Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Изберете език на сайта

Eptifibatide Accord (eptifibatide) – кратка характеристика на продукта - B01AC16

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоEptifibatide Accord
ATC кодB01AC16
Веществоeptifibatide
ПроизводителAccord Healthcare Limited

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ептифибатид Accord 0,75 mg/ml инфузионен разтвор

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml инфузионен разтвор съдържа 0,75 mg ептифибатид (eptifibatidе). Един флакон от 100 ml инфузионен разтвор съдържа 75 mg ептифибатид.

Помощно вещество с известно действие:

0,75 mg/ml : 1,72 mg/ml (0,075 mmol/ml) натрий

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инфузионен разтвор

Бистър, безцветен разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

\Ептифибатид Accord е предназначен за приложение с ацетилсалицилова киселина и нефракциониран хепарин.

Ептифибатид Accord е показан за профилактика на ранен миокарден инфаркт при възрастни с нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q-зъбец, при които последният епизод на гръдна болка е наблюдаван в рамките на последните 24 часа и при които има промени в електрокардиограмата (ЕКГ) и/или повишени стойности на сърдечните ензими.

Пациентите, при които е най-вероятно лечението с Ептифибатид Accord да бъде от полза, са тези с висок риск за развитие на инфаркт на миокарда в рамките на първите 3-4 дни след поява на симптомите на остра стенокардия, включително тези, за които е вероятно да бъдат подложени на перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (ПТКА) (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Този продукт е предназначен само за болнична употреба. Той трябва да се прилага от медицински специалисти с опит в овладяването на остри коронарни синдроми.

Ептифибатид Accord инфузионен разтвор трябва да се прилага заедно с Ептифибатид Accord инжекционен разтвор.

Препоръчва се едновременно приложение с хепарин, освен в случаите, когато съществува противопоказание за това, по причини като анамнеза за тромбоцитопения, свързана с приложение на хепарин (вж. „Приложение на хепарин”, т. 4.4). Ептифибатид Accord също така е предназначен да се прилага едновременно с ацетилсалицилова киселина, освен в случаите, когато това е противопоказано, тъй като е част от стандартното лечение на пациенти с остър коронарен синдром.

Дозировка

Възрастни (18 години) с нестабилна стенокардия (UA) или миокарден инфаркт без Q-

зъбец (NQMI)

Препоръчваната доза е интравенозна бърза инжекция (болус) 180 микрограма/kg, приложена възможно най-бързо след поставяне на диагнозата, последвана от продължителна инфузия на 2 микрограма/kg/min до 72 часа, до започване на операция за поставяне на коронарно- артериален байпас (CABG), или до изписване от болницата (което се случи първо). Ако по време на лечението с ептифибатид се проведе перкутанна коронарна интервенция (PCI), инфузията трябва да продължи за 20-24 часа след PCI при обща максимална продължителност на терапията от 96 часа.

Спешност или полуелективна операция

Ако пациентът се нуждае от спешна или незабавна кардиологична операция по време на курса на лечение с ептифибатид, инфузията трябва да се прекрати незабавно. В случай че пациентът се нуждае от полуелективна операция, инфузията с ептифибатид трябва да се прекъсне в подходящо време, за да може да се възстанови нормалната тромбоцитна функция.

Чернодробно увреждане

Опитът при пациенти с чернодробно увреждане е много ограничен. Продуктът трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане, при които може да е засегната коагулацията (вж. точка 4.3, протромбиново време). Противопоказано е приложението при пациенти с клинично значимо чернодробно увреждане.

Бъбречно увреждане

При пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 - <50 ml/min) трябва да се приложи интравенозен болус от 180 микрограма/kg, последван от продължителна инфузия на доза от 1,0 микрограма/kg/min за продължителността на терапията. Тази препоръка се основава на фармакодинамични и фармакокинетични данни. Наличните клинични данни обаче, не могат да потвърдят, че тази промяна на дозата води до запазване на ползата (вж. точка 5.1). Употребата при пациенти с по-тежко бъбречно увреждане е противопоказана (вж. точка 4.3).

Педиатрична популация

Не се препоръчва приложение при деца и юноши под 18-годишна възраст поради липса на данни за безопасност и ефикасност.

4.3Противопоказания

Ептифибатид Accord не трябва да се използва за лечение на пациенти с:

свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

данни за кръвоизлив от гастроинтестиналния тракт, тежък кръвоизлив от урогениталния тракт или друго активно абнормно кървене в рамките на 30 дни преди лечението

анамнеза за инсулт през последните 30 дни или анамнеза за хеморагичен инсулт без значение от времето на развитие

известна анамнеза за вътречерепно заболяване (неоплазма, артериовенозна малформация, аневризма)

голяма хирургична интервенция или тежка травма в рамките на последните 6 седмици

анамнеза за хеморагична диатеза

тромбоцитопения (< 100 000 клетки/mm3)

протромбиново време > 1,2 пъти контролата или Международно нормализирано отношение (INR) ≥ 2,0

тежка хипертония (систолично кръвно налягане > 200 mm Hg или диастолично кръвно налягане > 110 mm Hg при пациенти на антихипертензивна терапия)

тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) или зависимост от бъбречна диализа

клинично значимо чернодробно увреждане

съпътстващо или планирано прилагане на друг парентерален инхибитор на гликопротеин

(GP) IIb/IIIa

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Кървене

Ептифибатид Accord е антитромботично средство, което действа чрез инхибиране на агрегацията на тромбоцитите, поради тази причина пациентът трябва да се проследява внимателно за симптоми на кървене по време на лечението (вж. точка 4.8). Рискът от кръвоизлив може да е повишен при жени, пациенти в напреднала възраст, пациенти с ниско телесно тегло или с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс > 30 - < 50 ml/min). Тези пациенти трябва да се проследяват отблизо за наличие на кръвоизлив.

Повишен риск от кървене може да се наблюдава и при пациенти, при които приложението на ептифибатид е започнато от рано (напр. при поставяне на диагнозата), в сравнение с приложението му непосредствено преди PCIPCI, както се вижда от изпитването Early ACS. За разлика от одобрената дозировка в ЕС, на всички пациенти в това изпитване е прилагана двойна болус доза преди инфузията (вж. точка 5.1).

Кървенето е най-често на мястото на артериален достъп при пациенти, подложени на перкутанни артериални процедури. Всички места, потенциални за кървене (като например места за въвеждане на катетър; места на артериален и венозен достъп, и места на убождане при инжектиране; срезове; гастроинтестинален и урогенитален тракт) трябва да бъдат наблюдавани внимателно. Други потенциални за кървене места като централна и периферна нервна система и ретроперитонеум също трябва да се наблюдават с повишено внимание.

Тъй като Ептифибатид Accord инхибира агрегацията на тромбоцитите, трябва да се подхожда с повишено внимание когато се използва в комбинация с други лекарствени продукти, повлияващи хемостазата, включително тиклопидин, клопидогрел, тромболитици, перорални антикоагуланти, декстранови разтвори, аденозин, сулфинпиразон, простациклин, нестероидни противовъзпалителни средства или дипиридамол (вж. точка 4.5).

Няма опит в приложението на ептифибатид с нискомолекулни хепарини.

Съществува ограничен терапевтичен опит с ептифибатид при пациенти, за които като цяло е показана тромболитична терапия (напр. остър трансмурален инфаркт на миокарда с нови патологични Q-зъбци или елевация на ST-сегментите или ляв бедрен блок на ЕКГ). Поради тази причина, употребата на Ептифибатид Accord не се препоръчва при тези случаи (вж. точка

4.5).

Инфузията на Ептифибатид Accord трябва да се прекъсне незабавно, ако възникнат състояния, при които е необходима тромболитична терапия или пациентът трябва да се подложи на CABG операция по спешност, или се наложи поставянето на интрааортна балонна помпа.

При поява на сериозно кървене, което не може да се овладее с притискане, инфузията на Ептифибатид Accord и прилаганият едновременно с това нефракциониран хепарин трябва да се прекъсне незабавно.

Артериални процедури

По време на лечение с ептифибатид съществува значително повишаване на степента на кървене, по-специално от областта на феморалната артерия, където се въвежда катетъра. Трябва да е сигурно, че е прободена само предната стена на феморалната артерия.

Артериалният катетър може да се отстрани, когато коагулацията стане отново нормална (напр. когато активираното време на съсирване (ACT) е по-малко от 180 секунди (обикновено 2-6 часа

след спиране на лечението с хепарин). След премахване на катетъра, трябва да се проведе строго наблюдение, за да е сигурно наличието на хемостаза.

Тромбоцитопения и имуногенност, свързани с GP IIb/IIIa инхибитори

Ептифибатид Accord инхибира агрегацията на тромбоцитите, но изглежда не повлиява жизнеспособността им. Данните от клинични изпитвания показват, че броят на случаи с тромбоцитопения е нисък и сходен при пациенти на лечение с ептифибатид или плацебо. Тромбоцитопения, включително остра дълбока тромбоцитопения, е наблюдавана при постмаркетингово приложение на ептифибатид (вж. точка 4.8).

Механизмът, по който ептифибатид може да индуцира тромбоцитопения, независимо дали е имунно- и/или неимунно-медииран, не е напълно ясен. Все пак, лечението с ептифибатид се свързва с антитела, които разпознават свързаните с ептифибатид GPIIb/IIIa, което предполага имунно-медииран механизъм. Тромбоцитопенията, появяваща се след първа експозиция на GPIIb/IIIa инхибитор, може да бъде обяснена с факта, че при някои здрави индивиди, са налични естествени антитела.

Тъй като както повторната експозиция на което и да е GP IIb/IIIa лиганд-миметиращо средство (като абциксимаб или ептифибатид), така и експозицията за първи път на GP IIb/IIIa инхибитор, може да са свързани с имунно-медиирани тромбоцитопенични отговори, е необходимо проследяване, т.е. броят на тромбоцитите трябва да бъде отчетен преди лечение, до 6 часа след приложението и след това най-малко един път дневно по време на лечението, както и веднага при клинични признаци за внезапна тенденция към кървене.

Ако има доказано намаляване на броя на тромбоцитите до < 100 000/mm3 или е наблюдавана тежка остра тромбоцитопения, трябва веднага да се обмисли прекратяването на всяко лечение, при което е известно или се предполага наличието на тромбоцитопенични ефекти, включително ептифибатид, хепарин и клопидогрел. Решението за трансфузия на тромбоцити трябва да се основава на клинична оценка според индивидуалния случай.

Няма данни за приложението на ептифибатид при пациенти с предишна имунно-медиирана от други парентерални GP IIb/IIIa инхибитори тромбоцитопения. Следователно, не се препоръчва приложението на ептифибатид при пациенти с предишна имунно-медиирана от GP IIb/IIIa инхибитори тромбоцитопения, включително ептифибатид.

Приложение на хепарин

Приложението на хепарин се препоръчва, освен в случаите когато съществува противопоказание за това (като анамнеза за тромбоцитопения, свързана с приложение на хепарин).

Нестабилна стенокардия (НС)/Миокарден инфаркт (МИ) без Q-зъбец: За пациенти с телесно тегло ≥ 70 kg се препоръчва прилагането на болус доза от 5 000 единици, последвана от непрекъсната интравенозна инфузия от 1 000 единици/час. При пациенти с телесно тегло

< 70 kg се препоръчва прилагането на болус доза от 60 единици/kg, последвана от инфузия от 12 единици/kg/час. Трябва да се проследява активираното парциално тромбопластиново време (aPTT), за да се поддържат стойности между 50 и 70 секунди, тъй като над 70 секунди може да съществува повишен риск от кървене.

Ако при условия на НС/МИ без Q-зъбец трябва да се проведе PCI, трябва да се проследи активираното време на съсирване (ACT), за да се поддържат стойности между 300 и 350 секунди. В случай че стойностите на АСТ надвишат 300 секунди, приложението на хепарин трябва да се спре и да не се прилага отново, докато ACT не падне под 300 секунди.

Мониториране на лабораторните показатели

Преди инфузия с Ептифибатид Accord се препоръчват следните лабораторни тестове, за да се установи наличието на предшестващи хемостатични аномалии: протромбиново време (PT) и aPTT, серумен креатинин, брой на тромбоцитите, хемоглобин и нива на хематокрита.

Хемоглобинът, хематокритът и броят на тромбоцитите трябва да се проследяват в рамките на 6 часа след започване на лечението и най-малко веднъж дневно след това, докато продължава терапията (или по-често, ако има данни за отчетено понижение). При понижаване на броя на тромбоцитите под 100 000/mm3, се изисква допълнително преброяване, за да се изключи псевдотромбоцитопения. Приложението на нефракциониран хепарин трябва да се прекъсне. При пациенти, подложени на PCIPCI, трябва да се измерва и ACT.

Натрий

Ептифибатид Accord 0,75 mg/ml инфузионен разтвор съдържа 77,4 mg (3,37 mmol) натрий на маклимална дневна доза. Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Варфарин и дипиридамол

Ептифибатид не показва повишен риск от сериозно или незначително кървене, свързан с едновременната употреба на варфарин и дипиридамол. При пациенти на лечение с ептифибатид и протромбиново време (PT) > 14,5 секунди, приемащи едновременно варфарин, рискът от кървене не е бил повишен.

Ептифибатид и тромболитици

Данните за приложение на ептифибатид при пациенти, приемащи тромболитици, са ограничени. Не са получени утвърдителни доказателства, че ептифибатид повишава риска от сериозно или незначително кървене, свързано с тъканния плазминогенен активатор, при проучване както за PCI, така и за остър миокарден инфаркт. Ептифибатид е повишил риска от кървене при приложение със стрептокиназа в проучване за остър миокарден инфаркт. Комбинацията от редуцирана доза тенектеплазе и ептифибатид в сравнение с плацебо и ептифибатид значително повишава риска както от сериозно, така и от незначително кървене, когато се прилагат едновременно в проучване за остър миокарден инфаркт с повишен ST- сегмент.

При проучване за остър миокарден инфаркт, включващо 181 пациенти, ептифибатид (с режим на дозиране болус инжекция 180 микрограма/kg, последвана от инфузия до

2 микрограма/kg/min до 72 часа) е приложен едновременно със стрептокиназа (1,5 милиона единици за 60 минути). При най-високата проучена скорост на инфузия (1,3 микрограма/kg/min и 2,0 микрограма/kg/min) ептифибатид е свързан с повишена честота на случаи на кървене и трансфузии в сравнение със самостоятелно приложение на стрептокиназа.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на ептифибатид при бременни жени.

Експерименталните проучвания при животни са недостатъчни по отношение на влиянието върху бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

Ептифибатид Accord не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене

Не е известно дали ептифибатид се екскретира в човешкото мляко. Препоръчва се прекъсване на кърменето за периода на лечение.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е приложимо, тъй като Ептифибатид Accord е показан за употреба само при хоспитализирани пациенти.

4.8Нежелани лекарствени реакции

По-голямата част от нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти на лечение с ептифибатид, са били свързани главно с кървене или реакции от страна на сърдечно-съдовата система, които се срещат често при тази група пациенти.

Клинични изпитвания

Източниците на данни, използвани за определяне на категориите честоти на нежеланите лекарствени реакции, са две фаза III клинични изпитвания (PURSUIT и ESPRIT). Тези клинични изпитвания са описани накратко по-долу.

PURSUIT: Това е рандомизирано, двойно-сляпо оценяване на ефикасността и безопасността на ептифибатид спрямо плацебо за намаляване на смъртността и миокардните инфаркти (повторна поява на миокарден инфаркт) при пациенти с нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q-зъбец.

ESPRIT: Това е двойно-сляпо, многоцентрово, рандомизирано, паралелно-групово, плацебо - контролирано изпитване, оценяващо безопасността и ефикасността на лечението с ептифибатид при пациенти с насрочена, но не спешна перкутанна коронарна интервенция (PCI) с имплантация на стент.

При PURSUIT данни за случаи на кървене и други нежелани събития са били събирани от момента на изписване от болницата до прегледа на 30-я ден. При ESPRIT случаи на кървене са докладвани до 48-я час, а останалите нежелани събития до 30-я ден. Критерият за кървене

Thrombolysis in Myocardial Infarction TIMI за класифициране на случаите на сериозно и незначително кървене е използван и при двете изпитвания PURSUIT и ESPRIT, но данните при PURSUIT са събирани в рамките на 30 дни, докато при ESPRIT данните са ограничени до събития, станали в рамките на 48 часа или до изписване от болницата, в зависимост от това кое се е случило първо.

Нежеланите реакции са изброени по системо-органни класове и честота. Честотите се определят като много чести ( 1/10); чести (1/100 до < 1/10); нечести (1/1 000 до < 1/100); редки (1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Това са абсолютните съобщени честоти, без да се вземат предвид честотите при плацебо. При наличие на данни и от PURSUIT, и от ESPRIT за дадена нежелана реакция, за определяне на честотата на тази нежелана реакция е използвана по-високата съобщена честота от двете изпитвания.

Да се обърне внимание, че не е установена причинно-следствената връзка за всички нежелани реакции.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести

Кръвоизлив (голям и малък кръвоизлив, включително достъп до

 

феморалната артерия, свързан с CABG, гастроинтестинален, урогенитален,

 

ретроперитонеален, интракраниален, хематемеза, хематурия,

 

орален/орофарингеален, понижаване на хемоглобин/хематокрит и други).

Нечести

Тромбоцитопения.

Нарушения на нервната система

Нечести

Мозъчна исхемия.

Сърдечни нарушения

Чести

Сърдечен блок, камерно мъждене, камерна тахикардия, застойна сърдечна

 

недостатъчност, предсърдно-камерен блок, предсърдно мъждене.

Съдови нарушения

Чести

Шок, хипотония, флебит.

Сърдечният блок, застойната сърдечна недостатъчност, предсърдното мъждене, хипотонията и шокът, които са често докладвани събития в изпитването PURSUIT, са били събития, свързани с основното заболяване.

Приложението на ептифибатид е свързано с повишаване на случаите на сериозно и незначително кървене според класификацията по критериите на TIMI в проучваната група. При препоръчваната терапевтична доза, която е била прилагана в изпитването PURSUIT, включващо почти 11 000 пациенти, кървенето е било най-често срещаното усложнение по време на лечение с ептифибатид. Най-честите усложнения с кървене са били свързани със сърдечни инвазивни процедури (поставяне на коронарно-артериален байпас (CABG) или на мястото на достъп към феморалната артерия).

Незначително кървене в изпитването PURSUIT е дефинирано като спонтанна тежка хематурия, спонтанна хематемеза, наблюдавана кръвозагуба с понижаване на хемоглобина с повече от

3 g/dl, или с повече от 4 g/dl при липса на видимо кървене. По време на лечението с ептифибатид в това изпитване, незначителното кървене е било много често усложнение (> 1/10 или 13,1 % при ептифибатид спрямо 7,6 % при плацебо). Случаите на кървене са били по-чести при повишаване на ACT над 350 секунди при пациенти, приемащи едновременно хепарин, докато са били подложени на PCI (вж. точка 4.4, употреба на хепарин).

Сериозно кървене в изпитването PURSUIT е дефинирано като вътречерепен кръвоизлив или понижаване на концентрацията на хемоглобина с повече от 5 g/dl. Сериозното кървене също е било много често в изпитването PURSUIT и е докладвано по-често с ептифибатид, отколкото с плацебо (> 1/10 или 10,8 % спрямо 9,3 %), но не е било често при по-голяма част от пациентите, които не са били подложени на CABG в рамките на 30 дни от включване в изпитването. При пациенти, подложени на CABG, честотата на кървене не се е повишавала при лечение с ептифибатид в сравнение с плацебо. В подгрупата на пациенти, подложени на PCI, често е наблюдавано сериозно кървене, като за пациентите на лечение с ептифибатид е било 9,7 % спрямо 4,6 % за пациентите на лечение с плацебо.

Честотата на случаи на тежко или животозастрашаващо кървене при приложение на ептифибатид е била 1,9 % спрямо 1,1 % с плацебо. Лечението с ептифибатид е повишило умерено необходимостта от кръвопреливане (11,8 % спрямо 9,3 % за плацебо).

Промените по време на лечение с ептифибатид са резултат от известното му фармакологично действие, т.е. инхибиране на агрегацията на тромбоцитите. Поради тази причина промените в лабораторните показатели, свързани с кървене (напр. време на кървене) са чести и очаквани. Не са наблюдавани явни разлики между пациентите, лекувани с ептифибатид, и групата на плацебо по отношение на показателите за чернодробна функция (SGOT/AST, SGPT/ALT, билирубин, алкална фосфатаза) и за бъбречна функция (серумен креатинин, азот от урея в кръвта).

Постмаркетингов опит

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много редки

Фатален кръвоизлив (по-голяма част от случаите са включвали

 

нарушения на централната и периферната нервни системи: мозъчни или

 

вътречерепни кръвоизливи); белодробен кръвоизлив; остра тежка

 

тромбоцитопения; хематом.

Нарушения на имунната система

Много редки

Анафилактични реакции.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много редки

Обрив, нарушения на мястото на приложение като уртикария.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Опитът с предозиране на ептифибатид при хора е изключително ограничен. Няма данни за тежки нежелани реакции, свързани със случайното приложение на високи болус дози, бърза инфузия, докладвана като предозиране, или големи кумулативни дози. В изпитването РURSUIT 9 пациенти са получили болусни и/или инфузионни дози повече от два пъти по-високи от препоръчваната доза, или са определени от изследователя като получили по-високи дози. При никой от тези пациенти не е наблюдавано прекомерно кървене, въпреки че при един от пациентите, подложен на CABG операция, е докладвано умерено кървене. По-специално, при никой от пациентите не е наблюдавано интракраниално кървене.

Потенциално предозирането на ептифибатид може да причини кървене. Поради краткия му полуживот и бързия клирънс, действието на ептифибатид може бързо да бъде прекратено чрез спиране на инфузията. Поради това, въпреки че ептифибатид може да бъде диализиран, е малко вероятно да се наложи провеждането на диализа.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антитромботично средство (инхибитори на агрегацията на тромбоцитите, с изключение на хепарин), ATC код: B01AC16

Механизъм на действие

Ептифибатид, синтетичен цикличен хептапептид, съдържащ шест аминокиселини, включително един цистеинамид и един меркаптопропионилов (дезаминоцистеинил) остатък, е инхибитор на агрегацията на тромбоцитите и принадлежи към класа на RGD (аргинин-глицин- аспартат) миметиците.

Eптифибатид инхибира обратимо агрегацията на тромбоцитите чрез възпрепятстване на свързването на фибриноген, фактора на von Willebrand и други адхезивни лиганди към гликопротеиновите (GP) IIb/IIIa рецептори.

Фармакодинамични ефекти

Ептифибатид инхибира агрегацията на тромбоцитите по зависим от дозата и концентрацията механизъм, което е показано при ex vivo агрегация на тромбоцитите с използването на аденозин дифосфат (АДФ) и други агонисти за индуциране на тромбоцитната агрегация. Ефектът на ептифибатид се наблюдава незабавно след приложението на 180 микрограма/kg интравенозен болус. При продължаване на този режим с продължителна инфузия на 2,0 микрограма/kg/min резултатът е > 80 % инхибиране на предизвиканата от АДФ ex vivo агрегация на тромбоцитите, при физиологични концентрации на калция, при повече от 80 % от пациентите.

Инхибирането на тромбоцитите е било лесно обратимо с възвръщане на функцията на тромбоцитите към началното ниво (> 50 % агрегацията на тромбоцитите) 4 часа след прекъсване на продължителната инфузия на 2,0 микрограма/kg/min. Измерването на предизвиканата от АДФ тромбоцитна агрегация ex vivo при физиологични калциеви концентрации (с антикоагулант D-фенилаланил-L-пролил-L-аргинин хлорметил кетон) при пациенти с нестабилна стенокардия и миокарден инфаркт без Q-зъбец, са показали зависимо от концентрацията инхибиране с IC50 (50 % инхибиторна концентрация) приблизително 550 ng/ml и с IC80 (80 % инхибиторна концентрация) приблизително 1 100 ng/ml.

Има ограничени данни за инхибиране на тромбоцитите при пациенти с бъбречно увреждане. При пациенти с умерено бъбречно увреждане, (креатининов клирънс 30 – 50 ml/min) до 24 часа след приложение на 2 микрограма/kg/min е постигнато 100 % инхибиране. При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min), на които е приложен

1 микрограм/kg/min, до 24 часа е постигнато 80 % инхибиране, при повече от 80 % от пациентите .

Клинична ефикасност и безопасност

Изпитване PURSUIT

Основното клинично изпитване за нестабилна стенокардия (НС)/ миокарден инфаркт (МИ) без Q-зъбец е PURSUIT. Това изпитване е проведено в 726 центъра, 27 държави, и е било двойно- сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, включващо 10 948 пациенти с НС и МИ без Q- зъбец. Пациентите са били включвани само след преживяването на сърдечна исхемия в покой (≥ 10 минути) в рамките на последните 24 часа и са имали:

или промени в ST-сегмента: ST депресия > 0,5 mm за по-малко от 30 минути или трайна ST елевация > 0,5 mm, които не са налагали реперфузионна терапия или приложение на тромболитични средства, инверсия на T-вълната (> 1 mm),

или повишени CK-MB.

Пациентите са рандомизирани да получават или плацебо, или ептифибатид 180 микрограма/kg болус, последван от инфузия от 2,0 микрограма/kg/min (180/2,0), или ептифибатид

180 микрограма/kg болус, последван от инфузия от 1,3 микрограма/kg/min (180/1,3).

Инфузията е продължена до изписване от болницата, до времето за поставяне на коронарно- артериален байпас (CABG) или до 72 часа, което се случи най-напред. При провеждане на PCI инфузията с ептифибатид е продължена за 24 часа след процедурата, което е осигурило продължителност на инфузията до 96 часа.

Групата със схема 180/1,3 е спряна при фазов анализ, както е посочено предварително в протокола, когато е установено, че при двете схеми на активно лечение има сходен брой на случаи на кървене.

Пациентите са овладявани според обичайните стандарти на мястото на проучването. Поради това, честотата на провеждане на ангиография, PCI и CABG се различават в голяма степен в зависимост от мястото и от държавата. От пациентите в PURSUIT, 13 % са овладяни с PCI по време на инфузия с ептифибатид, като приблизително на 50 % от тях са поставени коронарни стентове; 87 % са овладяни медикаментозно (без PCI по време на инфузия с ептифибатид).

По-голяма част от пациентите са получавали ацетилсалицилова киселина (75-325 mg веднъж дневно).

По преценка на лекаря е прилаган и нефракциониран хепарин интравенозно или подкожно, най-често под формата на интравенозен болус от 5 000 единици, последван от продължителна инфузия от 1 000 U/h. Препоръчана е целева стойност на aPTT от 50-70 секунди. Общо

1 250 пациенти са били подложени на PCI в рамките на 72 часа след рандомизацията, като при тях е приложен интравенозно нефракциониран хепарин за поддържане на активираното време на съсирване (ACT) в границите от 300-350 секунди.

Първичната крайна точка на изпитването е поява на смъртни случаи, независимо от причината, или нов миокарден инфаркт (оценен от Clinical Events Committee) в рамките на 30 дни след рандомизацията. Компонентният МИ може да бъде определен като асимптоматичен с повишаване на ензимите CK-MB или поява на нов Q-зъбец.

В сравнение с плацебо, ептифибатид, приложен по схемата 180/2,0, значително намалява броя на случаи от първичната крайна точка (таблица 1): това представлява около 15 избегнати смъртни случая на 1 000 лекувани пациенти:

Таблица 1: Смъртни случаи/CEC-оценен МИ (Популация «лекувани според рандомизацията»)

Време

Плацебо

Ептифибатид

p-стойност

30 дни

743/4,697

667/4,680

0,034a

 

(15,8 %)

(14,3 %)

 

a: метод хи-квадрат на Pearson за разлика между плацебо и ептифибатид

Резултатите за първичната крайна точка се дължат главно на развитието на миокарден инфаркт. Намаляване на честотата на смъртните случаи при пациенти, приемащи ептифибатид, е наблюдавано рано по време на лечението (в рамките на първите 72-96 часа) и това намаляване е задържано за 6 месеца без значителен ефект върху смъртността.

Пациентите, при които е най-вероятно лечението с ептифибатид да бъде от полза, са тези с висок риск от развитие на миокарден инфаркт през първите 3-4 дни след появата на остра стенокардия.

Според епидемиологичните данни по-високата честота на кардиоваскуларните проблеми е свързана с някои показатели като например:

възраст

повишена сърдечна честота или кръвно налягане

персистираща или рецидивираща исхемична сърдечна болка

изразени EКГ промени (главно патологични промени в ST-сегмента)

повишени сърдечни ензими или маркери (напр. CK-MB, тропонини) и

сърдечна недостатъчност

Изпитването PURSUIT е проведено в период, когато установените стандартни грижи за лечение на остри коронарни синдроми са били различни от настоящите, по отношение на употребата на антагонисти на тромбоцитния ADP рецептор (P2Y12) и рутинната употреба на интракоронарни стентове.

Изпитване ESPRIT

ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Ептифибатид Therapy –

Засилено подтискане на тромбоцитния рецептор IIb/IIIa при лечение с ептифибатид) е двойно- сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване (n= 2 064) при неспешна PCI с интракоронарен стент.

Всички пациенти са получавали установените стандартни грижи и са били рандомизирани да приемат плацебо или ептифибатид (2 болус дози от 180 микрограма/kg и продължителна инфузия до изписване от болницата или за максимум 18-24 часа).

Първият болус и инфузията са започнати едновременно и непосредствено преди PCI и са последвани от втори болус 10 минути след първия. Скоростта на инфузия е била

2,0 микрограма/kg/min за пациенти със серумен креатинин ≤ 175 микромола/l или 1,0 микрограма/kg/min за серумен креатинин > 175 до 350 микромола/l.

В групата на ептифибатид в проучването почти всички пациенти са приемали аспирин (99,7 %),

и98,1 % са приемали тиенопиридин, (клопидогрел при 95,4 % и тиклопидин при 2,7 %). В деня на PCI, преди катетеризацията, 53,2 % са приели тиенопиридин (клопидогрел 52,7 %; тиклопидин 0,5 %) – главно под формата на натоварваща доза (300 mg или повече). Групата с плацебо е сравнима (аспирин 99,7 %, клопидогрел 95,9 %, тиклопидин 2,6 %).

При изпитването ESPRIT се прилага опростен режим на приложение на хепарин по време на PCI, който включва начален болус от 60 единици/kg, с целева стойност на ACT от 200 -

300 секунди. Първичната крайна точка на изпитването е смъртен случай, миокарден инфаркт, спешна целева съдова реваскуларизация и остра антитромботична животоспасяваща терапия с инхибитор на GP IIb/IIIa в рамките на 48 часа след рандомизацията.

МИ е идентифициран по основните CK-MB лабораторни критерии. За поставяне на тази диагноза 24 часа след индексна PCI процедура трябва да се отчетат най-малко два пъти

стойности на CK-MB ≥ 3 x над горната граница на нормата; така не се изисква потвърждаване от CEC. МИ може да се докладва и след решение на СЕС на базата на доклад на изследователя.

Анализът на първичната крайна точка [четворна комбинация от смърт, МИ, спешна целева съдова реваскуларизация и антитромботична животоспасяваща терапия до 48-мия час] е показал 37 % относително и 3,9 % абсолютно намаление в групата на ептифибатид (6,6 % случая спрямо 10,5 %, p = 0,0015). Резултатите от първичната крайна точка се дължат главно на намаляване честотата на ензимен миокарден инфаркт, идентифициран като случаи на ранно покачване на сърдечните ензими след PCI (80 от 92 МИ в плацебо групата спрямо 47 от 56 МИ в групата на ептифибатид). Клиничната значимост на такива ензимни МИ все още е спорна.

Подобни резултати са получени и за двете вторични крайни точки, оценени на 30-тия ден: смърт, МИ, и спешна целева съдова реваскуларизация, както и за по-устойчивата комбинация от смърт и МИ.

Намаляването на смъртността при пациенти, приемащи ептифибатид, е наблюдавано рано по време на лечението. След това, до края на първата година, не е наблюдавано повишаване на ползите от лечението.

Удължаване на времето на кървене

Приложението на ептифибатид чрез интравенозен болус и инфузия води до 5-кратно увеличаване на времето на кървене. Това повишаване е лесно обратимо при прекъсване на инфузията, като времето на кървене се връща към началните си стойности за приблизително 6 (2-8) часа. При самостоятелно приложение ептифибатид не проявява измерим ефект върху протромбиновото време (PT) или активираното парциално тромбопластиново време (aPTT).

Изпитване EARLY-ACS

EARLY ACS (Ранно инхибиране на гликопротеин IIb/IIIa при остър коронарен синдром без повишен ST-сегмент) е изпитване на ранно и рутинно приложение на ептифибатид спрямо плацебо (с отложено приложение по условие на ептифибатид в катетеризационната лаборатория), в комбинация с антитромботично лечение (ASA, UFH, бивалирудин, фондапаринукс или ниско молекулен хепарин) при лица с висок риск от остър коронарен синдром без повишен ST-сегмент (NSTE ACS). Пациентите е трябвало да бъдат подложени на инвазивна процедура за по-нататъшно лечение 12 до 96 часа след получаване на изпитваното

лекарство. Пациентите е можело да бъдат лекувани медикаментозно, да бъдат подложени на коронарно-артериален байпас (CABG) или да претърпят перкутанна коронарна интервенция (PCIPCI). За разлика от одобрената дозировка в ЕС, в изпитването е използвана двойна болус доза от изпитваното лекарство (с интервал на прилагане 10 минути между двете) преди инфузията.

Ранното рутинно приложение на ептифибатид в тази оптимално лекувана популация с висок риск от NSTE-ACS, която е била овладяна с инвазивна стратегия, не е довело до статистически значимо намаление на съставната първична крайна точка на честота на смъртност, МИ, RI-UR и TBO до 96 часа в сравнение със схемата с отложено приложение по условие на ептифибатид (9,3 % при пациенти с ранно приложение на ептифибатид спрямо 10,0 % при пациенти с отложено приложен по условие ептифибатид, съотношение на шансовете = 0,920; 95 %

CI = 0,802-1,055; p = 0,234). Тежко/животозастрашаващо кървене по GUSTO е било нечесто и е било сравнимо в двете групи на лечение (0,8 %). Умерено или тежко/животозастрашаващо кървене по GUSTO е настъпвало значително по-често при ранното и рутинно приложение на ептифибатид (7,4 % спрямо 5,0 % в групата с отложено приложение по условие на ептифибатид; p < 0,001). Подобни разлики са наблюдавани и за масивен кръвоизлив по TIMI (118 [2,5 %] при ранна и рутинна употреба на ептифибатид спрямо 83 [1,8 %] при отложено употреба по условие; p = 0,016).

Не е доказана статистически значима полза от стратегията с ранно и рутинно приложение на ептифибатид в подгрупата на пациентите, лекувани медикаментозно, или в периодите на медикаментозно лечение преди PCI или CABG,

При post hoc анализ на изпитването EARLY ACS, съотношението полза-риск от намаляване на дозата при пациенти с умерено бъбречно увреждане е неубедително. Първичната крайна точка на честота на събитие е 11,9 % при пациенти, които са приемали намалена доза

(1 микрограм/kg/min), спрямо 11,2 % при пациентите, които са приемали стандартната доза (2 микрограма/kg/min), когато ептифибатид е прилаган по схемата на ранна рутинна употреба (p = 0,81). При временно отложено приложение на ептифибатид, честотата на събитие е 10 %, спрямо 11,5 % при пациентите, които са приемали съответно намалена доза и стандартна доза (p = 0,61). Сериозно кървене по TIMI е настъпило при 2,7 % от пациентите, които са приемали намалена доза (1 микрограм/kg/min), спрямо 4,2 % от пациентите, които са приемали стандартна доза (2 микрограма/kg/min), когато ептифибатид е прилаган по схемата на ранна рутинна употреба (p = 0,36). При временно отложено приложение на ептифибатид, сериозните

събития по TIMI са 1,4 %, спрямо 2,0 % при пациентите, които са приемали съответно намалена доза и стандартна доза (p = 0,54). Не е наблюдавана значима разлика в честотата на тежко кървене по GUSTO.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция Фармакокинетиката на ептифибатид е линейна и пропорционална на дозата за болус дози в

рамките на 90 до 250 микрограма/kg и скорост на инфузията 0,5 до 3,0 микрограма/kg/min.

Разпределение

За инфузия от 2,0 микрограма/kg/min средната стационарна плазмена концентрация на ептифибатид варира от 1,5 до 2,2 микрограма/ml при пациенти със заболяване на коронарните артерии. Плазмените концентрации се достигат бързо, когато инфузията се предшества от болус от 180 микрограма/kg.

Биотрансформация Степента на свързване на ептифибатид с плазмените протеини е около 25 %. В същата група

пациенти, плазменият елиминационен полуживот е приблизително 2,5 часа, плазменият клирънс - 55 до 80 ml/kg/h и обемът на разпределение е приблизително 185 дo 260 ml/kg.

Елиминиране При здрави лица бъбречната екскреция представлява около 50 % от общия телесен клирънс,

като приблизително 50 % от елиминираното вещество се екскретира непроменено. При пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 50 ml/min), клирънсът на ептифибатид е намалял с приблизително 50 % и стационарните плазмени нива са почти удвоени.

Не са проведени специални изпитвания за взаимодействия на фармакокинетично ниво. Въпреки това, в популационно фармакокинетично проучване, не са получени данни за фармакокинетично взаимодействие между ептифибатид и следните едновременно прилагани лекарствени продукти: амлодипин, атенолол, атропин, каптоприл, цефазолин, диазепам, дигоксин, дилтиазем, дифенхидрамин, еналаприл, фентанил, фуросемид, хепарин, лидокаин, лизиноприл, метопролол, мидазолам, морфин, нитрати, нифедипин и варфарин.

5.3Предклинични данни за безопасност

Токсикологичните проучвания, проведени с ептифибатид, включват проучвания при еднократно и многократно приложение при плъхове, зайци и маймуни, проучвания на репродуктивността при плъхове и зайци, in vitro и in vivo проучвания за генетична токсичност и проучвания за раздразнителност, свръхчувствителност и антигенност. Не са наблюдавани неочаквани токсични ефекти за средство с такъв фармакологичен профил и находките са били предсказуеми от клиничния опит, като основното нежелано събитие е било кървенето. Не е наблюдаван генотоксичен ефект при приложение на ептифибатид.

Тератологичните проучвания са проведени чрез продължителна интравенозна инфузия на ептифибатид при бременни плъхове в обща дневна доза до 72 mg/kg/дневно (около 4 пъти препоръчваната максимална дневна доза при хора въз основа на телесната повърхност) и при бременни зайци в обща дневна доза до 36 mg/kg/дневно (около 4 пъти препоръчваната максимална дневна доза при хора въз основа на телесната повърхност). Тези проучвания не са дали данни за нарушена фертилност или увреждане на плода от ептифибатид.

Няма проведени проучвания на репродуктивността при животински видове, при които ептифибатид показва сходна фармакологична активност с тази при хора. Поради тази причина, наличните проучвания не са подходящи за определяне на токсичността на ептифибатид върху репродуктивната функция (вж. точка 4.6).

Карциногенният потенциал на ептифибатид не е оценен в дългосрочни проучвания.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Лимонена киселина, монохидрат Натриев хидроксид Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

Ептифибатид Accord не е съвместим с фуросемид.

При липса на проучвания за несъвместимости, Ептифибатид Accord не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на тези, посочени в т.6.6.

6.3Срок на годност

2 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C).

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5Данни за опаковката

Един флакон от 100 ml от стъкло тип І, затворен със запушалка от бутилова гума, запечатан с отчупваща алуминиева обкатка.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Тестовете за физична и химична съвместимост показват, че Ептифибатид Accord може да се прилага през една интравенозна система с атропин сулфат, добутамин, хепарин, лидокаин, меперидин, метопролол, мидазолам, морфин, нитроглицерин, тъканен плазминогенен активатор или верапамил. Ептифибатид Accord е химически и физически съвместим с 0,9 % инфузионен разтвор на натриев хлорид и с декстроза 5 % в Normosol R, със или без калиев хлорид до 92 часа, когато е съхраняван при температура от 20-25°C. Моля погледнете Кратка характеристика на продукта на Normosol R за подробности относно състава му.

Преди употреба съдържанието на флакона трябва да се прегледа. Да не се използва при наличието на видими частици или промяна на цвета. По време на приложение не е необходимо предпазване на разтвора на Ептифибатид Accord от светлина.

Неизползваните количества от лекарствения продукт трябва да се изхвърлят след отваряне.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Accord Healthcare Limited Sage House

319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/15/1065/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване:

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ептифибатид Accord 2 mg/ml, инжекционен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml инжекционен разтвор съдържа 2 mg ептифибатид (eptifibatidе).

Един флакон от 10 ml инжекционен разтвор съдържа 20 mg ептифибатид.

Помощно вещество с известно действие:

2 mg/ml : 3,45 mg/ml (0,150 mmol/ml) натрий

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор.

Бистър, безцветен разтвор.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Ептифибатид Accord е предназначен за приложение с ацетилсалицилова киселина и нефракциониран хепарин.

Ептифибатид Accord е показан за профилактика на ранен миокарден инфаркт при възрастни с нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q-зъбец, при които последният епизод на гръдна болка е наблюдаван в рамките на последните 24 часа и при които има промени в електрокардиограмата (ЕКГ) и/или повишени стойности на сърдечните ензими.

Пациентите, при които е най-вероятно лечението с Ептифибатид Accord да бъде от полза, са тези с висок риск за развитие на инфаркт на миокарда в рамките на първите 3-4 дни след поява на симптомите на остра стенокардия, включително тези, за които е вероятно да бъдат подложени на перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (ПТКА) (вж. точка 5.1).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Този продукт е предназначен само за болнична употреба. Той трябва да се прилага от медицински специалисти с опит в овладяването на остри коронарни синдроми.

Ептифибатид Accord инжекционен разтвор трябва да се прилага заедно с Ептифибатид Accord инфузионен разтвор.

Препоръчва се едновременно приложение с хепарин, освен в случаите, когато съществува противопоказание за това, по причини като анамнеза за тромбоцитопения, свързана с приложение на хепарин (вж. „Приложение на хепарин”, т. 4.4). Ептифибатид Accord също така е предназначен да се прилага едновременно с ацетилсалицилова киселина, освен в случаите, когато това е противопоказано, тъй като е част от стандартното лечение на пациенти с остър коронарен синдром.

Дозировка

Възрастни (18 години) с нестабилна стенокардия (UA) или миокарден инфаркт без Q-

зъбец (NQMI)

Препоръчваната доза е интравенозна бърза инжекция (болус) 180 микрограма/kg, приложена възможно най-бързо след поставяне на диагнозата, последвана от продължителна инфузия на 2 микрограма/kg/min до 72 часа, до започване на операция за поставяне на коронарно- артериален байпас (CABG), или до изписване от болницата (което се случи първо). Ако по време на лечението с ептифибатид се проведе перкутанна коронарна интервенция (PCI), инфузията трябва да продължи за 20-24 часа след PCI при обща максимална продължителност на терапията от 96 часа.

Спешност или полуелективна операция

Ако пациентът се нуждае от спешна или незабавна кардиологична операция по време на курса на лечение с ептифибатид, инфузията трябва да се прекрати незабавно. В случай че пациентът се нуждае от полуелективна операция, инфузията с ептифибатид трябва да се прекъсне в подходящо време, за да може да се възстанови нормалната тромбоцитна функция.

Чернодробно увреждане

Опитът при пациенти с чернодробно увреждане е много ограничен. Продуктът трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане, при които може да е засегната коагулацията (вж. точка 4.3, протромбиново време). Противопоказано е приложението при пациенти с клинично значимо чернодробно увреждане.

Бъбречно увреждане

При пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 - < 50 ml/min) трябва да се приложи интравенозен болус от 180 микрограма/kg, последван от продължителна инфузия на доза от 1,0 микрограма/kg/min за продължителността на терапията. Тази препоръка се основава на фармакодинамични и фармакокинетични данни. Наличните клинични данни обаче, не могат да потвърдят, че тази промяна на дозата води до запазване на ползата (вж. точка 5.1). Употребата при пациенти с по-тежко бъбречно увреждане е противопоказана (вж. точка 4.3).

Педиатрична популация

Не се препоръчва приложение при деца и юноши под 18-годишна възраст поради липса на данни за безопасност и ефикасност.

4.3 Противопоказания

Ептифибатид Accord не трябва да се използва за лечение на пациенти с:

свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

данни за кръвоизлив от гастроинтестиналния тракт, тежък кръвоизлив от урогениталния тракт или друго активно абнормно кървене в рамките на 30 дни преди лечението

анамнеза за инсулт през последните 30 дни или анамнеза за хеморагичен инсулт без значение от времето на развитие

известна анамнеза за вътречерепно заболяване (неоплазма, артериовенозна малформация, аневризма)

голяма хирургична интервенция или тежка травма в рамките на последните 6 седмици

анамнеза за хеморагична диатеза

тромбоцитопения (< 100 000 клетки/mm3)

протромбиново време > 1,2 пъти контролата или Международно нормализирано отношение (INR) ≥ 2,0

тежка хипертония (систолично кръвно налягане > 200 mm Hg или диастолично кръвно налягане > 110 mm Hg при пациенти на антихипертензивна терапия)

тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) или зависимост от бъбречна диализа

клинично значимо чернодробно увреждане

съпътстващо или планирано прилагане на друг паренетерален инхибитор на гликопротеин (GP) IIb/IIIa

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Кървене

Ептифибатид Accord е антитромботично средство, което действа чрез инхибиране на агрегацията на тромбоцитите, поради тази причина пациентът трябва да се проследява внимателно за симптоми на кървене по време на лечението (вж. точка 4.8). Рискът от кръвоизлив може да е повишен при жени, пациенти в напреднала възраст, пациенти с ниско телесно тегло или с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс > 30 - < 50 ml/min). Тези пациенти трябва да се проследяват отблизо за наличие на кръвоизлив.

Повишен риск от кървене може да се наблюдава и при пациенти, при които приложението на ептифибатид е започнато от рано (напр. при поставяне на диагнозата), в сравнение с приложението му непосредствено преди PCI, както се вижда от изпитването Early ACS. За разлика от одобрената дозировка в ЕС, на всички пациенти в това изпитване е прилагана двойна болус доза преди инфузията (вж. точка 5.1).

Кървенето е най-често на мястото на артериален достъп при пациенти, подложени на перкутанни артериални процедури. Всички места, потенциални за кървене, (като например места за въвеждане на катетър; места на артериален и венозен достъп, и места на убождане при инжектиране; срезове; гастроинтестинален и урогенитален тракт) трябва да бъдат наблюдавани внимателно. Други потенциални за кървене места като централна и периферна нервна система и ретроперитонеум също трябва да се наблюдават с повишено внимание.

Тъй като Ептифибатид Accord инхибира агрегацията на тромбоцитите, трябва да се подхожда с повишено внимание когато се използва в комбинация с други лекарствени продукти, повлияващи хемостазата, включително тиклопидин, клопидогрел, тромболитици, перорални антикоагуланти, декстранови разтвори, аденозин, сулфинпиразон, простациклин, нестероидни противовъзпалителни средства или дипиридамол (вж. точка 4.5).

Няма опит в приложението на ептифибатид с нискомолекулни хепарини.

Съществува ограничен терапевтичен опит с ептифибатид при пациенти, за които като цяло е показана тромболитична терапия (напр. остър трансмурален инфаркт на миокарда с нови патологични Q-зъбци или елевация на ST-сегментите или ляв бедрен блок на ЕКГ). Поради тази причина, употребата на Ептифибатид Accord не се препоръчва при тези случаи (вж. точка

4.5).

Инфузията на Ептифибатид Accord трябва да се прекъсне незабавно, ако възникнат състояния, при които е необходима тромболитична терапия или пациентът трябва да се подложи на CABG операция по спешност, или се наложи поставянето на интрааортна балонна помпа.

При поява на сериозно кървене, което не може да се овладее с притискане, инфузията на Ептифибатид Accord и прилаганият едновременно с това нефракциониран хепарин трябва да се прекъсне незабавно.

Артериални процедури

По време на лечение с ептифибатид съществува значително повишаване на степента на кървене, по-специално от областта на феморалната артерия, където се въвежда катетъра. Трябва да е сигурно, че е прободена само предната стена на феморалната артерия.

Артериалният катетър може да се отстрани, когато коагулацията стане отново нормална (напр. когато активираното време на съсирване (ACT) е по-малко от 180 секунди (обикновено 2-6 часа

след спиране на лечението с хепарин). След премахване на катетъра, трябва да се проведе строго наблюдение, за да е сигурно наличието на хемостаза.

Тромбоцитопения и имуногенност, свързани с GP IIb/IIIa инхибитори

Ептифибатид Accord инхибира агрегацията на тромбоцитите, но изглежда не повлиява жизнеспособността им. Данните от клинични изпитвания показват, че броят на случаи с тромбоцитопения е нисък и сходен при пациенти на лечение с ептифибатид или плацебо. Тромбоцитопения, включително остра дълбока тромбоцитопения, е наблюдавана при постмаркетингово приложение на ептифибатид (вж. точка 4.8).

Механизмът, по който ептифибатид може да индуцира тромбоцитопения, независимо дали е имунно- и/или неимунно-медииран, не е напълно ясен. Все пак, лечението с ептифибатид се свързва с антитела, които разпознават свързаните с ептифибатид GPIIb/IIIa, което предполага имунно-медииран механизъм. Тромбоцитопенията, появяваща се след първа експозиция на GPIIb/IIIa инхибитор, може да бъде обяснена с факта, че при някои здрави индивиди, са налични естествени антитела.

Тъй като както повторната експозиция на което и да е GP IIb/IIIa лиганд-миметиращо средство (като абциксимаб или ептифибатид), така и експозицията за първи път на GP IIb/IIIa инхибитор, може да са свързани с имунно-медиирани тромбоцитопенични отговори, е необходимо проследяване, т.е. броят на тромбоцитите трябва да бъде отчетен преди лечение, до 6 часа след приложението и след това най-малко един път дневно по време на лечението, както и веднага при клинични признаци за внезапна тенденция към кървене.

Ако има доказано намаляване на броя на тромбоцитите до < 100 000/mm3 или е наблюдавана тежка остра тромбоцитопения, трябва веднага да се обмисли прекратяването на всяко лечение, при което е известно или се предполага наличието на тромбоцитопенични ефекти, включително ептифибатид, хепарин и клопидогрел. Решението за трансфузия на тромбоцити трябва да се основава на клинична оценка според индивидуалния случай.

Няма данни за приложението на ептифибатид при пациенти с предишна имунно-медиирана от други парентерални GP IIb/IIIa инхибитори тромбоцитопения. Следователно, не се препоръчва приложението на ептифибатид при пациенти с предишна имунно-медиирана от GP IIb/IIIa инхибитори тромбоцитопения, включително ептифибатид.

Приложение на хепарин

Приложението на хепарин се препоръчва, освен в случаите когато съществува противопоказание за това (като анамнеза за тромбоцитопения, свързана с приложение на хепарин).

Нестабилна стенокардия (НС)/Миокарден инфаркт (МИ) без Q-зъбец: За пациенти с телесно

тегло ≥ 70 kg се препоръчва прилагането на болус доза от 5 000 единици, последвана от непрекъсната интравенозна инфузия от 1 000 единици/час. При пациенти с телесно тегло

< 70 kg се препоръчва прилагането на болус доза от 60 единици/kg, последвана от инфузия от 12 единици/kg/час. Трябва да се проследява активираното парциално тромбопластиново време (aPTT), за да се поддържат стойности между 50 и 70 секунди, тъй като над 70 секунди може да съществува повишен риск от кървене.

Ако при условия на НС/МИ без Q-зъбец трябва да се проведе PCI, трябва да се проследи активираното време на съсирване (ACT), за да се поддържат стойности между 300 и 350 секунди. В случай че стойностите на АСТ надвишат 300 секунди, приложението на хепарин трябва да се спре и да не се прилага отново, докато ACT не падне под 300 секунди.

Мониториране на лабораторните показатели

Преди инфузия с Ептифибатид Accord се препоръчват следните лабораторни тестове, за да се установи наличието на предшестващи хемостатични аномалии: протромбиново време (PT) и

aPTT, серумен креатинин, брой на тромбоцитите, хемоглобин и нива на хематокрита. Хемоглобинът, хематокритът и броят на тромбоцитите трябва да се проследяват в рамките на 6 часа след започване на лечението и най-малко веднъж дневно след това, докато продължава терапията (или по-често, ако има данни за отчетено понижение). При понижаване на броя на тромбоцитите под 100 000/mm3, се изисква допълнително преброяване, за да се изключи псевдотромбоцитопения. Приложението на нефракциониран хепарин трябва да се прекъсне. При пациенти, подложени на PCI, трябва да се измерва и ACT.

Натрий

Ептифибатид Accord 2 mg/ml инжекционен разтвор съдържа 57,96 mg (2,52 mmol) натрий на маклимална дневна доза. Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Варфарин и дипиридамол

Ептифибатид не показва повишен риск от сериозно или незначително кървене, свързан с едновременната употреба на варфарин и дипиридамол. При пациенти на лечение с ептифибатид и протромбиново време (PT) > 14,5 секунди, приемащи едновременно варфарин, рискът от кървене не е бил повишен.

Ептифибатид и тромболитици

Данните за приложение на ептифибатид при пациенти, приемащи тромболитици, са ограничени. Не са получени утвърдителни доказателства, че ептифибатид повишава риска от сериозно или незначително кървене, свързано с тъканния плазминогенен активатор, при проучване както за PCI, така и за остър миокарден инфаркт. Ептифибатид е повишил риска от кървене при приложение със стрептокиназа в проучване за остър миокарден инфаркт. Комбинацията от редуцирана доза тенектеплазе и ептифибатид в сравнение с плацебо и ептифибатид значително повишава риска както от сериозно, така и от незначително кървене, когато се прилагат едновременно в проучване за остър миокарден инфаркт с повишен ST- сегмент.

При проучване за остър миокарден инфаркт, включващо 181 пациенти, ептифибатид (с режим на дозиране болус инжекция 180 микрограма/kg, последвана от инфузия до

2 микрограма/kg/min до 72 часа) е приложен едновременно със стрептокиназа (1,5 милиона единици за 60 минути). При най-високата проучена скорост на инфузия (1,3 микрограма/kg/min и 2,0 микрограма/kg/min) ептифибатид е свързан с повишена честота на случаи на кървене и трансфузии в сравнение със самостоятелно приложение на стрептокиназа.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на ептифибатид при бременни жени.

Експерименталните проучвания при животни са недостатъчни по отношение на влиянието върху бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

Ептифибатид Accord не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене

Не е известно дали ептифибатид се екскретира в човешкото мляко. Препоръчва се прекъсване на кърменето за периода на лечение.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е приложимо, тъй като Ептифибатид Accord е показан за употреба само при хоспитализирани пациенти.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

По-голямата част от нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти на лечение с ептифибатид, са били свързани главно с кървене или реакции от страна на сърдечно-съдовата система, които се срещат често при тази група пациенти.

Клинични изпитвания

Източниците на данни, използвани за определяне на категориите честоти на нежеланите лекарствени реакции, са две фаза III клинични изпитвания (PURSUIT и ESPRIT). Тези клинични изпитвания са описани накратко по-долу.

PURSUIT: Това е рандомизирано, двойно-сляпо оценяване на ефикасността и безопасността на ептифибатид спрямо плацебо за намаляване на смъртността и миокардните инфаркти (повторна поява на миокарден инфаркт) при пациенти с нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q-зъбец.

ESPRIT: Това е двойно-сляпо, многоцентрово, рандомизирано, паралелно-групово, плацебо- контролирано изпитване, оценяващо безопасността и ефикасността на лечението с ептифибатид при пациенти с насрочена, но не спешна перкутанна коронарна интервенция (PCI) с имплантация на стент.

При PURSUIT данни за случаи на кървене и други нежелани събития са били събирани от момента на изписване от болницата до прегледа на 30-я ден. При ESPRIT случаи на кървене са докладвани до 48-я час, а останалите нежелани събития до 30-я ден. Критерият за кървене

Thrombolysis in Myocardial Infarction TIMI за класифициране на случаите на сериозно и незначително кървене е използван и при двете изпитвания PURSUIT и ESPRIT, но данните при PURSUIT са събирани в рамките на 30 дни, докато при ESPRIT данните са ограничени до събития, станали в рамките на 48 часа или до изписване от болницата, в зависимост от това кое се е случило първо.

Нежеланите реакции са изброени по системо-органни класове и честота. Честотите се определят като много чести ( ≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100);

редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Това са абсолютните съобщени честоти, без да се вземат предвид честотите при плацебо. При наличие на данни и от PURSUIT, и от ESPRIT за дадена нежелана реакция, за определяне на честотата на тази нежелана реакция е използвана по-високата съобщена честота от двете изпитвания.

Да се обърне внимание, че не е установена причинно-следствената връзка за всички нежелани реакции.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести

Кръвоизлив (голям и малък кръвоизлив, включително достъп до

 

феморалната артерия, свързан с CABG, гастроинтестинален, урогенитален,

 

ретроперитонеален, интракраниален, хематемеза, хематурия,

 

орален/орофарингеален, понижаване на хемоглобин/хематокрит и други).

Нечести

Тромбоцитопения.

Нарушения на нервната система

Нечести

Мозъчна исхемия.

Сърдечни нарушения

Чести

Сърдечен блок, камерно мъждене, камерна тахикардия, застойна сърдечна

 

недостатъчност, предсърдно-камерен блок, предсърдно мъждене.

Съдови нарушения

Чести

Шок, хипотония, флебит.

Сърдечният блок, застойната сърдечна недостатъчност, предсърдното мъждене, хипотонията и шокът, които са често докладвани събития в изпитването PURSUIT, са били събития, свързани с основното заболяване.

Приложението на ептифибатид е свързано с повишаване на случаите на сериозно и незначително кървене според класификацията по критериите на TIMI в проучваната група. При препоръчваната терапевтична доза, която е била прилагана в изпитването PURSUIT, включващо почти 11 000 пациенти, кървенето е било най-често срещаното усложнение по време на лечение с ептифибатид. Най-честите усложнения с кървене са били свързани със сърдечни инвазивни процедури (поставяне на коронарно-артериален байпас (CABG) или на мястото на достъп към феморалната артерия).

Незначително кървене в изпитването PURSUIT е дефинирано като спонтанна тежка хематурия, спонтанна хематемеза, наблюдавана кръвозагуба с понижаване на хемоглобина с повече от

3 g/dl, или с повече от 4 g/dl при липса на видимо кървене. По време на лечението с ептифибатид в това изпитване, незначителното кървене е било много често усложнение (> 1/10 или 13,1 % при ептифибатид спрямо 7,6 % при плацебо). Случаите на кървене са били по-чести при повишаване на ACT над 350 секунди при пациенти, приемащи едновременно хепарин, докато са били подложени на PCI (вж. точка 4.4, употреба на хепарин).

Сериозно кървене в изпитването PURSUIT е дефинирано като вътречерепен кръвоизлив или понижаване на концентрацията на хемоглобина с повече от 5 g/dl. Сериозното кървене също е било много често в изпитването PURSUIT и е докладвано по-често с ептифибатид, отколкото с плацебо (> 1/10 или 10,8 % спрямо 9,3 %), но не е било често при по-голяма част от пациентите, които не са били подложени на CABG в рамките на 30 дни от включване в изпитването. При пациенти, подложени на CABG, честотата на кървене не се е повишавала при лечение с ептифибатид в сравнение с плацебо. В подгрупата на пациенти, подложени на PCI, често е наблюдавано сериозно кървене, като за пациентите на лечение с ептифибатид е било 9,7 % спрямо 4,6 % за пациентите на лечение с плацебо.

Честотата на случаи на тежко или животозастрашаващо кървене при приложение на ептифибатид е била 1,9 % спрямо 1,1 % с плацебо. Лечението с ептифибатид е повишило умерено необходимостта от кръвопреливане (11,8 % спрямо 9,3 % за плацебо).

Промените по време на лечение с ептифибатид са резултат от известното му фармакологично действие, т.е. инхибиране на агрегацията на тромбоцитите. Поради тази причина промените в лабораторните показатели, свързани с кървене (напр. време на кървене) са чести и очаквани. Не са наблюдавани явни разлики между пациентите, лекувани с ептифибатид и групата на плацебо по отношение на показателите за чернодробна функция (SGOT/AST, SGPT/ALT, билирубин, алкална фосфатаза) и за бъбречна функция (серумен креатинин, азот от урея в кръвта).

Постмаркетингов опит

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много редки

Фатален кръвоизлив (по-голяма част от случаите са включвали

 

нарушения на централната и периферната нервни системи: мозъчни или

 

вътречерепни кръвоизливи); белодробен кръвоизлив; остра тежка

 

тромбоцитопения; хематом.

Нарушения на имунната система

Много редки

Анафилактични реакции.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много редки

Обрив, нарушения на мястото на приложение като уртикария.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Опитът с предозиране на ептифибатид при хора е изключително ограничен. Няма данни за тежки нежелани реакции, свързани със случайното приложение на високи болус дози, бърза инфузия, докладвана като предозиране, или големи кумулативни дози. В изпитването РURSUIT 9 пациенти са получили болусни и/или инфузионни дози повече от два пъти по-високи от препоръчваната доза, или са определени от изследователя като получили по-високи дози. При никой от тези пациенти не е наблюдавано прекомерно кървене, въпреки че при един от пациентите, подложен на CABG операция, е докладвано умерено кървене. По-специално, при никой от пациентите не е наблюдавано интракраниално кървене.

Потенциално предозирането на ептифибатид може да причини кървене. Поради краткия му полуживот и бързия клирънс, действието на ептифибатид може бързо да бъде прекратено чрез спиране на инфузията. Поради това, въпреки че ептифибатид може да бъде диализиран, е малко вероятно да се наложи провеждането на диализа.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антитромботично средство (инхибитори на агрегацията на тромбоцитите, с изключение на хепарин), ATC код: B01AC16

Механизъм на действие

Ептифибатид, синтетичен цикличен хептапептид, съдържащ шест аминокиселини, включително един цистеинамид и един меркаптопропионилов (дезаминоцистеинил) остатък, е инхибитор на агрегацията на тромбоцитите и принадлежи към класа на RGD (аргинин-глицин- аспартат) миметиците.

Eптифибатид инхибира обратимо агрегацията на тромбоцитите чрез възпрепятстване на свързването на фибриноген, фактора на von Willebrand и други адхезивни лиганди към гликопротеиновите (GP) IIb/IIIa рецептори.

Фармакодинамични ефекти

Ептифибатид инхибира агрегацията на тромбоцитите по зависим от дозата и концентрацията механизъм, което е показано при ex vivo агрегация на тромбоцитите с използването на аденозин дифосфат (АДФ) и други агонисти за индуциране на тромбоцитната агрегация. Ефектът на

ептифибатид се наблюдава незабавно след приложението на 180 микрограма/kg интравенозен болус. При продължаване на този режим с продължителна инфузия на 2,0 микрограма/kg/min резултатът е > 80 % инхибиране на предизвиканата от АДФ ex vivo агрегация на тромбоцитите, при физиологични концентрации на калция, при повече от 80 % от пациентите.

Инхибирането на тромбоцитите е било лесно обратимо с възвръщане на функцията на тромбоцитите към началното ниво (> 50 % агрегацията на тромбоцитите) 4 часа след прекъсване на продължителната инфузия на 2,0 микрограма/kg/min. Измерването на предизвиканата от АДФ тромбоцитна агрегация ex vivo при физиологични калциеви концентрации (с антикоагулант D-фенилаланил-L-пролил-L-аргинин хлорметил кетон) при пациенти с нестабилна стенокардия и миокарден инфаркт без Q-зъбец, са показали зависимо от концентрацията инхибиране с IC50 (50 % инхибиторна концентрация) приблизително 550 ng/ml и с IC80 (80 % инхибиторна концентрация) приблизително 1 100 ng/ml.

Има ограничени данни за инхибиране на тромбоцитите при пациенти с бъбречно увреждане. При пациенти с умерено бъбречно увреждане, (креатининов клирънс 30 – 50 ml/min) до 24 часа след приложение на 2 микрограма/kg/min е постигнато 100 % инхибиране. При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min), на които е приложен

1 микрограм/kg/min, до 24 часа е постигнато 80 % инхибиране, при повече от 80 % от пациентите.

Клинична ефикасност и безопасност

Изпитване PURSUIT

Основното клинично изпитване за нестабилна стенокардия (НС)/ миокарден инфаркт (МИ) без Q-зъбец е PURSUIT. Това изпитване е проведено в 726 центъра, 27 държави, и е било двойно- сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, включващо 10 948 пациенти с НС и МИ без Q- зъбец. Пациентите са били включвани само след преживяването на сърдечна исхемия в покой (≥ 10 минути) в рамките на последните 24 часа и са имали:

или промени в ST-сегмента: ST депресия > 0,5 mm за по-малко от 30 минути или трайна ST елевация > 0,5 mm, които не са налагали реперфузионна терапия или приложение на тромболитични средства, инверсия на T-вълната (> 1 mm),

или повишени CK-MB.

Пациентите са рандомизирани да получават или плацебо, или ептифибатид 180 микрограма/kg болус, последван от инфузия от 2,0 микрограма/kg/min (180/2,0), или ептифибатид

180 микрограма/kg болус, последван от инфузия от 1,3 микрограма/kg/min (180/1,3).

Инфузията е продължена до изписване от болницата, до времето за поставяне на коронарно- артериален байпас (CABG) или до 72 часа, което се случи най-напред. При провеждане на PCI инфузията с ептифибатид е продължена за 24 часа след процедурата, което е осигурило продължителност на инфузията до 96 часа.

Групата със схема 180/1,3 е спряна при фазов анализ, както е посочено предварително в протокола, когато е установено, че при двете схеми на активно лечение има сходен брой на случаи на кървене.

Пациентите са овладявани според обичайните стандарти на мястото на проучването. Поради това, честотата на провеждане на ангиография, PCI и CABG се различават в голяма степен в зависимост от мястото и от държавата. От пациентите в PURSUIT, 13 % са овладяни с PCI по време на инфузия с ептифибатид, като приблизително на 50 % от тях са поставени коронарни стентове; 87 % са овладяни медикаментозно (без PCI по време на инфузия с ептифибатид).

По-голяма част от пациентите са получавали ацетилсалицилова киселина (75-325 mg веднъж дневно).

По преценка на лекаря е прилаган и нефракциониран хепарин интравенозно или подкожно, най-често под формата на интравенозен болус от 5 000 единици, последван от продължителна

инфузия от 1 000 U/h. Препоръчана е целева стойност на aPTT от 50-70 секунди. Общо

1 250 пациенти са били подложени на PCI в рамките на 72 часа след рандомизацията, като при тях е приложен интравенозно нефракциониран хепарин за поддържане на активираното време на съсирване (ACT) в границите от 300-350 секунди.

Първичната крайна точка на изпитването е поява на смъртни случаи, независимо от причината, или нов миокарден инфаркт (оценен от Clinical Events Committee) в рамките на 30 дни след рандомизацията. Компонентният МИ може да бъде определен като асимптоматичен с повишаване на ензимите CK-MB или поява на нов Q-зъбец.

В сравнение с плацебо, ептифибатид, приложен по схемата 180/2,0, значително намалява броя на случаи от първичната крайна точка (таблица 1): това представлява около 15 избегнати смъртни случая на 1 000 лекувани пациенти:

Таблица 1: Смъртни случаи/CEC-оценен МИ (Популация «лекувани според рандомизацията»)

Време

Плацебо

Ептифибатид

p-стойност

30 дни

743/4,697

667/4,680

0,034a

 

(15,8 %)

(14,3 %)

 

a: метод хи квадрат на Pearson за разлика между плацебо и ептифибатид.

Резултатите за първичната крайна точка се дължат главно на развитието на миокарден инфаркт. Намаляване на честотата на смъртните случаи при пациенти, приемащи ептифибатид, е наблюдавано рано по време на лечението (в рамките на първите 72-96 часа) и това намаляване е задържано за 6 месеца без значителен ефект върху смъртността.

Пациентите, при които е най-вероятно лечението с ептифибатид да бъде от полза, са тези с висок риск от развитие на миокарден инфаркт през първите 3-4 дни след появата на остра стенокардия.

Според епидемиологичните данни по-високата честота на кардиоваскуларните проблеми е свързана с някои показатели като например:

възраст

повишена сърдечна честота или кръвно налягане

персистираща или рецидивираща исхемична сърдечна болка

изразени EКГ промени (главно патологични промени в ST-сегмента)

повишени сърдечни ензими или маркери (напр. CK-MB, тропонини) и

сърдечна недостатъчност

Изпитването PURSUIT е проведено в период, когато установените стандартни грижи за лечение на остри коронарни синдроми са били различни от настоящите, по отношение на употребата на антагонисти на тромбоцитния ADP рецептор (P2Y12) и рутинната употреба на интракоронарни стентове.

Изпитване ESPRIT

ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Ептифибатид Therapy –

Засилено подтискане на тромбоцитния рецептор IIb/IIIa при лечение с ептифибатид) е двойно- сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване (n= 2 064) при неспешна PCI с интракоронарен стент.

Всички пациенти са получавали установените стандартни грижи и са били рандомизирани да приемат плацебо или ептифибатид (2 болус дози от 180 микрограма/kg и продължителна инфузия до изписване от болницата или за максимум 18-24 часа).

Първият болус и инфузията са започнати едновременно и непосредствено преди PCI и са последвани от втори болус 10 минути след първия. Скоростта на инфузия е била

2,0 микрограма/kg/min за пациенти със серумен креатинин ≤ 175 микромола/l или 1,0 микрограма/kg/min за серумен креатинин > 175 до 350 микромола/l.

В групата на ептифибатид в проучването почти всички пациенти са приемали аспирин (99,7 %), и 98,1 % са приемали тиенопиридин, (клопидогрел при 95,4 % и тиклопидин при 2,7 %). В деня на PCI, преди катетеризацията, 53,2 % са приели тиенопиридин (клопидогрел 52,7 %; тиклопидин 0,5 %) – главно под формата на натоварваща доза (300 mg или повече). Групата с плацебо е сравнима (аспирин 99,7 %, клопидогрел 95,9 %, тиклопидин 2,6 %).

При изпитването ESPRIT се прилага опростен режим на приложение на хепарин по време на PCI, който включва начален болус от 60 единици/kg, с целева стойност на ACT от 200 -

300 секунди. Първичната крайна точка на изпитването е смъртен случай, миокарден инфаркт, спешна целева съдова реваскуларизация и остра антитромботична животоспасяваща терапия с инхибитор на GP IIb/IIIa в рамките на 48 часа след рандомизацията.

МИ е идентифициран по основните CK-MB лабораторни критерии. За поставяне на тази диагноза 24 часа след индексна PCI процедура трябва да се отчетат най-малко два пъти стойности на CK-MB ≥ 3 x над горната граница на нормата; така не се изисква потвърждаване от CEC. МИ може да се докладва и след решение на СЕС на базата на доклад на изследователя.

Анализът на първичната крайна точка [четворна комбинация от смърт, МИ, спешна целева съдова реваскуларизация и антитромботична животоспасяваща терапия до 48-мия час] е показал 37 % относително и 3,9 % абсолютно намаление в групата на ептифибатид (6,6 % случая спрямо 10,5 %, p = 0,0015). Резултатите от първичната крайна точка се дължат главно на намаляване честотата на ензимен миокарден инфаркт, идентифициран като случаи на ранно покачване на сърдечните ензими след PCI (80 от 92 МИ в плацебо групата спрямо 47 от 56 МИ в групата на ептифибатид). Клиничната значимост на такива ензимни МИ все още е спорна.

Подобни резултати са получени и за двете вторични крайни точки, оценени на 30-тия ден: смърт, МИ, и спешна целева съдова реваскуларизация, както и за по-устойчивата комбинация от смърт и МИ.

Намаляването на смъртността при пациенти, приемащи ептифибатид, е наблюдавано рано по време на лечението. След това, до края на първата година, не е наблюдавано повишаване на ползите от лечението.

Удължаване на времето на кървене

Приложението на ептифибатид чрез интравенозен болус и инфузия води до 5-кратно увеличаване на времето на кървене. Това повишаване е лесно обратимо при прекъсване на инфузията, като времето на кървене се връща към началните си стойности за приблизително 6 (2-8) часа. При самостоятелно приложение ептифибатид не проявява измерим ефект върху протромбиновото време (PT) или активираното парциално тромбопластиново време (aPTT).

Изпитване EARLY-ACS

EARLY ACS (Ранно инхибиране на гликопротеин IIb/IIIa при остър коронарен синдром без повишен ST-сегмент) е изпитване на ранно и рутинно приложение на ептифибатид спрямо плацебо (с отложено приложение по условие на ептифибатид в катетеризационната лаборатория), в комбинация с антитромботично лечение (ASA, UFH, бивалирудин, фондапаринукс или ниско молекулен хепарин) при лица с висок риск от остър коронарен синдром без повишен ST-сегмент (NSTE ACS). Пациентите е трябвало да бъдат подложени на инвазивна процедура за по-нататъшно лечение 12 до 96 часа след получаване на изпитваното лекарство. Пациентите е можело да бъдат лекувани медикаментозно, да бъдат подложени на коронарно-артериален байпас (CABG) или да претърпят перкутанна коронарна интервенция (PCIPCI). За разлика от одобрената дозировка в ЕС, в изпитването е използвана двойна болус доза от изпитваното лекарство (с интервал на прилагане 10 минути между двете) преди инфузията.

Ранното рутинно приложение на ептифибатид в тази оптимално лекувана популация с висок риск от NSTE-ACS, която е била овладяна с инвазивна стратегия, не е довело до статистически значимо намаление на съставната първична крайна точка на честота на смъртност, МИ, RI-UR и TBO до 96 часа в сравнение със схемата с отложено приложение по условие на ептифибатид (9,3 % при пациенти с ранно приложение на ептифибатид спрямо 10,0 % при пациенти с отложено приложен по условие ептифибатид, съотношение на шансовете = 0,920; 95 %

CI = 0,802-1,055; p = 0,234). Тежко/животозастрашаващо кървене по GUSTO е било нечесто и е било сравнимо в двете групи на лечение (0,8 %). Умерено или тежко/животозастрашаващо кървене по GUSTO е настъпвало значително по-често при ранното и рутинно приложение на ептифибатид (7,4 % спрямо 5,0 % в групата с отложено приложение по условие на ептифибатид; p < 0,001). Подобни разлики са наблюдавани и за масивен кръвоизлив по TIMI (118 [2,5 %] при ранна и рутинна употреба на ептифибатид спрямо 83 [1,8 %] при отложено употреба по условие; p = 0,016).

Не е доказана статистически значима полза от стратегията с ранно и рутинно приложение на ептифибатид в подгрупата на пациентите, лекувани медикаментозно, или в периодите на медикаментозно лечение преди PCIPCI или CABG,

При post hoc анализ на изпитването EARLY ACS, съотношението полза-риск от намаляване на дозата при пациенти с умерено бъбречно увреждане е неубедително. Първичната крайна точка на честота на събитие е 11,9 % при пациенти, които са приемали намалена доза

(1 микрограм/kg/min), спрямо 11,2 % при пациентите, които са приемали стандартната доза (2 микрограма/kg/min), когато ептифибатид е прилаган по схемата на ранна рутинна употреба (p = 0,81). При временно отложено приложение на ептифибатид, честотата на събитие е 10 %, спрямо 11,5 % при пациентите, които са приемали съответно намалена доза и стандартна доза (p = 0,61). Сериозно кървене по TIMI е настъпило при 2,7 % от пациентите, които са приемали намалена доза (1 микрограм/kg/min), спрямо 4,2 % от пациентите, които са приемали стандартна доза (2 микрограма/kg/min), когато ептифибатид е прилаган по схемата на ранна рутинна употреба (p = 0,36). При временно отложено приложение на ептифибатид, сериозните

събития по TIMI са 1,4 %, спрямо 2,0 % при пациентите, които са приемали съответно намалена доза и стандартна доза (p = 0,54). Не е наблюдавана значима разлика в честотата на тежко кървене по GUSTO.

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция Фармакокинетиката на ептифибатид е линейна и пропорционална на дозата за болус дози в

рамките на 90 до 250 микрограма/kg и скорост на инфузията 0,5 до 3,0 микрограма/kg/min.

Разпределение

За инфузия от 2,0 микрограма/kg/min средната стационарна плазмена концентрация на ептифибатид варира от 1,5 до 2,2 микрограма/ml при пациенти със заболяване на коронарните артерии. Плазмените концентрации се достигат бързо, когато инфузията се предшества от болус от 180 микрограма/kg.

Биотрансформация Степента на свързване на ептифибатид с плазмените протеини е около 25 %. В същата група

пациенти, плазменият елиминационен полуживот е приблизително 2,5 часа, плазменият клирънс - 55 до 80 ml/kg/час и обемът на разпределение е приблизително от 185 дo 260 ml/kg.

Елиминиране При здрави лица бъбречната екскреция представлява около 50 % от общия телесен клирънс,

като приблизително 50 % от елиминираното вещество се екскретира непроменено. При пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 50 ml/min), клирънсът на ептифибатид е намалял с приблизително 50 % и стационарните плазмени нива са почти удвоени.

Не са проведени специални изпитвания за взаимодействия на фармакокинетично ниво. Въпреки това, в популационно фармакокинетично проучване, не са получени данни за фармакокинетично взаимодействие между ептифибатид и следните едновременно прилагани лекарствени продукти: амлодипин, атенолол, атропин, каптоприл, цефазолин, диазепам, дигоксин, дилтиазем, дифенхидрамин, еналаприл, фентанил, фуросемид, хепарин, лидокаин, лизиноприл, метопролол, мидазолам, морфин, нитрати, нифедипин и варфарин.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Токсикологичните проучвания, проведени с ептифибатид, включват проучвания при еднократно и многократно приложение при плъхове, зайци и маймуни, проучвания на репродуктивността при плъхове и зайци, in vitro и in vivo проучвания за генетична токсичност и проучвания за раздразнителност, свръхчувствителност и антигенност. Не са наблюдавани неочаквани токсични ефекти за средство с такъв фармакологичен профил и находките са били предсказуеми от клиничния опит, като основното нежелано събитие е било кървенето. Не е наблюдаван генотоксичен ефект при приложение на ептифибатид.

Тератологичните проучвания са проведени чрез продължителна интравенозна инфузия на ептифибатид при бременни плъхове в обща дневна доза до 72 mg/kg/дневно (около 4 пъти препоръчваната максимална дневна доза при хора въз основа на телесната повърхност) и при бременни зайци в обща дневна доза до 36 mg/kg/дневно (около 4 пъти препоръчваната максимална дневна доза при хора въз основа на телесната повърхност). Тези проучвания не са дали данни за нарушена фертилност или увреждане на плода от ептифибатид.

Няма проведени проучвания на репродуктивността при животински видове, при които ептифибатид показва сходна фармакологична активност с тази при хора. Поради тази причина, наличните проучвания не са подходящи за определяне на токсичността на ептифибатид върху репродуктивната функция (вж. точка 4.6).

Карциногенният потенциал на ептифибатид не е оценен в дългосрочни проучвания.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Лимонена киселина, монохидрат Натриев хидроксид Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

Ептифибатид Accord не е съвместим с фуросемид.

При липса на проучвания за несъвместимости, Ептифибатид Accord не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на тези, посочени в т.6.6.

6.3 Срок на годност

2 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

6.5.Данни за опаковката

Един флакон от 10 ml от стъкло тип І, затворен със запушалка от бутилова гума, запечатана с отчупваща алуминиева обкатка.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Тестовете за физична и химична съвместимост показват, че Ептифибатид Accord може да се прилага през една интравенозна система с атропин сулфат, добутамин, хепарин, лидокаин, меперидин метопролол, мидазолам, морфин, нитроглицерин, тъканен плазминогенен активатор или верапамил. Ептифибатид Accord е химически и физически съвместим с 0,9 % инфузионен разтвор на натриев хлорид и с декстроза 5 % в Normosol R, със или без калиев хлорид до 92 часа, когато е съхраняван при температура от 20-25°C. Моля погледнете Кратка характеристика на продукта на Normosol R за подробности относно състава му.

Преди употреба съдържанието на флакона трябва да се прегледа. Да не се използва при наличието на видими частици или промяна на цвета. По време на приложение не е необходимо предпазване на разтвора на Ептифибатид Accord от светлина.

Неизползваните количества от лекарствения продукт трябва да се изхвърлят след отваряне.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Accord Healthcare Limited

Sage House 319, Pinner Road North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/15/1065/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване:

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта