Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Envarsus (tacrolimus) – кратка характеристика на продукта - L04AD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоEnvarsus
ATC кодL04AD02
Веществоtacrolimus
ПроизводителChiesi Farmaceutici S.p.A.

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Envarsus 0,75 mg таблетки с удължено освобождаване

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 0,75 mg такролимус (tacrolimus) (като монохидрат).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие:

Всяка таблетка съдържа 41,7 mg лактоза (като монохидрат).

Envarsus 1 mg таблетки с удължено освобождаване

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 1 mg такролимус (tacrolimus) (като монохидрат).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие:

Всяка таблетка съдържа 41,7 mg лактоза (като монохидрат).

Envarsus 4 mg таблетки с удължено освобождаване

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 4 mg такролимус (tacrolimus) (като монохидрат).

Помощно(и) вещество(а) с известно действие:

Всяка таблетка съдържа 104 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка с удължено освобождаване

0,75 mg:

Овални, бели до почти бели, необвити таблетки, с вдлъбнато релефно означение “0,75” от едната страна и “TCS” от другата страна.

1 mg:

Овални, бели до почти бели, необвити таблетки, с вдлъбнато релефно означение “1” от едната страна и “TCS” от другата страна.

4 mg:

Овални, бели до почти бели, необвити таблетки, с вдлъбнато релефно означение “4” от едната страна и “TCS” от другата страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Профилактика на отхвърляне на транспланта при възрастни реципиенти на бъбречен или чернодробен алографт.

Лечение на отхвърляне на алографта, резистентно на лечение с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти.

4.2Дозировка и начин на приложение

Envarsus представлява перорална лекарствена форма на такролимус, приемана един път на ден. Терапията с Envarsus налага внимателно мониториране от адекватно квалифициран и екипиран персонал. Този лекарствен продукт трябва да се предписва и промени в имуносупресивната терапия да се предприемат само от лекари с опит в имуносупресивната терапия и лечението на трансплантирани пациенти.

Непреднамереното, нецелево или без наблюдение преминаване от една към друга лекарствени форми на такролимус с незабавно или с удължено освобождаване не е безопасно. Това може да доведе до отхвърляне на присадката или повишена честота на нежелани лекарствени реакции, включително недостатъчна или прекалена имуносупресия вследствие на клинично значими разлики в системната експозиция на такролимус. Пациентите трябва да се поддържат на една лекарствена форма на такролимус със съответната дневна схема на дозиране; промени в лекарствената форма или в схемата трябва да се извършват само под стриктно наблюдение от специалист по трансплантациите (вж. точки 4.4 и 4.8). След преминаване към каквато и да било различна лекарствена форма, трябва да се извършва терапевтично лекарствено мониториране и да се правят корекции на дозата, за да се гарантира поддържане на системната експозиция на такролимус.

Дозировка

Представените по-долу препоръчителни начални дози са предвидени само за насока. Envarsus рутинно се прилага съвместно с други имуносупресивни средства в началния постоперативен период. Дозата може да е различна в зависимост от избраната имуносупресивна схема.

Дозирането на Envarsus трябва да се основава основно на клиничните оценки за отхвърляне и поносимост индивидуално за всеки пациент, подпомогнати от мониториране на нивата в кръвта (вж. по-долу в точка “Терапевтично лекарствено мониториране”). Ако има клинични признаци на отхвърляне, трябва да се обмисли промяна на имуносупресивната схема.

Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, корекциите в дозовата схема на Envarsus могат да отнемат няколко дни до постигане на стационарнo състояние.

За да се потисне отхвърляне на присадката, имуносупресията трябва да се поддържа; ето защо не може да се даде ограничение за продължителността на пероралната терапия.

Дозите на Envarsus обикновено се намаляват в периода след трансплантацията. Промени в състоянието на пациента след трансплантацията могат да изменят фармакокинетиката на такролимус и да наложат допълнителни корекции на дозата.

Забравена доза трябва да бъде приета колкото е възможно по-скоро в рамките на деня. Не трябва да се приема двойна доза на следващия ден.

Профилактика на отхвърляне на бъбречен трансплант

Терапията с Envarsus трябва да започне в доза 0,17 mg/kg/ден, прилагани един път дневно сутрин. Приложението трябва да започне в рамките на 24 часа след завършване на хирургичната намеса.

Профилактика на отхвърляне на чернодробен трансплант

Терапията с Envarsus трябва да започне в доза 0,11-0,13 mg/kg/ден, прилагани един път дневно сутрин. Приложението трябва да започне в рамките на 24 часа след завършване на хирургичната намеса.

Преминаване на пациенти, лекувани с Prograf или Advagraf, на лечение с Envarsus - пациенти с алографт

Пациенти с алографт със схема на поддържащо лечение с Prograf (с незабавно освобождаване) два пъти дневно или Advagraf (веднъж дневно), които трябва да преминат на лечение с Envarsus веднъж дневно, трябва да бъдат прехвърлени на базата на обща дневна доза 1:0,7 (mg:mg), и

поддържащата доза на Envarsus, следователно, трябва да бъде с 30% по-ниска от дозата на Prograf или Advagraf. Envarsus трябва да се прилага сутрин.

При стабилни пациенти, преминали от лечение с продукти на такролимус с незабавно освобождаване (два пъти дневно) към Envarsus (веднъж дневно) на базата на обща дневна доза 1:0,7 (mg:mg), средната системната експозиция на такролимус (AUC0-24) е подобна на тази на такролимус с незабавно освобождаване. Взаимоотношението между най-ниски нива (C24) на такролимус и системната експозиция (AUC0-24) за Envarsus е подобно на това за такролимус с незабавно освобождаване. Не са провеждани проучвания за преминаване на пациенти от Advagraf към Envarsus, но данните от здравите доброволци предполагат, че ще е необходимо същото ниво на преизчисляване, като това при преминаване от Prograf към Envarsus.

Когато се преминава от продукти на такролимус с незабавно освобождаване (напр. капсули Prograf) или от капсули Advagraf с удължено освобождаване към Envarsus най-ниски нива, нива трябва да се измерят преди преминаването и в рамките на две седмици след него. Трябва да се правят корекции на дозата, за да се гарантира поддържане на подобна системна експозиция след преминаването. Трябва да се отбележи, че за пациенти от негроидната раса може да се наложи по-висока доза, за да се постигнат целевите минимални нива.

Преминаване от циклоспорин към такролимус

Трябва да се действа с повишено внимание при преминаване на пациенти от терапия на основата на циклоспорин към терапия на основата на такролимус (вж. точки 4.4 и 4.5). Комбинирано приложение на циклоспорин и такролимус не се препоръчва. Терапия с Envarsus трябва да се започва след като се вземат предвид концентрациите на циклоспорин в кръвта и клиничното състояние на пациента. Приложението на дози трябва да се отложи при наличие на повишени нива на циклоспорин в кръвта. На практика терапията на основата на такролимус започва 12 до 24 часа след прекратяване на циклоспорин. Мониторирането на нивата на циклоспорин в кръвта трябва да продължи след преминаването, тъй като може да се промени клирънса на циклоспорин.

Лечение на отхвърляне на алографт

За лечение на епизодите на отхвърляне са били използвани по-високи дози такролимус, допълнителна терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове с моно /поликлонални антитела. Ако се забележат признаци на токсичност, например тежки нежелани реакции (вж. точка 4.8), може да се наложи дозата на Envarsus да се намали.

Лечение на отхвърляне на алографт след бъбречна или чернодробна трансплантация

За преминаване от други имуносупресори към Envarsus веднъж дневно, лечението трябва да започне с началната перорална доза, препоръчителна съответно за бъбречна и чернодробна трансплантация за профилактика на отхвърляне на транспланта.

Терапевтично лекарствено мониториране Дозировката трябва да се основава на клиничните оценки за отхвърляне и поносимост при

всеки отделен пациент, подпомогнати от мониториране на най-ниски нива нива на такролимус в цяла кръв.

Като помощно средство за оптимизиране на дозировката са налице няколко имунологични теста за определяне на концентрациите на такролимус в цяла кръв. Сравненията на концентрациите от публикациите в литературата с индивидуалните стойности в клиничната практика трябва да се оценят с внимание и знание за използваните тестови методи. В съвременната клинична практика нивата в цялата кръв се мониторират с помощта на имунологични тестове. Взаимовръзката между най-ниски нива нива на такролимус и системната експозиция (AUC0-24) е с добра корелация и е подобна при лекарствената форма с незабавно освобождаване и Envarsus.

Най-ниски нива на такролимус в кръвта трябва да се мониторират в периода след трансплантацията. Най-ниски нива нива на такролимус в кръвта трябва да се определят

приблизително 24 часа след прием на доза Envarsus, непосредствено преди следващата доза. Най-ниски нива на такролимус в кръвта трябва да се мониторират стриктно и след преминаване от един на друг продукт на такролимус, при корекции на дозата, промени в имуносупресивната схема или съвместно приложение на вещества, които могат да променят концентрациите на такролимус в цяла кръв (вж. точка 4.5). Честотата на мониториране на кръвното ниво трябва да се базира на клиничните нужди. Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, след корекции в дозовата схема на Envarsus може да са нужни няколко дни до постигане на търсеното стационарнo състояние.

Данните от клинични проучвания предполагат, че повечето пациенти могат да бъдат лекувани успешно, ако най-ниски нива на такролимус в кръвта се поддържат под 20 ng/ mLmL. При интерпретиране на нивата в цяла кръв трябва да се вземе предвид клиничното състояние на пациента. В клиничната практика най-ниски нива на такролимус в цяла кръв най-общо са били в диапазона 5-20 ng/mLmL при пациенти с бъбречна трансплантация в ранния период след трансплантацията и 5-15 ng/ mLmL при последващата поддържаща терапия.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Може да се наложи намаляване на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане, за да се поддържат минимални нива на такролимус в кръвта в рамките на препоръчителния целеви диапазон.

Бъбречно увреждане

Тъй като фармакокинетиката на такролимус не се влияе от бъбречната функция (вж. точка 5.2), не се налага корекция на дозата. Въпреки това, поради нефротоксичния потенциал на такролимус, се препоръчва внимателно мониториране на бъбречната функция (включително серийни серумни концентрации на креатинин, изчисляване на креатининов клирънс и мониториране на отделената урина).

Раса

В сравнение с европеидната раса, пациентите от негроидната раса могат да имат нужда от по- високи дози такролимус за постигане на подобни минимални нива. В клинични проучвания при пациентите, преминали от Prograf два пъти дневно на Envarsus, е използвано съотношение

1:0,85 (mg:mg).

Пол

Няма данни за това, пациентите от мъжки и женски пол да имат нужда от различни дози за постигане на подобни минимални нива.

Пациенти в старческа възраст (> 65 години)

Към момента няма налични данни, показващи нужда от корекция на дозата при пациенти в старческа възраст.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Envarsus при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Envarsus представлява перорална лекарствена форма на такролимус, приемана един път на ден. Препоръчително е пероралната дневна доза Envarsus да се прилага веднъж дневно.

На пациентите трябва да се казва да не поглъщат десиканта. Таблетките трябва да се поглъщат цели с течност (за предпочитане вода) непосредствено след изваждането им от блистера. Envarsus по принцип трябва да се приема на празен стомах за постигане на максимална абсорбция (вж. точка 5.2).

Envarsus не е взаимозаменяем с други съществуващи лекарства, съдържащи такролимус (с незабавно или с удължено освобождаване) по отношение на равенство на дозите.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Свръхчувствителност към други макролиди.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

При такролимус са наблюдавани лекарствени грешки, включително непреднамерено, нецеленасочено или без наблюдение заместване на лекарствени форми на такролимус с незабавно или с удължено освобождаване. Това е довело до сериозни нежелани реакции, включително отхвърляне на присадката, или други нежелани реакции, които биха могли да бъдат последица от твърде ниска или висока експозиция на такролимус. Пациентите трябва да се поддържат на една лекарствена форма на такролимус със съответната дневна схема на дозиране; промени в лекарствената форма или в схемата трябва да се извършват само под стриктно наблюдение от специалист по трансплантациите (вж. точки 4.2 и 4.8).

За лечение на отхвърляне на алографт, резистентно на лечение с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти, все още не са налични клинични проучвания за лекарствената форма с удължено освобождаване Envarsus.

За профилактика на отхвърляне на транспланта при възрастни реципиенти на алографт сърце, бял дроб, панкреас или черва, все още не са налични клинични данни за Envarsus.

В началния период след трансплантацията трябва да се предприема рутинно мониториране на следните показатели: кръвно налягане, ЕКГ, неврологичен статус и зрителни функции, нива на кръвна захар на гладно, електролити (особено калий), чернодробни и бъбречни функционални изследвания, хематологични показатели, коагулационни показатели и определяне на плазмени протеини. Ако се наблюдават клинично значими промени, трябва да се обмисли корекция на схемата на имуносупресия.

Когато вещества с потенциал за взаимодействие (вж. точка 4.5), особено мощни инхибитори на CYP3A4 (като телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индуктори на CYP3A4 (като рифампицин или рифабутин), се комбинират с такролимус, нивата на такролимус в кръвта трябва да се мониторират, за да се коригира дозата на такролимус според необходимостта, с цел поддържане на подобна експозиция на такролимус.

Билкови препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) трябва да се избягват при приемане на Envarsus поради риска от взаимодействия, които водят до намаляване на концентрациите в кръвта и на терапевтичния ефект на такролимус (вж. точка 4.5).

Комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус трябва да се избягва и да се действа с повишено внимание при приложение на такролимус при пациенти, получавали циклоспорин преди това (вж. точки 4.2 и 4.5).

Трябва да се избягва висок прием на калий или калий-съхраняващи диуретици (вж. точка 4.5).

Някои комбинации на такролимус с вещества, за които е известно, че имат нефротоксични или невротоксични ефекти, могат да повишат риска от тези ефекти (вж. точка 4.5).

Имуносупресорите могат да повлияят върху отговора на ваксинации, а ваксинациите по време на лечение с такролимус може да са по-малко ефективни. Трябва да се избягва използването на живи атенюирани ваксини.

Стомашно-чревни нарушения При пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за стомашно-чревна перфорация. Тъй като

стомашно-чревната перфорация е медицински значимо събитие, което може да доведе до животозастрашаващо или сериозно заболяване, трябва да се обмисли адекватно лечение непосредствено след появата на суспектни симптоми или признаци.

Тъй като нивата на такролимус в кръвта могат значително да се променят по време на епизоди на диария, по време на такива епизоди се препоръчва извънредно мониториране на концентрациите на такролимус.

Сърдечни нарушения В редки случаи при пациенти, лекувани с такролимус, са наблюдавани камерна хипертрофия

или хипертрофия на септума, докладвани като кардиомиопатии. В повечето случаи те са били обратими и са настъпвали при минимални концентрации на такролимус в кръвта, много по- високи от препоръчителните максимални нива. Други фактори, за които е наблюдавано, че повишават риска от такива клинични нарушения, са включвали предварително съществуващо сърдечно заболяване, употреба на кортикостероиди, хипертония, бъбречна или чернодробна дисфункция, инфекции, претоварване с течности и оток. Съответно на това, пациентите с висок риск, получаващи значително имуносупресивна терапия, трябва да се мониторират с помощта на процедури, като ехокардиография или ЕКГ преди и след трансплантацията (напр. в началото на 3 месеца, а след това - на 9-12 месеца). Ако се развият отклонения, трябва да се обмисли намаляване на дозата на Envarsus или промяна на лечението с друг имуносупресивен препарат. Такролимус може да удължи QT интервала, но към момента липсват съществени данни за причиняване на Torsades de Pointes. Трябва да се отдели повишено внимание при пациенти с диагностициран синдром на вроден удължен QT интервал или подозрение за такъв.

Лимфопролиферативни и злокачествени заболявания Съобщавано е, че пациенти, лекувани с такролимус, развиват лимфопролиферативни

заболявания, свързани с EBV (вж. точка 4.8). Комбинация от имуносупресори, като антилимфоцитни антитела (напр. базиликсимаб, даклизумаб), прилагани едновременно, повишава риска от лимфопролиферативни заболявания, свързани с EBV. Съобщавано е, че пациенти с негативен резултат за EBV-вирусен капсиден антиген (VCA) са с повишен риск за развитие на лимфопролиферативни заболявания. Поради това, в тази група пациенти трябва да се провери серологичния статус по отношение на EBV-VCA преди започване на лечение с Envarsus. По време на лечение е препоръчително внимателно мониториране с EBV-PCR. Положителен резултат от EBV-PCR може да персистира с месеци и не е показателен per se за лимфопролиферативно заболяване или лимфом.

Както при други мощни имуносупресивни вещества, рискът от вторичен рак е неизвестен (вж. точка 4.8).

Както при други имуносупресивни средства, поради потенциалния риск от злокачествени кожни промени, излагането на слънчева светлина и UV светлина трябва да се ограничи чрез носене на предпазно облекло и използване на слънцезащитен крем с висок фактор на защита.

При пациентите, лекувани с имуносупресори, включително Envarsus, има повишен риск от опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни). Сред тях са нефропатия, свързана с BK вирус и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус. Тези инфекции често са свързани с високо общо имуносупресивно натоварване и могат да доведат до сериозни или фатални състояния, които лекарите трябва да вземат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с нарушена бъбречна функция или неврологични симптоми.

При пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за развитие на синдром на задна обратима енцефалопатия (PRES). Ако пациенти, приемащи такролимус, се представят със симптоми, показващи PRES, като например главоболие, променен психичен статус, гърчове и зрителни

нарушения, трябва да се извърши образно изследване (напр. ЯМР). Ако се диагностицира PRES, се препоръчват адекватен контрол на кръвното налягане и гърчовете, както и незабавно прекратяване на системния такролимус. Повечето пациенти се възстановяват напълно след вземането на подходящи мерки.

Чиста аплазия на червените кръвни клетки При пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за случаи на чиста аплазия на червените

кръвни клетки (PRCA). Всички пациенти са съобщили за рискови фактори за PRCA, например инфекция с парвовирус B19, подлежащо заболяване или съпътстващ прием на лекарствен продукт, свързан с PRCA.

Специални популации Има ограничен опит при пациенти, които не са от европеидната раса и пациенти с повишен

имунологичен риск (напр. повторна трансплантация, данни за панел реактивни антитела

(PRA)).

Може да се наложи понижаване на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Помощни вещества

Envarsus съдържа лактоза. Пациенти с рядко срещаните наследствени заболявания галактозна непоносимост, Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Педиатрична популация

Envarsus не се препоръчва за употреба при деца под 18 години поради ограничени данни за безопасност и/или ефикасност.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Системно наличният такролимус се метаболизира чрез чернодробния CYP3A4. Има данни и за гастро-интестинален метаболизъм чрез CYP3A4 в чревната стена. Съпътстващата употреба на вещества, за които е известно, че инхибират или индуцират CYP3A4, може да повлияе върху метаболизма на такролимус и така повишават или понижават нивата на такролимус в кръвта. Силно препоръчително е стриктно да се мониторират нивата на такролимус в кръвта, както и бъбречната функция и други странични ефекти, винаги когато едновременно се използват вещества, които имат потенциала да променят метаболизма чрез CYP3A4 или по друг начин да повлияят върху нивата на такролимус в кръвта, и да се прекъсне или коригира дозата на такролимус, според необходимостта, за да се поддържа подобна експозиция на такролимус (вж.

точки 4.2 и 4.4).

Инхибитори на CYP3A4, потенциално водещи до повишени нива на такролимус в кръвта

Клинично е доказано, че следните вещества повишават нивата на такролимус в кръвта: Наблюдавани са силни взаимодействия с антигъбични средства като кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол; макролидния антибиотик еритромицин; HIV протеазни инхибитори (напр. ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или хепатит С вирусни (HCV) протеазни инхибитори (напр. телапревир, боцепревир). Едновременната употреба на тези вещества може да понижи дозите на такролимус при почти всички пациенти.

Фармакокинетични проучвания са показали, че повишаването на нивата в кръвта е основно в резултат на повишаване на оралната биологична наличност на такролимус, вследствие на инхибиране на гастро-интестиналния метаболизъм. Ефектът върху чернодробния клирънс е по- слабо изразен.

По-слаби взаимодействия са наблюдавани с клотримазол, кларитромицин, йозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, амиодарон, даназол, етинилестрадиол, омепразол и нефазодон.

In vitro следните вещества са доказани като потенциални инхибитори на метаболизма на такролимус: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетиндрон, хинидин, тамоксифен и (триацетил)олеандомицин.

Има съобщения, че сокът от грейпфрут повишава нивото на такролимус в кръвта и следователно трябва да се избягва.

Ланзопразол и циклоспорин могат потенциално да инхибират CYP3A4-медиирания метаболизъм на такролимус и, следователно, повишават концентрациите на такролимус в цяла кръв.

Други взаимодействия, потенциално водещи до повишени нива на такролимус в кръвта

Такролимус се свързва в голяма степен с плазмените протеини. Трябва да се обмислят възможните взаимодействия с други активни вещества, за които е известно, че имат висок афинитет към плазмените протеини (напр. НСПВС, перорални антикоагуланти или перорални антидиабетни средства).

Други потенциални взаимодействия, които могат да повишат системната експозиция на такролимус, включват прокинетични средства (като метоклопрамид и цизаприд), циметидин и магнезиев алуминиев хидроксид.

Индуктори на CYP3A4, потенциално водещи до понижени нива на такролимус в кръвта

Клинично е доказано, че следните вещества понижават нивата на такролимус в кръвта: наблюдавани са взаимодействия с рифампицин, фенитоин и жълт кантарион (Hypericum perforatum), които може да наложат повишени дози такролимус при почти всички пациенти. Наблюдавани са също клинично значими взаимодействия с фенобарбитал. Доказано е, че поддържащите дози кортикостероиди понижават нивата на такролимус в кръвта.

Преднизолон или метилпреднизолон във високи дози, прилагани за лечение на остро отхвърляне, имат потенциала да повишат или понижат нивата на такролимус в кръвта.

Карбамазепин, метамизол и изониазид имат потенциала да понижат концентрациите на такролимус.

Ефект на такролимус върху метаболизма на други лекарствени продукти

Известно е, че такролимус е инхибитор на CYP3A4; по тази причина едновременната употреба на такролимус с лекарствени продукти, за които е известно, че се метаболизират от CYP3A4, може да повлияе върху метаболизма на такива лекарствени продукти.

Полуживотът на циклоспорин се удължава при едновременен прием на такролимус. Освен това, могат да се получат синергични/адитивни нефротоксични ефекти. Поради тези причини, комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус не се препоръчва и трябва да се действа с повишено внимание при приложение на такролимус при пациенти, получавали циклоспорин преди това (вж. точки 4.2 и 4.4).

Доказано е, че такролимус повишава нивото на фенитоин в кръвта.

Тъй като такролимус може да намали клирънса на контрацептивите, базирани на стероиди, което би доволо до увеличена хормонална експозиция, трябва да се действа с повишено внимание, когато се взема решение за методите на контрацепция.

Налични са ограничени познания за взаимодействия между такролимус и статините. Клиничните данни предполагат, че фармакокинетиката на статините в голяма степен не се променя при съвместно приложение с такролимус.

Данни при животни показват, че такролимус може потенциално да намали клирънса и да увеличи полуживота на фенобарбитал и антипирин.

Други взаимодействия, водещи до клинично вредни ефекти Едновременната употреба на такролимус с лекарствени продукти, за които е известно, че имат

нефротоксични или невротоксични ефекти, може да увеличи тези ефекти (напр. аминогликозиди, гиразни инхибитори, ванкомицин, котримоксазол, НСПВС, ганцикловир или ацикловир).

Наблюдавана е засилена нефротоксичност след приложение на амфотерицин B и ибупрофен в комбинация с такролимус.

Тъй като лечението с такрилимус може да бъде свързано с хиперкалиемия или може да повиши предварително налична хиперкалиемия, приемът на високи дози калий или на калий- съхраняващи диуретици (напр. амилорид, триамтерен или спиронолактон) трябва да се избягва (вж точка 4.4).

Имуносупресорите могат да повлияят върху отговора на ваксинации, а ваксинациите по време на лечение с такролимус може да са по-малко ефективни. Трябва да се избягва използването на живи атенюирани ваксини (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Данните при хора показват, че такролимус преминава през плацентата. Ограничени данни от

реципиенти на органни транспланти не показват данни за увеличен риск за нежелани събития за хода на бременността и изхода от нея при лечение с такролимус, в сравнение с други имуносупресивни лекарствени продукти. Въпреки това, има съобщения за случаи на спонтанен аборт.

Към момента няма налични други релевантни епидемиологични данни. Лечението с такролимус може да се обмисли при бременни жени, когато няма по-безопасна алтернатива и когато предвижданата полза оправдава потенциалния риск за плода. В случай на експозиция in utero се препоръчва наблюдение на новороденото за потенциални нежелани реакции от такролимус (по-специално за ефекти върху бъбреците). Има риск от преждевременно раждане (< 37 седмица) (66 от 123 раждания, т.е. 53,7%; въпреки това, данните показват, че по-голямата част от новородените са имали нормално тегло при раждане за гестационната си възраст), както и от хиперкалиемия при новороденото (8 от 111 новородени, т.е. 7,2 %), която, обаче, се нормализира спонтанно). При плъхове и зайци такролимус е причинил ембриофетална токсичност в дози, които са показали токсичност при животните-майки (вж. точка 5.3).

Кърмене Данните при хора показват, че такролимус се екскретира в кърмата. Тъй като не могат да се

изключат вредни ефекти върху новороденото, жените не трябва да кърмят, докато приемат

Envarsus.

Фертилитет При плъхове е наблюдаван негативен ефект на такролимус върху фертилитета при мъжки

животни, под формата на понижен брой и подвижност на сперматозоидите (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Envarsus повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Такролимус може да причини зрителни и неврологични нарушения. Този ефект може да се усили, ако Envarsus се прилага едновременно с алкохол.

Не са провеждани проучвания за ефектите на такролимус (Envarsus) върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Профилът на нежеланите реакции, свързани с имуносупресивните средства, е често труден за

определяне, поради основното заболяване и съпътстващата употреба на много лекарствени продукти. Най-често съобщаваните нежелани реакции за такролимус (получаващи се при >10% от пациентите), са тремор, бъбречно увреждане, хипергликемични състояния, захарен диабет, хиперкалиемия, инфекции, хипертония и инсомния.

Списък на нежеланите реакции Честотата на нежеланите реакции се определя както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100,

<1/10); нечести (≥1/1 000, <1/100); редки (≥1/10 000, <1/1 000); много редки (<1/10 000); с

неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка от групите според честотата, нежеланите реакции са представени по реда на намаляване на тежестта им.

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Инфекции и инфестации

Както е добре известно за други мощни имуносупресивни средства, при пациентите, получаващи такролимус, често има повишен риск от инфекции (вирусни, бактериални, гъбични, протозойни). Ходът на предварително съществуващи инфекции може да се влоши. Могат да възникнат както генерализирани, така и локализирани инфекции.

Има съобщения както за случаи на нефропатия, свързана с BK вирус, така и за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус, при пациенти, лекувани с имуносупресори, включително такролимус.

Неоплазии – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

При пациентите, получаващи имуносупресивна терапия, има повишен риск от развитие на злокачествени образувания. Има съобщения за доброкачествени, както и за злокачествени неоплазии, включително лимфопролиферативни нарушения, свързани с EBV, и злокачествени кожни заболявания във връзка с лечение с такролимус.

Нарушения на имунната система

При пациенти, получаващи такролимус, са наблюдавани алергични и анафилактоидни реакции

(вж. точка 4.4).

 

Системо-

 

 

Честота на нежеланите реакции

 

 

 

 

 

органен клас

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Много

Чести

Нечести

Редки

Много редки

С

 

 

 

 

чести

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

честота

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

 

анемия,

коагулопа

тромботична

 

чиста

 

кръвта

и

 

тромбоцитопе

тии,

тромбоцито

 

аплазия на

 

лимфната

 

 

 

ния, левкопения,

панцитопе

пенична

 

червените

 

система

 

 

 

отклонения в

ния,

пурпура,

 

кръвни

 

 

 

 

 

резултатите от

неутропения,

хипопротро

 

клетки,

 

 

 

 

 

изследванията на

отклонения в

мбинемия

 

агранулоцит

 

 

 

 

 

червените кръвни

резултатите

 

 

оза,

 

 

 

 

 

клетки,

от

 

 

хемолитична

 

 

 

 

 

левкоцитоза

коагулацион

 

 

анемия

 

 

 

 

 

 

ните тестове

 

 

 

 

Нарушения

на

 

 

 

хирзутизъм

 

 

 

ендокринната

 

 

 

 

 

 

 

 

 

система

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Системо-

 

 

Честота на нежеланите реакции

 

 

 

 

 

 

органен клас

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Много

Чести

 

 

Нечести

 

Редки

Много редки

С

 

 

 

 

чести

 

 

 

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

честота

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

захарен

анорексия,

 

 

дехидрата

 

 

 

 

 

метаболизма и

диабет,

метаболитни

 

ция,

 

 

 

 

 

храненето

 

 

хиперглике

ацидози,

други

хипоглике

 

 

 

 

 

 

 

 

мични

електролитни

 

мия,

 

 

 

 

 

 

 

 

състояния,

нарушения,

 

хипопротеин

 

 

 

 

 

 

 

хиперкалие

хипонатриемия,

емия,

 

 

 

 

 

 

 

 

мия

претоварване

с

хиперфосфат

 

 

 

 

 

 

 

 

течности,

 

 

емия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хиперурикемия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хипомагнезие

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хипокалиемия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хипокалциемия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

понижен

апетит,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хиперхолестерол

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

емия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хиперлипидемия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хипертриглицери

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

демия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хипофосфатемия

 

 

 

 

 

 

Психични

 

 

инсомния

обърканост

и

психотично

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

дезориентация,

 

разстройство

 

 

 

 

 

 

 

 

депресия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

симптоми

 

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тревожност,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

халюцинации,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

психични

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нарушения,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

депресивно

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

настроение,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

разстройства

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

настроението,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

кошмари

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

главоболие,

нарушения

на

енцефалопат

хипертония

миастения

 

 

нервната

 

 

тремор

нервната система,

ия,

 

 

 

 

 

система

 

 

 

гърчове,

 

 

хеморагии

в

 

 

 

 

 

 

 

 

нарушения

на

централната

 

 

 

 

 

 

 

 

съзнанието,

 

нервна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

периферни

 

система

и

 

 

 

 

 

 

 

 

невропатии,

 

мозъчно-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

замаяност,

 

 

съдови

 

 

 

 

 

 

 

 

 

парестезии

и

инциденти,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

дизестезии,

 

кома,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нарушена

 

 

езиково-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

способност

за

говорни

 

 

 

 

 

 

 

 

 

писане

 

 

нарушения,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

парализа

и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

пареза,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

амнезия

 

 

 

 

 

Нарушения

на

 

нарушения

на

катаракта

 

слепота

 

 

 

очите

 

 

 

очите, замъглено

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

зрение,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

фотофобия

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

 

тинитус

 

 

хипакузис

 

невросензор

нарушен

 

 

ухото

и

 

 

 

 

 

 

на глухота

слух

 

 

лабиринта

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Системо-

 

 

Честота на нежеланите реакции

 

 

 

 

 

 

органен клас

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Много

Чести

 

Нечести

 

Редки

Много редки

С

 

 

 

 

чести

 

 

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

честота

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сърдечни

 

 

 

исхемични

 

сърдечна

 

перикарден

абнормни

 

 

нарушения

 

 

 

нарушения

на

недостатъч

 

излив

ехокардиогр

 

 

 

 

 

 

коронарните

ност,

 

 

афски

 

 

 

 

 

 

артерии,

 

камерни

 

 

резултати

 

 

 

 

 

 

тахикардия

 

аритмии

и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

сърдечен

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

арест,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

суправентри

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

куларни

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

аритмии,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

кардиомиопа

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тии,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

абнормни

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

резултати

от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЕКГ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

изследвания,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

камерна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хипертро

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

фия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

палпитации,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

абнормни

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

резултати

от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

изследвания

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на сърдечна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

честота

и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

пулса

 

 

 

 

 

Съдови

 

 

хипертония

тромбоемболич

дълбока

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

ни и исхемични

венозна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

събития, съдови

тромбоза

на

 

 

 

 

 

 

 

 

хипотонични

крайник,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нарушения,

 

шок,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

хеморагия,

 

инфаркт

 

 

 

 

 

 

 

 

 

периферни

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

съдови

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

 

Респираторни,

 

 

 

паренхимни

дихателна

 

остър

 

 

 

гръдни

и

 

 

белодробни

недостатъчн

респирато

 

 

 

медиастинални

 

 

 

нарушения,

 

ост,

 

рен дистрес

 

 

 

нарушения

 

 

 

диспнея,

 

нарушения

 

синдром

 

 

 

 

 

 

 

плеврален

излив,

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

кашлица,

 

дихателните

 

 

 

 

 

 

 

 

фарингит,

 

пътища,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

запушване

и

астма

 

 

 

 

 

 

 

 

 

възпаления

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

носа

 

 

 

 

 

 

 

Системо-

 

 

Честота на нежеланите реакции

 

 

 

 

 

 

 

органен клас

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Много

Чести

 

 

Нечести

 

Редки

 

Много редки

С

 

 

 

 

чести

 

 

 

 

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

честота

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-

 

 

диария,

стомашно-чревни

остър

и

псевдокиста

 

 

 

чревни

 

 

гадене

симптоми,

 

хроничен

 

на

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

повръщане,

 

панкреатит,

 

панкреаса,

 

 

 

 

 

 

 

 

стомашно-чревни

перитонит,

 

субилеус

 

 

 

 

 

 

 

 

и коремни болки,

повишена

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стомашно-чревни

амилаза

в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

възпалителни

кръвта,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

заболявания,

паралитичен

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стомашно-чревни

илеус,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

кръвоизливи,

гастроезофаг

 

 

 

 

 

 

 

 

 

стомашно-чревна

еална

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

улцерация

и

рефлуксна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

перфорация,

болест,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

асцит, стоматит и

нарушено

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

улцерация,

 

изпразване

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

констипация,

на стомаха

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

признаци

и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

симптоми

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

диспепсия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

флатуленция,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

подуване

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

корема,

кашави

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

изпражнения

 

 

 

 

 

 

 

Хепатобилиарни

отклонения

нарушения

на

 

 

вено-

 

чернодробна

 

 

нарушения

 

 

в

жлъчните

 

 

 

оклузивна

 

недостатъч

 

 

 

 

 

резултатите

пътища,

 

 

 

 

болест

на

ност

 

 

 

 

 

на

хепатоцелуларно

 

 

черния дроб,

 

 

 

 

 

 

чернодроб

увреждане

и

 

 

тромбоза

на

 

 

 

 

 

 

ните

хепатит,

 

 

 

хепаталната

 

 

 

 

 

 

функционал

холестаза

и

 

 

артерия

 

 

 

 

 

 

 

ни

жълтеница

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

показатели

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

 

обрив,

пруритус,

дерматит,

 

токсична

 

Синдром на

 

 

кожата

и

 

алопеции,

акне,

фоточувстви

епидермална

Stevens-

 

 

подкожната

 

 

 

повишено

 

телност

 

некролиза

 

Johnson

 

 

тъкан

 

 

 

изпотяване

 

 

 

(синдром

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyell)

 

 

 

 

Нарушения

на

 

артралгия,

болка

ставни

 

 

 

 

 

 

мускулно-

 

 

 

в

 

гърба,

нарушения

 

 

 

 

 

 

скелетната

 

 

 

мускулни

 

 

 

 

 

 

 

 

система

и

 

крампи,

болка в

 

 

 

 

 

 

 

съединителната

 

 

крайник

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Системо-

 

 

Честота на нежеланите реакции

 

 

 

 

 

 

 

 

органен клас

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Много

Чести

 

 

Нечести

 

Редки

 

Много редки

С

 

 

 

 

чести

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

неизвестна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

честота

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

 

бъбречно

бъбречна

 

хемолитичен

 

 

нефропатия,

 

 

бъбреците

и

 

увреждане

недостатъчност,

уремичен

 

 

 

хеморагичен

 

 

пикочните

 

 

 

остра

бъбречна

синдром,

 

 

 

цистит

 

 

пътища

 

 

 

недостатъчност,

анурия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

токсична

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нефропатия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

бъбречна тубулна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

некроза,

промени

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на

пикочните

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

пътища,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

олигурия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

симптоми,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

свързани

с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

пикочния мехур и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

уретрата

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения

на

 

 

 

 

 

 

дисменорея

 

 

 

 

 

възпроизводител

 

 

 

 

 

 

и

маточно

 

 

 

 

 

ната система

и

 

 

 

 

 

 

кървене

 

 

 

 

 

 

гърдата

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общи

 

 

 

фебрилни

 

намалено

 

падане, язва,

увеличена

 

 

нарушения

и

 

 

нарушения,

болка

тегло,

 

стягане

в

мастна тъкан

 

 

ефекти

на

 

 

и

дискомфорт,

грипоподоб

гърдите,

 

 

 

 

мястото

на

 

 

астения,

 

едем,

но

 

 

намалена

 

 

 

 

приложение

 

 

 

нарушена

 

заболяване,

подвижност,

 

 

 

 

 

 

 

сетивност

за

повишена

 

жажда

 

 

 

 

 

 

 

 

телесна

 

 

лактат

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

температура,

дехидрогеназ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

повишена

 

а в кръвта,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

алкална

 

 

чувство

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

фосфатаза

в

изнервеност,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

кръвта, повишено

необичайно

 

 

 

 

 

 

 

 

 

тегло

 

 

усещане,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мултиорганн

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

недостатъчн

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ост,

усещане

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

за тежест

в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

гърдите,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

температур

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на непоноси

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мост

 

 

 

 

 

 

 

Наранявания,

 

 

 

първична

 

 

 

 

 

 

 

 

 

отравяния

и

 

 

дисфункция

на

 

 

 

 

 

 

 

 

усложнения,

 

 

 

присадката

 

 

 

 

 

 

 

 

 

възникнали

в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

резултат

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

интервенции

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Наблюдавани са лекарствени грешки, включително непреднамерено, нецеленасочено или без наблюдение заместване на лекарствени форми на такролимус с незабавно или с удължено освобождаване. Има много съобщения за случаи, свързани с отхвърляне на транспланти.

В клинични проучвания при пациенти с бъбречни транспланти, получаващи Envarsus, най- честите нежелани реакции (при най-малко 2% от пациентите) са били тремор, захарен диабет,

повишен креатинин в кръвта, инфекция на пикочните пътища, хипертония, инфекция с BK вирус, бъбречно увреждане, диария, токсичност от различни агенти и токсична нефропатия, като за всички е известно, че възникват в съответната пациентска популация на лечение с имуносупресори. Като цяло, изглежда, че няма значителна разлика в типа на нежеланите реакции, за които се подозира причинно-следствена връзка с изпитваното лекарство, между Envarsus веднъж дневно и такролимус капсули с незабавно освобождаване (Prograf).

Сред най-честите нежелани реакции (при най-малко 2% от пациентите) в клинични проучвания при пациенти с чернодробен трансплант, получаващи Envarsus, са били тремор, главоболие, умора, хиперкалиемия, хипертония, бъбречна недостатъчност, повишен креатинин в кръвта, замаяност, хепатит C, мускулни спазми, дерматофитоза, левкопения, синуит и инфекция на горните дихателни пътища, като за всички е известно, че възникват при съответната пациентска популация на лечение с имуносупресори. Както при реципиентите на бъбречни транспланти, изглежда, че няма значителна разлика в типа на подозираните нежелани лекарствени реакции между Envarsus веднъж дневно и такролимус капсули с незабавно освобождаване (Prograf).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Опитът с предозиране е ограничен. Има съобщения за няколко случая на инцидентно предозиране с такролимус. Симптомите са включвали тремор, главоболие, гадене и повръщане, инфекции, уртикария, летаргия и повишени нива на урея в кръвта, серумен креатинин и аланин аминотрансфераза.

Няма специфичен антидот на такролимус. Ако се получи предозиране, трябва да се проведат общи поддържащи мерки и симптоматично лечение.

На базата на неговото високо молекулно тегло, слаба разтворимост във вода и свързване във висока степен с еритроцитите и плазмените протеини, се очаква такролимус да не подлежи на диализа. При отделни пациенти с много високи плазмени нива, за намаляване на токсичните концентрации са били ефективни хемофилтрация или хемодиафилтрация. В случай на интоксикация след перорален прием, може да са от полза стомашна промивка и/или употреба на адсорбиращи средства (като активен въглен), ако се използват скоро след приема.

Трябва да се отбележи, обаче, че няма директен опит с предозиране на Envarsus.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на калциневрин, ATC код:

L04AD02

Механизъм на действие На молекулно ниво, ефектите на такролимус изглежда се медиират чрез свързване към

цитозолен протеин (FKBP12), който е отговорен за интрацелуларната акумулация на веществото. Комплексът FKBP12-такролимус се свързва специфично и конкурентно с калциневрин и го инхибира, водейки до калциево-зависимо инхибиране на пътищата за провеждане на T-клетъчните сигнали, като по този начин се предотвратява транскрипцията на дискретен набор цитокинови гени.

Фармакодинамични ефекти

Такролимус е много мощно имуносупресивно средство и има доказана активност както при in vitro, така и при in vivo експерименти.

По-конкретно, такролимус инхибира образуването на цитотоксични лимфоцити, които са основно отговорни за отхвърлянето на присадката. Такролимус потиска активацията на T- клетките и пролиферацията на В-клетките, зависима от T-хелперните клетки, както и образуването на лимфокини (като интерлевкини-2, -3 и γ-интерферон) и експресията на рецептора на интерлевкин-2.

Клинична ефикасност и безопасност Резултати от клинични изпитвания, провеждани с прием на такролимус веднъж дневно,

Envarsus

Бъбречна трансплантация

Ефикасността и безопасността на Envarsus и Prograf, и двете в комбинация с микофенолат мофетил (MMF) и кортикостероиди, и IL-2-рецепторни антагонисти според стандартното лечение, са сравнени в рандомизирано, двойносляпо, двойнозаслепено проучване при 543 de novo реципиенти на бъбречни транспланти.

Процентът на пациентите с един или повече епизоди на клинично суспектно и лекувано отхвърляне по време на 360-дневното проучване, е бил 13,8% в групата с Envarsus (N=268) и 15,6% в групата с Prograf (N=275). Честотата на разчитани на централно ниво случаи на остро отхвърляне, потвърдено с биопсия (BPAR), по време на проучването с продължителност 360

дни, е била 13,1% в групата с Envarsus (N=268) и 13,5% в групата с Prograf (N=275). Честотата на липса на ефикасност, измерена чрез съставната крайна точка от смърт, загуба на присадката, разчетени на централно ниво BPAR и загубени за проследяване случаи, е била 18,3% в групата с Envarsus и 19,6% в групата с Prograf. Разликата между леченията (Envarsus-Prograf) е била - 1,35% (95% доверителен интервал [-7,94%,5,27%]). Нежелани събития с фатален изход в хода на лечението са възникнали при 1,8% от пациентите на Envarsus и 2,5% от пациентите на

Prograf.

Ефикасността и безопасността на Envarsus и Prograf, и двете в комбинация с микофенолат мофетил (MMF) или микофенолат натрий (MPS) и кортикостероиди, са сравнени при

324 стабилни реципиенти на бъбречни транспланти. Честотата на разчитани на местно ниво случаи на остро отхвърляне, потвърдено с биопсия (BPAR) по време на проучването с продължителност 360 дни, е била 1,2% в групата с Envarsus (N=162) след преминаване от Prograf в дозово съотношение 1:0,7 (mg:mg) и 1,2% в групата, поддържана на лечение с Prograf (N=162). Честотата на липса на ефикасност, измерена чрез съставната крайна точка от смърт, загуба на присадката, разчетени на местно ниво BPAR и загубени за проследяване случаи, е била 2,5% и в двете групи с Envarsus и Prograf. Разликата между леченията (Envarsus - Prograf) е била 0% (95% доверителен интервал [-4,21%, 4,21%]). Честотата на неуспешно лечение с използване на същата съставна крайна точка с централно разчитани BPAR е била 1,9% в групата с Envarsus и 3,7% в групата с Prograf (95% доверителен интервал [-6,51%, 2,31%]). Нежелани събития с фатален изход в хода на лечението са възникнали при 1,2% от пациентите на Envarsus и 0,6% от пациентите на Prograf.

Чернодробна трансплантация

Фармакокинетиката, ефикасността и безопасността на Envarsus и такролимус капсули с незабавно освобождаване (Prograf), и двете в комбинация с кортикостероиди, са сравнени при 117 реципиенти на чернодробни транспланти, от които 88 са получавали лечение с Envarsus. В проучването при чернодробни транспланти de novo с Envarsus са лекувани 29 участници. Честотата на потвърдено чрез биопсия остро отхвърляне в рамките на 360-дневния период на проучването, не е била значимо различна между групата с Envarsus и групата на лечение с такролимус с незабавно освобождаване. Общата честота на нежелани събития с фатален изход в хода на лечението за комбинираната популация от de novo и стабилни пациенти с чернодробен трансплант, не е била значимо различна между групата с Envarsus и групата на лечение с такролимус с незабавно освобождаване.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Пероралната бионаличност на Envarsus е по-ниска, когато продуктът се прилага след хранене; степента на абсорбция е по-ниска с 55%, а максималната плазмена концентрация е по-ниска с 22%, когато се приема директно след храна с високо съдържание на мазнини. Поради това, Envarsus трябва като цяло да се приема на празен стомах, за да се постигне максимална абсорбция.

Доказано е, че при хората, такролимус е способен да се абсорбира през стомашно-чревния тракт. Като цяло, наличният такролимус бързо се абсорбира. Envarsus е лекарствена форма на такролимус с удължено освобождаване, което води до профил с удължена перорална абсорбция, със средно време до максимална концентрация в кръвта (Cmax) приблизително 6 часа (tmax) в стационарно състояние.

Абсорбцията варира и средната перорална бионаличност на такролимус е в границите 20%-25% (индивидуални граници при възрастни пациенти 6%-43%). Пероралната бионаличност е с приблизително 40% по-висока за Envarsus, в сравнение със същата доза на лекарствената форма на такролимус с незабавно освобождаване (Prograf) при пациенти с бъбречни транспланти.

По-висока Cavg (~ 50%), намалена флуктуация пикова/минимална концентрация (Cmax/Cmin) и удължено Tmax са наблюдавани за Envarsus, когато се сравнява както с лекарствената форма на такролимус с незабавно освобождаване (Prograf), така и с лекарствената форма на такролимус с прием веднъж дневно (Advagraf). Средните стойности за Cmax, процентът на флуктуация и процентът на отклонения са значително по-ниски при приложение на таблетки Envarsus.

Съществува силна корелация между AUC и най-ниски нива нива в цяла кръв в стационарнo състояние за Envarsus. Поради това, наблюдението на най-ниски нива в цяла кръв предоставя добра оценка на системната експозиция.

Резултатите от изследвания in vitro показват, че няма риск от понижаване на дозата in vivo, свързано с прием на алкохол.

Разпределение При хора, наличността на такролимус след интравенозна инфузия може да се опише като двуфазна.

В системната циркулация такролимус се свързва здраво с еритроцитите, което води до приблизителен коефициент на разпределение 20:1 на концентрациите в цяла кръв/плазма. В плазмата такролимус се свързва в голяма степен (> 98,8%) с плазмените протеини, основно със серумния албумин и α-1-киселинен гликопротеин.

Такролимус се разпределя в тялото във висока степен. Обемът на разпределение в стационарнo състояние, базиран на плазмените концентрации, е приблизително 1 300 l (при здрави лица). Съответните данни, базирани на цяла кръв, са били средно 47,6 L.

Биотрансформация

Такролимус се метаболизира най-вече в черния дроб, основно чрез цитохром P4503A4. Такролимус се метаболизира съществено и в чревната стена. Има няколко идентифицирани метаболита. Само за един от тях е доказано in vitro наличие на имуносупресивна активност, подобна на тази на такролимус. Другите метаболити имат само слаба имуносупресивна активност или нямат такава. В системната циркулация само един от неактивните метабоити е наличен в ниски концентрации. Поради това метаболитите не допринасят за фармакологичната активност на такролимус.

Елиминиране Такролимус е вещество с нисък клирънс. При здрави участници средният общ телесен клирънс,

изчислен от концентрациите в цяла кръв, е бил 2,25 L/ч. При възрастни пациенти с

чернодробни, бъбречни и сърдечни транспланти са наблюдавани съответно стойности 4,1 L/ч, 6,7 L/ч и 3,9 L/ч. Фактори, като ниски нива на хематокрит и протеини, които водят до увеличение на несвързаната фракция на такролимус, или кортикостероидно индуциран повишен метаболизъм, се считат за отговорни за по-високите нива на клирънс, наблюдавани след трансплантация.

Полуживотът на такролимус е дълъг и вариабилен. При здрави участници средният полуживот в цяла кръв е приблизително 30 часа.

След интравенозно и перорално приложение на 14C-маркиран такролимус, по-голямата част от радиоактивността е елиминирана в изпражненията. Приблизително 2% от радиоактивността е елиминирана в урината. По-малко от 1% непроменен такролимус е открит в урината и изпражненията, което показва, че такролимус се метаболизира почти напълно преди елиминиране: жлъчката е основният път на елиминиране.

5.3Предклинични данни за безопасност

Бъбреците и панкреасът са били основните органи, засегнати в проучванията за токсичност, проведени при плъхове и павиани. При плъхове, такролимус е причинил токсични ефекти на нервната система и очите. Наблюдавани са обратими кардиотоксични ефекти при зайци след интравенозно приложение на такролимус.

Ембриофетална токсичност е била наблюдавана при плъхове и зайци, и е била ограничена до дози, които са причинили значителна токсичност при животните майки. При женски плъхове репродуктивната функция, включително раждането, е била нарушена при токсични дози и родените са били с намалени тегло, жизненост и растеж.

При плъхове е наблюдаван негативен ефект на такролимус върху фертилитета на мъжките индивиди под формата на понижен брой и подвижност на сперматозоидите.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Хипромелоза Лактоза монохидрат Макрогол 6000 Полоксамер 188 Магнезиев стеарат

Винена киселина (E334) Бутилиран хидрокситолуен (E321) Диметикон 350

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

30 месеца.

След отваряне на опаковката от алуминиево фолио: 45 дни.

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25°C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка от алуминиево фолио, за да се предпази от светлина.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Блистери от поливинилхлорид (PVC), съдържащи 10 таблетки с удължено освобождаване. 3 блистера са опаковани заедно в опаковка от алуминиево фолио, съдържаща сушител.

Видове опаковки: 30, 60 и 90 таблетки с удължено освобождаване.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Италия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

0,75mg

1mg

4mg

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/003

EU/1/14/935/006

EU/1/14/935/009

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

дата на първо разрешаване: 18.07.2014

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта