Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – кратка характеристика на продукта - J05A

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоEpclusa
ATC кодJ05A
Веществоsofosbuvir / velpatasvir
ПроизводителGilead Sciences International Ltd

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Epclusa 400 mg/100 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 400 mg софосбувир (sofosbuvir) и 100 mg велпатасвир

(velpatasvir).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Розова филмирана таблетка с форма на диамант, с размери 20 mm x 10 mm, с вдлъбнато релефно означение „GSI“ от едната страна и „7916“ от другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Epclusa е показан за лечение на хронична инфекция с вируса на хепатит C (HCV) при възрастни

(вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Epclusa трябва да се започва и проследява от лекар с опит в лечението на пациенти с инфекция с HCV.

Дозировка

Препоръчителната доза Epclusa е една таблетка, приемана перорално, веднъж дневно, със или без храна (вж. точка 5.2).

Таблица 1: Препоръчително лечение и продължителност за всички генотипове на HCV

Популация пациентиа

Лечение и продължителност

 

Epclusa за 12 седмици

Пациенти без цироза и пациенти с

За пациенти с компенсирана цироза, инфектирани с

компенсирана цироза

генотип 3, може да се обмисли добавяне на рибавирин.

 

(вж. точка 5.1.)

 

 

Пациенти с декомпенсирана цироза

Epclusa + рибавирин за 12 седмици

а. Включва пациенти със съпътстваща инфекция с човешки имунодефицитен вирус (HIV) и пациенти с рецидив на HCV след чернодробна трансплантация (вж. точка 4.4.).

Когато се използва в комбинация с рибавирин, вижте също Кратката характеристика на лекарствения продукт, съдържащ рибавирин.

Препоръчва се следната дозировка, при която рибавирин се разделя на две дози дневно и се приема с храна:

Таблица 2: Указания за дозировката на рибавирин при прилагане заедно с Epclusa при пациенти с декомпенсирана цироза

Пациент

Доза рибавирин

Child-Pugh-Turcotte (CPT) клас B

1 000 mg дневно за пациенти < 75 kg и 1 200 mg за

цироза преди трансплантация

пациенти ≥ 75 kg

CPT клас C цироза преди

Начална доза от 600 mg, която може да бъде титрирана до

трансплантация

максимум 1000/1200 mg (1000 mg за пациенти с тегло < 75 kg и

 

1200 mg за пациенти с тегло ≥ 75 kg), ако има добра поносимост.

CPT клас B или C след

Ако началната доза не се понася добре, дозата трябва да се

трансплантация

понижи според клиничните показания, на база на нивата на

 

хемоглобин

Ако рибавирин се използва при пациенти, инфектирани с генотип 3 с компенсирана цироза (преди или след трансплантацията), препоръчителната доза рибавирин е 1000/1200 mg (1000 mg за пациенти с тегло < 75 kg и 1200 mg за пациенти с тегло ≥ 75 kg).

За промени на дозата рибавирин вижте Кратката характеристика на продукта, съдържащ рибавирин.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани, че ако повърнат в рамките на 3 часа след приема на дозата, трябва да приемат една допълнителна таблетка Epclusa. Ако повърнат след повече от

3 часа след приема на дозата, не трябва да приемат допълнителна таблетка Epclusa

(вж. точка 5.1).

Ако се пропусне доза Epclusa и не са изминали повече от 18 часа от обичайното време за прием, пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат таблетката възможно най-скоро и след това да приемат следващата доза в обичайното време. Ако са изминали повече от 18 часа, пациентите трябва да бъдат инструктирани да изчакат и да приемат следващата доза Epclusa в обичайното време. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не приемат двойна доза

Epclusa.

Пациенти с неуспешна предходна терапия със схема на лечение, включваща NS5A

Може да се обмисли Epclusa + рибавирин за 24 седмици (вж. точка 4.4).

Старческа възраст

Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата Epclusa при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Безопасността и ефикасността на Epclusa не са установени при пациенти с тежкo бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) или терминална бъбречна недостатъчност (ТБН), налагаща хемодиализа (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се налага коригиране на дозата на Epclusa при пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане (клас A, B или C по СРТ) (вж. точка 5.2). Безопасността и ефикасността на Epclusa са оценени при пациенти с цироза клас В по CPT, но не са оценявани при пациенти с цироза клас С по CPT (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Epclusa при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение За перорално приложение.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да поглъщат таблетката цяла, със или без храна (вж. точка 5.2). Препоръчва се филмираната таблетка да не се дъвче или разтрошава, поради горчивия й вкус.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Употреба с мощни индуктори на P-gp и CYP

Лекарствени продукти, които са мощни индуктори на P-гликопротеина (P-gp) или мощни индуктори на цитохром Р450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, жълт кантарион [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Едновременното приложение ще намали значително плазмените концентрации на софосбувир или велпатасвир и може да доведе до загуба на ефикасност на Epclusa (вж. точка 4.5).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Epclusa не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, които съдържат софосбувир.

Тежка брадикардия и сърдечен блок Наблюдавани са случаи на тежка форма на брадикардия и сърдечен блок при употреба на

софосбувир в комбинация с друго директно действащо антивирусно средство (DAA) и едновременно прилаган амиодарон, със или без други лекарствени продукти, които понижават сърдечната честота. Механизмът не е установен.

Едновременното приложение на амиодарон е ограничено посредством клиничното разработване на софосбувир плюс директно действащи антивирусни средства (DAA). Случаите са потенциално животозастрашаващи, поради това амиодарон трябва да се използва при пациенти, приемащи Epclusa, само когато имат непоносимост към други алтернативни антиаритмични лекарства или те са противопоказни.

Ако едновременното приложение на амиодарон се счита за необходимо, препоръчва се внимателно проследяване на пациентите при започване на лечение с Epclusa. Пациентите, за които е определено, че са под висок риск от брадиаритмия, трябва да се наблюдават непрекъснато в продължение на 48 часа в подходяща клинична среда.

Поради дългия полуживот на амиодарон трябва да се извърши и подходящо проследяване при пациентите, които са преустановили приема на амиодарон в рамките на предходните няколко месеца и на които предстои прием на Epclusa.

Всички пациенти, приемащи Epclusa в комбинация с амиодарон, със или без други лекарствени продукти, които понижават сърдечната честота, трябва също да бъдат предупредени за симптомите на брадикардия и сърдечен блок и да им бъде препоръчано незабавно да потърсят медицинска помощ, ако ги получат.

Пациенти с неуспешна предходна терапия със схема на лечение, включваща NS5A

Липсват клинични данни в подкрепа на ефикасността на софосбувир/велпатасвир за лечение на пациенти с неуспешна предходна терапия със схема на лечение, включваща друг инхибитор на NS5A. Въз основа обаче на варианти, свързани с резистентност (RAV) към NS5A, наблюдавани обикновено при пациенти с неуспешна предходна терапия със схеми на лечение, включващи друг инхибитор на NS5A, in vitro фармакологията на велпатасвир и резултатите от лечение със софосбувир/велпатасвир при нелекувани преди с NS5A пациенти с наличие на NS5A RAV на

изходното ниво, включени в проучванията ASTRAL, лечение с Epclusa + RBV в продължение на 24 седмици може да се прилага на пациенти с неуспешна предходна терапия със схема на лечение, включваща NS5A, за които се счита, че са под висок риск от клинична прогресия на заболяването и за които няма алтернативни възможности за лечение.

Бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата на Epclusa при пациенти с лекo или умеренo бъбречно увреждане. Безопасността на Epclusa не e установенa при пациенти с тежкo бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) и при ТБН, налагаща хемодиализа. Когато Epclusa се използва в комбинация с рибавирин, вижте също Кратката характеристика на продукта рибавирин за пациенти с креатининов клирънс < 50 ml/min (вж. точка 5.2).

Употреба с умерени индуктори на P-gp и CYP

Лекарствени продукти, които са умерени индуктори на P-gp или CYP (напр. окскарбазепин, модафинил и ефавиренц), могат да намалят плазмените концентрации на софосбувир или велпатасвир, което може да доведе до понижен терапевтичен ефект на Epclusa. Едновременното приложение на такива лекарствени продукти с Epclusa не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Употреба с някои антиретровирусни схеми за лечение на HIV

Доказано е, че Epclusa увеличава експозицията към тенофовир, особено когато се използва съвместно със схема за лечение на HIV, съдържаща тенофовир дизопроксил фумарат и фармакокинетичен енхансер (ритонавир или кобицистат). Безопасността на

тенофовир дизопроксил фумарат при наличие на Epclusa и фармакокинетичен енхансер не е установена. Възможните рискове и ползи, свързани със съвместното приложение на Epclusa в комбинирана таблетка с фиксирани дози, съдържаща елвитегравир/кобицистат/ емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир дизопроксил фумарат, прилагани в комбинация с усилен HIV протеазен инхибитор (напр. атазанавир или дарунавир), трябва да се преценят, особено при пациенти с увеличен риск от бъбречна дисфункция. Пациенти, получаващи Epclusa едновременно с елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат или с тенофовир дизопроксил фумарат и усилен HIV протеазен инхибитор, трябва да се наблюдават за свързани с тенофовир нежелани реакции. Вижте Кратката характеристика на тенофовир дизопроксил фумарат, емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат или елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат за препоръки относно наблюдението на бъбречната функция.

Съпътстваща инфекция с HCV/HBV (вирус на хепатит В)

По време на или след лечение с директно действащи антивирусни средства са съобщени случаи на реактивация на вирус на хепатит B (HBV), някои от тях фатални. При всички пациенти трябва да се направи скрининг за HBV преди започване на терапията. При коинфектираните с HCV/HBV пациенти има риск от реактивация на HBV и следва да бъдат наблюдавани и контролирани според актуалните клинични ръководства.

CPT клас C цироза

Безопасността и ефикасността на Epclusa не са оценени при пациенти с CPT клас C цироза (вж.

точки 4.8 и 5.1).

Пациенти с чернодробна трансплантация

Безопасността и ефикасността на Epclusa при лечение на инфекция с HCV при пациенти след чернодробна трансплантация все още не са оценени. Лечението с Epclusa в съответствие с препоръчваната дозировка (вж. точка 4.2) трябва да се базира на оценка на потенциалните ползи и рискове за всеки отделен пациент.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Тъй като Epclusa съдържа софосбувир и велпатасвир, всякакви взаимодействия, установени с тези активни вещества поотделно, могат да се развият с Epclusa.

Възможност Epclusa да повлияе действието на други лекарствени продукти

Велпатасвир е инхибитор на лекарствения транспортер P-gp, протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP), органичния анион-транспортиращ полипептид (organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1 и OATP1B3. Едновременното приложение на Epclusa с лекарствени продукти, които са субстрати на тези транспортери, може да увеличи експозицията на такива лекарствени продукти. Вижте таблица 3 за примери на взаимодействия с чувствителни субстрати на P-gp (дигоксин), BCRP (розувастатин) и OATP (правастатин).

Възможност други лекарствени продукти да повлияят действието на Epclusa Софосбувир и велпатасвир са субстрати на лекарствените транспортери P-gp и BCRP.

Велпатасвир е също субстрат и на лекарствения транспортер OATP1B. In vitro e наблюдаван бавен метаболзъм на велпатасвир чрез CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарствени продукти, които са мощни индуктори на P-gp или на CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (напр. рифампицин, рифабутин, жълт кантарион, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могат да намалят плазмените концентрации на софосбувир или велпатасвир, което може да доведе до понижен терапевтичен ефект на софосбувир/велпатасвир. Приложението на такива лекарствени продукти с Epclusa е противопоказно (вж. точка 4.3). Лекарствени продукти, които са умерени индуктори на P-gp или CYP (напр. окскарбазепин, модафинил или ефавиренц), могат да намалят плазмените концентрации на софосбувир или велпатасвир, което може да доведе до понижен терапевтичен ефект на Epclusa. Едновременното приложение на такива лекарствени продукти с Epclusa не се препоръчва (вж. точка 4.4). Едновременното приложение с лекарствени продукти, които инхибират P-gp или BCRP, може да увеличи плазмените концентрации на софосбувир или велпатасвир. Лекарствени продукти, които инхибират OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могат да увеличат плазмените концентрации на велпатасвир. Не се очакват клинично значими взаимодействия на лекарствени продукти с Epclusa, медиирани от инхибитори на P-gp, BCRP, OATP или CYP450. Epclusa може да се прилага едновременно с инхибитори на P-gp, BCRP, OATP и CYP.

Пациенти, лекувани с антагонисти на витамин K

Тъй като чернодробната функция може да се промени по време на лечението с Epclusa, препоръчва се внимателно проследяване на стойностите на международното нормализирано съотношение (INR).

Взаимодействия между Epclusa и други лекарствени продукти

Таблица 3 предоставя списък на установени или потенциални клинично значими лекарствени взаимодействия (където 90% доверителен интервал [ДИ] на съотношението на средната геометрична стойност на най-малките квадрати [GLSM] е в рамките на „↔“, по-голям „↑“ или по-малък „↓“ от предварително определените граници на взаимодействие). Описаните лекарствени взаимодействия се базират на проучвания, проведени със софосбувир/велпатасвир или велпатасвир и софосбувир като отделни средства, или са предвидими лекарствени взаимодействия, които могат да се проявят при употреба на софосбувир/велпатасвир. Таблицата не е изчерпателна.

Таблица 3: Взаимодействия между Epclusa и други лекарствени продукти

 

 

Ефекти върху нивата на

 

 

 

Лекарствени продукти по

 

лекарствените продукти.

 

 

 

терапевтични

 

Средно съотношение (90%

Препоръки относно

области/възможен механизъм

 

доверителен интервал)а,б

 

 

едновременно

на взаимодействие

 

Активно

Cmax

 

AUC

Cmin

приложение с Epclusa

СРЕДСТВА, ПОНИЖАВАЩИ

КИСЕЛИННОСТТА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Разтворимостта на

 

 

 

 

 

 

 

велпатасвир се намалява

 

 

 

 

 

 

 

при повишаване на рН.

 

 

 

 

 

 

 

Очаква се лекарствените

 

 

 

 

 

 

 

продукти, които

 

 

 

 

 

 

 

повишават стомашното

 

 

 

 

 

 

 

рН, да намаляват

 

 

 

 

 

 

 

концентрацията на

 

 

 

 

 

 

 

велпатасвир.

Антиацидни средства

 

 

 

 

 

 

напр. алуминиев хидроксид или

 

Взаимодействието не е проучено.

Препоръчва се да има

магнезиев хидроксид; калциев

 

Очаквано:

 

 

 

 

интервал от 4 часа между

карбонат

 

↔ Софосбувир

 

 

 

 

приема на Epclusa и на

(повишение на стомашното pH)

 

↓ Велпатасвир

 

 

 

 

антиацидното средство.

 

 

 

 

 

 

 

H2-рецепторни антагонисти

 

 

 

 

 

 

Фамотидин

 

Софосбувир

 

 

Възможно е H2-

(40 mg единична доза)/

 

 

 

 

 

 

рецепторните антагонисти

софосбувир/велпатасвир

 

 

 

 

 

 

да се прилагат по едно и

(400/100 mg единична доза)в

 

 

 

 

 

 

също или различно време

Едновременно приложение на

 

 

 

 

 

 

с Epclusa при доза, която

 

 

 

 

 

 

не надвишава дозите,

 

Велпатасвир

 

 

фамотидин и Epclusaг

 

 

 

сравними с фамотидин

 

 

0,80

 

0,81

 

 

 

 

 

 

40 mg два пъти дневно.

Циметидинд

 

 

(0,70,

 

(0,71,

 

 

 

 

 

 

 

 

0,91)

 

0,91)

 

 

Низатидинд

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ранитидинд

 

 

 

 

 

 

 

(повишение на стомашното pH)

 

 

 

 

 

 

 

Фамотидин

 

Софосбувир

 

 

 

(40 mg единична доза)/

 

 

0,77

 

0,80

 

 

софосбувир/велпатасвир

 

 

(0,68,

 

(0,73,

 

 

(400/100 mgединична доза)в

 

 

0,87)

 

0,88)

 

 

Прием на фамотидин 12 часа

 

 

 

 

 

 

 

 

Велпатасвир

 

 

 

преди Epclusaг

 

 

 

 

 

 

 

(повишение на стомашното pH)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Инхибитори на протонната помпа

 

 

 

 

 

 

 

Омепразол

 

Софосбувир

 

 

Едновременното

(20 mg веднъж дневно)/

 

 

0,66

 

0,71

 

приложение с инхибитори

софосбувир/велпатасвир

 

 

(0,55,

 

(0,60,

 

на протонната помпа не се

(400/100 mg единична доза на

 

 

0,78)

 

0,83)

 

препоръчва. Ако се счита

гладно)в

 

 

 

 

 

 

за необходимо да се

 

 

 

 

 

 

 

прилагат едновременно,

Едновременно приложение на

 

Велпатасвир

 

 

Epclusa трябва да се

омепразол и Epclusaг

 

 

0,63

 

0,64

 

прилага с храна 4 часа

 

 

 

(0,50,

 

(0,52,

 

преди инхибиторa на

Ланзопразолд

 

 

0,78)

 

0,79)

 

протонната помпа при

Рабепразолд

 

 

 

 

 

 

максимални дози,

Пантопразолд

 

 

 

 

 

 

сравними с омепразол

Езомепразолд

 

 

 

 

 

 

20 mg.

(повишение на стомашното pH)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ефекти върху нивата на

 

 

 

Лекарствени продукти по

 

лекарствените продукти.

 

 

 

терапевтични

 

Средно съотношение (90%

Препоръки относно

области/възможен механизъм

 

доверителен интервал)а,б

 

 

едновременно

на взаимодействие

 

Активно

Cmax

 

AUC

Cmin

приложение с Epclusa

Омепразол

 

Софосбувир

 

 

 

(20 mg веднъж дневно)/

 

 

0,79

 

 

 

 

софосбувир/велпатасвир

 

 

(0,68,

 

 

 

 

(400/100 mg единична доза след

 

 

0,92)

 

 

 

 

хранене)в

 

 

 

 

 

 

 

Прием на омепразол 4 часа след

 

 

 

 

 

 

 

Epclusaг

 

 

 

 

 

 

 

 

Велпатасвир

 

 

 

(повишение на стомашното pH)

 

 

0,67

 

0,74

 

 

 

 

(0,58,

 

(0,63,

 

 

 

 

 

0,78)

 

0,86)

 

 

АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА

 

 

 

 

 

 

 

Амиодарон

 

Взаимодействието не е проучено.

Да се използва само ако не

 

 

Не е известен ефектът върху

е налична друга

 

 

концентрациите на амиодарон,

алтернатива. Препоръчва

 

 

велпатасвир и софосбувир.

 

 

се внимателно

 

 

 

 

 

 

 

проследяване при

 

 

 

 

 

 

 

приложение на този

 

 

 

 

 

 

 

лекарствен продукт с

 

 

 

 

 

 

 

Epclusa (вж. точки 4.4

 

 

 

 

 

 

 

и 4.8).

Дигоксин

 

Проучено е взаимодействие само с

Едновременното

 

 

велпатасвир.

 

 

 

 

приложение на Epclusa с

 

 

Очаквано:

 

 

 

 

дигоксин може да увеличи

 

 

↔ Софосбувир

 

 

 

 

концентрацията на

Дигоксин (0,25 mg единична

 

Ефектът върху експозицията на

дигоксин. Препоръчва се

доза)е/велпатасвир (100 mg

 

велпатасвир не е проучен

 

 

повишено внимание и

единична доза)

 

Очаквано:

 

 

 

 

проследяване на

 

 

↔ Велпатасвир

 

 

 

 

терапевтичните

(инхибиране на P-gp)

 

 

 

 

 

 

концентрации на дигоксин

 

Наблюдавано:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

при едновременно

 

 

Дигоксин

 

 

 

 

 

 

приложение с Epclusa.

 

 

 

1,9

 

1,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(1,7,

 

(1,1,

 

 

 

 

 

2,1)

 

1,6)

 

 

АНТИКОАГУЛАНТИ

 

 

 

 

 

 

 

Дабигатран етексилат

 

Взаимодействието не е проучено.

Препоръчва се клинично

 

 

Очаквано:

 

 

 

 

наблюдение и търсене на

 

 

↑ Дабигатран

 

 

 

 

признаци на кървене и

 

 

↔ Софосбувир

 

 

 

 

анемия, когато дабигатран

 

 

↔ Велпатасвир

 

 

 

 

етексилат се прилага

(инхибиране на P-gp)

 

 

 

 

 

 

съвместно с Epclusa.

 

 

 

 

 

 

 

Изследването на

 

 

 

 

 

 

 

коагулацията помага за

 

 

 

 

 

 

 

откриване на пациенти с

 

 

 

 

 

 

 

повишен риск от кървене,

 

 

 

 

 

 

 

дължащ се на увеличена

 

 

 

 

 

 

 

експозиция на дабигатран.

Антагонисти на витамин K

 

Взаимодействието не е проучено.

При всички антагонисти

 

 

 

 

 

 

 

на витамин K се

 

 

 

 

 

 

 

препоръчва внимателно

 

 

 

 

 

 

 

проследяване на INR. Това

 

 

 

 

 

 

 

се налага поради

 

 

 

 

 

 

 

промените в

 

 

 

 

 

 

 

чернодробната функция

 

 

 

 

 

 

 

по време на лечението с

 

 

 

 

 

 

 

Epclusa.

 

Ефекти върху нивата на

 

 

 

Лекарствени продукти по

лекарствените продукти.

 

 

 

терапевтични

Средно съотношение (90%

Препоръки относно

области/възможен механизъм

доверителен интервал)а,б

 

 

едновременно

на взаимодействие

Активно

Cmax

 

AUC

Cmin

приложение с Epclusa

АНТИКОНВУЛСАНТИ

 

 

 

 

 

 

Карбамазепин

Взаимодействието не е проучено.

Epclusa е противопоказан

Фенитоин

Очаквано:

 

 

 

 

с карбамазепин,

Фенобарбитал

↓ Софосбувир

 

 

 

 

фенобарбитал и фенитоин,

 

↓ Велпатасвир

 

 

 

 

мощни индуктори на P-gp

(индуциране на P-gp и CYP)

 

 

 

 

 

и CYP (вж. точка 4.3).

Окскарбазепин

Взаимодействието не е проучено.

Очаква се едновременното

 

Очаквано:

 

 

 

 

приложение на Epclusa с

 

↓ Софосбувир

 

 

 

 

окскарбазепин да понижи

(индуциране на P-gp и CYP)

↓ Велпатасвир

 

 

 

 

концентрацията на

 

 

 

 

 

 

софосбувир и

 

 

 

 

 

 

велпатасвир, което води

 

 

 

 

 

 

до намаляване на

 

 

 

 

 

 

терапевтичния ефект на

 

 

 

 

 

 

Epclusa. Не се препоръчва

 

 

 

 

 

 

едновременно приложение

 

 

 

 

 

 

(вж. точка 4.4).

ПРОТИВОГЪБИЧНИ

 

 

 

 

 

 

Кетоконазол

Проучено е взаимодействие само с

Не се налага корекция на

 

велпатасвир

 

 

 

 

дозата на Epclusa или

 

Очаквано:

 

 

 

 

кетоконазол.

 

↔ Софосбувир

 

 

 

 

 

Кетоконазол (200 mg два пъти

Ефектът върху експозицията на

 

дневно)/велпатасвир (100 mg

кетоконазол не е проучен.

 

 

 

единична доза)г

Очаквано:

 

 

 

 

 

 

↔ Кетоконазол

 

 

 

 

 

 

Наблюдавано:

 

 

 

 

 

(инхибиране на P-gp и CYP)

Велпатасвир

 

 

 

 

1,3

 

1,7

 

 

Интраконазолд

 

(1,0,

 

(1,4,

 

 

 

1,6)

 

2,2)

 

 

Вориконазолд

 

 

 

 

 

 

Позаконазолд

 

 

 

 

 

 

Изавуконазолд

 

 

 

 

 

 

АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ

СРЕДСТВА

 

 

 

 

 

Рифампицин (600 mg веднъж

Ефектът върху експозицията на

Epclusa е противопоказан

дневно)/софосбувир (400 mg

рифампицин не е проучен.

 

 

с рифампицин, мощен

единична доза)г

Очаквано:

 

 

 

 

индуктор на P-gp и CYP

 

 

 

 

 

(вж. точка 4.3).

(индуциране на P-gp и CYP)

↔ Рифампицин

 

 

 

 

 

 

Наблюдавано:

 

 

 

 

 

 

Софосбувир

 

 

 

 

 

0,23

 

0,28

 

 

 

 

(0,19,

 

(0,24,

 

 

 

 

0,29)

 

0,32)

 

 

Рифампицин (600 mg веднъж

Ефектът върху експозицията на

 

дневно)/велпатасвир (100 mg

рифампицин не е проучен.

 

 

 

единична доза)

Очаквано:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ Рифампицин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Наблюдавано:

 

 

 

(индуциране на P-gp и CYP)

Велпатасвир

0,29

 

0,18

 

 

 

(0,23,

 

(0,15,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,37)

 

0,22)

 

 

 

Ефекти върху нивата на

 

 

 

Лекарствени продукти по

лекарствените продукти.

 

 

 

терапевтични

Средно съотношение (90%

 

Препоръки относно

области/възможен механизъм

доверителен интервал)а,б

 

 

едновременно

на взаимодействие

Активно

Cmax

 

AUC

Cmin

приложение с Epclusa

Рифабутин

Взаимодействието не е проучено.

 

Epclusa е противопоказан

Рифапентин

Очаквано:

 

 

 

 

с рифабутин, мощен

 

↓ Софосбувир

 

 

 

 

индуктор на P-gp и CYP

 

↓ Велпатасвир

 

 

 

 

(вж. точка 4.3).

(индуциране на P-gp и CYP)

 

 

 

 

 

Очаква се едновременното

 

 

 

 

 

 

приложение на Epclusa с

 

 

 

 

 

 

рифапентин да понижи

 

 

 

 

 

 

концентрацията на

 

 

 

 

 

 

софосбувир и велпатасвир,

 

 

 

 

 

 

което води до намаляване

 

 

 

 

 

 

на терапевтичния ефект на

 

 

 

 

 

 

Epclusa. Не се препоръчва

 

 

 

 

 

 

едновременно приложение

 

 

 

 

 

 

(вж. точка 4.4).

HIV АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА

: ИНХИБИТОРИ НА ОБРАТНАТА ТРАНСКРИПТАЗА

Тенофовир дизопроксил фумарат

Доказано е, че Epclusa увеличава експозицията на тенофовир

 

(инхибиране на P-gp). Увеличението на експозиция на тенофовир

 

(AUC и Cmax) е около 40-80% по време на едновременно лечение с

 

Epclusa и тенофовир дизопроксил фумарат/емтрицитабин като част от

 

различни лечебни схеми срещу HIV.

 

 

Пациенти, получаващи тенофовир дизопроксил гумарат и Epclusa

 

едновременно, трябва да се наблюдават за свързани с тенофовир

 

нежелани реакции. Вижте Кратката характеристика на продукта,

 

съдържащ тенофовир дизопроксил фумарат за препоръки относно

 

наблюдението на бъбречната функция. (вж. точка 4.4).

Ефавиренц/емтрицитабин/теноф

Ефавиренц

 

Очаква се едновременното

овир дизопроксил фумарат

Софосбувир

 

 

приложение на Epclusa

(600/200/300 mg/веднъж

 

1,2

 

 

 

ефавиренц/

дневно)/софосбувир/велпатасвир

 

(1,1,

 

 

 

емтрицитабин/

(400/100 mg веднъж дневно)в, г

 

1,7)

 

 

 

тенофовир дизопроксил

 

Велпатасвир

 

фумарат да понижи

 

 

0,53

 

0,47

0,43

концентрацията на

 

 

(0,43,

 

(0,39,

(0,36,

велпатасвир. Не се

 

 

0,64)

 

0,57)

0,52)

препоръчва едновременно

 

 

 

 

 

 

приложение на Epclusa със

 

 

 

 

 

 

схеми на лечение,

 

 

 

 

 

 

съдържащи ефавиренц

 

 

 

 

 

 

(вж. точка 4.4).

Емтрицитабин/рилпивирин/тен

Рилпивирин

 

Не се налага корекция на

офовир дизопроксил фумарат

Софосбувир

 

 

дозата на Epclusa или

(200/25/300 mg/веднъж дневно)/

Велпатасвир

 

емтрицитабин/

софосбувир/велпатасвир

 

 

 

 

 

рилпивирин/

(400/100 mg веднъж дневно)в, г

 

 

 

 

 

тенофовир

 

 

 

 

 

 

дизопроксил фумарат.

 

Ефекти върху нивата на

 

 

 

 

Лекарствени продукти по

лекарствените продукти.

 

 

 

 

терапевтични

Средно съотношение (90%

 

Препоръки относно

области/възможен механизъм

доверителен интервал)а,б

 

 

 

едновременно

на взаимодействие

Активно

Cmax

 

AUC

 

Cmin

приложение с Epclusa

HIV АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА

: HIV ПРОТЕАЗНИ ИНХИБИТОРИ

 

Атазанавир, усилен с ритонавир

Атазанавир

 

 

Не се налага корекция на

(300/100 mg веднъж

 

 

 

 

 

1,4

дозата на Epclusa или

дневно) + емтрицитабин/

 

 

 

 

 

(1,2,

атазанавир (усилен с

тенофовир дизопроксил фумарат

 

 

 

 

 

1,6)

ритонавир) или

(200/300 mg веднъж

Ритонавир

 

 

 

емтрицитабин/

дневно)/софосбувир/

 

 

 

 

 

1,3

рилпивирин/тенофовир

велпатасвир (400/100mg веднъж

 

 

 

 

 

(1,5,

дизопроксил фумарат.

дневно)в, г

 

 

 

 

 

1,4)

 

 

Софосбувир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Велпатасвир

 

 

 

 

 

1,6

 

2,4

 

4,0

 

 

 

(1,4,

 

(2,2,

 

(3,6,

 

 

 

1,7)

 

2,6)

 

4,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дарунавир, усилен с ритонавир

Дарунавир

 

 

Не се налага корекция на

(800 mg/100 mg веднъж дневно)

Ритонавир

 

 

дозата на Epclusa,

+ емтрицитабин/

Софосбувир

 

 

 

дарунавир (усилен с

тенофовир дизопроксил фумарат

 

0,62

 

0,72

 

 

ритонавир) или

(200/300 mg веднъж дневно)/

 

(0,54,

 

(0,66,

 

 

емтрицитабин/

софосбувир/велпатасвир

 

0,71)

 

0,80)

 

 

тенофовир дизопроксил

(400/100 mg веднъж дневно)в, г

Велпатасвир

 

 

фумарат.

 

 

0,76

 

 

 

 

 

 

 

(0,65,

 

 

 

 

 

 

 

0,89)

 

 

 

 

 

Лопинавир, усилен с ритонавир

Лопинавир

 

 

Не се налага корекция на

(4 х 200 mg/50 mg веднъж

Ритонавир

 

 

дозата на Epclusa,

дневно) +

Софосбувир

 

 

 

лопинавир (усилен с

емтрицитабин/тенофовир

 

0,59

 

0,7

 

 

ритонавир) или

дизопроксил фумарат

 

(0,49,

 

(0,6,

 

 

емтрицитабин/

(200/300 mg веднъж

 

0,71)

 

0,8)

 

 

тенофовир дизопроксил

дневно)/софосбувир/велпатасвир

Велпатасвир

 

 

фумарат.

(400/100 mg веднъж дневно)в, г

 

0,70

 

 

 

1,6

 

 

 

(0,59,

 

 

 

(1,4,

 

 

 

0,83)

 

 

 

1,9)

 

HIV АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА

: ИНТЕГРАЗНИ

ИНХИБИТОРИ

 

 

Ралтегравир (400 mg два пъти

Ралтегравир

 

 

Не се налага корекция на

дневно)ж +

 

 

 

 

 

0,79

дозата на Epclusa,

емтрицитабин/тенофовир

 

 

 

 

 

(0,42,

ралтегравир или

дизопроксил фумарат

 

 

 

 

 

1,5)

емтрицитабин/

(200/300 mg веднъж

Софосбувир

 

 

 

тенофовир дизопроксил

дневно)/софосбувир/

Велпатасвир

 

 

фумарат.

велпатасвир (400/100 mg веднъж

 

 

 

 

 

 

 

дневно)в, г

 

 

 

 

 

 

 

 

Ефекти върху нивата на

 

 

 

 

 

Лекарствени продукти по

лекарствените продукти.

 

 

 

 

 

терапевтични

Средно съотношение (90%

 

Препоръки относно

области/възможен механизъм

доверителен интервал)а,б

 

 

 

 

едновременно

на взаимодействие

Активно

Cmax

 

AUC

 

Cmin

приложение с Epclusa

Елвитегравир/кобицистат/

Елвитегравир

 

 

Не се налага корекция на

емтрицитабин/тенофовир

Кобицистат

 

 

дозата на Epclusa или

алафенамид фумарат

 

 

 

 

 

 

 

2,0

елвитегравир/

(150/150/200 mg/10 mg веднъж

 

 

 

 

 

 

 

(1,7,

кобицистат/

дневно)/софосбувир/велпатасвир

 

 

 

 

 

 

 

2,5)

емтрицитабин/

(400/100 mg веднъж дневно)в, г

Тенофовир

 

 

 

тенофовир алафенамид

 

алафенамид

 

 

 

 

 

 

 

фумарат.

 

Софосбувир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

 

 

 

(1,2,

 

 

 

 

 

 

 

 

1,5)

 

 

 

 

Велпатасвир

 

 

 

 

 

1,3

 

1,5

 

1,6

 

 

 

(1,2,

 

(1,4,

 

(1,4,

 

 

 

1,5)

 

1,7)

 

1,8)

 

Елвитегравир/кобицистат/

Елвитегравир

 

 

Не се налага корекция на

емтрицитабин/тенофовир

Кобицистат

 

 

дозата на Epclusa или

дизопроксил фумарат

 

 

 

 

1,2

 

1,7

елвитегравир/

(150/150/200 mg/300 mg веднъж

 

 

 

 

(1,2,

 

(1,5,

кобицистат/

дневно)/софосбувир/велпатасвир

 

 

 

 

1,3)

 

1,9)

емтрицитабин/

(400/100 mg веднъж дневно)в, г

Софосбувир

 

 

 

тенофовир дизопроксил

 

Велпатасвир

 

 

фумарат.

 

 

 

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(1,2,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,5)

 

Долутегравир (50 mg веднъж

Долутегравир

 

 

Не се налага корекция на

дневно)/софосбувир/велпатасвир

 

 

 

 

 

 

 

 

дозата на Epclusa или

Софосбувир

 

 

 

(400/100 mg веднъж дневно)

 

 

 

долутегравир.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Велпатасвир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

РАСТИТЕЛНИ ДОБАВКИ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Жълт кантарион

Взаимодействието не е проучено.

 

Epclusa е противопоказан

 

Очаквано:

 

 

 

 

 

 

 

с жълт кантарион, мощен

 

↓ Софосбувир

 

 

 

 

 

 

 

индуктор на P-gp и CYP

(индуциране на P-gp и CYP)

↓ Велпатасвир

 

 

 

 

 

 

 

(вж. точка 4.3).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HMG-CoA РЕДУКТАЗНИ ИНХИБИТОРИ

 

 

 

 

 

 

 

 

Розувастатин

Проучено е взаимодействие само с

 

Едновременното

 

велпатасвир

 

 

 

 

 

 

 

приложение на Epclusa с

 

Очаквано:

 

 

 

 

 

 

 

розувастатин може

 

↔ Софосбувир

 

 

 

 

 

 

 

значително да повиши

Розувастатин (10 mg единична

Наблюдавано:

 

 

 

 

 

 

 

концентрацията на

доза)/велпатасвир (100 mg

Розувастатин

 

 

 

розувастатин, което се

веднъж дневно)г

 

 

2,6

 

 

2,7

 

 

свързва с повишен риск от

 

 

 

(2,3,

 

 

(2,5,

 

 

миопатия, включително

 

 

 

2,9)

 

 

2,9)

 

 

рабдомиолиза.

 

Ефектът върху експозицията на

 

Розувастатин при доза,

(инхибиране на OATP1B

велпатасвир не е проучен

 

 

 

 

непревишаваща 10 mg,

и BCRP)

Очаквано:

 

 

 

 

 

 

 

може да се прилага с

 

↔ Велпатасвир

 

 

 

 

 

 

 

Epclusa.

 

Ефекти върху нивата на

 

 

 

 

Лекарствени продукти по

лекарствените продукти.

 

 

 

 

терапевтични

Средно съотношение (90%

 

Препоръки относно

области/възможен механизъм

доверителен интервал)а,б

 

 

 

едновременно

на взаимодействие

Активно

Cmax

 

AUC

 

Cmin

приложение с Epclusa

Правастатин

Проучено е взаимодействие само с

 

Не се налага корекция на

 

велпатасвир

 

 

 

 

 

дозата на Epclusa или

 

Очаквано:

 

 

 

 

 

правастатин.

 

↔ Софосбувир

 

 

 

 

 

 

Правастатин (40 mg единична

Наблюдавано:

 

 

 

 

 

 

доза)/велпатасвир (100 mg

Правастатин

 

 

 

 

веднъж дневно)г

 

1,3

 

1,4

 

 

 

 

 

(1,1,

 

(1,2,

 

 

 

(инхибиране на OATP1B)

 

1,5)

 

1,5)

 

 

 

Ефектът върху експозицията на

 

 

 

велпатасвир не е проучен

 

 

 

 

 

Очаквано:

 

 

 

 

 

 

 

↔ Велпатасвир

 

 

 

 

 

 

Други статини

Очаквано:

 

 

 

 

 

Не могат да бъдат

 

↑ Статини

 

 

 

 

 

изключени

 

 

 

 

 

 

 

взаимодействия с други

 

 

 

 

 

 

 

инхибитори на HMG-CoA

 

 

 

 

 

 

 

редуктазата. При

 

 

 

 

 

 

 

едновременно приложение

 

 

 

 

 

 

 

с Epclusa трябва да се

 

 

 

 

 

 

 

предприеме внимателно

 

 

 

 

 

 

 

проследяване за поява на

 

 

 

 

 

 

 

нежелани реакции към

 

 

 

 

 

 

 

статини и да се обмисли

 

 

 

 

 

 

 

прилагане на намалена

 

 

 

 

 

 

 

доза статини, ако е

 

 

 

 

 

 

 

необходимо.

НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ

 

 

 

 

 

 

 

Метадон

R-метадон

 

 

Не се налага корекция на

(Поддържаща терапия с метадон

 

 

 

 

 

 

дозата на Epclusa или

[30 до 130 mg

S-метадон

 

 

метадон.

дневно])/софосбувир (400 mg

 

 

 

 

 

 

 

веднъж дневно)г

Софосбувир

 

 

 

 

 

 

 

 

1,3

 

 

 

 

 

 

 

(1,0,

 

 

 

 

 

 

 

1,7)

 

 

 

Метадон

Проучено е взаимодействие само с

 

 

 

софосбувир

 

 

 

 

 

 

 

Очаквано:

 

 

 

 

 

 

 

↔ Велпатасвир

 

 

 

 

 

 

ИМУНОСУПРЕСОРИ

 

 

 

 

 

 

 

Циклоспорин

Циклоспорин

 

 

 

Не се налага корекция на

(600 mg единична

 

 

 

 

 

 

дозата на Epclusa или

доза)/софосбувир (400 mg

Софосбувир

 

 

 

циклоспорин.

единична доза)е

 

2,5

 

4,5

 

 

 

 

 

(1,9,

 

(3,3,

 

 

 

 

 

3,5)

 

6,3)

 

 

 

Циклоспорин

Циклоспорин

 

 

 

 

(600 mg единична

 

 

 

0,88

 

 

 

доза)е/велпатасвир (100 mg

 

 

 

(0,78,

 

 

 

единична доза)г

 

 

 

1,0)

 

 

 

 

Велпатасвир

 

 

 

 

 

 

1,6

 

2,0

 

 

 

 

 

(1,2,

 

(1,5,

 

 

 

 

 

2,0)

 

2,7)

 

 

 

 

Ефекти върху нивата на

 

 

 

Лекарствени продукти по

лекарствените продукти.

 

 

 

терапевтични

Средно съотношение (90%

 

Препоръки относно

области/възможен механизъм

доверителен интервал)а,б

 

 

едновременно

на взаимодействие

Активно

Cmax

 

AUC

Cmin

приложение с Epclusa

Такролимус

Такролимус

 

 

Не се налага корекция на

(5 mg единична

 

0,73

 

1,1

 

дозата на Epclusa или

доза)е/софосбувир (400 mg

 

(0,59,

 

(0,84,

 

такролимус.

единична доза)г

 

0,90)

 

1,4)

 

 

 

Софосбувир

 

 

 

 

 

0,97

 

1,1

 

 

 

 

(0,65,

 

(0,81,

 

 

 

 

1,4)

 

1,6)

 

 

Такролимус

Ефектът върху

експозицията

на

 

 

 

велпатасвир не е проучен.

 

 

 

 

Очаквано:

 

 

 

 

 

 

↔ Велпатасвир

 

 

 

 

 

ПЕРОРАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ

 

 

 

 

 

 

Норгестимат/етинил естрадиол

Норелгестромин

Не се налага корекция на

(норгестимат 0,180 mg/0,215 mg/

 

 

 

 

 

дозата на пероралните

0,25 mg/етинил естрадиол

 

 

 

 

 

контрацептиви.

0,025 mg)/софосбувир (400 mg

 

 

 

 

 

 

веднъж дневно)г

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Норгестрел

 

 

 

 

 

1,2

1,2

 

 

 

 

 

(0,98,

(1,0,

 

 

 

 

 

1,5)

1,5)

 

 

Етинил

 

 

естрадиол

 

 

 

 

 

Норгестимат/етинил естрадиол

Норелгестромин

 

(норгестимат 0,180 mg/0,215 mg/

 

 

 

 

 

 

0,25 mg/етинил естрадиол

Норгестрел

 

0,025 mg)/велпатасвир (100 mg

 

 

 

 

 

 

веднъж дневно)г

Етинил

 

 

естрадиол

1,4

 

 

0,83

 

 

 

(1,2,

 

 

(0,65,

 

 

 

1,7)

 

 

1,1)

 

а. Средно съотношение (90% ДИ) на фармакокинетичните параметри на лекарствата, прилагани едновременно с едното от двете изпитвани лекарства или с комбинацията им. Липса на ефект = 1,00.

б. Всички проучвания за взаимодействия са проведени при здрави доброволци. в. Прилаган като Epclusa.

г. Липса на фармакокинетични взаимодействия в интервала 70 – 143%.

д. Това са лекарствени продукти от един клас, при които могат да се предвидят сходни взаимодействия. е. Граници на биоеквивалентност/еквивалентност 80 – 125%.

ж. Липса на фармакокинетични взаимодействия в интервала 50 – 200%.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от

употребата на софосбувир, велпатасвир или Epclusa при бременни жени.

Софосбувир Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с

репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Не е било възможно да се оценят напълно границите на постигнатата експозиция на софосбувир при плъхове в сравнение с тази при хора при препоръчваната клинична доза (вж. точка 5.3).

Велпатасвир Проучванията при животни показват възможна връзка с репродуктивната токсичност (вж точка 5.3).

Като предпазна мярка Epclusa не се препоръчва по време на бременност.

Кърмене Не е известно дали софосбувир, метаболитите на софосбувир или велпатасвир се екскретират в кърмата.

Наличните фармакокинетични данни при животни показват екскреция на велпатасвир и метаболити на софосбувир в млякото.

Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Поради това Epclusa не трябва да се прилага в периода на кърмене.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на Epclusa върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват вредни ефекти на софосбувир или велпатасвир върху фертилитета.

При едновременна употреба на рибавирин с Epclusa, вижте Кратката характеристика на продукта на рибавирин за подробни препоръки относно бременност, контрацепция и кърмене.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Epclusa не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Оценката на безопасността на Epclusa се основава на сборни данни от проучвания фаза 3 при пациенти с HCV инфекция с генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (със или без компенсирана цироза), включително 1035 пациенти, получавали Epclusa в продължение на 12 седмици.

Делът на пациентите, които окончателно са прекратили лечението поради нежелани реакции е 0,2%, а делът на пациентите, които са имали тежки нежелани събития е 3,2% за пациентите, получавали Epclusa в продължение на 12 седмици. В клиничните проучвания главоболие, умора и гадене са най-често съобщаваните (с честота ≥ 10%), възникнали при лечението нежелани събития при пациенти на 12-седмично лечение с Epclusa. Тези и други нежелани събития са съобщавани с подобна честота при пациентите, на които е прилагано плацебо, в сравнение с пациентите, на които е прилаган Epclusa.

Пациенти с декомпенсирана цироза

Профилът на безопасност на Epclusa е оценен в едно открито проучване, в което на пациенти с цироза клас В по CPT са прилагани Epclusa за 12 седмици (n = 90), Epclusa + RBV за

12 седмици (n = 87) или Epclusa за 24 седмици (n = 90). Наблюдаваните нежелани събития са съвместими с очакваните клинични последствия при декомпенсирано чернодробно заболяване или с познатия вече профил на токсичност на рибавирин за пациенти на лечение с Epclusa в комбинация с рибавирин.

От 87 пациенти, лекувани с Epclusa + RBV за 12 седмици, по време на лечението са получени спадове на хемоглобина до под 10 g/dL и 8,5 g/dL, съответно при 23% и 7% от пациентите. Приемът на рибавирин е преустановен при 15% от пациентите, лекувани с Epclusa + RBV за 12 седмици, поради нежелани събития.

Описание на избрани нежелани реакции

Сърдечни аритмии

Наблюдавани са случаи на тежка форма на брадикардия и сърдечен блок при употреба на софосбувир в комбинация с друго директно действащо антивирусно средство и едновременно прилаган амиодарон и/или други лекарствени продукти, които понижават сърдечната честота

(вж. точки 4.4 и 4.5).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Най-високите документирани дози софосбувир и велпатасвир са съответно единична доза от 1200 mg и единична доза от 500 mg. При тези проучвания, проведени при здрави доброволци, не са наблюдавани неблагоприятни ефекти при тези дозови нива и нежеланите събития са сходни по честота и тежест с тези, съобщавани в групите на лечение с плацебо. Не е установен ефектът при по-високи дози/експозиции.

Няма специфичен антидот при предозиране с Epclusa. В случай на предозиране пациентът трябва да се следи за признаци на интоксикация. Лечението при предозиране с Epclusa се състои от общи поддържащи мерки, включително мониториране на жизнените показатели, както и наблюдение на клиничния статус на пациента. С хемодиализа може ефективно да бъде премахнат от циркулацията основният метаболит на софосбувир, GS-331007, със степен на екстракция 53%. Малко вероятно е хемодиализата да доведе до значимо отстраняване на велпатасвир, тъй като велпатасвир се свързва във висока степен с плазмените протеини.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: директно действащо антивирусно средство, ATC код: J05AX69

Механизъм на действие

Софосбувир представлява пангенотипен инхибитор на HCV NS5B РНК зависимата

РНК полимераза, която е от съществено значение за вирусната репликация. Софосбувир е нуклеотидно предлекарство, което се подлага на вътреклетъчен метаболизъм, за да се превърне във фармакологично активния метаболит, уридинов аналог под формата на трифосфат (GS-461203), който може да бъде включен в HCV РНК от NS5B полимеразата и действа като терминатор на веригата. GS-461203 (активният метаболит на софосбувир) не е нито инхибитор на човешките ДНК и РНК полимерази, нито инхибитор на митохондриалната РНК полимераза.

Велпатасвир е HCV инхибитор, насочен към HCV NS5A протеина, който е от съществено значение както за репликацията на РНК, така и за асемблиране на вирионите на HCV. In vitro проучвания за селектиране на резистентност и кръстосана резистентност показват, че механизмът на действие на велпатасвир е насочен към NS5A.

Антивирусна активност

Стойностите на 50% ефективната концентрация (EC50) за софосбувир и велпатасвир срещу пълноверижни или химерни репликони, кодиращи NS5B и NS5A секвенции от лабораторни щамове, са представени в таблица 4. EC50 стойностите за софосбувир и велпатасвир срещу клинични изолати са представени в таблица 5.

Таблица 4: Активност на софосбувир и велпатасвир срещу пълноверижни или химерни лабораторни репликони

Репликон генотип

Софосбувир EC50, nMа

Велпатасвир EC50, nMа

1a

0,014

1b

0,016

2a

0,005-0,016в

2b

15б

0,002-0,006в

3a

0,004

4a

0,009

4d

NA

0,004

5a

15б

0,021-0,054г

6a

14б

0,006-0,009

6e

NA

0,130г

NA = Неприложимо

а. Средна стойност от множество експерименти със същия лабораторен репликон.

б. За изследването са използвани стабилни химерни 1b репликони, носещи NS5B гени от генотип 2b, 5a или 6a.

в. Данни от различни щамове пълноверижни NS5A репликони или химерни NS5A репликони, носещи пълноверижни NS5A гени, които съдържат L31 или M31 полиморфизми.

г. Данни от химерен NS5A репликон, носещ NS5A аминокиселини 9-184.

Таблица 5: Активност на софосбувир и велпатасвир срещу преходни репликони, съдържащи NS5A или NS5B от клинични изолати

Репликон

Репликони, съдържащи NS5B от

Репликони, съдържащи NS5А от

генотип

клинични изолати

 

клинични изолати

 

 

 

Брой на

Медиана на

Брой на

Медиана на

 

клиничните

софосбувир EC50,

клиничните

велпатасвир EC50,

 

изолати

nM (диапазон)

изолати

nM (диапазон)

1a

62 (29-128)

0,019

(0,011-0,078)

1b

102 (45-170)

0,012

(0,005-0,500)

2a

29 (14-81)

0,011

(0,006-0,364)

2b

NA

NA

0,002

(0,0003-0,007)

3a

81 (24-181)

0,005

(0,002-1,871)

4a

NA

NA

0,002

(0,001-0,004)

4d

NA

NA

0,007

(0,004-0,011)

4r

NA

NA

0,003

(0,002-0,006)

5a

NA

NA

0,005

(0,001-0,019)

6a

NA

NA

0,007

(0,0005-0,113)

6e

NA

NA

0,024

(0,005-0,433)

NA = Неприложимо

Наличието на 40% човешки серум не оказва ефект върху анти-HCV активността на софосбувир, но понижава 13 пъти анти-HCV активността на велпатасвир срещу HCV репликони на

генотип 1a.

Оценката на софосбувир в комбинация с велпатасвир не показа антагонистичен ефект по отношение на понижаване на нивата на HCV РНК в репликонни клетки.

Резистентност

Вклетъчна култура

Вклетъчна култура са селектирани HCV репликони с намалена чувствителност към софосбувир за няколко генотипа, включително 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Намалената чувствителност към софосбувир е асоциирана с първичната субституция S282T в NS5B във репликоните на всички изследвани генотипове. Място-специфичната мутагенеза на субституцията S282T в репликони на генотип 1 до 6 обуславя 2 до 18 пъти намалена чувствителност към софосбувир и намален репликационен вирусен капацитет с 89% до 99% в сравнение със съответния див тип. При биохимични анализи способността на активния метаболит на софосбувир (GS-461203) да инхибира рекомбинантната NS5B полимераза от генотипове 1b, 2a, 3a и 4a, експресираща субституцията S282T, е понижена в сравнение със способността му да инхибира рекомбинантна NS5B полимераза от див тип, което е засвидетелствано от 8,5- до 24-кратното увеличаване на 50% инхибираща концентрация (IC50).

In vitro в клетъчна култура са селектирани HCV репликони с намалена чувствителност към велпатасвир за няколко генотипа, включително 1а, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Вариантите са селектирани в асоциирани с NS5A резистентност позиции 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Вариантите, свързани с резистентност (RAV), селектирани в 2 или повече генотипа са F28S, L31I/V и Y93H. Място-специфичната мутагенеза на NS5A RAV показва, че субституциите, обуславящи понижаване на чувствителността към велпатасвир с > 100 пъти са M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотип 1a, A92K в генотип 1b, C92T и Y93H/N в генотип 2b, Y93H в генотип 3

и L31V и P32A/L/Q/R в генотип 6. Никои от изследвани индивидуални субституции в генотипове 2a, 4a или 5a не обуславят понижаване на чувствителността към велпатасвир с > 100 пъти. Комбинациите от тези варианти често показват по-голямо понижаване на чувствителността към велпатасвир, отколкото отделните RAV самостоятелно.

В клинични проучвания Проучвания при пациенти без цироза и пациенти с компенсирана цироза

В сборен анализ на данни от пациенти без цироза или с компенсирана цироза, получавали Epclusa за 12 седмици в три проучвания фаза 3, 12 пациенти (2 с генотип 1 и 10 с генотип 3) отговарят на изискванията за анализ на резистентността поради вирусологичен неуспех. Допълнително още един пациент с инфекция с HCV генотип 3 на изходно ниво е бил повторно инфектиран, този път с HCV генотип 1а, при вирусологичния неуспех и е изключен от вирусологичния анализ. Никой от пациентите с инфекция с HCV генотип 2, 4, 5 или 6 не е бил с вирусологичен неуспех.

От двамата пациенти с генотип 1, които са били с вирусологичен неуспех, единият пациент е имал вирус с поява на NS5A RAV Y93N, а другият пациент е имал вирус с поява на NS5A RAV L31I/V и Y93H при вирусологичния неуспех. На изходно ниво и двамата пациенти са имали вирус с NS5A RAV. И при двамата пациенти не са наблюдавани варианти, свързани с резистентност към NS5B нуклеозидни инхибитори (NI) при вирусологичния неуспех.

От десетимата пациенти с генотип 3, които са били с вирусологичен неуспех, при всичките

10 пациенти е установен Y93H при проверката за вирусологичен неуспех (6 пациенти са имали поява на Y93H след лечението, а 4-ма пациенти са имали Y93H на изходното ниво и след лечението). И при десетимата пациенти не са наблюдавани варианти, свързани с резистентност към NS5B нуклеозидни инхибитори (NI) при вирусологичния неуспех.

Проучвания при пациенти с декомпенсирана цироза

В едно проучване фаза 3 при пациенти с компенсирана цироза, получавали Epclusa + RBV за 12 седмици, 3-ма пациенти (1 с генотип 1 и 2 с генотип 3) отговарят на изискванията за анализ на резистентността поради вирусологичен неуспех. Никой от пациентите с инфекция с

HCV генотип 2 или 4 в групата на лечение с Epclusa + RBV за 12 седмици не е бил с вирусологичен неуспех.

Единственият пациент с вирусологичен неуспех с HCV генотип 1 не е имал нито NS5A, нито NS5B RAV при вирусологичния неуспех.

От двамата пациенти с генотип 3 един е имал поява на NS5A RAV Y93H при вирусологичния неуспех. Друг пациент е имал вирус с Y93H на изходното ниво и при вирусологичния неуспех, и също така е развил варианти, свързани с резистентност към NS5B нуклеозидни инхибитори (NI) N142T и E237G, в ниски нива (< 5%), при вирусологичния неуспех. Фармакокинетичните данни при този пациент съответстват на неспазване на инструкциите във връзка с лечението.

В това проучване 2-ма пациенти, лекувани с Epclusa за 12 или 24 седмици, без рибавирин, са имали поява на NS5B S282T в ниски нива (< 5%), заедно с L159F.

Ефект на свързаните с резистентност към HCV варианти на изходното ниво върху резултата от лечението

Проучвания при пациенти без цироза и пациенти с компенсирана цироза

Анализите са проведени с цел да се проучи връзката между вече съществуващи на изходното ниво NS5A RAV и резултата от лечението при пациенти без цироза или с компенсирана цироза в три клинични проучвания фаза 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3). От 1035 пациенти, лекувани със софосбувир/велпатасвир в три клинични проучвания фаза 3, 1023 пациенти са били включени в анализа на NS5A RAV; 7 пациенти са били изключени, тъй като нито са постигнали траен вирусологичен отговор (ТВО12), нито са били с вирусологичен неуспех,

и още 5-има пациенти са били изключени поради неуспешно NS5A генно секвениране. В сборния анализ на данни от проучванията фаза 3 380/1023 (37%) от пациентите са били с вирус

сNS5A RAV на изходното ниво. Пациентите с инфекция с HCV генотип 2, 4 и 6 са били с по- високо разпространение от NS5A RAV (съответно 70%, 63% и 52%) в сравнение с пациентите

синфекция с HCV генотип 1 (23%), генотип 3 (16%) и генотип 5 (18%).

Базовите RAV не са оказали значително влияние върху стойностите на ТВО12 при пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 2, 4, 5 и 6 HCV, както показват обобщените данни в таблица 6. Пациентите с инфекция с генотип 3 с NS5A RAV Y93H при изходното ниво са били с по-ниски стойности за ТВО12, отколкото пациентите без Y93H, след лечение с Epclusa за 12 седмици, както показват обобщените данни в таблица 7. В проучването ASTRAL-3 Y93H RAV на изходното ниво са установени при 9% от пациентите, лекувани с Epclusa.

Таблица 6: ТВО12 при пациенти със или без базови NS5A RAV по HCV генотип (проучвания

ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3)

 

 

 

 

Epclusa за 12 седмици

 

 

 

 

 

Генотип 1

 

Генотип 3

 

Генотипове 2, 4, 5 или 6

 

Общо

 

С базови

97% (73/75)

 

88% (38/43)

 

100% (262/262)

 

 

 

98% (373/380)

 

NS5A RAV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Без базови

100% (251/251)

97% (225/231)

 

100% (161/161)

 

 

 

99% (637/643)

 

NS5A RAV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 7: ТВО12 при пациенти със или без базов Y93H, 1% граница (Анализ на популация за

 

резистентност) ASTRAL 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Epclusa за 12 седмици

 

 

 

 

 

 

Всички участници

С цироза

 

Без цироза

 

 

 

(n=274)

(n=80)

 

 

(n=197)

 

Общо

 

95,3%

(263/274)

91,3%

(73/80)

 

97,9%

(190/194)

 

95% ДИ

 

92,9%

до 98,0%

82,8%

до 96,4%

 

92,8%

до 98,6%

 

ТВО с Y93H

 

84,0%

(21/25)

50,0%

(2/4)

 

90,5%

(19/21)

 

95% ДИ

 

63,9%

до 95,5%

6,8% до 93,2%

 

69,6%

до 98,8%

 

ТВО без Y93H

 

96,4%

(242/249)

93,4%

(71/76)

 

98,8%

(171/173)

 

95% ДИ

 

94,3%

до 98,9%

85,3%

до 97,8%

 

95,9%

до 99,9%

Варианти, свързани с резистентност към NS5B нуклеозидни инхибитори (NI) S282T, не са открити в NS5B секвенцията на изходното ниво на никой от пациентите в проучванията фаза 3. ТВО12 е постигнат при всички 77 пациенти, които са имали варианти, свързани с резистентност към NS5B нуклеозидни инхибитори (NI), включително N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I и S282G+V321I.

Проучвания при пациенти с декомпенсирана цироза (CPT клас B)

Анализите са проведени с цел да се проучи връзката между вече съществуващи на изходното ниво NS5A RAV и резултата от лечението при пациенти с декомпенсирана цироза в едно проучване фаза 3 (ASTRAL-4). От 87 пациенти, лекувани с Epclusa + RBV, 85 пациенти са били включени в анализа на NS5A RAV, 2-ма пациенти са били изключени, тъй като нито са постигнали ТВО12, нито са били с вирусологичен неуспех. От пациентите, лекувани с Epclusa + RBV за 12 седмици, 29% (25/85) са били с вирус с NS5A RAV на изходното ниво: съответно

29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) и 50% (1/2) за пациентите с инфекция с HCV генотип 1, 2, 3 и 4.

Стойностите за ТВО12 при пациентите със или без NS5A RAV при изходното ниво в групата на лечение с Epclusa + RBV за 12 седмици за това проучване са представени в таблица 8.

Таблица 8: ТВО12 при пациенти със или без базови NS5A RAV по HCV генотип (проучване

ASTRAL-4)

 

 

 

Epclusa + RBV за 12 седмици

 

 

Генотип 1

Генотип 3

Генотипове 2 или 4

Общо

С базови

100% (19/19)

50%

(1/2)

100% (4/4)

96% (24/25)

NS5A RAV

 

 

 

 

 

Без базови

98% (46/47)

91%

(10/11)

100% (2/2)

98% (58/60)

NS5A RAV

 

 

 

 

 

Единственият пациент с генотип 3, който е имал NS5A RAV на изходното ниво и не е постигнал ТВО12, е имал субституция Y93H в NS5A на изходното ниво. Фармакокинетичните данни при този пациент съответстват на неспазване на инструкциите във връзка с лечението.

Трима пациенти в групата на лечение с Epclusa + RBV за 12 седмици са имали варианти, свързани с резистентност към NS5B нуклеозидни инхибитори (NI) (N142T и L159F) на изходното ниво, като и тримата пациенти са постигнали ТВО12.

Кръстосана резистентност

In vitro данните показват, че повечето NS5A RAV, обуславящи резистентност към ледипасвир и даклатасвир, са останали чувствителни към велпатасвир. Велпатасвир е напълно активен срещу NS5B субституцията S282T, свързана с резистентност към софосбувир, докато всички NS5A субституции, свързани с резистентност към велпатасвир, са напълно чувствителни към софосбувир. И софосбувир, и велпатасвир са напълно активни срещу субституции, свързани с резистентност към други класове директно действащи антивирусни средства с различни механизми на действие, като NS5B ненуклеозидни инхибитори и NS3 протеазни инхибитори. Ефикасността на Epclusa не е оценявана при пациенти с неуспешно предходно лечение с други схеми, включващи инхибитор на NS5A.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на Epclusa е оценена в три проучвания фаза 3 при пациенти с HCV инфекция с генотип 1 до 6, със или без компенсирана цироза, едно проучване фаза 3 при пациенти с HCV инфекция с генотип 1 до 6 с декомпенсирана цироза и едно проучване фаза 3 при коинфектирани с HCV/HIV-1 пациенти с HCV инфекция с генотип 1 до 6, данните от които са обобщени в таблица 9.

Таблица 9: Проучвания с Epclusa при пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6

Проучване

Популация

Групи на проучването

 

 

(Брой лекувани пациенти)

 

Генотипове 1, 2, 4, 5 и 6

Epclusa за 12 седмици (624)

ASTRAL-1

НП и ЛП без цироза или с

Плацебо за 12 седмици (116)

 

компенсирана цироза

 

 

 

Генотип 2

Epclusa за 12 седмици (134)

ASTRAL-2

НП и ЛП без цироза или с

SOF+RBV за 12 седмици (132)

 

компенсирана цироза

 

 

 

Генотип 3

Epclusa за 12 седмици (277)

ASTRAL-3

НП и ЛП без цироза или с

SOF+RBV за 24 седмици (275)

 

компенсирана цироза

 

 

 

Генотипове 1, 2, 3, 4, 5 и 6

Epclusa за 12 седмици (90)

ASTRAL-4

НП и ЛП с декомпенсирана цироза

Epclusa + RBV за 12 седмици (87)

 

клас В по СРТ

Epclusa за 24 седмици (90)

Генотипове 1, 2, 3, 4, 5 и 6

ASTRAL-5 НП и ЛП без цироза или с Epclusa 12 седмици (106) компенсирана цироза, с

HCV/HIV-1 коинфекция

НП = нелекувани преди пациенти; ЛП = лекувани преди пациенти (включително и такива, които са били неуспешно лекувани със схема с пегинтерферон алфа + рибавирин, със или без HCV протеазен инхибитор)

Дозата рибавирин е била определена въз основа на телесното тегло (1000 mg дневно, приложена в два отделни приема, за пациенти < 75 kg и 1200 mg за пациенти ≥ 75 kg) и приложена в два отделни приема, когато е използвана в комбинация със софосбувир в проучванията ASTRAL-2 и ASTRAL-3 или в комбинация с Epclusa в проучването ASTRAL-4. Корекциите на дозата рибавирин са правени в съответствие с кратката характеристика на рибавирин. Серумните стойности на HCV РНК са измерени по време на клиничните проучвания чрез теста COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (версия 2.0) с долна граница на количествено определяне (LLOQ) 15 IU/ml. Траен вирусологичен отговор (ТВО12), дефиниран като HCV РНК под LLQQ 12 седмици след края на лечението, е бил първичната крайна точка за определяне на степента на излекуване от HCV.

Клинични проучвания при пациенти без цироза и пациенти с компенсирана цироза Възрастни с инфекция с HCV генотип 1, 2, 4, 5 и 6 ASTRAL-1 (проучване 1138)

ASTRAL-1 е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване за оценка на 12-седмично лечение с Epclusa в сравнение с 12-седмично лечение с плацебо при пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 2, 4, 5 или 6. Пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 2, 4 или 6 са рандомизирани при съотношение 5:1 да приемат Epclusa за 12 седмици или плацебо за

12 седмици. Пациенти с инфекция с HCV генотип 5 са включени в групата на Epclusa. Рандомизацията е стратифицирана по HCV генотип (1, 2, 4, 6 и неопределени) и по наличие или липса на цироза.

Демографските и базовите характеристики са били балансирани между групата на Epclusa и групата на плацебо. За лекуваните 740 пациенти медианата на възрастта е била 56 години (диапазон: 18 до 82); 60% от пациентите са били мъже; 79% са били от бяла раса, 9% са били чернокожи; 21% на изходното ниво са били с индекс на телесна маса най-малко 30 kg/m2; съотношението на пациентите с инфекция с НСV генотип 1, 2, 4, 5 или 6 е било съответно 53%, 17%, 19%, 5% и 7%; 69% са имали не-CC IL28B алели (CT или TT); 74% на изходното ниво са имали HCV РНК нива най-малко 800 000 IU/ml; 19% са имали компенсирана цироза; и 32% са били лекувани преди.

Таблица 10 представя стойностите за ТВО12 за проучването ASTRAL-1 по HCV генотипове. Нито един от пациентите в групата на плацебо не е постигнал ТВО12.

Таблица 10: ТВО12 в проучване ASTRAL-1 по HCV генотип

 

 

 

Epclusa за 12 седмици

 

 

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

 

Общо

 

GT-1

 

 

GT-2

GT-4

GT-5

GT-6

 

(всички

 

 

 

 

(n = 104)

(n = 116)

(n = 35)

(n = 41)

 

GT-1a

GT-1b

Общо

 

GT)

(n = 210)

(n = 118)

(n = 328)

 

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

 

 

 

 

ТВО12

99%

98%

99%

98%

 

100%

100%

97%

100%

(618/624)

(206/210)

(117/118)

(323/328)

 

(104/104)

(116/116)

(34/35)

(41/41)

 

 

Изход при

пациенти без ТВО12

 

 

 

 

 

 

 

Вирусо-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

логичен

 

 

 

 

 

 

 

 

 

неуспех

0/624

0/210

0/118

0/328

 

0/104

0/116

0/35

0/41

по време

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

лечението

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рецидивa

< 1%

< 1%

1%

1%

 

0/104

0/116

0/35

0/41

(2/623)

(1/209)

(1/118)

(2/327)

 

 

 

 

 

 

 

Другиб

1%

1%

0/118

1%

 

0/104

0/116

3%

0/41

(4/624)

(3/210)

(3/328)

 

(1/35)

 

 

 

 

 

 

GT = генотип

а. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

б. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех.

Възрастни пациенти с инфекция с HCV генотип 2 ASTRAL-2 (проучване 1139)

ASTRAL-2 е рандомизирано, открито проучване за оценка на 12-седмично лечение с Epclusa в сравнение с 12-седмично лечение със SOF+RBV при пациенти с инфекция с HCV генотип 2. Пациентите са рандомизирани при съотношение 1:1 да приемат Epclusa за 12 седмици или SOF+RBV за 12 седмици. Рандомизацията е стратифицирана по наличие или липса на цироза и предходно лечение (нелекувани преди пациенти спрямо лекувани преди пациенти).

Демографските и базовите характеристики са били балансирани между двете групи на лечение. За лекуваните 266 пациенти медианата на възрастта е била 58 години (диапазон: 23 до 81); 59% от пациентите са били мъже; 88% са били от бяла раса, 7% са били чернокожи; 33% при изходното ниво са били с индекс на телесна маса от най-малко 30 kg/m2; 62% са имали не-CC IL28B алели (CT или TT); 80% на изходното ниво са имали HCV РНК нива най-малко

800 000 IU/ml; 14% са имали компенсирана цироза; и 15% са били лекувани преди.

Таблица 11 представя стойностите за ТВО12 за проучването ASTRAL-2.

Таблица 11: ТВО12 в проучване ASTRAL-2 (HCV генотип 2)

 

Epclusa за 12 седмици

SOF+RBV

 

(n = 134)

за 12 седмици

 

 

(n = 132)

ТВО12

99% (133/134)

94% (124/132)

Изход при пациенти без ТВО12

 

 

Вирусологичен неуспех по време

0/134

0/132

на лечението

 

 

Рецидивa

0/133

5% (6/132)

Другиб

1% (1/134)

2% (2/132)

а. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

б. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех.

Лечението с Epclusa за 12 седмици е демонстрирало статистическо превъзходство (p = 0,018) спрямо лечението с SOF+RBV за 12 седмици (терапевтична разлика +5,2%; 95% доверителен интервал: +0,2% до +10,3%).

Възрастни пациенти с инфекция с HCV генотип 3 ASTRAL-3 (проучване 1140)

ASTRAL-3 е рандомизирано, открито проучване за оценка на 12-седмично лечение с Epclusa в сравнение с 24-седмично лечение със SOF+RBV при пациенти с инфекция с HCV генотип 3. Пациентите са рандомизирани при съотношение 1:1 да приемат Epclusa за 12 седмици или SOF+RBV за 24 седмици. Рандомизацията е стратифицирана по наличие или липса на цироза и предходно лечение (нелекувани преди пациенти спрямо лекувани преди пациенти).

Демографските и базовите характеристики са били балансирани между двете групи на лечение. За лекуваните 552 пациенти медианата на възрастта е била 52 години (диапазон: 19 до 76); 62% от пациентите са били мъже; 89% са били от бяла раса, 9% са били азиатци; 1% са били чернокожи; 20% на изходното ниво са били с индекс на телесна маса най-малко 30 kg/m2; 61% са имали не-CC IL28B алели (CT или TT); 70% на изходното ниво са имали HCV РНК нива най- малко 800 000 IU/ml; 30% са имали компенсирана цироза; и 26% са били лекувани преди.

Таблица 12 представя стойностите за ТВО12 за проучването ASTRAL-3.

Таблица 12: ТВО12 в проучване ASTRAL-3 (HCV генотип 3)

 

Epclusa за 12 седмици

SOF+RBV

 

(n = 277)

за 24 седмици

 

 

 

(n = 275)

ТВО12

95% (264/277)

80% (221/275)

Изход при пациенти без ТВО12

 

 

 

Вирусологичен неуспех по време

0/277

< 1% (1/275)

на лечението

 

 

 

Рецидивa

4%

(11/276)

14% (38/272)

Другиб

1%

(2/277)

5% (15/275)

а. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

б. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех.

Лечението с Epclusa за 12 седмици е демонстрирало статистическо превъзходство (p < 0,001) спрямо лечението с SOF+RBV за 24 седмици (терапевтична разлика +14,8%; 95% доверителен интервал: +9,6% до +20,0%).

Стойностите за ТВО12 за избрани подгрупи са представени в Таблица 13.

Таблица 13: ТВО12 за избрани подгрупи в проучване ASTRAL-3 (HCV генотип 3)

 

Epclusa

 

SOF+RBV

 

 

за 12 седмици

 

за 24 седмициa

 

ТВО12

Нелекувани преди

Лекувани преди

Нелекувани преди

Лекувани преди

 

това

 

това

това

 

това

 

(n = 206)

(n = 71)

(n = 201)

(n = 69)

Без цироза

98%

(160/163)

91% (31/34)

90%

(141/156)

71% (22/31)

С цироза

93%

(40/43)

89% (33/37)

73%

(33/45)

58% (22/38)

а. Петима пациенти с липсващ статус за цироза от групата на SOF+RBV за 24 седмици са били изключени от този анализ на подгрупи.

Клинични проучвания при пациенти с декомпенсирана цироза ASTRAL-4 (проучване 1137)

ASTRAL-4 е рандомизирано, открито проучване при пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и с цироза клас В по CPT. Пациентите са рандомизирани при съотношение 1:1:1 да приемат Epclusa за 12 седмици, Epclusa + RBV за 12 седмици или Epclusa за 24 седмици.

Рандомизацията е стратифицирана по HCV генотип (1, 2, 3, 4, 5, 6 и неопределени).

Демографските и базовите характеристики са били балансирани между групите на лечение. За лекуваните 267 пациенти медианата на възрастта е била 59 години (диапазон: 40 до 73); 70% от пациентите са били мъже; 90% са били от бяла раса; 6% са били чернокожи; 42% на изходното ниво са били с индекс на телесна маса най-малко 30 kg/m2. Съотношението на пациентите с инфекция с НСV генотип 1, 2, 3, 4 или 6 е било съответно 78%, 4%, 15%, 3% и < 1%

(1 пациент). Не са били включени пациенти с инфекция с HCV генотип 5. 76% от пациентите са имали не-CC IL28B алели (CT или TT); 56% на изходното ниво са имали HCV РНК нива най- малко 800 000 IU/ml, 55% са били лекувани преди; 90% и 95% от пациентите да били съответно с цироза клас В по CPT и скор по модел за терминална чернодробна недостатъчност (Model for End Stage Liver Disease, MELD) ≤ 15 на изходното ниво.

Таблица 14 представя стойностите за ТВО12 за проучването ASTRAL-4 по HCV генотип.

Таблица 14: ТВО12 в проучване ASTRAL-4 по HCV генотип

 

Epclusa

Epclusa + RBV

Epclusa

 

за 12 седмици

за 12 седмици

за 24 седмици

 

(n = 90)

(n = 87)

(n = 90)

Общо ТВО12

83%

(75/90)

94% (82/87)

86%

(77/90)

Генотип 1

88%

(60/68)

96% (65/68)

92%

(65/71)

Генотип 1а

88%

(44/50)

94% (51/54)

93%

(51/55)

Генотип 1b

89%

(16/18)

100% (14/14)

88%

(14/16)

Генотип 3

50%

(7/14)

85% (11/13)

50%

(6/12)

Генотипове 2,

100% (8/8)a

100% (6/6)б

86%

(6/7)в

4 и 6

 

 

 

 

 

a. n = 4 за генотип 2 и n = 4 за генотип 4 б. n = 4 за генотип 2 и n = 2 за генотип 4

в. n = 4 за генотип 2, n = 2 за генотип 4 и n = 1 за генотип 6.

Таблица 15 представя вирусологичния резултат за пациенти с инфекция с НСV генотип 1 или 3 в проучването ASTRAL-4.

Никой от пациентите с инфекция с HCV генотип 2, 4 или 6 не е бил с вирусологичен неуспех.

Таблица 15: Вирусологичен резултат за пациенти с инфекция с НСV генотип 1 и 3 в проучването

ASTRAL-4.

 

Epclusa за

Epclusa + RBV за 12 седмици

Epclusa за 24 седмици

 

12 седмици

 

 

Вирусологичен неуспех (рецидив и неуспех по време на лечението)

 

Генотип 1a

7% (5/68)

1% (1/68)

4% (3/71)

Генотип 1а

6% (3/50)

2% (1/54)

4% (2/55)

Генотип 1b

11% (2/18)

0% (0/14)

6% (1/16)

Генотип 3

43% (6/14)

15% (2б/13)

42% (5в/12)

Другиг

5% (4/82)

2% (2/81)

5% (4/83)

а. Никой от пациентите с инфекция с HCV генотип 1 не е бил с вирусологичен неуспех.

б. Един пациент е бил с вирусологичен неуспех по време на лечението. Фармакокинетичните данни при този пациент съответстват на неспазване на инструкциите във връзка с лечението.

в. Един пациент е бил с вирусологичен неуспех по време на лечението.

г. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех.

Промени в скора по СРТ при пациентите, постигнали SVR 12 в ASTRAL-4 (всички 3 схеми) са показани в таблица 16-ти

Таблица 16: Промени в скора по CPT от изходно ниво до седмица 12 и 25 след лечението при пациентите, постигнали SVR12, ASTRAL-4

 

Албумин

Билирубин

INR

Асцит

Енцефалопатия

Седмица 12 след лечението (N=236), % (n/N)

 

 

 

 

 

Намален скор

 

 

 

 

 

 

 

(подобрение)

34,5% (79/229)

17,9% (41/229)

2,2% (5/229)

7,9% (18/229)

5,2%

(12/229)

Без промяна

60,3%

(138/229)

76,4% (175/229)

96,5% (221/229)

89,1% (204/229)

91,3%

(209/229)

Повишенскор

 

 

 

 

 

 

 

(влошаване)

5,2%

(12/229)

5,7% (13/229)

1,3% (3/229)

3,1% (7/229)

3,5% (8/229)

Без скор

 

 

Седмица 24 след лечението (N=236), % (n/N)

 

 

 

 

Намаленскор

 

 

 

 

 

 

 

(подобрение)

39,4% (84/213)

16,4% (35/213)

2,3% (5/213)

15,0% (32/213)

9,4%

(20/213)

Без промяна

54,0%

(115/213) 80,8% (172/213) 94,8% (202/213) 81,2% (173/213)

88,3%

(188/213)

Повишенскор

 

 

 

 

 

 

 

(влошаване)

6,6%

(14/213)

2,8% (6/213)

2,8% (6/213)

3,8% (8/213)

2,3% (5/213)

Без скор

 

 

Забележка: Честотата на асцит на изходно ниво е била: 20% без асцит, 77% лек/умерен, 3% тежък Честотата на енцефалопатия за изходно ниво е била: 38% без енцефалопатия, 62% степен 1-2.

Клинични проучвания при пациенти с HCV/HIV-1 коинфекция ASTRAL-5 (проучване 1202)

ASTRAL-5 оценяват 12-седмично лечение с Epclusa при пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 2, 3 или 4, които са били коинфектирани с HIV-1 (HCV генотип 5 и 6 са били допустими, но такива пациенти не са включени). Пациентите са били на стабилна HIV-1 антиретровирусна терапия, включваща емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат или абакавир/ламивудин, прилагани с усилен с ритонавир протеазен инхибитор (атазанавир, дарунавир или лопинавир), рилпивирин, ралтегравир или емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат/елвитегравир/кобицистат.

За лекуваните 106 пациенти медианата на възрастта е била 57 години (диапазон: 25 до 72); 86% от пациентите са били мъже; 51% са били от бяла раса; 45% са били чернокожи; 22% на изходно ниво са били с индекс на телесна маса ≥ 30 kg/m2; 19 пациенти (18%) са имали компенсирана цироза и 29% са били лекувани преди. Средната стойност на общия брой CD4+ клетки е била 598 клетки/μl (диапазон: 183−1513 клетки/μl).

Таблица 17 представя стойностите за ТВО12 за проучването ASTRAL-5 по HCV генотип.

Таблица 17: ТВО12 в проучване ASTRAL-5 по HCV генотип

 

 

 

 

Epclusa за 12 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 106)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общо

 

 

GT-1

 

 

 

GT-2

GT-3

GT-4

 

(всички GT)

 

 

 

 

 

 

(n = 11)

(n = 12)

(n = 5)

 

 

GT-1a

GT-1b

 

Общо

 

(n = 106)

 

(n = 66)

(n = 12)

 

(n = 78)

 

 

 

 

ТВО12

95%

 

95%

92%

 

95%

 

100%

92%

100%

(101/106)

 

(63/66)

(11/12)

 

(74/78)

 

(11/11)

(11/12)

(5/5)

 

 

 

 

Изход при

пациенти без ТВО

 

 

 

 

 

 

 

 

Вирусоло

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

гичен

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

неуспех

0/106

 

0/66

0/12

0/78

 

0/11

0/12

по време

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

лечението

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рецидивa

2%

 

3%

0/11

3%

 

0/11

0/11

(2/103)

 

(2/65)

(2/76)

 

 

 

 

 

 

 

 

Другиб

3%

 

2%

8%

3%

 

0/11

8%

(3/106)

 

(1/66)

(1/12)

(2/78)

 

(1/12)

 

 

 

 

 

GT = генотип

а. Знаменателят за рецидив е броят на пациентите с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.

б. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех.

ТВО12 е постигнат при 19/19 пациенти с цироза. При нито един пациент не е имало ребаунд ефект на HIV-1 по време на проучването и броят на CD4+ клетките е бил стабилен по време на лечението.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Epclusa в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на хроничен хепатит C (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Старческа възраст

Клиничните проучвания на Epclusa са включвали 156 пациенти на възраст 65 и повече години (12% от общия брой на пациентите в клиничните фаза 3 проучвания). Степента на отговор, наблюдавана при пациенти ≥ 65 години, е сходна с тази при пациенти < 65 години във всички терапевтични групи.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Фармакокинетичните свойства на софосбувир, GS-331007 и велпатасвир са оценени при здрави възрастни доброволци и при пациенти с хроничен хепатит C. След перорално приложение софосбувир се абсорбира бързо и медиана на пиковата плазмена концентрация се наблюдава

1 час след приема на дозата. Медиана на пиковата плазмена концентрация на GS-331007 се наблюдава 3 часа след приема на дозата. Медиана на пиковите плазмени концентрации на велпатасвир се наблюдава 3 часа след приема на дозата.

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при инфектирани с HCV пациенти, средната AUC0-24 в стационарно състояние за софосбувир (n = 982), GS-331007 (n = 1428) и велпатасвир (n = 1425) е съответно 1260, 13 970 и 2970 ng•h/ml. Cmax в стационарно състояние за софосбувир, GS-331007 и велпатасвир е съответно 566, 868 и 259 ng/ml. AUC0-24 и Cmax за софосбувир и GS-331007 са сходни при здрави възрастни и пациенти с инфекция с HCV. В сравнение със здрави индивиди (n = 331) AUC0-24 и Сmax за велпатасвир са съответно 37% и 41% по-ниски при инфектирани с HCV пациенти.

Влияние на храната

В сравнение с приема на гладно, прилагането на единична доза Epclusa с умерено съдържание на мазнини (~600 kcal, 30% мазнини) или богата на мазнини (~800 kcal, 50% мазнини) храна води до съответно 34% и 21% повишаване на AUC0-inf на велпатасвир и до съответно 31% и 5% повишаване на Cmax на велпатасвир. Прилагането с храна с умерено съдържание на мазнини или с богата на мазнини храна повишава AUC0-inf на софосбувир съответно с 60% и 78%, но не повлиява в значителна степен Cmax на софосбувир. Прилагането с храна с умерено или високо съдържание на мазнини не променя стойностите на AUC0-inf на GS-331007, но води до понижаване със съответно 25% и 37% в стойностите на Cmax. Степента на отговор в проучванията от фаза 3 е сходна между инфектираните с HCV пациенти, които са получавали Epclusa с храна и без храна. Epclusa може да се прилага независимо от приема на храна.

Разпределение Софосбувир се свързва приблизително 61–65% с човешките плазмени протеини и свързването

не зависи от концентрацията на лекарството в диапазона от 1 μg/ml до 20 μg/ml. Свързването с протеините на GS-331007 е минимално в човешката плазма. След единична доза от 400 mg [14C]-софосбувир при здрави доброволци съотношението на [14C]-радиоактивността в кръвта спрямо това в плазмата е приблизително 0,7.

Велпатасвир се свързва > 99,5% с човешките плазмени протеини и свързването не зависи от концентрацията на лекарството в диапазона от 0,09 μg/ml до 1,8 μg/ml. След единична доза от 100 mg [14C]-велпатасвир при здрави доброволци, съотношението на [14C]-радиоактивността в кръвта спрямо това в плазмата е в интервала между 0,52 и 0,67.

Биотрансформация Софосбувир се метаболизира основно в черния дроб до получаване на фармакологично

активния метаболит, нуклеозиден аналог под формата на трифосфат, GS-461203. Пътят на метаболитно активиране включва последваща хидролиза на карбоксилната естерна група, която се катализира от човешки катепсин A (CatA) или карбоксилестераза 1 (CES1), и фосфорамидатнo разцепване чрез хистидин триада нуклеотид-свързващ протеин 1 (HINT1), последвано от фосфорилиране посредством пиримидин-нуклеотидния път на биосинтеза. Дефосфорилирането води до образуване на нуклеозиден метаболит GS-331007, който не може да бъде ефективно рефосфорилиран и не притежава анти-HCV активност in vitro. Софосбувир и

GS-331007 не са субстрати или инхибитори на UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 изоензими. След единична перорална доза от 400 mg [14C]-софосбувир, GS-331007 съставлява приблизително > 90% от общата системна експозиция.

Велпатасвир е субстрат на CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с бавен метаболизъм. След единична доза от 100 mg [14C]-велпатасвир, основната част (> 98%) от радиоактивността в плазмата е основното вещество. Идентифицираните в човешката плазма метаболити са монохидроксилиран и дезметилиран велпатасвир. Във фекалиите велпатасвир се открива главно в непроменен вид.

Елиминиране

След единична перорална доза от 400 mg [14C]-софосбувир средното общо възстановяване на [14C]-радиоактивността е над 92%, като приблизително 80%, 14% и 2,5% се излъчват съответно с урината, фекалиите и издишания въздух. По-голямата част от дозата софосбувир, екскретирана в урината е GS-331007 (78%), докато само 3,5% са излъчени под формата на софосбувир. Тези данни показват, че бъбречният клирънс е основният път на елиминиране на GS-331007. Медианата на терминалния полуживот на софосбувир и GS-331007 след приложение на Epclusa е съответно 0,5 и 25 часа.

След единична перорална доза от 100 mg [14C]-велпатасвир средното общо възстановяване на [14C]-радиоактивността е 95%, като приблизително 94% и 0,4% се излъчват съответно с фекалиите и урината. Във фекалиите велпатасвир остава главно в непроменен вид и съставлява средно 77% от приложената доза, следван от монохидроксилно производно на велпатасвир (5,9%) и дезметилиран велпатасвир (3,0%). Тези данни показват, че жлъчната екскреция на

основното вещество е главен път на елиминиране на велпатасвир. Медианата на терминалния полуживот на велпатасвир след приложение на Epclusa е приблизително 15 часа.

Линейност/нелинейност:

AUC за велпатасвир се увеличава почти пропорционално на дозата в дозовия интервал от 25 mg до 150 mg. AUC на софосбувир и GS-331007 са почти пропорционални на дозата в дозовия интервал от 200 mg до 1200 mg.

In vitro потенциал на софосбувир/велпатасвир за взаимодействие лекарство-лекарство. Софосбувир и велпатасвир са субстрати на лекарствените транспортери P-gp и BCRP, докато GS-331007 не е. Велпатасвир е също субстрат и на OATP1B. In vitro е наблюдаван бавен метаболизъм на велпатасвир чрез CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир е инхибитор на лекарствените транспортери P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 и участието му в лекарствени взаимодействия с тези транспортери се ограничава главно до процеса на абсорбция. В клинично значими плазмени концентрации велпатасвир не е инхибитор на чернодробните транспортери експортна помпа за жлъчни соли (BSEP), натриево- таурохолатен котранспортер (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортер на органични катиони (OCT) 1, бъбречните транспортери OCT2, OAT1, OAT3, протеин 2, свързан с множествена лекарствена резистентност (MRP2) или протеин 1 на множествена лекарствена и токсинна екструзия (MATE), или CYP или ензимите на уридин гллюкоронилтрансферазата

(UGT) 1A1.

Софосбувир и GS-331007 не са инхибитори на лекарствените транспортери P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не е инхибитор на OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика при специални популации

Раса и пол

Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични разлики за софосбувир, GS-331007 или велпатасвир, които да са свързани с пола или расата.

Старческа възраст

Популационен фармакокинетичен анализ при инфектирани с HCV пациенти показва, че в рамките на анализирания възрастов диапазон (18 до 82 години) възрастта не оказва клинично значим ефект върху експозицията на софосбувир, GS-331007 или велпатасвир.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на софосбувир е проучена при HCV-отрицателни пациенти, с леко

(eGFR ≥ 50 и < 80 ml/min/1,73 m2), умерено (eGFR ≥ 30 и < 50 ml/min/1,73 m2) и тежко бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) и при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (ТБН), налагаща хемодиализа, след прилагане на единична доза от 400 mg софосбувир.

В сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2), AUC0-inf за софосбувир е 61%, 107% и 171% по-висока при леко, умерено и тежко бъбречно увреждане,

докато AUC0-inf за GS-331007 е по-висока съответно с 55%, 88% и 451%. При пациенти с ТБН, налагаща хемодиализа, AUC0-inf за софосбувир е 28% по-висока, когато софосбувир е прилаган

1 час преди хемодиализа в сравнение с 60%, когато софосбувир е прилаган 1 час след хемодиализа. AUC0-inf за GS-331007 при пациенти с ТБН, на които е прилаган софосбувир 1 час преди или 1 час след хемодиализа е съответно най-малко 10 пъти и 20 пъти по-висока. GS-331007 ефективно се отстранява чрез хемодиализа с коефициент на екстракция приблизително 53%. След единична доза от 400 mg софосбувир 4-часова хемодиализа отстранява 18% от приложената доза (вж. точка 4.2).

Фармакокинетиката на велпатасвир е проучена при прилагане на единична доза от 100 mg велпатасвир при HCV-отрицателни пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min по Cockcroft-Gault). В сравнение с участници с нормална бъбречна функция AUCinf на велпатасвир е 50% по висока при участниците с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на софосбувир е проучена след 7-дневно приложение на 400 mg софосбувир при инфектирани с HCV пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане (клас B и C по CPТ). В сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция AUC0-24 за софосбувир е 126% и 143% по-висока при умерено и тежко чернодробно увреждане, докато AUC0-24 за GS-331007 е съответно 18% и 9% по-висока. Фармакокинетичният анализ на популациите при инфектирани с HCV пациенти показва, че цирозата (включително декомпенсирана цироза) няма клинично значим ефект върху експозицията на софосбувир и

GS-331007.

Фармакокинетиката на велпатасвир е проучена с единична доза от 100 mg велпатасвир при HCV-отрицателни пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане (клас B и C по CPТ). В сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция общата плазмена експозиция на велпатасвир (AUCinf) е подобна на тази при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане. Фармакокинетичният анализ на популациите при инфектирани с HCV пациенти

показва, че цирозата (включително декомпенсирана цироза) няма клинично значим ефект върху експозицията на велпатасвир (вж. точка 4.2).

Телесно тегло

Според фармакокинетичния анализ на популациите телесното тегло няма клинично значим ефект върху експозицията на софосбувир или велпатасвир.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на софосбувир, GS-331007 и велпатасвир при педиатрични пациенти не е установена (вж. точка 4.2).

5.3Предклинични данни за безопасност

Софосбувир Експозицията към софосбувир при проучвания при гризачи не може да се установи, вероятно

поради висока естеразна активност, а експозицията към основния метаболит GS-331007 е използвана за изчисляване на границите на експозицията.

Софосбувир не показва генотоксичност в батерия от in vitro или in vivo тестове, включително бактериална мутагенност, хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв и in vivo микронуклеарен тест при мишки. При проучвания за токсичност върху развитието със

софосбувир при плъхове и зайци не са наблюдавани тератогенни ефекти. При проучване за пре- и постнаталното развитие при плъхове софосбувир не показва нежелани ефекти по отношение на поведението, репродукцията или развитието на потомството.

Софосбувир не показва карциногенност при 2-годишни проучвания за карциногенност при мишки и плъхове при нива на експозиция на GS-331007 съответно до 15 и 9 пъти по високи от нивата на експозиция при хора.

Велпатасвир

Велпатасвир не показва генотоксичност в батерия от in vitro или in vivo тестове, включително бактериална мутагенност, хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв и in vivo микронуклеарен тест при плъхове.

В момента се провеждат проучвания за карциногенност с велпатасвир.

Велпатасвир не оказва нежелани ефекти върху чифтосването и фертилитета. При проучванията за токсичност върху развитието на велпатасвир при плъхове и зайци не са наблюдавани тератогенни ефекти по отношение на развитието при експозиции (AUC) съответно приблизително 31 и 6 пъти по-високи от експозицията при хора при препоръчителната клинична доза. Възможен е обаче тератогенен ефект при зайци, при които общите висцерални малформации са се увеличили при животни с експозиции (AUC) максимум 0,7 пъти повече от

експозицията при хора при препоръчителната клинична доза. Значението за хората на тази находка не е известно. При проучване за пре- и постнаталното развитие при плъхове велпатасвир не показва нежелани ефекти върху поведението, репродукцията или развитието на потомството при експозиции (AUC) приблизително 5 пъти по-високи от експозицията при хора при препоръчителната клинична доза.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката Коповидон Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат

Филмово покритие Поливинилов алкохол Титанов диоксид Полиетиленгликол Талк Червен железен оксид

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

2 години

6.4Специални условия на съхранение

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Таблетките Epclusa се предлагат в бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE), със защитена от деца полипропиленова запушалка с полиестерна спирала, съдържащи 28 филмирани таблетки.

Предлагат се следните видове опаковки: картонени опаковки, всяка съдържаща по 1 бутилка с по 28 филмирани таблетки.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Gilead Sciences International Ltd. Cambridge

CB21 6GT

Великобритания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/16/1116/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 06 Юли 2016

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта