Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eperzan (albiglutide) – кратка характеристика на продукта - A10BJ04

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоEperzan
ATC кодA10BJ04
Веществоalbiglutide
ПроизводителGlaxoSmithKline Trading Services Limited

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Eperzan 30 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор

Eperzan 50 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Eperzan 30 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор

Всяка писалка доставя 30 mg албиглутид (albiglutide) на доза от 0,5 ml след разтваряне.

Eperzan 50 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор

Всяка писалка доставя 50 mg албиглутид (albiglutide) на доза от 0,5 ml след разтваряне.

Албиглутид е рекомбинантен фузионен протеин, съставен от две копия на секвенция от 30 аминокиселини на модифициран човешки глюкагон-подобен пептид 1, генетично свързани в серии към човешки албумин.

Албиглутид е произведен в клетки на Saccharomyces cerevisiae чрез рекомбинантна ДНК технология.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Прах и разтворител за инжекционен разтвор Прах: лиофилизиран бял до жълт прах

Разтворител: прозрачен, безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Eperzan е показан за лечение на захарен диабет тип 2 при възрастни за подобряване на гликемичния контрол като:

Монотерапия Когато само с диета и физически упражнения не може да се постигне адекватен гликемичен

контрол при пациенти, при които употребата на метформин се счита за неподходяща поради противопоказания или непоносимост.

Допълваща комбинирана терапия В комбинация с други глюкозопонижаващи лекарствени продукти, включително базален

инсулин, когато тези лекарствени продукти, заедно с диета и физически упражнения, не осигуряват адекватен гликемичен контрол (вж. точки 4.4 и 5.1 за налични данни за различни комбинации).

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчителната доза Eperzan е 30 mg веднъж седмично, приложена подкожно.

Дозата може да се повиши до 50 mg веднъж седмично според индивидуалния гликемичен отговор.

При добавяне на Eperzan към съществуваща терапия с метформин, дозата на метформин може да остане непроменена. При започване на лечение с Eperzan може да е необходимо да се намали дозата на едновременно прилаганите инсулинови секретагози (като сулфанилурейни производни), или на инсулина, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. точки 4.4 и 4.8).

Употребата на Eperzan не налага специално самопроследяване на нивата на глюкозата в кръвта. Все пак, когато се прилага в комбинация със сулфанилурейно производно или базален инсулин, може да е необходимо самопроследяване на нивата на глюкозата в кръвта, за да се коригира дозата на сулфанилурейното производно или на базалния инсулин.

Eperzan може да се прилага по всяко време на деня без оглед на храненето.

Eperzan трябва да се прилага веднъж седмично в един и същи ден всяка седмица. Денят на седмично приложение може да се промени при необходимост, но последната доза трябва да е приложена преди 4 или повече дни.

Ако се пропусне доза, тя трябва да се приложи възможно най-скоро в рамките на 3 дни от пропуснатата доза. След това пациентът може да възобнови приложението в обичайния ден от седмицата. Ако са минали повече от 3 дни от пропусната доза, пациентът трябва да изчака и да приложи следващата седмична доза по обичайното време.

Пациенти в старческа възраст (>65 години)

Не се налага коригиране на дозата според възрастта. Клиничният опит при пациенти на възраст >75 години е много ограничен (вж. точка 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко и умерено бъбречно увреждане

(eGFR съответно 60 до 89 и 30 до 59 ml/min/1,73m2) (вж. точки 4.4, 4.8, 5.1, 5.2). Опитът при пациенти с тежко бъбречно увреждане (<30 ml/min/1,73m2) или на диализа е много ограничен и затова Eperzan не се препоръчва при тази популация (вж. точки 4.4, 4.8, 5.1, 5.2).

Пациенти с чернодробно увреждане

Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Няма изпитвания при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Eperzan при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени (вж. точка 5.2). Липсват данни.

Начин на приложение

Eperzan е предназначен за самостоятелно приложение от пациента като подкожна инжекция в корема, бедрото или мишницата.

Лекарството не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно.

Всяка писалка за инжектиране трябва да се използва само от един човек и е за еднократна употреба.

Лиофилизираният прах в писалката трябва да се разтвори преди приложение.

За пълни инструкции за разтваряне и приложение на Eperzan вижте точка 6.6 и указанията за употреба, включени в листовката.

При приложение на Eperzan с инсулин всеки лекарствен продукт трябва да се приложи като отделна инжекция. Двата лекарствени продукта не трябва никога да се смесват. Допустимо е Eperzan и инсулин да се инжектират в една и съща област на тялото, но местата на инжектиране не трябва да са близо едно до друго.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Няма терапевтичен опит с Eperzan при пациенти със захарен диабет тип 1 и той не трябва да се използва при тези пациенти. Eperzan не трябва да се използва за лечение на диабетна кетоацидоза.

Остър панкреатит

Употребата на GLP-1 рецепторни агонисти се свързва с риск от развитие на остър панкреатит. В клинични изпитвания е съобщавано за остър панкреатит, свързан с прием на Eperzan (вж. точка 4.8).

Пациентите трябва да бъдат информирани за характерния симптом на остър панкреатит. Ако има съмнения за панкреатит, приложението на Eperzan трябва да се спре. Ако се потвърди диагнозата панкреатит, Eperzan не трябва да се прилага отново.При пациенти с анамнеза за панкреатит се налага особено внимание.

Хипогликемия

Рискът от хипогликемия се повишава, когато Eperzan се прилага в комбинация с инсулинови секретагози (като сулфанилурейни производни) или с инсулин. Затова, за да се намали рискът от хипогликемия, пациентите може да се нуждаят от по-ниска доза сулфанилурейно производно или инсулин. (вж. точки 4.2, 4.8).

Тежко гастроинтестинално заболяване

Употребата на GLP-1 рецепторни агонисти може да е свързана с гастроинтестинални нежелани реакции. Eperzan не е проучван при пациенти с тежко гастроинтестинално заболяване, включително тежка гастропареза, поради което не се препоръчва при тези пациенти.

Бъбречно увреждане

При пациенти с тежко бъбречно увреждане, приемащи Eperzan, е наблюдавана по-висока честота на диария, гадене и повръщане в сравнение с пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Тези типове гастроинтестинални нежелани реакции могат да доведат до дехидратация и да влошат бъбречната функция.

Преустановяване на лечението

След преустановяване на лечението ефектът на Eperzan може да продължи, тъй като плазмените нива на албиглутид се понижават бавно в течение на около 3 до 4 седмици. Изборът на други лекарствени продукти и тяхната доза трябва да се обмислят в съответствие с това, тъй като нежеланите реакции могат да продължат и ефикасността може, поне частично, да персистира до понижаване на нивата на албиглутид.

Непроучени популации

Няма опит с пациенти със сърдечна недостатъчност клас ІІІ-ІV по NYHA.

Eperzan не е проучван в комбинация с прандиален инсулин, инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) или с инхибитори на котранспортер тип 2 на натрия и глюкозата (SGLT2).

Има ограничен опит от приложение на албиглутид в комбинация само с тиазолидиндиони, със сулфанилурейни производни + тиазолидиндиони и с метформин + сулфанилурейни производни + тиазолидиндиони.

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза от 0,5 ml, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Албиглутид забавя изпразването на стомаха и има потенциал да повлияе абсорбцията на едновременно приложени перорални лекарствени продукти. Албиглутид забавя изпразването на стомаха в сравнение с плацебо, както за твърди вещества, така и за течности, при приложение на единична доза от 100 mg при здрави лица (вж. точка 5.1). Необходимо е повишено внимание при пациенти, приемащи лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс или лекарствени продукти, които изискват внимателно клинично проследяване.

Акарбоза Акарбозата е противопоказана при пациенти с чревна обструкция. Препоръчва се внимание в

случай на едновременна употреба с албиглутид (вж. точка 4.8).

Симвастатин

Единична доза симвастатин (80 mg) е приложена с албиглутид в стационарно състояние (50 mg седмично). AUC на симвастатин се понижава с 40%, а Cmax на симвастатин се повишава с 18%. AUC на симвастатиновата киселина се повишава с 36%, а Cmax се повишава с приблизително 100%. Наблюдавано е скъсяване на полуживота на симвастатин и симвастатинова киселина от ~7 часа до 3,5 часа. В клинични изпитвания албиглутид не повлиява безопасността на симвастатин.

Дигоксин

Албиглутид не променя значимо фармакокинетиката на еднократна доза дигоксин (0,5 mg) при едновременно приложение с албиглутид в стационарно състояние (50 mg седмично).

Варфарин

Не са наблюдавани клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на R- и S- енантиомерите на варфарин при приложение на единична доза рацемичен варфарин (25 mg) с албиглутид в стационарно състояние (50 mg седмично). В допълнение, албиглутид не променя значимо фармакодинамичните ефекти на варфарин, измерено чрез международното нормализирано съотношение.

Перорални контрацептиви

Албиглутид (50 mg седмично в стационарно състояние) няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката в стационарно състояние на комбиниран перорален контрацептив, съдържащ норетиндрон 0,5 mg и етинилестрадиол 0,035 mg. В допълнение, не са наблюдавани клинично значими ефекти върху лутеинизиращия хормон, фоликулостимулиращия хормон или прогестерона при едновременно приложение на албиглутид с комбиниран перорален контрацептив.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на Eperzan при бременни жени. Изпитвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Eperzan не трябва да се прилага по време на бременност и не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция.

Eperzan трябва да се спре най-малко 1 месец преди планирана бременност поради дългия период на очистване на албиглутид.

Кърмене

Няма достатъчно данни, които да подкрепят употребата на Eperzan по време на кърмене при хора.

Не е известно дали албиглутид се екскретира в кърмата при хора. Тъй като албиглутид е албумин-базиран протеин, има вероятност да присъства в кърмата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за майката. Наблюдавано е намалено телесно тегло при поколението на мишки, третирани с албиглутид в периода на бременост и кърмене (вж. точка 5.3).

Фертилитет

Няма данни за ефектите на Eperzan върху фертилитета при хора. Изпитвания при мишки показват редуциран естрален цикъл при токсични за майката дози, но не показват вредни ефекти по отношение на фертилитета (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Eperzan не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. При употреба на Eperzan в комбинация с инсулинови секретагози (като сулфанилурейни производни) или инсулин, пациентите трябва да се съветват да вземат предпазни мерки за избягване на хипогликемия, докато шофират или работят с машини (вж. точка 4.4).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Над 2 300 пациенти са приемали Eperzan в 8 изпитвания фаза III с плацебо или активна контрола.

Основните терапии в тези изпитвания включват диета и физически упражнения, метформин, сулфанилурейно производно, тиазолидиндион, инсулин гларжин или комбинация от противодиабетни лекарствени продукти.

Продължителността на изпитванията варира от 32 седмици до 3 години. Дадените по-долу категории по честота отразяват комбинирани данни за двете дози Eperzan, 30 mg или 50 mg седмично, приложени подкожно.

Най-сериозната нежелана реакция в клинични изпитвания е остър панкреатит (вж. точка 4.4).

Най-честите нежелани лекарствени реакции по време на клинични изпитвания, наблюдавани при 5% от пациентите, приемащи Eperzan, са диария, гадене и реакции на мястото на инжектиране, включително обрив, еритем или сърбеж на мястото на инжектиране.

Таблично обобщение на нежеланите реакции Таблицата представя нежеланите реакции, които са наблюдавани по-често при пациентите,

лекувани с Eperzan, в сравнение с пациентите, лекувани с всички сравнителни продукти. Нежеланите реакции, съобщени от сборен анализ на седем изпитвания фаза III с плацебо и активна контрола за целия период на лечение, са представени в Таблица 1.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции при пациентите е дефинирана като: много чести

≥1/10; чести ≥1/100 до <1/10; нечести ≥1/1 000 до <1/100; редки ≥1/10 000 до <1/1 000; много

редки <1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Tаблица 1. Нежелани реакции от изпитвания фаза III по време на целия период на лечение

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

С неизвестна

органен

 

 

 

 

честота

клас

 

 

 

 

 

Нарушения

 

 

 

Реакция на

 

на имунната

 

 

 

свръхчувств

 

система

 

 

 

ителност

 

Инфекции и

 

Пневмония

 

 

 

инфестации

 

 

 

 

 

Нарушения

Хипогликемия

Хипогликемия

 

 

Намален

на

(когато Eperzan

(когато Eperzan се

 

 

апетит

метаболизма

се използва в

използва като

 

 

 

и храненето

комбинация с

монотерапия или в

 

 

 

 

инсулин или

комбинация с

 

 

 

 

сулфанилурейно

метформин или

 

 

 

 

производно)

пиоглитазон)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сърдечни

 

Предсърдно

 

 

 

нарушения

 

мъждене/трептене

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стомашно-

Диария, гадене

Повръщане, запек,

Панкреатит,

 

 

чревни

 

диспепсия,

чревна

 

 

нарушения

 

гастроезофагеална

обструкция

 

 

 

 

рефлуксна болест

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общи

Реакции на

 

 

 

 

нарушения и

мястото на

 

 

 

 

ефекти на

инжектиране

 

 

 

 

мястото на

 

 

 

 

 

приложение

 

 

 

 

 

Описание на избрани нежелани реакции:

Алергични реакции

По време на клинични изпитвания с албиглутид са докладвани възможни реакции на свръхчувствителност (напр. пруритус, еритем), включително един случай на генерализиран пруритус и обрив с диспнея.

Панкреатит

Честотата на панкреатит (преценен като възможно свързан с терапията) в клиничните изпитвания е 0,3% за Eperzan в сравнение с 0% за плацебо и 0,1% за сравнителните продукти (т.e. лираглутид, пиоглитазон, глимепирид, ситаглиптин и инсулин гларжин) със или без допълнителна основна антидиабетна терапия (напр. метформин).

Стомашно-чревни нежелани реакции

Стомашно-чревните нежелани реакции са наблюдавани с по-висока честота при Eperzan в сравнение с всички сравнителни продукти (38% спрямо 32%). Диария (13% спрямо 9%), гадене (12% спрямо 11%), повръщане (5% спрямо 4%) и запек (5% спрямо 4%) са съобщавани най- често, като по-голяма част от нежеланите реакции настъпват в рамките на първите 6 месеца.

Стомашно-чревни нежелани реакции при употреба на Eperzan настъпват по-често при пациенти

сумерено до тежко бъбречно увреждане (eGFR 15 to 59 ml/min/1,73 m2) в сравнение с пациенти

слеко бъбречно увреждане или нормална бъбречна функция.

Реакции на мястото на инжектиране

Реакции на мястото на инжектиране (обикновено включващи обрив, еритем или сърбеж на мястото на инжектиране) се наблюдават при 15% от пациентите, лекувани с Eperzan, в сравнение със 7% при всички сравнителни продукти, което е довело до прекъсване на лечението при 2% от всички пациенти, лекувани с Eperzan. Обикновено, реакциите на мястото на инжектиране са леки и не изискват лечение.

Имуногенност

Процентът на пациентите, изработили антитела към албиглутид при лечение е 4% (128/2 934). За никое от тези антитела не е установено, че неутрализира активността на албиглутид в in vitro проби и образуването на антитела обикновено е временно и не е свързано с намалена ефикасност (HbA1c и FPG).

Въпреки че повечето пациенти с реакции на мястото на инжектиране са антитяло-отрицателни (~85%), реакции на мястото на инжектиране са съобщавани по-често при антитяло- положителни пациенти (41%, N = 116), отколкото при антитяло-отрицателни пациенти (14%, N = 1 927). Тези реакции са предимно леки и не водят до спиране на лечението. От друга страна, профилът на нежелани реакции обикновено е сходен за антитяло-положителните и антитяло- отрицателните пациенти.

Хипогликемия

Тежка хипогликемия, налагаща помощ от друг човек за лечение, е наблюдавана нечесто: 0,3% при пациенти, получаващи Eperzan и 0,4% при пациенти, получаващи сравнителен продукт. Повечето пациенти с тежки реакции на хипогликемия в клинични изпитвания са приемали съпътстващо лечение със сулфанилурейно производно или инсулин и при нито един не се е наложила хоспитализация или спиране на лечението.

При приложение на Eperzan като монотерапия честотата на симптоматична хипогликемия

(<3,9 mmol/l) е сходна за Eperzan 30 mg (2%), Eperzan 50 mg (1%) и плацебо (3%).

Честотата на симптоматична хипогликемия е по-висока при приложение на Eperzan в комбинация със сулфанилурейно производно (15% до 22%) или с инсулин (18%), в сравнение с комбинации, които не включват сулфанилурейно производно или инсулин (1% до 4%). При пациентите, рандомизирани на други сравнителни продукти, честотата на симптоматична хипогликемия е 7% до 33% при приложение със сулфанилурейно производно или инсулин и 2% до 4% в комбинации без тези лекарствени продукти.

Пневмония

Пневмония настъпва при 2% от пациентите на лечение с Eperzan в сравнение с 0,8% от пациентите във всички групи на сравнителен продукт. За Eperzan това са единични епизоди на пневмония при пациенти, участващи в изпитвания с наблюдение от 32 седмици до 3 години.

Предсърдно мъждене/трептене

Предсърдно мъждене/трептене е наблюдавано при 1% от пациентите, получаващи Eperzan и 0,5% от пациентите във всички групи на сравнителен продукт. Както в групата на Eperzan, така и в групата на всички лекарства за сравнение, пациентите с нежелани реакции предсърдно мъждене/трептене обикновено са били от мъжки пол, по-възрастни или с бъбречно увреждане.

Сърдечна честота

В изпитвания фаза III при пациенти с диабет тип 2 при приложение на албиглутид е наблюдавано малко повишаване на сърдечната честота (1 до 2 удара в минута). В едно задълбочено QT проучване при здрави лица е наблюдавано повишаване на сърдечната честота

(6 до 8 удара в минута) след многократно приложение на албиглутид 50 mg, в сравнение с изходните стойности.

Спиране на лечението

В клинични изпитвания с продължителност най-малко 2 години, 8% от участниците в групата на Eperzan са прекъснали активното лечение поради нежелана реакция в сравнение с 6% във всички групи на сравнителен продукт. Най-честите нежелани реакции, водещи до спиране на лечението с Eperzan, са реакции на мястото на инжектиране и реакции от страна на стомашно- чревния тракт, всяка от които с честота < 2%.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

По време на клинични изпитвания при пациенти с диабет тип 2 най-високата прилагана доза Eperzan е 100 mg подкожно на всеки четири седмици за 12 седмици. Тази доза е свързана с повишена честота на гадене, повръщане и главоболие.

Няма специфичен антидот при предозиране на Eperzan. В случай на подозирано предозиране трябва да се приложи подходящата поддържаща клинична грижа според клиничното състояние на пациента. Очаквани симптоми на предозиране могат да бъдат тежко гадене, повръщане или главоболие. Може да е необходимо продължително наблюдение и лечение на тези симптоми, като се има предвид времето на полуживот на албиглутид (5 дни).

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Лекарства, използвани при диабет. Други лекарства за понижаване на глюкозата в кръвта, с изключение на инсулини. Аналози на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1). ATC код: A10BJ04

Механизъм на действие

Албиглутид е агонист на GLP-1 рецептора и повишава глюкозозависимата секреция на инсулин. Албиглутид също забавя изпразването на стомаха.

Фармакодинамични ефекти

Гликемичен контрол

Eperzan понижава нивата на глюкозата на гладно и редуцира отклоненията в постпрандиалната глюкоза. По-голяма част от наблюдаваното намаление на плазмената глюкоза на гладно се наблюдава след единична доза, в съответствие с фармакокинетичния профил на албиглутид.

При пациенти с диабет тип 2, на които са приложени 2 дози албиглутид 32 mg (на 1-ви и 8-ми ден) е наблюдавано статистически значимо понижаване (24%) на AUC(0.5-4.5 h) на глюкозата след нахранване, в сравнение с плацебо, след стандартизирана закуска на 9-ти ден.

Единична доза албиглутид 50 mg не нарушава контрарегулаторния хормонален отговор по отношение на хипогликемията чрез глюкагон, епинефрин, норепинефрин, кортизол или растежeн хормон.

Стомашен мотилитет

Албиглутид забавя изпразването на стомаха, в сравнение с плацебо, както за твърди храни така и за течности при приложение на единична доза от 100 mg при здрави лица. За твърди храни t1/2 за изпразването на стомаха се увеличава от 1,14 часа на 2,23 часа (p=0,0112). За течности t1/2 за изпразването на стомаха се увеличава от 0,28 часа на 0,69 часа (p=0,0018).

Клинична ефикасност и безопасност

Общо 2 365 пациенти с диабет тип 2 са лекувани с Eperzan и 2 530 са получили други проучвани лекарства в 8 клинични изпитвания фаза III с активна контрола и плацебо. Изпитванията са оценявали употребата на Eperzan 30 mg и 50 mg веднъж седмично, което е позволило избирателно титриране на Eperzan от 30 mg до 50 mg веднъж седмично в 5 от

8 изпитвания. В осемте клинични изпитвания и при лицата от всички групи на лечение общо 19% от пациентите (N = 937) са на възраст 65 и повече години, а 2% (N = 112) са на възраст 75 и повече години, 52% са мъже със среден индекс на телесната маса (ИТМ) 33 kg/m2. Шестдесет и седем процента от пациентите са от бялата раса, 15% от афро-американски/африкански произход и 11% са азиатци; 26% от пациентите са с испански/латиноамерикански произход.

Като цяло не са наблюдавани различия в гликемичната ефективност или телесното тегло в различните демографски подгрупи (възраст, пол, раса/етническа принадлежност, продължителност на диабета).

Монотерапия

Ефикасността на Eperzan е оценена в 3-годишно рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано, многоцентрово изпитване (n = 296) при пациенти, при които не се постига задоволителен контрол с диета и физически упражнения. Пациентите са рандомизирани (1:1:1) на Eperzan 30 mg веднъж седмично, Eperzan 30 mg веднъж седмично, титриран до 50 mg веднъж седмично на 12-та седмица, или на плацебо. Първичната крайна точка е промяна в HbA1c от изходните стойности на 52-ра седмица. В сравнение с плацебо, лечението с Eperzan 30 mg и 50 mg, приложен подкожно, веднъж седмично води до статистически значимо понижаване на HbA1c от изходните стойности на 52-ра седмица. Промяната от изходните стойности на HbA1c на 6-тия месец също е статистически значима за седмични дози от 30 mg (0,9%) и 50 mg (1,1%) Eperzan (вж. Таблица 2).

Tаблица 2. Резултати на 52-ра седмица в плацебо-контролирано изпитване с две дози Eperzan (30 mg спрямо 50 mg, приложен подкожно веднъж седмично) като монотерапия

 

Eperzan

Eperzan

 

 

30 mg веднъж

50 mg веднъж

 

 

седмично

седмично

Плацебо

ITTa (N)

N = 100

N = 97

N = 99

HbA1c (%)

 

 

 

Изходна стойност (средно)

8,05

8,21

8,02

Промяна на 52-ра седмицаб

-0,70

-0,9

+0,2

Разлика от плацебоб (95% CI)

-0,8 (-1,1, -0,6)в

-1,0 (-1,3, -0,8)в

 

Пациенти (%), постигнали

 

 

 

HbA1c <7%

Телесно тегло (кg)

 

 

 

Изходна стойност (средно)

Промяна на 52-ра седмица б

-0,4

-0,9

-0,7

Разлика от плацебоб (95% CI)

0,3 (-0,9, 1,5)

-0,2 (-1,4, 1,0)

 

a

Популация на всички рандомизирани (Intent to treat population) – последно проведено

 

 

наблюдение

б

Коригирана средна стойност

 

в

P<0,05 за разлика в лечението

 

 

Комбинирана терапия

Допълваща терапия към метформин

Ефикасността на Eperzan е оценена в 3-годишно рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово изпитване (n = 999). При основна терапия с метформин 1 500 mg дневно, Eperzan 30 mg, приложен подкожно веднъж седмично (с възможно титриране на дозата до 50 mg седмично след най-малко 4 седмици) е сравнен със ситаглиптин 100 mg дневно, глимепирид 2 mg дневно (с възможно титриране на дозата до 4 mg дневно) или плацебо. Първичната крайна точка е промяна на HbA1c от изходните стойности след 2 години в сравнение с плацебо. Резултатите на 104-та седмица са представени в Таблица 3. Eperzan показва понижаване на глюкозата и статистическо превъзходство по отношение на намаляването на HbA1c от изходните стойности в сравнение с плацебо, ситаглиптин или глимепирид (вж. Таблица 3).

Tаблица 3. Резултати на 104-та седмица в плацебо-контролирано изпитване, сравняващо Eperzan 30 mg, приложен подкожно веднъж седмично (с възможно титриране на дозата до 50 mg седмично) със ситаглиптин 100 mg дневно и глимепирид 2 до 4 mg дневно като

допълваща терапия при пациенти, при които не се постига задоволителен контрол с метформин

>1 500 mg дневно

 

 

Eperzan

 

Ситагли-

Глимепи-

 

 

30 mg/50 mg

 

птин

рид

 

 

веднъж

Плацебо

100 mg

2 до 4 mg

 

 

седмично +

+

дневно +

дневно +

 

 

метформин

метформин

метформин

метформин

 

 

1 500 mg

1 500 mg

1 500 mg

1 500 mg

 

 

дневно

дневно

дневно

дневно

 

ITT a (N)

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Изходна стойност (средно)

8,1

8,1

8,1

8,1

 

Промяна на 104-та седмицаб

-0,6

+0,3

-0,3

-0,4

 

Разлика от плацебо + метформинб,

-0,9 (-1,2, -0,7)в

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

Разлика от ситаглиптин +

-0,4 (-0,5, -0,2)в

 

 

 

 

метформинб, (95% CI)

 

 

 

 

 

Разлика от глимепирид +

-0,3 (-0,5, -0,1)в

 

 

 

 

метформинб, (95% CI)

 

 

 

 

 

Процент, постигнали HbA1c <7%

 

Телесно тегло (кg)

 

 

 

 

 

Изходна стойност (средно)

 

Промяна на 104-та седмицаб

-1,2

-1,0

-0,9

+1,2

 

Разлика от плацебо + метформинб,

-0,2 (-1,1, 0,7)

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

Разлика от ситаглиптин +

-0,4 (-1,0, 0,3)

 

 

 

 

метформинб, (95% CI)

 

 

 

 

 

Разлика от глимепирид +

-2,4 (-3,0, -1,7)в

 

 

 

 

метформинб, (95% CI)

 

 

 

 

a

Популация на всички рандомизирани (Intent to treat population) – последно проведено

 

 

 

 

наблюдение

 

 

 

 

б

Коригирана средна стойност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

в

P<0,05 за разлика в лечението

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Допълваща терапия към пиоглитазон

Ефикасността на Eperzan е оценена в 3-годишно рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово изпитване (n = 299). Eperzan 30 mg, приложен подкожно веднъж седмично е сравнен с плацебо

при пациенти, при които не се постига задоволителен контрол с пиоглитазон 30 mg дневно (със или без метформин 1 500 mg дневно).

В сравнение с плацебо, лечението с Eperzan води до статистически значимо понижаване на HbA1c от изходните стойности (-0,8% за Eperzan спрямо -0,1% за плацебо, p<0,05) и FPG (- 1,3 mmol/l за Eperzan спрямо +0,4 mmol/l за плацебо, p<0,05) на 52-ра седмица. Промяната в теглото от изходните стойности не се различава значимо между групите на лечение (вж. Таблица 4).

Tаблица 4. Резултати на 52-ра седмица в плацебо-контролираноизпитване, сравняващо Eperzan 30 mg, приложен подкожно веднъж седмично като допълваща терапия при пациенти, при които не се постига задоволителен контрол с пиоглитазон >30 mg дневно метформин >1 500 mg дневно

 

 

Eperzan 30 mg

 

 

 

веднъж седмично +

Плацебо +

 

 

пиоглитазон

пиоглитазон

 

 

30 mg дневно

30 mg дневно

 

 

(+/- метформин

(+/- метформин

 

 

1 500 mg дневно)

1 500 mg дневно)

 

ITTa (N)

N = 150

N = 149

 

HbA1c (%)

 

 

 

Изходна стойност (средно)

8,1

8,1

 

Промяна на 52-ра седмицаб

-0,8

 

 

Разлика от плацебо + пиоглитазонб

-0,8 (-1,0, -0,6) в

-0,05

 

(95% CI)

 

 

 

Процент, постигнали HbA1c <7%

 

Телесно тегло (кg)

 

 

 

Изходна стойност (средно)

 

Промяна на 52-ра седмицаб

0,3

+0,5

 

Разлика от плацебо + пиоглитазонб

-0,2 (-1,2, 0,8)

 

 

(95% CI)

 

 

a

Популация на всички рандомизирани (Intent to treat population) – последно проведено

 

 

наблюдение

 

 

б

Коригирана средна стойност

 

 

 

 

 

в

P<0,05 за разлика в лечението

 

 

 

 

 

Допълваща терапия към метформин плюс сулфанилурейно производно

Ефикасността на Eperzan е оценена в 3-годишно рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово изпитване (n = 657). При основна терапия с метформин 1 500 mg дневно плюс глимепирид

4 mg дневно, Eperzan 30 mg, приложен подкожно веднъж седмично (с възможно титриране на дозата до 50 mg седмично след най-малко 4 седмици) е сравнен с плацебо или пиоглитазон 30 mg дневно (с възможно титриране на дозата до 45 mg/дневно). Първичната крайна точка е промяна на HbA1c от изходните стойности на 52-ра седмица в сравнение с плацебо. На 52-ра седмица лечението с Eperzan води до статистически значимо понижаване на HbA1c от

изходните стойности в сравнение с плацебо. Лечението с Eperzan не достига до предварително определената граница за не по-малка ефикасност (0,3%) спрямо пиоглитазон за HbA1c. Промяната от изходните стойности в теглото за Eperzan не се различава значимо от плацебо, но е значимо по-малка в сравнение с пиоглитазон (вж. Таблица 5).

Tаблица 5. Резултати на 52-ра седмица в плацебо-контролирано изпитване, сравняващо Eperzan 30 mg, приложен подкожно веднъж седмично (с възможно титриране на дозата до 50 mg седмично) с пиоглитазон 30 mg дневно (с възможно титриране на дозата до 45 mg дневно) като допълваща терапия при пациенти, при които не се постига задоволителен контрол с метформин и сулфанилурейно производно (глимепирид 4 mg дневно)

 

 

Eperzan

 

 

 

 

30 mg/50 mg веднъж

 

Пиоглитазон +

 

 

седмично +

Плацебо +

метформин

 

 

метформин

метформин

1 500 mg

 

 

1 500 mg дневно +

1 500 mg дневно +

дневно +

 

 

глимепирид 4 mg

глимепирид 4 mg

глимепирид

 

 

дневно

дневно

4 mg дневно

 

ITTa (N)

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

Изходна стойност (средно)

8,2

8,3

8,3

 

Промяна на 52-ра седмицаб

-0,6

+0,33

-0,80

 

Разлика от плацебо +

-0,9 (-1,1, -0,7)в

 

 

 

метформин + глимепиридb (95%

 

 

 

 

CI)б (95% CI)

 

 

 

 

Разлика от пиоглитазон +

0,3 (0,1, 0,4)

 

 

 

метфомин + глимепиридб (95%

 

 

 

 

CI)

 

 

 

 

Процент, постигнали HbA1c

 

<7%

 

 

 

 

Телесно тегло (кg)

 

 

 

 

Изходна стойност (средно)

 

Промяна на 52-ра седмицаб

-0,4

-0,4

+4,4

 

Разлика от плацебо +

-0,03 (-0,9, 0,8)

 

 

 

метформин + глимепиридb (95%

 

 

 

 

CI)б (95% CI)

 

 

 

 

Разлика от пиоглитазон +

-4,9 (-5,5, -4,2)в

 

 

 

метфомин + глимепиридб (95%

 

 

 

 

CI)

 

 

 

a

Популация на всички рандомизирани (Intent to treat population) – последно проведено

 

 

наблюдение

 

 

 

б

Коригирана средна стойност

 

 

 

 

 

 

 

в

P<0,05 за разлика в лечението

 

 

 

 

 

 

 

Допълваща терапия към инсулин гларжин

Ефикасността на Eperzan е оценена в 52-седмично, рандомизирано, отворено, многоцентрово неинфериорно изпитване (n = 563). При основна терапия с инсулин гларжин (започната с

10 единици и титрирана до 20 единици на ден), Eperzan 30 mg, приложен подкожно веднъж седмично (с титриране на дозата до 50 mg при незадоволителен контрол след 8-ма седмица) е сравнен с прандиален инсулин лиспро (прилаган ежедневно при хранене, започнат според стандартните препоръки и титриран до достигане на ефективна доза). Първичната крайна точка е промяна в HbA1c от изходните стойности след 26 седмици. На 26-та седмица средната дневна доза инсулин гларжин е 53 IU за Eperzan и 51 IU за инсулин лиспро. Средната дневна доза на инсулин лиспро на 26-та седмица е 31 IU и на 52-ра седмица, 69% от пациентите, лекувани с Eperzan са приемали доза от 50 mg седмично. На 26-та седмица разликата между леченията

(between treatment difference) в HbA1c от 0,2% за Eperzan и инсулин лиспро достига предварително определената граница за не по-малка ефикасност (0,4%). Лечението с Eperzan води до средна загуба на тегло за Eperzan (-0,7 kg) в сравнение със средно повишаване на теглото за инсулин лиспро (+0,8 kg) и разликата между групите на лечение е статистически значима (вж. Таблица 6).

Tаблица 6. Резултати на 26-та седмица в изпитване, сравняващо Eperzan 30 mg, приложен подкожно веднъж седмично (с възможно титриране на дозата до 50 mg седмично) с прандиален инсулин лиспро като допълваща терапия при пациенти, при които не се постига задоволителен контрол с монотерапия с инсулин гларжин

 

Eperzan

Инсулин лиспро

 

+

+

 

Инсулин гларжин

Инсулин гларжин

 

( 20 единици на ден)

( 20 единици на ден)

ITT a (N)

N = 282

N = 281

HbA1c (%)

 

 

Изходна стойност (средно)

8,47

8,43

Промяна на 26-та седмицаб

-0,8

-0,6

Разлика от инсулин лиспроб (95%

-0,2 (-0,3, 0,0)

 

CI)б

 

 

P стойност (неинфериорност)

<0,0001

 

Процент пациенти, постигнали

30%

25%

HbA1c <7%

 

 

Телесно тегло (kg)

 

 

Изходна стойност (средно)

Промяна на 26-та седмица б

-0,7

+0,8

Разлика от инсулин лиспроб (95%

-1,5 (-2,1, -1,0) в

 

CI)

 

 

aПопулация на всички рандомизирани (Intent to treat population) – последно проведено наблюдение

б

Коригирана средна стойност

 

в

P<0,05 за разлика в лечението

 

При пациентите, завършили изпитването (52 седмици), коригираната средна промяна от изходните стойности на HbA1c е -1,0% за Eperzan (N = 121) и -0,9% за инсулин лиспро (N = 141). Коригираната средна промяна в телесното тегло от изходните стойности след

52 седмици е -1,0 kg за Eperzan (N = 122) и +1,7 kg за инсулин лиспро (N = 141). Тези данни изключват употребата на антидиабетни терапии, разрешени след оценка на ефикасността, ако са надхвърлени гликемичните прагове.

Активно-контролирано изпитване спрямо инсулин гларжин като допълваща терапия към метформин сулфанилурейно производно

Ефикасността на Eperzan е оценена в 3-годишно рандомизирано (2:1), отворено, инсулин гларжин-контролирано неинфериорно изпитване (n = 735). При основна терапия с метформин1 500 mg дневно (със или без сулфанилурейно производно), Eperzan 30 mg, приложен подкожно веднъж седмично (с възможно титриране на дозата до 50 mg седмично) е сравнен с инсулин гларжин (започнат с доза от 10 единици и титриран седмично в съответствие с кратката характеристика на продукта). Първичната крайна точка е промяна в HbA1c от изходните стойности след 52 седмици. Началната обща дневна доза инсулин гларжин варира между 2 и 40 единици (средна дневна доза 10 единици) и между 3 и 230 единици (средна дневна доза 30 единици) на 52-ра седмица. Средната дневна доза на инсулин гларжин, използвана за овладяване на хипергликемия е 10 единици (диапазон от 2 до 40 единици) в началото на изпитването и 30 единици (диапазон от 3 до 230 единици) на 52-ра седмица. На 156-та седмица, при 77% от пациентите, лекувани с Eperzan, дозата е титрирана до 50 mg, приложени подкожно веднъж седмично. Разликата между леченията за HbA1c 0,1% (-0,04, 0,27) от изходните стойности до 52-ра седмица за Eperzan и инсулин гларжин е достигнала предварително определената граница за не по-малка ефикасност (0,3%). Статистически значимо понижаване на телесното тегло е наблюдавано за Eperzan в сравнение с повишаване на телесното тегло за инсулин гларжин и разликата в промяната на теглото е статистически значима (вж. Таблица 7).

Tаблица 7. Резултати на 52-ра седмица в активно-контролирано изпитване, сравняващо Eperzan 30 mg, приложен подкожно веднъж седмично (с възможно титриране на дозата до 50 mg седмично) с инсулин гларжин (титриран седмично в съответствие с кратката характеристика на продукта) като допълваща терапия при пациенти, при които не се постига задоволителен контрол с метформин сулфанилурейно производно

 

Eperzan

 

 

30 mg/50 mg веднъж

 

 

седмично

 

 

метформин (със

Инсулин гларжин

 

или без

метформин (със или

 

сулфанилурейно

без сулфанилурейно

 

производно)

производно)

ITTa (N)

HbA1c (%)

 

 

Изходна стойност (средно)

8,28

8,36

Промяна на 52-ра седмицаб

-0,7

-0,8

Разлика от инсулин гларжинб (95% CI)

0,1 (-0,04, 0,3)

 

P стойност (неинфериорност)

<0,0086

 

Процент, постигнали HbA1c <7%

Телесно тегло (kg)

 

 

Изходна стойност (средно)

Промяна на 52-ра седмица б

-1,1

1,6

Разлика от инсулин гларжин б (95% CI)

-2,6 (-3,2, -2,0)в

 

aПопулация на всички рандомизирани (Intent to treat population) – последно проведено наблюдение

б

Коригирана средна стойност

 

в

P<0,05 за разлика в лечението

 

При пациенти, лекувани най-малко 104 седмици, коригираната средна промяна от изходните стойности на HbA1c е -0,97% за Eperzan (N = 182) и -1,04% за инсулин гларжин (N = 102).

Коригираната средна промяна в телесното тегло от изходните стойности на 104-та седмица е -2,6 kg за Eperzan (N = 184) и +1,4 kg за инсулин гларжин (N = 104). Тези данни изключват употребата на антидиабетни терапии, разрешени след оценка на ефикасността, ако са надхвърлени гликемичните прагове.

Активно-контролирано изпитване спрямо лираглутид в комбинация с метформин, тиазолидиндион или сулфанилурейно производно (като монотерапия или терапия с два продукта)

Ефикасността на Eperzan е оценена в 32-седмично, рандомизирано, отворено, лираглутид-контролирано неинфериорно изпитване (N = 805). Eperzan 30 mg, приложен подкожно веднъж седмично (с титриране на дозата до 50 mg на 6-та седмица), е сравнен с лираглутид 1,8 mg дневно (титриран от 0,6 mg на 1-ва седмица и 1,2 mg на 1-ва седмица до 2-ра седмица) при пациенти, при които не се постига задоволителен контрол с монотерапия или комбинирана перорална антидиабетна терапия (метформин, тиазолидиндион или сулфанилурейни производни). Първичната крайна точка е промяна в HbA1c от изходните стойности на 32-ра седмица.

Лечението с Eperzan не достига предварително определената граница за не по-малка ефикасност (0,3%) спрямо лираглутид за HbA1c (вж. Таблица 8).

Tаблица 8. Резултати от активно-контролирано изпитване на Eperzan 30 mg, приложен подкожно веднъж седмично (с титриране на дозата до 50 mg седмично) спрямо лираглутид 1,8 mg дневно на 32-ра седмицаa

 

Eperzan

Лираглутид

 

30 mg/50 mg седмично

1,8 mg дневно

Популация на всички

рандомизирани (N)

 

 

HbA1c (%)

 

 

Изходна стойност (средно)

8,2

8,2

Промяна на 32-ра седмицаб

-0,8

-1,0

Разлика от лираглутидб (95% CI)

0,2 (0,1, 0,3)

 

P стойност (неинфериорност)

p = 0,0846

 

Процент пациенти, постигнали HbA1c

42%

52%

<7%

 

 

Телесно тегло (kg)

 

 

Изходна стойност (средно)

Промяна на 32-ра седмица б

-0,6

-2,2

Разлика от лираглутидб (95% CI)

1,55 (1,05, 2,06)в

 

a

Популация на всички рандомизирани (Intent to treat population) – последно проведено

 

 

наблюдение

б

Коригирана средна стойност

 

в

P<0,05 за разлика в лечението

 

Активно-контролирано изпитване спрямо ситаглиптин при пациенти с диабет тип 2 и различни степени на бъбречно увреждане

Ефикасността на Eperzan е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, активно-контролирано 52-седмично изпитване при 486 пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане, при които не се постига задоволителен контрол с настоящия режим от диета и физически упражнения или друга антидиабетна терапия. Eperzan 30 mg, приложен подкожно веднъж седмично (с титриране на дозата до 50 mg седмично при необходимост) е сравнен със ситаглиптин. Ситаглиптин е дозиран според креатининовия клирън, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault (100 mg дневно при леко, 50 mg дневно при умерено и 25 mg дневно при тежко бъбречно увреждане). Първичната крайна точка е промяна в HbA1c от изходните стойности на 26-та седмица. Лечението с Eperzan води до статистически значимо понижаване на HbA1c от изходните стойности на 26-та седмица в сравнение със ситаглиптин. Коригираното за модел средно намаление на HbA1c от изходните стойности с Eperzan е -0,80 (n = 125), -0,83 (n = 98) и - 1,08 (n = 19) при пациенти съответно с леко (eGFR 60 до 89 ml/min/1,73m2), умерено (eGFR 30 до 59 ml/min/1,73m2) и тежко (eGFR <30 ml/min/1,73m2) бъбречно увреждане (вж. Tаблица 9).

Tаблица 9. Резултати на 26-та седмица в едно изпитване на Eperzan 30 mg, приложен подкожно веднъж седмично (с титриране на дозата до 50 mg седмично при необходимост) спрямо ситаглиптин (дозиран според бъбречната функция) при пациенти с различно по степен бъбречно увреждане

 

Eperzan

Ситаглиптин

 

30 mg/50 mg седмично

 

Популация на всички

рандомизирани (N)

(125 леко, 98 умерено,

(122 леко, 99 умерено,

 

19 тежко)a

15 тежко)a

HbA1c (%)

 

 

Изходна стойност (средно)

8,1

8,2

Промяна на 26-та седмицаб

-0,8

-0,5

Разлика от ситаглиптинб (95%

-0,3 (-0,5, -0,2)в

 

CI)б

 

 

Процент, постигнали HbA1c

43%

31%

<7%

 

 

Телесно тегло (kg)

 

 

Изходна стойност (средно)

Промяна на 26-та седмицаб

-0,8

-0,19

Разлика от ситаглиптинб (95%

-0,6 (-1,1, -0,1)в

 

CI)

 

 

a

Популация на всички рандомизирани (Intent to treat population) – последно проведено

 

 

наблюдение (ITT-LOCF)

б

Коригирана средна стойност

 

в

P<0,05 за разлика в лечението

 

Продължителност на гликемичния контрол

Продължителността на гликемичния контрол за Eperzan във времето и спрямо други класове антидиабетни средства за лечение на диабет тип 2 и плацебо са показани на Фигура 1, като допълваща терапия към метформин.

Фигура 1: Крива на Kaplan-Meier, показваща продължителността на гликемичния контрол (измерена чрез времето до необходимост от прилагане на животоспасяващо лекарство) за Eperzan, спрямо две активни контроли (ситаглиптин и глимепирид) и плацебо

Page1of 1

Probability of Event

1.0

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

Sitagliptin

0.9

 

 

 

 

Glimepiride

 

 

 

 

Albiglutide

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

0.7

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Weeks ( Rescue Free )

 

Ос x, седмици (Rescue free – без необходимост от прилагане на животоспасяващо лекарство); Ос y, вероятност за събитие.

Плазмени нива на глюкоза на гладно

Лечението с Eperzan като монотерапия или в комбинация с един или два перорални антидиабетни лекарствени продукта води до намаляване на плазмените нива на глюкозата на гладно от изходните стойности в сравнение с плацебо от 1,3 до 2,4 mmol/l. В по-голяма степен това намаляване се наблюдава през първите две седмици от лечението.

Оценка на безопасността по отношение на сърдечно-съдовата система: Направен е мета-анализ на 9 клинични изпитвания (8 големи изпитвания за ефективност и 1 фаза II изпитване за определяне на дозата) с продължителност до 3 години за оценка на безопасността на Eperzan по отношение на сърдечно-съдовата система (N=2 524) в сравнение с всички сравнителни продукти (N=2 583) в тези изпитвания. Крайна точка, наречена MACE+ (големи нежелани реакции от страна на сърцето плюс; major adverse cardiac events plus) включва хоспитализация за нестабилна ангина в допълнение към крайните точки MACE (остър миокарден инфаркт, мозъчен инсулт и сърдечно-съдова смърт). Коефициентът на риск за Eperzan спрямо сравнителните продукти за MACE+ е 1,0 (95% CI 0,68, 1,49). Честотата на поява, наблюдавана за първите MACE+ е съответно 1,2 и 1,1 случая на 100 човекогодини за Eperzan спрямо всички сравнителни продукти.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията с Eperzan в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След подкожно приложение на единична доза от 30 mg на пациенти с диабет тип 2, максимална концентрация се достига 3 до 5 дни след приложение на дозата със средна пикова концентрация на албиглутид (Cmax) 1,74 µg/ml и средна площ под кривата концентрация-време (AUC)

465 µg.h/ml. Средните седмични концентрации в стационарно състояние след подкожно приложение на 30 mg или 50 mg албиглутид, оценени в популационния фармакокинетичен анализ на изпитванията фаза ІІІ при пациенти, са съответно приблизително 2,6 µg/ml и

4,4 µg/ml. Експозиция в стационарно състояние се достига след 3-5 седмици при приложение веднъж седмично. Експозициите при дозови нива 30 mg и 50 mg отговарят на пропорционално на дозата повишение. При здрави доброволци обаче след приложение на 50 mg концентрацията в стационарно състояние е 7,39 µg/ml на 36-ти ден, следователно е по-висока от прогнозираната стойност при популационните фармакокинетични анализи на фаза ІІI изпитванията при пациенти. Сходна експозиция е постигната при подкожно приложение на албиглутид в корема, бедрото или мишницата.

Разпределение Средната оценка на привидния обем на разпределение на албиглутид след подкожно

приложение е 11 литра. Тъй като албиглутид е свързана с албумин молекула, не е правена оценка на свързването с плазмените протеини.

Биотрансформация Албиглутид е протеин, за който очакваният метаболитен път е разграждане до малки пептиди и

отделни аминокиселини чрез широко разпространени протеолитични ензими.

Елиминиране

Средният привиден клирънс на албиглутид е 67 ml/h с елиминационен полуживот приблизително 5 дни на базата на изчисления от популационните фармакокинетични анализи на проучванията фаза ІІІ при пациенти и на измерени стойности.

Специални популации

Пациенти с бъбречно увреждане

В популационен фармакокинетичен анализ, включващ изпитване фаза ІІІ при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане, експозициите се повишават с приблизително 30 до 40% при тежко бъбречно увреждане в сравнение с експозициите при пациенти с диабет тип 2 с нормална бъбречна функция. В допълнение, клинично фармакологично изпитване показва сходна повишена експозиция при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане или пациенти на хемодиализа по отношение на пациенти без бъбречно увреждане. Тези разлики не се считат за клинично значими (вж. точка 4.2).

Пациенти с чернодробна недостатъчност

Не са провеждани клинични изпитвания, за да се установят ефектите на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на Eperzan. Терапевтични протеини като албиглутид се катаболизират от широко разпространени протеолитични ензими, които не са ограничени до чернодробната тъкан. Поради това е малко вероятно промени в чернодробната функция да имат ефект върху елиминирането на Eperzan (вж. точка 4.2).

Пол

Въз основа на резултатите от популационни фармакокинетични анализи няма клинично значим ефект на пола върху клирънса.

Раса и етническа принадлежност

Въз основа на резултатите от популационни фармакокинетични анализи, включващи пациенти от бялата раса, афро-американци/африканци, азиатци и пациенти от испански/неиспански

произход, расата и етническата принадлежност нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на клирънса на Eperzan.

Пациентите от японски произход показват приблизително 30 до 40% по-високи експозиции в сравнение с пациентите от бялата раса, което вероятно се дължи на по-ниското телесно тегло. Този ефект не се счита за клинично значим.

Пациенти в старческа възраст (> 65 години)

Възрастта няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на албиглутид въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при лица на възраст 24-83 години (вж. точка 4.2).

Телесно тегло

Телесното тегло няма клинично значим ефект върху AUC на албиглутид в границите от 44 до 158 kg. Повишаване на телесното тегло с 20% води до повишаване на клирънса с приблизително 18,5%.

Педиатрична популация

Няма налични фармакокинетични данни при педиатрични пациенти.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на фармакологични проучвания за безопасност и токсичност при многократно прилагане. Тъй като албиглутид е рекомбинантен протеин, не са провеждани проучвания за генотоксичност.

В 52-седмично изпитване при маймуни е установено слабо повишаване на теглото на панкреасната тъкан при доза 50 mg/kg/седмично (75 пъти клиничната експозиция въз основа на AUC), свързано с хипертрофия на ацинарните клетки. Наблюдавано е и малко повишаване на броя на островните клетки. Промените в панкреаса не са свързани с хистоморфологични патологични промени или данни за засилена пролиферация.

Не са провеждани изпитвания за канцерогенност с албиглутид поради имуногенност при гризачи. С-клетъчни тумори на щитовидната жлеза са наблюдавани в 2-годишни изпитвания за канцерогенност при гризачи с други GLP-1 рецепторни агонисти. Повишени нива на серумния калцитонин са свързани с хиперплазия на С-клетките на щитовидната жлеза и тумори, наблюдавани в изпитвания при гризачи с тези други средства. Албиглутид е предизвикал и дозозависими повишения на нивата на серумния калцитонин в 21-дневно изпитване при мишки, което показва, че тумори на щитовидната жлеза при гризачи са теоритична възможност и за албиглутид. Не са наблюдавани ефекти върху щитовидната жлеза, свързани с албиглутид, при маймуни, на които е прилагана доза до 50 mg/kg/седмично за период до 52 седмици

(75 пъти клиничната експозиция въз основа на AUC). Не е известна клиничната значимост на наблюдаваните С-клетъчни тумори на щитовидната жлеза при гризачи.

Визпитвания за репродуктивна токсичност с албиглутид при мишки не са установени ефекти върху чифтосването или фертилитета при дози до 50 mg/kg/ден (при ниски кратни на клиничната експозиция). Наблюдавана е редукция на естралния цикъл при 50 mg/kg/ден, доза, свързана с токсичност за майката (загуба на телесно тегло и намалена консумация на храна). Наблюдавани са ефекти върху ембрио-феталното развитие (ембрио-фетален леталитет и скелетни вариации) при доза 50 mg/kg/ден (при ниски кратни на клиничната експозиция). Поколението на мишки, на които е прилагана доза от 50 mg/kg/ден по време на органогенезата има намалено тегло преди периода на отбиване (което се възстановява след отбиването), дехидратация и студенина, както и забавяне на отделянето на препуциума. Не са наблюдавани ефекти при доза 5 mg/kg/ден (при експозиции, сходни с клиничната експозиция).

Визпитвания на пре- и постнаталното развитие при мишки, на които е прилаган албиглутид по време на бременност или лактация, е наблюдавано намалено телесно тегло при първото

поколение преди отбиване при доза 1 mg/kg/ден (при експозиции под клиничната експозиция). Намаленото телесно тегло при първото поколение се възстановява след отбиване с изключение

на женски от първо поколение на майки, третирани перинатално (края на бременността до 10 дни след раждането) с доза 5 mg/kg/ден без други ефекти върху развитието. Следи от албиглутид са открити в плазмата на поколението. Не е известно дали намаленото телесно

тегло при поколението е причинено от директен ефект на албиглутид върху поколението или е вторично от ефекти върху майката.

Повишена заболеваемост и смъртност са наблюдавани при всички дози ( 1 mg/kg/ден) в проучвания на пре- и пост-наталното развитие при мишки от женски пол в период на лактация. Смъртност не е наблюдавана в предшестващи токсикологични проучвания при мишки, които не са в период на лактация и не са бременни, както и при бременни мишки. Тези находки са в съответствие с лактационен илеус синдром, който е съобщаван преди това при мишки. Тъй като относителният стрес от енергийна нужда при кърмене е много по-нисък при хората, отколкото при мишките, и хората имат големи енергийни резерви, не се смята, че смъртността, наблюдавана при мишки в период на лактация, има отношение към хората.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Прах за инжекционен разтвор:

Натриев дихидрогенфосфат монохидрат Динатриев фосфат, безводен Трехалоза дихидрат

Манитол (E421) Полисорбат 80

Разтворител: Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

3 години

След разтваряне писалката трябва да се използва в рамките на 8 часа. Използвайте писалката незабавно след прикрепване на иглата. В противен случай разтворът може да изсъхне във вътрешността на иглата и да я запуши.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник при 2 C до 8 C. Да не се замразява.

Пациентите може да съхраняват писалките при стайна температура, която не надвишава 30 C, за не повече от 4 седмици преди употреба. В края на този период писалката трябва да се използва или да се изхвърли.

За срока на годност на разтворения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Двукамерен патрон, съставен от тяло от стъкло тип 1, запечатано с бромобутилови гумени запушалки и бромобутилов гумен затварящ диск, поставен в полипропиленова щракваща капачка. Всеки патрон е монтиран в пластмасов инжектор тип писалка (писалка) за еднократна употреба.

Всяка писалка доставя единична доза от 30 mg или 50 mg Eperzan в обем от 0,5 ml.

Опаковка:

Картонена опаковка с 4 писалки за еднократна употреба и 4 игли за писалка.

Групова опаковка, съдържаща 12 еднодозови писалки и 12 игли за писалка (3 опаковки по 4 писалки и 4 игли).

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Изхвърляне Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят

в съответствие с местните изисквания.

Указания за употреба

Eperzan, който е бил замразяван, не трябва да се използва.

Проверете писалката, за да сте сигурни, че на цифровото прозорче се вижда цифрата ‘1’. Не използвайте писалката, ако не се вижда цифрата ‘1’.

Разтваряне и приложение от пациента

Пълни указания за разтваряне и приложение, които да бъдат използвани от пациента, са предоставени в раздела Указания за употреба в листовката.

Инструктирайте пациента да прочете пълните Указания за употреба, включително Въпроси и отговори преди започване на лечението, както и да използва Указанията за употреба всеки път преди инжектиране на дозата.

Алтернативен метод за разтваряне (за употреба само от медицински специалисти):

Указанията за употреба, включени в листовката за пациента, напътстват пациента да изчака 15 минути за писалка от 30 mg и 30 минути за писалка от 50 mg след смесването на лиофилизирания прах и разтворителя, за да се осигури разтваряне. Медицинските специалисти могат да използват следния алтернативен метод за разтваряне, който позволява по-бързо разтваряне. Тъй като този метод се основава на определено завъртане и визуален оглед на разтвора, той е предназначен само за медицински специалисти.

Проверете писалката дали в цифровото прозорче е изписано „1” и за датата на изтичане на срока на годност. Следвайте инструкциите да въртите патрона докато в цифровото прозорче се появи цифрата ‘2’ и се чуе щракване. Това смесва разтворителя в задната камера на патрона с лиофилизирания прах в предната камера. Като държите патрона с прозрачната част нагоре, внимателно въртете писалката за една минута. Избягвайте разклащане, тъй като това може да доведе до образуване на пяна. Проверете и продължете да въртите писалката, докато се разтвори цялото количество прах. Пълно разтваряне на праха за писалката от 30 mg обикновено настъпва в рамките на 2 минути, но може да отнеме и до 5 минути, което се потвърждава чрез визуален оглед за прозрачен разтвор без частици. Пълно разтваряне за писалката от 50 mg обикновено настъпва в рамките на 7 минути, но може да отнеме до 10 минути. Малко количество пяна на повърхността на разтвора в края на разтварянето е нормално. След

разтваряне продължете да следвате стъпките в указанията за употреба, за да прикрепите иглата, да подготвите инжектора- писалка и да приложите инжекцията.

Използвайте Eperzan, само ако разтворът е прозрачно жълт и не съдържа частици.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

GlaxoSmithKline Trading Services Limited, Currabinny,

Carrigaline,

County Cork,

Ирландия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/13/908/001

EU/1/13/908/002

EU/1/13/908/003

EU/1/13/908/004

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 21 март 2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта