Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Entresto (sacubitril / valsartan) – кратка характеристика на продукта - C09DX04

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоEntresto
ATC кодC09DX04
Веществоsacubitril / valsartan
ПроизводителNovartis Europharm Ltd

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Entresto 24 mg/26 mg филмирани таблетки

Entresto 49 mg/51 mg филмирани таблетки

Entresto 97 mg/103 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Entresto 24 mg/26 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 24,3 mg сакубитрил (sacubitril) и 25,7 mg валсартан (valsartan) (като комплексна натриева сол на сакубитрил-валсартан).

Entresto 49 mg/51 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 48,6 mg сакубитрил (sacubitril) и 51,4 mg валсартан (valsartan) (като комплексна натриева сол на сакубитрил-валсартан).

Entresto 97 mg/103 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 97,2 mg сакубитрил (sacubitril) и 102,8 mg валсартан (valsartan) (като комплексна натриева сол на сакубитрил-валсартан).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Entresto 24 mg/26 mg филмирани таблетки

Бледовиолетова, овална, двойноизпъкнала филмирана таблетка, със скосени ръбове, без делителна черта, с вдлъбнато релефно означение “NVR” от едната страна и “LZ” от другата. Приблизителни размери на таблетката 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto 49 mg/51 mg филмирани таблетки

Бледожълта, овална, двойноизпъкнала филмирана таблетка, със скосени ръбове, без делителна черта, с вдлъбнато релефно означение “NVR” от едната страна и “L1” от другата. Приблизителни размери на таблетката 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto 97 mg/103 mg филмирани таблетки

Светлорозова, овална, двойноизпъкнала филмирана таблетка, със скосени ръбове, без делителна черта, с вдлъбнато релефно означение “NVR” от едната страна и “L11” от другата. Приблизителни размери на таблетката 15,1 mm x 6,0 mm.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Entresto е показан за лечение на симптоматична, хронична сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване при възрастни (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчителната начална доза на Entresto е една таблетка от 49 mg/51 mg два пъти дневно, с изключение на случаите, описани по-долу. Дозата трябва да се удвоява на 2-4 седмици до постигане на прицелната доза от 97 mg/103 mg два пъти дневно, в зависимост от поносимостта на пациента (вж. точка 5.1).

Ако пациентът има проблеми с поносимостта (систолно артериално налягане [САН] ≤95 mmHg, симптоматична хипотония, хиперкалиемия, нарушена бъбречна функция), се препоръчва коригиране на дозата на съпътстващите лекарствени продукти, временно низходящо титриране или спиране на Entresto (вж. точка 4.4).

В проучването PARADIGM-HF Entresto е прилаган в допълнение към други лекарствени средства за лечение на сърдечна недостатъчност, на мястото на ACE инхибитор или друг ангиотензин II рецепторен блокер (АРБ) (вж. точка 5.1). Има ограничен опит при пациенти, които не приемат АСЕ инхибитор или АРБ, или приемат ниски дози от тези лекарствени продукти, поради тази причина се препоръчва начална доза 24 mg/26 mg два пъти дневно и бавно титриране на дозата (удвояване на всеки 3-4 седмици), при такива пациенти (вж.

TITRATION“ в точка 5.1).

Не трябва да се започва лечение при пациенти с ниво на серумния калий >5,4 mmol/l или САН <100 mmHg (вж. точка 4.4). При пациентите със САН ≥100 до 110 mmHg трябва да се има предвид начална доза от 24 mg/26 mg два пъти дневно.

Entresto не трябва да се прилага едновременно с АСЕ инхибитор или АРБ. Поради потенциалния риск от развитие на ангиоедем при съпътстващо приложение с ACE инхибитор, лечението не трябва да се започва по-рано от 36 часа след спиране на терапията с ACE инхибитор (вж. точки 4.3, 4.4 и 4.5).

Валсартан, съдържащ се в Entresto, има по-голяма бионаличност, отколкото валсартан в останалите таблетни форми на пазара (вж. точка 5.2).

Ако се пропусне една доза, пациентът трябва да приеме следващата доза според предписанието.

Специални популации

Популация в старческа възраст

Дозата трябва да бъде съобразена с бъбречната функция на пациентите в старческа възраст.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека степен (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] 60-90 ml/min/1,73 m2) на бъбречно увреждане. При пациентите с умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) трябва да се обмисли начална доза от 24 mg/26 mg два пъти дневно. Тъй като има много ограничен клиничен опит при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (вж. точка 5.1) Entresto трябва да се прилага с повишено внимание и се препоръчва начална доза 24 mg/26 mg два пъти дневно. Липсва опит при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност и приложението на Entresto не се препоръчва.

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата, при прилагане на Entresto при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A). Има ограничен клиничен опит при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (Child Pugh клас B) или със стойности на AST/ALT над два пъти горната граница на нормата. Entresto трябва да се прилага с повишено внимание при такива пациенти и препоръчителната начална доза е 24 mg/26 mg два пъти дневно (вж. точки 4.4 и 5.2). Entresto е противопоказан при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, билиарна цироза или холестаза (Child-Pugh клас C) (вж. точка 4.3).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Entresto при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Перорално приложение

Entresto може да се прилага със или без храна (вж. точка 5.2). Таблетките трябва да се приемат с чаша вода.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Едновременно прилагане с ACE инхибитори (вж. точки 4.4 и 4.5). Entresto не трябва да се прилага до 36 часа след спиране на лечението с ACE инхибитор.

Анамнеза за развитие на ангиоедем при предшестващо лечение с ACE инхибитор или АРБ (вж. точка 4.4).

Наследствен или идиопатичен ангиоедем (вж. точка 4.4).

Едновременно прилагане с лекарствени продукти, съдържащи алискирен, при пациенти със захарен диабет или при пациенти с бъбречно увреждане (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (вж. точки 4.4 и 4.5).

Тежка степен на чернодробно увреждане, билиарна цироза и холестаза (вж. точка 4.2).

Втори или трети триместър на бременността (вж. точка 4.6).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата-система (РААС)

Комбинацията на Entresto с ACE инхибитор е противопоказана поради повишения риск от развитие на ангиоедем (вж. точка 4.3). Лечението с Entresto не трябва да се започва до 36 часа след спиране на приема на последната доза ACE инхибитор. Ако лечението с Entresto бъде спряно, лечението с ACE инхибитор не трябва да се започва до 36 часа след приема на последната доза Entresto (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.5).

Комбинацията на Entresto с директни ренинови инхибитори като алискирен не се препоръчва (вж. точка 4.5). Комбинацията на Entresto с продукти, съдържащи алискирен е противопоказана при пациенти със захарен диабет или при пациенти с бъбречно

увреждане (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (вж. точки 4.3 и 4.5).

Entresto съдържа валсартан и поради тази причина не трябва да се прилага едновременно с други продукти, съдържащи АРБ (вж. точки 4.2 и 4.5).

Хипотония

Не трябва да се започва лечение, докато САН не е ≥100 mmHg. Пациенти със САН <100 mmHg не са проучвани (вж. точка 5.1). Има съобщения за случаи на симптоматична хипотония при пациенти, лекувани с Entresto по време на клиничните изпитвания (вж. точка 4.8), особено при пациенти на възраст ≥65 години, пациенти с бъбречно заболяване и пациенти с ниско САН (<112 mmHg). При започване на лечението или по време на титриране на дозата на Entresto артериалното налягане трябва да бъде редовно проследявано. При поява на хипотония, се препоръчва временно намаляване на дозата или спиране на приема на Entresto (вж. точка 4.2). Трябва да се обмисли коригиране на дозата на диуретиците, съпътстващите антихипертензивни лекарства и лечение на другите възможни причини за хипотония (напр. хиповолемия). Възникването на симптоматична хипотония е по-вероятно при пациенти с намален циркулаторен обем, напр. вследствие диуретична терапия, ограничен прием на сол, диария или повръщане. Недостигът на натрий и/или намаленият циркулаторен обем трябва да бъдат коригирани преди започване на лечението с Entresto, корекцията трябва да бъде направена внимателно поради риска от обемно натоварване.

Нарушена бъбречна функция

Оценяването на пациентите със сърдечна недостатъчност трябва винаги да включва оценка на бъбречната функция. Пациентите с лека и умерена степен на бъбречно увреждане са изложени на по-голям риск от развитие на хипотония (вж. точка 4.2). Има много ограничен клиничен опит при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (изчислена GFR <30 ml/min/1,73m2) и тези пациенти е възможно да бъдат изложени на по-голям риск от развитие на хипотония (вж. точка 4.2). Липсва опит при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност и приложението на Entresto не се препоръчва

Влошаване на бъбречната функция

Употребата на Entresto може да бъде свързана с намалена бъбречна функция. Рискът може да бъде допълнително повишен при дехидратация или едновременно прилагане на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) (вж. точка 4.5). Трябва да се обмисли низходящо титриране на дозата при пациентите, които развият клинично значимо намаляване на бъбречната функция.

Хиперкалиемия

Не трябва да се започва лечение, ако нивото на серумния калий е >5,4 mmol/l. Употребата на Entresto може да бъде свързана с повишен риск от развитие на хиперкалиемия, въпреки че може да възникне и хипокалиемия (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяване на серумния калий, особено при пациенти, които имат съпътстващи рискови фактори, като бъбречно увреждане, захарен диабет или хипоалдостеронизъм, или са на диета с високо съдържание на калий или на антагонисти на минералкортикоидите (вж. точка 4.2). Ако пациентите получат клинично значима хиперкалиемия се препоръчва коригиране на дозата на съпътстващите лекарствени продукти или временно намаляване на дозата или спиране на приема. Ако нивото на серумния калий е >5,4 mmol/l трябва да се обмисли спиране на приема.

Ангиоедем

Съобщават се случаи на ангиоедем при пациенти на лечение с Entresto. При поява на ангиоедем, приемът на Entresto трябва незабавно да се спре и да се започне подходяща терапия и проследяване, докато не настъпи трайно обратно развитие на признаците и симптомите. Не трябва да се прилага отново. В случаите на потвърден ангиоедем, в които отокът е локализиран в областта на лицето и устните, състоянието като цяло преминава без лечение, въпреки че антихистамините са полезни за облекчаване на симптомите.

Ангиоедемът, свързан с оток на ларинкса може да бъде фатален. При въвличане на езика, глотиса или ларинкса, което може да доведе до обструкция на дихателните пътища, трябва незабавно да се започне подходяща терапия, напр. прилагане на разтвор на адреналин 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) и/или да се предприемат необходимите мерки за осигуряване на проходими дихателни пътища.

Пациенти с предшестваща анамнеза за ангиоедем не са участвали в клиничните изпитвания. Тъй като е възможно при тях да съществува по-голям риск от развитие на ангиоедем, се препоръчва повишено внимание, при прилагане на Entresto при такива пациенти. Entresto е противопоказан при пациенти с анамнеза за развитие на ангиоедем при предшестващо лечение с ACE инхибитор или АРБ или с вроден или идиопатичен ангиоедем (вж. точка 4.3).

Чернокожите пациенти имат повишена склонност за развитие на ангиоедем (вж. точка 4.8).

Пациенти със стеноза на бъбречната артерия

Употребата на Entresto може да повиши нивата на уреята и серумния креатинин при пациенти с двустранна или едностранна стеноза на бъбречната артерия. Необходимо е повишено внимание при пациентите със стеноза на бъбречната артерия и се препоръчва проследяване на бъбречната функция.

Пациенти с IV функционален клас според класификация на NYHA

Необходимо е повишено внимание при започване на Entresto при пациенти с IV функционален клас според класификация на NYHA поради ограничения клиничен опит в тази популация.

В-тип натриуретичен пептид (BNP)

BNP не е подходящ биомаркер за сърдечна недостатъчност при пациенти, лекувани с Entresto, защото е неприлизинов субстрат (вж. точка 5.1).

Пациенти с чернодробно увреждане

Има ограничен клиничен опит при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (Child Pugh клас B) или със стойности на AST/ALT над два пъти горната граница на нормата. При такива пациенти експозицията може да е повишена и безопасността не е установена. Поради тази причина се препоръчва повишено внимание при приложение при такива пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2). Entresto е противопоказан при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, билиарна цироза или холестаза (Child-Pugh клас C) (вж. точка 4.3).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Взаимодействия, при които има противопоказание

ACE инхибитори

Едновременното прилагане на Entresto с ACE инхибитори е противопоказано, тъй като едновременното инхибиране на неприлизин (NEP) и ACE може да повиши риска от развитие на ангиоедем. Лечението с Entresto не трябва да се започва до 36 часа след приема на последната доза АСE инхибитор. Лечението с ACE инхибитор не трябва да започва до 36 часа след приема на последната доза Entresto (вж. точки 4.2 и 4.3).

Алискирен

Едновременното прилагане на Entresto с продукти, съдържащи алискирен е противопоказано при пациенти със захарен диабет или при пациенти с бъбречно увреждане (eGFR

<60 ml/min/1,73 m2) (вж. точка 4.3). Не се препоръчва комбинацията на Entresto с директни ренинови инхибитори, като алискирен (вж. точка 4.4). Комбинацията на Entresto с алискирен е свързана потенциално с повишена честота на нежелани събития, като хипотония, хиперкалиемия и намалена бъбречна функция (включително остра бъбречна недостатъчност) (вж. точки 4.3 и 4.4).

Взаимодействия, при които едновременното прилагане не се препоръчва

Entresto съдържа валсартан и поради тази причина не трябва да се прилага едновременно с други продукти, съдържащи АРБ (вж. точка 4.4).

Взаимодействия, при които се налагат предпазни мерки

Субстрати на OATP1B1 и OATP1B3, напр. статини

In vitro данните показват, че сакубитрил инхибира OATP1B1 и OATP1B3 транспортерите. Поради тази причина е възможно Entresto да повиши системната експозиция на субстрати на OATP1B1 и OATP1B3 като например статините. Едновременното прилагане с Entresto повишава Cmax на аторвастатин и неговите метаболити до 2 пъти, а AUC до 1,3 пъти. Необходимо е повишено внимание при прилагане на Entresto със статини. Не са наблюдавани клинично значими лекарствени взаимодействия при едновременно прилагане на симвастатин и

Entresto.

Инхибитори на PDE5, включително силденафил

Добавянето на единична доза силденафил към Entresto в стационарно състояние при пациенти с хипертония е свързано със значително по-силно понижаване на артериалното налягане спрямо прилагането на Entresto самостоятелно. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при започване на лечение със силденафили или друг инхибитор на PDE5 при пациенти, лекувани с Entresto.

Калий

Едновременното прилагане на калий-съхраняващи диуретици (тиамтерен, амилорид) антагонисти на минералкортикоидите (напр. спиронолактон, еплеренон), калиеви добавки, заместители на солта, съдържащи калий, или други лекарства (като хепарин), може да доведе до повишаване на нивата на серумния калий и до повишаване на серумния креатинин. Препоръчва се проследяване на нивата на калия при прилагане на Entresto едновременно с тези лекарствени средства (вж. точка 4.4).

Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), включително селективни инхибитори на циклооксигеназа-2 (COX-2)

При пациенти в старческа възраст, пациенти с намален циркулаторен обем (включително пациенти на лечение с диуретици) или пациенти с компрометирана бъбречна функция, едновременното прилагане на Entresto и НСПВС може да доведе до повишен риск от влошаване на бъбречната функция. Поради тази причина се препоръчва проследяване на бъбречната функция, при започване на лечението или промяна в лечението при пациенти на Entresto, които приемат едновременно и НСПВС (вж. точка 4.4).

Литий

Съобщава се за обратимо повишаване на концентрацията на литий в серума и токсичност при едновременно прилагане на литий с АСЕ инхибитори или ангиотензин II рецепторни антагонисти. Взаимодействията между Entresto и литий не са проучвани. Поради тази причина комбинацията не се препоръчва. Ако комбинацията е наложителна, се препоръчва внимателно проследяване на нивата на литий в серума. Ако се прилага и диуретик, рискът от литиева токсичност е възможно допълнително да се повиши.

Фуроземид

Едновременното прилагане на Entresto и фуроземид не повлиява фармакокинетиката на Entresto, но понижава Cmax и AUC на фуроземид съответно с 50% и 28%. Докато в обема на отделената урина липсва значима промяна, уринната екскреция на натрий е намалена в рамките на 4 часа и 24 часа след едновременното прилагане. Средната дневна доза на фуроземид остава непроменена от началото до края на проучването PARADIGM-HF, при пациентите, лекувани с

Entresto.

Нитрати, напр. нитроглицерин

Не са наблюдавани междулекарствени взаимодействия между Entresto и интравенозно приложен нитроглицерин по отношение на понижаването на артериалното налягане. Едновременното прилагане на нитроглицерин и Entresto е свързано с терапевтична разлика от 5 удара в минута в сърдечната честота спрямо самостоятелното прилагане на нитроглицерин. Подобен ефект върху сърдечната честота може да възникне при едновременно прилагане на Entresto със сублингвални, перорални или трансдермални нитрати. Като цяло не се изисква коригиране на дозата.

ОАТР и MRP2 транспортери

Активните метаболити на сакубитрил (LBQ657) и валсартан са субстрати на OATP1B1, OATP1B3, ОАТ1 и OAT3; валсартан също е субстрат на MRP2. Поради тази причина едновременното прилагане на Entresto с инхибитори на OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (напр. рифампицин, циклоспорин), ОАТ1 (напр. тенофовир, цидофовир) или на MRP2 (напр. ритонавир) може да повиши системната експозиция на LBQ657 или валсартан. Необходимо е съответното внимание, при започване или приключване на лечение с такива лекарствени продукти.

Метформин

Едновременното прилагане на Entresto с метформин понижава Cmax и AUC на метформин съответно с 23%. Клиничната значимост на тези находки е неизвестна. Поради тази причина, когато се започва лечение с Entresto при пациенти, получаващи метформин, трябва да се направи оценка на клиничното състояние на пациентите.

Незначителни взаимодействия

Клинично незначими лекарствени взаимодействия са наблюдавани при прилагане на Entresto едновременно с дигоксин, варфарин, хидрохлортиазид, амлодипин, омепразол, карведилол или комбинацията левоноргестрел/етинил естрадиол.

CYP 450 взаимодействия

In vitro проучвания на метаболизма показват, че възможността за CYP 450-базирани лекарствени взаимодействия е малка, тъй като метаболизирането на Entresto чрез CYP450 ензимите е ограничено. Entresto не индуцира и не инхибира CYP450 ензимите.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Употреба на Entresto не се препоръчва през първия триместър на бременността и е противопоказана през втория и третия триместър на бременността (вж. точка 4.3).

Валсартан

Епидемиологичните данни относно риска от тератогенност при експозиция на ACE инхибитори през първия триместър на бременността не са убедителни, независимо от това не може да се изключи наличие на леко повишен риск. Докато няма контролирани епидемиологични данни относно риска при АРБ, не може да се изключи наличието на подобен риск при този клас лекарствени продукти. Освен ако лечението с АРБ не се счита за крайно необходимо, пациентите, планиращи бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение, което има доказан профил на безопасност при употреба по време на бременност. При установяване на бременност, лечението с АРБ трябва да се спре незабавно и ако е подходящо, да се започне алтернативно лечение. Известно е, че експозицията на АРБ по време на втория и третия триместър на бременността води до фетотоксичност (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) при хора.

В случай на експозиция на АРБ от втория триместър на бременността, се препоръчва ултразвуково изследване на бъбречната функция и черепа. Децата, чиито майки са приемали АРБ, трябва да бъдат внимателно проследени за поява на хипотония (вж. точка 4.3).

Сакубитрил

Липсват данни от употребата на сакубитрил при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Entresto

Липсват данни от употребата на Entresto при бременни жени. Проучванията при животни с Entresto показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Кърмене

Не е известно дали Entresto се екскретира в кърмата. Съставките на Entresto сакубитрил и валсартан се екскретират в млякото на лактиращи плъхове (вж. точка 5.3). Поради потенциалния риск за поява на нежелани реакции при новородени/кърмачета на естествено хранене, той не се препоръчва по време на кърмене. Трябва да се вземе решение, дали жената да не кърми или да се спре приема на Entresto по време на кърменето, като се вземе предвид значението на Entresto за майката.

Фертилитет

Липсват данни относно влиянието на Entresto върху фертилитета при хора. В проучвания при мъжки и женски плъхове не се установява увреждане на фертилитета (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Entresto повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че понякога е възможно да се появи замаяност или умора.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението с Entresto са хипотония, хиперкалиемия и бъбречно увреждане (вж. точка 4.4). Съобщава се за поява на ангиоедем при пациенти, лекувани с Entresto (вж. „Описание на избрани нежелани реакции“).

Безопасността на Entresto при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност е оценена в основното проучване фаза 3 PARADIGM-HF, което сравнява пациенти, лекувани два пъти дневно с Entresto 97 mg/103 mg (n=4 203) или еналаприл 10 mg (n=4 229). При пациентите,

рандомизирани в групата на Entresto, медианата на продължителност на експозицията е 24 месеца; 3 271 пациенти са лекувани в продължение на повече от една година.

В проучването PARADIGM-HF участниците са били лекувани преди това с АСЕ инхибитори и/или АРБ и е трябвало също така да преминат успешно през въвеждащите периоди последователно с еналаприл и Entresto (медиана на експозицията на лекарството съответно 15 и 29 дни) преди рандомизирания двойносляп период. По време на въвеждащия период с еналаприл 1 102 пациенти (10,5%) са преустановили изцяло участието си в проучването, 5,6% поради нежелана реакция, най-често бъбречна дисфункция (1,7%), хиперкалиемия (1,7%) и хипотония (1,4%). По време на въвеждащия период с Entresto, 10,4% от пациентите са преустановили изцяло участието си в проучването, 5,9% поради нежелана реакция, най-често бъбречна дисфункция (1,8%), хипотония (1,7%) и хиперкалиемия (1,3%). Поради преустановяване на участието в проучването по време на въвеждащия период, честотите на нежеланите реакции, представени в таблицата по-долу могат да са по-ниски от честотите на нежеланите реакции, очаквани в клиничната практика.

Преустановяване на лечението поради нежелана реакция по време на двойнослепия период на проучването PARADIGM-HF настъпва при 450 пациенти, лекувани с Entresto (10,7%) и

516 пациенти, лекувани с еналаприл (12,2%).

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите лекарствени реакции са подредени по системо-органни класове и по честота, като най-честите са първи и е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до

<1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000). В

рамките на всяко групиране по честота нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Списък на нежеланите лекарствени реакции

Системо-органен клас

Предпочитан термин

Категория по

честота

 

 

Нарушения на кръвта и

Анемия

Чести

лимфната система

 

 

Нарушения на имунната

Свръхчувствителност

Нечести

система

 

 

Нарушения на метаболизма и

Хиперкалиемия*

Много чести

храненето

Хипокалиемия

Чести

 

Хипогликемия

Чести

Нарушения на нервната

Замаяност

Чести

система

Главоболие

Чести

 

Синкоп

Чести

 

Постурална замаяност

Нечести

Нарушения на ухото и

Вертиго

Чести

лабиринта

 

 

Съдови нарушения

Хипотония*

Много чести

 

Ортостатична хипотония

Чести

Респираторни, гръдни и

Кашлица

Чести

медиастинални нарушения

 

 

Стомашно-чревни нарушения

Диария

Чести

 

Гадене

Чести

 

Гастрит

Чести

Нарушения на кожата и

Сърбеж

Нечести

подкожната тъкан

Обрив

Нечести

 

Ангиоедем*

Нечести

Нарушения на бъбреците и

Бъбречно увреждане*

Много чести

пикочните пътища

Бъбречна недостатъчност

 

 

(бъбречна

Чести

 

недостатъчност, остра

 

 

 

бъбречна недостатъчност)

 

Общи нарушения и ефекти на

Умора

Чести

мястото на приложение

Астения

Чести

*Вижте „Описание на избрани нежелани реакции“

Описание на избрани нежелани реакции

Ангиоедем

Съобщават се случаи на ангиоедем при пациенти, лекувани с Entresto. В PARADIGM-HF, ангиоедем се съобщава при 0,5% от пациентите, лекувани с Entresto, спрямо 0,2% от пациентите, лекувани с еналаприл. По-висока честота на ангиоедем се наблюдава при чернокожите пациенти, лекувани с Entresto (2,4%) и еналаприл (0,5%) (вж. точка 4.4).

Хиперкалиемия и серумен калий

В PARADIGM-HF хиперкалиемия и концентрация на серумния калий >5,4 mmol/l се съобщават съответно при 11,6% и 19,7% от пациентите на лечение с Entresto и при 14,0% и 21,1% от пациентите на лечение с еналаприл.

Артериално налягане

В PARADIGM-HF хипотония и клинично значимо ниско систолно артериално налягане

(<90 mmHg и спадане спрямо изходното ниво с >20 mmHg) се съобщават съответно при 17,6% и 4,76% от пациентите на лечение с Entresto спрямо 11,9% и 2,67% от пациентите на лечение с еналаприл.

Бъбречно увреждане

В PARADIGM-HF бъбречно увреждане се съобщава при 10,1% от пациентите на лечение с Entresto и 11,5% от пациентите на лечение с еналаприл.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Има ограничени данни относно предозирането при хора. Прилагането на единична доза Entresto 583 mg сакубитрил/617 mg валсартан и многократното прилагане на дози от 437 mg сакубитрил/463 mg валсартан (14 дни) са проучени при здрави доброволци и имат добра поносимост.

Хипотонията е най-вероятният симптом, който може да възникне при предозиране, поради ефектите на Entresto, свързани с понижаване на артериалното налягане. Необходимо е да се приложи симптоматично лечение.

Малко вероятно е лекарственият продукт да бъде отстранен чрез хемодиализа поради високата степен на свързване с плазмените протеини.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Средства, действащи върху ренин-ангиотензиновата система; ангиотензин II антагонисти, други комбинации, ATC код: C09DX04

Механизъм на действие

Entresto действа като ангиотензин рецепторен неприлизинов инхибитор чрез едновременно инхибиране на неприлизин (неутрална ендопептидаза; NEP) чрез LBQ657, активният метаболит на предлекарството сакубитрил, и блокиране на ангиотензин II тип-1 (AT1) рецептора чрез валсартан. Допълващите се ползи по отношение на сърдечносъдовата система на Entresto при пациенти със сърдечна недостатъчност се дължат на повишената наличност на пептиди, които се разграждат от неприлизин, като натриуритичен пептид (NP), от LBQ657 и едновременното инхибиране на ефектите на ангиотензин II от валсартан. NP проявяват своите ефекти чрез активиране на мембраносвързани гуанилциклаза сдвоени рецептори, което води до повишена концентрация на вторичния посредник цикличен гуанозин монофосфат (цGMP), което може да доведе до вазодилатация, натриуреза и диуреза, повишена скорост на гломерулна филтрация и бъбречен кръвоток, потискане на освобождаването на ренин и алдостерон, понижение на симпатиковата активност, антихипертрофични и антифибротични ефекти.

Валсартан инхибира вредните сърдечносъдови и бъбречни ефекти на ангиотензин II като блокира селективно AT1 рецептора и инхибира ангиотензин II-зависимото освобождаване на алдостерон. Така се предотвратява трайното активиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система, което би довело до вазоконстрикция, задръжка на натрий и вода в бъбреците, активиране на клетъчния растеж и пролиферация и последващо маладаптивно сърдечно-съдово ремоделиране.

Фармакодинамични ефекти

Фармакодинамичните ефекти на Entresto са оценени при еднократно и многократно прилагане при здрави доброволци и при пациенти със сърдечна недостатъчност и са в съответствие с ефектите от едновременно блокиране на неприлизин и РААС. В 7-дневно контролирано изпитване на валсартан при пациенти с намалена фракция на изтласкване (HFrEF), прилагането на Entresto води първоначално до повишаване на натриурезата, повишение на сGMP в урината и намалени плазмени нива на средно-регионалния про-атриален натриуретичен пептид (MR-proANP) и N-терминалния прохормон мозъчен натриуретичен пептид (NT-proBNP) спрямо валсартан. В 21 дневно проучване при пациенти с HFrEF, Entresto значимо повишава концентрацията на ANP и сGMP в урината и плазмената концентрация на сGMP, и намалява плазмената концентрация на NT-proBNP, алдостерон и ендотелин-1 спрямо изходните стойности. AT1 рецепторът също е блокиран, което се вижда от повишената плазмена ренинова активност и повишената плазмена ренинова концентрация. В проучването PARADIGM-HF Entresto понижва нивото на плазмения NT-proBNP и повишава нивото на плазмения BNP и на сGMP в урината спрямо еналаприл. BNP не е подходящ маркер за сърдечна недостатъчност при пациенти, лекувани с Entresto, тъй като BNP е неприлизинов субстрат (вж. точка 4.4). NT-proBNP не е неприлизинов субстрат и поради тази причина е по-подходящ биомаркер.

В клинично изпитване относно влиянието върху QTc, проведено при здрави доброволци от мъжки пол, прилагането на единични дози Entresto 194 mg сакубитрил/206 mg валсартан и 583 mg сакубитрил/617 mg валсартан няма ефект върху сърдечната реполяризация.

Неприлизин е един от многото ензими, участващи в клирънса на амилоид-β (Aβ) от мозъка и цереброспиналната течност (CSF). Прилагането на Entresto 194 mg сакубитрил/206 mg валсартан веднъж дневно в продължение на две седмици при здрави индивиди е свързано с повишение на CSF Aβ1-38 спрямо плацебо; няма промени в концентрациите на CSF Aβ1-40 и 1-42. Клиничната значимост на тази находка е неизвестна (вж. точка 5.3).

Клинична ефикасност и безопасност

Дозите от 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg и 97 mg/103 mg в някои публикации се дават като 50 mg, 100 mg или 200 mg.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF е международно, рандомизирано, двойносляпо проучване при 8 442 пациенти, сравняващо Entresto с еналаприл, приложени при възрастни пациенти с хронична сърдечна недостатъчност клас II-IV по NYHA и намалена фракция на изтласкване (левокамерна фракция на изтласкване [ЛКФИ] ≤40%, коригирана по-късно на ≤35%) в допълнение към друга терапия за сърдечна недостатъчност. Първичната крайна точка е била съставна - сърдечносъдова (СС) смърт или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност (СН). Пациентите със САН

<100 mmHg, тежа степен на бъбречно увреждане (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) и тежка степен на чернодробно увреждане са изключени при скрининга и затова не са проучени проспективно.

Преди да бъдат включени в проучването пациентите са лекувани със стандартна терапия, включваща ACE инхибитори/АРБ (>99%), бета блокери (94%), антагонисти на минералкортикоидите (58%) и диуретици (82%). Медианата на проследяване е била 27 месеца и пациентите са лекувани до 4,3 години.

Пациентите е трябвало да спрат провежданото лечение с ACE инхибитор или АРБ, след което да вземат участие във въвеждащ единичносляп период на проучването, през който да получават еналаприл 10 mg два пъти дневно, последвано от единичносляпо лечение с Entresto 100 mg два пъти дневно, с повишаване на дозата до 200 mg два пъти дневно (вж. точка 4.8 за преустановяване на лечението през този период). След това пациентите са рандомизирани в двойнослепия период на проучването, през който получават или Entresto 200 mg, или еналаприл

10 mg два пъти дневно [Entresto (n=4 209); еналаприл (n=4 233)].

Средната възраст на популацията в проучването е била 64 години, а 19% са били на възраст 75 години или повече. При рандомизацията 70% от пациентите са били клас II по NYHA, 24%

са били клас III, а 0,7% са били клас IV. Средната ЛКФИ е била 29%, следователно 963 (11,4%) пациенти са били с ЛКФИ >35% и ≤40% на изходно ниво.

В групата на Entresto 76% от пациентите остават на прицелната доза от 200 mg два пъти дневно до края на проучването (средна дневна доза 375 mg). В групата на еналаприл 75% от пациентите остават на прицелната доза от 10 mg два пъти дневно до края на проучването (средна дневна доза 18,9 mg).

Entresto превъзхожда еналаприл, понижавайки риска от сърдечносъдова смърт или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност на 21,8% спрямо 26,5% при пациентите, лекувани с еналаприл. Понижението на абсолютния риск е било 4,7% за съставната крайна точка – сърдечносъдова смърт и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, 3,1% само за сърдечносъдовата смърт и 2,8% само за първата хоспитализация поради сърдечна недостатъчност. Понижението на относителния риск е 20% спрямо еналаприл (вж. Таблица 2). Този ефект се наблюдава рано и се задържа през цялата продължителност на проучването (вж. Фигура 1). И двете съставки допринасят за понижението на риска. Внезапна смърт представлява 45% от случаите на сърдечносъдова смърт и намалява с 20% при пациентите на лечение с Entresto спрямо пациентите на лечение с еналаприл (HR 0,80, p=0,0082). Недостатъчност на помпената функция представлява 26% от случаите на сърдечносъдова смърт и намалява с 21% при пациентите на лечение с Entresto спрямо пациентите на лечение с еналаприл (HR 0,79, p=0,0338).

Намаляването на риска е съответстващо във всички подгрупи, независимо от: пол, възраст, раса, географски район, клас по NYHA (II/III), фракция на изтласкване, бъбречна функция, анамнеза за диабет или хипертония, предшестващо лечение на сърдечна недостатъчност и наличие на предсърдно мъждене.

Entresto подобрява преживяемостта, като намалява значимо общата смъртност с 2,8% (Entresto 17%, еналаприл 19,8%). Понижението на относителния риск е 16% спрямо еналаприл (вж. Таблица 2).

Таблица 2 Терапевтичен ефект по отношение на първичната съставна крайна точка, нейните компоненти и общата смъртост при медиана на проследяване 27 месеца

 

Entresto

Еналаприл

Коефициент

Пониже-

p-стойност

 

N=4 187

N=4 212

на риск

ние на

***

 

n (%)

n (%)

(95% CI)

относи-

 

 

 

 

 

телния

 

 

 

 

 

риск

 

Първична съставна

914 (21,83)

1 117 (26,52)

0,80 (0,73, 0,87)

20%

0,0000002

крайна точка,

 

 

 

 

 

включваща СС

 

 

 

 

 

смърт и

 

 

 

 

 

хоспитализации

 

 

 

 

 

поради сърдечна

 

 

 

 

 

недостатъчност*

 

 

 

 

 

Отделни компоненти на първичната съставна крайна точка

 

 

СС смърт**

558 (13,33)

693 (16,45)

0,80 (0,71, 0,89)

20%

0,00004

Първа

537 (12,83)

658 (15,62)

0,79 (0,71, 0,89)

21%

0,00004

хоспитализация

 

 

 

 

 

поради сърдечна

 

 

 

 

 

недостатъчност

 

 

 

 

 

Вторична крайна точка

 

 

 

 

Обща смъртност

711 (16,98)

835 (19,82)

0,84 (0,76, 0,93)

16%

0,0005

*Първичната крайна точка е дефинирана като време до първото настъпване на събитие – сърдечносъдова смърт или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност.

**СС смърт включва всички пациенти, които са починали до датата на заключване на базата данни, независимо от предшестващите хоспитализации.

***Едностранна p-стойност

Цялата анализирана популация

Фигура 1 Криви на Kaplan-Meier за първичната съставна крайна точка и СС смърт

 

Време до настъпване на СС смърт или хоспитализация

 

 

Време до настъпване на СС смърт в PARADIGM-HF

 

 

поради сърдечна недостатъчност в PARADIGM-HF

 

 

 

кумулативнатанаизчислениеКМ

 

кумулативнатанаизчислениеКМ

недостатъчностначестота(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

недостатъчностначестота(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

 

 

 

Eналаприл (N=4212)

 

 

 

 

 

 

 

Eналаприл (N=4212)

 

 

HR (95%CI):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,799 (0,715

0,893),

 

 

 

 

Entresto (N=4187)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Entresto (N=4187)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95%CI):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,798 (0,731, 0,871)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

№ в риск

 

 

Време от рандомизацията (дни)

 

 

№ в риск

 

 

Време от рандомизацията (дни)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Entresto

 

Entresto

 

Eналаприл

Eналаприл 4212

TITRATION

TITRATION е 12-седмично проучване за безопасност и поносимост, проведено при 538 пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (клас II-IV по NYHA) и систолна

дисфункция (левокамерна фракция на изтласкване ≤35%), при които не е провеждано лечение с ACE инхибитор или АРБ или са на различна доза ACE инхибитори или АРБ преди да бъдат включени в проучването. Пациентите получават стандартна доза Entresto 50 mg два пъти дневно и са титрирани възходящо до 100 mg два пъти дневно, а след това до прицелната доза 200 mg два пъти дневно, при 3-седмична или 6-седмична схема.

Повечето пациенти, при които не е било провеждано лечение с ACE инхибитор или АРБ или са били на лечение с ниска доза (еквивалентна на <10 mg еналаприл/ден), са успели да постигнат и да останат на Entresto 200 mg при възходящо титриране в продължение на 6 седмици (84,8%) спрямо 3 седмици (73,6%). Общо 76% от пациентите достигат и остават на прицелната доза Entresto 200 mg два пъти дневно, без да се налага прекъсване на приема или намаляване на дозата в продължение на 12 седмици.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Валсартан, съдържащ се в Entresto, има по-голяма бионаличност, отколкото валсартан в другите таблетни форми, предлагани на пазара; 26 mg, 51 mg и 103 mg валсартан в Entresto са еквивалентни съответно на 40 mg, 80 mg и 160 mg валсартан в другите таблетни форми, предлагани на пазара.

Абсорбция

След перорално прилагане Entresto се разпада на валсартан и предлекарството сакубитрил. Сакубитрил се метаболизира допълнително до активния метаболит LBQ657. Те достигат пикова плазмена концентрация съответно за 2 часа, 1 час и 2 часа. Пероралната бионаличност на сакубитрил и валсартан е изчислена съответно на повече от 60% и 23%.

След прилагане на Entresto два пъти дневно, стационарно състояние на сакубитрил, LBQ657 и валсартан се постига за три дни. В стационарно състояние сакубитрил и валсартан не кумулират значимо, докато LBQ657 кумулира 1,6 пъти. Прилагането с храна няма значимо влияние върху системната експозиция на сакубитрил, LBQ657 и валсартан. Entresto може да се прилага със или без храна.

Разпределение

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан се свързват във висока степен с плазмените протеини (94-97%). Въз основа на данни, получени при сравнение на експозицията в плазмата и цереброспиналната течност, LBQ657 преминава през кръвно-мозъчната бариера в незначителна степен (0,28%). Средният привиден обем на разпределение на валсартан и сакубитрил е съответно 75 литра до 103 литра.

Биотрансформация

Сакубитрил се превръща в LBQ657 от карбоксилестерази 1b и 1с; LBQ657 не се метаболизира допълнително в значима степен. Валсартан се метаболизира минимално, като само около 20% от приетата доза се открива като метаболити. Хидроксилен метаболит на валсартан се установява в плазмата в ниска концентрация (<10%).

Тъй като метаболизирането на сакубитрил и валсартан чрез CYP450 ензимите е минимално, не се очаква едновременното прилагане с лекарствени продукти, които повлияват CYP450 ензимите, да оказва влияние върху фармакокинетиката.

Елиминиране

След пероролано прилагане 52-68% от сакубитрил (предимно като LBQ657) и ~13% от валсартан и неговите метаболити се екскретират в урината; 37-48% от сакубитрил (предимно като LBQ657) и 86% от валсартан и неговите метаболити се екскретират във фецеса.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан се елиминират от плазмата със средно време на полуелиминиране (T½) съответно приблизително 1,43 часа, 11,48 часа и 9,90 часа.

Линейност/нелинейност

Фармакокинетиката на сакубитрил, LBQ657 и валсартан е приблизително линейна в рамките на дозовия интервал на Entresto 24 mg сакубитрил/26 mg валсартан до 97 mg сакубитрил/103 mg валсартан.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Експозицията на LBQ657 и валсартан е повишена при пациенти на възраст над 65 години съответно с 42% и 30%, спрямо по-младите индивиди.

Нарушена бъбречна функция

Наблюдавана е корелация между бъбречната функция и системната експозиция на LBQ657 при пациенти с лека до тежка степен на бъбречно увреждане. Експозицията на LBQ657 при пациенти с умерена степен (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) и тежка степен на бъбречно увреждане (15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m2) е 1,4 пъти и 2,2 пъти по-

висока спрямо тази при пациентите с лека степен на бъбречно увреждане (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m2), най-голямата група пациенти, включени в PARADIGM-HF).

Експозицията на валсартан е подобна при пациентите с умерена и тежка степен на бъбречно увреждане спрямо пациентите с лека степен на бъбречно увреждане. Не са провеждани проучвания при пациенти на диализа. Независимо от това, тъй като LBQ657 и валсартан се свързват във висока степен с плазмените протеини е малко вероятно да се отстраняват ефективно при диализа.

Нарушена чернодробна функция

При пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане експозицията на сакубитрил се повишава съответно с 1,5 и 3,4 пъти, на LBQ657 се повишава съответно с 1,5 и 1,9 пъти, а на валсартан се повишава съответно с 1,2 и 2,1 пъти, спрямо тази при здрави индивиди. При пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане експозицията на свободния LBQ657 е повишена съответно 1,47 и 3,08 пъти, а експозицията на свободния валсартан е повишена съответно 1,09 пъти и 2,20 пъти спрямо здрави индивиди. Entresto не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, билиарна цироза или холестаза (вж.

точки 4.3 и 4.4).

Ефекти на пола

Фармакокинетиката на Entresto (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) е подобна при пациентите от мъжки и женски пол.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни (включително проучванията със съставките сакубитрил и валсартан и/или Entresto) не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал и фертилитет.

Фертилитет, размножаване и развитие

Лечението с Entresto по време на органогенезата води до повишена ембриофетална смъртност при плъхове при дози ≥49 mg сакубитрил/51 mg валсартан/kg/ден (≤0,72 пъти максималната препоръчителна доза при хора [MRHD] въз основа на AUC) и зайци при дози ≥4,9 mg сакубитрил/5,1 mg валсартан/kg/ден (2 пъти и 0,03 пъти MRHD въз основа на AUC съответно на валсартан и LBQ657). Тератогенен е въз основа на наличието на ниска честота на фетална хидроцефалия, свързана с токсични за майката дози, наблюдавана при зайци, при прилагане на Entresto с доза ≥4,9 mg сакубитрил/5,1 mg валсартан/kg/ден. Наблюдавани са сърдечно-съдови аномалии (предимно кардиомегалия) при фетуси на зайци, при доза, при която не се наблюдава токсичност за майката (1,46 mg сакубитрил/1,54 mg валсартан/kg/ден). Наблюдава се леко повишаване на честотата на две фетални скелетни вариации (деформирани примордиални стернални сегменти, двустранна осификация на примордиалните стернални сегменти) при зайци, при които се прилага Entresto с доза 4,9 mg сакубитрил/5,1 mg валсартан/kg/ден. Нежеланите ембриофетални ефекти на Entresto са свързани с ангиотензин рецепторното антагонистично действие (вж. точка 4.6).

Третирането със сакубитрил по време на органогенезата води до ембриофетален леталитет и ембриофетална токсичност (понижена фетална телесна маса и скелетни малформации) при зайци, при дози, свързани с токсичност за майката (500 mg/kg/ден; 5,7 пъти MRHD въз основа на AUC на LBQ657). Наблюдава се цялостно забавяне в осификацията при дози >50 mg/kg/ден. Тази находка не се счита за нежелана. Липсват данни за наблюдавана ембриофетална токсичност или тератогенност при плъхове, третирани със сакубитрил. Ембриофеталното ниво без наблюдаван нежелан ефект (no-observed adverse effect level - NOAEL) при сакубитрил е поне 750 mg/kg/ден при плъхове и 200 mg/kg/ден при зайци (2,2 пъти MRHD въз основа на AUC

на LBQ657).

Проучвания за пре- и постнаталното развитие при плъхове, проведени със сакубитрил с високи дози до 750 mg/kg/ден (2,2 пъти MRHD въз основа на AUC) и валсартан при дози до

600 mg/kg/ден (0,86 пъти MRHD въз основа на AUC) показват, че третирането с Entresto по време на органогенезата, бременността и кърменето може да окаже влияние върху развитието и преживяемостта на малките.

Други предклинични находки

Entresto

Ефектите на Entresto върху концентрацията на амилоид-β в цереброспиналната течност и мозъчната тъкан са оценени при млади (2-4-годишни) дългоопашати макаци, третирани с Entresto (24 mg сакубитрил/26 mg валсартан/kg/ден) в продължение на две седмици. В това проучване клирънсът на Aβ от цереброспиналната течност е намален, повишавайки нивата на Aβ1-40, 1-42 и 1-38 в цереброспиналната течност; няма съответстващо повишаване на нивата на Aβ в мозъка. В двуседмично проучване при хора, със здрави доброволци, не се наблюдава повишаване на Aβ1-40 и 1-42 в цереброспиналната течност (вж. точка 5.1). Освен това, в токсикологично проучване при дългоопашати макаци, третирани с Entresto с доза 146 mg сакубитрил/154 mg валсартан/kg/ден в продължение на 39 седмици, няма данни за наличие на амилоидни плаки в мозъка. Съдържанието на амилоид не е измерено количествено в това проучване.

Сакубитрил

При млади плъхове, третирани със сакубитрил (7 до 70 постнатален ден), се наблюдава намаляване на свързаното с възрастта натрупване на костна маса и удължаване на костите. Проучване при възрастни плъхове показва само минимален преходен инхибиторен ефект върху костната минерална плътност, но не и върху другите параметри, свързани с растежа на костите, което предполага липса на значим ефект на сакубитрил върху костите при популацията на възрастните пациенти при нормални условия. Независимо от това, не може да се изключи слабо преходно влияние на сакубитрил при ранните стадии на оздравяване на фрактурите при възрастни.

Валсартан

При млади плъхове, третирани с валсартан (7 до 70 постнатален ден) с ниски дози от

1 mg/kg/ден водят до трайни, необратими бъбречни промени, включващи тубулна нефропатия (понякога съпроводена от тубулна епителна некроза) и дилатация на легенчето. Тези бъбречни промени представляват очакван агравиран фармакологичен ефект на инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим и ангиотензин II тип 1 блокерите; подобни ефекти се наблюдават, ако плъховете са третирани през първите 13 дни от живота. Този период съвпада с 36 гестационни седмици, като в отделни случаи може да бъде удължен до 44 седмици след зачеването при хора.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката

Микрокристална целулоза Нискозаместена хидроксипропил целулоза Кросповидон, тип А Магнезиев стеарат Талк

Силициев диоксид, колоиден безводен

Филмово покритие

Entresto 24 mg/26 mg филмирани таблетки Хипромелоза, заместване тип 2910 (3 mPa·s) Титанов диоксид (E171)

Макрогол 4000 Талк

Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, черен (E172)

Entresto 49 mg/51 mg филмирани таблетки Хипромелоза, заместване тип 2910 (3 mPa·s) Титанов диоксид (E171)

Макрогол 4000 Талк

Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, жълт (E172)

Entresto 97 mg/103 mg филмирани таблетки Хипромелоза, заместване тип 2910 (3 mPa·s) Титанов диоксид (E171)

Макрогол 4000 Талк

Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, черен (E172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

PVC/PVDC/алуминиеви блистери. Един блистер съдържа 10 или 14 филмирани таблетки.

Entresto 24 mg/26 mg филмирани таблетки

Вид опаковка: 14, 20, 28 или 56 филмирани таблетки.

Entresto 49 mg/51 mg филмирани таблетки

Видове опаковки: 14, 20, 28 или 56 филмирани таблетки и групови опаковки, съдържащи 168 (3x56) или 196 (7х28) филмирани таблетки.

Entresto 97 mg/103 mg филмирани таблетки

Видове опаковки: 14, 20, 28 или 56 филмирани таблетки и групови опаковки, съдържащи 168 (3x56) или 196 (7х28) филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Entresto 24 mg/26 mg филмирани таблетки

EU/1/15/1058/001

EU/1/15/1058/008-010

Entresto 49 mg/51 mg филмирани таблетки

EU/1/15/1058/002-004

EU/1/15/1058/011-013

Entresto 97 mg/103 mg филмирани таблетки

EU/1/15/1058/005-007

EU/1/15/1058/014-016

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

19 ноември 2015 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта