Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edistride (dapagliflozin propanediol monohydrate) – кратка характеристика на продукта - A10BX09

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоEdistride
ATC кодA10BX09
Веществоdapagliflozin propanediol monohydrate
ПроизводителAstraZeneca AB

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Edistride 5 mg филмирани таблетки

Edistride 10 mg филмирани таблитки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Edistride 5 mg филмирани таблетки

Всяка таблетка съдържа дапаглифлозин пропандиол монохидрат, еквивалентен на 5 mg дапаглифлозин (dapagliflozin).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка таблетка от 5 mg съдържа 25 mg безводна лактоза.

Edistride 10 mg филмирани таблитки

Всяка таблетка съдържа дапаглифлозин пропандиол монохидрат, еквивалентен на 10 mg дапаглифлозин (dapagliflozin).

Помощно вещество с известно действие:

Всяка таблетка от 10 mg съдържа 50 mg безводна лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Edistride 5 mg филмирани таблетки

Жълти, двойно изпъкнали, кръгли, филмирани таблетки с диаметър 0,7 cm, с гравиран надпис „5” от едната страна и „1427” от другата страна.

Edistride 10 mg филмирани таблитки

Жълти, двойно изпъкнали, осмоъгълни филмирани таблетки със скосени ръбове, с диагонали приблизително 1,1 и 0,8 cm и с гравиран надпис „10” от едната страна, и „1428” от другата страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Edistride е показан при възрастни на и над 18 години със захарен диабет тип 2 за подобряване на гликемичния контрол като:

Монотерапия Когато само с диета и физическа активност не може да се постигне достатъчен гликемичен

контрол при пациенти, при които употребата на метформин се смята за неуместна поради непоносимост.

Добавка при комбинирана терапия В комбинация с други лекарствени продукти, които понижават глюкозата в кръвта,

включително и инсулин, когато те, заедно с диета и физическа активност, не осигуряват адекватен гликемичен контрол (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.1 за наличните данни за различни комбинации).

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Монотерапия и добавка при комбинирана терапия

Препоръчителната дозировка е 10 mg дапаглифлозин веднъж дневно като монотерапия и добавка при комбинирана терапия с други лекарствени продукти, които понижават глюкозата в кръвта, включително и инсулин. Когато дапаглифлозин се използва в комбинация с инсулин или стимулатор на инсулиновата секреция, като сулфoнилурейно производно, може да се обмисли използването на по-ниска доза инсулин или стимулатор на инсулиновата секреция, за да се намали риска от развитие на хипогликемия (вж. точки 4.5 и 4.8).

Специални популации Бъбречно увреждане

Ефикасността на дапаглифлозин зависи от бъбречната функция – при пациенти с умерено бъбречно увреждане е намалена, а при пациенти с тежко бъбречно увреждане най-вероятно липсва. Не се препоръчва употребата на Edistride при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане (пациенти с креатининов клирънс [CrCl] < 60 ml/min или изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2, вж. точки 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2).

Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане в лека степен.

Чернодробно увреждане

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. При пациенти с тежко чернодробно увреждане се препоръчва начална доза от 5 mg. Ако се понася добре, дозата може да се повиши до 10 mg (вж. точки 4.4 и 5.2).

Старческа възраст (≥ 65 години)

Като цяло, не се препоръчва корекция на дозата въз основа на възрастта. Бъбречната функция и рискът за обемно изчерпване трябва да се вземат предвид (вж. точки 4.4 и 5.2). Поради ограничения терапевтичен опит, при пациенти на 75 и повече години, не се препоръчва започване на лечение с дапаглифлозин.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на дапаглифлозин при деца на възраст от 0 до < 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Edistride може да се приема през устата веднъж дневно по всяко време на деня със или без храна. Таблетките трябва да се поглъщат цели.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи

Edistride не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза.

Бъбречно увреждане Ефикасността на дапаглифлозин зависи от бъбречната функция – при пациенти с умерено

бъбречно увреждане е намалена, а при пациенти с тежко бъбречно увреждане най-вероятно липсва (вж. точка 4.2). При пациенти с умерено бъбречно увреждане (пациенти с

CrCl < 60 ml/min или eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) по-висок процент от пациентите, лекувани с дапаглифлозин, са получили нежелани реакции като повишение на креатинина, фосфора, паратироидния хормон (PTH) и хипотония, в сравнение с пациентите, получавали плацебо. Не се препоръчва употребата на Edistride при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане

(пациенти с CrCl <60 ml/min или eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Edistride не е проучван при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min или eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) или терминална бъбречна недостатъчност (ТБН).

Препоръчва се мониториране на бъбречната функция, както следва:

Преди започване на лечение с дапаглифлозин и поне веднъж годишно след това (вж.

точки 4.2, 4.8, 5.1 и 5.2).

Преди започване на съвместно приложение с други лекарствени продукти, които могат да подтиснат бъбречната функция, и периодично след това.

При бъбречна функция, клоняща към умерено бъбречно увреждане – поне 2 до 4 пъти

годишно. Ако бъбречната функция падне под CrCl < 60 ml/min или e

GFR < 60 ml/min/1,73 m2, лечението с дапаглифлозин трябва да бъде спряно.

Чернодробно увреждане Има ограничен опит от клинични проучвания при пациенти с чернодробно увреждане.

Експозицията на дапаглифлозин е повишена при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж.

точки 4.2 и 5.2).

Употреба при пациенти с риск от обемно изчерпване, хипотония и/или електролитен дисбаланс Поради механизма си на действие, дапаглифлозин повишава диурезата, свързана с умерено понижаване на кръвното налягане (вж. точка 5.1), което може да бъде по-ясно изразено при пациенти с много високи концентрации на глюкоза в кръвта.

Не се препоръчва употребата на дапаглифлозин при пациенти, приемащи бримкови диуретици (вж. точка 4.5), както и при пациенти с обемно изчерпване, например поради остро заболяване (като стомашно-чревно заболяване).

Трябва да се внимава при пациенти, при които понижаването на артериалното налягане, свързано с дапаглифлозин, може да е рисково, като пациенти с известно сърдечно-съдово заболяване, пациенти на антихипертензивна терапия с анамнеза за хипотония или пациенти в старческа възраст.

В случаи на интеркурентни заболявания, които могат да доведат до обемно изчерпване, при пациентите на дапаглифлозин се препоръчва внимателно мониториране на вътресъдовия обем (напр. физикално изследване, измерване на артериалното налягане, лабораторни изследвания, включително и на хематокрита) и електролитите. Временно прекъсване на лечението с дапаглифлозин се препоръчва при пациенти, които развият обемно изчерпване, докато изчерпването се коригира (вж. точка 4.8).

Диабетна кетоацидоза Редки случаи на диабетна кетоацидоза (ДКА), включително животозастрашаващи случаи и

случаи с летален изход случаи, са докладвани в клинични изпитвания и в пост-маркетинговия период при пациенти, лекувани с инхибитори на SGLT2, включително дапаглифлозин. В редица случаи, състоянието е било с атипична изява, само с умерено повишени стойности на глюкозата в кръвта, под 14 mmol/l (250 mg/dl). Не е известно дали е по-вероятно ДКА да се развие при по-високи дози дапаглифлозин.

Рискът от диабетна кетоацидоза трябва да се има предвид в случай на поява на неспецифични симптоми като гадене, повръщане, анорексия, коремна болка, прекомерна жажда, затруднено дишане, обърканост, необичайна умора или сънливост. При появата на тези симптоми

пациентите трябва да се изследват за кетоацидоза незабавно, независимо от нивото на кръвната глюкоза.

При пациенти, при които ДКА се подозира или е диагностицирана, лечението с дапаглифлозин трябва да се преустанови незабавно.

Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които са хоспитализирани за големи хирургични процедури или поради остри сериозни заболявания. В двата случая, лечението с дапаглифлозин може да се възобнови след като състоянието на пациента се стабилизира.

Преди започване на лечение с дапаглифлозин, трябва да се вземат под внимание тези факти от анамнезата на пациента, които могат да доведат до предиспозиция за кетоацидоза.

Пациентите, при които има по-висок риск за развитие на ДКА, включват пациенти с нисък функционален резерв на бета-клетките (напр. пациенти с диабет тип 2 с нисък C-пептид или латентен автоимунен диабет при възрасни [Latent autoimmune diabetes in adults, LADA], или пациенти с анамнеза за панкреатит), пациенти със състояния, водещи до ограничен прием на храна или тежка дехидратация, пациенти с намалена доза на инсулина, и пациенти с повишена нужда от инсулин поради остро протичаща болест, операция или злоупотреба с алкохол. При тези пациенти, инхибиторите на SGLT2 трябва да се прилагат с повишено внимание.

Не се препоръчва започване отново на лечение с инхибитор на SGLT2, при пациенти с анамнеза за ДКА, по време на лечение с инхибитор на SGLT2, освен ако не се идентифицира и отстрани друг недвусмислен отключващ фактор.

Безопасността и ефикасността на дапаглифлозин при пациенти с диабет тип 1 не са установени и дапаглифлозин не трябва да се използва за лечение на пациенти с диабет тип 1. Ограничени данни от клинични изпитвания предполагат, че ДКА се появява често, когато пациенти с диабет тип 1 се лекуват с инхибитори на SGLT2.

Инфекции на пикочните пътища В сборен анализ до 24 седмици, съобщенията за инфекции на пикочните пътища са по-чести

при лекуваните с 10 mg дапаглифлозин пациенти, отколкото при получавалите плацебо (вж. точка 4.8). Пиелонефритът е нечест и честотата му е сходна с тази при контролните пациенти. Екскрецията на глюкоза в урината може да е свързана с повишен риск за инфекции на пикочните пътища; ето защо при лечение на пиелонефрит или уросепсис трябва да се обмисли временното спиране на приема на дапаглифлозин.

Старческа възраст (65 години)

При пациенти в старческа възраст съществува по-голяма вероятност за нарушение на бъбречната функция и/или да са на лечение с антихипертензивни лекарствени продукти, които могат да причинят промени в бъбречната функция като инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE-I) и ангиотензин ІІ-рецепторните блокери (АРБ). За пациенти в старческа възраст важат същите препоръки по отношение на бъбречната функция, както и за останалите пациенти (вж. точки 4.2, 4.4, 4.8 и 5.1).

В групата на възраст ≥ 65 години по-голям процент от лекуваните с дапаглифлозин, отколкото получавали плацебо пациенти, са имали нежелани реакции, свързани с бъбречно увреждане или недостатъчност. Най-често съобщаваната нежелана реакция, свързана с бъбречната функция, е повишаването на концентрацията на креатинина в серума, като повечето случаи са преходни и обратими (вж. точка 4.8).

При пациентите в старческа възраст може да съществува по-голям риск за обемно изчерпване, както и по-голяма вероятност да са на лечение с диуретици. По-голям процент от лекуваните с дапаглифлозин пациенти на възраст ≥ 65 години са имали нежелани реакции, свързани с обемно изчерпване (вж. точка 4.8).

Терапевтичният опит при пациенти на възраст на и над 75 години е ограничен. Не се препоръчва започване на лечение с дапаглифлозин при тази популация (вж. точки 4.2 и 5.2).

Сърдечна недостатъчност

Опитът при пациенти с І-ІІ ФК по NYHA е ограничен, а при пациенти с ІІІ-ІV ФК по NYHA липсва опит от клинични изпитвания на дапаглифлозин.

Употреба при пациенти, лекувани с пиоглитазон Макар наличието на причинно-следствена връзка между употребата на дапаглифлозин и

развитието на рак на пикочния мехур да е малко вероятно (вж. точки 4.8 и 5.3), като предпазна мярка не се препоръчва употребата на дапаглифлозин при пациенти, които са на съпътстващо лечение с пиоглитазон. Наличните за пиоглитазон епидемиологични данни говорят за малко повишаване на риска за развитие на рак на пикочния мехур при пациенти с диабет, лекувани с пиоглитазон.

Повишен хематокрит При лечение с дапаглифлозин се наблюдава повишаване на хематокрита (вж. точка 4.8); поради

това се препоръчва повишено внимание при пациенти с вече повишен хематокрит.

Ампутации на долни крайници Наблюдава се увеличаване на случаите на ампутация на долен крайник (предимно на пръст)

при провеждащи се дългосрочни клинични проучвания с друг инхибитор на SGLT. Не е известно дали това представлява ефект на класа лекарства. Важно е пациентите, както всички пациенти с диабет, да бъдат съветвани да полагат рутинни профилактични грижи за ходилата си.

Лабораторни изследвания на урина

Поради механизма на действие на Edistride, урината на приемащите го пациенти ще е положителна за глюкоза.

Лактоза Таблетките съдържат безводна лактоза. Пациенти с редки наследствени заболявания като

непоносимост към галактоза, Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Фармакодинамични взаимодействия

Диуретици

Дапаглифлозин може да увеличи диуретичния ефект на тиазидите и на бримковите диуретици, и може да повиши риска от дехидратация и хипотония (вж. точка 4.4).

Инсулин и стимулатори на инсулиновата секреция

Инсулинът и стимулаторите на инсулиновата секреция, каквито са сулфанилурейните производни, предизвикват хипогликемия. Ето защо, когато се използват в комбинация с дапаглифлозин, може да е необходима по-ниска доза инсулин или стимулатор на инсулиновата секреция, за да се намали рискa от хипогликемия (вж. точки 4.2 и 4.8).

Фармакокинетични взаимодействия Дапаглифлозин се метаболизира главно чрез глюкурониране, медиирано от UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A9 (UGT1A9).

В in vitro проучвания дапаглифлозин нито инхибира цитохром P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, нито индуцира CYP1A2, CYP2B6

или CYP3A4. Ето защо, не се очаква дапаглифлозин да повлиява метаболитния клирънс на едновременно прилагани лекарствени продукти, които се метаболизират от тези ензими.

Ефекти на други лекарствени продукти върху дапаглифлозин Проведените при здрави доброволци проучвания за взаимодействия – главно при дизайн с

еднократен прием, предполагат, че фармакокинетиката на дапаглифлозин не се повлиява от метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, хидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин.

След едновременно приложение на дапаглифлозин с рифампицин (индуктор на различни активни транспортери и лекарствометаболизиращи ензими), се наблюдава понижение с 22 % на системната експозиция (AUC) на дапаглифлозин, но без клинично значим ефект върху 24-часовата екскреция на глюкоза с урината. Не се препоръчва корекция на дозата. Не се очаква и приложението с други индуктори (напр. карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) да има клинично значим ефект.

След едновременно приложение на дапаглифлозин с мефенаминова киселина (инхибитор на UGT1A9) се наблюдава повишаване с 55 % на системната експозиция на дапаглифлозин, без обаче това да има клинично значим ефект върху 24-часовата екскреция на глюкоза с урината. Не се препоръчва корекция на дозата.

Ефекти на дапаглифлозин върху други лекарствени продукти В проведените при здрави доброволци проучвания за взаимодействия – главно при еднократен

прием, дапаглифлозин не повлиява фармакокинетиката на метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, хидрохлоротиазид, буметанид, валсартан, дигоксин (субстрат на P-gp), варфарин (S-варфарин, субстрат на CYP2C9) или на антикоагулантните ефекти на варфарин, измерени чрез INR. Комбинация от еднократна доза дапаглифлозин 20 mg и симвастатин (субстрат на CYP3A4) води до повишаване с 19 % на AUC на симвастатин и повишаване с 31 % на AUC на симвастатиновата киселина. Повишените експозиции на симвастатин и симвастатинова киселина не се смятат за клинично значими.

Други взаимодействия Ефектите на тютюнопушене, диета, прием на растителни продукти и алкохол върху

фармакокинетиката на дапаглифлозин не са проучвани.

Взаимодействие с 1,5-анхидроглуцитол (1,5-AG) тест

Не се препоръчва проследяване на гликемичния контрол чрез 1,5-AG тест, тъй като измерването на 1,5-AG е ненадеждно при оценката на гликемичния контрол при пациенти, приемащи SGLT2 инхибитори. Използвайте алтернативни методи за проследяване на гликемичния контрол.

Педиатрична популация Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Липсват данни от употребата на дапаглифлозин при бременни жени. Проучванията при

плъхове показват токсични ефекти върху развиващия се бъбрек през периода, съответстващ на втория и третия триместър от бременността при хора (вж. точка 5.3). Ето защо, употребата на дапаглифлозин не се препоръчва през втория и третия триместър на бременността.

При установяване на бременност, лечението с дапаглифлозин следва да се прекрати.

Кърмене Не е известно дали дапаглифлозин и/или метаболитите му се екскретират в кърмата при хора.

Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на дапаглифлозин/метаболитите в млякото, както и фармакологично-медиирани ефекти върху сукалчетата (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.

Дапаглифлозин не трябва да се прилага в периода на кърмене.

Фертилитет Ефектът на дапаглифлозин върху фертилитета при хора не е проучван. При мъжки и женски

плъхове, дапаглифлозин не показва ефекти върху фертилитета при нито една от тестваните дози.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Edistride не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупреждавани за риска за развитие на хипогликемия при едновременно приложение на дапаглифлозин със сулфанилурейни производни или инсулин.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност В предварително уточнения сборен анализ на 13 плацебо-контролирани клинични изпитвания

2 360 пациенти са лекувани с 10 mg дапаглифлозин и 2 295 пациенти с плацебо.

Най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция е хипогликемията, която зависи от типа основно лечение, използвано във всяко едно от проучванията. Честотата на незначителни епизоди на хипогликемия е сходна в различните терапевтични групи, включително плацебо, с изключение на изпитванията на добавяне на дапаглифлозин към лечение със сулфoнилурейно производно и на добавяне при лечение с инсулин. При комбинирана терапия със сулфoнилурейно производно и добавяне към инсулин има по-висока честота на развитие на хипогликемия (вж. Хипогликемия по-долу).

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции В плацебо-контролираните клинични изпитвания са идентифицирани изброените по-долу

реакции. Нито една не е дозозависима. Изброените по-долу нежелани реакции са класифицирани по честота и системо-органен клас (СОК). Категориите по честота са дефинирани както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 1. Нежелани реакции в плацебо-контролирани клинични проучванияa и от постмаркетингов опит

Системо-органен

Много чести

Чести*

Нечести**

Редки

клас

 

 

 

 

Инфекции и

 

Вулвовагинит,

 

 

инфестации

 

баланит и

Микотична

 

 

 

свързани с тях

инфекция**

 

 

 

генитални

 

 

 

 

инфекции*b,c

 

 

 

 

Инфекции на

 

 

 

 

пикочните

 

 

 

 

пътища*b,d

 

 

Нарушения на

Хипогликемия

 

Обемно

Диабетна

метаболизма и

(при

 

изчерпванеb, е

кетоацидозаi

храненето

едновременна

 

Жажда**

 

 

употреба със СУ

 

 

 

 

лекарствен

 

 

продукт или

 

 

инсулин)b

 

Нарушения на

Замайване

 

нервната система

 

 

Стомашно-чревни

 

Констипация**

нарушения

 

Сухота в

 

 

устата**

Нарушения на

Обривj

 

кожата и

 

 

подкожната тъкан

 

 

Нарушения на

Болка в гърба*

 

мускулно-скелетната

 

 

система и

 

 

съединителната

 

 

тъкан

 

 

Нарушения на

Дизурия

Никтурия**

бъбреците и

Полиурия*f

Бъбречно

пикочните пътища

 

увреждане**,b

 

 

 

Нарушения на

 

Вулво-вагинален

възпроизводителната

 

сърбеж**

система и гърдата

 

Генитален

 

 

сърбеж**

Изследвания

Повишаване на

Повишаване на

 

хематокритаg

креатинина в

 

Намален

кръвта**,b

 

бъбречен

Повишаване на

 

клирънс на

уреята в кръвта**

 

креатининаb

Намаляване на

 

Дислипидемияh

теглото**

aВ таблицата са показани данни до 24 седмици (краткосрочни), независимо от приложението на животоспасяващи лекарства.

bЗа допълнителна информация вижте съответната подточка по-долу.

c„Вулвовагинит, баланит и свързани с тях генитални инфекции” включват например предварително дефинираните предпочитани термини: вулво-вагинална гъбична инфекция, вагинална инфекция, баланит, генитална гъбична инфекция, вулво-вагинална кандидоза, вулвовагинит, кандидозен баланит, генитална кандидоза, генитална инфекция, генитална инфекция при мъже, инфекция на пениса, вулвит, бактериален вагинит, абсцес на вулвата.

dИнфекция на пикочните пътища включва следните предпочитани термини, изброени по реда на честотата на съобщаване: инфекция на пикочните пътища, цистит, инфекция на пикочните пътища, причинена от Escherichia, инфекция на пикочо-половите пътища, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция на бъбреците и простатит.

e„Обемно изчерпване” включва например предварително дефинираните предпочитани термини:

дехидратация, хиповолемия, хипотония.

f“Полиурия” включва предпочитаните термини: полакиурия, полиурия, повишена продукция на урина.

gСредната промяна на хематокрита в сравнение с изходната стойност е 2,30 % за 10 mg дапаглифлозин спрямо -0,33 % за плацебо. Стойности на хематокрита > 55 % се съобщават при 1,3 % от лицата, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, в сравнение с 0,4 % при лицата с плацебо.

hСредната промяна в проценти в сравнение с изходната стойност за 10 mg дапаглифлозин спрямо плацебо са съответно: общ холестерол 2,5 % спрямо 0,0 %; HDL-холестерол 6,0 % спрямо 2,7 %; LDL-холестерол 2,9 % спрямо -1,0 %; триглицериди –2,7 % спрямо -0,7 %.

iВиж. точка 4.4.

jНежелана реакция, регистрирана в постмаркетинговото наблюдение. Обрив включва следните

предпочитани термини, изброени според честотата в клиничните проучвания: обрив, генерализиран обрив, пруритозен обрив, макулозен обрив, макуло-папулозен обрив, пустулозен обрив, везикуларен обрив и еритематозен обрив. В активните и плацебо-контролирани клинични проучвания

(дапаглифлозин N=5 936, пълна извадка N=3 403), честотата на обрив е подобна за дапаглифлозин (1,4 %) и за цялата извадка (1,4 %), съответно.

*Съобщени при ≥ 2 % от лицата и с ≥ 1 % повече и най-малко 3 души повече при пациентите, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, в сравнение с плацебо.

**Съобщени от изследователя като възможно свързани, вероятно свързани или свързани с лечението и съобщени при ≥ 0,2 % и с ≥ 0,1 % повече при поне 3 повече от пациентите, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, в сравнение с получавалите плацебо пациенти.

Описание на избрани нежелани реакции

Хипогликемия

Честотата на развитие на хипогликемия зависи от вида на основното лечение, използвано във всяко едно проучване.

Впроучвания на дапаглифлозин като монотерапия, както и като допълнение към метформин или към ситаглиптин (със или без метформин), честотата на незначителни епизоди на хипогликемия е сходна (< 5 %) в различните терапевтични групи, включително и плацебо, до 102 седмици на лечение. Във всички проучвания значимите епизоди на хипогликемия са нечести и със сравними честоти в групите на дапаглифлозин и плацебо. В проучванията с добавяне към лечение със сулфoнилурейно производно или добавяне при лечение с инсулин честотите на развитие на хипогликемия са по-високи (вж. точка 4.5).

Впроучване на добавяне на дапаглифлозин към лечение с глимепирид, на седмица 24 и

48 съобщенията за незначителни епизоди на хипогликемия са с по-висока честота в групата на лечение с 10 mg дапаглифлозин плюс глимепирид (съответно 6,0 % и 7,9 %), отколкото в групата на плацебо плюс глимепирид (съответно 2,1 % и 2,1 %).

Впроучване с добавяне на дапаглифлозин към лечение с инсулин се съобщават епизоди на значителна хипогликемия при 0,5 % и 1,0 % от лицата, лекувани с 10 mg дапаглифлозин плюс инсулин, съответно на седмици 24 и 104 и при 0,5 % от лицата, лекувани с плацебо плюс инсулин, на седмици 24 и 104. На седмици 24 и 104 се съобщават епизоди на незначителна хипогликемия, съответно при 40,3 % и 53,1 % от лицата, получаващи 10 mg дапаглифлозин плюс инсулин, и при 34,0 % и 41,6 % от лицата, получаващи плацебо плюс инсулин.

Впроучване с добавяне на дапаглифлозин към лечение с метформин и сулфoнилурейно производно до 24 седмици, не са докладвани големи епизоди на хипогликемия. Докладвани са малки епизоди на хипогликемия при 12,8 % от лицата, които получават 10 mg дапаглифлозин плюс метформин и сулфoнилурейно производно, и при 3,7 % от лицата, които получават плацебо плюс метформин и сулфoнилурейно производно.

Обемно изчерпване

Реакции, свързани с обемно изчерпване (включващи съобщения за дехидратация, хиповолемия или хипотония), се съобщават съответно при 1,1 % и 0,7 % от пациентите, получаващи 10 mg дапаглифлозин и плацебо; сериозни реакции са настъпили при < 0,2 % от пациентите, като са равномерно разпределени между 10 mg дапаглифлозин и плацебо (вж. точка 4.4).

Вулвовагинит, баланит и свързани с тях генитални инфекции

Вулвовагинит, баланит и свързани с тях инфекции се съобщават при 5,5 % и 0,6 % от пациентите, получаващи съответно 10 mg дапаглифлозин и плацебо. Повечето инфекции са били леки до умерено тежки и пациентите са се повлияли от първоначалния курс стандартно лечение, като рядко са водели до спиране на лечението с дапаглифлозин. Тези инфекции са по-чести при жени (съответно 8,4 % и 1,2 % за дапаглифлозин и плацебо), а при пациентите с анамнеза за такива съществува по-голяма вероятност за развитие на рецидив на инфекцията.

Инфекции на пикочните пътища

Съобщенията за инфекции на пикочните пътища са по-чести при пациенти на 10 mg дапаглифлозин, отколкото на плацебо (съответно 4,7 % спрямо 3,5 %; вж. точка 4.4). Повечето инфекции са били леки до умерено тежки и пациентите са се повлияли от първоначалния курс стандартно лечение, като рядко са водели до спиране на лечението с дапаглифлозин. Тези

инфекции са по-чести при жени, а при пациентите с анамнеза за такива съществува по-голяма вероятност за развитие на рецидив на инфекцията.

Повишен креатинин

Нежеланите лекарствени реакции, свързани с повишения креатинин са групирани (напр. намален бъбречен клирънс на креатинина, бъбречно увреждане, повишен креатинин в кръвта и намалена скорост на гломерулна филтрация). Тази група реакции е съобщена при 3,2 % и 1,8 % от пациентите, получавали съответно 10 mg дапаглифлозин и плацебо. При пациентите с нормална бъбречна функция или бъбречно увреждане в лека степен (изходни стойности на eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2), тази група реакции се съобщава при 1,3 % и 0,8 % от пациентите, получавали съответно 10 mg дапаглифлозин и плацебо. Тези реакции са по-чести при пациентите с изходни стойности на eGFR ≥ 30 и < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % 10 mg

дапаглифлозин спрямо 9,3 % плацебо).

Допълнителната оценка при пациенти с нежелани събития, свързани с бъбреците показва, че повечето са имали промени в серумния креатинин от ≤ 0,5 mg/dl спрямо изходните стойности. Повишението на креатинина обикновено е преходно при продължително лечение или обратимо - след преустановяване на лечението.

Паратиреоиден хормон (PTH)

Наблюдавани са случаи на леко повишаване на серумната концентрация на PTH, като повишаването е по-голямо при пациенти с по-висока изходна концентрация на PTH. Измерванията на минералната костна плътност при пациенти с нормална или умерено увредена бъбречна функция не свидетелстват за загуба на костна маса за период на лечение от две години.

Злокачествени образувания

По време на клиничните изпитвания общият процент пациенти със злокачествени или неуточнени тумори е сходен при лекуваните с дапаглифлозин (1,50 %) и с плацебо/сравнителен продукт (1,50 %) пациенти, а от проучванията при животни няма данни за карциногенен или мутагенен потенциал (вж. точка 5.3). По отношение на случаите на тумори на различните органни системи, за някои тумори (пикочен мехур, простата, гърда) относителният риск, свързан с дапаглифлозин, е над 1, а за други (напр. кръв и лимфна система, яйчник, пикочни пътища) е под 1, като това не води до повишаване на цялостния риск от развитие на неоплазми, свързани с приема на дапаглифлозин. При нито една от органните системи повишаването или намаляването на риска не е статистически значимо. Като се има предвид липсата на туморни находки в неклиничните изпитвания, както и краткия латентен период между първата експозиция на лекарството и диагностицирането на тумор, се смята, че причинно-следствена връзка е малко вероятна. Тъй като към числения дисбаланс при тумори на гърдата, пикочния мехур и простатата, трябва да се подхожда с повишено внимание, този въпрос ще бъде допълнително проучван в изпитвания след получаване на разрешение за употреба.

Специфични популации

Старческа възраст (≥ 65 години)

Нежелани реакции, свързани с бъбречно увреждане или бъбречна недостатъчност, са съобщени при 7,7 % от лекуваните с дапаглифлозин пациенти на възраст ≥ 65 години и при 3,8 % от получавалите плацебо пациенти (вж. точка 4.4). Най-често съобщаваната нежелана реакция, свързана с бъбречната функция, е повишаването на серумната концентрация на креатинина. Повечето от тези нежелани реакции са преходни и обратими. При пациенти на възраст ≥ 65 години обемно изчерпване, съобщавано най-често като хипотония, е съобщено съответно при 1,7 % и 0,8 % от пациентите на дапаглифлозин и плацебо (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

При здрави доброволци дапаглифлозин, приет перорално в еднократни дози до 500 mg (50 пъти по-високи от максималната препоръчителна дневна доза при хора), не показва токсичност. Тези доброволци са имали откриваема глюкоза в урината за период от време, съответстващ на приетата доза (поне 5 дни за 500 mg), като няма съобщения за дехидратация, хипотония или електролитен дисбаланс, както и клинично значими ефекти върху QTc-интервала. Честотата на развитие на хипогликемия е сходна с тази при прием на плацебо. В клинични проучвания, в които еднократни дневни дози до 100 mg (10 пъти по-високи от максималната препоръчителна дневна доза при хора) са прилагани в продължение на 2 седмици при здрави доброволци и пациенти със захарен диабет тип 2, честотата на развитие на хипогликемия е малко по-висока, отколкото при прием на плацебо и не е дозозависима. Честотите на нежелани събития, включително дехидратация или хипотония, са сходни с тези при прием на плацебо и липсват клинично значими дозозависими промени в лабораторните параметри, включително серумните електролити и биомаркерите за бъбречна функция.

В случай на предозиране трябва да се започне поддържащо лечение в зависимост от клиничното състояние на пациента. Отстраняването на дапаглифлозин чрез диализа не е проучвано.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства, използвани при диабет, Инхибитори на натриево- глюкозния ко-транспортер 2 (SGLT2), ATC код: A10BK01

Механизъм на действие

Дапаглифлозин е мощен (Ki: 0,55 nM), селективен и обратим инхибитор на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 (SGLT2).

SGLT2 се експресира селективно в бъбрека, без експресия в над 70 други локализации в различни органи и тъкани, включително черен дроб, скелетни мускули, мастна тъкан, гърда, пикочен мехур и мозък. SGLT2 е основният транспортер, отговорен за реабсорбцията на глюкоза от гломерулния филтрат обратно в циркулацията. Въпреки наличието на хипергликемия при захарен диабет тип 2, реабсорбцията на филтрираната глюкоза продължава. Дапаглифлозин подобрява стойностите на глюкозата в кръвта както постпрандиално, така и на гладно, чрез намаляване на бъбречната реабсорбция на глюкоза, което води до повишена екскреция на глюкоза с урината. Тази екскреция с урината (глюкозуретичен ефект) се наблюдава след първата доза, запазва се през 24-часовия дозов интервал и през цялото лечение. Количеството глюкоза, което се отстранява чрез бъбреците по този механизъм, зависи от концентрацията на глюкозата в кръвта и скоростта на гломерулна филтрация (GFR). Дапаглифлозин не повлиява нормалната ендогенна продукция на глюкоза в отговор на хипогликемия. Дапаглифлозин действа независимо от инсулиновата секреция и ефектите на инсулина. В клиничните проучвания на Edistride се установява подобрение по отношение на хомеостатичния модел за оценка на бета-клетъчната функция (бета-клетъчен HOMA).

Екскрецията на глюкоза с урината (глюкозурия), индуцирана от дапаглифлозин, се свързва с калорийна загуба и намаляване на телесното тегло. Инхибирането на глюкозния и натриевия котранспорт от дапаглифлозин е свързан с лека диуреза и транзиторна натриуреза.

Дапаглифлозин не инхибира други глюкозни транспортери, които са важни за транспорта на глюкозата в периферните тъкани и е с > 1 400 пъти по-голям афинитет към SGLT2, отколкото към SGLT1 – основният транспортер в червата, отговорен за резорбцията на глюкоза.

Фармакодинамични ефекти След приложение на дапаглифлозин при здрави доброволци и пациенти със захарен диабет

тип 2, е наблюдавано повишаване на количеството екскретирана в урината глюкоза. При пациенти със захарен диабет тип 2, приемали дапаглифлозин в доза 10 mg дневно в продължение на 12 седмици, е установена уринна екскреция на 70 g глюкоза дневно (съответстващи на 280 kcal дневно). Данни за задържане на глюкозната екскреция са наблюдавани при пациенти със захарен диабет тип 2, приемали 10 mg дапаглифлозин дневно в продължение на до 2 години.

Екскрецията на глюкоза с урината при прием на дапаглифлозин води също така до осмотична диуреза и увеличаване на обема на урината при пациенти със захарен диабет тип 2. Повишаването на обема на урината при пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, се задържа на 12-а седмица, като възлиза приблизително на 375 ml дневно. Повишаването на обема на урината е свързано с леко и преходно повишаване на екскрецията на натрий с урината, което не е свързано с промени в концентрацията на натрий в серума.

Екскрецията на пикочна киселина с урината също се повишава преходно (за 3-7 дни) и се съпровожда от трайно понижаване на серумната концентрация на пикочна киселина. На 24-ата седмица понижаването на серумната концентрация на пикочната киселина варира от

-48,3 до -18,3 микромола/l (-0,87 до -0,33 mg/dl).

Клинична ефикасност и безопасност Четиринадесет двойнослепи, рандомизирани, контролирани клинични изпитвания са проведени

при 7 056 пациенти със захарен диабет тип 2, за оценка на ефикасността и безопасността на Edistride; 4 737 от пациентите в тези изпитвания са лекувани с дапаглифлозин. Дванадесет от изпитванията са с период на лечение от 24 седмици, 8 с дългосрочно разширение от 24 до 80 седмици (до обща продължителност на изпитването от 104 седмици), едно от изпитванията е

с период на лечение от 28 седмици, и едно от изпитванията е с продължителност 52 седмици с дългосрочни разширения от 52 и 104 седмици (обща продължителност на изпитването от 208 седмици). Средната давност на диабета е от 1,4 до 16,9 години. С бъбречно увреждане в лека степен са петдесет процента (50 %) от пациентите, а 11 % са с умерено бъбречно увреждане. Петдесет и един процента (51 %) от пациентите са мъже, 84 % са бели, 8 % са

азиатци, 4 % са чернокожи и 4 % са с друга расова принадлежност. Осемдесет и един процента (81 %) от пациентите са с индекс на телесна маса (BMI) 27. Освен това, две 12-седмични плацебо-контролирани клинични проучвания са проведени при пациенти с недостатъчно контролиран диабет тип 2 и хипертония.

Гликемичен контрол Монотерапия

Проведено е двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност 24 седмици (с допълнителен период на удължаване), за оценка на безопасността и ефикасността на монотерапията с Edistride при пациенти със захарен диабет тип 2, с неадекватен контрол. Лечението с дапаглифлозин веднъж дневно води до статистически значимо (p < 0,0001) понижаване на HbA1c в сравнение с плацебо (Таблица 2).

В периода на удължаване, понижаването на HbA1c се задържа до 102-а седмица (коригирана средна промяна в сравнение с изходната стойност за 10 mg дапаглифлозин и плацебо,

съответно -0,61 % и -0,17 %).

Таблица 2. Резултати на 24-а седмица (LOCFa) от плацебо-контролирано изпитване на дапаглифлозин като монотерапия

Монотерапия

 

Дапаглифлозин 10 mg

Плацебо

Nb

HbA1c (%)

8,01

7,79

Изходен (среден)

Промяна в сравнение

-0,89

-0,23

с изходната стойностc

 

 

Разлика в сравнение с

-0,66*

 

плацебоc

 

 

(95 % CI)

(-0,96; -0,36)

 

Пациенти (%), при

 

 

които се постига:

 

 

HbA1c < 7 %

50,8§

 

коригиран по

31,6

изходна стойност

 

 

Телесно тегло (kg)

94,13

88,77

Изходно (средно)

Промяна в сравнение

-3,16

-2,19

с изходната стойностc

-0,97

 

Разлика в сравнение с

 

плацебоc

(-2,20; -0,25)

 

(95 % CI)

 

aLOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение (преди приложение на животоспасяващи лекарства при пациентите, при които са прилагани такива).

bВсички рандомизирани пациенти, приели поне една доза от лекарствения продукт в двойносляпо изпитване през краткосрочния двойносляп период.

cСредна стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати), спрямо изходната стойност

*p-стойност < 0,0001 в сравнение с плацебо.

§Не е правена оценка за статистическа значимост поради последващо изследване за вторични крайни точки.

Комбинирано лечение

В 52-седмично, активно-контролирано неинфериорно проучване (с 52- и 104-седмични периоди на удължаване), добавянето на Edistride към лечение с метформин е сравнено с добавянето на сулфoнилурейно производно (глипизид) към лечение с метформин при пациенти с неадекватен гликемичен контрол (HbA1c > 6,5 % и ≤ 10 %). Резултатите показват сходно средно понижаване на стойностите на HbA1c на 52-а седмица в сравнение с изходните, в сравнение с глипизид, което доказва не по-малка ефикасност (Таблица 3). На седмица 104 коригираната средна промяна от изходното ниво на HbA1c е -0,32 % за дапаглифлозин и -0,14 % за глипизид. На седмица 208 коригираната средна промяна от изходното ниво на HbA1c е -0,10 % за дапаглифлозин и 0,20 % за глипизид. На седмици 52, 104 и 208, значително по-нисък процент от пациентите в групата на лечение с Edistride (съответно 3,5 %; 4,3 % и 5,0 %) са получили поне един случай на развитие на хипогликемия, в сравнение с пациентите на глипизид (съответно 40,8 %; 47,0 % и 50,0 %). Процентите на лицата, оставащи в клиничното изпитване на седмица 104 и седмица 208 са 56,2 % и 39,7 % в групата, лекувана с дапаглифлозин, и 50,0 % и 34,6 % в групата, лекувана с глипизид.

Таблица 3. Резултати на 52-а седмица (LOCFa) в активно-контролирано проучване, сравняващо дапаглифлозин и глипизид като допълнение към лечение с метформин

Параметър

Дапаглифлозин

Глипизид

+метформин

+метформин

Nb

HbA1c (%)

 

 

Изходен (среден)

7,69

7,74

Промяна в сравнение с изходната

-0,52

-0,52

стойностc

0,00d

 

Разлика в сравнение с

 

глипизид+метформинc

 

 

(95 % CI)

(-0,11; 0,11)

 

Телесно тегло (kg)

 

 

Изходно (средно)

88,44

87,60

Промяна в сравнение с изходната

-3,22

1,44

стойностc

-4,65*

 

Разлика в сравнение с

 

глипизид+метформинc

 

 

(95 % CI)

(-5,14; -4,17)

 

aLOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение.

bРандомизирани и лекувани пациенти с изходно и поне едно последващо определяне на ефикасност.

cСредна стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати) спрямо изходната стойност.

dС не по-малка ефикасност от глипизид+метформин.

*p-стойност < 0,0001.

В сравнение с плацебо, добавянето на дапаглифлозин към лечение с метформин, глимепирид, метформин и сулфoнилурейно производно, ситаглиптин (със или без метформин) или инсулин води до статистически значимо понижаване на HbA1c на 24-а седмица (p< 0,0001; Таблици 4, 5

и 6).

Наблюдаваното на 24-а седмица понижаване на HbA1c в комбинирани проучвания с добавяне (глимепирид и инсулин), за данните от 48 седмици (глимепирид) и до 104 седмици (инсулин), се задържа. През 48-ма седмица, когато е добавен към ситаглиптин (със или без метформин), коригираната средна промяна от изходното ниво за 10 mg дапаглифлозин и плацебо е съответно -0,30 % и 0,38 %. В проучването с добавяне на дапаглифлозин към лечение с метформин, понижаването на HbA1c се задържа до 102-а седмица (коригирана средна промяна в сравнение с изходната стойност за 10 mg дапаглифлозин и плацебо, съответно -0,78 % и 0,02 %). На седмица 104 в групата с инсулин (със или без допълнителни перорални глюкозо-понижаващи лекарствени продукти), понижението на HbA1c е -0,71 % и -0,06 % коригирана средна промяна от изходното ниво, съответно за 10 mg дапаглифлозин и плацебо. На седмици 48 и 104 дозата на инсулина остава стабилна, в сравнение с изходното ниво при лицата, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, при средна доза от 76 IU/ден. В групата с плацебо се установява средно увеличение от 10,5 IU/ден и 18,3 IU/ден от изходното ниво (средна доза от 84 и 92 IU/ден), съответно на седмици 48 и 104. Процентът на лицата, оставащи в клиничното изпитване на седмица 104 е 72,4 % за групата, лекувана с 10 mg дапаглифлозин, и 54,8 % за групата с плацебо.

Таблица 4. Резултати от 24-седмични (LOCFa) плацебо-контролирани проучвания за добавяне на дапаглифлозин към лечение с метформин, глимепирид или ситаглиптин (със или без метформин)

 

 

 

 

Комбинация

 

 

 

Метформин1

DPP-4 Инхибитор

 

 

 

 

(ситаглиптин2)

 

 

 

 

±Метформин1

 

Дапаглифлоз

Плацеб

Дапаглифл

Плацебо

 

ин

 

о

озин

 

 

10 mg

 

10 mg

 

Nb

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

Изходен

7,92

 

8,11

7,90

 

7,97

(среден)

 

 

 

 

 

 

Промяна в

 

 

 

 

 

 

сравнение с

 

 

 

 

 

 

изходната

 

 

 

 

 

 

стойностc

-0,84

-0,30

-0,45

0,04

Разлика в

 

 

 

 

 

 

сравнение с

-0,54*

 

-0,48*

 

плацебоc

(-0,74; -0,34)

 

(-0,62; -0,34)

 

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

Пациенти (%),

 

 

 

 

 

 

при които се

 

 

 

 

 

 

постига:

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

 

 

 

 

Коригиран

 

 

 

 

 

 

спрямо

 

 

 

 

 

 

изходната

 

 

 

 

 

 

стойност

40,6**

25,9

 

 

 

Телесно тегло

 

 

 

 

 

 

(kg)

 

 

 

 

 

 

Изходно

 

 

 

 

 

 

(средно)

86,28

87,74

91,02

89,23

Промяна в

 

 

 

 

 

 

сравнение с

 

 

 

 

 

 

изходната

 

 

 

 

 

 

стойностc

-2,86

-0,89

-2,14

-0,26

Разлика в

 

 

 

 

 

 

сравнение с

 

 

 

 

 

 

плацебоc

-1,97

*

 

-1,89

*

 

(95 % CI)

 

 

 

 

(-2,63; -1,31)

 

(-2,37; -1,40)

 

 

 

 

1 Метформин ≥ 1 500 mg/дeн; 2 ситаглиптин 100 mg/дeн.

aLOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение (преди приложение на животоспасяващи лекарства при пациентите, при които са прилагани такива).

bВсички рандомизирани пациенти, приели поне една доза от лекарствения продукт в двойносляпо изпитване, през краткосрочния двойносляп период.

cКоригирана за изходната стойност по метода на най-малките квадрати.

*p-стойност < 0,0001, в сравнение с плацебо+перорален лекарствен продукт за понижаване на глюкозата. **p-стойност < 0,05, в сравнение с плацебо+перорален лекарствен продукт за понижаване на глюкозата.

Таблица 5. Резултати от 24-седмични плацебо-контролирани проучвания с дапаглифлозин добавен към лечение със сулфoнилурейно производно (глимепирид) или метформин и сулфoнилурейно производно

 

 

Комбинация

 

 

Сулфoнилурейно производно

Сулфoнилурейно производно

 

(глимепирид1)

+Метформин2

 

Дапаглифлози

Плацебо

Дапаглифлози

Плацебо

 

н

 

н

 

 

10 mg

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

 

 

8,08

8,24

Изходен (среден)

8,07

8,15

Промяна спрямо

 

 

-0,86

-0,17

изходната стойностc

-0,82

-0,13

Разлика спрямо

 

 

−0,69*

 

плацебоc

-0,68*

 

 

(95 % CI)

(-0,86; -0,51)

 

(−0,89; −0,49)

 

Пациенти (%), при

 

 

 

 

които се постига:

 

 

 

 

HbA1c < 7 % (LOCF)d

 

 

 

 

Коригиран спрямо

31,7*

 

31,8*

11,1

изходната стойност

13,0

Телесно тегло (kg)

 

 

 

 

(LOCF)d

 

 

88,57

90,07

Изходно (средно)

80,56

80,94

Промяна спрямо

 

 

-2,65

-0,58

изходната стойностc

-2,26

-0,72

Разлика спрямо

 

 

−2,07*

 

плацебоc

-1,54*

 

 

(95 % CI)

(-2,17; -0.92)

 

(−2,79; −1,35)

 

1 Глимепирид 4 mg/ден; 2 Метформин (формулировки с незабавно или удължено освобождаване)

≥ 1 500 mg/ден плюс максимална поносима доза, която трябва да бъде поне половината на максималната доза на сулфoнилурейно производно за поне 8 седмици преди включване.

aРандомизирани и лекувани пациенти с измерване на ефикасност на изходно ниво и поне едно измерване след включване.

bКолони 1-ва и 2-ра, HbA1c анализиран чрез използване на LOCF (вж. бележка „d”); Колони 3-та и 4-та, HbA1c анализиран чрез използване на LRM (вж. бележка „e”).

cСредна стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати) спрямо изходната стойност.

dLOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение (преди приложение на животоспасяващи лекарства при пациентите, при които са прилагани такива).

eLRM: Анализ на многократни лонгитудинални измервания.

* p-стойност < 0,0001, спрямо плацебо+перорално(и) лекарство(а) за понижаване на глюкозата.

Таблица 6. Резултати на 24-а седмица (LOCFa) в плацебо-контролирано проучване на дапаглифлозин в комбинация с инсулин (самостоятелно или в комбинация с перорален лекарствен продукт за понижаване на глюкозата)

 

Дапаглифлозин 10 mg

Плацебо

 

+инсулин

+инсулин

 

±перорални лекарствени

±перорални лекарствени

Параметър

продукти за понижаване

продукти за понижаване на

на глюкозата2

глюкозата2

Nb

HbA1c (%)

8,58

8,46

Изходен (среден)

Промяна в сравнение с

-0,90

-0,30

изходната стойностc

Разлика в сравнение с

-0,60*

 

плацебоc

 

(95 % CI)

(-0,74; -0,45)

 

Телесно тегло (kg)

94,63

94,21

Изходно (средно)

Промяна в сравнение с

 

 

изходната стойностс

-1,67

0,02

Разлика в сравнение с

-1,68*

 

плацебоc

 

(95 % CI)

(-2,19; -1,18)

 

Средна дневна доза

 

 

инсулин (IU)1

 

 

Изходна (средна)

77,96

73,96

Промяна в сравнение с

изходната стойностс

-1,16

5,08

Разлика в сравнение с

 

плацебоc

-6,23*

 

(95 % CI)

 

Пациенти със средна

(-8,84; -3,63)

 

редукция на дневната

 

 

доза инсулин поне 10 %

 

 

(%)

19,6**

11,0

 

aLOCF: Екстраполация, въз основа на последното наблюдение (преди приложение на

животоспасяващи лекарства при пациентите, при които са прилагани такива).

bВсички рандомизирани пациенти, приели поне една доза от лекарствения продукт в двойносляпо проучване, през краткосрочния двойносляп период.

cСредна стойност, коригирана (по метода на най-малките квадрати) спрямо изходната стойност и употребата на перорални лекарствени продукти за понижаване на глюкозата.

*p-стойност < 0,0001, в сравнение с плацебо+инсулин±перорален лекарствен продукт за

понижаване на глюкозата.

**p-стойност < 0,05, в сравнение с плацебо+инсулин±перорален лекарствен продукт за понижаване на глюкозата.

1 Възходящо титриране на дозата на инсулина в терапевтичните схеми (включващи бързодействащи, интермедиерни и базални инсулини) се допуска само при пациенти, покриващи дефинираните предварително критерии за глюкозата в кръвта на гладно.

2 На изходно ниво 50 % от пациентите са били на монотерапия с инсулин; 50 % са били на лечение с 1 или 2 перорални лекарствени продукта за понижаване на глюкозата в допълнение към инсулина; от последната група 80 % са приемали само метформин, 12 % - метформин плюс сулфoнилурейно производно, а останалите – други перорални лекарствени продукти за понижаване на глюкозата.

Комбинирана терапия с екзенатид с удължено освобождаване

В едно 28-седмично, двойно-сляпо проучване, контролирано с активен компаратор, комбинацията на дапаглифлозин и екзенатид с удължено освобождаване (GLP-1 рецепторен

агонист) се сравнява със самостоятелно приложени дапаглифлозин и екзенатид с удължено освобождаване при участници с недостатъчен гликемичен контрол само на метформин (HbA1c ≥ 8 % и ≤ 12 %). Във всички групи на лечение се наблюдава понижение на HbA1c в сравнение с изходните стойности. Групата с комбинирано лечение с дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване показва по-изразено понижение на HbA1c, спрямо изходното ниво в сравнение със самостоятелното приложение на дапаглифлозин и екзенатид с удължено освобождаване (таблица 7).

Таблица 7. Резултати от едно 28-седмично клинично изпитване на дапаглифлозин и екзенатид с удължено освобождаване, спрямо дапаглифлозин самостоятелно и екзенатид с удължено освобождаване самостоятелно в комбинация с метформин (intent to treat пациенти)

 

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин

Екзенатид с

 

10 mg QD

10 mg QD

удължено

 

+

+

освобождаване

 

Екзенатид с

Плацебо QW

2 mg QW

 

+

 

удължено

 

 

освобождаване 2 mg

 

Плацебо QD

Показател

QW

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Изходно ниво (средно)

9,29

9,25

9,26

Промяна спрямо изходното

-1,98

-1,39

-1,60

нивоa

 

 

 

Средна разлика в промяната

 

 

 

спрямо изходното ниво

 

-0,59*

-0,38**

между комбинацията и

 

 

(-0,84, -0,34)

(-0,63, -0,13)

единичното активно

 

 

 

 

средство (95 %CI)

 

 

 

 

 

 

 

Участници, (%)

44,7

19,1

26,9

постигнали HbA1c 7 %

 

 

 

Телесно тегло (kg)

Изходно ниво (средно) Промяна спрямо изходното нивоa

Средна разлика в промяната спрямо изходното ниво между комбинацията и единичното активно средство (95 % CI)

92,13

90,87

89,12

-3,55

-2,22

-1,56

 

-1,33*

-2,00*

 

(-2,12, -0,55)

(-2,79, -1,20)

QD=веднъж дневно, QW=веднъж седмично, N=брой пациенти, CI=доверителен интервал. aКоригираните най-малки средни квадрати (LS Means) и разликата(ите) в групите на лечение на

промяната спрямо изходните стойности на седмица 28 са моделирани с използването на смесен модел с многократни измервания (mixed model with repeated measures, MMRM), включващ взаимодействие на лечение, регион, изходен HbA1cъс страти (< 9,0 % или ≥ 9,0 %), седмица и лечение по седмици като фиксирани фактори и изходна стойност като ковариата.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Всички P-стойности са коригирани p-стойности за многостранност.

При анализите са изключвани измерванията след спасителна терапия и след преждевременно преустановяване на изпитвания лекарствен продукт.

Глюкоза в плазмата на гладно

Лечението с 10 mg дапаглифлозин като монотерапия или като допълнителна терапия към метформин, глимепирид, метформин и сулфoнилурейно производно, ситаглиптин (със или без

метформин) или инсулин, води до статистически значимо понижаване на концентрацията на глюкозата в плазмата на гладно (-1,90 до -1,20 mmol/l [-34,2 до -21,7 mg/dl]), в сравнение с плацебо (-0,33 до 0,21 mmol/l [-6,0 до 3,8 mg/dl]). Този ефект се наблюдава през първата седмица от лечението и в проучванията, продължени до 104-а седмица, се запазва.

Комбинираната терапия на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване води до значимо по-голямо понижение на глюкозата в плазмата на гладно на седмица 28:

-3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) в сравнение с -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) при самостоятелно приложение на дапаглифлозин (p < 0,001) и -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) при самостоятелно приложение на екзенатид (p < 0,001).

Постпрандиална глюкоза

Лечението с 10 mg дапаглифлозин като допълнителна терапия към глимепирид води до статистически значимо понижаване на концентрацията на глюкозата в кръвта, 2 часа след хранене на 24-а седмица, като този ефект се запазва до 48-а седмица.

Лечението с 10 mg дапаглифлозин като допълнителна терапия към ситаглиптин (със или без метформин), води до понижаване на концентрацията на глюкозата в кръвта, 2 часа след хранене на 24-а седмица, като този ефект се запазва до 48-а седмица.

Комбинираната терапия на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване води до значимо по-голямо понижение на постпрандиалната глюкоза на 2-рия час след храна на седмица 28 в сравнение със самостоятелното приложение на всяко едно от средствата.

Телесно тегло

Лечението с 10 mg дапаглифлозин като допълнителна терапия към метформин, глимепирид, метформин и сулфoнилурейно производно, ситаглиптин (със или без метформин) или инсулин, води до статистически значимо понижаване на телесното тегло на 24-а седмица (p < 0,0001, Таблици 4 и 5). В дългосрочните изпитвания тези ефекти се запазват. След 48 седмици, разликата при дапаглифлозин като допълнение към ситаглиптин (със или без метформин), в сравнение с плацебо, е -2,22 kg. След 102 седмици разликата при дапаглифлозин като допълнение към метформин, в сравнение с плацебо, или към инсулин в сравнение с плацебо, е

съответно -2,14 и -2,88 kg.

Като допълнителна терапия към метформин в едно активно контролирано, неинфериорно клинично изпитване, дапаглифлозин води до статистически значимо понижение на телесното тегло, в сравнение с глипизид от -4,65 kg след 52 седмици (p < 0,0001, Таблица 3), което се поддържа след седмици 104 и 208 (съответно -5,06 kg и 4,38 kg) .

Комбинацията на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване показва значимо по-голямо понижение на теглото в сравнение със самостоятелното приложение на всяко едно от средствата (таблица 7).

Проучване с продължителност 24 седмици, включващо 182 пациенти с диабет, и с използване на двойноенергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA), за оценка на телесния състав, показва понижение за 10 mg дапаглифлозин плюс метформин, в сравнение с плацебо плюс метформин, съответно по отношение по-скоро на телесното тегло и определената с DXA мастна тъкан, отколкото по отношение на мускулната тъкан и загубата на течности. Подпроучване с използване на ЯМР показва, че в сравнение с плацебо плюс метформин, лечението с Edistride плюс метформин води до намаляване на числената стойност на висцералната мастна тъкан.

Артериално налягане

Според предварително уточнен обобщен анализ на 13 плацебо-контролирани проучвания, лечението с 10 mg дапаглифлозин води до промяна на 24-а седмица на систолното артериално налягане, в сравнение с изходното с -3,7 mmHg, а на диастолното – с -1,8 mmHg, докато при прием на плацебо съответните стойности са -0,5 mmHg за систолното артериално налягане и -0,5 mmHg за диастолното. Подобно понижение е наблюдавано до 104 седмици.

Комбинираната терапия на дапаглифлозин 10 mg и екзенатид с удължено освобождаване води до значимо по-голямо понижение на систолното артериално налягане на седмица 28

(-4,3 mmHg) в сравнение със самостоятелното приложение на дапаглифлозин (-1,8 mmHg,

p < 0,05) и самостоятелното приложение на екзенатид с удължено освобождаване (-1,2 mmHg, p < 0,01).

В две 12-седмични плацебо-контролирани клинични проучвания, общо 1 062 пациенти с недостатъчно контролиран диабет тип 2 и хипертония (въпреки предшестващото стабилно лечение с ACE-I или ARB в едно от изпитванията, и с ACE-I или ARB плюс едно допълнително антихипертензивно лечение в другото клинично проучване), са лекувани с 10 mg дапаглифлозин или плацебо. На седмица 12, в двете клинични проучвания с 10 mg дапаглифлозин плюс обичайното антидиабетно лечение, се осигурява подобрение на HbA1c и намалява плацебо-коригираното систолно артериално налягане, съответно средно с 3,1 и

4,3 mmHg.

Безопасност по отношение на сърдечно-съдовата система

Направен е мета-анализ на сърдечно-съдовите инциденти в клиничната програма. 34,4 % от пациентите в клиничната програма са с анамнеза за сърдечно-съдово заболяване (с изключение на артериална хипертония) на изходно ниво, а 67,9 % са с артериална хипертония. Сърдечно-съдовите инциденти са преценявани като такива от независима комисия. Първичната крайна точка е времето до първо събитие от следните изходи: сърдечно-съдова смърт, инсулт, инфаркт на миокарда (ИМ) или хоспитализация за нестабилна стенокардия. Първичните епизоди настъпват с честота 1,62 % на пациентогодина при пациенти, лекувани с дапаглифлозин, и 2,06 % на пациентогодина при пациентите, лекувани със сравнителен продукт. Коефициентът на риск за дапаглифлозин в сравнение със сравнителния продукт е 0,79 (95 % доверителен интервал [CI]: 0,58, 1,07), което показва, че в този анализ при пациенти със захарен диабет тип 2, приемът на Edistride не е свързан с повишен сърдечно-съдов риск. Сърдечно-съдова смъртност, ИМ и инсулт са наблюдавани с коефициент на риск 0,77 (95 % CI: 0,54, 1,10).

Бъбречно увреждане

Умерено бъбречно увреждане (eGFR ≥ 30 до < 60 ml/min/1,73 m2)

Ефикасността на дапаглифлозин е оценена отделно в специално проучване при пациенти със захарен диабет и умерено бъбречно увреждане (252 пациенти със средна

eGFR 44 ml/min/1,73 m2). Средната промяна в сравнение с изходната стойност на HbA1c на 24-та седмица е -0,44 % и -0,33 %, съответно при прием на 10 mg дапаглифлозин и на плацебо.

Пациенти с изходна концентрация на HbA1c ≥ 9 %

Предварително уточнен анализ при пациенти с изходна концентрация на HbA1c ≥ 9,0 % показва, че лечението с 10 mg дапаглифлозин води до статистически значимо понижаване на концентрацията на HbA1c на 24-а седмица и като монотерапия (коригирана средна промяна в сравнение с изходната стойност: съответно -2,04 % и 0,19 % за 10 mg дапаглифлозин и плацебо), и като добавка при лечение с метформин (коригирана средна промяна в сравнение с изходната стойност: съответно -1,32 % и -0,53 % за дапаглифлозин и плацебо).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с дапаглифлозин в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция След перорално приложение дапаглифлозин се абсорбира бързо и добре. Максималната

плазмена концентрация (Cmax) на дапаглифлозин обикновено се постига в рамките на 2 часа, след приложение на гладно. Геометричните средни стойности на Cmax и AUCτ на дапаглифлозин в стационарно състояние, след приложение веднъж дневно в доза 10 mg, са съответно 158 ng/ml и 628 ng h/ml. Абсолютната перорална бионаличност на дапаглифлозин след приложение на доза от 10 mg е 78 %. Приложението с богата на мазнини храна води до намаляване на Cmax на дапаглифлозин с до 50 % и удължаване на Tmax с приблизително 1 час, но не и до промяна на AUC в сравнение с приложението на гладно. Тези промени не се смятат за клинично значими. Следователно, Edistride може да се приема със или без храна.

Разпределение Приблизително 91 % от дапаглифлозин е свързан с плазмените протеини. Свързването с

плазмените протеини не се променя при различни болестни състояния (напр. бъбречна или чернодробна недостатъчност). Средният обем на разпределение на дапаглифлозин в стационарно състояние е 118 литра.

Биотрансформация Дапаглифлозин се подлага на интензивен метаболизъм, при което се образува основно

дапаглифлозин-3-O-глюкуронид, който е неактивен метаболит. Дапаглифлозин-3-O-глюкуронид или друг метаболит не допринасят за глюкозопонижаващите ефекти. Дапаглифлозин-3-O-глюкуронид се образува под действието на UGT1A9 – ензим, откриващ се в черния дроб и бъбрека, а при хора CYP-медиираният метаболизъм е вторичен елиминационен път.

Елиминиране

След еднократен прием на 10 mg дапаглифлозин от здрави доброволци, средният терминален плазмен полуживот (t1/2) на дапаглифлозин е 12,9 часа. Средният общ системен клирънс на дапаглифлозин след интравенозно приложение е 207 ml/min. Дапаглифлозин и свързаните с него метаболити се елиминират основно с урината, като непромененият дапаглифлозин е под 2 %. След приложение на 50 mg [14C]-дапаглифлозин, се открива 96 % от дозата - 75 % в урината и 21 % във фецеса. Приблизително 15 % от дозата се екскретира като непроменен лекарствен продукт във фецеса.

Линейност Експозицията на дапаглифлозин нараства пропорционално на повишаването на дозата на

дапаглифлозин, в диапазона 0,1 до 500 mg, и фармакокинетиката му не се променя с времето, при многократно приложение веднъж дневно в продължение на 24 седмици.

Специални популации

Бъбречно увреждане

В стационарно състояние (20 mg дапаглифлозин, прилаган веднъж дневно в продължение на 7 дни), пациентите със захарен диабет тип 2 и леко, умерено или тежко бъбречно увреждане (определено като такова въз основа на плазмения клирънс на йохексол), са със системна експозиция на дапаглифлозин, съответно с 32 %, 60 % и 87 % по-висока от тази, при пациенти

със захарен диабет тип 2 и нормална бъбречна функция. В стационарно състояние, 24-часовата екскреция на глюкоза с урината показва висока зависимост от бъбречната функция, и при пациенти с нормална бъбречна функция, леко, умерено или тежко бъбречно увреждане, дневно с урината се екскретират съответно 85, 52, 18 и 11 g глюкоза. Влиянието на хемодиализата върху експозицията на дапаглифлозин не е известно.

Чернодробно увреждане

При пациентите с леко или умерено чернодробно увреждане (клас А и В по Child-Pugh), средните Cmax и AUC на дапаглифлозин са по-високи, съответно с 12 % и 36 %, отколкото при здрави контроли. Тези разлики не се смятат за клинично значими. При пациенти с тежко

чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh), средните Cmax и AUC на дапаглифлозин са по-високи съответно с 40 % и 67 %, отколкото при здрави контроли.

Старческа възраст (≥ 65 години)

Липсва клинично значимо увеличаване на експозицията, в зависимост само от възрастта, при пациенти на възраст до 70 години. Все пак, може да се очаква повишаване на експозицията в резултат на свързано с възрастта влошаване на бъбречната функция. Липсват достатъчно данни, за да се направи заключение относно експозицията при пациенти на възраст > 70 години.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката не е проучвана в педиатричната популация.

Пол

Очаква се при жени средната AUCss на дапаглифлозин да е по-висока с 22 %, отколкото при мъже.

Расова принадлежност

Липсва клинично значима разлика в системната експозиция между индивиди от европеидната, негроидната и монголоидната раса.

Телесно тегло

Установено е, че с увеличаване на телесното тегло, експозицията на дапаглифлозин намалява. Като последствие от това, пациентите с ниско телесно тегло може да са с известно повишаване на експозицията, а пациентите с високо телесно тегло – с известно намаляване на експозицията. Тези различия обаче не се смятат за клинично значими.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора, на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал и фертилитет. Дапаглифлозин не индуцира развитието на тумори при мишки и плъхове в нито една от дозите, изследвани в двугодишни проучвания за карциногенен потенциал.

Репродуктивна токсичност и токсичност за развитието Директното приложение на дапаглифлозин при наскоро отбити плъхове, и индиректната

експозиция по време на късна бременност (през периоди, съответстващи по отношение на съзряването на бъбреците на втория и третия триместър от бременността при хора) и кърменето, са свързани с повишена честота на развитие и/или тежест на дилатация на бъбречното легенче и бъбречните тубули при потомството.

Втоксикологично проучване при млади животни, директното приложение на дапаглифлозин на млади плъхове – от 21-и до 90-и постнатален ден, се съобщава за дилатация на бъбречното легенче и бъбречните тубули при всички дози; експозицията на малките при най-ниската проучвана доза е ≥ 15 по-висока от експозицията при максималната препоръчителна доза при хора. Тези находки са свързани с дозозависимо повишаване на теглото на бъбреците и макроскопско уголемяване на бъбреците, наблюдавани при всички дози. Наблюдаваната при млади животни дилатация на бъбречното легенче и на бъбречните тубули, не показва пълна обратимост, в рамките на приблизително едномесечния възстановителен период.

Вотделно проучване за пре- и постнатално развитие, на майките е прилаган дапаглифлозин от 6-и гестационен ден до 21-постнатален ден, като за малките експозицията е била индиректна – in utero и чрез млякото (проведено е сателитно проучване за оценка на концентрацията на дапаглифлозин в млякото и експозицията на малките). Наблюдавана е повишена честота или тежест на дилатация на бъбречното легенче при зрялото потомство на третирани майки, макар и само при най-високата проучвана доза (съответстваща на експозиции на майката и на

малките, които са 1 415 и 137 пъти по-високи от експозицията при максималната препоръчителна доза при хора). Допълнителната токсичност за развитието е ограничена до дозозависима редукция на телесното тегло на малките, като се наблюдава само при дози

≥ 15 mg/kg/дневно (съответстващи на експозиции на малките, които са ≥ 29 пъти по-високи от експозицията при максималната препоръчителна доза при хора). Токсичност за майката се проявява само при най-високите проучвани дози, и е ограничена до преходно намаляване на телесното тегло и консумацията на храна. Нивото, при което не се наблюдават нежелани реакции (NOAEL) по отношение на токсичността за развитието – най-ниската проучвана доза, съответства на системна експозиция при майката, която е приблизително 19 пъти по-висока от експозицията при хора при максималната препоръчителна доза.

В допълнителни проучвания за влияние върху ембриофеталното развитие, дапаглифлозин е прилаган в периоди, съответстващи на основните периоди от органогенезата за всеки вид. При зайци, при нито една от проучваните дози не е наблюдавана нито токсичност за майката, нито токсичност за развитието; най-високата проучвана доза съответства на системна експозиция, която е приблизително 1 191 пъти по-висока от експозицията при хора, при максималната препоръчителна доза. При плъхове, при експозиции, които са до 1 441 пъти по-високи от експозицията при хора при максималната препоръчителна доза, дапаглифлозин не показва нито ембриолетален, нито тератогенен ефект.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката: Микрокристална целулоза (E460i) Лактоза, безводна

Кросповидон (E1202) Силициев диоксид (E551) Магнезиев стеарат (E470b)

Филмово покритие: Поливинилалкохол (E1203) Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350

Талк (E553b)

Жълт железен оксид (E172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Алуминий/алуминиев блистер Опаковки от 14, 28 и 98 филмирани таблетки в неперфорирани календарни блистери.

Опаковки от 30x1 и 90x1 филмирани таблетки в перфорирани еднодозови блистери.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje

Швеция

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Edistride 5 mg филмирани таблетки

EU/1/15/1052/001 14 филмирани таблетки

EU/1/15/1052/002 28 филмирани таблетки

EU/1/15/1052/003 98 филмирани таблетки

EU/1/15/1052/004 30 x 1 (еднодозов блистер) филмирани таблетки

EU/1/15/1052/005 90 x 1 (еднодозов блистер) филмирани таблетки

Edistride 10 mg филмирани таблетки

EU/1/15/1052/006 14 филмирани таблетки

EU/1/15/1052/007 28 филмирани таблетки

EU/1/15/1052/008 98 филмирани таблетки

EU/1/15/1052/009 30 x 1 (еднодозов блистер) филмирани таблетки

EU/1/15/1052/010 90 x 1 (еднодозов блистер) филмирани таблетки

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

9 ноември 2015 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта