Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Elonva (corifollitropin alfa) – кратка характеристика на продукта - G03GA09

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоElonva
ATC кодG03GA09
Веществоcorifollitropin alfa
ПроизводителMerck Sharp

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Elonva 100 микрограма инжекционен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 100 микрограма корифолитропин алфа* (corifollitropin alfa) в 0,5 ml инжекционен разтвор.

*корифолитропин алфа е гликопротеин, произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетъчна линия от яйчник на китайски хамстер (CHO).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие:

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на инжекция, т.е. практически не съдържа натрий.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекция)

Бистър и безцветен воден разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Elonva е показан за контролирана овариална стимулация (КОС) в комбинация с гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRH) антагонист за развитие на множествени фоликули при жени, включени в програма за асистирана репродукция.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Elonva трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на проблеми с фертилитета.

Дозировка

При лечението на жени в репродуктивна възраст дозата Elonva се определя в зависимост от телесното тегло и възрастта.

-Еднократна доза от 100 микрограма се препоръчва при жени с телесно тегло по-малко от или равно на 60 килограма и на възраст 36 години или по-млади.

-Еднократна доза от 150 микрограма се препоръчва при жени:

-с телесно тегло над 60 килограма, независимо от възрастта.

-с телесно тегло 50 килограма или повече и на възраст над 36 години.

Жени на възраст над 36 години с телесно тегло под 50 килограма не са проучвани.

 

 

 

Телесно тегло

 

 

 

Под 50 kg

50 – 60 kg

Над 60 kg

 

36 години или

100 микрограма

100 микрограма

150 микрограма

Възраст

по-млади

 

 

 

 

Над 36 години

Не са проучвани.

150 микрограма

150 микрограма

Препоръчителните дози Elonva са установени само при схема на лечение с GnRH антагонист, прилаган от ден 5 или ден 6 от стимулацията нататък (вж. точки 4.1, 4.4 и 5.1).

Ден 1 от стимулацията:

Elonva се прилага като еднократна подкожна инжекция, за предпочитане в областта на корема, по време на ранната фоликулна фаза на менструалния цикъл.

Ден 5 или 6 от стимулацията:

Лечението с GnRH антагонист трябва да започне на ден 5 или 6 от стимулацията в зависимост от овариалния отговор, т.е. брой и размер на зреещите фоликули. Едновременното определяне на серумните нива на естрадиол може също да бъде от полза. GnRH антагонист се използва за предотвратяване на преждевременно настъпване на пик в нивата на лутеинизиращия хормон

(LH).

Ден 8 от стимулацията:

Седем дни след инжектирането на Elonva на ден 1 от стимулацията, лечението с КОС може да продължи с ежедневно инжектиране на (рекомбинантен) фоликулостимулиращ хормон [(rec)FSH] докато бъде достигнат критерият за стимулиране на крайното узряване на яйцеклетките (наличие на 3 фоликула ≥ 17 mm). Дневната доза (rec)FSH зависи от степента на овариалния отговор. При жени с нормален отговор се препоръчва прилагане на дневна доза от 150 IU (rec)FSH. В зависимост от овариалния отговор приложението на (rec)FSH може да се пропусне в деня на прилагане на човешки хорионгонадотропин (hCG). По принцип адекватно фоликулно развитие се постига средно до деветия ден от лечението (варира от 6 до 18 дни).

При наличие на 3 фоликула 17 mm се поставя еднократна инжеция от 5 000 до 10 000 IU hCG същия ден или на следващия ден за индуциране на крайното узряване на яйцеклетките. В случай на прекомерен овариален отговор вижте препоръките в точка 4.4 за намаляване на риска от развитие на синдром на овариална хиперстимулация (СОХС).

Специални популации

Бъбречно увреждане Не са провеждани проучвания при пациенти с бъбречна недостатъчност. Степента на

елиминиране на корифолитропин алфа може да бъде намалена при жени с бъбречна недостатъчност, поради което използването на Elonva при тези жени не се препоръчва (вж.

точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане Въпреки, че няма данни от прилагането на корифолитропин алфа при пациенти с чернодробни

увреждания, най-вероятно чернодробните увреждания не повлияват елиминирането на корифолитропин алфа (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

В рамките на одобреното показание няма подходящо приложение на Elonva при педиатричната популация.

Начин на приложение

Подкожното инжектиране на Elonva може да се извършва от самата жена или партньора й след получаване на съответните указания от лекаря. Самостоятелното инжектиране на Elonva може да се извършва само от жени, които са добре мотивирани, достатъчно обучени и имат достъп до специалист.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Тумори на яйчниците, гърдата, матката, хипофизната жлеза или хипоталамуса.

Абнормно (извънменструално) вагинално кървене с неустановен/недиагностициран произход.

Първична овариална недостатъчност.

Овариални кисти или уголемени яйчници.

Анамнеза за синдром на овариална хиперстимулация (СОХС).

Предшестващ цикъл на КОС, довел до повече от 30 фоликула 11 mm, измерени чрез преглед с ултразвук.

Брой на базалните антрални фоликули > 20.

Фиброидни тумори на матката, несъвместими с бременност.

Малформации на половите органи, несъвместими с бременност.

Синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Оценка на инфертилитета преди започване на лечението

Преди започване на лечението е необходимо да се направи оценка на инфертилитета при двойката. В частност жените трябва да се изследват за хипотиреоидизъм, адренокортикална недостатъчност, хиперпролактинемия и тумори на хипофизната жлеза или хипоталамуса, и да се назначи подходящо специфично лечение. Медицински състояния, при които е противопоказана бременност, също трябва да бъдат изследвани, преди да започне лечение с Elonva.

Дозиране по време на стимулационен цикъл

Elonva се прилага само като еднократна подкожна инжекция. В рамките на същия терапевтичен цикъл не трябва да се прилагат допълнителни инжекции Elonva (вж. също точка 4.2).

След приложението на Elonva не трябва да се прилага допълнителен продукт, съдържащ FSH преди стимулацията на ден 8 (вж. също точка 4.2).

Бъбречна недостатъчност

При пациентки с лека, умерена или тежка бъбречна недостатъчност степента на елиминиране на корифолитропин алфа може да бъде намалена (вж. точки 4.2 и 5.2). Следователно при тези жени не се препоръчва прилагане на Elonva.

Не се препоръчва в протокол с GnRH агонист

Данните за употреба на Elonva в комбинация с GnRH агонист са ограничени. Резултати от малко неконтролирано проучване показват по-висок овариален отговор отколкото при

комбинацията с GnRH антагонист. Следователно, употребата на Elonva в комбинация с GnRH агонист не се препоръчва (вж. и точка 4.2).

Синдром на овариална хиперстимулация (СОХС)

СОХС като медицинско събитие се различава от неусложненото уголемяване на яйчника. Клиничните признаци и симптоми за лека и умерена форма на СОХС са болка в корема, гадене, диария, леко до умерено уголемяване на яйчниците и наличие на овариални кисти. Тежката форма на СОХС може да бъде животозастрашаваща. Клиничните признаци и симптоми на тежка форма на СОХС са наличие на големи овариални кисти, остра коремна болка, асцит, плеврален излив, хидроторакс, диспнея, олигурия, хематологични нарушения и наддаване на тегло. В редки случаи може да настъпи венозен или артериален тромбоемболизъм, асоцииран със СОХС. Във връзка със СОХС се съобщава също за преходни отклонения в показателите на чернодробната функция, които предполагат чернодробна дисфункция със или без морфологични промени при чернодробна биопсия.

СОХС може да се дължи на прилагането на hCG и при забременяване (наличие на ендогенен hCG). Ранният СОХС обикновено възниква в рамките на 10 дни след прилагане на hCG и се свързва с прекомерен овариален отговор на стимулация с гонадотропин. Късният СОХС възниква повече от 10 дни след прилагането на hCG като резултат от настъпилите хормонални промени при бременност. Поради риск от развитие на СОХС, пациентките трябва да бъдат наблюдавани в продължение на поне две седмици след прилагането на hCG.

Жени с известни рискови фактори за силен овариален отговор могат да бъдат особено предразположени към развитие на СОХС в резултат на лечението с Elonva. При жени в първи цикъл на овариална стимулация, при които рисковите фактори са само частично известни, се препоръчва да бъдат внимателно наблюдавани за ранни признаци и симптоми на СОХС.

За да се намали рискът от СОХС, преди началото и на редовни интервали по време на лечението, трябва да се провежда ултразвуков контрол върху развитието на фоликулите. Едновременното определяне на серумните нива на естрадиол може също да бъде от полза. В рамките на програмите за асистирана репродукция, повишен риск за СОХС е налице, когато има 18 или повече фоликула с диаметър 11 mm или повече. Ако са налице общо 30 или повече фоликула, се препоръчва прилагането на hCG да бъде преустановено.

В зависимост от степента на овариален отговор могат да се обмислят следните мерки за намаляване риска от развитие на СОХС:

-преустановяване на по-нататъшното стимулиране с гонадотропин за максимум

3 дни (coasting);

-преустановяване на приложението на hCG и прекратяване на терапевтичния цикъл;

-прилагане на доза hCG по-ниска от 10 000 IU за стимулиране на крайното узряване на яйцеклетките, например 5 000 IU hCG или 250 микрограма рекомбинантен hCG (което се равнява на приблизително 6 500 IU);

-прекратяване на трансфера на свежи ембриони и криопрезервация на ембриони;

-избягване приложението на hCG за поддръжка на лутеалната фаза.

Придържането към препоръчаната доза Elonva и цикълът на лечение, както и внимателното мониториране на овариалния отговор, са важни за намаляване на риска от СОХС. Ако се развие СОХС, трябва да се приложи и да се следва стандартно и подходящо лечение на СОХС.

Овариална торзия

За овариална торзия се съобщава след лечение с гонадотропини, включително с Elonva. Овариалната торзия може да се дължи на други състояния, като СОХС, бременност, предходна абдоминална операция, анамнеза за овариална торзия и предходни или настоящи кисти. Увреждане на яйчника поради намалено кръвоснабдяване може да бъде ограничено в случай на ранна диагноза и незабавно отстраняване на торзията.

Многоплодна бременност

При лечение с всички видове гонадотропини, включително с Elonva, се съобщава за възникване на многоплодни бременности и раждания. Преди започване на лечението, жената и нейният партньор трябва да бъдат информирани за потенциалните рискове за майката (усложнения на бременността и раждането) и новороденото (ниско тегло при раждане). При жените, подложени на процедури на асистирана репродукция, рискът от многоплодна бременност се асоциира главно с броя на трансферираните ембриони.

Ектопична бременност

При инфертилни жени, подложени на асистирана репродукция, е налице повишена честота на ектопични бременности. Важно е да се направи ранно ехографско потвърждение, че бременността е вътрематочна и да се изключи вероятността за извънматочна бременност.

Вродени малформации

Честотата на вродени малформации след асистирана репродукция може да е малко по-висока от тази след спонтанно зачеване. Предполага се, че това се дължи на разликите в родителските характеристики (напр. възраст на майката, характеристики на спермата) и по-високата честота на многоплодни бременности.

Овариални и други неоплазми на репродуктивната система

Има събщения за овариални неоплазми и други неоплазми на репродуктивната система, доброкачествени и злокачествени, при жени, които неколкократно са били подложени на лечение за безплодие. Не е установено дали лечението с гонадотропини увеличава риска за развитие на тези тумори при инфертилни жени.

Съдови усложнения

Съобщава се за тромбоемболични събития както свързани със, така и независимо от наличието на СОХС, в резултат на лечението с гонадотропини, включително с Elonva. Вътресъдова тромбоза, която може да възникне във вени или артериални съдове, може да доведе до намален кръвоток към жизненоважни органи или крайници. При жени с общоприети рискови фактори за тромбоемболични събития, като лична или фамилна анамнеза, тежко затлъстяване или тромбофилия, лечението с гондатропини може допълнително да увеличи този риск. При тези жени ползите от прилагане на гонадотропин трябва да се оценят спрямо рисковете. Трябва да се отбележи обаче, че бременността сама по себе си носи повишен риск за тромбоза.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействията на Elonva с други лекарствени продукти. Тъй като корифолитропин алфа не е субстрат на цитохром P450 ензимите, не се очакват метаболитни взаимодействия с други лекарствени продукти.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

В случай на експозиция на Elonva по невнимание по време на бременност, клиничните данни не са достатъчни, за да се изключи нежелан изход от бременността. При проучвания при животни е наблюдавана репродуктивна токсичност (вж. предклиничните данни за безопасността в точка 5.3). Употребата на Elonva по време на бременност не е показана.

Кърмене

Употребата на Elonva по време на кърмене не е показана.

Фертилитет

Elonva е показан за приложение при инфертилитет (вж. точка 4.1).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания върху способността за шофиране и работа с машини. Elonva може да причини замайване. Жените трябва да бъдат посъветвани, ако почувстват замайване да не шофират и да не работят с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението с Elonva в рамките на клинични изпитвания (N=2 397) са дискомфорт в областта на таза (6,0 %), СОХС (4,3 %, вж. също точка 4.4), главоболие (4,0 %), болка в областта на таза (2,9 %), гадене (2,3 %), умора (1,5 %) и болезненост в гърдите (1,3 %).

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблицата по-долу са изброени основните нежелани реакции при жени, лекувани с Elonva в рамките на клинични изпитвания и постмаркетинговото наблюдение, по системо-органни класове и честота; много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота

(от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органен клас

Честота

Нежелани реакции

Нарушения на имунната

С неизвестна честота

Реакции на свръхчувствителност, както

система

 

локални, така и генерализирани,

 

 

включително обрив*

Психични нарушения

Нечести

Променливо настроение

Нарушения на нервната

Чести

Главоболие

система

Нечести

Замайване

 

Съдови нарушения

Нечести

Топли вълни

Стомашно-чревни

Чести

Гадене

нарушения

Нечести

Раздуване на корема, повръщане,

 

 

 

диария, запек

Системо-органен клас

Честота

Нежелани реакции

Нарушения на мускулно-

Нечести

Болка в гърба

скелетната система и

 

 

съединителната тъкан

 

 

Състояния, свързани с

Нечести

Спонтанен аборт

бременността, родовия и

 

 

послеродовия период

 

 

Нарушения на

Чести

СОХС, болка в областта на таза,

възпроизводителната

 

дискомфорт в областта на таза,

система и гърдата

 

болезненост в гърдите

 

Нечести

Овариална торзия, болка в аднексите,

 

 

преждевременна овулация, болка в

 

 

гърдите

Общи нарушения и

Чести

Умора

ефекти на мястото на

 

 

приложение

Нечести

Хематом на мястото на инжектиране,

 

 

 

болка в мястото на инжектиране,

 

 

чувствителност

Изследвания

Нечести

Повишена аланин аминотрансфераза,

 

 

повишена аспартат аминотрансфераза

Наранявания, отравяния

Нечести

Болка, свързана с процедурата

и усложнения,

 

 

възникнали в резултат на

 

 

интервенции

 

 

*Нежеланите реакции са установени по време на постмаркетингово наблюдение.

Описание на избрани нежелани реакции

Освен това са съобщени и случаи на ектопична бременност и многоплодна бременност. Смята се, че те са свързани с асистирана репродукция или последваща бременност.

В редки случаи тромбоемболията се свързва с лечението с Elonva, както и с други гонадотропини.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Прилагането на повече от една инжекция Elonva в рамките на един терапевтичен цикъл или прилагането на прекалено висока доза Elonva и/или (rec)FSH може да повиши риска от СОХС. Вижте точка 4.4 относно мерки за намаляване риска от СОХС.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: полови хормони и модулатори на половата система,

гонадотропини, ATC код: G03GA09

Механизъм на действие

Корифолитропин алфа е разработен като стимулант на фоликулното развитие с удължено действие със същия фармакодинамичен профил като (rec)FSH, но със значително по-удължено действие от FSH. Поради способността си да инициира и поддържа растежа на множествени фоликули в продължение на цяла седмица, еднократната подкожна инжекция с препоръчаната доза Elonva може да замести първите седем инжекции с който и да е (rec)FSH продукт за ежедневно прилагане в рамките на терапевтичния цикъл на КОС. Удълженото действие на FSH е постигнато чрез добавяне на карбокси-терминален пептид от бета-субединицата на човешки хорионгонадотропин (hCG) към бета-веригата на човешкия FSH. Корифолитропин алфа не проявява присъща LH/hCG активност.

Клинична ефикасност и безопасност

Втри рандомизирани, двойнослепи клинични изпитвания, лечението с еднократна подкожна инжекция Elonva, 100 микрограма (проучване ENSURE) или 150 микрограма

(проучвания ENGAGE и PURSUE), през първите седем дни от КОС, е сравнено с лечение с ежедневно прилаган recFSH, съответно в дози от 150, 200 или 300 IU. Във всяко от трите клинични изпитвания е приложено потискане на хипофизата посредством GnRH антагонист (инжекция ганиреликс ацетат в дневна доза от 0,25 mg).

Впроучването ENSURE 396 здрави жени с нормална овулация, на възраст от 18 до 36 години, с телесно тегло по-малко от или равно на 60 kg, са преминали един цикъл на лечение със

100 микрограма Elonva и потискане на функцията на хипофизата с GnRH антагонист, като част от програма за асистирана репродукция. Първичната крайна точка за ефикасност е броят на взетите яйцеклетки. Медианата на общата продължителност на стимулация е 9 дни в двете групи, което показва, че са необходими два дни с прилагане на recFSH, за да бъде завършена овариалната стимулация от ден 8 от стимулацията нататък (в това проучване recFSH е приложен в деня, в който е приложен hCG).

Впроучването ENGAGE 1 506 здрави жени с нормална овулация, на възраст от 18 до

36 години, с телесно тегло над 60 kg, но по-малко от или равно на 90 kg, са преминали един цикъл на лечение със 150 микрограма Elonva и потискане на функцията на хипофизата с GnRH антагонист, като част от програма за асистирана репродукция. Съпътстващите първични крайни точки за ефикасност са процентът на протичащите бременности и броят на взетите яйцеклетки. Медианата на общата продължителност на стимулация е 9 дни в двете групи, което показва, че са необходими два дни с прилагане на recFSH, за да бъде завършена овариалната стимулация от ден 8 от стимулацията нататък (в това проучване recFSH е приложен в деня, в който е приложен hCG).

В проучването PURSUE 1 390 здрави жени с нормална овулация, на възраст от 35 до 42 години, с телесно тегло по-голямо от или равно на 50 kg, са преминали един цикъл на лечение със

150 микрограма Elonva и потискане на функцията на хипофизата с GnRH антагонист, като част от програма за асистирана репродукция. Първичната крайна точка за ефикасност е процентът витални бременности. Броят на взетите яйцеклетки е ключова вторична крайна точка за ефикасност. Медианата на общата продължителност на стимулация е 9 дни в двете групи, което показва, че е необходим един ден с прилагане на recFSH, за да бъде завършена овариалната стимулация от ден 8 от стимулацията нататък (в това проучване в деня на прилагане на hCG не е приложен recFSH).

Брой взети яйцеклетки

И в трите проучвания лечението с еднократна инжекция Elonva, 100 или 150 микрограма, през първите 7 дни от КОС, води до по-висок брой взети яйцеклетки в сравнение с ежедневно прилагане на recFSH. Установената разлика, обаче, е в рамките на предварително определените

граници на еквивалентност (ENGAGE и ENSURE) или в границите на неинфериорност (PURSUE). Виж Таблица 1 по-долу.

Таблица 1: Среден брой взети яйцеклетки в ENSURE, ENGAGE и PURSUE Intent-to-Treat популация (Intent-to-Treat (ITT))

 

ENSURE

ENGAGE

PURSUE

 

(18-36-годишна възраст)

 

(35-42-годишна възраст)

Параметър

(18-36-годишна възраст)

(телесно тегло над 60 kg,

(телесно тегло по-голямо от

(телесно тегло по-малко от

но по-малко от

 

или равно на 50 kg)

 

или равно на 60 kg)

или равно на 90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

recFSH

Elonva

recFSH

Elonva

recFSH

 

100 µg

150 IU

150 µg

200 IU

150 µg

300 IU

 

N=268

N=128

N=756

N=750

N=694

N=696

Среден брой

13,3

10,6

13,8

12,6

10,7

10,3

яйцеклетки

 

 

 

 

 

 

Разлика

 

 

 

 

 

 

[95 % CI]

2,5 [1,2; 3,9]

1,2 [0,5; 1,9]

0,5 [-0,2; 1,2]

 

 

 

 

 

 

 

Бременност в резултат на цикли с незамразявани ембриони в ENGAGE и PURSUE

Впроучването ENGAGE е демонстрирана неифериорност между Elonva и recFSH чрез проценти протичаща бременност, като процент протичаща бременност се определя като наличие на поне един фетус със сърдечна дейност, доловена най-рано 10 седмици след трансфера на ембрионите.

Впроучването PURSUE е демонстрирана неифериорност между Elonva и (rec)FSH чрез проценти витална бременност, като процент витална бременност се определя като процент участници с поне един фетус със сърдечна дейност, доловена 5 до 6 седмици след трансфера на ембрионите.

Резултатите по отношение на бременността в резултат на цикли с незамразявани ембирони в проучванията ENGAGE и PURSUE са обобщени в Таблица 2 по-долу.

Таблица 2: Резултати по отношение на бременността в резултат на цикли с незамразявани ембирони в ENGAGE и PURSUE

Intent-to-Treat популация (ITT)

Параметър

Цикли с незамразявани ембирони

Цикли с незамразявани ембирони в

 

 

в ENGAGE

 

 

PURSUE

 

 

(18-36-годишна възраст)

(35-42-годишна възраст)

 

(телесно тегло над 60 kg, но

(телесно тегло равно на или

 

по-малко от или равно на 90 kg)

 

по-голямо от 50 kg)

 

Elonva

recFSH

Разлика

Elonva

 

recFSH

Разлика

 

150 µg

200 IU

[95% CI]

150 µg

 

300 IU

[95% CI]

 

N=756

N=750

 

N=694

 

N=696

 

Процент

39,9%

39,1%

1,1 [-3,8; 5.9]

23,9%

 

26,9%

-3,0 [-7,3;

витална

 

 

 

 

 

 

1,4]

бременност

 

 

 

 

 

 

 

Процент

39,0%

38,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

22,2%

 

24,0%

-1,9 [-6,1;

протичаща

 

 

 

 

 

 

2,3]

бременност

 

 

 

 

 

 

 

Параметър

Цикли с незамразявани ембирони

Цикли с незамразявани ембирони в

 

 

в ENGAGE

 

 

PURSUE

 

 

(18-36-годишна възраст)

(35-42-годишна възраст)

 

(телесно тегло над 60 kg, но

(телесно тегло равно на или

 

по-малко от или равно на 90 kg)

 

по-голямо от 50 kg)

 

Elonva

recFSH

Разлика

Elonva

 

recFSH

Разлика

 

150 µg

200 IU

[95% CI]

150 µg

 

300 IU

[95% CI]

 

N=756

N=750

 

N=694

 

N=696

 

Процент

35,6%

34,4%

1,3 [-3,5; 6,1]

21,3%

 

23,4%

-2,3 [-6,5;

живородени

 

 

 

 

 

 

1,9]

деца*

 

 

 

 

 

 

 

†Първичната крайна точка за ефикасност в проучването ENGAGE е протичаща бременност (оценена най-рано 10 седмици след трансфера на ембрионите).

‡Първичната крайна точка за ефикасност в проучването PURSUE е витална бременност, определена като процент участници с поне един фетус със сърдечна дейност, установена 5 до 6 седмици след трансфера на ембрионите.

*Процентът живородени деца е вторична крайна точка за ефикасност в проучванията ENGAGE и PURSUE.

В тези клинични изпитвания профилът на безопасност на еднократна инжекция Elonva е сравним с профила на ежедневно прилагани инжекции с recFSH.

Бременност в резултат на цикли с трансфер на замразени/размразени ембирони (Frozen Thawed Embryo Transfer, FTET) в ENGAGE и PURSUE

Проследяващото изпитване с FTET в ENGAGE включва жени, които са използвали най-малко един ембрион, размразен до една година след криопрезервация. Средният брой ембриони трансферирани в циклите с FTET в ENGAGE е 1,7 в двете терапевтични групи.

Проследяващото изпитване с FTET в PURSUE включва жени, които са използвали най-малко един ембрион, размразен до две години след последната криопрезервация в това изпитване. Средният брой ембриони, трансферирани в циклите с FTET в PURSUE е 2,4 в двете терапевтични групи. Това изпитване предоставя също и данни относно безопасността при кърмачета, родени след криопрезервация на ембриони.

Максималният брой цикли с FTET в проследяващото изпитване с FTET в ENGAGE и PURSUE са съответно 5 и 4. Резултатите по отношение на бременността в резултат на първите два цикъла с FTET в проучванията ENGAGE и PURSUE са обобщени в Таблица 3 по-долу.

Таблица 3: Резултати по отношение на бременността в резултат на цикли с FTET в

ENGAGE и PURSUE Intent-to-Treat популация (ITT)

 

 

Цикли с FTET в ENGAGE

 

 

Цикли с FTET в PURSUE

 

 

 

 

(възраст 18-36 години)

 

 

 

(възраст 35-42 години)

 

 

(телесно тегло над 60 kg, но

 

(телесно тегло равно на или

 

 

по-малко или равно на 90 kg)

 

 

по-голямо от 50 kg)

 

 

 

 

Elonva

 

recFSH

 

 

Elonva

 

 

recFSH

 

 

 

 

150 µg

 

 

200 IU

 

 

150 µg

 

 

 

300 IU

 

 

n

N

%

n

N

%

n

 

N

%

n

 

N

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Цикъл с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FTET 1a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Протичаща

 

 

37,2

 

30,6

 

28,3

 

 

29,0

бременност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Цикли с FTET в ENGAGE

 

 

Цикли с FTET в PURSUE

 

 

 

 

(възраст 18-36 години)

 

 

 

(възраст 35-42 години)

 

 

 

(телесно тегло над 60 kg, но

 

(телесно тегло равно на или

 

 

по-малко или равно на 90 kg)

 

 

по-голямо от 50 kg)

 

Живородени

-

 

-

-

-

-

 

-

 

28,3

 

28,3

деца

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Цикъл с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FTET 2a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Протичаща

 

23,7

 

29,0

 

34,8

 

42,9

бременност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Живородени

-

 

-

-

-

-

 

-

 

34,8

 

42,9

деца

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = брой участници в събитието; N = общ брой участници a На трансфер на ембирон.

Вродени малформации, съобщени при кърмачета, родени след цикъл с трансфер на замразени/размразени ембирони (FTET)

В резултат на приложение на Elonva, 61 кърмачета са родени след цикъл с FTET, а

630 кърмачета са родени след цикли с незамразявани ембирони на асистирана репродукция. Процентът на вродени малформации (комбинирани тежки и леки), съобщен за кърмачета, родени след цикъл с FTET (16,4%), е сходен с този, съобщен за кърмачета, родени след цикли с незамразявани ембирони на асистирана репродукция (19,5%).

Имуногенност

От 2 511 жени, лекувани с Elonva, които след лечението са изследвани за образуване на антитела, при четири има доказано образуване на антитела (0,16 %), включително три, при които Elonva е приложена веднъж и една, при която Elonva е приложена два пъти. Във всеки един случай тези антитела са били ненеутрализиращи и не са взаимодействали с отговора на стимулацията или с нормалните физиологични отговори на оста хипоталамус-хипофиза-яйчници (ХХЯ). Две от тези четири жени са забременели по време на същия терапевтичен цикъл, в който са установени и антителата, което предполага, че наличието на ненеутрализиращи антитела след лечение с Elonva не е клинично значимо.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с Elonva в една или повече подгрупи на педиатричната популация при хипогонадотропен хипогонадизъм (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните свойства на корифолитропин алфа са оценени след подкожно приложение при жени, подложени на терапевтичен цикъл на КОС.

Поради дългия елиминационен полуживот, серумните концентрации на корифолитропин алфа, достигнати след прилагане на препоръчваната доза, са достатъчни, за да поддържат развитие на множество фоликули в продължение на една седмица. Това обосновава заместването на първите седем инжекции ежедневно прилаган (rec)FSH с приложение на еднократна подкожна инжекция Elonva при КОС с цел развитие на множество фоликули и настъпване на последваща бременност в рамките на програмите за асистирана репродукция (вж. точка 4.2).

Телесното тегло е определящ фактор за експозицията към корифолитропин алфа. Експозицията на корифолитропин алфа след еднократна подкожна инжекция е 665 часа*ng/ml (AUC,

426-1 037 часа*ng/ml1) и е сходна след прилагане на доза от 100 микрограма корифолитропин алфа при жени с телесно тегло по-малко от или равно на 60 kg и на доза от 150 микрограма корифолитропин алфа при жени с тегло над 60 kg.

Абсорбция

След еднократна подкожна инжекция с Elonva, максималната серумна концентрация на корифолитропин алфа е 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml1) и е достигната за 44 часа (35-57 часа1) след приложението. Абсолютната бионаличност е 58 % (48-70 %1).

Разпределение

Разпределението, метаболизмът и елиминирането на корифолитропин алфа са много сходни с тези на други гонадотропини, като например FSH, hCG и LH. След абсорбция в кръвта, корифолитропин алфа се разпределя предимно в яйчниците и бъбреците. Обемът на разпределение в стационарно състояние е 9,2 l (6,5-13,1 l1). Експозицията на корифолитропин алфа нараства пропорционално на дозата в диапазон от 60 микрограма до 240 микрограма.

Елиминиране

Корифолитропин алфа има елиминационен полуживот 70 часа (59-82 часа1) и клирънс 0,13 l/h (0,10-0,18 l/h1). Елиминирането на корифолитропин алфа се осъществява предимно чрез бъбреците, а степента на елиминиране може да бъде намалена при пациентки с бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.2 и 4.4). Чернодробният метаболизъм допринася в малка степен за елиминиране на корифолитропин алфа.

Други специални популации

Чернодробно увреждане

Въпреки, че няма данни от прилагането на корифолитропин алфа при пациенти с чернодробни увреждания, е малко вероятно чернодробните увреждания да повлияват фармакокинетичния профил на корифолитропин алфа.

5.3Предклинични данни за безопасност

Предклиничните данни не показват наличие на специфичен риск при хора на базата на конвенционални проучвания за токсичност при еднократно и многократно прилагане и фармакологични проучвания за безопасност.

Проучвания на репродуктивната токсичност при плъхове и зайци показват, че корифолитропин алфа не повлиява фертилитета неблагоприятно. Прилагането на корифолитропин алфа при плъхове и зайци, преди и директно след чифтосване, както и в ранните етапи на бременността, е довело до ембриотоксичност. При прилагането при зайци преди чифтосване е наблюдавана тератогенност. Счита се, че както ембриотоксичността, така и тератогенността са резултат от суперовулаторното състояние на животните, които не са способни да поддържат развитието на по-голям брой ембриони над определен физиологичен праг. Тези данни имат ограничено значение за клиничната употреба на Elonva.

1 Прогнозен диапазон за 90 % от участниците.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Натриев цитрат Захароза Полисорбат 20 Метионин

Натриев хидроксид (за корекция на рН) Хлороводородна киселина (за корекция на рН) Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

За удобство на пациента, лекарственият продукт може да се съхранява при температура под 25°С за период от време не повече от 1 месец.

Съхранявайте спринцовката в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Elonva се доставя в предварително напълнена луер лок спринцовка от 1 ml (хидролитично стъкло тип I), затворена с бутало от бромбутилов еластомер и капачка за върха на спринцовката. Спринцовката е снабдена с автоматична система за безопасност за предпазване от случайно убождане с иглата след употреба. В опаковката има и стерилна инжекционна игла. Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,5 ml инжекционен разтвор.

Elonva се предлага в опаковки от 1 предварително напълнена спринцовка.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Не използвайте Elonva, ако разтворът не е бистър.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/9/609/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 25 януари 2010 г. Дата на последно подновяване: 22 август 2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

ДД месец ГГГГ

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Elonva 150 микрограма инжекционен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 150 микрограма корифолитропин алфа* (corifollitropin alfa) в 0,5 ml инжекционен разтвор.

*корифолитропин алфа е гликопротеин, произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетъчна линия от яйчник на китайски хамстер (CHO).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие:

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на инжекция, т.е. практически не съдържа натрий.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекция)

Бистър и безцветен воден разтвор

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Elonva е показан за контролирана овариална стимулация (КОС) в комбинация с гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRH) антагонист за развитие на множествени фоликули при жени, включени в програма за асистирана репродукция.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението с Elonva трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на проблеми с фертилитета.

Дозировка

При лечението на жени в репродуктивна възраст дозата Elonva се определя в зависимост от телесното тегло и възрастта.

-Еднократна доза от 100 микрограма се препоръчва при жени с телесно тегло по-малко от или равно на 60 килограма и на възраст 36 години или по-млади.

-Еднократна доза от 150 микрограма се препоръчва при жени:

-с телесно тегло над 60 килограма, независимо от възрастта.

-с телесно тегло 50 килограма или повече и на възраст над 36 години.

Жени на възраст над 36 години с телесно тегло под 50 килограма не са проучвани.

 

 

 

Телесно тегло

 

 

 

Под 50 kg

50 – 60 kg

Над 60 kg

 

36 години или

100 микрограма

100 микрограма

150 микрограма

Възраст

по-млади

 

 

 

 

Над 36 години

Не са проучвани.

150 микрограма

150 микрограма

Препоръчителните дози Elonva са установени само при схема на лечение с GnRH антагонист, прилаган от ден 5 или ден 6 от стимулацията нататък (вж. точки 4.1, 4.4 и 5.1).

Ден 1 от стимулацията:

Elonva се прилага като еднократна подкожна инжекция, за предпочитане в областта на корема, по време на ранната фоликулна фаза на менструалния цикъл.

Ден 5 или 6 от стимулацията:

Лечението с GnRH антагонист трябва да започне на ден 5 или 6 от стимулацията в зависимост от овариалния отговор, т.е. брой и размер на зреещите фоликули. Едновременното определяне на серумните нива на естрадиол може също да бъде от полза. GnRH антагонист се използва за предотвратяване на преждевременно настъпване на пик в нивата на лутеинизиращия хормон

(LH).

Ден 8 от стимулацията:

Седем дни след инжектирането на Elonva на ден 1 от стимулацията, лечението с КОС може да продължи с ежедневно инжектиране на (рекомбинантен) фоликулостимулиращ хормон [(rec)FSH] докато бъде достигнат критерият за стимулиране на крайното узряване на яйцеклетките (наличие на 3 фоликула ≥ 17 mm). Дневната доза (rec)FSH зависи от степента на овариалния отговор. При жени с нормален отговор се препоръчва прилагане на дневна доза от 150 IU (rec)FSH. В зависимост от овариалния отговор приложението на (rec)FSH може да се пропусне в деня на прилагане на човешки хорионгонадотропин (hCG). По принцип адекватно фоликулно развитие се постига средно до деветия ден от лечението (варира от 6 до 18 дни).

При наличие на 3 фоликула 17 mm се поставя еднократна инжеция от 5 000 до 10 000 IU hCG същия ден или на следващия ден за индуциране на крайното узряване на яйцеклетките. В случай на прекомерен овариален отговор вижте препоръките в точка 4.4 за намаляване на риска от развитие на синдром на овариална хиперстимулация (СОХС).

Специални популации

Бъбречно увреждане Не са провеждани проучвания при пациенти с бъбречна недостатъчност. Степента на

елиминиране на корифолитропин алфа може да бъде намалена при жени с бъбречна недостатъчност, поради което използването на Elonva при тези жени не се препоръчва (вж.

точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане Въпреки, че няма данни от прилагането на корифолитропин алфа при пациенти с чернодробни

увреждания, най-вероятно чернодробните увреждания не повлияват елиминирането на корифолитропин алфа (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

В рамките на одобреното показание няма подходящо приложение на Elonva при педиатричната популация.

Начин на приложение

Подкожното инжектиране на Elonva може да се извършва от самата жена или партньора й след получаване на съответните указания от лекаря. Самостоятелното инжектиране на Elonva може да се извършва само от жени, които са добре мотивирани, достатъчно обучени и имат достъп до специалист.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Тумори на яйчниците, гърдата, матката, хипофизната жлеза или хипоталамуса.

Абнормно (извънменструално) вагинално кървене с неустановен/недиагностициран произход.

Първична овариална недостатъчност.

Овариални кисти или уголемени яйчници.

Анамнеза за синдром на овариална хиперстимулация (СОХС).

Предшестващ цикъл на КОС, довел до повече от 30 фоликула 11 mm, измерени чрез преглед с ултразвук.

Брой на базалните антрални фоликули > 20.

Фиброидни тумори на матката, несъвместими с бременност.

Малформации на половите органи, несъвместими с бременност.

Синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Оценка на инфертилитета преди започване на лечението

Преди започване на лечението е необходимо да се направи оценка на инфертилитета при двойката. В частност жените трябва да се изследват за хипотиреоидизъм, адренокортикална недостатъчност, хиперпролактинемия и тумори на хипофизната жлеза или хипоталамуса, и да се назначи подходящо специфично лечение. Медицински състояния, при които е противопоказана бременност, също трябва да бъдат изследвани, преди да започне лечение с Elonva.

Дозиране по време на стимулационен цикъл

Elonva се прилага само като еднократна подкожна инжекция. В рамките на същия терапевтичен цикъл не трябва да се прилагат допълнителни инжекции Elonva (вж. също точка 4.2).

След приложението на Elonva не трябва да се прилага допълнителен продукт, съдържащ FSH преди стимулацията на ден 8 (вж. също точка 4.2).

Бъбречна недостатъчност

При пациентки с лека, умерена или тежка бъбречна недостатъчност степента на елиминиране на корифолитропин алфа може да бъде намалена (вж. точки 4.2 и 5.2). Следователно при тези жени не се препоръчва прилагане на Elonva.

Не се препоръчва в протокол с GnRH агонист

Данните за употреба на Elonva в комбинация с GnRH агонист са ограничени. Резултати от малко неконтролирано проучване показват по-висок овариален отговор отколкото при

комбинацията с GnRH антагонист. Следователно, употребата на Elonva в комбинация с GnRH агонист не се препоръчва (вж. и точка 4.2).

Синдром на овариална хиперстимулация (СОХС)

СОХС като медицинско събитие се различава от неусложненото уголемяване на яйчника. Клиничните признаци и симптоми за лека и умерена форма на СОХС са болка в корема, гадене, диария, леко до умерено уголемяване на яйчниците и наличие на овариални кисти. Тежката форма на СОХС може да бъде животозастрашаваща. Клиничните признаци и симптоми на тежка форма на СОХС са наличие на големи овариални кисти, остра коремна болка, асцит, плеврален излив, хидроторакс, диспнея, олигурия, хематологични нарушения и наддаване на тегло. В редки случаи може да настъпи венозен или артериален тромбоемболизъм, асоцииран със СОХС. Във връзка със СОХС се съобщава също за преходни отклонения в показателите на чернодробната функция, които предполагат чернодробна дисфункция със или без морфологични промени при чернодробна биопсия.

СОХС може да се дължи на прилагането на hCG и при забременяване (наличие на ендогенен hCG). Ранният СОХС обикновено възниква в рамките на 10 дни след прилагане на hCG и се свързва с прекомерен овариален отговор на стимулация с гонадотропин. Късният СОХС възниква повече от 10 дни след прилагането на hCG като резултат от настъпилите хормонални промени при бременност. Поради риск от развитие на СОХС, пациентките трябва да бъдат наблюдавани в продължение на поне две седмици след прилагането на hCG.

Жени с известни рискови фактори за силен овариален отговор могат да бъдат особено предразположени към развитие на СОХС в резултат на лечението с Elonva. При жени в първи цикъл на овариална стимулация, при които рисковите фактори са само частично известни, се препоръчва да бъдат внимателно наблюдавани за ранни признаци и симптоми на СОХС.

За да се намали рискът от СОХС, преди началото и на редовни интервали по време на лечението, трябва да се провежда ултразвуков контрол върху развитието на фоликулите. Едновременното определяне на серумните нива на естрадиол може също да бъде от полза. В рамките на програмите за асистирана репродукция, повишен риск за СОХС е налице, когато има 18 или повече фоликула с диаметър 11 mm или повече. Ако са налице общо 30 или повече фоликула, се препоръчва прилагането на hCG да бъде преустановено.

В зависимост от степента на овариален отговор могат да се обмислят следните мерки за намаляване риска от развитие на СОХС:

-преустановяване на по-нататъшното стимулиране с гонадотропин за максимум

3 дни (coasting);

-преустановяване на приложението на hCG и прекратяване на терапевтичния цикъл;

-прилагане на доза hCG по-ниска от 10 000 IU за стимулиране на крайното узряване на яйцеклетките, например 5 000 IU hCG или 250 микрограма рекомбинантен hCG (което се равнява на приблизително 6 500 IU);

-прекратяване на трансфера на свежи ембриони и криопрезервация на ембриони; избягване приложението на hCG за поддръжка на лутеалната фаза.

Придържането към препоръчаната доза Elonva и цикълът на лечение, както и внимателното мониториране на овариалния отговор, са важни за намаляване на риска от СОХС. Ако се развие СОХС, трябва да се приложи и да се следва стандартно и подходящо лечение на СОХС.

Овариална торзия

За овариална торзия се съобщава след лечение с гонадотропини, включително с Elonva. Овариалната торзия може да се дължи на други състояния, като СОХС, бременност, предходна абдоминална операция, анамнеза за овариална торзия и предходни или настоящи кисти. Увреждане на яйчника поради намалено кръвоснабдяване може да бъде ограничено в случай на ранна диагноза и незабавно отстраняване на торзията.

Многоплодна бременност

При лечение с всички видове гонадотропини, включително с Elonva, се съобщава за възникване на многоплодни бременности и раждания. Преди започване на лечението, жената и нейният партньор трябва да бъдат информирани за потенциалните рискове за майката (усложнения на бременността и раждането) и новороденото (ниско тегло при раждане). При жените, подложени на процедури на асистирана репродукция, рискът от многоплодна бременност се асоциира главно с броя на трансферираните ембриони.

Ектопична бременност

При инфертилни жени, подложени на асистирана репродукция, е налице повишена честота на ектопични бременности. Важно е да се направи ранно ехографско потвърждение, че бременността е вътрематочна и да се изключи вероятността за извънматочна бременност.

Вродени малформации

Честотата на вродени малформации след асистирана репродукция може да е по-висока от тази след спонтанно зачеване. Предполага се, че това се дължи на разликите в родителските характеристики (напр. възраст на майката, характеристики на спермата) и по-високата честота на многоплодни бременности.

Овариални и други неоплазми на репродуктивната система

Има събщения за овариални неоплазми и други неоплазми на репродуктивната система, доброкачествени и злокачествени, при жени, които неколкократно са били подложени на лечение за безплодие. Не е установено дали лечението с гонадотропини увеличава риска за развитие на тези тумори при инфертилни жени.

Съдови усложнения

Съобщава се за тромбоемболични събития както свързани със, така и независимо от наличието на СОХС, в резултат на лечението с гонадотропини, включително с Elonva. Вътресъдова тромбоза, която може да възникне във вени или артериални съдове, може да доведе до намален кръвоток към жизненоважни органи или крайници. При жени с общоприети рискови фактори за тромбоемболични събития, като лична или фамилна анамнеза, тежко затлъстяване или тромбофилия, лечението с гондатропини може допълнително да увеличи този риск. При тези жени ползите от прилагане на гонадотропин трябва да се оценят спрямо рисковете. Трябва да се отбележи обаче, че бременността сама по себе си носи повишен риск за тромбоза.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействията на Elonva с други лекарствени продукти. Тъй като корифолитропин алфа не е субстрат на цитохром P450 ензимите, не се очакват метаболитни взаимодействия с други лекарствени продукти.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

В случай на експозиция на Elonva по невнимание по време на бременност, клиничните данни не са достатъчни, за да се изключи нежелан изход от бременността. При проучвания при животни е наблюдавана репродуктивна токсичност (вж. предклиничните данни за безопасността в точка 5.3). Употребата на Elonva по време на бременност не е показана.

Кърмене

Употребата на Elonva по време на кърмене не е показана.

Фертилитет

Elonva е показан за приложение при инфертилитет (вж. точка 4.1).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания върху способността за шофиране и работа с машини. Elonva може да причини замайване. Жените трябва да бъдат посъветвани, ако почувстват замайване да не шофират и да не работят с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението с Elonva в рамките на клинични изпитвания (N=2 397) са дискомфорт в областта на таза (6,0 %), СОХС (4,3 %, вж. също точка 4.4), главоболие (4,0 %), болка в областта на таза (2,9 %), гадене (2,3 %), умора (1,5 %) и болезненост в гърдите (1,3 %).

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблицата по-долу са изброени основните нежелани реакции при жени, лекувани с Elonva в рамките на клинични изпитвания и постмаркетинговото наблюдение, по системо-органни класове и честота; много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота

(от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органен клас

Честота

Нежелани реакции

Нарушения на имунната

С неизвестна честота

Реакции на свръхчувствителност, както

система

 

локални, така и генерализирани,

 

 

включително обрив*

Психични нарушения

Нечести

Променливо настроение

Нарушения на нервната

Чести

Главоболие

система

Нечести

Замайване

 

Съдови нарушения

Нечести

Топли вълни

Стомашно-чревни

Чести

Гадене

нарушения

Нечести

Раздуване на корема, повръщане,

 

 

 

диария, запек

Системо-органен клас

Честота

Нежелани реакции

Нарушения на мускулно-

Нечести

Болка в гърба

скелетната система и

 

 

съединителната тъкан

 

 

Състояния, свързани с

Нечести

Спонтанен аборт

бременността, родовия и

 

 

послеродовия период

 

 

Нарушения на

Чести

СОХС, болка в областта на таза,

възпроизводителната

 

дискомфорт в областта на таза,

система и гърдата

 

болезненост в гърдите

 

Нечести

Овариална торзия, болка в аднексите,

 

 

преждевременна овулация, болка в

 

 

гърдите

Общи нарушения и

Чести

Умора

ефекти на мястото на

 

 

приложение

Нечести

Хематом на мястото на инжектиране,

 

 

 

болка в мястото на инжектиране,

 

 

чувствителност

Изследвания

Нечести

Повишена аланин аминотрансфераза,

 

 

повишена аспартат аминотрансфераза

Наранявания, отравяния

Нечести

Болка, свързана с процедурата

и усложнения,

 

 

възникнали в резултат на

 

 

интервенции

 

 

*Нежеланите реакции са установени по време на постмаркетингово наблюдение.

Описание на избрани нежелани реакции

Освен това са съобщени и случаи на ектопична бременност и многоплодна бременност. Смята се, че те са свързани с асистирана репродукция или последваща бременност.

В редки случаи тромбоемболията се свързва с лечението с Elonva, както и с други гонадотропини.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Прилагането на повече от една инжекция Elonva в рамките на един терапевтичен цикъл или прилагането на прекалено висока доза Elonva и/или (rec)FSH може да повиши риска от СОХС. Вижте точка 4.4 относно мерки за намаляване риска от СОХС.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: полови хормони и модулатори на половата система,

гонадотропини, ATC код: G03GA09

Механизъм на действие

Корифолитропин алфа е разработен като стимулант на фоликулното развитие с удължено действие със същия фармакодинамичен профил като (rec)FSH, но със значително по-удължено действие от FSH. Поради способността си да инициира и поддържа растежа на множествени фоликули в продължение на цяла седмица, еднократната подкожна инжекция с препоръчаната доза Elonva може да замести първите седем инжекции с който и да е (rec)FSH продукт за ежедневно прилагане в рамките на терапевтичния цикъл на КОС. Удълженото действие на FSH е постигнато чрез добавяне на карбокси-терминален пептид от бета-субединицата на човешки хорионгонадотропин (hCG) към бета-веригата на човешкия FSH. Корифолитропин алфа не проявява присъща LH/hCG активност.

Клинична ефикасност и безопасност

Втри рандомизирани, двойнослепи клинични изпитвания, лечението с еднократна подкожна инжекция Elonva, 100 микрограма (проучване ENSURE) или 150 микрограма

(проучвания ENGAGE и PURSUE), през първите седем дни от КОС е сравнено с лечение с ежедневно прилаган recFSH, съответно в дози от 150, 200 или 300 IU. Във всяко от трите клинични изпитвания е приложено потискане на хипофизата посредством GnRH антагонист (инжекция ганиреликс ацетат в дневна доза от 0,25 mg).

Впроучването ENSURE 396 здрави жени с нормална овулация на възраст от 18 до 36 години, с телесно тегло по-малко отили равно на 60 kg, са преминали един цикъл на лечение със

100 микрограма Elonva и потискане на функцията на хипофизата с GnRH антагонист, като част от програма за асистирана репродукция. Първичната крайна точка за ефикасност е броят на взетите яйцеклетки. Медианата на общата продължителност на стимулация е 9 дни в двете групи, което показва, че са необходими два дни с прилагане на recFSH, за да бъде завършена овариалната стимулация от ден 8 от стимулацията нататък (в това проучване recFSH е приложен в деня, в който е приложен hCG).

Впроучването ENGAGE 1 506 здрави жени с нормална овулация, на възраст от 18 до

36 години, с телесно тегло над 60 kg, но по-малко от или равно на 90 kg, са преминали един цикъл на лечение със 150 микрограма Elonva и потискане на функцията на хипофизата с GnRH антагонист, като част от програма за асистирана репродукция. Съпътстващите първични крайни точки за ефикасност са процентът на протичащите бременности и броят на взетите яйцеклетки. Медианата на общата продължителност на стимулация е 9 дни в двете групи, което показва, че са необходими два дни с прилагане на recFSH, за да бъде завършена овариалната стимулация от ден 8 от стимулацията нататък (в това проучване recFSH е приложен в деня, в който е приложен hCG).

В проучването PURSUE 1 390 здрави жени с нормална овулация, на възраст от 35 до 42 години, с телесно тегло по-голямо от или равно на 50 kg, са преминали един цикъл на лечение със

150 микрограма Elonva и потискане на функцията на хипофизата с GnRH антагонист, като част от програма за асистирана репродукция. Първичната крайна точка за ефикасност е процентът витални бременности. Броят на взетите яйцеклетки е ключова вторична крайна точка за ефикасност. Медианата на общата продължителност на стимулация е 9 дни в двете групи, което показва, че е необходим един ден с прилагане на recFSH, за да бъде завършена овариалната стимулация от ден 8 от стимулацията нататък (в това проучване в деня на прилагане на hCG не е приложен recFSH).

Брой взети яйцеклетки

И в трите проучвания лечението с еднократна инжекция Elonva 100 или 150 микрограма през първите 7 дни от КОС води до по-висок брой взети яйцеклетки в сравнение с ежедневно прилагане на recFSH. Установената разлика, обаче, е в рамките на предварително определените

граници на еквивалентност (ENGAGE и ENSURE) или в границите на неинфериорност (PURSUE). Виж Таблица 1 по-долу.

Таблица 1: Среден брой взети яйцеклетки в ENSURE, ENGAGE и PURSUE Intent-to-Treat популация (Intent-to-Treat (ITT))

 

ENSURE

ENGAGE

PURSUE

 

(18-36-годишна възраст)

Параметър

(18-36-годишна възраст)

(35-42-годишна възраст)

(телесно тегло над 60 kg,

(телесно тегло по-малко от

(телесно тегло по-голямо от

 

но по-малко от

 

или равно на 60 kg)

или равно на 50 kg)

 

или равно на 90 kg)

 

 

 

 

 

 

Elonva

recFSH

Elonva

recFSH

Elonva

recFSH

 

100 µg

150 IU

150 µg

200 IU

150 µg

300 IU

 

N=268

N=128

N=756

N=750

N=694

N=696

Среден брой

13,3

10,6

13,8

12,6

10,7

10,3

яйцеклетки

 

 

 

 

 

 

Разлика

 

 

 

 

 

 

[95 % CI]

2,5 [1,2; 3,9]

1,2 [0,5; 1,9]

0,5 [-0,2; 1,2]

 

 

 

 

 

 

 

Бременност в резултат на цикли с незамразявани ембирони в ENGAGE и PURSUE

Впроучването ENGAGE е демонстрирана неифериорност между Elonva и recFSH чрез проценти протичаща бременност, като процент протичаща бременност се определя като наличие на поне един фетус със сърдечна дейност, доловена най-рано 10 седмици след трансфера на ембрионите.

Впроучването PURSUE е демонстрирана неифериорност между Elonva и recFSH чрез проценти витална бременност, като процент витална бременност се определя като процент участници с поне един фетус със сърдечна дейност, доловена 5 до 6 седмици след трансфера на ембрионите.

Резултатите по отношение на бременността в резултат на цикли с незамразявани ембирони в проучванията ENGAGE и PURSUE са обобщени в Таблица 2 по-долу.

Таблица 2: Резултати по отношение на бременността в резултат на цикли с незамразявани ембриони в ENGAGE и PURSUE

Intent-to-Treat популация (ITT)

Параметър

Цикли с незамразявани ембирони

Цикли с незамразявани ембирони в

 

 

в ENGAGE

 

 

PURSUE

 

 

(18-36-годишна възраст)

(35-42-годишна възраст)

 

(телесно тегло над 60 kg, но

(телесно тегло равно на или

 

по-малко или равно на 90 kg)

 

по-голямо от 50 kg)

 

Elonva

recFSH

Разлика

Elonva

 

recFSH

Разлика

 

150 µg

200 IU

[95% CI]

150 µg

 

300 IU

[95% CI]

 

N=756

N=750

 

N=694

 

N=696

 

Процент

39,9%

39,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

23,9%

 

26,9%

-3,0 [-7,3;

витална

 

 

 

 

 

 

1,4]

бременност

 

 

 

 

 

 

 

Процент

39,0%

38,1%

1,1 [-3,8; 5,9]

22,2%

 

24,0%

-1,9 [-6,1;

протичаща

 

 

 

 

 

 

2,3]

бременност

 

 

 

 

 

 

 

Параметър

Цикли с незамразявани ембирони

Цикли с незамразявани ембирони в

 

 

в ENGAGE

 

PURSUE

 

 

(18-36-годишна възраст)

(35-42-годишна възраст)

 

(телесно тегло над 60 kg, но

(телесно тегло равно на или

 

по-малко или равно на 90 kg)

 

по-голямо от 50 kg)

 

Elonva

recFSH

Разлика

Elonva

recFSH

Разлика

 

150 µg

200 IU

[95% CI]

150 µg

300 IU

[95% CI]

 

N=756

N=750

 

N=694

N=696

 

Процент

35,6%

34,4%

1,3 [-3,5; 6,1]

21,3%

23,4%

-2,3 [-6,5;

живородени

 

 

 

 

 

1,9]

деца*

 

 

 

 

 

 

Първичната крайна точка за ефикасност в проучването ENGAGE е протичаща бременност (оценена най-рано 10 седмици след трансфера на ембрионите).

Първичната крайна точка за ефикасност в проучването PURSUE е витална бременност, определена като процент участници с поне един фетус със сърдечна дейност, установена 5 до 6 седмици след трансфера на ембрионите.

*Процентът живородени деца е вторична крайна точка за ефикасност в проучванията ENGAGE и PURSUE.

В тези клинични изпитвания профилът на безопасност на еднократна инжекция Elonva е сравним с профила на ежедневно прилагани инжекции с recFSH.

Бременност в резултат на цикли с трансфер на замразени/размразени ембирони (Frozen Thawed Embryo Transfer, FTET) в ENGAGE и PURSUE

Проследяващото изпитване с FTET в ENGAGE включва жени, които са използвали най-малко един ембрион, размразен до една година след криопрезервация. Средният брой ембриони трансферирани в циклите с FTET в ENGAGE е 1,7 в двете терапевтични групи.

Проследяващото изпитване с FTET в PURSUE включва жени, които са използвали най-малко един ембрион, размразен до две години след последната криопрезервация в това изпитване. Средният брой ембриони, трансферирани в циклите с FTET в PURSUE е 2,4 в двете терапевтични групи. Това изпитване предоставя също и данни относно безопасността при кърмачета, родени след криопрезервация на ембриони.

Максималният брой цикли с FTET в проследяващото изпитване с FTET в ENGAGE и PURSUE са съответно 5 и 4. Резултатите по отношение на бременносттта в резултат на първите два цикъла с FTET в проучванията ENGAGE и PURSUE са обобщени в Таблица 3 по-долу.

Таблица 3: Резултати по отношение на бременността в резултат на цикли с FTET в

ENGAGE и PURSUE Intent-to-Treat популация (ITT)

 

 

 

Цикли с FTET в ENGAGE

 

 

Цикли FTET в PURSUE

 

 

 

 

 

(възраст 18-36 години)

 

 

 

(възраст 35-42 години)

 

 

 

(телесно тегло над 60 kg, но

 

(телесно тегло равно на или

 

 

 

по-малко или равно на 90 kg)

 

 

по-голямо от 50 kg)

 

 

 

 

 

Elonva

 

recFSH

 

 

Elonva

 

 

recFSH

 

 

 

 

 

150 µg

 

 

200 IU

 

 

150 µg

 

 

 

300 IU

 

 

 

n

N

%

n

N

%

n

 

N

%

n

 

N

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Цикъл

с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FTET 1a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Протичаща

 

 

 

37,2

 

30,6

 

28,3

 

 

29,0

бременност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Цикли с FTET в ENGAGE

 

 

Цикли FTET в PURSUE

 

 

 

 

 

(възраст 18-36 години)

 

 

 

(възраст 35-42 години)

 

 

 

 

(телесно тегло над 60 kg, но

 

(телесно тегло равно на или

 

 

 

по-малко или равно на 90 kg)

 

 

по-голямо от 50 kg)

 

Живородени

 

-

 

-

-

-

-

 

-

 

28,3

 

28,3

деца

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Цикъл

с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FTET 2a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Протичаща

 

 

23,7

 

29,0

 

34,8

 

42,9

бременност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Живородени

 

-

 

-

-

-

-

 

-

 

34,8

 

42,9

деца

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = брой участници в събитието; N = общ брой участници a На трансфер на ембирон.

Вродени малформации, съобщени при кърмачета, родени след цикъл с трансфер на замразени/размразени ембирони (FTET)

В резултат на приложение на Elonva, 61 кърмачета са родени след цикъл с FTET, а

630 кърмачета са родени след цикли с незамразявани ембирони на асистирана репродукция. Процентът на вродени малформации (комбинирани тежки и леки), съобщен за кърмачета, родени след цикъл с FTET (16,4%), е сходен с този, съобщен за кърмачета, родени след цикли с незамразявани ембирони на асистирана репродукция (19,5%).

Имуногенност

От 2 511 жени, лекувани с Elonva, които след лечението са изследвани за образуване на антитела, при четири има доказано образуване на антитела (0,16 %), включително три, при които Elonva е приложена веднъж и една, при която Elonva е приложена два пъти. Във всеки един случай тези антитела са били ненеутрализиращи и не са взаимодействали с отговора на стимулацията или с нормалните физиологични отговори на оста хипоталамус-хипофиза-яйчници (ХХЯ). Две от тези четири жени са забременели по време на същия терапевтичен цикъл, в който са установени и антителата, което предполага, че наличието на ненеутрализиращи антитела след лечение с Elonva не е клинично значимо.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с Elonva в една или повече подгрупи на педиатричната популация при хипогонадотропен хипогонадизъм (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните свойства на корифолитропин алфа са оценени след подкожно приложение при жени, подложени на терапевтичен цикъл на КОС.

Поради дългия елиминационен полуживот, серумните концентрации на корифолитропин алфа, достигнати след прилагане на препоръчваната доза, са достатъчни, за да поддържат развитие на множество фоликули в продължение на една седмица. Това обосновава заместването на първите седем инжекции ежедневно прилаган (rec)FSH с приложение на еднократна подкожна инжекция Elonva при КОС с цел развитие на множество фоликули и настъпване на последваща бременност в рамките на програмите за асистирана репродукция (вж. точка 4.2).

Телесното тегло е определящ фактор за експозицията към корифолитропин алфа. Експозицията на корифолитропин алфа след еднократна подкожна инжекция е 665 часа*ng/ml (AUC,

426-1 037 часа*ng/ml1) и е сходна след прилагане на доза от 100 микрограма корифолитропин алфа при жени с телесно тегло по-малко от или равно на 60 kg и на доза от 150 микрограма корифолитропин алфа при жени с тегло над 60 kg.

Абсорбция

След еднократна подкожна инжекция с Elonva, максималната серумна концентрация на корифолитропин алфа е 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml1) и е достигната за 44 часа (35-57 часа1) след приложението. Абсолютната бионаличност е 58 % (48-70 %1).

Разпределение

Разпределението, метаболизмът и елиминирането на корифолитропин алфа са много сходни с тези на други гонадотропини, като например FSH, hCG и LH. След абсорбция в кръвта, корифолитропин алфа се разпределя предимно в яйчниците и бъбреците. Обемът на разпределение в стационарно състояние е 9,2 l (6,5-13,1 l1). Експозицията на корифолитропин алфа нараства пропорционално на дозата в диапазон от 60 микрограма до 240 микрограма.

Елиминиране

Корифолитропин алфа има елиминационен полуживот 70 часа (59-82 часа1) и клирънс 0,13 l/h (0,10-0,18 l/h1). Елиминирането на корифолитропин алфа се осъществява предимно чрез бъбреците, а степента на елиминиране може да бъде намалена при пациентки с бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.2 и 4.4). Чернодробният метаболизъм допринася в малка степен за елиминиране на корифолитропин алфа.

Други специални популации

Чернодробно увреждане

Въпреки, че няма данни от прилагането на корифолитропин алфа при пациенти с чернодробни увреждания, е малко вероятно чернодробните увреждания да повлияват фармакокинетичния профил на корифолитропин алфа.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Предклиничните данни не показват наличие на специфичен риск при хора на базата на конвенционални проучвания за токсичност при еднократно и многократно прилагане и фармакологични проучвания за безопасност.

Проучвания на репродуктивната токсичност при плъхове и зайци показват, че корифолитропин алфа не повлиява фертилитета неблагоприятно. Прилагането на корифолитропин алфа при плъхове и зайци, преди и директно след чифтосване, както и в ранните етапи на бременността, е довело до ембриотоксичност. При прилагането при зайци преди чифтосване е наблюдавана тератогенност. Счита се, че както ембриотоксичността, така и тератогенността са резултат от суперовулаторното състояние на животните, които не са способни да поддържат развитието на по-голям брой ембриони над определен физиологичен праг. Тези данни имат ограничено значение за клиничната употреба на Elonva.

1 Прогнозен диапазон за 90 % от участниците.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Натриев цитрат Захароза Полисорбат 20 Метионин

Натриев хидроксид (за корекция на рН) Хлороводородна киселина (за корекция на рН) Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3 Срок на годност

3 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

За удобство на пациента, лекарственият продукт може да се съхранява при температура под 25°С за период от време не повече от 1 месец.

Съхранявайте спринцовката в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Elonva се доставя в предварително напълнена луер лок спринцовка от 1 ml (хидролитично стъкло тип I), затворена с бутало от бромбутилов еластомер и капачка за върха на спринцовката. Спринцовката е снабдена с автоматична система за безопасност за предпазване от случайно убождане с иглата след употреба. В опаковката има и стерилна инжекционна игла. Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,5 ml инжекционен разтвор.

Elonva се предлага в опаковки от 1 предварително напълнена спринцовка.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Не използвайте Elonva, ако разтворът не е бистър.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/609/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 25 януари 2010 г. Дата на последно подновяване: 22 август 2014 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

ДД месец ГГГГ

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта