Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ecalta (anidulafungin) – кратка характеристика на продукта - J02AX06

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоEcalta
ATC кодJ02AX06
Веществоanidulafungin
ПроизводителPfizer Limited

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

ECALTA 100 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон съдържа 100 mg анидулафунгин (anidulafungin).

Приготвеният разтвор съдържа 3,33 mg/ml анидулафунгин, а разреденият разтвор съдържа 0,77 mg/ml анидулафунгин.

Помощни вещества с известно действие: фруктоза 102,5 mg на флакон

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах за концентрат за инфузионен разтвор. Бяла до почти бяла твърда лиофилизирана маса. Приготвеният разтвор има pH от 3,5 до 5,5.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Лечение на инвазивна кандидоза при възрастни пациенти (вж. точки 4.4 и 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с ECALTA трябва да се започне от лекар с опит в лечението на инвазивни гъбични инфекции. Преди терапията трябва да се вземат проби за посявка за гъбични култури. Терапията може да се започне преди да са известни резултатите от изследването и да се адаптира съответно, когато са налични.

Дозировка

На първия ден се прилага еднократна натоварваща доза от 200 mg, а в следващите дни се продължава със 100 mg дневно. Продължителността на лечението трябва да се основава на клиничния отговор на пациента. Най-общо противогъбичната терапия трябва да продължи поне 14 дни след последната положителна култура.

Продължителност на лечението

Няма достатъчно данни, които да подкрепят прилагането на доза от 100 mg за повече от 35 дни.

Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане. Не е необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност, независимо от нейната степен, включително тези на хемодиализа. ECALTA може да бъде прилаган без да е нужно съобразяване с времето на хемодиализа (вж. точка 5.2).

Други специални популации

Не е необходима корекция на дозата при възрастни пациенти въз основа на пол, тегло, етнически произход, HIV-позитивни лица или старческа възраст (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ECALTA при деца под 18 години не е установена. Наличните към момента данни са описани в точка 5.2, но не може да бъде направена препоръка за дозиране.

Начин на приложение За интравенозно приложение.

ECALTA трябва да се разтвори с вода за инжекции до концентрация 3,33 mg/ml и след това да се разреди до концентрация 0,77 mg/ml. Относно инструкции за разтваряне на лекарствения продукт преди прилагането му вижте точка 6.6

Препоръчва се ECALTA да се прилага със скорост на инфузията, която не превишава 1,1 mg/минута. (еквивалентна на 1,4 ml/минута, когато се разреди и разтвори съгласно

инструкциите). Реакциите, свързани с инфузията, са редки, когато скоростта на инфузия на анидулафунгин не превишава 1,1 mg/минута (вж. точка 4.4).

ECALTA не трябва да се прилага под формата на болусна инжекция.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към други лекарствени продукти от ехинокандиновата група.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

ECALTA не е проучван при пациенти с кандидозен ендокардит, остеомиелит или менингит.

Ефикасността на ECALTA е проучвана при ограничен брой неутропенични пациенти (вж. точка 5.1).

Чернодробни ефекти При здрави доброволци и пациенти, лекувани с анидулафунгин, са наблюдавани повишени

нива на чернодробните ензими. При някои пациенти със сериозни подлежащи медицински състояния, които получават множество лекарства едновременно с анидулафунгин, са наблюдавани клинично значими чернодробни нарушения. Случаите на значима чернодробна дисфункция, хепатит и чернодробна недостатъчност са били нечести по време на клиничните проучвания. Пациентите с повишени чернодробни ензими по време на лечение с анидулафунгин трябва да бъдат наблюдавани за данни за влошаване на чернодробната функция и да бъде оценено съотношението риск/полза от продължаването на терапия с анидулафунгин.

Анафилактични реакции При употреба на анидулафунгин са съобщавани анафилактични реакции, включително шок.

Ако възникнат такива реакции, анидулафунгин трябва да се прекрати и да се започне подходящо лечение.

Реакции, свързани с инфузията При анидулафунгин са съобщавани нежелани реакции, свързани с инфузията, включително

обрив, уртикария, зачервяване, сърбеж, диспнея, бронхоспазъм и хипотония. Нежеланите реакции, свързани с инфузията, са редки, когато скоростта на инфузия на анидулафунгин не надвишава 1,1 mg/минута.

При неклинично проучване (с плъхове) е наблюдавано обостряне на свързаните с инфузията реакции при едновременно приложение на анестетици (вж. точка 5.3). Клиничното значение на

този факт е неизвестно. Въпреки това е необходимо повишено внимание при едновременното приложение на анидулафунгин и анестетици.

Съдържание на фруктоза Пациентите с редки наследствени заболявания с непоносимост към фруктоза не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Анидулафунгин не е клинично значим субстрат, индуктор или инхибитор на цитохром Р450 изоензимите (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3А). Трябва да се отбележи, че изследванията in vitro не изключват напълно възможни in vivo взаимодействия.

Проведени са проучвания за лекарствени взаимодействия между анидулафунгин и други лекарствени продукти, които е вероятно да бъдат приложени едновременно. Не се препоръчва корекция на дозата на никой от лекарствените продукти при едновременно приложение на анидулафунгин с циклоспорин, вориконазол или такролимус и не се препоръчва корекция на дозата на анидулафунгин при едновременно приложение с амфотерицин Б или рифампицин.

Педиатрична популация Проучвания за лекарствени взаимодействия са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Няма данни за приложението на анидулафунгин при бременни жени. Леки ефекти върху

развитието са наблюдавани при зайци, на които е прилаган анидулафунгин по време на бременност при наличие на токсичност за майката (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен. Затова анидулафунгин не се препоръчва при бременност.

Кърмене Проучвания при животни показват екскреция на анидулафунгин в млякото. Не е известно дали

при хора анидулафунгин се излъчва в кърмата. Решението дали да се продължи/спре кърменето или лечението с анидулафунгин трябва да се вземе след оценка на ползата от кърменето за детето и ползата от анидулафунгин за майката.

Фертилитет При проучванията върху мъжки и женски плъхове за анидулафунгин не са установени ефекти

върху фертилитета (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност Хиляда петстотин шестдесет и пет (1565) лица са получили еднократна или многократна доза

интравенозен анидулафунгин в клинични изпитвания: 1308 пациенти при проучвания фаза 2/3 (923 пациенти с кандидемия/инвазивна кандидоза, 355 пациенти с орална/езофагиална кандидоза, 30 пациенти с инвазивна аспергилоза) и 257 при проучвания фаза І.

Профилът на безопасност на анидулафунгин се основава на 840 пациенти с кандидемия/инвазивна кандидоза, които са получавали препоръчителната дневна доза от 100 mg в 9 проучвания. Първоначално в 3 проучвания (едно сравнително проучване спрямо

флуконазол, и две – несравнителни) са проучени 204 пациенти; средната продължителност на

интравенозно лечение при тези пациенти е била 13,5 дни (интервал от 1 до 38 дни) и 119 пациенти са получавали анидулафунгин 14 дни. В 6 допълнителни проучвания (две сравнителни проучвания спрямо каспофунгин и четири – несравнителни) са проучени 636 пациенти, включително 53 пациенти с неутропения и 131 пациенти с инфекция на

дълбоките тъкани; средната продължителност на интравенозно лечение при пациентите с неутропения и пациентите с инфекция на дълбоките тъкани в тези проучвания е била съответно 10,0 (интервал от 1 до 42 дни) и 14,0 (интервал от 1 до 42 дни) дни. Нежеланите реакции обикновено са били леки до умерени и рядко са водели до прекъсване на лечението.

В клиничните проучвания са съобщавани нежелани реакции с анидулафунгин, свързани с инфузията, включващи зачервяване, горещи вълни, сърбеж, обрив и уртикария, които са представени в Таблица 1.

Таблично представяне на списъка с нежелани реакции Следващата таблица включва нежеланите реакции по всякакви причини (терминология по

MedDRA), от 840 лица, получаващи 100 mg анидулафунгин с честота, съответстваща на: много чести ( 1/10), чести ( 1/100 дo <1/10), нечести ( 1/1 000 дo <1/100), редки ( 1/10 000 дo

<1/1 000), много редки (<1/1 000) и от спонтанни съобщения с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1. Таблица на нежеланите реакции

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много

С неиз-

клас

≥1/10

≥1/100 до

≥1/1 000 до

≥1/10 000

редки

вестна

 

 

<1/10

<1/100

до <1/1 000

<1/10 000

честота

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Коагуло-

 

 

 

кръвта и

 

 

патия

 

 

 

лимфната

 

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

 

Анафилак-

имунната

 

 

 

 

 

тичен шок,

система

 

 

 

 

 

анафилак-

 

 

 

 

 

 

тична

 

 

 

 

 

 

реакция*

Нарушения на

Хипокалие-

Хипергли-

 

 

 

 

метаболизма и

мия

кемия

 

 

 

 

храненето

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Конвулсии,

 

 

 

 

нервната

 

главоболие

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

Съдови

 

Хипотония,

Зачервява-

 

 

 

нарушения

 

хипертония

не,

 

 

 

 

 

 

горещи

 

 

 

 

 

 

вълни

 

 

 

Респираторни,

 

Бронхоспа-

 

 

 

 

гръдни и

 

зъм,

 

 

 

 

медиастинални

 

диспнея

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Стомашно-

Диария,

Повръщане

Болка в

 

 

 

чревни

гадене

 

горната

 

 

 

нарушения

 

 

част на

 

 

 

 

 

 

корема

 

 

 

Таблица 1. Таблица на нежеланите реакции

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много

С неиз-

клас

≥1/10

≥1/100 до

≥1/1 000 до

≥1/10 000

редки

вестна

 

 

<1/10

<1/100

до <1/1 000

<1/10 000

честота

 

 

 

 

 

 

 

Хепато-билиарни

 

Повишена

Повишенa

 

 

 

нарушения

 

аланин

гама-

 

 

 

 

 

амино-

глутамил-

 

 

 

 

 

трансфера-

трансфера-

 

 

 

 

 

за,

за

 

 

 

 

 

повишена

 

 

 

 

 

 

алкална

 

 

 

 

 

 

фосфатаза в

 

 

 

 

 

 

кръвта,

 

 

 

 

 

 

повишена

 

 

 

 

 

 

аспартат-

 

 

 

 

 

 

амино-

 

 

 

 

 

 

трансфера-

 

 

 

 

 

 

за,

 

 

 

 

 

 

повишен

 

 

 

 

 

 

билирубин

 

 

 

 

 

 

в кръвта,

 

 

 

 

 

 

холестаза

 

 

 

 

Нарушения на

 

Обрив,

Уртикария

 

 

 

кожата и

 

сърбеж

 

 

 

 

подкожната

 

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Повишен

 

 

 

 

бъбреците и

 

креатинин

 

 

 

 

пикочните

 

в кръвта

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

 

 

Общи

 

 

Болка на

 

 

 

нарушения и

 

 

мястото на

 

 

 

ефекти на

 

 

инфузия

 

 

 

мястото на

 

 

 

 

 

 

приложение

 

 

 

 

 

 

*Виж точка 4.4.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Както при всяко предозиране, трябва да се прилагат общи поддържащи мерки, ако е необходимо. В случай на предозиране може да се наблюдават нежеланите реакции, както е споменато в точка 4.8.

По време на клинични проучвания по невнимание е приложена еднократна доза анидулафунгин от 400 mg като натоварваща доза. Не са съобщени клинични нежелани реакции. При 10 здрави доброволци, на които е приложена натоварваща доза от 260 mg, последвана от 130 mg дневно, не е наблюдавана ограничаваща дозата токсичност. При 3 от 10-те участници е имало преходно асимптоматично повишение на трансаминазите ( 3 пъти горната граница на нормата).

ECALTA не се диализира.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антимикотични средства за системно приложение, други антимикотични средства за системно приложение, АТС код: JO2AX06

Механизъм на действие Анидулафунгин е полусинтетичен ехинокандин - липопептид, синтезиран от ферментационен продукт на Aspergillus nidulans.

Анидулафунгин селективно инхибира 1,3-β-D глюкан синтазата – ензим, намиращ се в гъбичките, но не и в клетките на бозайниците. Това води до инхибиране образуването на 1,3-β-D-глюкан – жизненоважен компонент на клетъчната стена при гъбичките. Анидулафунгин има фунгицидна активност спрямо различните видове Candida и активност спрямо областите на хифите на Aspergillus fumigatus с активен клетъчен растеж.

Активност in vitro

Анидулафунгин показва in vitro активност спрямо C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei и C. tropicalis. За клиничната значимост на тези находки вижте „Клинична ефикасност и безопасност“.

Изолатите с мутации в регионите с горещи точки на таргетния ген се свързват с клиничен неуспех или поява на инфекции. Мнозинството клинични случаи включват лечение с каспофунгин. При опити с животни обаче такива мутации дават кръстосана резистентност и към трите ехинокандина, поради което такива изолати се класифицират като резистентни на ехинокандин, докато се натрупа допълнителен клиничен опит относно анидулафунгина.

Активността на анидулафунгин in vitro срещу видовете Candida не е еднаква. По-конкретно, при C. parapsilosis МИК на анидулафунгин са по-високи от тези за други видове Candida. Европейският комитет по изследване за антимикробна чувствителност (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)) е установил стандартизирана техника за изследване на чувствителността на видовете Candida към анидулафунгин, както и съответните гранични стойности за интерпретация на резултатите.

Таблица 2. Гранични стойности по EUCAST

Вид Candida

Критична стойност на МИК (mg/l)

 

≤S (чувствителни)

>R (резистентни)

Candida albicans

0,03

0,03

Candida glabrata

0,06

0,06

Candida tropicalis

0,06

0,06

Candida krusei

0,06

0,06

Candida parapsilosis1

0,002

Други Candida spp.2

Няма достатъчно данни

1C. parapsilosis притежава едно присъщо изменение на таргетния ген, което е вероятният механизъм за по-високите МИК в сравнение с другите видове Candida. В клиничните изпитвания резултатите за анидулафунгин при C. parapsilosis не се различават статистически значимо от другите видове, но употребата на ехинокандини при кандидемия, дължаща се на C. Parapsilosis, не може да се разглежда като лечение на първи избор.

2 EUCAST не е определил гранични стойности за анидулафунгин, които не са свързани с вида

Активност in vivo

Парантерално приложеният анидулафунгин е ефективен срещу видове Candida при имунокомпетентни и имунокомпрометирани модели при мишки и зайци. Лечение с анидулафунгин удължава преживяемостта и също така намалява органното натоварване с видове Candida, когато се оценява на интервали от 24 до 96 часа след последното лечение.

Експерименталните инфекции включват дисеминирана инфекция с C. albicans при неутропенични зайци, езофагеални/орофарингеални инфекции на неутропенични зайци с флуконазол-резистентна C. albicans и дисеминирана инфекция на неутропенични мишки с флуконазол-резистентна C. glabrata.

Клинична ефикасност и безопасност

Кандидемия и други видове инвазивна кандидоза

Безопасността и ефикасността на анидулафунгин са оценени в едно основно, рандомизирано, двойносляпо, мултицентрово, мултинационално проучване фаза 3 при пациенти предимно без неутропения с кандидемия и ограничен брой пациенти с инфекции с Candida на дълбоките тъкани или със заболяване с формиране на абсцес. В проучването целенасочено са изключени пациенти с кандидозен ендокардит, остеомиелит или менингит, както и пациенти с инфекция от C. krusei. Пациентите са рандомизирани или към анидулафунгин (200 mg натоварваща доза интравенозно, последвана от 100 mg интравенозно дневно) или към флуконазол (800 mg интравенозна натоварваща доза, последвана от 400 mg интравенозно дневно). Пациентите са разпределени в подгрупи според стойността на APACHE II score ( 20 и 20) и според наличието или липсата на неутропения. Лечението е прилагано поне 14 дни и не повече от 42 дни. На пациентите и от двете рамена на проучването е позволено да преминат на перорален флуконазол след поне 10-дневна интравенозна терапия, но при условие, че понасят

пероралното лекарство, афебрилни са поне 24 часа и последните хемокултури са отрицателни за Candida spp.

Пациентите, които са получили поне една доза от изпитваното лекарство и са били с положителна култура за Candida spp., изолирана от нормално стерилно място, преди началото на проучването, са включени в модифицирана intent to threat - (МITT) популация. В първичния анализ за ефикасност, т.е. общ отговор в модифицираните ITT популации в края на интравенозната терапия, анидулафунгин е сравнен с флуконазол по предварително определено двустъпално статистическо сравнение (не по-малка ефективност (non-inferiority), последван от по-голяма ефективност (superiority)). Общият отговор се смята за успешен при клинично подобрение и микробиологична ерадикация. Пациентите са проследени за 6 седмици след края на цялостното лечение.

Двеста петдесет и шест пациента на възраст от 16 до 91 години са рандомизирани и са получили поне една доза от изпитваното лекарство. Най-честите щамове, изолирани на изходно ниво, са C. albicans (63,8% анидулафунгин, 59,3% флуконазол), следвана от C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) и C. tropicalis (11,8%, 9,3%) – с 20, 13 и 15 изолата от последните 3 вида, съответно, в групата на анидулафунгин. Повечето от пациентите са с APACHE II скор 20 и много малко са неутропенични.

Данните за eфикасността, обща и по подгрупи, са представени в Таблица 3.

Таблица 3. Общ успех на лечението в модифицираната ITT популация: първични и

вторични крайни точки

 

Анидулафунгин

Флуконазол

Разлика между

 

 

 

групите

а

(95% ДИ)

 

 

 

 

В края на i.v. терапия

96/127 (75,6%)

71/118 (60,2%)

15,42% (3,9% ÷

(първична крайна точка)

 

 

27,0%)

 

 

Само с кандидемия

88/116 (75,9%)

63/103 (61,2%)

14,7 (2,5; 26,9)

Инфекция на други стерилни

8/11 (72,7%)

8/15 (53,3%)

-

 

 

областиб

 

 

 

 

 

Перитониална течност/ИА

 

 

 

абсцесв

 

 

 

 

 

Други

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C. albicansг

60/74 (81,1%)

38/61 (62,3%)

-

 

 

Не-albicans щамовег

32/45 (71,1%)

27/45 (60,0%)

-

 

 

 

 

 

 

 

 

Apache II скор 20

82/101 (81,2%)

60/98 (61,2%)

-

 

 

Apache II сцор > 20

14/26 (53,8%)

11/20 (55,0%)

-

 

 

 

 

 

 

 

 

Без неутропения (ANC,

94/124 (75,8%)

69/114 (60,5%)

-

 

 

клетки/mm3 500)

 

 

 

 

 

С неутропения (ANC,

-

 

 

клетки/mm3 ≤500)

 

 

 

 

 

Други крайни точки

 

 

 

 

 

В края на цялостното

94/127 (74,0%)

67/118 (56,8%)

17,24 (2,9; 31,6)д

лечение

 

 

 

 

 

Двуседмично проследяване

82/127 (64,6%)

58/118 (49,2%)

15,41 (0,4; 30,4)д

Шестседмично проследяване

71/127 (55,9%)

52/118 (44,1%)

11,84 (-3,4; 27,0)д

а Изчислена като анидулафунгин минус флуконазол б С или без съпътстваща кандидемия в Интраабдоминален

г Данни за пациенти с един изолиран патоген на изходно ниво

д 98,3% доверителен интервал, post hoc адаптиран за множествени сравнения на вторичните времеви периоди

Честотата на смъртност в рамената на анидулафунгин и флуконазол е представена по-долу в Таблица 4.

Таблица 4. Смъртност

 

Анидулафунгин

Флуконазол

Обща смъртност в

29/127 (22,8%)

37/118 (31,4%)

проучването

 

 

Смъртност по време на

10/127 (7,9%)

17/118 (14,4%)

терапията

 

 

Смъртност, дължаща се на

2/127 (1,6%)

5/118 (4,2%)

инфекцията с Candida

 

 

Допълнителни данни при неутропенични пациенти

Ефикасността на анидулафунгин (200 mg интравенозна натоварваща доза, последвана от 100 mg интравенозно дневно) при възрастни пациенти с неутропения (дефинирана като абсолютен брой на неутрофилите ≤500 клетки/mm3, левкоцити ≤500 клетки/mm3 или класифицирана от изследователя като неутропения на изходно ниво) с потвърдена

микробиологично инвазивна кандидоза е оценена при анализ на сборните данни от 5 проспективни проучвания (1 сравнително проучване спрямо каспофунгин и 4 открити,

несравнителни проучвания). Пациентите са лекувани в продължение на минимум 14 дни. При клинично стабилни пациенти е било позволено преминаване на перорална терапия с азоли след най-малко 5 до 10 дни лечение с анидулафунгин. В анализа са включени общо 46 пациенти. Мнозинството пациенти са имали само кандидемия (84,8%; 39/46). Най-често изолираните патогени на изходно ниво са били C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46),

C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) и C. glabrata (15,2%; 7/46). Честотата на успешен глобален отговор в края на интравенозното лечение (първична крайна точка) е 26/46 (56,5%), а в края на всякакво лечение е 24/46 (52,2%). Общата смъртност до края на проучването (посещението за проследяване на седмица 6) е 21/46 (45,7%).

Ефикасността на анидулафунгин при възрастни пациенти с неутропения (дефинирана като абсолютен брой на неутрофилите ≤500 клетки/mm3 на изходно ниво) с инвазивна кандидоза е оценена при проспективно, двойносляпо, рандомизирано, контролирано изпитване. Подходящите за участие пациенти са получавали или анидулафунгин (200 mg интравенозна натоварваща доза, последвана от 100 mg интравенозно дневно), или каспофунгин (70 mg интравенозна натоварваща доза, последвана от 50 mg интравенозно дневно) (2:1 рандомизация). Пациентите са лекувани в продължение на минимум 14 дни. При клинично стабилни пациенти е било позволено преминаване на перорална терапия с азоли след най-малко 10-дневно лечение по проучването. Общо 14 неутропенични пациенти с микробиологично потвърдена инвазивна кандидоза (популация MITT) са включени за участие в проучването (11 на анидулафунгин; 3 на каспофунгин). Мнозинството от пациентите са имали само кандидемия. Най-често изолираните патогени на изходно ниво са били C. tropicalis (4 на анидулафунгин, 0 на каспофунгин), C. parapsilosis (2 на анидулафунгин, 1 на каспофунгин), C. krusei (2 на анидулафунгин, 1 на каспофунгин) и C. ciferrii (2 на анидулафунгин, 0 на каспофунгин). Честотата на успешен глобален отговор в края на интравенозното лечение (първична крайна точка) е 8/11 (72,7%) за анидулафунгин и 3/3 (100%) за каспофунгин (разлика -27,3, 95% ДИ - 80,9, 40,3); честотата на успешен глобалeн отговор в края на всякакво лечение е 8/11 (72,7%) за анидулафунгин и 3/3 (100,0%) за каспофунгин (разлика -27,3, 95% ДИ -80,9, 40,3). Общата смъртност до посещението за проследяване на седмица 6 при анидулафунгин (популация

MITT) е 4/11 (36,4%) и 2/3 (66,7%) за каспофунгин.

Пациентите с микробиологично потвърдена инвазивна кандидоза (популация MITT) и неутропения са идентифицирани в анализ на сборните данни от 4 проспективни, отворени, несравнителни проучвания със сходен дизайн. Ефикасността на анидулафунгин (200 mg интравенозна натоварваща доза, последвана от 100 mg интравенозно дневно) е оценена при 35 възрастни пациенти с неутропения, дефинирана като абсолютен брой на неутрофилите ≤500 клетки/mm3 или левкоцити ≤500 клетки/mm3 при 22 пациенти или класифицирана от изследователя като неутропения на изходно ниво при 13 пациенти. Пациентите са лекувани в продължение на минимум 14 дни. При клинично стабилни пациенти е било позволено преминаване на перорална терапия с азоли след най-малко 5 до 10 дни лечение с анидулафунгин. Мнозинството пациенти са имали само кандидемия (85,7%). Най-често изолираните патогени на изходно ниво са C. tropicalis (12 пациенти), C. albicans (7 пациенти), C. glabrata (7 пациенти), C. krusei (7 пациенти) и C. parapsilosis (6 пациенти). Честотата на успешен глобален отговор в края на интравенозното лечение (първична крайна точка) е 18/35 (51,4%) и 16/35 (45,7%) в края на всякакво лечение. Общата смъртност на ден 28 е 10/35 (28,6%). Честотата на успешен глобален отговор в края на интравенозното лечение и в края на всякакво лечение е еднаква - 7/13 (53,8%) при всичките 13 пациенти с неутропения, класифицирана от изследователите на изходно ниво.

Допълнителни данни при пациенти с инфекции на дълбоките тъкани

Ефикасността на анидулафунгин (200 mg интравенозна натоварваща доза, последвана от 100 mg интравенозно дневно) при възрастни пациенти с потвърдена микробиологично кандидоза на дълбоките тъкани е оценена при анализ на сборните данни от 5 проспективни

проучвания (1 сравнително и 4 открити проучвания). Пациентите са лекувани в продължение на минимум 14 дни. При 4-те открити проучвания е било позволено преминаване на перорална терапия с азоли след най-малко 5 до 10 дни лечение с анидулафунгин. В анализа са включени общо 129 пациенти. Двадесет и един (16,3%) от пациентите са имали съпровождаща кандидемия. Средният APACHE II скор е 14,9 (граници 2-44). Най-често местата на инфекциите са включвали перитонеалната кухина (54,3%; 70 от 129), хепатобилиарния тракт (7,0%; 9 от 129), плевралната кухина (5,4%; 7 от 129) и бъбреците (3,1%; 4 от 129). Най-често изолираните патогени от място в дълбоките тъкани на изходно ниво са C. albicans (64,3%; 83 от 129),

C. glabrata (31,0%; 40 от 129), C. tropicalis (11,6%; 15 от 129), и C. krusei (5,4%; 7 от 129).

Честотата на успешен глобален отговор в края на интравенозното лечение (първична крайна точка), в края на всякакво лечение и общата смъртност до посещението за проследяване на седмица 6 са представени в Таблица 5.

Таблица 5. Честота на успешен глобален отговорa и обща смъртност при пациенти с кандидоза на дълбоките тъкани – сборен анализ

Популация MITT n/N (%)

Успешен глобален отговор в EOIVTб

 

Общо

102/129 (79,1)

Перитонеална кухина

51/70 (72,9)

Хепатобилиарен тракт

7/9 (77,8)

Плеврална кухина

6/7 (85,7)

Бъбрек

3/4 (75,0)

Успешен глобален отговор в EOTб

94/129 (72,9)

Обща смъртност

40/129 (31,0)

aУспешният глобален отговор е дефиниран като едновременно клиничен и микробиологичен успех

bEOIVT Край на интравенозното лечение; EOT Край на всякакво лечение

5.2Фармакокинетични свойства

Общи фармакокинетични характеристики Фармакокинетиката на анидулафунгин е проучена при здрави доброволци, при специални

популации и при пациенти. Наблюдавана е ниска вариабилност на показателите между отделните индивиди при системна експозиция (коефициент на вариация 25%). Стационарно състояние е постигнато на първия ден след натоварваща доза (равна на двойна дневна поддържаща доза).

Разпределение Фармакокинетиката на анидулафунгин се характеризира с кратък полуживот наразпределение

(0,5-1 час) и с обем на разпределение 30-50 l, което е приблизително равно на общия обем течности в организма. Анидулафунгин се свързва във висока степен с плазмените протеини при хора (>99%). Не са правени проучвания при хора за разпределение в определени тъкани. Затова няма налична информация за проникването на анидулафунгин в церебро-спиналната течност (ЦСТ) и/или преминаването през кръвно-мозъчната бариера.

Биотрансформация Не е установен чернодробен метаболизъм на анидулафунгин. Анидулафунгин не е клинично

значим субстрат, индуктор или инхибитор на изоензимите на цитохром Р450. Малко вероятно е анидулафунгин да има клинично значими ефекти върху обмяната на лекарства, метаболизирани от изоензимите на цитохром Р450.

При физиологични температура и рН анидулафунгин претърпява бавно химично разграждане до пептид с отворен пръстен, който няма антигъбична активност. Полуживотът на разграждане на анидулафунгин in vitro при физиологични условия е приблизително 24 часа. In vivo продуктът с отворения пръстен допълнително се метаболизира до пептидни остатъци и се елиминира главно през жлъчката.

Елиминиране

Клирънсът на анидулафунгин е около 1 l/час. Анидулафунгин има основен елиминационен полуживот приблизително 24 часа, който е характерен за по-голямата част от графиката плазмена концентрация/време, и терминален полуживот от 40-50 часа, който е характерен за крайната фаза на елиминиране от графиката.

При клинично проучване с еднократна доза при здрави доброволци е приложен анидулафунгин ( 88 mg), белязан с радиоактивен изотоп (14С). За период от 9 дни чрез изпражненията са отделени приблизително 30% от приложената радиоактивна доза, от които по-малко от 10% е било непроменено лекарство. По-малко от 1% от приложената радиоактивна доза се излъчва с урината, което говори за пренебрежимо малък бъбречен клирънс. Концентрацията на анидулафунгин пада под долната граница на откриване 6 дни след приема на дозата. Пренебрежимо малки количества радиоактивно вещество, получено от лекарството, се откриват в кръвта, урината и изпражненията 8 седмици след дозата.

Линейност Анидулафунгин има линейна фармакокинетика в широк диапазон от еднократни дневни дози

(15-130 mg).

Специални популации

Пациенти с гъбични инфекции

Въз основа на популационни фармакокинетични анализи е установено, че фармакокинетиката на анидулафунгин при пациенти с гъбични инфекции е подобна на тази наблюдавана при здрави доброволци. При схема на приложение 200/100 mg дневно и инфузионна скорост

1,1 mg/min, при стационарно състояние Сmax и най-ниската концентрация (Сmin) могат да достигнат приблизително 7 и 3 mg/l, съответно, със средна площ под кривата при стационарно състояние от приблизително 110 mg час/l.

Телесно тегло

Въпреки че теглото води до известна вариабилност в клирънса при популационния фармакокинетичен анализ, то има малко клинично значение за фармакокинетиката на анидулафунгин.

Пол

Плазмените концентрации на анидулафунгин при здрави мъже и жени са сходни. При проучвания с многократни дози при пациенти, клирънсът на лекарството е бил малко по-бърз (приблизително 22%) при мъжете.

Старческа възраст

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че медианата на клирънса леко се различава между групата в старческа възраст (пациенти на възраст 65 г., медиана на клирънса = 1,07 l/час) и групата на лицата, които не са в старческа възраст (пациенти на възраст < 65 г., медиана на клирънса = 1,22 l/час), но диапазонът на стойностите за клирънса е подобен в двете групи.

Етническа принадлежност

Фармакокинетиката на анидулафунгин е подобна сред представители на бялата, черната, азиатската и латиноамериканската раса.

HIV-позитивни лица

Не е необходима корекция на дозата при HIV-позитивни лица, независимо от съпътстващата антиретровирусна терапия.

Чернодробна недостатъчност

Анидулафунгин не се метаболизира в черния дроб. Фармакокинетиката на анидулафунгин е изследвана при пациенти с чернодробна недостатъчност клас А, В и С по Child-Pugh. Концентрацията на анидулафунгин не се повишава при никой клас чернодробна недостатъчност. Въпреки че е наблюдавано леко намаление на AUC при пациенти с чернодробна недостатъчност клас С по Child-Pugh, това намаление е било в рамките на очакваните стойности за здрави индивиди.

Бъбречна недостатъчност

Анидулафунгин има пренебрежимо малък бъбречен клирънс (<1%). В клинично проучване при лица с лека, умерена, тежка или терминална (диализа-зависима) степен на бъбречна недостатъчност фармакокинетиката на анидулафунгин е сходна с тази, наблюдавана при хора с нормална бъбречна функция. Анидулафунгин не се отстранява с хемодиализа и може да се прилага независимо от времето на хемодиализата.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на анидулафунгин след поне 5-дневно приложение е изследвана при 24 имунокомпрометирани неутропенични педиатрични пациенти (2 до 11 г.) и пациенти в юношеска възраст (12 до 17 г.). Стационарно състояние е постигнато на първия ден след натоварваща доза (два пъти поддържащата доза), а Сmax при достигане на стационарно състояние и AUCss се повишават пропорционално в зависимост от дозата. В тази популация системната експозиция след поддържаща дневна доза от 0,75 и 1,5 mg/kg/ден е сравнима с

наблюдаваната при възрастни съответно при 50 и 100 mg на ден. И двата режима на дозиране са били добре понесени от пациентите.

5.3Предклинични данни за безопасност

При 3-месечни проучвания на плъхове и маймуни с дози 4- до 6-кратно по-големи от предвижданата терапевтична експозиция, са наблюдавани данни за чернодробна токсичност, включително повишени ензими и морфологични промени. In vitro и in vivo проучвания с анидулафунгин за геномна токсичност не са показали генотоксичен потенциал. Не са провеждани дългосрочни проучвания при животни за оценка на канцерогенния потенциал на анидулафунгин.

Прилагането на анидулафунгин при плъхове не е показало някакви ефекти върху репродукцията, включително мъжкия и женския фертилитет.

Анидулафунгин преминава плацентарната бариера при плъхове и е бил открит във феталната плазма.

Проучвания върху ембрио-феталното развитие са проведени с дози между 0,2 и 2 пъти (плъхове) и между 1 и 4 пъти (зайци) над предложената терапевтична поддържаща доза от 100 mg/ден. Анидулафунгин не е предизвикал лекарственосвързана токсичност за развитието при плъхове при най-високата изследвана доза. При зайци са наблюдавани ефекти върху развитието (леко намалено тегло на плода) само при прилагане на най-високата изследвана доза, доза, която води и до токсичност за майката.

Концентрацията на анидулафунгин в мозъка при неинфектирани възрастни и новородени плъхове след еднократна доза е била ниска (съотношение мозък спрямо плазма приблизително 0,2). Въпреки това, концентрациите в мозъка при неинфектирани новородени плъхове след пет дневни дози са се повишили (съотношение мозък спрямо плазма приблизително 0,7). По време на многодозови проучвания при зайци с дисеминирана кандидоза и при мишки с кандидозна инфекция, засягаща ЦНС, е установено, че анидулафунгин понижава концентрацията на гъбички в мозъка.

На плъховете е прилаган анидулафунгин в 3 дозови режима и след 1 час са били анестезирани с комбинация от кетамин и ксилазин. Плъховете във високодозовата група са имали реакции, свързани с инфузията, които са се усилили от анестезията. Някои плъхове в среднодозовата група са имали подобни реакции, но само след приложението на анестезия. Не е имало нежелани лекарствени реакции при нискодозовата група - и в присъствие, и в отсъствие на анестезия, както и не е имало свързани с инфузията реакции в среднодозовата група при отсъствие на анестезия.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Фруктоза

Манитол Полисорбат 80 Винена киселина

Натриев хидроксид (за коригиране на рН) Хлороводородна киселина (за коригиране на рН)

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти с изключение на тези, посочени в точка 6.6.

6.3Срок на годност

3 години

Позволени са температурни отклонения до 25°С за 96 часа, след което прахът може да се върне към съхранение в хладилник.

Приготвен разтвор:

Приготвеният разтвор може да се съхранява до 25°С в рамките на 24 часа.

Доказано е, че готовият разтвор е химически и физически стабилен в периода на използване до 24 часа при 25°С.

От микробиологична гледна точка, съгласно принципите на асептиката, приготвеният разтвор може да бъде използван в рамките на 24 часа, когато се съхранява при 25ºC.

Инфузионен разтвор:

Инфузионният разтвор може да се съхранява при 25ºC за 48 часа или да се съхранява замразен поне 72 часа.

Доказано е,че инфузионният разтвор е химически и физически стабилен в периода на използване до 48 часа при 25°С.

От микробиологична гледна точка, съгласно принципите на асептиката, приготвеният разтвор може да бъде използван в рамките на 48 часа от приготвянето, когато се съхранява при 25ºC.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°С - 8°С).

За условията на съхранение след разтваряне и разреждане на този лекарствен продукт вижте точка 6.3.

6.5Данни за опаковката

30 ml тип 1 стъклен флакон с еластомерна запушалка (бутилова гума с инертно полимерно покритие на повърхността, която влиза в контакт с продукта и лубрикант върху външната повърхност за по-лесно обработка) и алуминиева обкатка с отчупваща се капачка.

Опаковка от 1 флакон.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания за изхвърляне.

ECALTA трябва да се разтвори с вода за инжекции, след което да се разреди САМО с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или 50 mg/ml инфузионен разтвор на глюкоза (5%). Не е установена съвместимостта на разтворен ECALTA с други вещества за интравенозно приложение, добавки или лекарства освен с 9 mg/ml разтвор на натриев хлорид (0,9%) и

50 mg/ml разтвор на глюкоза (5%).

Разтваряне

Разтворете асептично всеки флакон с 30 ml вода за инжекции, за да се получи концентрация 3,33 mg/ml. Времето за разтваряне може да бъде до 5 минути. Разтворът трябва да се изхвърли, ако при последващото разреждане се забележат частици или промяна в цвета.

Разреждане и инфузия Прехвърлете асептично съдържанието на разтворения флакон(и) в интравенозен сак (или

бутилка), съдържащ(а) 9 mg/ml (0,9%) натриев хлорид за инфузия или 50 mg/ml (5%) глюкоза за инфузия; по този начин се получава концентрация на анидулафунгин от 0,77 mg/ml. Таблицата по-долу показва необходимите обеми за всяка доза.

Изисквания при разреждане за приложение на ECALTA

Доза

Брой

Общ обем

Обем за

Общ

Скорост

Минимална

 

фла-

след

разреждане

инфузионе

на

продължителност

 

кони с

разтварян

А

н обемБ

инфузия

на инфузия

 

прах

е

 

 

 

 

100 mg

30 ml

100 ml

130 ml

1,4 ml/min

90 min

200 mg

60 ml

200 ml

260 ml

1,4 ml/min

180 min

А 9 mg/ml инфузионен разтвор на натриев хлорид (0,9%) или 50 mg/ml инфузионен разтвор на глюкоза (5%) Б Концентрацията на разтвора за инфузия е 0,77 mg/ml

Скоростта на инфузия не трябва да надхвърля 1,1 mg/min (еквивалентна на 1,4 ml/min когато се разрежда и разтваря съгласно инструкциите) (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).

Преди приложение парентералните лекарствени продукти трябва да бъдат визуално проверени за видими частици и промяна в цвета, доколкото позволяват разтвора и съда, в който се намират. Изхвърлете разтвора, ако забележите частици или промяна в цвета.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Pfizer Limited

Ramsgate Road, Sandwich

Kent, CT13 9NJ, Великобритания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/07/416/000

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 20 септември 2007 г. Дата на последно подновяване: 23 август 2012 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта