Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebymect (dapagliflozin propanediol monohydrate...) – кратка характеристика на продукта - A10BD15

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоEbymect
ATC кодA10BD15
Веществоdapagliflozin propanediol monohydrate / metformin hydrochloride
ПроизводителAstraZeneca AB

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ebymect 5 mg/850 mg филмирани таблетки

Ebymect 5 mg/1 000 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Ebymect 5 mg/850 mg филмирани таблетки

Всяка таблетка съдържа дапаглифлозин пропандиол монохидрат, еквивалентно на 5 mgдапаглифлозин (dapagliflozin), и 850 mg метформинов хидрохлорид

(metformin hydrochloride).

Ebymect 5 mg/1 000 mg филмирани таблетки

Всяка таблетка съдържа дапаглифлозин пропандиол монохидрат, еквивалентно на 5 mg дапаглифлозин (dapagliflozin), и 1 000 mg метформинов хидрохлорид (metformin hydrochloride).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка).

Ebymect 5 mg/850 mg филмирани таблетки

Кафяви, двойно изпъкнали, 9,5 x 20 mm елипсовидни филмирани таблетки с гравиран надпис ,,5/850” от едната страна и ,,1067” от другата страна.

Ebymect 5 mg/1 000 mg филмирани таблетки

Жълти, двойно изпъкнали, 10,5 x 21,5 mm елипсовидни филмирани таблетки с гравиран надпис ,,5/1000” от едната страна и ,,1069” от другата страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Ebymect е показан при възрастни на и над 18 години със захарен диабет тип 2 като допълнение към диетата и физическата активност за подобряване на гликемичния контрол:

при пациенти, с неадекватен контрол при монотерапия с метформин, в максимално поносима доза;

в комбинация с други глюкозопонижаващи лекарствени продукти, включително инсулин, при пациенти с неадекватен гликемичен контрол с метформин и тези лекарствени продукти (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.1 за наличните данни относно различните комбинации);

при пациенти, които вече се лекуват с комбинацията от дапаглифлозин и метформин като отделни таблетки.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Възрастни с нормална бъбречна функция (GFR≥90 ml/мин)

При пациенти с неадекватен контрол при монотерапия с метформин или с метформин в комбинация с други глюкозопонижаващи лекарствени продукти, включително инсулин

Препоръчителната доза е една таблетка два пъти дневно. Всяка таблетка съдържа фиксирана доза дапаглифлозин и метформин (вж. точка 2). Пациенти, при които не се постига адекватен гликемичен контрол при монотерапия с метформин или с метформин в комбинация с други глюкозопонижаващи лекарствени продукти, включително инсулин, трябва да получават обща дневна доза Ebymect, еквивалентна на 10 mg дапаглифлозин, плюс общата дневна доза метформин, или вече приеманата най-близка терапевтично подходяща доза. Когато Ebymect се използва в комбинация с инсулин или инсулинов секретагог като сулфoнилурейно производно, може да се обмисли използването на по-ниска доза инсулин или сулфонилурейно производно, за да се намали рискa от развитие на хипогликемия (вж. точки 4.5 и 4.8).

За пациенти, преминаващи от отделни таблетки дапаглифлозин и метформин

Пациентите, преминаващи от отделни таблетки дапаглифлозин (10 mg обща дневна доза) и метформин на Ebymect, трябва да получават същата дневна доза дапаглифлозин и метформин, която вече приемат или най-близката терапевтично подходяща доза метформин.

Специални популации Бъбречно увреждане

Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане в лека степен, със скорост на гломерулна филтрация (glomerulal filtration rate, GFR) 60-89 ml/мин. Максималната дневна доза е 3 000 mg метформин и е препоръчително да се раздели на 2–3 дози дневно.

Въпреки това, може да се обмисли понижаване на дозата, при влошена бъбречна функция. Ако не е достъпна дозова форма на Ebymect с адекватно количество на активното вещество, вместо комбинация с фиксирани дози трябва да се използват отделните монокомпоненти.

Преди започване на лечение с продукти, съдържащи метформин, трябва да се направи оценка на GFR стойностите, а след това - поне веднъж годишно. При пациенти с повишен риск от по-нататъшно прогресиране на бъбречно увреждане и при пациенти в старческа възраст трябва по-често да се прави оценка на бъбречната функция, например на всеки 3-6 месеца.

Ebymect не се препоръчва за употреба при пациенти с GFR < 60 ml/мин (вж. точка 4.4). Ефикасността на дапаглифлозин зависи от бъбречната функция, като ефикасността е понижена при пациенти, които имат умерено бъбречно увреждане и най-вероятно липсва при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

Този лекарствен продукт не трябва да се използва при пациенти с чернодробно увреждане (вж.

точки 4.3, 4.4 и 5.2).

Старческа възраст (≥ 65 години)

Тъй като метформин се елиминира частично чрез бъбреците, и поради това, че при по- възрастните пациенти вероятността от намалена бъбречна функция е по-голяма, Ebymect трябва да се използва внимателно с напредване на възрастта. Необходимо е проследяване на бъбречната функция, за да се предотврати възникването на свързана с метформин лактацидоза, особено при по-възрастни пациенти (вж. точки 4.3 и 4.4). Рискът от обемно изчерпване с дапаглифлозин също трябва да се вземе предвид (вж. точки 4.4 и 5.2). Поради ограничения терапевтичен опит с дапаглифлозин при пациенти на 75 и повече години, започването на терапия при тази популация не е препоръчително.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Ebymect при деца и юноши на възраст от 0 до < 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Ebymect трябва да се приема през устата два пъти дневно с храна, за да се намалят стомашно- чревните нежелани реакции, свързани с метформин.

4.3Противопоказания

Ebymect е противопоказан при пациенти със:

-свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

-всеки тип остра метаболитна ацидоза (като лактатна ацидоза, диабетна кетоацидоза);

-диабетна прекома;

-тежкa бъбречнa недостатъчност (GFR < 30 ml/мин) (вж. точки 4.4 и 5.2);

-остри състояния с потенциал за изменение на бъбречната функция, като например:

-дехидратация,

-тежка инфекция,

-шок;

-остро или хронично заболяване, което може да предизвика тъканна хипоксия, като

например:

-сърдечна или дихателна недостатъчност,

-пресен миокарден инфаркт,

-шок;

-чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2);

-остра алкохолна интоксикация, алкохолизъм (вж. точка 4.5).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи

Ebymect не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза.

Лактатна ацидоза Лактатната ацидоза, е много рядко, но сериозно метаболитно усложнение, най-честонастъпва

при остро влошаване на бъбречната функция, кардио-респираторно заболяване или сепсис. Натрупването на метформин настъпва при остро влошаване на бъбречната функция и увеличава риска от лактатна ацидоза.

В случай на дехидратация (тежка диария или повръщане, треска или намален прием на течности), трябва временно да се спре приема на Ebymect и е препоръчително да се установи връзка с медицински специалист.

Приемът на лекарствени продукти, които могат остро да увредят бъбречната функция (като антихипертензивни средства, диуретици и НСПВС), трябва да се започне с повишено внимание при пациенти, лекувани с метформин. Други рискови фактори за лактатна ацидоза са прекомерен прием на алкохол, чернодробна недостатъчност, недостатъчно контролиран диабет, кетоза, продължително гладуване и всякакви състояния, свързани с хипоксия, както и едновременната употреба на лекарствени продукти, които могат да причинят лактатна ацидоза

(вж. точки 4.3 и 4.5).

Пациентите и/или болногледачите трябва да са информирани за риска от лактацидоза.

Лактацидозата се характеризира с ацидозна диспнея, коремна болка, мускулни крампи, астения и хипотермия, последвани от кома. В случай на съмнение за симптоми, пациентът трябва да спре приема на Ebymect и незабавно да потърси лекарска помощ. Диагностичните лабораторни находки са понижено кръвно рН (< 7,35), повишени нива на плазмения лактат над > 5 mmol/l и повишена анионна разлика и съотношение лактат/пируват.

Бъбречна функция Ефикасността на дапаглифлозин, компонент на този лекарствен продукт, зависи от бъбречната

функция - при пациенти с умерено бъбречно увреждане ефикастността е намалена, а при пациенти с тежко бъбречно увреждане - най-вероятно липсва. Поради това, този лекарствен продукт не се препоръчва за употребапри пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане

(пациенти с GFR < 60 ml/мин).

Метформин се екскретира чрез бъбреците, и умерено до тежко бъбречно увреждане повишава риска от лактацидоза (вж. точка 4.4).

Бъбречната функция трябва да се оценява:

Преди започване на лечението трябва да се направи оценка на стойностите на GFR и редовно след това (вж. точка 4.2).

При бъбречна функция с нива на GFR близки до нивата при умерено бъбречно увреждане и при пациенти в старческа възраст, най-малко 2 до 4 пъти на година.

Преди започване на съвместно приложение с други лекарствени продукти, които могат да намалят бъбречната функция, и периодично след това.

Ако бъбречната функция падне под GFR < 60 ml/мин, лечението трябва да бъде преустановено.

Метформин е противопоказан при пациенти с GFR < 30 ml/мин и трябва временно да се спре по време на състояния, които имат потенциал да променят бъбречната функция (вж. точка 4.3).

Понижението на бъбречната функция при по-възрастни пациенти е често срещано и асимптоматично. Трябва да се обърне специално внимание когато бъбречна функция може да се увреди, например в началото на антихипертензивна или диуретична терапия, или когато се започва лечение с НСПВС.

Употреба при пациенти с риск от обемно изчерпване, хипотония и/или електролитен дисбаланс Поради механизма си на действие, дапаглифлозин повишава диурезата, свързана с умерено понижаване на кръвното налягане (вж. точка 5.1), което може да бъде по-изразено при пациенти с високи концентрации на глюкоза в кръвта.

Този лекарствен продукт не се препоръчва за употреба при пациенти, приемащи бримкови диуретици (вж. точка 4.5), както и при пациенти с обемно изчерпване, например поради остро заболяване (като стомашно-чревно заболяване).

Трябва да се внимава с пациенти, за които пониженото артериално налягане, причинено от дапаглифлозин, може да е рисково, като пациенти с известно сърдечно-съдово заболяване, пациенти на антихипертензивна терапия с анамнеза за хипотония или по-възрастни пациенти.

При пациенти, които приемат този лекарствен продукт и имат интеркурентни заболявания, които могат да доведат до обемно изчерпване, се препоръчва внимателно мониториране на вътресъдовия обем (напр. физикално изследване, измерване на артериалното налягане, лабораторни изследвания, включително на хематокрита) и електролитите. Препоръчва се временно прекъсване на лечението с този лекарствен продукт при пациенти, които развиват обемно изчерпване, докато изчерпването се коригира (вж. точка 4.8).

Диабетна кетоацидоза Редки случаи на диабетна кетоацидоза (ДКА), включително животозастрашаващи случаи, са

докладвани в клинични изпитвания и в пост-маркетинговия период при пациенти, лекувани с инхибитори на SGLT2, включително дапаглифлозин. В редица случаи, състоянието е било с атипична изява, само с умерено повишени стойности на глюкозата в кръвта, под 14 mmol/l (250 mg/dl). Не е известно дали е по-вероятно ДКА да се развие при по-високи дози дапаглифлозин.

Рискът от диабетна кетоацидоза трябва да се има предвид в случай на поява на неспецифични симптоми като гадене, повръщане, анорексия, коремна болка, прекомерна жажда, затруднено дишане, обърканост, необичайна умора или сънливост. При появата на тези симптоми пациентите трябва да се изследват за кетоацидоза незабавно, независимо от нивото на кръвната глюкоза.

При пациенти, при които ДКА се подозира или е диагностицирана, лечението с дапаглифлозин трябва да се преустанови незабавно.

Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които са хоспитализирани за големи хирургични процедури или поради остри сериозни заболявания. В двата случая, лечението с дапаглифлозин може да се възобнови след като състоянието на пациента се стабилизира.

Преди започване на лечение с дапаглифлозин, трябва да се вземат под внимание тези факти от анамнезата на пациента, които могат да доведат до предиспозиция за кетоацидоза.

Пациентите, при които има по-висок риск за развитие на ДКА, включват пациенти с нисък функционален резерв на бета-клетките (напр. пациенти с диабет тип 2 с нисък C-пептид или латентен автоимунен диабет при възрасни [Latent autoimmune diabetes in adults, LADA], или пациенти с анамнеза за панкреатит), пациенти със състояния, водещи до ограничен прием на храна или тежка дехидратация, пациенти с намалена доза на инсулина, и пациенти с повишена нужда от инсулин поради остро протичаща болест, операция или злоупотреба с алкохол. При тези пациенти, инхибиторите на SGLT2 трябва да се прилагат с повишено внимание.

Не се препоръчва започване отново на лечение с инхибитор на SGLT2, при пациенти с анамнеза за ДКА, по време на лечение с инхибитор на SGLT2, освен ако не се идентифицира и отстрани друг недвусмислен отключващ фактор.

Безопасността и ефикасността на дапаглифлозин при пациенти с диабет тип 1 не са установени и дапаглифлозин не трябва да се използва за лечение на пациенти с диабет тип 1. Ограничени данни от клинични изпитвания предполагат, че ДКА се появява често, когато пациенти с диабет тип 1 се лекуват с инхибитори на SGLT2.

Инфекции на пикочните пътища В сборен анализ до 24 седмици, съобщенията за инфекции на пикочните пътища са по-чести

при лекуваните с дапаглифлозин пациенти, отколкото при получавалите плацебо (вж.

точка 4.8). Пиелонефритът е нечест и честотата му е сходна с тази при контролните пациенти. Екскрецията на глюкоза в урината може да е свързана с повишен риск от инфекции на пикочните пътища; ето защо трябва да се обмисли временно спиране на лечението, когато се лекува пиелонефрит или уросепсис.

Старческа възраст (≥ 65 години)

Пациентите в старческа възраст е по-вероятно да имат нарушена бъбречна функция и/или да са на лечение с антихипертензивни лекарствени продукти, които могат да причинят промени в бъбречната функция, като инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE-I) и ангиотензин ІІ - тип I рецепторни блокери (АРБ). За пациентите в старческа възраст важат същите препоръки по отношение на бъбречната функция, както и за останалите пациенти (вж.

точки 4.2, 4.4, 4.8 и 5.1).

При лицата на възраст ≥ 65 години, по-голям процент от лекуваните с дапаглифлозин, отколкото пациентите на плацебо, получават нежелани реакции, свързани с бъбречно увреждане или недостатъчност. Най-често съобщаваната нежелана реакция, свързана с бъбречната функция, е повишаване на серумния креатинин, като в повечето случаи е преходно и обратимо (вж. точка 4.8).

При пациентите в старческа възраст може да има по-голям риск от обемно изчерпване, както и по-голяма вероятност да са на лечение с диуретици. При пациенти на възраст ≥ 65 години,

по-голям процент от лекуваните с дапаглифлозин са имали нежелани реакции, свързани с обемно изчерпване (вж. точка 4.8).

Терапевтичният опит при пациенти на възраст на и над 75 години е ограничен. Започването на терапия при тази популация не е препоръчително (вж. точки 4.2 и 5.2).

Сърдечна недостатъчност

Опитът при пациенти с І-ІІ ФК по NYHA е ограничен, а при пациенти с ІІІ-ІV ФК по NYHA липсва опит от клинични изпитвания на дапаглифлозин.

Употреба при пациенти, лекувани с пиоглитазон Макар причинно-следствена връзка между употребата на дапаглифлозин и развитието на рак на

пикочния мехур да е малко вероятна (вж. точки 4.8 и 5.3), като предпазна мярка, не се препоръчва употребата на този лекарствен продукт при пациенти, които се лекуват едновременно с пиоглитазон. Наличните епидемиологични данни за пиоглитазон показват леко повишен риск от развитие на рак на пикочния мехур при пациенти с диабет, лекувани с пиоглитазон.

Повишен хематокрит При лечение с дапаглифлозин се наблюдава повишаване на хематокрита (вж. точка 4.8), поради

което се препоръчва повишено внимание при пациенти с вече повишен хематокрит.

Ампутации на долни крайници Наблюдава се увеличаване на случаите на ампутация на долен крайник (предимно на пръст)

при провеждащи се дългосрочни клинични проучвания с друг инхибитор на SGLT. Не е известно дали това представлява ефект на класа лекарства. Важно е пациентите, както всички пациенти с диабет, да бъдат съветвани да полагат рутинни профилактични грижи за ходилата си.

Лабораторни изследвания на урина Поради механизма на действие на този лекарствен продукт, урината на приемащите го пациенти ще е положителна за глюкоза.

Приложение на йодирани контрастни средства Вътресъдовото приложение на йодирани контрастни вещества може да доведе до

контраст-индуцирана нефропатия, водеща до натрупването на метформин и повишен риск от лактатна ацидоза. Ebymect трябва да се спре преди или по време на процедурата за образна диагностика и не трябва да се възобновява до най-малко 48 часа след това, при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна (вж. точки 4.2 и 4.5).

Операция

Ebymect трябва да се спре по време на операция под обща, спинална или епидурална анестезия. Лечението може да бъде възобновено не по-рано от 48 часа след операция или възобновяването на храненето през уста, и при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна.

Промяна в клиничния статус на пациенти с преди това контролиран диабет тип 2 Тъй като този лекарствен продукт съдържа метформин, ако пациент с диабет тип 2, който

преди това е бил добре контролиран с него, покаже лабораторни отклонения или развие клинично заболяване (особено неясно и трудноопределимо), той трябва незабавно да се оцени за наличие на кетоацидоза или лактацидоза. Оценката трябва да включва серумни електролити и кетони, кръвна глюкоза и, ако е показано, pH на кръвта, нива на лактат, пируват и метформин. Ако възникне някаква форма на ацидоза, лечението трябва незабавно да бъде преустановено и да се инициират други подходящи коригиращи мерки.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременното приложение на многократни дози дапаглифлозин и метформин не променя значително фармакокинетиката на дапаглифлозин или на метформин при здрави лица.

Не са провеждани проучвания за взаимодействия със Ebymect. Следните данни отразяват наличната информация за отделните активни вещества.

Дапаглифлозин

Фармакодинамични взаимодействия Диуретици

Този лекарствен продукт може да увеличи диуретичния ефект на тиазидите и на бримковите диуретици, и може да повиши риска от дехидратация и хипотония (вж. точка 4.4).

Инсулин и инсулинови секретагози

Инсулинът и инсулиновите секретагози, каквито са сулфонилурейните производни, предизвикват хипогликемия. Ето защо, може да е необходима по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се намали рискa от хипогликемия, когато се използват в комбинация с дапаглифлозин (вж. точки 4.2 и 4.8).

Фармакокинетични взаимодействия

Дапаглифлозин се метаболизира главно чрез глюкурониране, медиирано от UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A9 (UGT1A9).

В in vitro проучвания дапаглифлозин нито инхибира цитохром P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 , нито индуцира CYP1A2, CYP2B6

или CYP3A4. Ето защо, не се очаква този лекарствен продукт да промени метаболитния клирънс на едновременно прилагани лекарствени продукти, които се метаболизират от тези ензими.

Ефект на други лекарствени продукти върху дапаглифлозин

Проведените при здрави доброволци проучвания за взаимодействия, главно при дизайн с еднократен прием, показват, че фармакокинетиката на дапаглифлозин не се повлиява от пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, хидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин.

След едновременно приложение на дапаглифлозин с рифампицин (индуктор на различни активни транспортери и лекарствометаболизиращи ензими), се наблюдава понижение с 22 % на системната експозиция (AUC) на дапаглифлозин, но без клинично значим ефект върху 24-часовата екскреция на глюкоза с урината. Не се препоръчва корекция на дозата. Не се очаква клинично значим ефект при приложение с други индуктори (напр. карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал).

След едновременно приложение на дапаглифлозин с мефенаминова киселина (инхибитор на UGT1A9) се наблюдава повишаване с 55 % на системната експозиция на дапаглифлозин, без обаче това да има клинично значим ефект върху 24-часовата екскреция на глюкоза с урината. Не се препоръчва корекция на дозата.

Ефект на дапаглифлозин върху други лекарствени продукти

В проведените проучвания за взаимодействия при здрави доброволци, главно при дизайн с еднократен прием, дапаглифлозин не повлиява фармакокинетиката на пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, хидрохлоротиазид, буметанид, валсартан, дигоксин (субстрат на P-gp) или варфарин (S-варфарин, субстрат на CYP2C9), или на антикоагулантните ефекти на варфарин, измерени чрез INR. Комбинация от 20 mg еднократна доза дапаглифлозин и симвастатин (субстрат на CYP3A4) води до повишаване с 19 % на AUC на симвастатин и повишаване с 31 % на AUC на симвастатиновата киселина. Повишените експозиции на симвастатин и симвастатинова киселина не се смятат за клинично значими.

Други взаимодействия

Ефектите на тютюнопушене, диета, прием на растителни продукти и алкохол върху фармакокинетиката на дапаглифлозин не са проучвани.

Взаимодействие с 1,5-анхидроглуцитол (1,5-AG) тест

Не се препоръчва проследяване на гликемичния контрол чрез 1,5-AG тест, тъй като измерването на 1,5-AG е ненадеждно при оценката на гликемичния контрол при пациенти, приемащи SGLT2 инхибитори. Използвайте алтернативни методи за проследяване на гликемичния контрол.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.

Метформин

Съпътстващо приложение, което не се препоръчва

Катионните вещества, които се елиминират чрез бъбречна тубулна секреция (напр. циметидин) могат да взаимодействат с метформин като се конкурират за общи транспортни системи в бъбречните тубули. Проучване, проведено при седем нормални здрави доброволци, показва, че циметидин, приложен с доза 400 mg два пъти дневно, увеличава системната експозиция (AUC) на метформин с 50 % и Cmax с 81 %. Поради това, трябва да се имат предвид внимателно проследяване на гликемичния контрол, коригиране на дозата в рамките на препоръчителната дозировка и промени в лечението на диабета, когато се прилагат едновременно катионни лекарствени продукти, които се елиминират чрез бъбречна тубулна секреция.

Алкохол

Алкохолната интоксикация се свързва с повишен риск от лактатна ацидоза, особено в случаи на гладуване, недохранване или чернодробна недостатъчност, поради активното вещество метформин на този лекарствен продукт (вж. точка 4.4). Консумацията на алкохол и приема на лекарствени продукти, съдържащи алкохол, трябва да се избягва.

Йодирани контрастни вещества

Вътресъдово приложение на йодирани контрастни средства може да доведе контраст- индуцирана нефропатия, което има за резултат акумулиране на метформин и повишен риск от лактацидоза. Приложението на Ebymect трябва задължително да се спре преди или по време на процедурата за образна диагностика и не трябва да се възобновява до най-малко 48 часа след това, при условие че бъбречната функция е оценена отново и е установено, че е стабилна (вж.

точки 4.2 и 4.4).

Комбинация, изискваща предпазни мерки при употреба

Глюкокортикоидите (прилагани системно и локално), бета-2 агонистите и диуретиците притежават вътрешноприсъща хипергликемична активност. Пациентът трябва да бъде информиран и кръвната глюкоза да се проследява по-често, особено в началото на лечението с такива лекарствени продукти. Ако е необходимо, дозата на глюкозопонижаващия лекарствен продукт трябва да се коригира с другия лекарствен продукт по време на терапия и при преустановяването му.

Някои лекарствени продукти могат да се отразят неблагоприятно на бъбречната функция, което може да повиши риска от лактатна ацидоза, например НСПВС, включително селективни инхибитори на циклооксигеназа (COX) II, АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни антагонисти и диуретици, особено бримкови диуретици. При започването или употребата на такива продукти в комбинация с метформин е необходимо внимателно проследяване на бъбречната функция.

Инсулин и инсулинови секретагози

Инсулинът и инсулиновите секретагози, каквито са сулфонилурейните производни, предизвикват хипогликемия. Ето защо, може да е необходима по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се намали рискa от хипогликемия, когато се използват в комбинация с метформин (вж. точки 4.2 и 4.8).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват данни за употребата на Ebymect или дапаглифлозин при бременни жени. Проучванията при плъхове, третирани с дапаглифлозин, показват токсични ефекти върху развиващия се бъбрек през периода, съответстващ на втория и третия триместър от бременността при хора (вж. точка 5.3). Поради това, употребата на този лекарствен продукт не се препоръчва през втория и третия триместър на бременността. Ограничени данни за употребата на метфорин при бременни жени не показват, че употребата на метформин е свързана с повишен риск от вродени малформации. Проучванията при животни с метформин не показват вредни ефекти по отношение на бременността, ембрионалното или феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3).

Когато пациентката планира бременност и по време на бременност, се препоръчва диабетът да не се лекува с този лекарствен продукт, а да се използва инсулин за поддържане нивата на глюкозата в кръвта, възможно най-близко до норматалните, за да се намали рискът от малформации на фетуса, свързан с абнормни нива на глюкоза в кръвта.

Кърмене Не е известно дали този лекарствен продукт или дапаглифлозин (и/или неговите метаболити) се

екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на дапаглифлозин/метаболитите в млякото, както и фармакологично-медиирани ефекти върху малките (вж. точка 5.3). Метформин се екскретира в кърмата на човека в малки количества. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.

Този лекарствен продукт не трябва да се използва по време на кърмене.

Фертилитет Ефектът на този лекарствен продукт или дапаглифлозин върху фертилитета не е проучван при

хора. При мъжки и женски плъхове, дапаглифлозин не показва ефекти върху фертилитета при нито една от тестваните дози. Относно метформин, изпитванията при животни не показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Дапаглифлозин или метформин не повлияват, или повлияват пренебрежимо, способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени за риск от развитие на хипогликемия, когато този лекарствен продукт се използва в комбинация с други глюкозопонижаващи лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват хипогликемия.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Доказано е, че Ebymect е биоеквивалентен на едновременно прилагани дапаглифлозин и метформин (вж. точка 5.2). Не са провеждани терапевтични клинични изпитвания със Ebymect таблетки.

Дапаглифлозин плюс метформин

Резюме на профила на безопасност

При анализа на 5 плацебо-контролирани клинични изпитвания с добавяне на дапаглифлозин към метформин, резултатите от безопасността са подобни на тези от предварително уточнения сборен анализ на 12 плацебо-контролирани изпитвания с дапаглифлозин (вижте „Дапаглифлозин, Резюме на профила на безопасност” по-долу). Не са идентифицирани допълнителни нежелани реакции в групата с дапаглифлозин плюс метформин, в сравнение със съобщените при отделните компоненти. В отделен сборен анализ с добавяне на дапаглифлозин

към метформин, 623 участници са лекувани с 10 mg дапаглифлозин като допълнение към метформин, а 523 са третирани с плацебо плюс метформин.

Дапаглифлозин

Резюме на профила на безопасност

В предварително уточнен сборен анализ на 13 плацебо-контролирани проучвания,

2 360 пациенти са лекувани с 10 mg дапаглифлозин и 2 295 пациенти са третирани с плацебо.

Най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция е хипогликемия, която зависи от типа основно лечение, използвано във всяко проучванe. Честотата на леки епизоди на хипогликемия е сходна в различните терапевтични групи, включително плацебо, с изключение на проучванията за терапии с добавяне на дапаглифлозин към сулфонилурейно производно (СУП) и с добавяне на инсулин. При комбинираните терапии със СУП и добавяне на инсулин има по-висока честота на развитие на хипогликемия (вж. „Хипогликемия” по-долу).

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции Следните нежелани реакции са идентифицирани в плацебо-контролираните клинични

изпитвания с дапаглифлозин плюс метформин, в клиничните изпитвания с дапаглифлозин и с метформин и при постмаркетинговия опит. Нито една не е дозозависима. Изброените по-долу нежелани реакции са класифицирани по честота и системо-органен клас (СОК). Категориите по честота са дефинирани съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до

< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000)

и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 1. Нежелани реакции в клиничните изпитвания с дапаглифлозин и метформин с незабавно освобождаване и постмаркетингови данниa

Системо-орган

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много редки

ен клас

 

 

 

 

 

Инфекции и

 

Вулвовагини

Микотична

 

 

инфестации

 

т, баланит и

инфекция**

 

 

 

 

свързани с

 

 

 

 

 

тях

 

 

 

 

 

генитални

 

 

 

 

 

инфекции*b,c

 

 

 

 

 

Инфекции на

 

 

 

 

 

пикочните

 

 

 

 

 

пътища*b,d

 

 

 

Нарушения на

Хипогликеми

 

Обемно

Диабетна

Лактацидоза

метаболизма и

я (при

 

изчерпване,b, е

кетоацидозаk

Недостиг на

храненето

едновременн

 

Жажда**

 

витамин

 

а употреба

 

 

 

B12h,§

 

със СУП или

 

 

 

 

 

инсулин)b

 

 

 

 

Нарушения на

 

Нарушен

 

 

 

нервната

 

вкус§

 

 

 

система

 

Замайване

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-

Стомашно-

 

Констипация

 

 

чревни

чревни

 

**

 

 

 

 

 

 

нарушения

симптомиi,§

 

Сухота в

 

 

 

 

 

устата**

 

 

 

 

 

 

 

 

Чернодробни

 

Нарушения

нарушения

 

на

 

 

чернодробна

 

 

та функция§

 

 

Хепатит§

 

 

 

Нарушения на

Обрив1

Уртикария§

кожата и

 

Еритем§

подкожната

 

Пруритус§

тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

Болка в

 

мускулно-

гърба*

 

скелетната

 

 

система и

 

 

съединителнат

 

 

а тъкан

 

 

Нарушения на

Дизурия*

Никтурия**

бъбреците и

Полиурия*f

Бъбречно

пикочните

 

увреждане**,b

пътища

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Вулво-вагина

възпроизводите

 

лен сърбеж**

лната система

 

Генитален

и гърдата

 

сърбеж**

 

 

 

 

Повишен

Повишаване

Изследвания

хематокрит*,g

на на

 

Намален

креатинина в

 

бъбречен

кръвта**,b

 

клирънс на

Повишаване

 

креатининаb

на уреята в

 

Дислипидеми

кръвта**

 

я*, j

Намаляване

 

 

на теглото**

aВ таблицата са показани нежеланите реакции, идентифицирани от данни до 24 седмици (краткосрочни), независимо от прилагането на животоспасяващи лекарства при гликемия, с изключение на тези, отбелязани с §, за които нежеланата реакция и категориите за честота се основават на информация от КХП на метформин в Европейския съюз.

bЗа допълнителна информация, вижте съответната подточка по-долу.

c„Вулвовагинит, баланит и свързани с тях генитални инфекции” включват, например, предварително дефинираните предпочитани термини: вулво-вагинална гъбична инфекция, вагинална инфекция, баланит, генитална гъбична инфекция, вулво-вагинална кандидоза, вулвовагинит, кандидозен баланит, генитална кандидоза, генитална инфекция, генитална инфекция при мъже, инфекция на пениса, вулвит, бактериален вагинит, абсцес на вулвата.

dИнфекция на пикочните пътища включва следните предпочитани термини, изброени по реда на честотата на съобщаване: инфекция на пикочните пътища, цистит, инфекция на пикочните пътища, причинена от Escherichia, инфекция на пикочо-половите пътища, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция на бъбреците и простатит.

e„Обемно изчерпване” включва, например, предварително дефинираните предпочитани термини: дехидратация, хиповолемия, хипотония.

f „Полиурия” включва предпочитаните термини: полакиурия, полиурия, повишена продукция на урина.

gСредната промяна на хематокрита от изходно ниво е 2,30 % за 10 mg дапаглифлозин спрямо –0,33 % за плацебо. Стойности на хематокрита >55 % се съобщават при 1,3 % от лицата, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, в сравнение с 0,4 % при лицата с плацебо.

hДългосрочнното лечение с метформин е свързано с намаляване на абсорбцията на витамин B12, което много рядко може да доведе до клинично значим дефицит на витамин B12 (напр. мегалобластна анемия). iСтомашно-чревни симптоми, като. гадене, повръщане, диария, коремна болка и загуба на апетит, възникват най-често в началото на терапията, и в повечето случаи отзвучават спонтанно.

jСредната промяна в проценти,от изходната стойност за 10 mg дапаглифлозин в сравнение с плацебо е съответно: общ холестерол 2,5 % спрямо -0,0 %; HDL-холестерол 6,0 % спрямо 2,7 %; LDL-холестерол 2,9 % спрямо -1,0 %; триглицериди -2,7 % спрямо -0,7 %.

kВж. точка 4.4.

lНежелана реакция, регистрирана в постмаркетинговото наблюдение. Обрив включва следните предпочитани термини, изброени според честотата в клиничните проучвания: обрив, генерализиран обрив, пруритозен обрив, макулозен обрив, макуло-папулозен обрив, пустулозен обрив, везикуларен обрив и еритематозен обрив. В активните и плацебо-контролирани клинични проучвания (дапаглифлозин N=5 936, пълна извадка N=3 403), честотата на обрив е подобна за дапаглифлозин (1,4 %) и за цялата извадка (1,4 %), съответно.

*Съобщени при ≥ 2 % и с ≥ 1 % повече и най-малко 3 души повече от лицата, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, в сравнение с плацебо.

**Съобщени от изследователя като възможно свързани, вероятно свързани или свързани с лечението и съобщени при ≥ 0,2 % от лицата и с ≥ 0,1 % повече, и при поне 3 лица повече, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, в сравнение с плацебо.

Описание на избрани нежелани реакции

Дапаглифлозин плюс метформин Хипогликемия

При проучвания с дапаглифлозин в комбинация с метформин, се съобщават леки епизоди на хипогликемия със сходна честота в групата, лекувана с 10 mg дапаглифлозин плюс метформин (6,9 %) и в групата с плацебо плюс метформин (5,5 %). Не се съобщават тежки събития на хипогликемия.

В проучване с допълваща терапия към метформин и сулфонилурейно производно, до 24 седмици, се съобщава за леки епизоди на хипогликемия при 12,8 % от пациентите, които

получават 10 mg дапаглифлозин плюс метформин и сулфонилурейно производно, и при 3,7 % от пациентите, които получават плацебо плюс метформин и сулфонилурейно производно. Не се съобщават тежки събития на хипогликемия.

Дапаглифлозин

Хипогликемия

Честотата на развитие на хипогликемия зависи от вида на основното лечение, използвано във всяко проучване.

Впроучвания на дапаглифлозин като допълнение към метформин или към ситаглиптин (със или без метформин), честотата на леки епизоди на хипогликемия е сходна (< 5 %) в различните терапевтични групи, включително и плацебо, до 102 седмици на лечение. Във всички проучвания тежките събития на хипогликемия са нечести и със сравними честоти в групите на дапаглифлозин или плацебо. В проучване с добавяне на терапия с инсулин, е наблюдавана по-висока честота на развитие на хипогликемия (вж. точка 4.5).

Впроучване с добавяне на дапаглифлозин към лечение с инсулин до 104 седмици, се съобщават епизоди на значителна хипогликемия при 0,5 % и 1,0 % от лицата, лекувани с 10 mg дапаглифлозин плюс инсулин, съответно на седмици 24 и 104, и при 0,5 % от лицата, в групите, лекувани с плацебо плюс инсулин, на седмици 24 и 104. На седмици 24 и 104 се съобщават епизоди на незначителна хипогликемия съответно при 40,3 % и 53,1 % от лицата, получаващи 10 mg дапаглифлозин плюс инсулин, и при 34,0 % и 41,6 % от лицата, получаващи плацебо плюс инсулин.

Обемно изчерпване

Реакции, свързани с обемно изчерпване (включващи съобщения за дехидратация, хиповолемия или хипотония), се съобщават съответно при 1,1 % и 0,7 % от пациентите, получаващи 10 mg дапаглифлозин и плацебо. Сериозни реакции настъпват при < 0,2 % от пациентите, като са равномерно разпределени между 10 mg дапаглифлозин и плацебо (вж. точка 4.4).

Вулвовагинит, баланит и свързани с тях генитални инфекции

Вулвовагинит, баланит и свързани с тях инфекции се съобщават при 5,5 % и 0,6 % от пациентите, получаващи съответно 10 mg дапаглифлозин и плацебо. Повечето инфекции са леки до умерени и пациентите се повлияяват от първоначалния курс стандартно лечение, като рядко се стига до спиране на лечението с дапаглифлозин. Тези инфекции са по-чести при жените (съответно 8,4 % и 1,2 % за дапаглифлозин и плацебо), а при пациентите с анамнеза за такива, съществува по-голяма вероятност за развитие на рецидив на инфекцията.

Инфекции на пикочните пътища

Инфекциите на пикочните пътища са съобщавани по-често за дапаглифлозин, отколкото за плацебо (съответно 4,7 % спрямо 3,5 %; вж. точка 4.4). Повечето инфекции са леки до умерени и пациентите се повлияват от първоначалния курс на стандартно лечение, като рядко това води до спиране на лечението с дапаглифлозин. Тези инфекции са по-чести при жените, а при пациентите с анамнеза за такива, съществува по-голяма вероятност за развитие на рецидив на инфекцията.

Повишен креатинин

Нежеланите лекарствени реакции, свързани с повишения креатинин са групирани (напр. намален бъбречен клирънс на креатинина, бъбречно увреждане, повишен креатинин в кръвта и намалена скорост на гломерулна филтрация). Тази група реакции е съобщена при 3,2 % и 1,8 % от пациентите, получавали съответно 10 mg дапаглифлозин и плацебо. При пациентите с нормална бъбречна функция или бъбречно увреждане в лека степен (изходни стойности на eGFR ≥ 60 ml/мин/1,73 m2) тази група реакции се съобщава при 1,3 % и 0,8 % от пациентите, получавали съответно 10 mg дапаглифлозин и плацебо. Тези реакции са по-чести при пациентите с изходни стойности на eGFR ≥ 30 и < 60 ml/мин/1,73 m2 (18,5 % 10 mg дапаглифлозин спрямо 9,3 % плацебо).

Допълнителната оценка при пациенти с нежелани събития, свързани с бъбреците, показва, че повечето са имали промени в серумния креатинин от ≤ 0,5 mg/dl спрямо изходните стойности. Повишението на креатинина обикновено е преходно при продължително лечение или обратимо - след преустановяване на лечението.

Паратиреоиден хормон (ПТХ)

Наблюдавани са случаи на леко повишаване на нивата на ПТХ в серума, като повишаването е по-голямо при пациенти с по-висока изходна концентрация на ПТХ. Измерванията на минералната костна плътност, при пациенти с нормална или лека степен на увреждане на бъбречната функция, не са индикация за загуба на костна маса за период на лечение от две години.

Злокачествени образувания

По време на клиничните изпитвания, общият процент пациенти със злокачествени или неуточнени тумори е сходен при лекуваните с дапаглифлозин (1,50 %) и с плацебо/сравнителен продукт (1,50 %) пациенти, а от проучванията при животни няма данни за канцерогенен или мутагенен потенциал (вж. точка 5.3). По отношение на случаите на тумори на различните органни системи, за някои тумори (пикочен мехур, простата, гърда) относителният риск, свързан с дапаглифлозин, е над 1, а за други (напр. кръв и лимфна система, яйчник, пикочни пътища) е под 1, като това не води до повишаване на цялостния риск от развитие на тумор, свързан с приема на дапаглифлозин. При нито една от органните системи повишаването или намаляването на риска не е статистически значимо. Като се има предвид липсата на туморни находки в неклиничните изпитвания, както и краткия латентен период между първата експозиция на лекарството и диагностицирането на тумор, се смята, че причинно-следствена връзка е малко вероятна. Тъй като към численото несъответствие при тумори на гърдата,

пикочния мехур и простатата трябва да се подхожда с повишено внимание, този въпрос ще бъде допълнително изследван в пост-маркетингови проучвания.

Специални популации

Старческа възраст (≥ 65 години)

При пациенти на възраст ≥ 65 години, нежелани реакции, свързани с бъбречно увреждане или недостатъчност, са съобщени при 7,7 % от лекуваните с дапаглифлозин и при 3,8 % от лицата получили плацебо (вж. точка 4.4). Най-често съобщаваната нежелана реакция, свързана с бъбречната функция, е повишен серумен креатинин. Повечето от тези нежелани реакции са преходни и обратими. При лица на възраст ≥ 65 години, нежелани реакции на обемно изчерпване, съобщавани най-често като хипотония, се съобщават съответно при 1,7 % и 0,8 % от пациентите на дапаглифлозин и на плацебо (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9Предозиране

Oтстраняването на дапаглифлозин посредством хемодиализа не е проучвано. Най-ефективният метод за отстраняване на метформина и лактата е хемодиализата.

Дапаглифлозин Дапаглифлозин не показва токсичност при здрави лица при перорални единични дози до

500 mg (50 пъти по-високи от максималната препоръчителна дневна доза при хора). Тези доброволци имат откриваема глюкоза в урината за периода от време, съответстващ на приетата доза (поне 5 дни за дозата от 500 mg), като няма съобщения за дехидратация, хипотония или електролитен дисбаланс, както и клинично значими ефекти върху QTc-интервала. Честотата на развитие на хипогликемия е сходна с тази при прием на плацебо. В клинични проучвания, в които еднократни дневни дози до 100 mg (10 пъти по-високи от максималната препоръчителна дневна доза при хора) са прилагани в продължение на 2 седмици при здрави лица и при лица със захарен диабет тип 2, честотата на развитие на хипогликемия е малко по-висока, отколкото при прием на плацебо, и не е дозозависима. Честотите на нежелани събития, включително дехидратация или хипотония, са сходни с тези при плацебо и липсват клинично значими дозозависими промени в лабораторните параметри, включително серумните електролити и биомаркерите на бъбречна функция.

В случай на предозиране, трябва да се започне поддържащо лечение в зависимост от клиничното състояние на пациента.

Метформин Силно предозиране или съпътстващи рискове при приложение на метформин могат да доведат

до лактацидоза. Лактацидозата е спешно медицинско състояние и трябва да се лекува в болница.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства, използвани при диабет, комбинации на перорални лекарства за понижаване на глюкозата в кръвта, ATC код: A10BD15

Механизъм на действие

Ebymect комбинира два антихипергликемични лекарствени продукта с различни и допълващи се механизми на действие за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2: дапаглифлозин, инхибитор на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 (Sodium-glucose Co-transporter 2 - SGLT2), и метформинов хидрохлорид от класа на бигванидите.

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин е много мощен (Ki: 0,55 nM) селективен и обратим инхибитор на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 (SGLT2).

SGLT2 се експресира селективно в бъбрека, без експресия в над 70 други тъкани, включително черен дроб, скелетни мускули, мастна тъкан, гърда, пикочен мехур и мозък. SGLT2 е основният транспортер, отговорен за реабсорбцията на глюкоза от гломерулния филтрат обратно в циркулацията. Въпреки наличието на хипергликемия при диабет тип 2, реабсорбцията на филтрираната глюкоза продължава. Дапаглифлозин подобрява нивата на глюкозата в плазмата както на гладно, така и постпрандиално, чрез намаляване на бъбречната реабсорбция на глюкоза, което води до екскреция на глюкоза с урината. Тази екскреция на глюкоза (глюкозуретичен ефект) се наблюдава след първата доза, продължава през 24-часовия дозов интервал и се запазва през цялото лечение. Количеството глюкоза, което се отделя чрез бъбреците чрез този механизъм, зависи от концентрацията на глюкоза в кръвта и от скоростта на гломерулна филтрация (GFR). Дапаглифлозин не уврежда нормалната ендогенна продукция на глюкоза в отговор на хипогликемия. Дапаглифлозин действа независимо от инсулиновата секреция и действието на инсулина. В клиничните проучвания с дапаглифлозин се наблюдава подобрение по отношение на хомеостатичния модел за оценка на бета-клетъчната функция.

Екскрецията на глюкоза с урината (глюкозурия), индуцирана от дапаглифлозин, се асоциира с калорийна загуба и намаляване на теглото. Инхибирането на глюкозния и натриевия ко- транспорт от дапаглифлозин е свързан с лека диуреза, и транзиторна натриуреза.

Дапаглифлозин не инхибира други глюкозни транспортери, които са важни за транспорта на глюкозата в периферните тъкани и е с > 1 400 пъти по-голям афинитет към SGLT2, отколкото към SGLT1 – основният транспортер в червата, отговорен за абсорбцията на глюкоза.

Метформин

Метформин е бигванид с антихипергликемични ефекти, понижаващ както базалната, така и постпрандиалната плазмена глюкоза. Той не стимулира инсулиновата секреция и поради това не предизвиква хипогликемия.

Метформин може да действа посредством три механизма:

-чрез намаляване на продукцията на чернодробна глюкоза, посредством инхибиране на глюконеогенезата и гликогенолизата;

-чрез слабо повишение на чувствителността към инсулин, подобрявайки поемането и усвояването на периферната глюкоза в мускулите;

-чрез забавяне на интестиналната абсорбция на глюкозата.

Метформин стимулира интрацелуларния синтез на гликоген като действа върху гликоген синтазата. Метформин повишава транспортния капацитет на специфични видове мембранни глюкозни транспортери (GLUT-1 и GLUT-4).

Фармакодинамични ефекти

Дапаглифлозин

Наблюдава се повишаване на количеството екскретирана глюкоза в урината при здрави лица и при лица със захарен диабет тип 2, след приложение на дапаглифлозин. Приблизително 70 g глюкоза се екскретира в урината дневно (съответстваща на 280 kcal/ден) при доза 10 mg дапаглифлозин дневно, при лица със захарен диабет тип 2, в продължение на 12 седмици. Данни за продължителна глюкозна екскреция са наблюдавани при лица със захарен диабет тип 2, приемали 10 mg дапаглифлозин дневно в продължение на до 2 години.

Тази екскреция на глюкоза с урината при прием на дапаглифлозин води също така до осмотична диуреза и до увеличаване обема на урината при пациенти със захарен диабет тип 2. Повишенията на обема на урината при лица със захарен диабет тип 2, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, продължават на седмица 12, и възлизат приблизително на 375 ml дневно. Повишаването на обема на урината се асоциира с леко и преходно повишаване на екскрецията на натрий с урината, което не се асоциира с промени в серумнта концентрация на натрий.

Екскрецията на пикочна киселина с урината също се повишава преходно (за 3-7 дни) и се съпровожда от трайно понижаване на серумната концентрация на пикочна киселина. На седмица 24 пониженията на серумната концентрация на пикочната киселина варират от -48,3 до

-18,3 микромола/l (-0,87 до -0,33 mg/dl).

Фармакодинамиката на 5 mg дапаглифлозин два пъти дневно и на 10 mg дапаглифлозин веднъж дневно е сравнена при здрави лица. Инхибирането на реабсорбцията на бъбречната глюкоза в стационарно състояние и количеството на екскреция на глюкозата в урината за 24-часов период, са еднакви за двете схеми на дозиране.

Метформин

При хората, метформин оказва благоприятни ефекти върху липидния метаболизъм, независимо от действието му върху гликемията. Това е доказано в терапевтични дози при контролирани средносрочни или дългосрочни клинични изпитвания: метформин понижава нивата на общия холестерол, на LDL холестерола и на триглицеридите.

В клиничните проучвания, употребата на метформин се асоциира или със стабилно телесно тегло, или с умерена загуба на тегло.

Клинична ефикасност и безопасност Едновременното приложение на дапаглифлозин и метформин е изследвано при лица с диабет

тип 2, недостатъчно контролиран с метформин самостоятелно или в комбинация с инхибитор на DPP-4 (ситаглиптин), със сулфoнилурейно производно или с инсулин. Лечението с дапаглифлозин плюс метформин, във всички дози, води до клинично релевантно и статистически значимо подобрение на HbA1c и на плазмената глюкоза на гладно, в сравнение с плацебо в комбинация с метформин. Тези клинично релевантни гликемични ефекти се запазват в дългосрочни периоди до 104 седмици. Понижаването на HbA1c се наблюдава във всички подгрупи, включително по пол, възраст, раса, продължителност на заболяването и индекс на телесната маса (ИМТ) на изходно ниво. Освен това, на седмица 24 се наблюдава клинично релевантно и статистически значимо подобрение на средните промени на телесно тегло от изходното ниво при лечения с комбинацията дапаглифлозин и метформин, в сравнение с контролите. Пониженията на телесното тегло се задържат и в дългосрочни периоди до 208 седмици. Освен това е доказано, че лечението с дапаглифлозин два пъти дневно, добавено

към метформин, е ефективно и безопасно при лица с диабет тип 2. Освен това, две 12-седмични плацебо-контролирани клинични проучвания са проведени при пациенти с недостатъчно контлролиран диабет тип 2 и хипертония.

Гликемичен контрол

При едно 52-седмично клинично изпитване с активна контрола за доказване на не по-малка ефективност (non-inferiority) (с 52- и 104-седмични периоди на продължение) 10 mg дапаглифлозин е оценяван като допълваща терапия към метформин, в сравнение със сулфонилурейно производно (глипизид) като допълваща терапия към метформин, при лица с недостатъчен гликемичен контрол (HbA1c > 6,5 % и ≤ 10 %). Резултатите показват подобно средно намаляване на HbA1c от изходното ниво до седмица 52, в сравнение с глипизид, по този начин показвайки не по-малка ефективност (таблица 2). На седмица 104 средната промяна спрямо изходното ниво на HbA1c е съответно -0,32 % за дапаглифлозин и -0,14 % за глипизид. На седмица 208 коригираната средна промяна от изходното ниво на HbA1c е -0,10 % за дапаглифлозин и 0,20 % за глипизид. На седмици 52, 104 и 208, значително по-малък процент от лицата в групата на дапаглифлозин (съответно 3,5 %; 4,3 % и 5,0 %), претърпяват най-малко едно събитие на хипогликемия, в сравнение с групата на глипизид (съответно 40,8 %; 47 % и

50,0 %). Процентите на лицата, останали в клиничното изпитване на седмица 104 и седмица 208, в групата на дапаглифлозин са 56,2 % и 39,7 %, и 50,0 % и 34,6 % - в групата на глипизид.

Таблица 2. Резултати на седмица 52 (LOCFa) от клинично изпитване с активна контрола, сравняващо дапаглифлозин с глипизид като допълнение към метформин

Показател

Дапаглифлозин

Глипизид

+метформин

+метформин

Nb

HbA1c (%)

 

 

Изходна стойност (средна)

7,69

7,74

Промяна спрямо

-0,52

-0,52

изходната стойност c

0,00d

 

Разлика спрямо

 

глипизид+метформинc

 

 

(95 % CI)

(-0,11; 0,11)

 

Телесно тегло (kg)

 

 

Изходна стойност (средна)

88,44

87,60

Промяна спрямо

-3,22

1,44

изходната стойностc

-4,65*

 

Разлика спрямо

 

глипизид+метформинc

 

 

(95 % CI)

(-5,14; -4,17)

 

aLOCF: Last observation carried forward (Последно проведено екстраполирано наблюдение). b Рандомизирани и лекувани лица с изходно ниво и най-малко 1 измерване на ефикасността след изходно ниво.

cСредна стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати), спрямо изходната стойност.

d Не по-малка ефективност (non-inferior) от глипизид+метформин.

*p-стойност < 0,0001.

Дапаглифлозин, добавен или към метформин само, или към метформин в комбинация със ситаглиптин, сулфонилурейно производно или инсулин (със или без допълнителни перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти, включително метформин), води до статистически значимо средно понижение на HbA1c на седмица 24 в сравнение с лица, получаващи плацебо (p < 0,0001; таблици 3, 4 и 5). Дапаглифлозин 5 mg два пъти дневно осигурява статистически значимо понижение на HbA1c на седмица 16, в сравнение с лица, получаващи плацебо

(p < 0,0001; таблица 3).

Пониженията на HbA1c, наблюдавани на седмица 24, се поддържат при комбинираните проучвания с допълваща терапия. При клиничното изпитване с добавяне към метформин, пониженията на HbA1c се задържат през седмица 102 (съответно -0,78 % и 0,02 % средна промяна спрямо изходното ниво за 10 mg дапаглифлозин и плацебо). На седмица 48 за метформин плюс ситаглиптин, средната промяна спрямо изходното ниво за 10 mg дапаглифлозин и плацебо е съответно -0,44 % и 0,15 %. На седмица 104 за инсулин (със или без допълнителни перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти, включително метформин), пониженията на HbA1c са съответно -0,71 % и -0,06 % средна промяна спрямо изходното ниво за 10 mg дапаглифлозин и плацебо. На седмици 48 и 104 дозата на инсулина остава стабилна в сравнение с изходното ниво при лицата, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, при средна доза от 76 IU/ден. В плацебо групата се наблюдава повишение от 10,5 IU/ден и

18,3 IU/ден спрямо изходното ниво (средна доза от 84 и 92 IU/ден), съответно на

седмици 48 и 104. Процентът на лицата, останали в клиничното проучване на седмица 104, е 72,4 % в групата с 10 mg дапаглифлозин и 54,8 % в групата с плацебо.

В отделен анализ на лицата, лекувани с инсулин плюс метформин, понижения на HbA1C, подобни на тези в общата изследвана популация, се наблюдават при лицата, лекувани с

дапаглифлозин с инсулин плюс метформин. На седмица 24 промяната на HbA1c спрямо изходното ниво при лицата, лекувани с дапаглифлозин плюс инсулин с метформин, е -0,93 %.

Таблица 3. Резултати на седмица 24 (LOCFa) от плацебо-контролирани проучвания с дапаглифлозин в комбинация с допълване с метформин или метформин плюс ситаглиптин

 

 

 

Добавена комбинация

 

 

 

 

Метформин1

Метформин1, b

Метформин1+Ситаглипт

 

 

 

 

 

ин2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дапаглифло

Плацебо

Дапаглифло

Плацебо

Дапаглифлоз

Плацебо

 

зин

QD

зин

BID

ин

QD

Nc

10 mg QD

 

5 mg BID

 

10 mg QD

 

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

Изходна

7,92

8,11

7,79

7,94

7,80

7,87

 

стойност

 

 

 

 

 

 

 

(средна)

 

 

 

 

 

 

 

Промяна

-0,84

-0,30

-0,65

-0,30

-0,43

-0,02

 

спрямо

 

 

 

 

 

 

 

изходната

 

 

 

 

 

 

 

стойностc

-0,54*

 

-0,35*

 

-0,40*

 

 

Разлика

 

 

 

 

 

 

 

спрямо

 

 

 

 

 

 

 

плацебоd

(-0,74; -0,34)

 

(-0,52; -0,18)

 

(-0,58; -0,23)

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

 

Лица (%)

 

 

 

 

 

 

 

постигнали:

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

 

 

 

 

 

Средно спрямо

40,6**

 

38,2**

 

 

 

 

изходното ниво

25,9

21,4

 

 

 

 

 

 

(N=90)

(N=87)

 

 

 

Телесно тегло

86,28

87,74

93,62

88,82

93,95

94,17

 

(kg)

 

Изходна

 

 

 

 

 

 

 

стойност

-2,86

-0,89

-2,74

-0,86

-2,35

-0,47

 

(средна)

 

 

 

 

 

 

 

Промяна

-1,97*

 

-1,88***

 

-1,87*

 

 

спрямо

 

 

 

 

изходната

 

 

 

 

 

 

 

стойностd

 

 

 

 

 

 

 

Разлика спрямо

 

 

 

 

 

 

 

плацебоd

 

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(-2,63; -1,31)

 

(-2,52; -1,24)

 

(-2,61; -1,13)

 

 

Съкращения: QD: веднъж дневно; BID: два пъти дневно. 1Метформин ≥ 1 500 mg/ден; 2Ситаглиптин 100 mg/ден.

aLOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение (преди спасителното лекарство за спасените лица).

bПлацебо-контролирано16-седмично проучване.

cВсички рандомизирани лица, които са приели най-малко една доза в двойно-сляпо клинично проучване на лекарствения продукт, по време на краткосрочния двойносляп период.

d Най-малка средна промяна (по метода на най-малките квадрати), спрямо изходната стойност. *p-стойност < 0,0001 спрямо плацебо+перорален глюкозопонижаващ лекарствен продукт. **p-стойност < 0,05 спрямо плацебо+перорален глюкозопонижаващ лекарствен продукт.

***Процентната промяна в телесното тегло е анализирана като ключова вторична крайна точка

(p < 0,0001); абсолютна промяна на телесното тегло (в kg) е анализирана при номинална p-стойност

(p < 0,0001).

Таблица 4. Резултати на седмица 24 от плацебо-контролирано проучване с дапаглифлозин в комбинация с допълване с метформин или сулфонилурейно производно

 

Добавена комбинация

 

Сулфонилурейно производно

 

 

+Метформин1

 

Дапаглифлозин

Плацебо

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

 

 

Изходна стойност

8,08

8,24

(средна)

Промяна спрямо

-0,86

 

изходната стойностc

-0,17

Разлика спрямо

−0,69*

 

плацебоc

 

(95 % CI)

(−0,89; −0,49)

 

Лица (%) постигнали:

 

 

HbA1c < 7 %

31,8*

 

Средно спрямо

11,1

изходното ниво

 

 

Телесно тегло (kg)

 

 

Изходна стойност

 

 

(средна)

88,57

90,07

Промяна спрямо

 

 

изходната стойностc

-2,65

-0,58

Разлика спрямо

 

 

Плацебоc

−2,07*

 

(95 % CI)

(−2,79; −1,35)

 

1Метформин (лекарствени форми с незабавно или с удължено освобождаване) ≥ 1 500 mg/ден плюс максималната поносима доза, която трябва да бъде най-малко половината максимална доза на сулфонилурейно производно за най-малко 8 седмици преди включването.

aРандомизирани и лекувани пациенти с изходно ниво, и най-малко 1 измерване на ефикасността след изходното ниво.

bHbA1c, анализиран чрез многократни лонгитудинални измервания (Longitudinal repeated measures analysis).

cСредна стойност, коригирана (по метода на най малките квадрати) спрямо изходната стойност *p-стойност < 0,0001 спрямо плацебо+перорален(ни) глюкозопонижаващ(и) лекарствен(и) продукт(и).

Таблица 5. Резултати на 24-а седмица (LOCFa) в плацебо-контролирано проучване на дапаглифлозин в комбинация с инсулин (самостоятелно или в комбинация с перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти, включително метформин)

 

Дапаглифлозин 10 mg

Плацебо

 

+инсулин

+инсулин

 

±перорални

±перорални

 

глюкозопонижаващи

глюкозопонижаващи

Показател

лекарствени продукти2

лекарствени продукти2

Nb

HbA1c (%)

8,58

8,46

Изходна стойност

(средна)

-0,90

-0,30

Промяна спрямо

изходната стойностc

-0,60*

 

Разлика спрямо плацебоc

 

(95 % CI)

(-0,74; -0,45)

 

Телесно тегло (kg)

94,63

94,21

Изходна стойност

(средна)

-1,67

0,02

Промяна спрямо

-1,68*

 

изходната стойностс

 

Разлика спрямо плацебоc

(-2,19; -1,18)

 

(95 % CI)

 

 

Средна дневна доза

 

 

инсулин (IU)1

 

 

Изходна стойност

77,96

73,96

(средна)

 

 

Промяна спрямо

-1,16

5,08

изходната стойностс

-6,23*

 

Разлика спрямо плацебоc

 

(95 % CI)

(-8,84; -3,63)

 

Пациенти със средна

 

 

редукция на дневната

 

 

доза инсулин поне

19,7**

11,0

10 % (%)

aLOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение (преди или на датата на първото увеличаване на дозата инсулин, ако е необходимо).

bВсички рандомизирани лица, които са приели най-малко една доза от лекарствения продукт в двойно-сляпо клинично проучване, по време на краткотраен двойно-сляп период.

c Най-малка средна промяна (по метода на най-малките квадрати), спрямо изходната стойност и присъствие на перорален глюкозопонижаващ лекарствен продукт.

*p-стойност < 0,0001 спрямо плацебо+инсулин±перорален глюкозопонижаващ лекарствен продукт. **p-стойност < 0,05 спрямо плацебо+инсулин±перорален глюкозопонижаващ лекарствен продукт.

1Схема на възходящо титриране на дозата на инсулина (включително инсулин с кратко и междинно действие и базален инсулин) е позволена само ако лицата отговарят на предварително определените критерии за FPG. 2Петдесет процента от лицата са на монотерапия с инсулин на изходно ниво; 50 % са на 1 или 2 перорален(ни) глюкозопонижаващ(и) лекарствен(и) продукт(и) като добавяне към инсулин: в последната група, 80 % са само на метформин, 12 % - на терапия с метформин плюс сулфонилурейна тератпия, а останалите са на други перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти.

Комбинирана терапия с екзенатид с удължено освобождаване

В едно 28-седмично, двойносляпо проучване, контролирано с активен компаратор, комбинацията на дапаглифлозин и екзенатид с удължено освобождаване (GLP-1 рецепторен агонист) се сравнява със самостоятелно приложени дапаглифлозин и екзенатид с удължено освобождаване при участници с недостатъчен гликемичен контрол само на метформин (HbA1c ≥ 8 % и ≤ 12 %). Във всички групи на лечение се наблюдава понижение на HbA1c в сравнение с изходните стойности. Групата с комбинирано лечение с дапаглифлозин 10 mg и

екзенатид с удължено освобождаване показва по-изразено понижение на HbA1c, спрямо изходното ниво в сравнение със самостоятелното приложение на дапаглифлозин и екзенатид с удължено освобождаване (таблица 6).

Таблица 6. Резултати от едно 28-седмично клинично изпитване на дапаглифлозин и екзенатид с удължено освобождаване, спрямо дапаглифлозин самостоятелно и екзенатид с удължено освобождаване самостоятелно в комбинация с метформин (intent to treat пациенти)

 

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин

Екзенатид с

 

10 mg QD

10 mg QD

удължено

 

+

+

освобождаване

 

Екзенатид с

Плацебо QW

2 mg QW

 

+

 

удължено

 

 

освобождаване 2 mg

 

Плацебо QD

Показател

QW

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Изходно ниво (средно)

9,29

9,25

9,26

Промяна спрямо изходното

-1,98

-1,39

-1,60

нивоa

 

 

 

Средна разлика в промяната

 

 

 

спрямо изходното ниво

 

-0,59*

-0,38**

между комбинацията и

 

 

(-0,84, -0,34)

(-0,63, -0,13)

единичното активно

 

 

 

 

средство (95 %CI)

 

 

 

 

 

 

 

Участници, (%)

44,7

19,1

26,9

постигнали HbA1c 7 %

 

 

 

Телесно тегло (kg)

Изходно ниво (средно) Промяна спрямо изходното нивоa

Средна разлика в промяната спрямо изходното ниво между комбинацията и единичното активно средство (95 % CI)

92,13

90,87

89,12

-3,55

-2,22

-1,56

 

-1,33*

-2,00*

 

(-2,12, -0,55)

(-2,79, -1,20)

QD=веднъж дневно, QW=веднъж седмично, N=брой пациенти, CI=доверителен интервал. aКоригираните най-малки средни квадрати (LS Means) и разликата(ите) в групите на лечение на

промяната спрямо изходните стойности на седмица 28 са моделирани с използването на смесен модел с многократни измервания (mixed model with repeated measures, MMRM), включващ взаимодействие на лечение, регион, изходен HbA1 cъс страти (< 9,0 % или ≥ 9,0 %), седмица и лечение по седмици като фиксирани фактори и изходна стойност като ковариата.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Всички P-стойности са коригирани p-стойности за многостранност.

При анализите са изключвани измерванията след спасителна терапия и след преждевременно преустановяване на изпитвания лекарствен продукт.

Глюкоза в плазмата на гладно

Лечението с дапаглифлозин като допълнение към монотерапия с метформин (10 mg дапаглифлозин веднъж дневно или 5 mg дапаглифлозин два пъти дневно) или към метформин плюс ситаглиптин, сулфонилурейно производно или инсулин, води до статистически значими понижения на плазмената глюкоза на гладно (от -1,90 до -1,20 mmol/l [от -34,2 до -21,7 mg/dl])

спрямо плацебо (от -0,58 до 0,18 mmol/l [от -10,4 до 3,3 mg/dl]) на седмица 16 (5 mg два пъти

дневно) или на седмица 24. Този ефект се наблюдава през седмица 1 от лечението и се запазва в клиничните проучвания, продължени до седмица 104.

Комбинираната терапия на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване води до значимо по-голямо понижение на глюкозата в плазмата на гладно на седмица 28:

-3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) в сравнение с -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) при самостоятелно приложение на дапаглифлозин (p < 0,001) и -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) при самостоятелно приложение на екзенатид (p < 0,001).

Постпрандиална глюкоза

Лечението с 10 mg дапаглифлозин като допълваща терапия към ситаглиптин плюс метформин води до понижения на концентрацията на глюкозата в кръвта 2 часа след хранене на седмица 24, които се запазват до седмица 48.

Комбинираната терапия на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване води до значимо по-голямо понижение на постпрандиалната глюкоза на 2-рия час след храна на седмица 28 в сравнение със самостоятелното приложение на всяко едно от средствата.

Телесно тегло

Лечението с 10 mg дапаглифлозин като допълнителна терапия към метформин, самостоятелно или метформин плюс ситаглиптин, сулфонилурейно производно или инсулин (със или без допълнителни перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукти, включително метформин), води до статистически значимо понижаване на телесното тегло до 24 седмици

(p < 0,0001, таблици 3, 4 и 5). В по-дългосрочните изпитвания тези ефекти се запазват. На семица 48, разликата при дапаглифлозин като допълнение към метформин плюс ситаглиптин, в сравнение с плацебо, е -2.07 kg. На седмица 102 разликата при дапаглифлозин като допълнение към метформин спрямо плацебо или към инсулин спрямо плацебо е съответно -2.14 и -2.88 kg.

Като допълнителна терапия към метформин, в активно контролирано, клинично проучване за не по-малка ефикасност, дапаглифлозин води до статистически значима промяна на телесното тегло, в сравнение с глипизид, от -4,65 kg на седмица 52 (p < 0,0001, таблица 2), което се задържа до седмици 104 и 208 (съответно -5,06 kg и -4,38 kg).

Комбинацията на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване показва значимо по-голямо понижение на теглото в сравнение със самостоятелното приложение на всяко едно от средствата (таблица 6).

Проучване с продължителност 24 седмици, включващо 182 лица с диабет, и с използване на двойноенергийна рентгенова абсорбциометрия (Dual energy X ray Absorptiometry, DXA) за оценка на телесния състав, показва понижения за 10 mg дапаглифлозин плюс метформин, в сравнение с плацебо плюс метформин, съответно по-скоро по отношение на телесното тегло и на телесните мазнини, измерени с DXA, отколкото по отношение на мускулната тъкан и загубата на течности. Подпроучване с използване на ядрено-магнитен резонанс показва, че в сравнение с плацебо плюс метформин, лечението с 10 mg дапаглифлозин плюс метформин води до намаляване на числената стойност на висцералната мастна тъкан.

Артериално налягане

Според предварително уточнен сборен анализ на 13 плацебо-контролирани проучвания, лечението с 10 mg дапаглифлозин води до промяна в систолното артериално налягане от изходната стойност с -3,7 mmHg, а на диастолното – с -1,8 mmHg, докато при прием в плацебо групата, стойностите са съответно -0,5 mmHg за систолното артериално налягане и -0,5 mmHg за диастолното на седмица 24. Подобно понижение е наблюдавано до 104 седмици.

Комбинираната терапия на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване води до значимо по-голямо понижение на систолното артериално налягане на седмица 28

(-4,3 mmHg) в сравнение със самостоятелното приложение на дапаглифлозин (-1,8 mmHg,

p < 0,05) и самостоятелното приложение на екзенатид с удължено освобождаване (-1,2 mmHg, p < 0,01).

В две 12-седмични плацебо-контролирани клинични проучвания при общо 1 062 пациенти с недостатъчно контролиран диабет тип 2 и хипертония (въпреки предшестващото стабилно лечение с ACE-I или ARB в едно от проучванията и с ACE-I или ARB плюс едно допълнително антихипертензивно лечение в другото клинично проучване), са лекувани с 10 mg дапаглифлозин или плацебо. На седмица 12 в двете клинични проучвания с 10 mg дапаглифлозин плюс обичайното антидиабетно лечение, се осигурява подобрение на HbA1c и намалява плацебо-коригираното систолно артериално налягане съответно средно с 3,1 и

4,3 mmHg.

Безопасност по отношение на сърдечно-съдовата система

Извършен е мета-анализ на сърдечно-съдовите инциденти в клиничната програма. В клиничната програма 34,4 % от лицата са с анамнеза за сърдечно-съдово заболяване (с изключение на артериална хипертония) на изходно ниво, а 67,9 % са с артериална хипертония. Сърдечно-съдовите епизоди са оценявани от независима комисия. Първичната крайна точка е времето до настъпване на първото събитие с един от следните изходи: сърдечно-съдова смърт, инсулт, инфаркт на миокарда (ИМ) или хоспитализация за нестабилна стенокардия. Първичните епизоди настъпват с честота 1,62 % на пациентогодина при лица, лекувани с дапаглифлозин, и 2,06 % на пациентогодина при лица, лекувани със сравнителен продукт. Коефициентът на риск за дапаглифлозин в сравнение със сравнителния продукт е 0,79 (95 % доверителен интервал [CI]: 0,58; 1,07), което показва, че в този анализ приложението на дапаглифлозин не е свързано с повишаване на сърдечно-съдов риск при пациенти със захарен диабет тип 2. Сърдечно-съдова смъртност, ИМ и инсулт се наблюдават с коефициент на риск

0,77 (95 % CI: 0,54; 1,10).

Пациенти с изходна концентрация на HbA1c ≥ 9 %

Предварително уточнен анализ при пациенти с изходна концентрация на HbA1c ≥ 9,0 % показва, че лечението с 10 mg дапаглифлозин води до статистически значими понижения на концентрацията на HbA1c на седмица 24 като допълнение към лечение с метформин (средна промяна спрямо изходното ниво: съответно -1,32 % и -0,53 % за дапаглифлозин и плацебо).

Метформин

Проспективното рандомизирано (UKPDS) проучване установява дългосрочната полза от интензивен контрол на глюкозата в кръвта при диабет тип 2. Анализ на резултатите при пациенти с наднормено тегло, лекувани с метформин след неуспешно контролиране само с диета, показва:

-значимо понижение на абсолютния риск от всякакво усложнение, свързано с диабета, в групата с метформин - (29,8 събития/1 000 пациентогодини) спрямо само диета -

(43,3 събития/1 000 пациентогодини), p=0,0023, и спрямо комбинираните групи със сулфонилурейно производно и монотерапия с инсулин -

(40,1 събития/1 000 пациентогодини), p=0,0034;

-значимо понижение на абсолютния риск от смъртност, свързана с диабета: метформин - 7,5 събития/1 000 пациентогодини, само диета -12,7 събития/1 000 пациентогодини, p=0,017;

-значимо понижение на абсолютния риск от обща смъртност: метформин - 13,5 събития/1 000 пациентогодини спрямо само диета -

20,6 събития/1 000 пациентогодини, (p=0,011), и спрямо комбинираните групи със сулфонилурейно производно и монотерапия с инсулин -

18,9 събития/1 000 пациентогодини (p=0,021);

-значимо понижение на абсолютния риск от миокарден инфаркт: метформин - 11 събития/1 000 пациентогодини, само диета -18 събития/1 000 пациентогодини, (p=0,01).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Ebymect във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Счита се, че комбинираните таблетки Ebymect са биоеквивалентни на едновременното приложение на съответните дози дапаглифлозин и метформинов хидрохлорид, приложени едновременно като отделни таблетки.

Фармакокинетиката на 5 mg дапаглифлозин два пъти дневно и на 10 mg дапаглифлозин веднъж дневно е сравнена при здрави лица. Приложение на 5 mg дапаглифлозин два пъти дневно дава подобна обща експозиция (AUCss) за 24-часов период като 10 mg дапаглифлозин, приложен веднъж дневно. Както се очаква, 5 mg дапаглифлозин, приложен два пъти дневно, в сравнение с 10 mg дапаглифлозин веднъж дневно, води до по-ниски максимални плазмени концентрации (Cmax) и по-високи минимални плазмени концентрации (Cmin) на дапаглифлозин.

Взаимодействие с храна Приложението на този лекарствен продукт при здрави доброволци след храна с високо

съдържание на масти, в сравнение със състояние на гладно, води до същата степен на експозиция, както за дапаглифлозин, така и за метформин. Храната води до забавяне с 1 до 2 часа на досигането до максималните концентрации и до понижаване на максималната

плазмена концентрация с 29 % за дапаглифлозин и със 17 % за метформин. Тези промени не се считат клинично значими.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката при педиатричната популация не е изследвана.

Следните данни отразяват фармакокинетичните свойства на отделните активни вещества на този лекарствен продукт.

Дапаглифлозин

Абсорбция

Дапаглифлозин се абсорбира бързо и добре след перорално приложение. Максималната плазмена концентрация (Cmax) на дапаглифлозин обикновено се достига в рамките на 2 часа след приложение на гладно. Средно геометричните стойности в стационарно състояние на Cmax и AUCτ на дапаглифлозин, след приложение веднъж дневно в доза 10 mg дапаглифлозин, са съответно 158 ng/ml и 628 ng h/ml. Абсолютната бионаличност при перорално приложение на дапаглифлозин след приложение на доза от 10 mg е 78 %.

Разпределение

Приблизително 91 % от дапаглифлозин е свързан с плазмените протеини. Свързването с плазмените протеини не се променя при различни болестни състояния (напр. бъбречно или чернодробно увреждане). Средният обем на разпределение на дапаглифлозин в стационарно състояние е 118 литра.

Биотрансформация

Дапаглифлозин се метаболизира екстензивно, при което се образува основно дапаглифлозин-3-O-глюкуронид, който е неактивен метаболит.

Дапаглифлозин-3-O-глюкуронид или други метаболити не допринасят за глюкозопонижаващите ефекти. Образуването на дапаглифлозин-3-O-глюкуронид е посредством UGT1A9 – ензим, наличен в черния дроб и бъбрека, а CYP-медиираният метаболизъм е вторичен елиминационен път при хората.

Елиминиране

Средният терминален плазмен полуживот (t1/2) на дапаглифлозин е 12,9 часа след еднократен прием на 10 mg дапаглифлозин от здрави лица. Средният общ системен клирънс на дапаглифлозин след интравенозно приложение е 207 ml/мин. Дапаглифлозин и свързаните с него метаболити се елиминират основно чрез урината, като непромененият дапаглифлозин е под 2 %. След приложение на доза от 50 mg [14C]-дапаглифлозин, се открива 96 % от дозата – 75 % в урината и 21 % във фецеса. Приблизително 15 % от дозата се екскретира като непроменен лекарствен продукт във фецеса.

Линейност

Експозицията на дапаглифлозин нараства пропорционално на повишаването на дозата на дапаглифлозин в диапазона от 0,1 до 500 mg и фармакокинетиката му не се променя с времето при многократно дневно прилагане в продължение на 24 седмици.

Специални популации Бъбречно увреждане

В стационарно състояние (20 mg дапаглифлозин, прилаган веднъж дневно в продължение на 7 дни), лицата със захарен диабет тип 2 и с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане (определено като такова, въз основа на плазмения клирънс на йохексол) са със системна експозиция на дапаглифлозин съответно с 32 %, 60 % и 87 % по-висока от тази при пациенти

със захарен диабет тип 2 и нормална бъбречна функция. В стационарно състояние, 24-часовата екскреция на глюкоза с урината показва висока зависимост от бъбречната функция и при пациенти с диабет тип 2 с нормална бъбречна функция, с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане, дневно с урината се екскретират съответно 85, 52, 18 и 11 g глюкоза. Влиянието на хемодиализата върху експозицията на дапаглифлозин не е известно.

Чернодробно увреждане

При лица с леко или умерено чернодробно увреждане (клас А и В по Child-Pugh), средните Cmax и AUC на дапаглифлозин са по-високи съответно с 12 % и 36 %, сравнени със здрави контроли. Тези разлики не се смятат за клинично значими. При пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh), средните Cmax и AUC на дапаглифлозин са по-високи съответно с 40 % и 67 %, отколкото при здрави контроли.

Старческа възраст (≥ 65 години)

Липсва клинично значимо увеличаване на експозицията в зависимост само от възрастта, при пациенти на възраст до 70 години. Въпреки това, може да се очаква повишена експозиция, дължаща се на свързаното с възрастта намаляване на бъбречната функция. Липсват достатъчно данни, за да се направи заключение относно експозицията при пациенти на възраст > 70 години.

Пол

Средната AUCss на дапаглифлозин при жените се счита, че е приблизително с 22 % по-висока, отколкото при мъже.

Расова принадлежност

Липсва клинично значима разлика в системната експозиция между индивиди от европеидната, негроидната и монголоидната раса.

Телесно тегло

Установено е, че с увеличаване на телесното тегло, експозицията на дапаглифлозин намалява. Като последствие от това, при пациентите с ниско телесно тегло, експозицията може да се

увеличи до известна степен, а при пациентите с високо телесно тегло – до известна степен да се намали. Тези различия обаче, не се смятат за клинично значими.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката не е проучвана при педиатричната популация.

Метформин

Абсорбция

След перорален прием на метформин, tmax се достига след 2,5 часа. Абсолютната бионаличност на таблетка метформин от 500 mg или 850 mg е приблизително 50-60 % при здрави лица. След перорален прием, нерезорбираната фракция, която се открива във фекалиите, е 20-30 %.

След перорално приложение, абсорбцията на метформин е насищаема и непълна. Предполага се, че фармакокинетиката на абсорбцията на метформин е нелинейна. В обичайните дози и схеми на дозиране на метформин, стационарни плазмени концентрации се достигат след 24-48 часа, и обикновено са под 1 μg/ml. При контролирани клинични изпитвания,

максималните плазмени нива на метформин (Cmax) не надхвърлят 5 μg/ml, дори при максимални дози.

Разпределение

Свързването с плазмените протеини е незначително. Метформин се разпределя в еритроцитите. Пикът в кръвта е по-нисък от този в плазмата и се появява приблизително по същото време. Червените кръвни клетки най-вероятно представляват вторичен компартимент на разпределение. Средният Vd варира между 63-276 l.

Биотрансформация

Метформин се екскретира непроменен в урината. Не са идентифицирани метаболити при хора.

Елиминиране

Бъбречният клирънс на метформин е > 400 ml/мин, което показва, че метформин се елиминира посредством гломерулна филтрация и тубулна секреция. След перорално приложение, привидният терминален елиминационен полуживот е приблизително 6,5 часа.

Специални популации Бъбречно увреждане

При пациенти с намалена бъбречна функция (въз основа на измерване на креатининовия клирънс) полуживотът на метформин в плазмата и кръвта е удължен и бъбречният клирънс е понижен пропорционално на намаляването на креатининовия клирънс, което води до повишени нива на метформин в плазмата.

5.3Предклинични данни за безопасност

Едновременно приложение на дапаглифлозин и метформин Неклиничните данни не показват особен риск за хората въз основа на конвенционалните изследвания на токсичността при многократно приложение.

Следните данни отразяват предклиничните данни за безопасност на отделните активни вещества на Ebymect.

Дапаглифлозин Неклиничните данни не показват особен риск за хората на базата на конвенционалните

фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал и фертилитет. Дапаглифлозин не индуцира развитието на тумори при мишки и плъхове в нито една от дозите, изследвани в двугодишни проучвания за карциногенен потенциал.

Репродуктивна токсичност и токсичност за развитието

Директното приложение на дапаглифлозин при наскоро отбити плъхове и индиректната експозиция по време на късна бременност (през периодите, съответстващи на втория и третия триместър от бременността при хората, по отношение на съзряването на бъбреците), и кърменето са свързани с повишена честота на развитие и/или тежест на дилатация на бъбречното легенче и бъбречните тубули при потомството.

Впроучване на ювенилна токсичност при животни след директното приложение на дапаглифлозин на млади плъхове от 21ви до 90ти постнатален ден, се съобщава за дилатация на бъбречното легенче и бъбречните тубули при всички нива на дозите. Експозициите на малките при най-ниската проучвана доза са ≥ 15 по-високи от максимално препоръчителната доза при хората. Тези находки са свързани с дозозависими повишения на теглото на бъбреците и макроскопско уголемяване на бъбреците, наблюдавани при всички дози. Наблюдаваните при ювенилни животни дилатации на бъбречното легенче и на бъбречните тубули не показват пълна обратимост в рамките на приблизително едномесечния възстановителен период.

Вотделно проучване за пре- и пост-натално развитие, плъховете -майки получават дози от

6ти гестационен ден до 21ви постнатален ден, като за малките, експозицията е индиректна – in utero и чрез кърменето. (Проведено е сателитно проучване за оценка на експозициите на дапаглифлозин в млякото и при малките). Наблюдавана е повишена честота или тежест на дилатация на бъбречното легенче при зрялото потомство на третирани четириноги майки,

макар и само при най-високата проучвана доза (съответстваща на експозиции на майката и на малките, които са съответно 1 415 и 137 пъти по-високи от експозицията при максималната препоръчителна доза при хора). Допълнителната токсичност на развитието е ограничена до дозозависима редукция на телесното тегло на малките, като се наблюдава само при дози

≥ 15 mg/kg/дневно (съответстващи на експозиции на малките, които са ≥ 29 пъти по-високи от експозицията при максималната препоръчителна доза при хора). Токсичността за майката се проявява само при най-високите тествани дози и е ограничена до преходно намаляване на телесното тегло и консумацията на храна. Нивото, при което не се наблюдават нежелани реакции (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) по отношение на токсичността за развитието – най-ниската тествана доза, съответства на системна многократна експозиция при майката, която е приблизително 19 пъти по-висока от експозицията при максималната препоръчителна доза при хора.

В допълнителни проучвания за влияние върху ембрио-феталното развитие при плъхове и зайци, дапаглифлозин е прилаган на интервали, съответстващи на основните периоди от органогенезата при всеки вид. При зайците, при нито една от проучваните дози не е наблюдавана нито токсичност за майката, нито токсичност за развитието. Най-високата изследвана доза съответства на системна многократна експозиция, която е приблизително 1 191 пъти по-висока от максималната препоръчителна доза при хора. При плъховете, дапаглифлозин не е нито ембриолетален, нито тератогенен, при експозиции до 1 441 пъти по-високи от максималната препоръчителна доза при хора.

Метформин Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните

фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката: Хидроксипропилцелулоза (E463) Микрокристална целулоза (E460(i)) Магнезиев стеарат (E470b)

Натриев нишестен гликолат тип А

Филмово покритие:

Ebymect 5 mg/850 mg филмирани таблетки

Поливинилов алкохол (E1203)

Макрогол 3350 (E1520(iii)) Талк (E553b)

Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)

Ebymect 5 mg/1 000 mg филмирани таблетки

Поливинилов алкохол (E1203)

Макрогол 3350 (E1520(iii)) Талк (E553b)

Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

PVC/PCTFE/Alu блистер.

Опаковки:

14, 28, 56 и 60 филмирани таблетки в неперфорирани блистери. 60 x 1 филмирани таблетки в перфорирани еднодозови блистери

Групова опаковка, съдържаща 196 (2 опаковки по 98) филмирани таблетки в неперфорирани блистери.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje

Швеция

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Ebymect 5 mg/850 mg филмирани таблетки

EU/1/15/1051/001 5 mg/850 mg 14 таблетки

EU/1/15/1051/002 5 mg/850 mg 28 таблетки

EU/1/15/1051/003 5 mg/850 mg 56 таблетки

EU/1/15/1051/004 5 mg/850 mg 60 таблетки

EU/1/15/1051/005 5 mg/850 mg 60 x 1 таблетка (еднодозова)

EU/1/15/1051/006 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) таблетки (групова опаковка)

Ebymect 5 mg/1 000 mg филмирани таблетки EU/1/15/1051/007 5 mg/1 000 mg 14 таблетки EU/1/15/1051/008 5 mg/1 000 mg 28 таблетки EU/1/15/1051/009 5 mg/1 000 mg 56 таблетки EU/1/15/1051/010 5 mg/1 000 mg 60 таблетки EU/1/15/1051/011 5 mg/1 000 mg 60 x 1 таблетка (еднодозова)

EU/1/15/1051/012 5 mg/1 000 mg 196 (2 x 98) таблетки (групова опаковка)

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

16 ноември 2015 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта