Хепати

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на

Чести

Главоболие

мястото на приложение

 

 

 

Нечести

Умора

1Халюцинации са наблюдавани главно при пациенти с тежка форма на болестта на Алцхаймер.

2Изолирани случаи, съобщавани в постмаркетинговия опит

Болестта на Алцхаймер се свързва с депресия, суицидни идеи и опити за самоубийство. В постмаркетинговия опит такива реакции се съобщават при пациенти, лекувани с Еbixa.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в ПриложениеV*.

4.9Предозиране

Има ограничен опит със случаи на предозиране в клиничните изпитвания и постмаркетинговия опит.

Симптоми: Случаите на относително високо предозиране (съответно 200 mg и 105 mg/ден за три дни) се свързват или със симптоми на умора, слабост и/или диария или протичат безсимптомно. В случаи на предозиране с доза под 140 mg или при неизвестна доза при пациенти се проявяват

симптомите, свързани с ЦНС (обърканост, сънливост, сомнолентност, световъртеж, възбуда, агресивност, халюцинации и нарушена походка) и/или с гастроинтестинален произход (повръщане и диария).

Внай-тежкия случай на предозиране пациентът е оцелял при перорален прием на общо 2 000 mg мемантин с последващи ефекти върху ЦНС (10-дневна кома с последваща диплопия и възбуда).

Втози случай пациентът е лекуван симптоматично и с плазмофереза. Пациентът се е възстановил без дълготрайни последствия.

Вдруг случай на високо предозиране с перорален прием на 400 mg мемантин пациентът също е оцелял и се е възстановил. Пациентът е имал симптоми, свързани с ЦНС като неспокойствие,психоза, зрителни халюцинации, проконвулсивност, сомнолентност, ступор и безсъзнание.

Лечение: При предозиране лечението трябва да бъде симптоматично. Няма специфичен антидот при интоксикация и предозиране. За отстраняване на активното вещество се прилага стандартна клинична процедура, като например стомашна промивка, активен въглен (за предотвратяване на потенциална ентерохепатална рециркулация), повишаване киселинността на урината, засилена диуреза.

В случай на признаци и симптоми на общо свръхстимулиране на централната нервна система (ЦНС), трябва да се обмисли внимателно симптоматично клинично лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Психоаналептици. Други лекарства против деменция, ATC код: N06DX01.

Нараства броя на доказателствата за това, че нарушеното функциониране на глутаматергичната невротрансмисия, по-конкретно на рецепторите за NMDA, допринася както за проявата на симптомите, така и за прогресирането на болестта при невродегенеративната деменция.

Мемантин е волтаж-зависим, с умерен афинитет и неконкурентен NMDA-рецепторен антагонист. Той модулира ефектите на патологично повишените тонични нива на глутамата, които могат да доведат до нарушено функциониране на невроните.

Клинични проучвания: При проведено проучване с монотерапия при група пациенти, страдащи от умерена до тежка степен на болестта на Алцхаймер (изходен общ резултат от мини изследване на психичния статус (mini mental state examination) (MMSE) при основа 3 до 14) са проследени общо 252 амбулаторни пациенти. Проучването демонстрира благоприятните ефекти от лечението с мемантин в сравнение с плацебо в продължение на 6 месеца (анализ на наблюдаваните случаи за впечатлението на клинициста за промяна на базата на разговор (the clinician´s interview based impression of change) (CIBIC-plus): p = 0,025; съвместно проучване на болестта на Алцхаймер – ежедневни дейности (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living) (ADCS-ADLsev): p = 0,003; батерия за тежки увреждания (severe impairment battery) (SIB): p = 0,002).

При проведено проучване с мемантин като монотерапия при лека до умерена степен на болестта на Алцхаймер (изходен общ MMSE-резултат при основа 10 до 22) са обхванати 403 пациенти. Ефектът при лекуваните с мемантин пациенти е статистически значимо по-добър в сравнение с този при лекуваните с плацебо пациенти по отношение на основните точки: скала за оценка на болестта на Алцхаймер (Alzheimer´s disease assessment scale) (ADAS-cog)

(p = 0,003) и CIBIC-plus (p = 0,004) през 24-та седмица при последното проведено наблюдение

(last observation carried forward) (LOCF). При друго проучване с монотерапия на лека до

умерена болест на Алцхаймер са рандомизирани общо 470 пациенти (изходен общ MMSE- резултат при основа 11 до 23). При проспективно дефинирания първичен анализ през 24-та седмица не е постигната статистическа значимост на първична ефикасност.

При мета-анализ на пациенти с умерена до тежка степен на болест на Алцхаймер (общ MMSE- резултат при основа < 20) от шест плацебо-контролирани, 6-месечни проучвания, фаза III (включващи проучвания с монотерапия и проучвания при пациенти на постоянна доза ацетилхолинестеразни инхибитори) се установява, че съществува статистически значим ефект в полза на лечението с мемантин за когнитивната, глобалната и функционалната сфера. При пациенти с придружаващо влошаване във всичките три сфери, резултатите показват статистически значим ефект от мемантин предотвратяващ влошаването, като два пъти повече от третираните с плацебо пациенти демонстрират влошаване във всичките три сфери в

сравнение с лекуваните с мемантин пациенти (21 % срещу 11 %, p 0,0001).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция: Мемантин има абсолютна бионаличност приблизително 100 %. tmax е между 3 и 8 часа. Няма данни, че храната повлиява абсорбцията на мемантин.

Разпределение: Дневните дози от 20 mg водят до стационарни плазмени концентрации на мемантин, които варират от 70 до 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) с големи интериндивидуални различия. Когато се прилагат дневни дози от 5 до 30 mg се изчислява средно съотношение цереброспинална течност (ЦСТ)/серум 0,52. Обемът на разпределение е приблизително 10 l/kg. Около 45 % от количеството мемантин е свързано с плазмените белтъци.

Биотрансформация: При човека около 80 % от циркулиращите форми на мемантин са под формата на изходното съединение. Главните метаболити при човека са N-3,5-диметил- глудантан, изомерната смес на 4- и 6-хидрокси-мемантин и 1-нитрозо-3,5-диметил-адамантан. Нито един от тези метаболити не проявява NMDA-антагонистична активност. Не е открит цитохром P 450 катализиран метаболизъм in vitro.

При проучване с перорално прилаган 14C-мемантин, средно 84 % от дозата се възстановява в рамките на 20 дни, като повече от 99 % се екскретира през бъбреците.

Елиминиране: Мемантин се елиминира по моноекспоненциална крива с терминален t½ от 60 до 100 часа. При доброволци с нормална бъбречна функция общият клирънс (Cltot) достига до 170 ml/min/1,73 m² и част от общия бъбречен клирънс се реализира чрез тубуларна секреция.

Бъбречният обмен включва също тубулна резорбция, която вероятно е опосредствана от катион-транспортиращи белтъци. Степента на бъбречно елиминиране на мемантин в условията на алкална урина може да бъде намалена 7 до 9 пъти (вижте точка 4.4). Алкализирането на урината може да се дължи на драстични промени в диетата, например от месна към вегетарианска диета, или на масивен прием на алкализиращи стомашни буфери.

Линейност: Проучванията при доброволци показват линейна фармакокинетика в дозовия диапазон от 10 до 40 mg.

Връзка фармакокинетика/фармакодинамика: При доза 20 mg мемантин дневно нивата в цереброспиналната течност отговарят на стойността ki (ki = константа на инхибиране) на мемантин, която е 0,5 µmol в кората на фронталния дял при човека.

5.3Предклинични данни за безопасност

При краткосрочни проучвания върху плъхове мемантин, както другите NMDA-антагонисти, предизвиква невронална вакуолизация и некроза (лезии на Olney) само след дози, водещи до високи пикови серумни концентрации. Атаксия и други преклинични признаци предшестват вакуолизацията и некрозата. Тъй като ефектите не са наблюдавани при дългосрочни проучвания при гризачи и негризачи, клиничната връзка с тези резултати липсва.

При проучвания за токсичност са наблюдавани променливи изменения в очите при повтарящи се дози при гризачи и кучета, но не и при маймуни. Специфичните офталмологични прегледи при клиничните проучвания с мемантин не разкриват никакви очни изменения.

При гризачи е наблюдавана фосфолипидоза в белодробните макрофаги поради натрупване на мемантин в лизозомите. Този ефект е познат от други активни вещества с катионни амфифилни свойства. Вероятно съществува връзка между това натрупване и вакуолизацията, наблюдавана в белите дробове. Този ефект е наблюдаван само при прилагане на високи дози при гризачи. Клиничната значимост на тези резултати не е известна.

Не е установена генотоксичност на мемантин след изследване по стандартни методики. Няма данни за карциногенност при доживот-продължителни проучвания при мишки и плъхове. Мемантин не е тератогенен при плъхове и зайци, дори и в дози, токсични за майката, и не са отбелязани нежелани лекарствени реакции на мемантин върху фертилитета. При плъхове е отбелязано понижаване на феталното развитие при нива на експозиция, които са идентични или малко по-високи от тези на експозицията при хора.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката за 10/20 mg филмирани таблетки: Микрокристална целулоза Кроскарамелоза натрий Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Обвивка на таблетката за 10/20 mg филмирани таблетки: Хипромелоза Макрогол 400 Титанов диоксид Железен оксид, жълт

Допълнително за 10 mg филмирани таблетки: Железен оксид жълт

Допълнително за 20 mg филмирани таблетки: Железен оксид жълт и червен

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

4 години.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Данни за опаковката

Блистер: PVDC/PE/PVC/алуминиев блистер или PP/алуминиев блистер Ebixa 10 mg филмирани таблетки:

Опаковки от 14, 28, 30, 42, , 50, 56, ,70, 84, 98, , 100, 112 филмирани таблетки.

Групова опаковка съдържаща 980 (10 опаковки по 98) и 1000 (20 опаковки по 50) филмирани таблетки.

Перфориран еднодозов блистер: PVDC/PE/PVC/алуминиев блистер или PP/алуминиев блистер. Опаковките от 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 и 100 x 1 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Ebixa 20 mg филмирани таблетки:

Опаковки от 14, 28, 30, 42, 50 56, 70, 84, 98, 100, 112 филмирани таблетки.

Групова опаковка съдържаща 840 (20 х 42) филмирани таблетки.

Перфориран еднодозов блистер: PVDC/PE/PVC/Al-blister or PP/Al-blister Pack sizes 49 x 1, 56 x1, 98 x 1 and 100 x 1 film-coated tablets

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby

Дания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/02/219/001-003

EU/1/02/219/007-012

EU/1/02/219/014-021

EU/1/02/219/023-035

EU/1/02/219/037-049

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 15Май 2002 Дата на последно подновяване: 15Май 2007

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) http://www.ema.europa.eu/.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ebixa 5 mg/впръскване, перорален разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяко задействане на помпата (едно изпомпване) отделя 0,5 ml разтвор, съдържащ 5 mg мемантин хидрохлорид, еквивалентен на 4,16 mg мемантин.

Помощни вещества с известно действие: Всеки милилитър от разтвора съдържа 100 mg

сорбитол (Е420) и 0,5 mg калий, вижте точка 4.4.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Перорален разтвор.

Разтворът е прозрачен и безцветен до светло жълтеникав.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на възрастни пациенти с умерена до тежка болест на Алцхаймер.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекар, с опит в диагностицирането и лечението на деменцията на Алцхаймер.

Дозировка

Лечението трябва да започне само ако има лице, което да се грижи за болния и редовно да следи приема на лекарствения продукт от пациента. Диагнозата трябва да бъде поставена в съответствие със съвременните диагностични принципи.

Поносимостта и дозирането на мемантин трябва да се преоценява регулярно, за предпочитане до 3 месеца след започване на лечението. След което, клиничната полза от мемантин и поносимостта на пациента към лечението, следва да се преоценява регулярно, в съответствие с настоящите клинични ръководства. Поддържащото лечение може да продължи, докато терапевтична полза е задоволителна и пациентът понася лечението с мемантин. При наличие на доказателства за отпадане на терапевтичня ефект или ако пациента не понася лечението, трябва да се обмисли прекратяване на мемантина.

Възрастни

Титриране на дозата

Максималната дневна доза е 20 mg веднъж на ден.. За да се намали рискът от нежелани реакции, поддържащата доза трябва да се достигне чрез постепенно увеличение с по 5 mg седмично през първите три седмици, както следва:

Седмица 1 (ден 1-7):

Пациентът трябва да приема по 0,5 ml разтвор (5 mg), еквивалентни на едно изпомпване на помпата дневно в продължение на 7 дни.

Седмица 2 (ден 8-14):

Пациентът трябва да приема по 1 ml разтвор (10 mg), еквивалентен на две изпомпвания на помпата дневно в продължение на 7 дни.

Седмица 3 (ден 15-21):

Пациентът трябва да приема по 1,5 ml разтвор (15 mg), еквивалентни на три изпомпвания на помпата дневно в продължение на 7 дни.

От седмица 4 нататък:

Пациентът трябва да приема 2 ml разтвор (20 mg), еквивалентни на четири изпомпвания на помпата, веднъж на ден.

Подържаща доза:

Препоръчваната подържаща доза е 20 mg на ден.

Пациенти в старческа възраст

Въз основа на клиничните проучвания, Препоръчваната дневна доза за пациенти на възраст над 65 години е 20 mg на ден (2 ml разтвор, еквивалентни на четири изпомпвания на помпата), както е посочено по-горе.

Бъбречно увреждане

При пациенти с леко нарушена бъбречна функция (креатининов клирънс 50-80 ml/min) не се налага промяна в дозата. При пациенти с умерено нарушена бъбречна функция (креатининов клирънс 30-49 ml/min) дневната доза трябва да бъде 10 mg (1 ml разтвор, еквивалентен, на две изпомпвания на помпата). При добра поносимост след поне 7 дневно лечение, дозата може да бъде увеличена до 20 mg/ден съгласно стандартната схема на титриране. При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 5-29 ml/min) дневната доза трябва да бъде 10 mg (1 ml разтвор, еквивалентен на две изпомпвания на помпата) на ден.

Чернодробно увреждане

При пациенти с леко или умерено нарушена чернодробна функция (клас А и В по Child-Pugh) не е необходима промяна на дозата. Няма данни за употребата на мемантин при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Не се препоръчва прилагането на Ebixa при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Педиатрична популация

Няма налични данни. Поради липса на достатъчно данни за безопасност и ефикасност употребата на Ebixa при деца под 18 години не се препоръчва.

Начин на приложение

Ebixa трябва да се приема перорално веднъж дневно, всеки ден по едно и също време. Разтворът може да се приема със или без храна. Разтворът не трябва да се излива или изпомпва в устата директно от бутилката или помпата, а трябва да се дозира в лъжица или в чаша вода с помощта на помпата.

За подробни инстукции относно подготовката и работата с продукта вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Препоръчва се повишено внимание при пациенти с епилепсия, анамнеза за гърчове или пациенти с предразполагащи фактори към епилепсия.

Трябва да се избягва едновременната употреба с други антагонисти на N-метил-D-аспартат (NMDA), като амантадин, кетамин или декстрометорфан. Тези съединения действат върху същата рецепторна система, както мемантин, и следователно нежеланите лекарствени реакции (свързани главно с централната нервна система (ЦНС) могат да бъдат по-чести и по-силно изразени (вижте точка 4.5).

Някои фактори, които могат да повишат pH на урината (вижте точка 5.2 “Елиминиране”), налагат внимателно проследяване на пациента. Тези фактори включват драстични промени в диетата, например от месна към вегетарианска диета, или значителен прием на алкализиращи стомашни буфери. Освен това pH на урината може да се повиши при състояния на бъбречна тубулна ацидоза (БТА) или тежки инфекции на отделителната система с Proteus bacteria.

При повечето клинични проучвания пациенти със скоро прекаран инфаркт на миокарда, декомпенсирана застойна сърдечна недостатъчност (клас по NYHA III-IV) или неконтролирана хипертония са били изключени. Вследствие на това има само ограничени данни и пациентите с такива състояния трябва да бъдат проследявани внимателно.

Помощни вещества: Пероралният разтвор съдържа сорбитол. Пациенти с редки наследствени проблеми като фруктозна непоносимост не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Поради фармакологичните ефекти и механизма на действие на мемантин могат да възникнат следните взаимодействия:

Начинът на действие дава основания да се предполага, че ефектите на L-допа, допаминергичните агонисти и антихолинергичните средства могат да бъдат засилени при едновременно лечение с антагонисти на NMDA като мемантин. Ефектите на барбитуратите и невролептиците могат да бъдат намалени. Едновременното прилагане на мемантин и спазмолитични средства, дантролен или баклофен, може да измени действието им и това да наложи коригиране на дозата.

Едновременната употреба на мемантин и амантадин трябва да се избягва поради риск от фармакотоксична психоза. И двете съединения представляват химично сродни антагонисти на NMDA. Същото може да се отнася до кетамина и декстрометорфана (вижте точка 4.4). Публикуван е един клиничен случай за възможен риск и при комбинацията на мемантин и фенитоин.

Други активни вещества, като циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, които използват същата бъбречна система за катионен транспорт както амантадин, също е възможно да взаимодействат с мемантин, което води до потенциален риск от повишени плазмени нива.

Има вероятност за понижено серумно ниво на хидрохлоротиазид (HCT), когато мемантин се прилага едновременно с HCT или в комбинация, включваща HCT.

В пост-маркетинговия опит има съобщения за изолирани случаи на повишено международно нормализирано отношение (INR) при пациенти, които са лекувани едновременно с варфарин. Въпреки, че не е установена причинно-следствена връзка, препоръчително е внимателно проследяване на протромбиновото време или INR при пациенти, които се лекуват едновременно с перорални антикоагуланти.

При фармакокинетични проучвания (ФК) с еднократна доза сред млади здрави индивиди не се наблюдават значими взаимодействия между активните вещества на мемантин и глибурид/метформин или донепезил.

При клинично проучване с млади здрави лица не се наблюдава значим ефект на мемантин върху фармакокинетиката на галантамин.

Мемантин не инхибира in vitro CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавин-съдържащата монооксигеназа, епоксидхидролазата или сулфонирането.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни или данните са недостатъчни за използването на мемантин при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват възможност за намалено вътрематочно развитие при нива на експозиция, които са идентични или леко завишени спрямо експозицията при човека (вижте точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Мемантин не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене

Не е известно дали мемантин се излъчва с човешкото мляко, но като се има предвид липофилността на веществото, това е вероятно да се случи. Жените, които приемат мемантин, не трябва да кърмят.

Фертилитет

Не са отбелязани нежелани реакции на мемантин върху мъжния и женския фертилитет.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Умерената до тежка степен на болест на Алцхаймер обикновено води до нарушена способност за шофиране и влошава способността за работа с машини. Освен това Еbixa повлиява в малка до умерена степен способността за шофиране и работа с машини, така че амбулаторните пациенти трябва да бъдат предупреждавани да внимават много.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност При проведени клинични проучвания при случаи с лека до тежка деменция, включващи 1 784

пациенти, лекувани с Ebixa, и 1 595 пациенти, третирани с плацебо, общата честота на нежеланите лекарствени реакции при Ebixa не се различава от тази при плацебо, като нежеланите лекарствени реакции обикновено са леки до умерени по тежест. Най-често появяващите се нежелани лекарствени реакции с по-висока честота в групата на Ebixa, отколкото групата на плацебо, са замаяност (съответно 6,3 % срещу 5,6 %), главоболие (5,2 % срещу 3,9 %), запек (4,6 % срещу 2,6 %), сънливост (3,4 % срещу 2,2 %) и високо кръвно налягане (4,1% срещу 2,8%).

Табличен списък на нежеланите реакции Нежеланите реакции, посочени в таблицата по-долу, са регистрирани по време на клинични проучвания с Еbixa и след пускането му на пазара.

Нежеланите лекарствени реакции са категоризирани съгласно системо-органни класове, като се използва следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (при наличните данни не може да се направи оценка). При всяко групиране в зависимост от честота, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.

СИСТЕМО-ОРГАННИ КЛАСОВЕ

ЧЕСТОТА

НЕЖЕЛАНА РЕАКЦИЯ

Инфекции и инфестации

Нечести

Гъбични инфекции

Нарушения на имунната система

Чести

Свръхчувствителност към

 

 

лекарства

Психични нарушения

Чести

Сънливост

 

Нечести

Обърканост

 

Нечести

Халюцинации1

 

С неизвестна

Психотични реакции2

 

честота

 

 

 

 

Нарушения на нервната система

Чести

Замаяност

 

Чести

нарушение на равновесието

 

Нечести

Нарушена походка

Сърдечни нарушения

Много редки

Гърчове

Нечести

Сърдечна недостатъчност

Съдови нарушения

Чести

Хипертония

 

Нечести

Венозна

 

 

тромбоза/тромбоемболизъм

Респираторни, гръдни и

Чести

Диспнея

медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни нарушения

Чести

Запек

 

Нечести

Повръщане

 

С неизвестна

Панкреатит2

 

честота

 

Чернодробно-жлъчни нарушения

Чести

Повишени стойности на

 

 

чернодробните ензими

 

Нечести

Хепати

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на

Чести

Главоболие

мястото на приложение

 

 

 

Нечести

Умора

 

 

 

1Халюцинации са наблюдавани главно при пациенти с тежка болест на Алцхаймер.

2Изолирани случаи, съобщавани в пост-маркетинговия опит

Болестта на Алцхаймер се свързва с депресия, суицидни идеи и самоубийства. В пост- маркетинговия опит такива реакции се съобщават при пациенти, лекувани с Ebixa.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в ПриложениеV*.

4.9Предозиране

Има ограничен опит със случаи на предозиране в клиничните изпитвания и постмаркетинговия опит.

Симптоми

Случаи на относително високо предозиране (съответно 200 mg и 105 mg/ден за три дни) се свързват или със симптоми на умора, слабост и/или диария или протичат безсимптомно. В случаи на предозиране с доза под 140 mg или при неизвестна доза при пациенти се проявяват симптомите, свързани с ЦНС (обърканост, сънливост, сомнолентност, световъртеж, възбуда, агресивност, халюцинации и нарушена походка) и/или с гастроинтестинален произход (повръщане и диария).

Внай-тежкия случай на предозиране пациентът е оцелял при перорален прием на общо 2 000 mg мемантин с последващи ефекти върху ЦНС (10-дневна кома с последваща диплопия и възбуда).

Втози случай пациентът е лекуван симптоматично и с плазмофереза. Пациентът се е възстановил без дълготрайни последствия.

Вдруг случай на високо предозиране с перорален прием на 400 mg мемантин пациентът също е оцелял и се е възстановил. Пациентът е имал симптоми, свързани с ЦНС като неспокойствие, психоза, зрителни халюцинации, проконвулсивност, сомнолентност, ступор и безсъзнание.

Лечение При предозиране лечението трябва да бъде симптоматично. Няма специфичен антидот при

интоксикация и предозиране. За отстраняване на активното вещество се прилага стандартна клинична процедура, като например стомашна промивка, активен въглен (за предотвратяване на потенциална ентерохепатална рециркулация), повишаване киселинността на урината, засилена диуреза.

В случай на признаци и симптоми на свръхстимулиране на централната нервна система (ЦНС), трябва внимателно да бъде обсъдено симптоматично клинично лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Психоаналептици. Други лекарства против деменция, ATC код: N06DX01.

Нараства броя на доказателствата за това, че нарушеното функциониране на глутаматергичната невротрансмисия, по-конкретно на рецепторите за NMDA, допринася както за експресията на симптомите, така и за прогресирането на болестта при невродегенеративната деменция.

Мемантин е волтаж-зависим неконкурентен NMDA-рецепторен антагонист с умерен афинитет. Той модулира ефектите на патологично повишените тонични нива на глутамата, които могат да доведат до нарушено функциониране на невроните.

Клинични проучвания При проведено проучване с монотерапия при група пациенти, страдащи от умерена до тежка

степен на болестта на Алцхаймер (изходен общ резултат от мини изследване на психичния статус (mini mental state examination) (MMSE) при основа 3 до 14) са проследени общо 252

амбулаторни пациенти. Проучването демонстрира благоприятните ефекти от лечението с мемантин в сравнение с плацебо в продължение на 6 месеца (анализ на наблюдаваните случаи за впечатлението на клинициста за промяна на базата на разговор (the clinician´s interview based impression of change) (CIBIC-plus): p = 0,025; съвместно проучване на болестта на Алцхаймер –

ежедневни дейности (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living) (ADCS- ADLsev): p = 0,003; батерия за тежки увреждания (severe impairment battery) (SIB): p = 0,002).

При проведено проучване с мемантин като монотерапия при лека до умерена степен на болестта на Алцхаймер (изходен общ резултат от от миниизследване на психичния статус (mini mental state examination) (MMSE) 10 до 22) са обхванати 403 пациенти. Ефектът при лекуваните с мемантин пациенти е статистически значимо по-добър в сравнение с този при лекуваните с плацебо пациенти по отношение на основните точки: скала за оценка на болестта на Алцхаймер

(ADAS-cog) (p = 0,003) и CIBIC-plus (p = 0,004) през 24-та седмица (при последното проведено наблюдение (last observation carried forward) (LOCF)). При друго проучване с монотерапия на лека до умерена степен на болестта на Алцхаймер са рандомизирани общо 470 пациенти (изходен общ MMSE резултат 11-23). При проспективно дефиниран първичен анализ през 24-та седмица не е постигната статистическа значимост за първичната ефикасност.

При мета-анализ на пациенти с умерена до тежка степен на болестта на Алцхаймер (общ MMSE скор< 20) от шест плацебо-контролирани, 6-месечни проучвания, фаза III (включващи проучвания с монотерапия и проучвания при пациенти на постоянна доза ацетилхолинестеразни инхибитори) се установява, че съществува статистически значим ефект в полза на лечението с мемантин за когнитивната, глобалната и функционалната сфера. При пациенти с придружаващо влошаване във всичките три сфери, резултатите показват статистически значим ефект от мемантин, предотвратяващ влошаването, като два пъти повече третирани с плацебо пациенти демонстрират влошаване във всичките три сфери в сравнение с

лекуваните с мемантин пациенти (21 % срещу 11 %, p 0,0001).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Мемантин има абсолютна бионаличност приблизително 100 %. tmax е между 3 и 8 часа. Няма данни, че храната повлиява абсорбцията на мемантин.

Разпределение

Дневните дози от 20 mg водят до стационарни плазмени концентрации на мемантин, които варират от 70 до 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) с големи интериндивидуални различия. Когато се прилагат дневни дози от 5 до 30 mg се изчислява средно съотношение цереброспинална течност/серум 0,52. Обемът на разпределение е приблизително 10 l/kg. Около 45 % от количеството мемантин е свързано с плазмените белтъци.

Биотрансформация При човека около 80 % от циркулиращите форми на мемантин са под формата на изходното

съединение. Главните метаболити при човека са N-3,5-диметил-глудантан, изомерната смес на 4- и 6-хидрокси-мемантин и 1-нитрозо-3,5-диметил-адамантан. Никой от тези метаболити не проявява NMDA-антагонистична активност. Не е открит цитохром P 450 катализиран метаболизъм in vitro.

При проучване с перорално прилаган 14C-мемантин, средно 84 % от дозата се отделя в рамките на 20 дни, като повече от 99 % се екскретира през бъбреците.

Елиминиране

Мемантин се елиминира по моноекспоненциална крива с терминален t½ от 60 до 100 часа. При доброволци с нормална бъбречна функция общият клирънс (Cltot) достига до 170 ml/min/1,73 m² и част от общия бъбречен клирънс се реализира чрез тубулна секреция.

Бъбречният обмен включва също тубулна резорбция, която вероятно е опосредствана от катион-транспортиращи белтъци. Степента на бъбречно елиминиране на мемантин в условията на алкална урина може да бъде намалена 7 до 9 пъти (вижте точка 4.4). Алкализирането на урината може да се дължи на драстични промени в диетата, например от месна към вегетарианска диета, или на масивен прием на алкализиращи стомашни буфери.

Линейност Проучванията при доброволци показват линейна фармакокинетика в дозовия диапазон от 10 до

40 mg.

Връзка фармакокинетика/фармакодинамика

При доза 20 mg мемантин дневно нивата в цереброспиналната течност отговарят на стойността ki (ki = константа на инхибиране) на мемантин, която е 0,5 µmol в кората на фронталния дял при човека.

5.3Предклинични данни за безопасност

При краткосрочни проучвания върху плъхове мемантин, подобно на другите NMDA- антагонисти, предизвиква невронална вакуолизация и некроза (лезии на Olney) само след дози, водещи до високи пикови серумни концентрации. Атаксия и други предклинични признаци предшестват вакуолизацията и некрозата. Тъй като ефектите не са наблюдавани при дългосрочни проучвания при гризачи и негризачи, клиничната значимост на тези резултати е неясна.

При проучвания за токсичност са наблюдавани променливи изменения в очите при повтарящи се дози при гризачи и кучета, но не и при маймуни. Специфичните офталмологични прегледи при клиничните проучвания с мемантин не разкриват очни изменения.

При гризачи е наблюдавана фосфолипидоза в белодробните макрофаги поради натрупване на мемантин в лизозомите. Този ефект е познат от други активни вещества с катионни амфифилни свойства. Вероятно съществува връзка между това натрупване и вакуолизацията, наблюдавана в белите дробове. Този ефект е наблюдаван само при високи дози при гризачи. Клиничната значимост на тези резултати не е установена.

Не е установена генотоксичност на мемантин след изследване по стандартни методики. Няма данни за карциногенност при до-живот продължителни проучвания при мишки и плъхове. Мемантин не е тератогенен при плъхове и зайци, дори и в дози, токсични за майката, и не са отбелязани нежелани лекарствени реакции на мемантин върху фертилитета. При плъхове е отбелязано понижаване на феталното развитие при нива на експозиция, които са идентични или малко по-високи от тези на експозицията при хора.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Калиев сорбат Сорбитол Е 420 Пречистена вода

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

4 години.

След отваряне съдържанието на бутилката трябва да се употреби в рамките на 3 месеца.

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява при температура над 30ºC.

Бутилката с монтираната помпа може да се съхранява и транспортира само във вертикално положение.

6.5Данни за опаковката

Кафяви стъклени бутилки (Хидролитичен клас III) с капкомер, съдържащи по 50 ml, 100 ml или

10 x 50 ml разтвор.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания.

Преди да се използва за първи път, дозиращата помпа трябва да се завинти върху бутилката. За да се отстрани капачката на винт от бутилката, тя трябва да се завърти в посока обратно на часовниковата стрелка до пълното й отвиване (фиг. 1).

Монтиране на дозиращата помпа върху бутилката:

Дозиращата помпа трябва да се извади от полиетиленовата опаковка (фиг. 2) и да се постави върху бутилката, като пластмасовата тръбичка се пъхне внимателно вътре в бутилката. След това, като се придържа към гърлото на бутилката, дозиращата помпа трябва да се завинти по посока на часовниковата стрелка, докато се закрепи здраво (фиг. 3). За предназначената употреба дозиращата помпа се завинтва само веднъж, преди да започне да се използва, и не трябва никога да се отвинтва.

Употреба на дозиращата помпа за отмерване на дозата:

Главата на дозиращата помпа има две позиции и e лесно да се завърти – в посока обратно на часовниковата стрелка (отворена позиция) и в посока на часовниковата стрелка (затворена позиция). Главата на дозиращата помпа не трябва да се натиска надолу, докато е в затворена позиция. Разтворът може да се отмерва само в отворена позиция. За да се направи това, главата на дозиращата помпа трябва да се завърти до четиридесет и пет градуса по посоката на стрелката, докато се усети съпротива (фиг. 4).

След това дозиращата помпа е готова за употреба.

Подготовка на дозиращата помпа:

Когато се използва за първи път, дозиращата помпа не отмерва точното количество перорален разтвор. Затова помпата трябва да бъде подготвена (заредена), като дозиращата глава на помпата се натисне докрай надолу пет последователни пъти (фиг. 5).

Полученият при тази процедура разтвор се изхвърля. Следващият път, когато главата на дозиращата помпа се натисне докрай надолу (еквивалентно на 1 изпомпване на помпата) тя отмерва точната доза (1 изпомпване на помпата е еквивалентно на 0,5 ml перорален разтвор и съдържа около 5 mg от активното вещество мемантин хидрохлорид, фиг. 6).

Правилна употреба на дозиращата помпа:

Бутилката трябва да се постави върху плоска, хоризонтална повърхност, например върху маса, и да се използва само във вертикално положение. Под накрайника се поставя чаша с малко вода

или лъжица и главата на дозиращата помпа трябва да се натисне с енергично, но отмерено и уверено движение (не прекалено бавно) право надолу до спиране (фиг. 7, фиг. 8).

След това главата на дозиращата помпа може да бъде освободена и е готова за следващото изпомпване.

Дозиращата помпа може да се използва само с разтвор на мемантин хидрохлорид в предоставената бутилка и не може да се прилага с други вещества или опаковки. Ако помпата не функционира както е описано при предназначената употреба и в съответствие с инструкциите, пациентът трябва да се консултира с лекуващия лекар или фармацевт. Дозиращата помпа трябва да се затваря след употреба.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby

Дания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/02/219/005-006

EU/1/02/219/013

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 15/Май/2002 Дата на последно подновяване: 15/Май/2007

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) http://www.ema.europa.eu/.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ebixa 5 mg филмирани таблетки.

Ebixa 10 mg филмирани таблетки.

Ebixa 15 mg филмирани таблетки.

Ebixa 20 mg филмирани таблетки.

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 5 mg мемантин хидрохлорид (memantine hydrochloride), еквивалентен на 4,15 mg мемантин.

Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg мемантин хидрохлорид (memantine hydrochloride), еквивалентен на 8,31 mg мемантин.

Всяка филмирана таблетка съдържа 15 mg мемантин хидрохлорид (memantine hydrochloride), еквивалентен на 12,46 mg мемантин.

Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg мемантин хидрохлорид (memantine hydrochloride), еквивалентен на 16,62 mg мемантин.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирани таблетки.

Филмираните таблетки от 5 mg са бели до почти бели, овално-продълговати филмирани таблетки, на едната им страна е отпечатано числото „5”, а от другата страна - буквите „МЕМ” Филмираните таблетки от 10 mg са бледожълти до жълти филмирани таблетки с овална форма и делителна черта, отпечатано числото „1 0” от едната страна и „М М” от другата. Таблетката може да бъде разделена на две равни дози.

Филмираните таблетки от 15 mg са оранжеви до сивооранжеви, овално-продълговати филмирани таблетки, на едната им страна е отпечатано числото „15”, а от другата страна - буквите „МЕМ” Филмираните таблетки от 20 mg са бледочервени до сивочервени, овално-продълговати филмирани таблетки, на едната им страна е отпечатано числото „20”, а от другата страна - буквите „МЕМ”

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на възрастни пациенти с умерена до тежка степен на болестта на Алцхаймер.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекар, с опит в диагностицирането и лечението на деменцията на Алцхаймер.

Дозировка

Лечението трябва да започне само ако има лице, което да се грижи за болния и редовно да следи приема на лекарствения продукт от пациента. Диагнозата трябва да бъде поставена в съответствие със съвременните диагностични принципи.

Поносимостта и дозирането на мемантин трябва да се преоценява регулярно, за предпочитане до 3 месеца след започване на лечението. След което, клиничната полза от мемантин и поносимостта на пациента към лечението, следва да се преоценява регулярно, в съответствие с настоящите клинични ръководства. Поддържащото лечение може да продължи, докато терапевтична полза е задоволителна и пациентът понася лечението с мемантин. При наличие на доказателства за отпадане на терапевтичня ефект или ако пациента не понася лечението, трябва да се обмисли прекратяване на мемантина.

Възрастни

Титринане на дозата

Препоръчваната начална доза е 5 mg дневно, която постепенно се увеличава през първите 4 седмици от лечението, за да се достигне препоръчваната поддържаща доза както следва:

Седмица 1 (ден 1-7):

Пациентът трябва да приема една филмирана таблетка от 5 mg дневно (бяла до почти бяла, овално-продълговата) в продължение на 7 дни.

Седмица 2 (ден 8-14):

Пациентът трябва да приема една филмирана таблетка от 10 mg дневно (бледожълти до жълти с овална форма ) в продължение на 7 days.

Седмица 3 (ден 15-21):

Пациентът трябва да приема по една филмирана таблетка от 15 mg дневно (сиво-оранжева, овално-продълговата) в продължение на 7 дни.

Седмица 4 (ден 22-28):

Пациентът трябва да приема една филмирана таблетка от 20 mg дневно (сивочервена, овално- продълговата) в продължение на 7 дни.

Максималната дневна доза е 20 mg дневно.

Поддържаща доза

Препоръчваната поддържаща доза е 20 mg дневно.

Пациенти в старческа възраст

Въз основа на клиничните проучвания, Препоръчваната дневна доза за пациенти на възраст над 65 години е 20 mg дневно (20 mg веднъж дневно), както е посочено по-горе.

Бъбречно увреждане

При пациенти с леко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс 50-80 ml/min) не се налага адаптиране на дозата. При пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 - 49 ml/min) дневната доза трябва да бъде 10 mg дневно. При добра поносимост след поне 7 дневно лечение, дозата може да бъде увеличена до 20 mg/ден съгласно стандартната схема на титриране. При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 5-29 ml/min) дневната доза трябва да бъде 10 mg дневно.

Чернодробно увреждане

При пациенти с леко или умерено нарушена чернодробна функция (клас А и В по Child-Pugh) не е необходимо адаптиране на дозата. Няма данни за употребата на мемантин при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Не се препоръчва прилагането на Ebixa при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Педиатрична популация

Няма налични данни.

Начин на приложение

Ebixa трябва да се приема перорално веднъж дневно и всеки ден да се приема по едно и също време. Филмираните таблетки могат да се приемат със или без храна

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества изброени в точка 6.1 .

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Препоръчва се повишено внимание при пациенти с епилепсия, анамнеза за гърчове или пациенти с предразполагащи фактори за епилепсия.

Трябва да се избягва едновременната употреба на антагонисти на N-метил-D-аспартат (NMDA), като амантадин, кетамин или декстрометорфан. Тези съединения действат върху същата рецепторна система, както мемантин, и следователно нежеланите лекарствени реакции (свързани главно с централната нервна система (ЦНС) могат да бъдат по-чести и по-силно изразени (вижте точка 4.5).

Някои фактори, които могат да повишат pH на урината (вижтеточка 5.2 “Елиминиране”), могат да наложат внимателно проследяване на пациента. Тези фактори включват драстични промени в диетата, например от месна към вегетарианска диета, или масивен прием на алкализиращи стомашни буфери. Освен това pH на урината може да се повиши при състояния на бъбречна тубуларна ацидоза (БТА) или тежки инфекции на отделителната система с Proteus bacteria.

При повечето клинични проучвания пациенти със скоро прекаран инфаркт на миокарда, декомпенсирана застойна сърдечна недостатъчност (клас по NYHA III-IV) или неконтролирана хипертония са били изключени. Вследствие на това има само ограничени данни и пациентите с такива състояния трябва да бъдат проследявани внимателно.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Поради фармакологичните ефекти и механизма на действие на мемантин могат да възникнат следните взаимодействия:

Начинът на действие дава основания да се предполага, че ефектите на L-допа, допаминергичните агонисти и антихолинергичните средства могат да бъдат засилени при едновременно лечение с антагонисти на NMDA като мемантин. Ефектите на барбитуратите и невролептиците могат да бъдат намалени. Едновременното приложение на мемантин и спазмолитични средства, дантролен или баклофен може да измени действието им и това да наложи коригиране на дозата.

Едновременната употреба на мемантин и амантадин трябва да се избягва поради риск от фармакотоксична психоза. И двете съединения представляват химично сродни антагонисти на NMDA. Същото може да се отнася до кетамина и декстрометорфана (вижте точка 4.4). Публикуван е един клиничен случай за вероятен риск и при комбинацията на мемантин и фенитоин.

Други активни вещества, като циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, използващи същата бъбречна система за катионен транспорт както амантадин, е възможно да взаимодействат с мемантин, което води до потенциален риск от повишение на плазмените нива.

Има вероятност за понижаване на серумното ниво на хидрохлоротиазид (HCT), когато мемантин се прилага едновременно с HCT или с комбинация, включваща HCT.

В постмаркетинговия опит има съобщения за изолирани случаи на повишено международно нормализирано отношение (INR) при пациенти, които са лекувани

едновременно с варфарин. Въпреки, че не е установена причинно-следствена връзка, препоръчително е внимателно проследяване на протромбиновото време или INR при пациенти, които се лекуват едновременно с перорални антикоагуланти.

При фармакокинетични изпитвания (ФК) при еднократна доза при млади здрави доброволци не се наблюдават значими взаимодействия лекарствено вещество- лекарствено вещество на мемантин с глибурид/метформин или донепезил.

При клинично изпитване при млади здрави лица не се наблюдава релевантни ефекти на мемантин върху фармакокинетиката на галантамин.

Мемантин не инхибира in vitro CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавин-съдържащата монооксигеназа, епоксид-хидролазата или сулфонирането.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни или данните са недостатъчни за използването на мемантин при бременни жени.Експерименталните проучвания при животни показват възможност за намалено вътрематочно развитие при нива на експозиция, които са идентични или леко завишени спрямо експозицията при човека (вижте точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Мемантин не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене

Не е известно дали мемантин се излъчва с човешкото мляко, но, като се има предвид липофилността на веществото, това е твърде възможно.. Жените, които приемат мемантин, не трябва да кърмят.

Фертилитет

Не са отбелязани нежелани реакции на мемантин върху мъжкия и женския фертилитет.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Умерената до тежка степен на болестта на Алцхаймер обикновено води до нарушена способност за шофиране и влошава способността за работа с машини. Освен това Еbixa повлиява в малка до умерена степен способността за шофиране и работа с машини, така че амбулаторните пациенти трябва да бъдат предупреждавани да внимават много.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност При клинични проучвания при лека до тежка деменция, включващи 1 784 пациенти, лекувани с

Ebixa и 1 595 пациенти, третирани с плацебо, общата честота на нежеланите лекарствени реакции при Еbixa не се различава от тази при плацебо, като нежеланите лекарствени реакции обикновено са леки до умерени по тежест. Най-често появяващите се нежелани лекарствени реакции с по-висока честота в групата на Еbixa, отколкото в групата на плацебо, са замаяност (съответно 6,3 % срещу 5,6 %), главоболие (5,2 % срещу 3,9 %), запек (4,6 % срещу 2,6 %) и сънливост (3,4 % срещу 2,2 %) и високо кръвно налягане (4,1% срещу 2,8%).

Табличен списък на нежеланите реакции Нежеланите реакции, посочени в таблицата по-долу, са регистрирани по време на клинични проучвания с Ebixa и след пускането му на пазара.

Нежеланите лекарствени реакции са категоризирани съгласно системо-органни класове, като се използва следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥1/10 000 до < 1/1000), много редки (< 1/10000), с неизвестна честота (при

наличните данни не може да се направи оценка). При всяко групиране в зависимост от честота, нежеланите се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.

СИСТЕМО-ОРГАННИ КЛАСОВЕ

ЧЕСТОТА

НЕЖЕЛАНА РЕАКЦИЯ

Инфекции и инфестации

Нечести

Гъбични инфекции

Нарушения на имунната система

Чести

Свръхчувствителност към

 

 

лекарства

 

 

 

Психични нарушения

Чести

Сънливост

 

Нечести

Обърканост

 

Нечести

Халюцинации1

 

С неизвестна

Психотични реакции2

 

честота

 

 

 

 

Нарушения на нервната система

Чести

Замаяност

 

Чести

нарушение на равновесието

 

Нечести

Нарушена походка

 

Много редки

Гърчове

Сърдечни нарушения

Нечести

Сърдечна недостатъчност

Съдови нарушения

Чести

Хипертония

 

Нечести

Венозна

 

 

тромбоза/тромбоемболизъм

Респираторни, гръдни и

Чести

диспнея

медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни нарушения

Чести

Запек

 

Нечести

Повръщане

 

С неизвестна

Панкреатит2

 

честота

 

Чернодробно-жлъчни нарушения

Чести

Повишени стойности на

 

 

чернодробните ензими

 

Нечести

Хепати

 

 

 

Общи нарушения и ефекти на

Чести

Главоболие

мястото на приложение

 

 

 

Нечести

Умора

 

 

 

1Халюцинации са наблюдавани главно при пациенти с тежка форма на болестта на Алцхаймер.

2Изолирани случаи, съобщавани в постмаркетинговия опит

Болестта на Алцхаймер се свързва с депресия, суицидни идеи и опити за самоубийство. В постмаркетинговия опит такива реакции се съобщават при пациенти, лекувани с Еbixa.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в ПриложениеV*.

4.9Предозиране

Има ограничен опит със случаи на предозиране в клиничните изпитвания и постмаркетинговия опит.

Симптоми

Случаите на относително високо предозиране (съответно 200 mg и 105 mg/ден за три дни) се свързват или със симптоми на умора, слабост и/или диария или протичат безсимптомно. В случаи на предозиране с доза под 140 mg или при неизвестна доза при пациенти се проявяват симптомите, свързани с ЦНС (обърканост, сънливост, сомнолентност, световъртеж, възбуда, агресивност, халюцинации и нарушена походка) и/или с гастроинтестинален произход (повръщане и диария).

Внай-тежкия случай на предозиране пациентът е оцелял при перорален прием на общо 2 000 mg мемантин с последващи ефекти върху ЦНС (10-дневна кома с последваща диплопия и възбуда).

Втози случай пациентът е лекуван симптоматично и с плазмофереза. Пациентът се е възстановил без дълготрайни последствия.

Вдруг случай на високо предозиране с перорален прием на 400 mg мемантин пациентът също е оцелял и се е възстановил. Пациентът е имал симптоми, свързани с ЦНС като неспокойствие,психоза, зрителни халюцинации, проконвулсивност, сомнолентност, ступор и безсъзнание.

Лечение При предозиране лечението трябва да бъде симптоматично. Няма специфичен антидот при

интоксикация и предозиране. За отстраняване на активното вещество се прилага стандартна клинична процедура, като например стомашна промивка, активен въглен (за предотвратяване на потенциална ентерохепатална рециркулация), повишаване киселинността на урината, засилена диуреза.

В случай на признаци и симптоми на общо свръхстимулиране на централната нервна система (ЦНС), трябва да се обмисли внимателно симптоматично клинично лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Психоаналептици. Други лекарства против деменция, ATC код: N06DX01.

Нараства броят на доказателствата за това, че нарушеното функциониране на глутаматергичната невротрансмисия, по-конкретно на рецепторите за NMDA, допринася както за проявата на симптомите, така и за прогресирането на болестта при невродегенеративната деменция.

Мемантин е волтаж-зависим, с умерен афинитет и неконкурентен NMDA-рецепторен антагонист. Той модулира ефектите на патологично повишените тонични нива на глутамата, които могат да доведат до нарушено функциониране на невроните.

Клинични проучвания При проведено проучване с монотерапия при група пациенти, страдащи от умерена до тежка

степен на болестта на Алцхаймер (изходен общ резултат от мини изследване на психичния статус (mini mental state examination) (MMSE) при основа 3 до 14) са проследени общо 252

амбулаторни пациенти. Проучването демонстрира благоприятните ефекти от лечението с мемантин в сравнение с плацебо в продължение на 6 месеца (анализ на наблюдаваните случаи за впечатлението на клинициста за промяна на базата на разговор (the clinician´s interview based impression of change) (CIBIC-plus): p = 0,025; съвместно проучване на болестта на Алцхаймер – ежедневни дейности (Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living) (ADCS- ADLsev): p = 0,003; батерия за тежки увреждания (severe impairment battery) (SIB): p = 0,002).

При проведено проучване с мемантин като монотерапия при лека до умерена степен на болестта на Алцхаймер (изходен общ MMSE-резултат при основа 10 до 22) са обхванати 403 пациенти. Ефектът при лекуваните с мемантин пациенти е статистически значимо по-добър в сравнение с този при лекуваните с плацебо пациенти по отношение на основните точки: скала за оценка на болестта на Алцхаймер (Alzheimer´s disease assessment scale) (ADAS-cog)

(p = 0,003) и CIBIC-plus (p = 0,004) през 24-та седмица при последното проведено наблюдение

(last observation carried forward) (LOCF). При друго проучване с монотерапия на лека до умерена болест на Алцхаймер са рандомизирани общо 470 пациенти (изходен общ MMSE- резултат при основа 11 до 23). При проспективно дефинирания първичен анализ през 24-та седмица не е постигната статистическа значимост на първична ефикасност.

При мета-анализ на пациенти с умерена до тежка степен на болест на Алцхаймер (общ MMSE- резултат при основа < 20) от шест плацебо-контролирани, 6-месечни проучвания, фаза III (включващи проучвания с монотерапия и проучвания при пациенти на постоянна доза ацетилхолинестеразни инхибитори) се установява, че съществува статистически значим ефект в полза на лечението с мемантин за когнитивната, глобалната и функционалната сфера. При пациенти с придружаващо влошаване във всичките три сфери, резултатите показват статистически значим ефект от мемантин предотвратяващ влошаването, като два пъти повече от третираните с плацебо пациенти демонстрират влошаване във всичките три сфери в

сравнение с лекуваните с мемантин пациенти (21 % срещу 11 %, p 0,0001).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Мемантин има абсолютна бионаличност приблизително 100 %. tmax е между 3 и 8 часа. Няма данни, че храната повлиява абсорбцията на мемантин.

Разпределение

Дневните дози от 20 mg водят до стационарни плазмени концентрации на мемантин, които варират от 70 до 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) с големи интериндивидуални различия. Когато се прилагат дневни дози от 5 до 30 mg се изчислява средно съотношение цереброспинална течност/серум 0,52. Обемът на разпределение е приблизително 10 l/kg. Около 45 % от количеството мемантин е свързано с плазмените белтъци.

Биотрансформация При човека около 80 % от циркулиращите форми на мемантин са под формата на изходното

съединение. Главните метаболити при човека са N-3,5-диметил-глудантан, изомерната смес на 4- и 6-хидрокси-мемантин и 1-нитрозо-3,5-диметил-адамантан. Нито един от тези метаболити не проявява NMDA-антагонистична активност. Не е открит цитохром P 450 катализиран метаболизъм in vitro.

При проучване с перорално прилаган 14C-мемантин, средно 84 % от дозата се възстановява в рамките на 20 дни, като повече от 99 % се екскретира през бъбреците.

Елиминиране

Мемантин се елиминира по моноекспоненциална крива с терминален t½ от 60 до 100 часа. При доброволци с нормална бъбречна функция общият клирънс (Cltot) достига до 170 ml/min/1,73 m² и част от общия бъбречен клирънс се реализира чрез тубуларна секреция.

Бъбречният обмен включва също тубулна резорбция, която вероятно е опосредствана от катион-транспортиращи белтъци. Степента на бъбречно елиминиране на мемантин в условията на алкална урина може да бъде намалена 7 до 9 пъти (вижте точка 4.4). Алкализирането на урината може да се дължи на драстични промени в диетата, например от месна към вегетарианска диета, или на масивен прием на алкализиращи стомашни буфери.

Линейност Проучванията при доброволци показват линейна фармакокинетика в дозовия диапазон от 10 до

40 mg.

Връзка фармакокинетика/фармакодинамика

При доза 20 mg мемантин дневно нивата в цереброспиналната течност отговарят на стойността ki (ki = константа на инхибиране) на мемантин, която е 0,5 µmol в кората на фронталния дял при човека.

5.3Предклинични данни за безопасност

При краткосрочни проучвания върху плъхове мемантин, както другите NMDA-антагонисти, предизвиква невронална вакуолизация и некроза (лезии на Olney) само след дози, водещи до високи пикови серумни концентрации. Атаксия и други преклинични признаци предшестват вакуолизацията и некрозата. Тъй като ефектите не са наблюдавани при дългосрочни проучвания при гризачи и негризачи, клиничната значимост на тези резултати е неизвестна..

При проучвания за токсичност са наблюдавани променливи изменения в очите при повтарящи се дози при гризачи и кучета, но не и при маймуни. Специфичните офталмологични прегледи при клиничните проучвания с мемантин не разкриват никакви очни изменения.

При гризачи е наблюдавана фосфолипидоза в белодробните макрофаги поради натрупване на мемантин в лизозомите. Този ефект е познат от други активни вещества с катионни амфифилни свойства. Вероятно съществува връзка между това натрупване и вакуолизацията, наблюдавана в белите дробове. Този ефект е наблюдаван само при прилагане на високи дози при гризачи. Клиничната значимост на тези резултати не е известна.

Не е установена генотоксичност на мемантин след изследване по стандартни методики. Няма данни за карциногенност при доживот-продължителни проучвания при мишки и плъхове. Мемантин не е тератогенен при плъхове и зайци, дори и в дози, токсични за майката, и не са отбелязани нежелани лекарствени реакции на мемантин върху фертилитета. При плъхове е отбелязано понижаване на феталното развитие при нива на експозиция, които са идентични или малко по-високи от тези на експозицията при хора.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на филмираната таблетка от 5/10/15/20 mg: Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Силициев диоксид, колоиден безводен Талк Магнезиев стеарат

Обвивка на филмираната таблетка от 5/10/15/20 mg: Хипромелоза Макрогол 400 Титанов диоксид

Допълнително за филмираните таблетки от 10 mg: Железен оксид, жълт

Допълнително за филмираните таблетки от 15 mg и 20 mg Железен оксид, жълт и червен

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

4 години.

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Данни за опаковката

Всяка опаковка съдържа 28 филмирани таблетки в 4 блистера от PVDC/PE/PVC/Al или блистери от PP/Al със 7 филмирани таблетки от 5 mg, 7 филмирани таблетки по 10 mg, 7 филмирани таблетки по 15 mg и 7 филмирани таблетки по 20 mg.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby

Дания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/02/219/022

EU/1/02/219/036

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 15/Май/2002 Дата на последно подновяване: 15/Май/2007

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) http://www.ema.europa.eu/.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта