Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Elaprase (idursulfase) – кратка характеристика на продукта - A16AB09

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоElaprase
ATC кодA16AB09
Веществоidursulfase
ПроизводителShire Human Genetic Therapies AB Vasagatan 7, 111 20 Stockholm, Sweden

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Elaprase 2 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един флакон съдържа 6 mg идурсулфаза (idursulfase). Един ml съдържа 2 mg идурсулфаза*.

Помощно вещество с известно действие Един флакон съдържа 0,482 mmol натрий.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

* идурсулфаза се произвежда чрез рекомбинантна ДНК технология в непрекъсната човешка клетъчна линия.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор (стерилен концентрат). Бистър до леко опалесциращ безцветен разтвор.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Elaprase е показан за продължително лечение на пациенти със синдром на Hunter (Мукополизахаридоза, тип II, МПЗ II).

Проведените клинични изпитвания не са включвали хетерозиготни жени.

4.2Дозировка и начин на приложение

Това лечение трябва да се наблюдава от лекар или от друг медицински специалист с опит в лечението на пациенти със заболяването МПЗ ІІ или други наследствени метаболитни нарушения.

Дозировка

Прилаганата доза Elaprase е 0,5 mg/kg телесно тегло веднъж седмично чрез интравенозна инфузия с продължителност 3 часа, която може да бъде редуцирана постепенно до 1 час, ако не се наблюдават свързани с инфузията реакции (вж. точка 4.4).

За указания за употреба, вижте точка 6.6.

При пациентите, приемали лечението в клиниката в продължение на няколко месеца и които понасят инфузиите добре, може да се обмисли инфузирането да става в домашни условия. Инфузиите в домашни условия трябва да се извършват под наблюдението на лекар или друг медицински специалист.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Липсва клиничен опит при пациенти, по-възрастни от 65 години.

Пациенти с бъбречни или чернодробни увреждания

Липсва клиничен опит при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Дозата при деца и юноши е същата като при възрастни – 0,5 mg/kg телесно тегло седмично.

Начин на приложение За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Тежка или животозастрашаваща свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, ако свръхчувствителността не може да бъде контролирана.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Реакции, свързани с инфузията

Подложени на терапия с идурсулфазa пациенти могат да развият свързани с инфузията реакции (вж. точка 4.8). Най-честите, свързани с инфузията реакции по време на клиничните изпитвания включват кожни реакции (обрив, пруритус, уртикария), пирексия, главоболие, хипертония и зачервяване. Свързаните с инфузията реакции са лекувани или облекчавани чрез намаляване на скоростта на инфузията, нейното прекъсване или с помощта на лекарствени продукти като антихистаминови средства, антипиретици, ниски дози кортикостероиди (преднизон и метилпреднизолон) или бета-агонист под формата на аерозол. Прекратяване на лечението поради реакция към инфузията не се е наложило при нито един пациент в хода на клиничните проучвания.

Инфузията трябва да се прилага със специално внимание при пациенти със съществуващо тежко заболяване на дихателните пътища. Такива пациенти трябва да бъдат проследявани внимателно и инфузията трябва да се прави в подходяща клинична обстановка. Контролът на състоянието и лечението на такива пациенти трябва да се извършват с повишено внимание чрез ограничаване или прецизен мониторинг на използването на антихистаминни и други седативни лекарствени средства. В някои случаи може да се наложи прилагане на положително налягане в дихателните пътища.

Трябва да се обсъди отлагане на инфузията при пациенти с остро фебрилно респираторно заболяване. Пациенти на кислородна терапия трябва да имат на разположение съответното устройство за това лечение в готовност за употреба, в случай че развият свързана с инфузията реакция.

Анафилактоидни/анафилактични реакции При някои пациенти, лекувани с идурсулфаза, до няколко години след начало на лечението са

наблюдавани анафилактоидни/анафилактични реакции с потенциал да прераснат в животозастрашаващи. Късно проявяващи се симптоми и признаци на анафилактоидни/анафилактични реакции са наблюдавани в продължение на до 24 часа след първоначалната реакция. Ако се прояви анафилактоидна/анафилактична реакция, инфузията трябва да бъде незабавно прекратена и да се започне съответно лечение и наблюдение. Трябва да се спазват действащите медицински стандарти за спешно лечение. Пациентите, получили тежки или неподдаващи се на лечение анафилактоидни/анафилактични реакции, могат да изискват продължително клинично проследяване. Пациенти, които са получили анафилактоидни/анафилактични реакции, трябва да се лекуват с повишено внимание при повторно приложение на идурсулфаза, като по време на инфузиите трябва да са налице

подходящо обучен персонал и апаратура за спешна реанимация (включително епинефрин). Тежка или потенциално животозастрашаваща свръхчувствителност е противопоказание за повторно прилагане, ако свръхчувствителността не може да бъде контролирана (вж. точка 4.3).

Пациенти с генотип с пълна делеция/голямо пренареждане В отговор на експозицията на идурсулфаза при педиатрични пациенти с генотип с пълна

делеция/голямо пренареждане съществува голяма вероятност от образуване на антитела, включително неутрализиращи антитела. При пациенти с този генотип съществува по-голяма вероятност от развитие на нежелани реакции, свързани с инфузията, и те са склонни да показват слаб отговор, както е оценено от намаляването на отделените глюкозаминогликани в урината, размера на черния дроб и обема на далака в сравнение с пациентите с миссенс мутация в генотипа. Решението за лечение на пациентите трябва да се взема на индивидуална основа (вж. точка 4.8).

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа 0,482 mmol натрий (или 11,1 mg) на флакон. Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани официални проучвания за взаимодействията на идурсулфаза с лекарствени продукти.

На базата на метаболизма на идурсулфазa в клетъчните лизозоми той не би трябвало да влиза във взаимодействия, медиирани от цитохром P450.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Липсват или има ограничени данни от употребата на идурсулфаза при бременни жени.

Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на идурсулфаза по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали идурсулфаза се екскретира в кърмата. Наличните данни при животни

показват екскреция на идурсулфаза в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с идурсулфаза, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет Не са установени ефекти върху мъжкия фертилитет в проучвания на репродуктивните функции върху плъхове.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Идурсулфаза не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Почти всички нежелани реакции, съобщени за 32-мата пациенти, лекувани с 0,5 mg/kg идурсулфаза седмично в 52-седмичното плацебо контролирано проучване TKT024 фаза II/III, са леки до умерено тежки. Най-чести са свързаните с инфузията реакции, като 202 от тях са съобщени за 22 от 32-мата пациенти след прилагане на общо 1 580 инфузии. При групата на

лечение с плацебо са съобщени 128 свързани с инфузията реакции при 21 от 32-мата пациенти след прилагане на общо 1 612 инфузии. Тъй като по време на която и да е отделна инфузия може да се е появила повече от една реакция, свързана с инфузията, е вероятно горните данни да водят до завишена оценка на реалната честота на реакциите към инфузията. По същност и степен на тежест съответните реакции в групата на плацебо са подобни на тези в третираната група. Най-честите от тези, свързани с инфузията, реакции включват кожни реакции (обрив, пруритус, уртикария), пирексия, главоболие, хипертония и зачервяване. При лечение без прекъсване честотата на свързаните с инфузията реакции намалява във времето.

Табличен списък на нежеланите реакции Нежеланите реакции са изброени в таблица 1, като информацията е представена по системо-

органни класове и честота. Честотата е представена като много чести (≥1/10) или чести (≥1/100 до <1/10). Появяването на дадена нежелана реакция при отделен пациент се дефинира като честа с оглед на броя лекувани пациенти. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на сериозността. Нежеланите реакции, съобщени само през постмаркетинговия период, също са включени в таблицата с категория на честота „с неизвестна честота“ (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 1: Нежелани реакции от клинични изпитвания и от постмаркетинговия опит при пациенти, лекувани с Elaprase.

Системо-органни

Нежелана реакция (предпочитан термин)

класове

Много чести

Чести

С неизвестна честота

 

 

 

 

Нарушения на имунната система

 

 

 

 

 

Анафилактоидна/

 

 

 

анафилактична

 

 

 

реакция

Нарушения на нервната система

 

Главоболие

Замаяност, тремор

 

Сърдечни нарушения

 

 

 

 

Цианоза, аритмия,

 

 

 

тахикардия

 

Съдови нарушения

 

 

 

Хипертония,

Хипотония

 

 

зачервяване

 

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

 

Хриптене, диспнея

Хипоксия, тахипнея,

 

 

 

бронхоспазъм,

 

 

 

кашлица

 

Стомашно-чревни нарушения

 

 

 

Коремна болка, гадене,

Оток на езика

 

 

диспепсия, диария,

 

 

 

повръщане

 

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

 

 

Уртикария, обрив,

Еритема

 

 

пруритус

 

 

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

 

 

Артралгия

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

 

Пирексия, гръдна

Оток на лицето,

 

 

болка, оток в мястото

периферен оток

 

 

на приложението

 

 

Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции

Свързана с инфузията

реакция

Описание на избрани нежелани реакции Като цяло, сериозни нежелани реакции в рамките на клиничните проучвания са съобщени при

общо 5 пациенти, получавали доза от 0,5 mg/kg седмично или през седмица. При четирима от тях в хода на една или няколко инфузии е наблюдаван пристъп на хипоксия, който е наложил кислородна терапия при 3-ма с тежко съществуващо обструктивно заболяване на дихателните пътища (2-ма със съществуваща трахеостомия). Най-тежкият пристъп е наблюдаван при пациент с фебрилно респираторно заболяване и е свързан с хипоксия по време на инфузията, довела до кратък гърч. При четвъртия пациент със съществуващо респираторно заболяване с по-малка степен на тежест настъпва спонтанно отзвучаване на пристъпа малко след прекъсване на инфузията. Посочените събития не са рецидивирали при последващите инфузии след намаляване на скоростта на инфузията и преинфузионно приложение на лекарствени средства, обикновено ниски дози стероиди, антихистаминов продукт и бета-агонист под формата на аерозол. При петия пациент, със съществуваща кардиопатия, по време на проучването са диагностицирани камерна екстрасистолия и белодробна емболия.

Има постмаркетингови съобщения за анафилактоидни/анафилактични реакции (вж. точка 4.4).

При пациентите с генотип пълна делеция/голямо пренареждане има по-голяма вероятност от развитие на нежелани събития, свързани с инфузията (вж. точка 4.4).

Имуногенност

В рамките на 4 клинични проучвания (TKT008, TKT018, TKT024 и TKT024EXT)

53/107 пациенти (50%) развиват в определен момент анти-идурсулфазa IgG антитела. Общото съотношение на неутрализиращите антитела е 26/107 пациенти (24%).

В post-hoc анализа на имуногенността на данни от проучвания TKT024/024EXT, 51% (32/63) от пациентите, лекувани с идурсулфаза 0,5 mg/kg седмично, имат поне 1 кръвна проба, която е положителна при изследване за антитела срещу идурсулфаза, а 37% (23/63) са положителни при изследване за антитела при най-малко три последователни посещения от проучването. Двадесет и един процента (13/63) са положителни при изследване за неутрализиращи антитела поне веднъж и 13% (8/63) са положителни при изследване за неутрализиращи антитела при най-малко три последователни посещения от проучването.

Клинично проучване HGT-ELA-038 оценява имуногенността при деца на възраст от 16 месеца до 7,5 години. По време на 53-седмичното проучване 67,9% (19 от 28) от пациентите имат най- малко една кръвна проба, която е положителна при изследване за антитела срещу идурсулфаза, и 57,1% (16 от 28) са положителни при изследване за антитела при най-малко три последователни посещения от проучването. Петдесет и четири процента от пациентите са положителни при изследване за неутрализиращи антитела при най-малко едно посещение и половината от пациентите са положителни при изследване за неутрализиращи антитела при най-малко три последователни посещения от проучването.

Всички пациенти с генотип с пълна делеция/голямо пренареждане образуват антитела и по- голямата част от тях (7/8) също са с положителен резултат при най-малко три последователни изследвания за неутрализиращи антитела. Всички пациенти с генотип с фреймшифт мутация/мутация на мястото на сплайсинга образуват антитела и 4/6 от тях също са с положителен резултат за наличие на неутрализиращи антитела най-малко при три последователни посещения в рамките на проучването. Пациенти с антитяло-негативен статус са открити изключително в групата генотипи с миссенс мутации (вж. точки 4.4 и 5.1).

Педиатрична популация Нежеланите реакции, съобщавани при педиатричната популация, като цяло са сходни с тези, наблюдавани при възрастни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Няма съобщения за случаи на предозиране на Elaprase.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други продукти повлияващи храносмилателната система и метаболизма – ензими, ATC код: A16AB09.

Механизъм на действие

Синдромът на Hunter е Х-свързана болест, причинена от инсуфициентни нива на лизозомния ензим идуронат-2-сулфатаза. Идуронат-2-сулфатазата катаболизира глюкозаминогликаните (ГАГ) дерматан сулфат и хепаран сулфат чрез отцепване на свързаните с олигозахаридите сулфатни части. Поради липсата или недостига на ензима идуронат-2-сулфатаза при пациенти със синдром на Hunter в клетките прогресивно се кумулират глюкозаминогликани, което води до клетъчно набъбване, органомегалия, тъканна деструкция и органно-системна дисфункция.

Идурсулфазa представлява пречистена форма на лизозомния ензим идуронат-2-сулфатаза и се произвежда в човешка клетъчна линия, като осигурява профил на гликозилиране при човека, който е аналогичен на този при естествено срещащия се ензим без патологични отклонения.

Идурсулфазa се секретира като гликопротеин, състоящ се от 525 аминокиселини и съдържа 8 N-свързани места на гликозилиране, които са заети от комплексни, хибридни и с високо съдържание на маноза олигозахаридни вериги. Идурсулфазa има молекулно тегло от приблизително 76 kD.

Лечението на пациенти със синдрома на Hunter с интравенозно прилагане на идурсулфаза осигурява екзогенни количества от ензима за поемане от клетъчните лизозоми. Манозо-6- фосфатните (M6P) остатъци върху олигозахаридните вериги позволяват специфично свързване на ензима с M6P рецепторите върху клетъчната повърхност, което води до навлизане на ензима в клетката (клетъчна интернализация), насочването му към вътреклетъчните лизозоми и последващ катаболизъм на натрупаните ГАГ.

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефикасността на Elaprase е доказана в три клинични проучвания: две рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания (TKT008 и TKT024) при възрастни и деца на възраст над 5 години и едно открито проучване на безопасността (HGT-ELA-038) при деца на възраст между 16 месеца и 7,5 години.

В двете рандомизирани плацебо-контролирани клинични проучвания са включени 108 пациенти-мъже със синдром на Hunter и широка гама от симптоми, като 106 са продължили лечението в две открити проучвания, продължение на основното.

Проучване TKT024

В 52-седмично рандомизирано двойно сляпо плацебо-контролирано клинично проучване 96 пациенти на възраст от 5 г. до 31 г. са лекувани с Elaprase 0,5 mg/kg седмично (n=32) или 0,5 mg/kg през седмица (n=32), или плацебо (n=32). Проучването включва пациенти с

документирана недостатъчна активност на идуронат-2-фосфатазата, прогнозиран в проценти форсиран витален капацитет (FVC) <80% и степен на тежест на болестта в широк спектър.

Първичната крайна точка за ефикасност е двукомпонентен съставен резултат, базиращ се на сумата от ранговете на промяната от базисната стойност до края на проучването, на разстоянието, което пациентът преминава с ходене за 6 мин. (6-минутен тест с ходене или 6MWT) като мярка за издръжливост и % прогнозиран форсиран витален капацитет (FVC) като мярка на белодробната функция. Крайната точка се различава сигнификантно в сравнение с групата на плацебо при пациентите, получаващи ежеседмично лечение (p=0,0049).

Извършени са анализи на допълнителните клинични ползи по отделни компоненти на съставния резултат от първичната крайна точка – промяна на FVC като абсолютна стойност, промяна на нивата на ГАГ в урината, обеми на черния дроб и слезката, измерване на форсирания експираторен обем за 1 сек. (FEV1) и промяна на левокамерната маса (LVM). Резултатите са представени в Таблица 2.

Таблица 2. Резултати от основно клинично проучване с доза 0,5 mg/kg седмично (проучване TKT024).

 

52-седмично лечение

 

 

 

по 0,5 mg/kg седмично

 

 

 

 

 

 

 

 

Маргинално претеглена

Средна разлика

P-стойност

 

(регистрирана пределна

между лекуваните

(В сравнение

 

стойност)

 

в сравнение с тези

с плацебо)

 

Средна стойност

на плацебо

 

 

(стандартна грешка)

(стандартна

 

 

Идурсулфа

Плацебо

грешка)

 

Крайна точка

зa

 

 

 

Съставен (6MWT и

74,5 (4,5)

55,5 (4,5)

19,0 (6,5)

0,0049

%FVC)

 

 

 

 

6MWT (m)

43,3 (9,6)

8,2 (9,6)

35,1 (13,7)

0,0131

% прогнозиран FVC

4,2 (1,6)

-0,04 (1,6)

4,3 (2,3)

0,0650

FVC обем като

0,23 (0,04)

0,05 (0,04)

0,19 (0,06)

0,0011

абсолютна стойност (l)

 

 

 

 

Нива на ГАГ в урината

-223,3 (20,7)

52,23 (20,7)

-275,5 (30,1)

<0,0001

(μg GAG/mg креатинин)

 

 

 

 

% промяна на

-25,7 (1,5)

-0,5 (1,6)

-25,2 (2,2)

<0,0001

чернодробния обем

 

 

 

 

% промяна на обема на

-25,5 (3,3)

7,7 (3,4)

-33,2 (4,8)

<0,0001

слезката

 

 

 

 

Общо 11 от 31 (36%) пациенти в групата на ежеседмично лечение срещу 5 от 31 (16%) пациенти в групата на плацебо демонстрират увеличение на FEV1 от поне 0,02 l в или преди края на проучването, което показва зависимо от дозата подобрение на обструкцията на дихателните пътища. В края на проучването пациентите в групата на ежеседмично лечение демонстрират клинично значимо средно подобрение на FEV1 от 15%.

Нивата на ГАГ в урината се нормализират до под горната граница на нормалните стойности (дефинирана като 126,6 µg ГАГ/mg креатинин) при 50% от пациентите на ежеседмично лечение.

80% (20 пациенти) от 25-те пациенти с патологично увеличен черен дроб при базисния преглед в групата на ежеседмично лечение показват редукция на чернодробния обем до границите на нормата в края на проучването.

Трима от 9-те пациенти с патологично увеличена слезка при базисния преглед в групата на ежеседмично лечение показват нормализиране на обема на слезката в края на проучването.

При базисния преглед приблизително половината от пациентите в групата на ежеседмично лечение (15 от 32; 47%) показват левокамерна хипертрофия, определена като индекс на левокамерната маса (LVM) >103 g/m2. В края на проучването стойностите на LVM се нормализират при 6 (40%) от тях.

При продължение на това проучване (TKT024EXT) всички пациенти приемат идурсулфаза ежеседмично в продължение на до 3,2 години.

При пациентите, които при проучване TKT024 първоначално са рандомизирани към ежеседмично прилагане на идурсулфаза, средното максимално подобрение в изминатото за шест минути разстояние настъпва на месец 20, а средният процент на прогнозирания FVC е най-висок на месец 16.

При всички пациенти, статистически значимо средно увеличение спрямо изходното ниво на лечението (за пациентите на идурсулфаза при TKT024 изходно ниво е TKT024, а за пациентите на плацебо при TKT024 – седмица 53) се наблюдава при изминатото разстояние при 6MWT в повечето изследвани времеви точки, като значимите средни и процентни увеличения варират от съответно 13,7 m до 41,5 m (максимум на месец 20) и от 6,4% до 13,3% (максимум на месец 24). В повечето изследвани времеви точки, при пациентите в първоначалната група на ежеседмично лечение от проучване TKT024 се наблюдава подобрение в изминатото разстояние в по-голяма степен, отколкото при пациентите в останалите две групи на лечение.

При всички пациенти средният процент на прогнозирания FVC значимо се повишава на месец 16, въпреки че към месец 36 е сходен с изходния. Пациентите с най-тежко белодробно увреждане на изходно ниво (измерено посредством процента на прогнозирания FVC) като цяло демонстрират най-малко подобрение.

Статистически значими увеличения в абсолютния обем FVC спрямо изходното ниво на лечението се наблюдават при повечето прегледи за всички групи на лечение и за всяка от предишните групи на лечение от проучване TKT024. Средните промени варират от 0,07 l до 0,31 l, a процентът е в диапазона от 6,3% до 25,5% (максимум на месец 30). За всяка от времевите точки, средните и процентни изменения спрямо изходното ниво на лечението са най- големи в групата пациенти на ежеседмично прилагане от проучване TKT024.

На последния преглед, 21 от 31 пациенти от групата на ежеседмично прилагане, 24 от 32 от групата на прилагане през седмица и 18 от 31 пациенти от групата на плацебо, всички от проучване TKT024, имат крайни нормализирани нива на ГАГ в урината, които са под горната граница на нормата. Промените в нивата на ГАГ в урината са най-ранните признаци на клинично подобрение при лечението с идурсулфаза, като най-големите им понижения се наблюдават през първите четири месеца от лечението при всички групи на лечение. Промените от месец 4 до месец 36 са малки. Колкото по-високи са нивата на ГАГ в урината на изходно ниво, толкова по-голямо е понижението им при лечението с идурсулфаза.

Намаленията в размера на черния дроб и далака, наблюдавани в края на проучване TKT024 (седмица 53), се запазват при всички пациенти по време на продължението на проучването (TKT024EXT), независимо от предишното лечение, към което са били причислени. Към месец 24 размерът на черния дроб се нормализира при 73% (52 от 71) от пациентите с хепатомегалия на изходно ниво. Освен това, към месец 8 средният размер на черния дроб намалява до почти максимално възможното при всички вече лекувани пациенти, като на месец 36 се наблюдава леко увеличение. Намалениe в средния размер на черния дроб се наблюдават независимо от възрастта, тежестта на заболяването, наличието на IgG антитела или на неутрализиращи антитела. Към месец 12 и месец 24 размерът на далака се нормализира при 9,7% от пациентите със спленомегалия от групата на ежеседмично прилагане при проучване TKT024.

Средният индекс на масата на лявата сърдечна камера (LVMI) остава постоянен за 36 месеца лечение с идурсулфаза във всяка от групите на лечение при проучване TKT024.

В post-hoc анализ на имуногенността при проучвания TKT024 и TKT024EXT (вж. точка 4.8) е доказано, че пациентите имат или миссенс мутация, или фреймшифт/нонсенс мутация. След 105 седмици с експозиция на идурсулфаза нито статусът на антителата, нито генотипът са оказали влияние върху намаляването на размера на черния дроб и на далака или върху разстоянието, изминато при 6-минутния тест с ходене или на измерванията от форсирания витален капацитет. Пациентите, които са положителни при изследване за антитела, показват по-малко намаление на глюкозаминогликани в урината, отколкото пациентите, които са отрицателни за антитела. Не са установени по-дългосрочните ефекти на образуване на антитела върху клиничните резултати.

Проучване HGT-ELA-038

Това е открито, многоцентрово проучване с едно рамо на инфузии на идурсулфаза при пациенти от мъжки пол със синдром на Hunter на възраст между 16 месеца и 7,5 години.

Резултатът от лечението с идурсулфаза е до 60% намаление на диурезата на глюкозаминогликаните и намаляване на размера на черния дроб и далака: резултатите са сравними с тези от проучване TKT024. Намаленията са видими от седмица 18 и се поддържат до седмица 53. Пациенти, при които се установява висок титър на антитела, показват по-слаб отговор към идурсулфаза, оценен чрез отделените глюкозаминогликани в урината и чрез размера на черния дроб и далака.

Анализи на генотипите на пациентите в проучване HGT-ELA-038

Пациентите са класифицирани в следните групи: миссенс мутации (13), пълна делеция/голямо пренареждане (8) и фреймшифт мутации/мутации на мястото на сплайсинга (5). Един пациент не е класифициран/не може да бъде класифициран.

Генотипът с пълна делеция/голямо пренареждане най-често се свързва с образуване на антитела и неутрализиращи антитела към идурсулфаза във висок титър и вероятността да се демонстрира слаб отговор към лекарствения продукт е най-голяма. Въз основа на антитяло-отговора или на генотипа обаче не е възможно да се предвиди точно индивидуалният клиничен резултат.

Липсват клинични данни, показващи полза за неврологичните прояви на това разстройство.

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“.

Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този продукт.

Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и тази КХП съответно ще се актуализира.

5.2Фармакокинетични свойства

Идурсулфазa се усвоява чрез селективни рецептор-медиирани механизми, включващи свързване с манозо-6-фосфатните рецептори. След клетъчната интернализация се локализира в рамките на клетъчните лизозоми, като по този начин се ограничава разпределението на протеина. Разграждането на идурсулфазa се извършва чрез по принцип добре проучените механизми на белтъчна хидролиза, като в резултат се получават малки пептиди и аминокиселини и, следователно, не се очаква увреждане на бъбречната или чернодробната функция да повлияе на фармакокинетиката на идурсулфаза.

Фармакокинетичните параметри, измерени по време на първата инфузия на седмица 1 от проучвания TKT024 (рамо 0,5 mg/kg седмично) и HGT-ELA-038, са показани в таблица 3 и таблица 4 по-долу, съответно като функция от възрастта и телесното тегло.

Таблица 3. Фармакокинетични параметри на седмица 1 като функция от възрастта при проучвания TKT024 и HGT-ELA-038

 

 

 

 

Проучване

 

 

HGT-ELA-038

 

 

TKT024

 

Възраст

1,4 дo 7,5

5 до 11

12 до 18

> 18

(години)

(n=27)

(n=11)

(n=8)

(n=9)

Cmax (μg/ml)

1,3

± 0,8

1,6

± 0,7

1,4 ± 0,3

1,9 ± 0,5

Средно ± SD

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

224,3 ± 76,9

238 ± 103,7

196 ± 40,5

262 ± 74,5

(min*μg/ml)

 

 

 

 

 

 

Средно ± SD

 

 

 

 

 

 

CL

2,4

± 0,7

2,7

± 1,3

2,8 ± 0,7

2,2 ± 0,7

(ml/min/kg)

 

 

 

 

 

 

Средно ± SD

 

 

 

 

 

 

Vss (ml/kg)

± 423

± 109

184 ± 38

169 ± 32

Средно ± SD

 

 

 

 

 

 

Пациентите в проучванията TKT024 и HGT-ELA-038 са стратифицирани и в пет тегловни категории, както е показано в следващата таблица:

Таблица 4. Фармакокинетични параметри на седмица 1 като функция от телесното тегло в проучвания TKT024 и HGT-ELA-038

Тегло (kg)

<20

≥ 20

и < 30

≥ 30

и < 40

≥ 40

и < 50

≥ 50

 

(n=17)

(n=18)

(n=9)

(n=5)

(n=6)

Cmax (μg/ml)

1,2

± 0,3

1,5

± 1,0

1,7

± 0,4

1,7

± 0,7

1,7 ± 0,7

Средно ± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

206,2 ± 33,9

234,3

± 103,0

231,1

± 681,0

260,2

± 113,8

251,3 ± 86,2

(min*μg/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CL

2,5

± 0,5

2,6

± 1,1

2,4

± 0,6

2,4

± 1,0

2,4 ± 1,1

(ml/min/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Средно ± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vss

± 105

± 528

171 ± 52

160 ± 59

181 ± 34

(ml/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

По-голям обем на разпределение в стационарно състояние (Vss) е наблюдаван в групите с най- ниско тегло.

Като цяло не е имало очевидна тенденция нито при системната експозиция, нито при скоростта на клирънс на идурсулфаза по отношение на възрастта или телесното тегло.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при еднократно прилагане, токсичност при многократно прилагане, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието, както и за мъжкия фертилитет.

Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие.

Проучванията при животни показват екскреция на идурсулфаза в млякото.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Полисорбат 20 Натриев хлорид

Двуосновен натриев фосфат хептахидрат Едноосновен натриев фосфат монохидрат Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

6.3Срок на годност

3 години Демонстрирана е химична и физична стабилност след отваряне на опаковката с

продължителност 8 часа при 25°C.

След разреждане От гледна точка на микробиологичната безопасност продуктът трябва да се употреби веднага

след разреждането. Ако не се употреби веднага, потребителят носи отговорност за срока на съхранение след първо отваряне на опаковката и за условията преди неговата употреба, като те не трябва да бъдат по-продължителни от 24 часа при 2 до 8°C.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Флакон 5 ml (стъкло тип I) със запушалка (бутилова гума с покритие от съдържаща флуор смола), с обкатка и синьо отчупващо се капаче. Един флакон съдържа 3 ml концентрат за инфузионен разтвор.

Опаковки по 1, 4 и 10 флакона. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Всеки флакон с Elaprase е предназначен само за еднократна употреба и съдържа 6 mg идурсулфазa в 3 ml разтвор. Elaprase е предназначен за интравенозна инфузия и трябва да бъде разреждан с инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) преди употреба. Препоръчително е общият обем на инфузията да се приложи, като се използва вграден филтър с размер на порите 0,2 µm. Elaprase не трябва да се влива с други лекарствени продукти в инфузионната система.

-Броят на флаконите, подлежащи на разреждане, трябва да се определи на базата на индивидуалното тегло на пациента и препоръчваната доза от 0,5 mg/kg.

-Разтворът във флаконите не трябва да се използва, ако е с променен цвят или съдържа видими частици. Разтворът не трябва да се разклаща.

-Изчисленият обем Elaprase трябва да се изтегли от съответния брой флакони.

-Общият необходим обем Elaprase трябва да се разреди със 100 ml инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Трябва да се полагат грижи за осигуряване на

стерилността на приготвяните разтвори, тъй като Elaprase не съдържа никакви консерванти или бактериостатични агенти; трябва да се спазва асептична техника. След разреждане разтворът трябва да се разбърка внимателно, но да не се разклаща.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Shire Human Genetic Therapies AB Vasagatan 7

111 20 Stockholm

Швеция

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/06/365/001-003

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 8 януари 2007 г. Дата на последно подновяване: 3 октомври 2011 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта