Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Efient (prasugrel) – кратка характеристика на продукта - B01AC22

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоEfient
ATC кодB01AC22
Веществоprasugrel
ПроизводителDaiichi Sankyo Europe GmbH

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Efient 10 mg филмирани таблетки

Efient 5 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Efient 10 mg:

Всяка таблетка съдържа 10 mg прасугрел (prasugrel) (като хидрохлорид).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие Всяка таблетка съдържа 2,1 mg лактоза.

Efient 5 mg:

Всяка таблетка съдържа 5 mg прасугрел (prasugrel) (като хидрохлорид).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие Всяка таблетка съдържа 2,7 mg лактоза.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка).

Efient 10 mg:

Бежови таблетки с форма на шестограм, с вдлъбнато релефно означение “10 MG” върху едната страна и “4759” върху другата.

Efient 5 mg:

Жълти таблетки с форма на шестограм, с вдлъбнато релефно означение “5 MG” върху едната страна и “4760” върху другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Efient, прилаган едновременно с ацетилсалицилова киселина (АСК), е показан за предотвратяване на атеротромботични събития при възрастни пациенти с остър коронарен синдром (напр. нестабилна стенокардия, инфаркт на миокарда без елевация на ST сегмент [UA/NSTEMI] или инфаркт на миокарда с елевация на ST [STEMI]), подложени на първична или отложена перкутанна коронарна интервенция (PCI).

За допълнителна информация моля направете справка с точка 5.1.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Възрастни

Лечението с Efient трябва да се започва с еднократна натоварваща доза от 60 mg и след това да се продължи с 10 mg един път дневно. Когато коронарната ангиография при пациенти с UA/NSTEMI се извършва в рамките на 48 часа след хоспитализацията, натоварващата доза трябва да се прилага само по време на PCI (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1). Пациентите, приемащи Efient, трябва да приемат и АСК ежедневно (75 mg до 325 mg).

При пациенти с остър коронарен синдром (ОКС), които са лекувани с PCI, преждевременното преустановяване на което и да е антиагрегантно средство, включително Efient, може да доведе до повишен риск от тромбоза, инфаркт на миокарда или смърт, дължащо се на основното заболяване на пациента. Препоръчва се лечение с продължителност до 12 месеца, освен ако прекъсването на Efient е клинично показано (вж. точки 4.4 и 5.1).

Пациенти 75-годишна възраст

Употребата на Efient при пациенти ≥ 75-годишна възраст в повечето случаи не се препоръчва. Ако след внимателна оценка на индивидуалния риск/полза от предписващия го лекар (вж. точка 4.4) лечението се сметне за необходимо при пациентите от възрастовата група ≥ 75 години, тогава след натоварваща доза от 60 mg трябва да се предпише намалена поддържаща доза от 5 mg. Пациентите ≥ 75-годишна възраст са по-чувствителни на кървене и имат по-висока експозиция на активния метаболит на прасугрел (вж. точки 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2).

Пациенти с тегло < 60 kg

Efient трябва да се прилага като еднократна натоварваща доза от 60 mg и след това да се продължи с доза от 5 mg един път дневно. Не се препоръчва поддържаща доза от 10 mg. Това се дължи на повишена експозиция на активния метаболит на прасугрел и на повишен риск от кървене при пациенти с телесно тегло < 60 kg, когато се прилага доза от 10 mg един път дневно, в сравнение с пациенти ≥ 60 kg (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата за пациенти с бъбречно увреждане, включително пациенти с терминално бъбречно заболяване (вж. точка 5.2). Има ограничен терапевтичен опит при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.4).

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (Child Pugh клас A и B) (вж. точка 5.2). Има ограничен терапевтичен опит при пациенти с лека до умерена чернодробна дисфункция (вж. точка 4.4). Efient е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child Pugh клас C).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Efient при деца под 18-годишна възраст не са установени. Има ограничени данни при деца със сърповидноклетъчна анемия (вж. точка 5.1).

Начин на приложение

За перорално приложение. Приемът на Efient не зависи от приема на храна. Прилагането на натоварваща доза от 60 mg прасугрел на гладно може да осигури най-бързо настъпване на действието (вж. точка 5.2). Не разтрошавайте и не чупете таблетката.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Активно патологично кървене.

Анамнеза за инсулт или преходна исхемична атака (ПИА). Тежко увреждане на черния дроб (Child Pugh клас C).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Риск от кървене

В клинично проучване фаза 3 (TRITON) основните изключващи критерии включват: повишен риск от кървене; анемия; тромбоцитопения; анамнеза за патологични интракраниални находки. Пациентите с остри коронарни синдроми, подлежащи на PCI, лекувани с Efient и АСК, показват повишен риск от значително и незначително кървене съгласно системата за класификация TIMI. Затова употребата на Efient при пациенти с повишен риск от кървене трябва да се обсъжда само когато се смята, че ползата от гледна точка на превенцията на исхемични събития превишава риска от сериозно кървене. Това се отнася особено за пациентите:

≥75-годишна възраст (вж. по-долу);

с предразположение към кървене (напр. дължащо се на скорошна травма, скорошна операция, скорошно или повторно гастроинтестинално кървене, или активна пептична язва);

с телесно тегло < 60 kg (вж. точки 4.2 и 4.8). При тези пациенти не се препоръчва поддържаща доза от 10 mg. Трябва да се използва поддържаща доза от 5 mg;

с едновременно прилагане на лекарствени продукти, които може да повишат риска от кървене, включително перорални антикоагуланти, клопидогрел, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и фибринолитици.

За пациенти с активно кървене, за които е необходимо обръщане на фармакологичните ефекти на Efient, може да е подходяща трансфузията на тромбоцитна маса.

Употребата на Efient при пациенти ≥ 75-годишна възраст обикновено не се препоръчва и трябва да се започва само с повишено внимание след внимателна индивидуална оценка на съотношението полза/риск от предписващия го лекар, която да показва, че ползата от гледна точка на превенцията на исхемични събития превишава риска от сериозно кървене. В клинично проучване фаза 3 тези пациенти са с по-висок риск от кървене, включително кървене със смъртен изход, в сравнение с пациентите < 75-годишна възраст. Ако се предпише, трябва да се използва по-ниска поддържаща доза от 5 mg; поддържащата доза от 10 mg не се препоръчва (вж. точки 4.2 и 4.8).

Терапевтичният опит с прасугрел при пациенти с бъбречно увреждане (включително терминален стадий на бъбречно заболяване) и при пациенти с умерено чернодробно увреждане е ограничен. Тези пациенти може да са с повишен риск от кървене. Затова прасугрел трябва да се използва при тези пациенти с повишено внимание.

Пациентите трябва да бъдат информирани, че може да е необходимо повече време от обикновено за спиране на кървенето, когато приемат прасугрел (в комбинация с АСК), и че трябва да съобщават за всяко необичайно кървене (по място или продължителност) на своя лекар.

Риск от кървене, свързан с избора на подходящия момент за прилагане на натоварващата доза при NSTEMI

В клинично проучване на пациенти с NSTEMI (проучването ACCOAST), в което пациентите са планирани за коронарна ангиография в рамките на 2 до 48 часа след рандомизацията, натоварващата доза прасугрел, която е дадена средно 4 часа преди коронарната ангиография, повишава риска от значително и незначително кървене в пери-процедурния период в сравнение с

натоварващата доза прасугрел, приложена по време на PCI. Затова при пациенти с UA/NSTEMI, при които коронарната ангиография се извършва в рамките на 48 часа след приемането, натоварващата доза трябва да се прилага по време на PCI (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.1).

Операция

Пациентите трябва да бъдат уведомени да информират лекарите и стоматолозите, че приемат прасугрел, преди планирането на каквато и да е операция и преди прием на всякакъв нов лекарствен продукт. Ако на пациент му предстои планова операция и антитромботичният ефект не е желан, Efient трябва да се спре поне 7 дни преди операцията. Повишена честота (3 пъти) и тежко кървене може да се наблюдават при пациенти, които се подлагат на операция по повод на аортокоронарен байпас (АКБ) в рамките на 7 дни от спирането на прасугрел (вж. точка 4.8). Ползите и рисковете от прасугрел трябва внимателно да се обмислят при пациенти, при които анатомията на коронарните артерии не е определена, а е възможна спешна операция за поставяне на аортокоронарен байпас (АКБ).

Свръхчувствителност, включително ангиоедем

Реакции на свръхчувствителност, включително ангиоедем, са съобщавани при пациенти, които приемат прасугрел, включително при пациенти с анамнеза за реакция на свръхчувствителност към клопидогрел. Препоръчва се мониториране за признаци на свърхчувствителност при пациенти с известна алергия към тиенопиридини (вж. точка 4.8).

Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП)

ТТП е съобщавана при употреба на прасугрел. ТТП е сериозно състояние и изисква незабавно лечение.

Лактоза

Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозно-галактозна малабсорбция не трябва да приемат Efient.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Варфарин:

Не е проучвано едновременното прилагане на Efient с кумаринови производни, различни от варфарин. Поради възможността за повишен риск от кървене варфарин (или други кумаринови производни) и прасугрел трябва да се прилагат съвместно с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС):

Не е проучвано едновременното прилагане с продължително лечение с НСПВС. Поради възможността за повишен риск от кървене продължително лечение с НСПВС (включително COX-2 инхибитори) и Efient трябва да се прилага съвместно с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Efient може едновременно да се прилага с лекарствени продукти, които се метаболизират от изоформите на цитохром P450 (включително статини), или с лекарствени продукти, които са индуктори или инхибитори на изоформите на цитохром P450. Efient може да се прилага и едновременно с АСК, хепарин, дигоксин и лекарствени продукти, които повишават стомашното рН, включително инхибитори на протонната помпа и H2-блокери. Макар да не е изпитван в специфични проучвания за взаимодействие, Efient е прилаган едновременно с нискомолекулен хепарин, бивалирудин и GP IIb/IIIa-инхибитори (няма налична информация относно вида на използвания GP IIb/IIIa-инхибитор) в клинично проучване фаза 3 без данни за клинично значими нежелани взаимодействия.

Ефекти на други лекарствени продукти върху Efient

Ацетилсалицилова киселина:

Efient трябва да се прилага едновременно с ацетилсалицилова киселина (АСК). Макар да е възможно фармакодинамично взаимодействие с АСК, водещо до повишен риск от кървене, ефикасността и безопасността на прасугрел се доказват при пациенти, лекувани едновременно с АСК.

Хепарин:

Еднократна интравенозна болус доза на нефракциониран хепарин (100 U/kg) не променя сигнификантно медиираното от прасугрел инхибиране на тромбоцитната агрегация. Прасугрел също така не променя сигнификантно ефекта на хепарин по измерванията на коагулацията. Затова двата лекарствени продукта може да се прилагат едновременно. Възможен е повишен риск от кървене, когато Efient се прилага съвместно с хепарин.

Статини:

Аторвастатин (80 mg дневно) не променя фармакокинетиката на прасугрел и инхибирането на тромбоцитната агрегация от него. Затова не се очаква статините, които са субстрати на CYP3A, да имат ефект върху фармакокинетиката на прасугрел или инхибирането на тромбоцитната агрегация от него.

Лекарствени продукти, повишаващи стомашното pH:

Едновременното прилагане на ранитидин (H2-блокер) или на ланзопразол (инхибитор на протонната помпа) не променя AUC и Tmax на активния метаболит на прасугрел, но намалява Cmax съответно с 14% и 29%. В клинично проучване фаза 3 Efient е прилаган без връзка с едновременното прилагане на инхибитор на протонната помпа или H2-блокер. Прилагането на натоварваща доза от 60 mg прасугрел без едновременно използване на инхибитори на протонната помпа може да осигури най-бързо настъпване на действието.

Инхибитори на CYP3A:

Кетоконазол (400 mg дневно), който е селективен и мощен инхибитор на CYP3A4 и CYP3A5, не въздейства на медиираното от прасугрел инхибиране на тромбоцитната агрегация или на AUC и Tmax на активния метаболит на прасугрел, но намалява Cmax с 34% до 46%. Затова не се очаква инхибиторите на CYP3A като например азоловите антимикотици, HIV протеазните инхибитори, кларитромицин, телитромицин, верапамил, дилтиазем, индинавир, ципрофлоксацин и сок от грейпфрут да имат сигнификантен ефект върху фармакокинетиката на активния метаболит.

Индуктори на цитохромите P450:

Рифампицин (600 mg дневно), който е мощен индуктор на CYP3A и CYP2B6 и индуктор на CYP2C9, CYP2C19 и CYP2C8, не променя сигнификантно фармакокинетиката на прасугрел. Затова не се очаква известни индуктори на CYP3A като например рифампицин, карбамазепин и други индуктори на цитохромите P450 да имат сигнификантен ефект върху фармакокинетиката на активния метаболит.

Ефекти на Efient върху други лекарствени продукти

Дигоксин:

Прасугрел няма клинично сигнификантен ефект върху фармакокинетиката на дигоксин.

Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP2C9:

Прасугрел не инхибира CYP2C9, тъй като не въздейства върху фармакокинетиката на S-варфарин. Поради възможността за повишен риск от кървене варфарин и Efient трябва да се прилагат едновременно с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP2B6:

Прасугрел е слаб инхибитор на CYP2B6. При здрави индивиди прасугрел намалява експозицията на хидроксибупропион − CYP2B6-медииран метаболит на бипропион − с 23%. Възможно е този ефект да е от клинично значение само когато прасугрел се прилага едновременно с лекарствени продукти, за които CYP2B6 е единственият метаболитен път и които имат тесен терапевтичен прозорец (напр. циклофосфамид, ефавиренц).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Не е провеждано клинично проучване при бременни или кърмещи жени.

Бременност Проучванията при животни не показват преки вредни ефекти по отношение на влиянието върху

бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Тъй като проучванията за репродукция при животни не винаги предсказват отговора при хора, Efient трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза за майката оправдава потенциалния риск за фетуса.

Кърмене Не е известно дали прасугрел се екскретира в кърмата. Проучвания при животни показват

екскреция на прасугрел в млякото. Не се препоръчва употребата на прасугрел по време на кърмене.

Фертилитет Прасугрел няма ефект върху фертилитета на мъжки и женски плъхове при перорални дози до

експозиция 240 пъти над препоръчваната поддържаща дневна доза при хора (на базата на mg/m2).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Очаква се прасугрел да не повлиява или да повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Безопасността при пациенти с остър коронарен синдром, подлежащи на PCI, е оценявана в проучване с контрола клопидогрел (TRITON), в което 6 741 пациенти са лекувани с прасугрел (60 mg натоварваща доза и 10 mg един път дневно поддържаща доза) за средно 14,5 месеца (5 802 пациенти са лекувани в продължение на повече от 6 месеца, 4 136 пациенти са лекувани в продължение на повече от 1 година). Честотата на прекъсване на приема на изследваното лекарствено средство поради нежелани събития е 7,2% за прасугрел и 6,3% за клопидогрел. За двете лекарствени средства най-честата от тези нежелани реакции, водещи до прекъсване на приема на изследваното лекарство, е кървенето (2,5% за прасугрел и 1,4% за клопидогрел).

Кървене

Кървене, несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ)

Честотата на пациентите в проучването TRITON, претърпяващи събитие на кървене, несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ), е представена в таблица 1. Честотата на несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ) значително кървене съгласно TIMI, включително животозастрашаващо и със смъртен изход, както и честотата на незначително кървене съгласно TIMI е статистически сигнификантно по-висока при индивиди, лекувани с прасугрел, в сравнение с клопидогрел, в популацията с нестабилна стенокардия/инфаркт на миокарда без ST-елевация (UA/NSTEMI) и в цялата популацията с остър коронарен синдром (ОКС). Не са наблюдавани сигнификантни разлики в популацията с инфаркт на миокарда със ST-елевация (STEMI). Най- честото място за спонтанно кървене е гастроинтестиналният тракт (1,7% честота с прасугрел и 1,3% честота с клопидогрел); най-честото място на предизвикано кървене е мястото на пунктиране на артерията (1,3% честота с прасугрел и 1,2% с клопидогрел).

Таблица 1: Честота на кървене, несвързано с АКБа (% пациенти)

Събитие

Всички ОКС

 

Нестабилна

 

Инфаркт на миокарда със

 

 

 

 

стенокардия/инфаркт на

 

ST-елевация

 

 

 

 

 

миокарда без ST-елевация

STEMI

 

 

 

 

 

UA/NSTEMI

 

 

 

 

 

Прасугрел

Клопидогрел

б

Прасугрел

Клопидогрел

б

Прасугрел

Клопидогрел

б

 

б

 

б

 

б

 

 

+АСК

+АСК

 

+АСК

+АСК

 

+АСК

+АСК

 

 

(N = 6 741)

(N = 6 716)

 

(N = 5 001)

(N = 4 980)

 

(N = 1 740)

(N = 1 736)

 

Значително

2,2

1,7

 

2,2

1,6

 

2,2

2,0

 

кървене

 

 

 

 

 

 

 

 

 

съгласно TIMIв

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Животозастра

1,3

0,8

 

1,3

0,8

 

1,2

1,0

 

шаващог

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Със смъртен

0,3

0,1

 

0,3

0,1

 

0,4

0,1

 

изход

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Симптоматичн

0,3

0,3

 

0,3

0,3

 

0,2

0,2

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

интракраниалн

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а хеморагия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ИКХ)д

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Изискващо

0,3

0,1

 

0,3

0,1

 

0,3

0,2

 

инотропни

 

 

 

 

 

 

 

 

 

лекарствени

 

 

 

 

 

 

 

 

 

средства

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Изискващо

0,3

0,3

 

0,3

0,3

 

0,1

0,2

 

хирургична

 

 

 

 

 

 

 

 

 

интервенция

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Изискващо

0,7

0,5

 

0,6

0,3

 

0,8

0,8

 

трансфузия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(≥4 единици)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Незначително

2,4

1,9

 

2,3

1,6

 

2,7

2,6

 

кървене

 

 

 

 

 

 

 

 

 

съгласно TIMIе

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а Оценени в изследователски център събития, определени посредством критериите на изследователската група Тромболиза при инфаркт на миокарда (Thrombolysis in Myocardial Infarction) (TIMI).

б Използвани са други подходящи стандартни лечения.

в Всяка интракраниална хеморагия или всяко клинично проявено кървене,свързани с понижение на хемоглобина ≥5 g/dl. г Животозастрашаващо кървене е подгрупа на значително кървене съгласно TIMI и включва видовете по-долу. Пациентите може да са преброени в повече от един ред.

дИКХ= интракраниална хеморагия.

еКлинично проявено кървене,свързано с понижение на хемоглобина от ≥3 g/dl, но <5 g/dl.

Пациенти ≥ 75-годишна възраст

Честота на значително или незначително кървене съгласно TIMI, несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ)

Възраст

Прасугрел 10 mg

Клопидогрел 75 mg

≥75 години (N=1 785)*

9,0% (1,0% фатален изход)

6,9% (0,1% фатален изход)

<75 години (N=11 672)*

3,8% (0,2% фатален изход)

2,9% (0,1% фатален изход)

<75 години (N=7 180)**

2,0% (0,1% фатален изход)а

1,3% (0,1% фатален изход)

 

Прасугрел 5 mg

Клопидогрел 75 mg

≥75 години (N=2 060)**

2,6% (0,3% фатален изход)

3,0% (0,5% фатален изход)

*Проучване TRITON при пациенти с ОКС, подлежащи на PCI

**Проучване TRILOGY-ACS при пациенти, неподлежащи на PCI (вж. точка 5.1): а 10 mg прасугрел, 5 mg прасугрел, ако <60 kg

Пациенти < 60 kg

Честота на значително или незначително кървене съгласно TIMI, несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ):

Тегло

Прасугрел 10 mg

 

Клопидогрел 75 mg

<60 kg (N=664)*

10,1% (0% фатален изход)

6,5% (0,3% фатален изход)

≥60 kg (N=12 672)*

4,2% (0,3% фатален изход)

3,3% (0,1% фатален изход)

≥60 kg (N=7 845)**

2,2% (0,2% фатален изход)

а

1,6% (0,2% фатален изход)

 

 

 

 

 

 

 

 

Прасугрел 5 mg

 

Клопидогрел 75 mg

<60 kg (N=1 391)**

1,4% (0,1% фатален изход)

2,2% (0,3% фатален изход)

*Проучване TRITON при пациенти с ОКС, подлежащи на PCI

**Проучване TRILOGY-ACS при пациенти, неподлежащи на PCI (вж. точка 5.1): а 10 mg прасугрел, 5 mg прасугрел, ако ≥75-годишна възраст

Пациенти ≥60 kg и възраст < 75 години

При пациентите ≥60 kg и възраст < 75 години честотата на значително или незначително кървене съгласно TIMI, несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ), е 3,6% за прасугрел и 2,8% за клопидогрел; честотата на кървене с фатален изход е 0,2% за прасугрел и 0,1% за клопидогрел.

Кървене, свързано с аортокоронарен байпас (АКБ)

В клинично проучване фаза 3 437 пациенти са подложени на операция по повод на аортокоронарен байпас (АКБ) по време на проучването. При тези пациенти честотата на значително или незначително кървене съгласно TIMI, свързано с аортокоронарен байпас (АКБ), е 14,1% в групата с прасугрел и 4,5% в групата с клопидогрел. По-високият риск за събития на кървене при пациентите, лекувани с прасугрел, се задържа до 7 дни след последната доза на изследваното лекарствено средство. За пациентите, които приемат тиенопиридин в рамките на 3 дни преди операция по повод на аортокоронарен байпас (АКБ), честотата на значително или незначително кървене съгласно TIMI е 26,7% (12 от 45 пациенти) в групата с прасугрел в сравнение с 5,0% (3 от 60 пациенти) в групата с клопидогрел. За пациентите, които приемат последната си доза тиенопиридин в рамките на 4 до 7 дни преди операция по повод на аортокоронарен байпас (АКБ), честотата намалява на 11,3% (9 от 80 пациенти) в групата с прасугрел и 3,4% (3 от 89 пациенти) в групата с клопидогрел. 7 дни след спиране на приема на лекарственото средство наблюдаваната честота на кървене, свързано с аортокоронарен байпас (АКБ), е подобна за третираните групи (вж. точка 4.4).

Риск от кървене, свързан с избора на подходящия момент за прилагане на натоварващата доза при

NSTEMI

В клинично проучване на пациенти с NSTEMI (проучването ACCOAST), в което те са планирани за коронарна ангиография в рамките на 2 до 48 часа след рандомизацията, е прилагана натоварваща доза прасугрел от 30 mg средно 4 часа преди коронарната ангиография, последвана от допълнителна натоварваща доза от 30 mg по време на PCI, в пери-процедурния период пациентите имат повишен риск от кървене, несвързано с АКБ, и нямат допълнителна полза, в сравнение с пациентите, които получават натоварваща доза прасугрел от 60 mg по време на PCI (вж. точки 4.2 и 4.4). Честотата на кървене, несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ) съгласно TIMI, в течение на 7 дни за пациентите е както следва:

 

Прасугрел преди

Прасугрел по

Нежелана реакция

коронарна

време на PCIа

 

ангиографияа

 

 

(N=2 037)

(N=1 996)

Значително кървене съгласноTIMIб

%

%

1,3

0,5

Животозастрашаващов

0,8

0,2

Със смъртен изход

0,1

0,0

Симптоматична интракраниална

0,0

0,0

хеморагия (ИКХ)г

 

 

Изискващо инотропни лекарствени

0,3

0,2

средства

 

 

Изискващо хирургична интервенция

0,4

0,1

Изискващо трансфузия (≥4 единици)

0,3

0,1

Незначително кървене съгласно TIMIд

1,7

0,6

а Използвани са други подходящи стандартни лечения. Протоколът на клиничното проучване предвижда за всички пациенти да получават аспирин и дневна поддържаща доза прасугрел.

б Всяка интракраниална хеморагия или всяко клинично проявено кървене,свързани с понижение на хемоглобина

≥5 g/dl.

в Животозастрашаващо кървене е подгрупа на значително кървене съгласно TIMI и включва видовете по-долу. Пациентите може да са преброени в повече от един ред.

г ИКХ= интракраниална хеморагия.

д Клинично проявено кървене,свързано с понижение на хемоглобина от ≥3 g/dl, но <5 g/dl.

Резюме на нежеланите лекарствени реакции, представено в таблица

Таблица 2 обобщава хеморагичните и нехеморагичните нежелани реакции в проучването TRITON, или тези от спонтанни съобщения, групирани по честота и системо-органен клас. Термините за честота са дефинирани както следва:

Много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100);

редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 2: Хеморагични и нехеморагични нежелани реакции

Системо-органен

Чести

Нечести

Редки

С неизвестна

клас

 

 

 

честота

Нарушения на

Анемия

 

Тромбоцитопения

Тромботична

кръвта и

 

 

 

тромбоцитопенична

лимфната

 

 

 

пурпура (ТТП)

система

 

 

 

вижте точка 4.4

Нарушения на

 

Свръхчувствителност,

 

 

имунната

 

включително

 

 

система

 

ангиоедем

 

 

Нарушения на

 

Хеморагия в окото

 

 

очите

 

 

 

 

Съдови нарушения

Хематом

 

 

 

Респираторни,

Епистаксис

Хемоптиза

 

 

гръдни и

 

 

 

 

медиастинални

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

Стомашно-чревни

Гастроинтестинална

Ретроперитонеална

 

 

нарушения

хеморагия

хеморагия

 

 

 

 

Хеморагия от

 

 

 

 

ректума

 

 

 

 

Хематохезия

 

 

 

 

Кървене от венците

 

 

Нарушения на

Обрив

 

 

 

кожата и

Екхимоза

 

 

 

подкожната

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

Нарушения на

Хематурия

 

 

 

бъбреците и

 

 

 

 

пикочните

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

Общи нарушения

Хематом на

 

 

 

и ефекти на

мястото на

 

 

 

мястото на

пунктиране на

 

 

 

приложение

съдовете

 

 

 

 

Хеморагия на

 

 

 

 

мястото на

 

 

 

 

пунктиране

 

 

 

Наранявания,

Контузия

Хеморагия след

Подкожен

 

отравяния и

 

процедура

хематом

 

усложнения,

 

 

 

 

възникнали в

 

 

 

 

резултат на

 

 

 

 

интервенции

 

 

 

 

 

 

 

 

При пациенти със и без анамнеза за ПИА или инсулт честотата на инсулт в клинично проучване фаза 3 е, както следва (вж. точка 4.4):

Анамнеза за

Прасугрел

Клопидогрел

ПИА или инсулт

 

 

Да (N=518)

6,5% (2,3% ИКХ*)

1,2% (0% ИКХ*)

Не (N=13 090)

0,9% (0,2% ИКХ*)

1,0% (0,3% ИКХ*)

* ИКХ=интракраниална хеморагия.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Предозиране на Efient може да доведе до удължено време на кървене и последващи хеморагични усложнения. Няма налични данни за обръщане на фармакологичния ефект на прасугрел; все пак, ако е необходима незабавна корекция на удълженото време на кървене, може да се има предвид трансфузия на тромбоцитна маса и/или на други кръвни продукти.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Инхибитори на тромбоцитната агрегация с изключение на хепарин,

АТС код: B01AC22.

Механизъм на действие/Фармакодинамични ефекти

Прасугрел е инхибитор на тромбоцитната активация и агрегация посредством необратимо свързване на неговия активен метаболит с P2Y12 класа на АДФ рецепторите върху тромбоцитите. Тъй като тромбоцитите участват във възникването и/или развитието на тромботичните усложнения на атеросклерозата, инхибирането на функцията на тромбоцитите може да доведе до намаляване на честотата на сърдечно-съдови събития като например смърт, инфаркт на миокарда или инсулт.

След натоварваща доза от 60 mg прасугрел инхибиране на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация се наблюдава на 15-та минута с 5 µM АДФ и на 30-та минута с 20 µM АДФ. Максималното инхибиране с прасугрел на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация е 83% с 5 µM АДФ и 79% с 20 µM АДФ, в двата случая с 89% от здравите индивиди и пациентите със стабилна атеросклероза, достигащи поне 50% инхибиране на тромбоцитната агрегация до 1 час. Медиираното от прасугрел инхибиране на тромбоцитната агрегация показва ниска

интериндивидуална (9%) и интраиндивидуална (12%) вариабилност както с 5 µM, така и с 20 µM АДФ. Средното инхибиране на тромбоцитната агрегация в стационарно състояние е съответно 74% и 69% за 5 µM АДФ и 20 µM АДФ и се проявява след 3 до 5 дни прилагане на поддържаща доза от 10 mg прасугрел, предшестваща от натоварваща доза от 60 mg. Повече от 98% от пациентите имат ≥ 20% инхибиране на тромбоцитната агрегация по време на поддържащото дозиране.

След лечение тромбоцитната агрегация постепенно се връща до изходните стойности за 7 до 9 дни след прилагане на еднократна натоварваща доза от 60 mg прасугрел и за 5 дни след спиране на поддържащото дозиране в стационарно състояние.

Данни от преминаване на друго лечение: след прилагане на 75 mg клопидогрел един път дневно за 10 дни, 40 здрави индивиди са преминали на прасугрел 10 mg един път дневно със или без натоварваща доза от 60 mg. Наблюдавано е подобно или по-голямо инхибиране на тромбоцитната агрегация с прасугрел. Преминаването направо към прасугрел 60 mg натоварваща доза води до по- бързо настъпване на по-висока степен на инхибиране на тромбоцитите. След прилагане на 900 mg натоварваща доза клопидогрел (с АСК) 56 пациенти с ОКС са лекувани за 14 дни или с прасугрел 10 mg един път дневно, или с клопидогрел 150 mg един път дневно, след което преминават или на клопидогрел 150 mg, или на прасугрел 10 mg за още 14 дни. Наблюдавана е по-висока степен на инхибиране на тромбоцитната агрегация при пациентите, преминали на прасугрел 10 mg, в сравнение с лекуваните с клопидогрел 150 mg. В проучване на 276 пациенти с ОКС, лекувани с PCI, преминаването от първоначална натоварваща доза от 600 mg клопидогрел или плацебо, прилагани при пристигането в болницата преди коронарната ангиография, на натоварваща доза от 60 mg прасугрел, приложена по време на перкутанната коронарна интервенция, води до подобнa по-висока степен на инхибиране на тромбоцитната агрегация, за 72-часовата продължителност на проучването.

Клинична ефикасност и безопасност

Остър коронарен синдром (ОКС)

Проучването фаза 3 TRITON сравнява Efient (прасугрел) с клопидогрел и двата едновременно прилагани с АСК и друго стандартно лечение. TRITON е многоцентрово международно, рандомизирано, двойно сляпо, с паралелни групи проучване при 13 608 пациенти. Пациентите са с ОКС с умерен до висок риск за нестабилна стенокардия, инфаркт на миокарда без ST-елевация или инфаркт на миокарда със ST-елевация (UA, NSTEMI или STEMI) и са управлявани с перкутанна коронарна интервенция (PCI).

Пациентите с нестабилна стенокардия/инфаркт на миокарда без ST-елевация (UA/NSTEMI) в рамките на 72 часа от появата на симптоми или с инфаркт на миокарда със ST-елевация (STEMI) между 12 часа до 14 дни от появата на симптоми са рандомизирани след получаване на данни за анатомията на коронарните артерии. Пациенти с инфаркт на миокарда със ST-елевация (STEMI) в рамките на 12 часа от появата на симптомите и планирани за първична PCI могат да бъдат рандомизирани без данни за анатомията на коронарните артерии. За всички пациенти натоварващата доза може да се прилага по всяко време между рандомизирането и 1 час след като пациентът напуска залата за катетеризации.

Пациентите, рандомизирани да получават прасугрел (60 mg натоварваща доза, последвана от 10 mg един път дневно) или клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg един път дневно), са лекувани за средно 14,5 месеца (максимално 15 месеца с минимален период на проследяване 6 месеца). Пациентите получават също АСК (75 mg до 325 mg един път дневно). Употребата на който и да е тиенопиридин в рамките на 5 дни преди вписване в проучването е критерий за изключване. Друго лечение, например хепарин и GPIIb/IIIa-инхибитори, е прилагано по преценка на лекаря. Приблизително 40% от пациентите (във всяка от третираните групи) получават GPIIb/IIIa-инхибитори в помощ на PCI (няма налична информация относно вида на използвания GP IIb/IIIa-инхибитор). Около 98% от пациентите (във всяка от третираните групи) получават антитромботични лекарствени средства (хепарин, нискомолекулен хепарин, бивалирудин или други лекарствени средства) пряко в помощ на PCI.

Първичен показател на изхода на проучването е времето до първото настъпване на сърдечно- съдова (СС) смърт, инфаркт на миокарда (ИМ) без смъртен изход или инсулт без смъртен изход. Анализът на съставна крайна точка в цялата популация с ОКС (смесени групи нестабилна стенокардия/инфаркт на миокарда без ST-елевация и инфаркт на миокарда със ST-елевация (UA/NSTEMI и STEMI)) зависи от показването на статистическо преимущество на прасугрел спрямо клопидогрел в групата с нестабилна стенокардия/инфаркт на миокарда без ST-елевация

(UA/NSTEMI) (p<0,05).

Цялата популация с ОКС:

Efient показва по-добра ефикасност в сравнение с клопидогрел в намаляването на първичните комбинирани събития за изхода, както и предварително определените вторични събития за изхода, включително тромбоза на стента (вж. таблица 3). Ползата от прасугрел е очевидна през първите 3 дни и се задържа до края на проучването. По-добрата ефикасност се съпровожда от увеличение на значителното кървене (вж. точка 4.4 и точка 4.8). Пациентите в популацията са 92% от кавказката раса − 26% жени и 39% ≥ 65-годишна възраст. Ползата, свързана с прасугрел, е независима от употребата на друго остро или продължително сърдечно-съдово лечение, включително хепарин/нискомолекулен хепарин, бивалирудин, интравенозни GPIIb/IIIa- инхибитори, лекарствени продукти, понижаващи липидите, бета-блокери и инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим. Ефикасността на прасугрел е независима от дозата на АСК (75 mg до 325 mg един път дневно). В проучването TRITON не е разрешена употребата на перорални антикоагуланти, неизследвани антиагрегантни лекарствени продукти и хронично

прилагани НСПВС. В цялата популация с ОКС прасугрел се асоциира с по-ниско разпространение на СС смърт, ИМ без смъртен изход или инсулт без смъртен изход в сравнение с клопидогрел, въпреки изходните характеристики като възраст, пол, телесно тегло, географска област, употреба на GPIIb/IIIa-инхибитори и вид на стента. Ползата се дължи главно на сигнификантното намаление на ИМ без смъртен изход (вж. Таблица 3). Пациентите с диабет имат сигнификантно намаление в първичните и всички вторични съставни крайни точки.

Наблюдаваната полза от прасугрел при пациентите ≥ 75 години е по-малка от ползата, наблюдавана при пациенти <75 години. Пациентите ≥ 75 години са с повишен риск от кървене, включително фатално (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8). Пациентите ≥ 75 години, при които ползата с прасугрел е по-убедителна, включват тези с диабет, с инфаркт на миокарда със ST-елевация (STEMI), с по-висок риск от тромбоза на стента или с повтарящи се събития.

Пациентите с анамнеза за ПИА или с анамнеза за исхемичен инсулт повече от 3 месеца преди лечението с прасугрел нямат намаление в първичната съставна крайна точка.

Таблица 3: Пациенти с Outcome Events (събития за изход )в първоначалния анализ на проучването TRITON

 

Прасугрел

Клопидогрел

Относителен риск

p-

Събития за изход

+ АСК

+АСК

(HR)

стойност

(Outcome Events)

 

 

(95% CI)

 

 

(N = 6 813)

(N = 6 795)

 

 

Всички ОКС

%

%

0,812 (0,732, 0,902)

< 0,001

Първични съставни събития за изход

9,4

11,5

(Primary Composite Outcome Events)

 

 

 

 

Сърдечно-съдова (СС) смърт, ИМ без

 

 

 

 

смъртен изход или инсулт без смъртен

 

 

 

 

изход

 

 

 

 

Първични индивидуални събития за изход

 

 

 

(Primary Individual Outcome Events)

 

 

 

 

СС смърт

2,0

2,2

0,886 (0,701, 1,118)

0,307

ИМ без смъртен изход

7,0

9,1

0,757 (0,672, 0,853)

< 0,001

Инсулт без смъртен изход

0,9

0,9

1,016 (0,712, 1,451)

0,930

Нестабилна стенокардия/ инфаркт

(N = 5 044)

(N = 5 030)

 

 

на миокарда без ST-елевация

%

%

 

 

(UA/NSTEMI)

 

 

 

 

Първични съставни събития за изход

 

 

 

 

(Primary Composite Outcome Events)

 

 

 

 

СС смърт, ИМ без смъртен изход или

9,3

11,2

0,820 (0,726, 0,927)

0,002

инсулт без смъртен изход

 

 

 

 

СС смърт

1,8

1,8

0,979 (0,732, 1,309)

ИМ без смъртен изход

7,1

9,2

0,761 (0,663, 0,873)

< 0,001

Инсулт без смъртен изход

0,8

0,8

0,979 (0,633, 1,513)

0,922

Инфаркт на миокарда със ST-

(N = 1 769)

(N = 1 765)

 

 

елевация (STEMI)

%

%

 

 

Първични съставни събития за изход

 

 

 

 

(Primary Composite Outcome Events)

 

 

 

 

СС смърт, ИМ без смъртен изход или

9,8

12,2

0,793 (0,649, 0,968)

0,019

инсулт без смъртен изход

 

 

 

 

СС смърт

2,4

3,3

0,738 (0,497, 1,094)

0,129

ИМ без смъртен изход

6,7

8,8

0,746 (0,588, 0,948)

0,016

Инсулт без смъртен изход

1,2

1,1

1,097 (0,590, 2,040)

0,770

В цялата популация с ОКС анализът на всяка от вторичните крайни точки показва сигнификантно предимство (p < 0,001) за прасугрел спрямо клопидогрел. Това включва определена или предполагаема тромбоза на стента в края на проучването (0,9% спрямо 1,8%; HR 0,498; CI 0,364, 0,683); СС смърт, ИМ без смъртен изход или прицелна съдова реваскуларизация по спешност в течение на 30 дни (5,9% спрямо 7,4%; HR 0,784; CI 0,688, 0,894); всички причини за смърт, ИМ без смъртен изход или инсулт без смъртен изход до края на проучването (10,2% спрямо 12,1%; HR 0,831; CI 0,751, 0,919); СС смърт, ИМ без смъртен изход, инсулт без смъртен изход или рехоспитализация поради събитие със сърдечна исхемия до края на проучването (11,7% спрямо 13,8%; HR 0,838; CI 0,762, 0,921). Анализът на всички причини за смъртен случай не показва никаква значима разлика между прасугрел и клопидогрел в цялата популация с ОКС (2,76% спрямо 2,90%), в популацията с нестабилна стенокардия/инфаркт на миокарда без ST-елевация (UA/NSTEMI) (2,58% спрямо 2,41%), и в популацията с инфаркт на миокарда със ST-елевация

(STEMI) (3,28% спрямо 4,31%).

Прасугрел се асоциира с 50% намаляване на стент-тромбозата в течение на 15-месечния период на проследяване. Намаляване на стент-тромбозата с Efient е наблюдавана не само рано, но и след

30 дни и за обикновените, непокрити метални стентове, и за медикамент-излъчващите стентове.

При анализ на пациентите, които преживяват исхемично събитие, прасугрел се асоциира с намаляване на разпространението на последващи първични крайни събития (7,8% за прасугрел спрямо 11,9% за клопидогрел).

Макар кървенето да се увеличава с прасугрел, анализът на съставната крайна точка за смърт поради каквато и да е причина, ИМ без смъртен изход или инсулт без смъртен изход, инсулт без смъртен изход и значително кървене, несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ), съгласно TIMI, фаворизира Efient в сравнение с клопидогрел (Относителен риск, 0,87; 95% CI, 0,79 до 0,95;

p = 0,004). В проучването TRITON на всеки 1 000 пациенти, лекувани с Efient, има 22 пациенти по- малко с инфаркт на миокарда и 5 повече със значително кървене, несвързано с аортокоронарен байпас (АКБ), съгласно TIMI, в сравнение с пациентите, лекувани с клопидогрел.

Резултатите от фармокодинамично/фармакокинетично изпитване при 720 азиатци, ACS PCI пациенти доказват, че по-високи нива на тромбоцитна инхибиция се постигат с прасугрел, в сравнение с клопидогрел и че прасугрел 60 mg натоварваща доза към 10 mg поддържаща доза е подходящ дозов режим при азиатци, с тегло най-малко 60 kg и възраст под 75 години ( вж. точка 4.2 ).

В30-месечно проучване (TRILOGY–ACS) при 9 326 пациенти с нестабилна стенокардия/инфаркт на миокарда без ST-елевация (UA/NSTEMI), ОКС е лекуван медикаментозно без реваскуларизация (показание, което не е разрешено), прасугрел не намалява сигнификантно честотата на съставната крайна точка за сърдечно-съдова смърт, ИМ или инсулт в сравнение с клопидогрел. Честотата на значително кървене съгласно TIMI (включително животозастрашаващо, с фатален изход и интракраниална хеморагия) е подобна при пациентите, лекувани с прасугрел и клопидогрел. Пациенти на възраст ≥75 години или тези с тегло под 60 kg (N=3 022) са рандомизирани да получават 5 mg прасугрел. Както при пациентите на възраст < 75 години и тегло ≥60 kg, лекувани с 10 mg прасугрел, няма разлика между 5 mg прасугрел и 75 mg клопидогрел в сърдечно-съдовия изход. Честотата на значително кървене е подобна при пациентите, лекувани с 5 mg прасугрел, и тези, лекувани със 75 mg клопидогрел. Прасугрел 5 mg осигурява по-голям антитромботичен ефект, отколкото клопидогрел 75 mg. Прасугрел трябва да се използва с повишено внимание при пациенти на възраст ≥ 75 години и при пациенти с тегло <60 kg (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).

В30-дневно проучване (ACCOAST) при 4 033 пациенти с NSTEMI с повишени нива на тропонин, които са планирани за коронарна ангиография последвано от PCI в рамките на 2 до 48 часа след рандомизацията, пациентите, които получават натоварваща доза на прасугрел от 30 mg средно

4 часа преди коронарната ангиография последвана от допълнителна натоварваща доза от 30 mg по време на PCI (n=2 037), в пери-процедурния период имат повишен риск от кървене, несвързано с аортокоронарен байпас (несвързани с АКБ), и нямат допълнителна полза в сравнение с пациентите, които получават натоварваща доза от 60 mg по време на PCI (n=1 996). По-конкретно, честотата на съставната крайна точка от смъртен изход поради сърдечносъдови причини, инфаркт на миокарда, инсулт, реваскуларизация по спешност или употреба на инхибитори на гликопротеин (GP) IIb/IIIa като животоспасяваща терапия в течение на 7 дни след рандомизацията, не е значимо намалена при пациенти, които получават прасугрел преди коронарната ангиография, в сравнение с пациенти, които получават цялата натоварваща доза прасугрел по време на PCI. Освен това, честотата на значително кървене по TIMI (събития, свързани с АКБ и несвързани с АКБ), от гледна точка на безопасност, в рамките на на 7 дни от рандомизацията при всички лекувани пациенти, е значимо по-висока при пациентите, които получават прасугрел преди коронарната ангиография, спрямо пациентите, които получават цялата натоварваща доза прасугрел по време на PCI. Затова, когато коронарната ангиография при пациенти с UA/NSTEMI се извършва в рамките на 48 часа след хоспитализация, натоварващата доза трябва да се прилага по време на PCI (вж. точки 4.2, 4.4

и4.8).

Педиатрична популация

Проучването TADO изследва употребата на прасугрел (n=171) спрямо плацебо (n=170) при пациенти на възраст от 2 до 18 години със сърповидноклетъчна анемия за намаляване на вазооклузивните кризи – проучване фаза III. Проучването не постига нито една от първичните или вторичните крайни точки. Като цяло, не са установени нови данни за безопасност за прасугрел като монотерапия при тази популация пациенти.

5.2Фармакокинетични свойства

Прасугрел е прекурсор и бързо се метаболизира in vivo до активен метаболит и неактивни метаболити. Експозицията на активния метаболит (AUC) има умерена до ниска интериндивидуална (27%) и интраиндивидуална (19%) вариабилност. Фармакокинетиката на прасугрел е подобна при здрави индивиди, при пациенти със стабилна атеросклероза и при пациенти, подложени на перкутанна коронарна интервенция.

Абсорбция

Абсорбцията и метаболизмът на прасугрел са бързи, пикова плазмена концентрация (Cmax) на активния метаболит се постига приблизително за 30 минути. Експозицията на активния метаболит (AUC) нараства пропорционално в терапевтичния дозов диапазон. В проучване при здрави индивиди AUC на активния метаболит не се променя от богата на масти, висококалорична храна,

но Cmax намалява с 49% и времето за достигане на Cmax (Tmax) нараства от 0,5 на 1,5 часа. В проучването TRITON Efient е прилаган независимо от приема на храна. Следователно Efient може

да се прилага независимо от приема на храна; все пак прилагането на натоварваща доза прасугрел на гладно може да осигури най-бързо настъпване на действието (вж. точка 4.2).

Разпределение Свързването на активният метаболит с човешкия серумен албумин (4% буфериран разтвор) е 98%.

Биотрансформация Прасугрел не се открива в плазмата след перорално прилагане. Той бързо се хидролизира в червата

до тиолактон, който след това се превръща в активен метаболит чрез единствена стъпка в метаболизма на цитохром P450, главно чрез CYP3A4 и CYP2B6 и в по-малка степен чрез CYP2C9 и CYP2C19. Активният метаболит допълнително се метаболизира до две неактивни съединения посредством S-метилиране или конюгиране с цистеин.

При здрави индивиди, пациенти със стабилна атеросклероза и пациенти с ОКС, приемащи Efient, генетичната вариация в CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 или CYP2C19 няма ефект с практическо значение върху фармакокинетиката на прасугрел или инхибирането на тромбоцитната агрегация от него.

Елиминиране Приблизително 68% от дозата на прасугрел се екскретира с урината и 27% с изпражненията като

неактивни метаболити. Активният метаболит има полуживот на елиминиране от около 7,4 часа (диапазон 2 до 15 часа).

Фармакокинетика при специални популации

Старческа възраст:

В проучване на здрави индивиди на възраст между 20 и 80 години възрастта няма сигнификантен ефект върху фармакокинетиката на прасугрел или инхибирането на тромбоцитната агрегация от него. В голямо клинично проучване фаза 3 средната изчислена експозиция (AUC) на активния метаболит е 19% по-висока при много възрастни пациенти (възраст ≥ 75 години), в сравнение с индивидите на възраст < 75 години. Прасугрел трябва да се използва с повишено внимание при пациенти на възраст ≥ 75 години, поради потенциалния риск от кървене в тази популация (вж. точки 4.2 и 4.4). В проучване при пациентите със стабилна атеросклероза средната стойност на AUC на активния метаболит при пациенти на възраст ≥ 75 години, които приемат 5 mg прасугрел, е приблизително половината от тази при пациенти на възраст < 65 години, които

приемат 10 mg прасугрел, а антитромботичният ефект на 5 mg е по-слаб, но не по-малко ефикасен в сравнение с 10 mg.

Чернодробно увреждане:

Не е необходимо коригиране на дозата за пациенти с леко до умерено увреждане на чернодробната функция (Child Pugh клас A и B). Фармакокинетиката на прасугрел и неговото инхибиране на тромбоцитната агрегация са подобни при пациенти с леко до умерено увреждане на чернодробната функция в сравнение със здрави индивиди. Фармакокинетиката и фармакодинамиката на прасугрел при пациенти с тежко чернодробно увреждане не са проучвани. Прасугрел не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).

Бъбречно увреждане:

Не е необходимо коригиране на дозата за пациенти с бъбречно увреждане, включително пациенти с бъбречно заболяване в терминален стадий (ESRD). Фармакокинетиката на прасугрел и неговото инхибиране на тромбоцитната агрегация са подобни при пациенти с умерено бъбречно увреждане (степен на гломерулна филтрация GFR 30 < 50 ml/min/1,73m2) и при здрави индивиди. Прасугрел- медиираното инхибиране на тромбоцитната агрегация е също подобна при пациенти с бъбречно заболяване в терминален стадий (ESRD), които се нуждаят от хемодиализа, в сравнение със здрави индивиди, макар че Cmax и AUC на активния метаболит намаляват съответно с 51% и 42% при пациенти с бъбречно заболяване в терминален стадий (ESRD).

Телесно тегло:

Средната експозиция (AUC) на активния метаболит на прасугрел е приблизително 30 до 40% по- висока при здрави индивиди и пациенти с телесно тегло < 60 kg в сравнение с тези, които тежат ≥ 60 kg. Прасугрел трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с телесно тегло

< 60 kg поради потенциален риск от кървене в тази популация (вж. точка 4.4). В проучване при пациентите със стабилна атеросклероза средната стойност на AUC на активния метаболит при пациенти с тегло < 60 kg, които приемат 5 mg прасугрел, е 38% по-ниска от тази при пациенти с тегло ≥ 60 kg, които получават 10 mg прасугрел, а антитромботичният ефект на 5 mg е подобен на

10 mg.

Етническа принадлежност:

В клинични фармакологични проучвания, след коригиране според телесното тегло, AUC на активния метаболит е приблизително 19% по-висока при китайци, японци и корейци в сравнение с индивиди от бялата раса, което е свързано главно с по-високата експозиция при индивидите от азиатската раса с тегло < 60 kg. Няма разлики в експозицията сред пациентите китайци, японци и корейци. Експозицията при индивидите от африкански и латиноамерикански произход е сравнима с тази на индивидите от бялата раса. Не се препоръчва коригиране на дозата единствено въз основа на етническата принадлежност.

Пол:

При здрави индивиди и пациенти фармакокинетиката на прасугрел е подобна при мъже и жени.

Педиатрична популация:

Фармакокинетиката и фармакодинамиката на прасугрел не са оценявани в педиатрична популация

(вж. точка 4.2).

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хората на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал или репродуктивна токсичност. Ефектите в неклинични проучвания са наблюдавани само при експозиции, разглеждани като достатъчно по-високи от максималната експозиция при хора, което показва малко практическо значение за клинична употреба.

Проучвания за токсичност по време на ембриофеталното развитие при плъхове и зайци не показват данни за малформации, дължащи се на прасугрел. При много висока доза (> 240 пъти препоръчваната поддържаща дневна доза при хора на базата на mg/m2), която причинява ефекти върху телесното тегло на майката и/или консумирането на храна, има незначително намаляване на телесното тегло на потомството (в сравнение с контролите). При пре- и постнатални проучвания при плъхове лечението на майката няма ефект върху поведенческото или репродуктивното развитие на поколението при експозиция на дози над 240 пъти препоръчваната поддържаща дневна доза при хора (на базата на mg/m2).

Не са наблюдавани тумори, свързани със съединението, в 2-годишно проучване при плъхове с експозиции на прасугрел в диапазона до над 75 пъти препоръчваните терапевтични експозиции при хора (въз основа на плазмената експозиция на циркулиращите активни и основни метаболити при хора). Има увеличено разпространение на туморите (хепатоцелуларни аденоми) при мишки, изложени в продължение на 2 години на високи дози (>75 пъти експозицията при хора), но това се смята за вторично по отношение на прасугрел-индуцираната ензимна индукция. Добре документирани в литературата са чернодробните тумори на специфична група гризачи и лекарствено-индуцираната ензимна индукция. Увеличаването на чернодробните тумори с прилагането на прасугрел при мишки не се смята за практически значим риск при хората.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката: Микрокристална целулоза Манитол (E421) Кроскармелоза натрий Хипромелоза (E464) Магнезев стеарат

Филмово покритие: Лактоза монохидрат Хипромелоза (E464)

Титанов диоксид (E171) Триацетин (E1518)

Железен оксид, червен (E172) {само Efient 10 mg} Железен оксид, жълт (E172)

Талк

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

Efient 10 mg:

3 години

Efient 5 mg:

2 години

6.4Специални условия за съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия за съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от въздух и влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Блистери от алуминиево фолио в картонени кутии с 14, 28, 30, 30 (х1), 56, 84, 90 (х1) и 98 таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48

81379 Munich

Германия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Efient 5 mg:

EU/1/08/503/001 – 007, 015

Efient 10 mg:

EU/1/08/503/008 – 014, 016

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 25 февруари 2009 г. Дата на последно подновяване: 13 ноември 2013 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта