Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Erelzi (etanercept) – кратка характеристика на продукта - L04AB01

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоErelzi
ATC кодL04AB01
Веществоetanercept
ПроизводителSandoz GmbH

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Erelzi 25 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Erelzi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Erelzi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Erelzi 25 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 25 mg етанерцепт (etanercept).

Erelzi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 50 mg етанерцепт (etanercept).

Erelzi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Всяка предварително напълнена писалка съдържа 50 mg етанерцепт (etanercept).

Етанерцепт е рецептор за човешки тумор-некротизиращ фактор, p75 Fc фузионен протеин, получен чрез рекомбинантна ДНК технология в експресираща система от бозайник от яйчник на китайски хамстер (СНО). Етанерцепт е димер на химерен белтък, получен чрез генно инженерство посредством сливане на екстрацелуларния лиганд-свързващ домейн на рецептор-2 на човешки тумор-некротизиращ фактор (TNFR2/p75) към Fc домейна на човешкия IgG1. Този Fc компонент съдържа шарнирния участък, CH2 и CH3 регионите, но не и CH1 региона на IgG1. Етанерцепт съдържа 934 аминокиселини и има привидно молекулно тегло от приблизително 150 килодалтона. Специфичната активност на етанерцепт е 1,7 x 106 единици/mg.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекция)

Разтворът е бистър или леко опалесцентен, безцветен до леко жълтеникав.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Ревматоиден артрит

Erelzi в комбинация с метотрексат е показан за лечение на умерено тежък до тежък активен ревматоиден артрит при възрастни, когато отговорът на модифициращи болестта антиревматоидни лекарства, включително метотрексат (освен ако е противопоказан), не е достатъчен.

Erelzi може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към метотрексат или когато продължителното лечение с метотрексат е неподходящо.

Erelzi е показан също при лечението на тежък, активен и прогресиращ ревматоиден артрит при възрастни, които не са лекувани преди това с метотрексат.

Доказано е, че етанерцепт, самостоятелно или в комбинация с метотрексат, понижава скоростта на прогресия на увреждането на ставите, оценено чрез рентгенографско изследване, и че подобрява физическите функции.

Ювенилен идиопатичен артрит Лечение на полиартрит (с положителен или отрицателен ревматоиден фактор) и разширен

олигоартрит при деца и юноши на възраст 2 години и повече, които са имали недостатъчен отговор или са с доказана непоносимост към метотрексат.

Лечение на псориатичен артрит при юноши на възраст 12 години и повече, които са имали недостатъчен отговор или са с доказана непоносимост към метотрексат.

Лечение на ентезит-свързан артрит при юноши на възраст 12 години и повече, които са имали недостатъчен отговор или са с доказана непоносимост към конвенционалната терапия.

Етанерцепт не е проучван при деца на възраст под 2 години.

Псориатичен артрит Лечение на активен и прогресиращ псориатичен артрит при възрастни, когато отговорът към

предишната модифицираща болестта антиревматична лекарствена терапия е бил недостатъчен. Доказано е, че етанерцепт подобрява физическите функции при пациенти с псориатичен артрит и че намалява скоростта на прогресия на увреждането на периферните стави, оценено чрез рентгенографско изследване, при пациенти с подвидове на заболяването, изразяващи се в симетричен полиартрит.

Аксиален спондилоартрит

Анкилозиращ спондилит (AC)

Лечение на тежък активен анкилозиращ спондилит при възрастни, които са имали недостатъчен отговор към конвенционалната терапия.

Аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени

Лечение на тежък аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени при възрастни, с обективни признаци на възпаление, демонстрирани чрез повишен C-реактивен протеин (CRP) и/или данни от ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), които са показали недостатъчен отговор към нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС).

Плакатен псориазис Лечение на умерен до тежък плакатен псориазис при възрастни, които не са отговорили, имали

са противопоказания или са с непоносимост към друг вид системна терапия, включително циклоспорин, метотрексат или псорален и UVA лъчи (PUVA) (вж. точка 5.1).

Плакатен псориазис в детска възраст Лечението на хроничен тежък плакатен псориазис при деца и юноши на възраст от 6 години

нагоре, които са неадекватно контролирани, или имат непоносимост към други системни терапии или фототерапии.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Erelzi трябва да се започне и да се следи от лекари специалисти по диагностика и лечение на ревматоиден артрит, ювенилен идиопатичен артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит, аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени, плакатен псориазис или плакатен псориазис в детска възраст. На пациентите, лекувани с Erelzi, трябва да

бъде предоставена Сигнална карта на пациента.

Erelzi се предлага в количество на активното вещество от 25 mg и 50 mg.

Дозировка

Ревматоиден артрит

Препоръчителната доза е 25 mg етанерцепт, прилагани два пъти седмично. В други случаи

50 mg етанерцепт, прилагани един път седмично, също са доказано безопасни и ефективни (вж. точка 5.1).

Псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит и аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени

Препоръчителната доза е 25 mg етанерцепт, прилагани два пъти седмично, или 50 mg етанерцепт, прилагани един път седмично.

За всички посочени по-горе показания наличните данни предполагат, че клиничен отговор обикновено се постига в рамките на 12 седмици лечение. Трябва много внимателно да се обмисли продължаване на терапията при пациент, който не се повлиява в рамките на този период.

Плакатен псориазис

Препоръчителната доза етанерцепт е 25 mg, прилагани два пъти седмично, или 50 mg, прилагани веднъж седмично. Като алтернатива могат да се прилагат 50 mg два пъти седмично до 12 седмици, последвани, ако е необходимо, от доза от 25 mg два пъти седмично или 50 mg веднъж седмично. Лечението с етанерцепт трябва да продължи до постигане на ремисия, за максимум 24 седмици. За някои възрастни пациенти може да е подходящо продължаване на лечението след 24 седмици (вж. точка 5.1). Лечението трябва да се спре при пациентите, които не показват никакъв отговор след 12 седмици. Ако е показано повторно лечение с етанерцепт, трябва да се спазват същите насоки за продължителността на лечението. Дозата трябва да бъде 25 mg два пъти седмично или 50 mg веднъж седмично.

Специални популации

Бъбречно и чернодробно увреждане

Не се налага адаптиране на дозата.

Старческа възраст

Не се налага адаптиране на дозата. Дозировката и начинът на приложение са едни и същи за възрастни от 18-64 години.

Педиатрична популация

Erelzi е наличен само като предварително напълнена спринцовка от 25 mg и предварително напълнена спринцовка и предварително напълнена писалка от 50 mg. Затова не е възможно Erelzi да се прилага на педиатрични пациенти, които се нуждаят от по-малко количество от една пълна доза от 25 mg или 50 mg. Педиатрични пациенти, които се нуждаят от доза, различна от една пълна доза от 25 mg или 50 mg, не трябва да получават Erelzi. Ако се изисква различна доза, трябва да се използват други продукти, съдържащи етанерцепт, предлагащи такава възможност за дозиране.

Дозировката на етанерцепт е на база телесно тегло при педиатричните пациенти. Дозирането при пациенти с тегло под 62,5 kg трябва да бъде направено прецизно, на база mg/kg, като се използват лекарствените форми прах и разтворител за инжекционен разтвор или прах за инжекционен разтвор (вж. по-долу за дозиране за специфични показания). Дозирането при пациенти с тегло 62,5 kg или повече може да се направи като се използва предварително напълнена спринцовка или предварително напълнена писалка с фиксирана доза.

Ювенилен идиопатичен артрит

Препоръчителната доза е 0,4 mg/kg (до максимум 25 mg на доза), прилагани два пъти седмично като подкожна инжекция с интервал от 3-4 дни между дозите или 0,8 mg/kg (до максимум

50 mg на доза), прилаган веднъж седмично. Трябва да се обмисли преустановяване на лечението при пациенти, които не показват отговор след 4 месеца.

Флакон с количество на активното вещество 10 mg в дозова единица може да е по-подходящ за приложение при деца с ювенилен идиопатичен артрит с тегло под 25 kg.

Не са провеждани официални клинични изпитвания при деца на възраст от 2 до 3 години. Въпреки това, ограничените данни за безопасност, получени от пациентски регистър предполагат, че профилът на безопасност при деца от 2 до 3 години е подобен на този при възрастни и при деца на възраст 4 и повече години, при дози от 0,8 mg/kg седмично подкожно (вж. точка 5.1).

Като цяло няма приложима употреба на eтанерцепт при деца на възраст под 2 години с показание ювенилен идиопатичен артрит.

Плакатен псориазис в детска възраст (на възраст 6 и повече години)

Препоръчителната доза е 0,8 mg/kg (до максимум 50 mg на доза) веднъж седмично за максимум 24 седмици. Лечението трябва да се преустанови при пациенти, които не показват отговор след 12 седмици.

Ако е показано повторно лечение с етанерцепт, трябва да се следват горните указания за продължителност на лечението. Дозата трябва да е 0,8 mg/kg (до максимум 50 mg на доза) веднъж седмично.

Като цяло няма приложима употреба на етанерцепт при деца на възраст под 6 години при показание плакатен псориазис.

Начин на приложение

Erelzi е предназначен за подкожно приложение (вж. точка 6.6).

Подробни указания за приложение са дадени в листовката, точка 7, „Указания за употреба на Erelzi предварително напълнена спринцовка“ или „Указания за употреба Erelzi SensoReady писалка”.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Сепсис или риск от сепсис.

Лечение с Erelzi не трябва да се започва при пациенти с активни инфекции, включително хронични или локализирани инфекции.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За да се подобри проследяемостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се запишат.

Инфекции Пациентите трябва да бъдат оценявани за инфекции преди, по време на и след лечението с

Erelzi, като се има предвид, че средният елиминационен полуживот на етанерцепт е приблизително 70 часа (диапазон 7 до 300 часа).

При употреба на етанерцепт се съобщава за сериозни инфекции, сепсис, туберкулоза и опортюнистични инфекции, включително инвазивни гъбични инфекции, листериоза и легионелоза (вж. точка 4.8). Тези инфекции се дължат на бактерии, микобактерии, гъбички, вируси и паразити (включително протозоа). В някои случаи определени гъбични и други опортюнистични инфекции не са били разпознати, което е довело до забавяне на подходящото лечение и понякога до смърт. При оценяване на пациентите за инфекции трябва да се има предвид риска на пациента за съответни опортюнистични инфекции (напр. експозиция на ендемични микози).

Пациентите, които развиват нова инфекция, докато са на лечение с Erelzi, трябва да се наблюдават внимателно. Приложението на Erelzi трябва да се спрe, ако пациентът развие сериозна инфекция. Безопасността и ефикасността на етанерцепт при пациенти с хронични инфекции не са оценявани. Лекарите трябва да подхождат внимателно, когато разглеждат употребата на Erelzi при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции или със съпътстващи заболявания, които могат да предразположат пациентите към инфекции като напреднал или лошо контролиран диабет.

Туберкулоза При пациенти, лекувани с етанерцепт, се съобщават случаи на активна туберкулоза,

включително милиарна туберкулоза и туберкулоза с извънбелодробна локализация.

Преди започване на лечението с Erelzi всички пациенти трябва да бъдат изследвани както за активна, така и за неактивна („латентна”) туберкулоза. Изследването трябва да включва обстойна анамнеза с лична анамнеза за туберкулоза или възможни предхождащи контакти с туберкулоза и минала и/или настояща имуносупресивна терапия. Трябва да се извършат съответните скринингови изследвания, т.е. кожен тест с туберкулин и рентгенография на гръдния кош, на всички пациенти (може да се прилагат местните препоръки). Препоръчва се провеждането на тези тестове да се записва в Сигналната карта на пациента. Напомня се на предписващите за риск от фалшиво-отрицателни резултати при кожен туберкулинов тест, особено при тежко болни или имунокомпрометирани пациенти.

Ако се установи активна туберкулоза, не трябва да се започва лечение с Erelzi. При установяване на неактивна („латентна”) туберкулоза, преди започване на лечението с Erelzi, трябва да се започне лечение за латентна туберкулоза с противотуберкулозни средства, в съответствие с местните препоръки. При това положение трябва много внимателно да се прецени съотношението полза/риск от лечение с Erelzi.

Всички пациенти трябва да бъдат инструктирани да потърсят медицинска помощ при наличие на признаци/симптоми (напр. продължителна кашлица, отслабване/загуба на тегло, субфебрилитет), които настъпват по време на или след лечение с Erelzi и предполагат наличие на туберкулозна инфекция.

Реактивация на хепатит B

При пациенти, вече инфектирани с вируса на хепатит В (HBV) и лекувани едновременно с TNF-антагонисти, в т. ч. етанерцепт, се съобщава за реактивиране на хепатит В. Това включва съобщения за реактивиране на хепатит B при пациенти, които са били анти-HBc положителни, но HBsAg отрицателни. Преди започване на лечение с Erelzi пациентите трябва да бъдат изследвани за наличие на инфекция с HBV. Пациенти, които се окажат положителни за инфекция с HBV, трябва да бъдат консултирани от лекар с опит в лечението на хепатит B. Необходимо е повишено внимание, когато се прилага Erelzi при пациенти, вече инфектирани с HBV. Такива пациенти трябва да се проследяват за признаци и симптоми на активна HBV инфекция в хода на лечението и в продължение на няколко седмици след прекратяването му. Не са налични съответни данни от едновременно лечение с противовирусни препарати и TNF- антагонисти при пациенти, инфектирани с HBV. При пациенти, които развият инфекция с HBV, приложението на Erelzi трябва да бъде спряно и да се започне ефективна противовирусна терапия с подходящо поддържащо лечение.

Влошаване на хепатит C

Има съобщения за влошаване на хепатит С при пациенти, получаващи етанерцепт. Erelzi трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за хепатит С.

Съпътстващо лечение с анакинра Съвместното приложение на етанерцепт и анакинра е свързано с повишен риск от сериозни

инфекции и неутропения в сравнение само с етанерцепт. Тази комбинация не показва повишена клинична полза. Ето защо комбинираната употреба на Erelzi и анакинра не се препоръчва

(вж. точки 4.5 и 4.8).

Съпътстващо лечение с абатацепт При клинични проучвания съпътстващото лечение с етанерцепт и абатацепт води до увеличена

честота на сериозни нежелани реакции. Тази комбинация не е показала повишена клинична полза; употребата й не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Алергични реакции Често се съобщават алергични реакции, свързани с приложението на етанерцепт. Алергичните

реакции включват ангиоедем и уртикария. Възникват и сериозни реакции. Ако възникне сериозна алергична или анафилактична реакция, лечението с Erelzi трябва незабавно да се спре и да се започне подходяща терапия.

Имуносупресия

Съществува възможност TNF-антагонистите, включително Erelzi, да повлияят защитата на гостоприемника срещу инфекции и малигнени заболявания, тъй като TNF медиира възпалението и модулира клетъчните имунни отговори. При едно проучване при 49 възрастни пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с етанерцепт, липсват доказателства за потискане на свръхчувствителността от забавен тип, потискане на нивата на имуноглобулините или промяна в броя на популациите на ефекторните клетки.

Двама пациенти с ювенилен идиопатичен артрит развиват варицелна инфекция и признаци и симптоми на асептичен менингит, който отшумява без последствия. Пациентите със значителна експозиция на вируса на варицелата трябва временно да спрат терапията с Erelzi и да се помисли за профилактичното им лечение с имуноглобулин срещу варицела зостер.

Не са оценявани безопасността и ефикасността на етанерцепт при пациенти с имуносупресия.

Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания

Солидни тумори и злокачествени кръвни заболявания (с изключение на рак на кожата)

В постмаркетинговия период също са получени съобщения за различни злокачествени заболявания (включително карцином на гърдата и белия дроб и лимфом) (вж. точка 4.8).

При контролираните части на клинични проучвания на TNF-антагонистите се наблюдават повече случаи на лимфом при пациентите, получаващи TNF-антагонист, в сравнение с контролните пациенти. Честотата обаче е ниска и периодът на проследяване на пациентите на плацебо е по-къс отколкото за пациентите, получаващи терапия с TNF-антагонист. От постмаркетинговия опит се съобщават случаи на левкемия при пациенти, лекувани с TNF- антагонисти. Съществува повишен фонов риск от лимфом и левкемия при пациенти с ревматоиден артрит с продължително, високоактивно, възпалително заболяване, което усложнява оценката на риска.

Въз основа на настоящите познания не може да се изключи евентуален риск от развитие на лимфоми, левкемия или други хематопоетични злокачествени заболявания или злокачествени солидни тумори при пациенти, лекувани с TNF-антагонист. Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се разглежда терапия с TNF-антагонисти при пациенти с анамнеза за

злокачествени заболявания или когато се обсъжда продължаващо лечение при пациенти, които развиват злокачествено заболяване.

От постмаркетинговия опит се съобщава за злокачествени заболявания, някои от които с фатален изход, при деца, юноши и млади хора (до 22-годишна възраст), лекувани с TNF- антагонисти (започване на терапията ≤ 18-годишна възраст), включително с етанерцепт. Приблизително половината от случаите са лимфоми. Останалите случаи представляват различни злокачествени заболявания и включват редки злокачествени заболявания, обичайно свързани с имуносупресия. Не може да се изключи риск от развитие на злокачествени заболявания при деца и юноши, лекувани с TNF-антагонисти.

Кожен рак

При пациенти, лекувани с TNF-антагонисти, в т.ч. етанерцепт, се съобщава за меланомен и немеланомен кожен рак (NMSC). В постмаркетинговия период много рядко при пациенти, лекувани с етанерцепт, се съобщава за Merkel-клетъчен карцином. Препоръчват се периодични дерматологични прегледи на всички пациенти, особено за онези с рискови фактори за кожен рак.

Комбинирането на резултатите от контролираните клинични проучвания показва, че повечето случаи на NMSC се наблюдават при пациенти, получаващи етанерцепт, особено при тези с псориазис, в сравнение с контролната група пациенти.

Ваксинации

Не трябва да се прилагат живи ваксини заедно с Erelzi. Липсват налични данни за вторично предаване на инфекцията от живите ваксини при пациенти, получаващи етанерцепт. При едно двойносляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано клинично проучване при възрастни пациенти с псориатичен артрит 184 пациенти получават също поливалентна пневмококова полизахаридна ваксина на седмица 4. При това проучване повечето пациенти с псориатичен артрит, получаващи етанерцепт, са в състояние да изградят ефективен B-клетъчен имунен отговор към пневмококовата полизахаридна ваксина, но титрите като цяло са умерено по-ниски и по-малко пациенти имат двукратно повишение на титрите в сравнение с пациентите, които не получават етанерцепт. Клиничната значимост на това е неизвестна.

Образуване на автоантитела

Лечението с Erelzi може да доведе до образуването на автоимунни антитела (вж. точка 4.8).

Хематологични реакции При пациентите, лекувани с етанерцепт, се съобщават редки случаи на панцитопения и много

редки случаи на апластична анемия, някои с фатален изход. Трябва да се подхожда внимателно при пациентите, лекувани с Erelzi, които имат предхождаща анамнеза за кръвни заболявания. Всички пациенти и родители/болногледачи трябва да бъдат посъветвани, че ако пациентът развие признаци и симптоми, предполагащи кръвни заболявания или инфекции (напр. персистиращ фебрилитет, възпалено гърло, поява на синини, кръвоизлив, бледност), докато e на Erelzi, те трябва да потърсят незабавна медицинска консултация. Такива пациенти трябва бързо да се изследват, включително пълна кръвна картина. Ако кръвните заболявания се потвърдят, Erelzi трябва да се спре.

Неврологични нарушения Съществуват редки съобщения за демиелинизиращи заболявания на ЦНС при пациенти,

лекувани с етанерцепт (вж. точка 4.8). Освен това има много редки съобщения за периферни демиелинизиращи полиневропатии (включително синдром на Guillain-Barré, хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия, демиелинизираща полиневропатия и мултифокална моторна невропатия). Въпреки че не са провеждани клинични проучвания, които да оценяват лечението с етанерцепт при пациенти с множествена склероза, клиничните проучвания на други TNF антагонисти при пациенти с множествена склероза показват повишение на активността на заболяването. Препоръчва се внимателна оценка на съотношението риск/полза, включително неврологична оценка, когато се предписва Erelzi на

пациенти с предшестващо или новопоявило се демиелинизиращо заболяване или на тези, за които се приема, че имат повишен риск от развитие на демиелинизиращо заболяване.

Комбинирана терапия При едно контролирано клинично проучване с продължителност от две години при пациенти с

ревматоиден артрит комбинацията от етанерцепт и метотрексат не води до неочаквани находки по отношение на безопасността и профилът на безопасност на етанерцепт, когато се прилага в комбинация с метотрексат, е сходен с профилите, които се съобщават от проучвания с етанерцепт и метотрексат самостоятелно. В ход са дългосрочни проучвания за оценка на безопасността на комбинацията. Не е установена дългосрочната безопасност на етанерцепт в комбинация с други модифициращи болестта антиревматоидни средства (МБАРС).

Не е проучвана употребата на етанерцепт в комбинация с други видове системна терапия или фототерапия за лечение на псориазис.

Бъбречно и чернодробно увреждане Въз основа на фармакокинетичните данни (вж. точка 5.2) не е необходимо адаптиране на дозата

при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Клиничният опит с такива пациенти е ограничен.

Застойна сърдечна недостатъчност

Лекарите трябва да подхождат предпазливо, когато използват Erelzi при пациенти, които имат застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН). Има постмаркетингови съобщения за влошаване на ЗСН със или без конкретни провокиращи фактори при пациенти, приемащи етанерцепт.

Получени са и редки (< 0,1 %) съобщения за новопоявила се ЗСН, включително ЗСН при пациенти без известно предшестващо сърдечно-съдово заболяване. Някои от тези пациенти са били на възраст под 50 години. Две големи клинични проучвания, оценяващи употребата на етанерцепт при лечението на ЗСН, са приключени преждевременно поради липсата на ефикасност. Въпреки че не са окончателни, данните от едно от тези проучвания предполагат евентуална тенденция към влошаване на ЗСН при пациентите, разпределени за лечение с етанерцепт.

Алкохолен хепатит

При фаза II на рандомизирано, плацебо-контролирано проучване при 48 хоспитализирани пациенти, лекувани с етанерцепт или плацебо за умерено тежък до тежък хепатит, етанерцепт не е ефикасен, а смъртността при пациентите, лекувани с етанерцепт е значимо по-висока след 6 месеца. Следователно, Erelzi не трябва да се използва за лечение на пациенти с алкохолен хепатит.

Лекарите трябва да подхождат предпазливо, когато използват Erelzi при пациенти, които страдат също от умерено тежък до тежък алкохолен хепатит.

Грануломатоза на Wegener

Едно плацебо-контролирано проучване, при което 89 възрастни пациенти са лекувани с етанерцепт в допълнение към стандартната терапия (включваща циклофосфамид или метотрексат и глюкокортикоиди) за средна продължителност от 25 месеца, не показва, че етанерцепт е ефективно лечение за грануломатозата на Wegener. Честотата на различните видове некожни злокачествени заболявания е значително по-висока при пациентите, лекувани с етанерцепт, отколкото в контролната група. Erelzi не се препоръчва за лечение на грануломатозата на Wegener.

Хипогликемия при пациенти, лекувани за диабет Има съобщения за хипогликемия след започване на лечение с етанерцепт при пациенти,

получаващи лекарствен продукт за диабет, което налага намаляване на противодиабетните лекарствени продукти при някои от тези пациенти.

Специални популации

Старческа възраст

При фаза III проучвания при ревматоиден артрит, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит при пациенти на 65 или повече години, които са получавали етанерцепт като цяло не са наблюдавани различия в нежеланите събития, сериозните нежелани събития и сериозните инфекции, в сравнение с по-младите пациенти. Трябва обаче да се подхожда внимателно при лечение на пациенти в старческа възраст и да се обръща особено внимание по отношение на възникването на инфекции.

Педиатрични пациенти

Ваксинации

Препоръчва се педиатричните пациенти, ако е възможно, да получат всички имунизации съгласно настоящите имунизационни насоки преди започване на лечение с Erelzi (вж. по-горе Ваксинации).

Възпалително заболяване на червата (ВЗЧ) и увеит при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит (ЮИА)

Има съобщения за ВЗЧ и увеит при пациенти с ЮИА, лекувани с етанерцепт (вж. точка 4.8).

Erelzi съдържа натрий

Този лекарствен продукт съдържа натрий, по-малко от 1 mmol (23 mg) на 25 mg или 50 mg, т.е. практически не съдържа натрий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Съпътстващо лечение с анакинра При възрастни пациенти, лекувани с етанерцепт и анакинра, се наблюдава по-висока честота на

сериозните инфекции в сравнение с пациентите, лекувани или само с етанерцепт, или само с анакинра (анамнестични данни).

Освен това при едно двойносляпо плацебо-контролирано проучване при възрастни пациенти, получаващи базово метотрексат, при пациентите, лекувани с етанерцепт и анакинра, се наблюдава по-висока честота на сериозните инфекции (7 %) и неутропения отколкото при пациентите, лекувани с етанерцепт (вж. точки 4.4 и 4.8). Комбинацията от етанерцепт и анакинра не показва повишена клинична полза и затова не се препоръчва.

Съпътстващо лечение с абатацепт При клинични проучвания съпътстващото лечение с етанерцепт и абатацепт води до увеличена

честота на сериозни нежелани реакции. Тази комбинация не е показала повишена клинична полза; употребата й не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Съпътстващо лечение със сулфасалазин При едно клинично проучване при възрастни пациенти, които са получавали установени дози

сулфасалазин, към които се добавя етанерцепт, пациентите в групата на комбинирана терапия получават статистически значимо понижение на средния брой левкоцити в сравнение с групите, лекувани с етанерцепт или сулфасалазин самостоятелно. Клиничното значение на това взаимодействие не е известно. Лекарите трябва да подхождат с повишено внимание, когато обмислят комбинирана терапия със сулфасалазин.

Липса на взаимодействия При клиничните проучвания не са наблюдавани взаимодействия, когато етанерцепт се прилага

с глюкокортикоиди, салицилати (с изключение на сулфасалазин), нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), аналгетици или метотрексат. Вижте точка 4.4 за съвет за ваксинацията.

Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия с други лекарства в проучвания с метотрексат, дигоксин или варфарин.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват подходяща

контрацепция, за да избегнат забременяване по време на терапията с Erelzi и в рамките на 3 седмици след прекратяване на терапията.

Бременност Проучванията за токсичност върху развитието, проведени при плъхове и зайци, не показват

никакви доказателства за увреждане на фетуса или новородените плъхчета поради етанерцепт. В обсервационно проучване, сравняващо бременност с експозиция на етанерцепт през първия триместър, с бременност без експозиция на етанерцепт или други TNF-антагонисти (коригирано съотношение на шансовете 2,4; 95 % CI: 1,0–5,5), е установена по-висока честота на тежките вродени дефекти. Типовете тежки вродени дефекти са съответствали на най-често съобщаваните в общата популация и не е установен конкретен модел на аномалиите. Не се наблюдава промяна в честотата на спонтанни аборти, мъртво раждане или леки малформации. Употребата на Erelzi не се препоръчва по време на бременност.

Eтанерцепт преминава през плацентата и се открива в серума на кърмачета, чиито майки са лекувани с етанерцепт по време на бременността. Клиничното значение на този факт не е известно, обаче кърмачетата може да са изложени на повишен риск от инфекция. Обикновено не се препоръчва прилагането на живи ваксини на кърмачета до 16 седмици след последната доза Erelzi на майката.

Кърмене Има съобщения, че след подкожно приложение етанерцепт се екскретира в кърмата. При

лактиращи плъхове, след подкожно приложение етанерцепт се екскретира в млякото и се открива в серума на малките плъхчета. Тъй като имуноглобулините, подобно на много лекарствени продукти, могат да се екскретират в кърмата, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се спре терапията с Erelzi, като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет Липсват предклинични данни за пери- и постнаталната токсичност на етанерцепт и за ефектите

на етанерцепт върху фертилитета и общите репродуктивни възможности.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Най-често съобщаваните нежелани реакции са реакции на мястото на приложение (като болка,

подуване, сърбеж, зачервяване и кървене от мястото на инжектиране), инфекции (като инфекции на горните дихателни пътища, бронхит, инфекции на пикочния мехур и инфекции на кожата), алергични реакции, образуване на автоантитела, сърбеж и втрисане.

Сериозни нежелани реакции също са съобщавани за етанерцепт. TNF-антагонисти, като етанерцепт, повлияват имунната система и тяхната употреба може да засегне защитните механизми на организма срещу инфекция и рак. Сериозните инфекции засягат по-малко от 1 на 100 пациенти, лекувани с етанерцепт. Съобщенията включват фатални и животозастрашаващи инфекции и сепсис. При употребата на етанерцепт са съобщавани също различни случаи на

малигнени заболявания, включително рак на гърдата, белия дроб, кожата и лимфните възли (лимфом).

Съобщавани са също сериозни хематологични, неврологични и автоимунни реакции. Те включват редки съобщения за панцитопения и много редки съобщения за апластична анемия. Случаи на централна и периферна демиелинизация са наблюдавани рядко и респективно много рядко при приложение на етанерцепт. Има редки съобщения за лупус, състояния, свързани с лупус и васкулит.

Табличен списък на нежеланите реакции Следният списък от нежелани реакции се основава на опита от клиничните проучвания при възрастни и на постмаркетинговия опит.

В рамките на всеки системо-органен клас, нежеланите реакции са изброени като са използвани следните категории по честота (брой пациенти, за които се очаква да получат реакцията):

много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000

до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Инфекции и инфестации

 

Много чести

Инфекции (включително инфекции на горните дихателни

 

пътища, бронхит, цистит, кожни инфекции)*

Нечести

Сериозни инфекции (включително пневмония, целулит,

 

септичен артрит, сепсис и паразитна инфекция)*

Редки

Туберкулоза, опортюнистични инфекции (включително

 

инвазивни гъбични, протозойни, бактериални, атипични

 

микобактериални, вирусни инфекции и Legionella)*

С неизвестна

Listeria, реактивиране на хепатит B

честота

 

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи)

Нечести

Немеланомен кожен рак* (вж. точка 4.4)

Редки

Лимфом, меланом (вж. точка 4.4)

С неизвестна

Левкемия, Merkel-клетъчен карцином (вж. точка 4.4)

честота

 

Нарушения на кръвта и лимфната система

Нечести

Тромбоцитопения

Редки

Анемия, левкопения, неутропения, панцитопения*

Много редки

Апластична анемия*

Нарушения на имунната система

Чести

Алергични реакции (вж. Нарушения на кожата и подкожната

 

тъкан), образуване на автоантитела*

Нечести

Системен васкулит (включително васкулит, позитивен за

 

антитела срещу неутрофилите в цитоплазмата)

Редки

Сериозни алергични/анафилактични реакции (включително

 

ангиоедем, бронхоспазъм), саркоидоза

С неизвестна

Синдром на активиране на макрофагите*, влошаване на

честота

симптомите на дерматомиозит

 

Нарушения на нервната система

Редки

Гърчове

 

Демиелинизиращи процеси на ЦНС, предполагащи

 

множествена склероза или локализирани демиелинизиращи

 

заболявания, като неврит на зрителния нерв и трансверзален

 

миелит (вж. точка 4.4)

Много редки

Случаи на периферна демиелинизация, включително синдром

 

на Guillain-Barré, хронична възпалителна демиелинизираща

 

полиневропатия, демиелинизираща полиневропатия и

 

мултифокална моторна невропатия (вж. точка 4.4)

Нарушения на очите

 

Нечести

Увеит, склерит

 

 

Сърдечни нарушения

 

Редки

Застойна сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.4)

 

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Нечести

Интерстициална белодробна болест (включително пневмонит

 

и пулмонална фиброза)*

Хепатобилиарни нарушения

 

Редки

Повишени чернодробни ензими, автоимунен хепатит

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести

Сърбеж

Нечести

Ангиоедем, уртикария, обрив, псориазиформен обрив,

 

псориазис (включително нов пристъп или влошаване и

 

пустулозен, предимно по дланите и ходилата)

Редки

Кожен васкулит (включително левкоцитокластичен васкулит),

 

Синдром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе

Много редки

Токсична епидермална некролиза

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Редки

Подостър кожен лупус еритематодес, дискоиден лупус

 

еритематодес, лупус-подобен синдром

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести

Реакции на мястото на инжектиране (включително кървене,

 

посиняване, еритем, сърбеж, болка,

 

подуване)*

Чести

Треска

*вж. по-долу Описание на избрани нежелани реакции

Описание на избрани нежелани реакции

Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания

Наблюдавани са сто двадесет и девет (129) случаи на различни видове нови злокачествени заболявания при 4 114 пациенти с ревматоиден артрит, лекувани при клиничните проучвания с етанерцепт за максимум приблизително 6 години, включително 231 пациенти, лекувани с етанерцепт в комбинация с метотрексат при едно 2-годишно активно-контролирано проучване. Наблюдаваните честоти и заболеваемостта при тези клинични проучвания са сходни с очакваните за изследваната популация. Съобщават се общо 2 случая на злокачествени заболявания при клиничните проучвания с продължителност от приблизително 2 години, включващи 240 лекувани с етанерцепт пациенти с псориатичен артрит. При клиничните проучвания, провеждани за повече от 2 години с 351 пациенти с анкилозиращ спондилит, се съобщават 6 случая на злокачествени заболявания при лекуваните с етанерцепт пациенти. В група от 2 711 пациенти с плакатен псориазис, лекувани с етанерцепт в двойнослепи и открити проучвания за максимум 2,5 години, се съобщават 30 случая на злокачествени заболявания и 43 случая на немеланомен кожен рак.

Вгрупа от 7 416 пациенти, лекувани с етанерцепт при клиничните проучвания с ревматоиден артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит и псориазис, се съобщават 18 случая на лимфоми.

Впостмаркетинговия период също са получени съобщения за различни злокачествени заболявания (включително карцином на гърдата и белия дроб и лимфом) (вж. точка 4.4).

Реакции на мястото на инжектиране

В сравнение с пациентите на плацебо пациентите с ревматични заболявания, лекувани с етанерцепт, имат значително по-висока честота на реакциите на мястото на инжектиране (36 % спрямо 9 %). Реакциите на мястото на инжектиране обикновено възникват през първия месец. Средната продължителност е приблизително 3 до 5 дни. За повечето реакции на мястото на инжектиране в лечебните групи на етанерцепт не се прилага никакво лечение и повечето пациенти, на които е прилагано лечение, получават препарати за локално приложение като кортикостероиди или перорални антихистаминови средства. Освен това някои пациенти развиват повторни реакции на мястото на инжектиране, които се характеризират с кожна реакция на последното място на инжектиране заедно с едновременна поява на реакции на предишните места на инжектиране. Тези реакции по правило са преходни и не се появяват повторно с лечението.

При контролираните проучвания на пациенти с плакатен псориазис приблизително 13,6 % от пациентите, лекувани с етанерцепт, развиват реакции на мястото на инжектиране в сравнение с 3,4 % от получавалите плацебо пациенти през първите 12 седмици от лечението.

Сериозни инфекции

При плацебо-контролираните проучвания не се наблюдава никакво повишение на честотата на сериозните инфекции (фатални, животозастрашаващи или налагащи хоспитализация или интравенозни антибиотици). Сериозни инфекции възникват при 6,3 % от пациентите с ревматоиден артрит, лекувани с етанерцепт за максимум 48 месеца. Те включват абсцес (на различни места), бактериемия, бронхит, бурсит, целулит, холецистит, диария, дивертикулит, ендокардит (подозиран), гастроентерит, хепатит B, херпес зостер, рани на подбедриците, инфекции на устната кухина, остеомиелит, отит, перитонит, пневмония, пиелонефрит, сепсис, септичен артрит, синузит, кожна инфекция, кожни рани, инфекция на пикочните пътища, васкулит и ранева инфекция. При едно 2-годишно активно-контролирано проучване, при което пациентите са лекувани или само с етанерцепт, или само с метотрексат, или с етанерцепт в комбинация с метотрексат, честотите на сериозните инфекции са сходни между лечебните групи. Въпреки това не може да се изключи, че комбинацията от етанерцепт с метотрексат може да е свързана с повишение в честотата на инфекциите.

Няма разлики в честотите на инфекциите между пациентите, лекувани с етанерцепт, и тези, лекувани с плацебо за плакатен псориазис в плацебо-контролирани изпитвания с продължителност до 24 седмици. Сериозните инфекции, получени от лекуваните с етанерцепт пациенти, включват целулит, гастроентерит, пневмония, холецистит, остеомиелит, гастрит, апендицит, стрептококов фасциит, миозит, септичен шок, дивертикулит и абсцес. При двойнослепите и открити проучвания с псориатичен артрит 1 пациент съобщава за сериозна инфекция (пневмония).

По време на лечението с етанерцепт се съобщават сериозни и фатални инфекции. Съобщаваните патогени включват бактерии, микобактерии (включително туберкулоза), вируси и гъби. Някои възникват в рамките на няколко седмици след започване на лечение с етанерцепт при пациенти, които имат съпътстващи заболявания (напр. диабет, застойна сърдечна недостатъчност, анамнеза за активни или хронични инфекции) в допълнение към ревматоидния им артрит (вж. точка 4.4). Лечението с етанерцепт може да повиши смъртността при пациенти с установен сепсис.

Съобщава се за опортюнистични инфекции във връзка с етанерцепт, включително инвазивни гъбични, паразитни (включително протозойни), вирусни (включително herpes zoster), бактериални (включително Listeria и Legionella) и атипични микобактериални инфекции.

В група от сборни данни от клинични проучвания общата честота на опортюнистичните инфекции е 0,09 % за 15 402-те пациенти, получили етанерцепт. Адаптираната спрямо експозицията честота е 0,06 случая на 100 пациентогодини. От постмаркетинговия опит приблизително половината от всички съобщени случаи на опортюнистични инфекции в света са инвазивни гъбични инфекции. Най-често съобщаваните инвазивни гъбични инфекции са били причинени от Candida, Pneumocystis, Aspergillus и Histoplasma. Инвазивни гъбични инфекции са причината за повече от половината от смъртните случаи сред пациентите, развили опортюнистични инфекции. Мнозинството от съобщенията за смъртен изход са при пациенти с пневмония, причинена от Pneumocystis, неуточнени системни гъбични инфекции и аспергилоза (вж. точка 4.4).

Автоантитела

В различни моменти от време са изследвани за автоантитела серумни проби от възрастни пациенти. От пациентите с ревматоиден артрит, изследвани за антинуклеарни антитела (ANA), процентът на пациентите, които са позитивни за нови ANA (≥ 1:40), е по-висок при пациентите, лекувани с етанерцепт (11 %) отколкото при получавалите плацебо пациенти (5 %). Процентът на пациентите, които са позитивни за нови анти-двойноверижна ДНК антитела е също по-висок при радиоимунологично определяне (15 % от пациентите, лекувани с етанерцепт, в сравнение с 4 % от получавалите плацебо пациенти) и при определяне с Crithidia luciliae (3 % от пациентите, лекувани с етанерцепт, в сравнение с нито един от получавалите плацебо пациенти). Процентът пациенти, лекувани с етанерцепт, които развиват анти-кардиолипинови антитела, е повишен по сходен начин в сравнение с пациентите, получавали плацебо. Влиянието на дългосрочното лечение с етанерцепт върху развитието на автоимунни

заболявания не е известно.

Има редки съобщения за пациенти, включително пациенти положителни за ревматоиден фактор, които развиват други автоантитела заедно с лупус-подобен синдром или обриви, които са съвместими с подострия кожен лупус или дискоидния лупус по клинична картина и от биопсия.

Панцитопения и апластична анемия

Има постмаркетингови съобщения за панцитопения и апластична анемия, някои от които с фатален изход (вж. точка 4.4).

Интерстициална белодробна болест

Има постмаркетингови съобщения за интерстициална белодробна болест (включително пневмонит и пулмонална фиброза), понякога с фатален изход.

Съпътстващо лечение с анакинра

При проучвания, когато възрастни пациенти получават съпътстващо лечение с етанерцепт плюс анакинра, се наблюдава по-висока честота на сериозните инфекции в сравнение с етанерцепт самостоятелно и 2 % от пациентите (3/139) развиват неутропения (абсолютен брой

неутрофили < 1000/mm3). Докато е с неутропения един пациент развива целулит, който отшумява след хоспитализирането (вж. точки 4.4 и 4.5).

Педиатрична популация

Нежелани реакции при педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит

По правило нежеланите реакции при педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит са сходни по честота и вид с тези, наблюдавани при възрастни пациенти. Разликите от възрастните и други специални съображения се обсъждат в следващите абзаци.

Наблюдаваните видове инфекции в клиничните проучвания при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит на възраст от 2 до 18 години по правило са леки до умерени и съответстват на наблюдаваните често при амбулаторни групи деца. Съобщаваните тежки нежелани реакции включват варицела с признаци и симптоми на асептичен менингит, който отшумява без последствия (вж. също точка 4.4), апендицит, гастроентерит, депресия/личностно разстройство, кожни рани, езофагит/гастрит, септичен шок от група A стрептококи, захарен диабет тип I и мекотъканни и постоперативни раневи инфекции.

При едно проучване при деца с ювенилен идиопатичен артрит на възраст от 4 до 17 години 43 от 69 (62 %) деца развиват инфекция, докато получават етанерцепт за период от 3 месеца от проучването (част 1 - открита), а честотата и тежестта на инфекциите са сходни при

58 пациенти, завършили 12 месеца от откритото продължение на терапията. Видът и процентът на нежеланите реакции при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит са сходни с тези, наблюдавани при проучвания с етанерцепт при възрастни пациенти с ревматоиден артрит, и повечето са леки. Няколко нежелани реакции се съобщават по-често при 69 пациенти с ювенилен идиопатичен артрит, получаващи 3 месеца етанерцепт, в сравнение с 349 възрастни пациенти с ревматоиден артрит. Тук се включват главоболие (19 % от пациентите, 1,7 събития на пациентогодина), гадене (9 %, 1,0 събитие на пациентогодина), коремни болки (19 %, 0,74 събития на пациентогодина) и повръщане (13 %, 0,74 събития на пациентогодина).

Има 4 съобщения за синдром на активиране на макрофагите от клинични изпитвания при ювенилен идиопатичен артрит.

Има съобщения за възпалително заболяване на червата и увеит при пациенти с ЮИА, лекувани с етанерцепт, от постмаркетингови източници, включително и много малък брой случаи, показващи положителна реакция при повторно прилагане (вж. точка 4.4).

Нежелани реакции при педиатрични пациенти с плакатен псориазис

В едно 48-седмично проучване при 211 деца на възраст от 4 до 17 години с плакатен псориазис в детска възраст, съобщените нежелани реакции са подобни на наблюдаваните в предишни проучвания при възрастни с плакатен псориазис.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Не се наблюдава никаква ограничаваща дозата токсичност по време на клиничните проучвания на пациенти с ревматоиден артрит. Най-високото оценявано дозово ниво е интравенозна натоварваща доза от 32 mg/m2, последвана от подкожни дози от 16 mg/m2, прилагани два пъти седмично. Един пациент с ревматоиден артрит по грешка си е прилагал сам 62 mg етанерцепт подкожно два пъти седмично за 3 седмици без да получи нежелани ефекти. Няма известен антидот за етанерцепт.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на тумор-некротизиращия фактор алфа (TNF-α), ATC код: L04AB01

Erelzi е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Тумор-некротизиращият фактор (TNF) е доминиращ цитокин във възпалителния процес на ревматоидния артрит. Повишени нива на TNF се откриват също в синовията и псориатичните плаки на пациенти с псориатичен артрит и в серума и синовиалната тъкан на пациенти с анкилозиращ спондилит. При плакатен псориазис инфилтрацията от клетките на възпалението, включително T-клетки, води до повишени нива на TNF в псориатичните лезии в сравнение с нивата в незасегнатата кожа. Етанерцепт е конкурентен инхибитор на свързването на TNF към неговите рецептори на повърхността на клетките и така инхибира биологичната активност на TNF. TNF и лимфотоксин са проинфламаторни цитокини, които се свързват с два отделни рецептора на клетъчната повърхност: 55-килодалтоновия (p55) и 75-килодалтоновия (p75) рецептори за тумор-некротизиращия фактор (TNFR). И двата TNFR в естествени условия съществуват като мембранносвързани и разтворими форми. Счита се, че разтворимите TNFR регулират биологичната активност на TNF.

TNF и лимфотоксин съществуват предимно като хомотримери, като биологичната им активност зависи от кръстосаното свързване на TNFR на клетъчната повърхност. Димерните разтворими рецептори като етанерцепт притежават по-висок афинитет за TNF от мономерните рецептори и са значително по-мощни конкурентни инхибитори на свързването на TNF към клетъчните му рецептори. Освен това използването на Fc района на имуноглобулините като фузионен елемент в конструкцията на димерен рецептор дава по-дълъг серумен полуживот.

Механизъм на действие По-голяма част от патологичните състояния на ставите при ревматоиден артрит и анкилозиращ

спондилит и на кожата при плакатен псориазис се медиират от проинфламаторни молекули, които са свързани в мрежа, контролирана от TNF. Смята се, че механизмът на действие на етанерцепт е неговото конкурентно инхибиране на свързването на TNF към TNFR от

клетъчната повърхност, което предотвратява медиираните от TNF клетъчни отговори, като прави TNF биологично неактивен. Етанерцепт може също да модулира биологичните отговори, контролирани от допълнителни молекули по-надолу в сигналния път (напр. цитокини, адхезионни молекули или протеинази), които се индуцират или регулират от TNF.

Клинична ефикасност и безопасност Тази част представя данни от четири рандомизирани контролирани проучвания при възрастни с

ревматоиден артрит, едно проучване при възрастни с псориатичен артрит, едно проучване при възрастни с анкилозиращ спондилит, едно проучване при възрастни с аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени, четири проучвания при възрастни с плакатен псориазис, три проучвания при ювенилен идиопатичен артрит и едно проучване при педиатрични пациенти с плакатен псориазис.

Възрастни пациенти с ревматоиден артрит

Ефикасността на етанерцепт е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано проучване. Проучването оценява 234 възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит, които са имали неуспешно лечение с поне едно, но не повече от четири от модифициращите болестта антиревматоидни средства (МБАРС). Прилагани са дози от 10 mg или 25 mg етанерцепт или плацебо подкожно два пъти седмично в продължение на 6 последователни месеца. Резултатите от това контролирано проучване се изразяват в процентно подобрение на ревматоидния артрит, като се използват критериите за отговор на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology) (ACR).

Отговорите ACR 20 и 50 са по-високи при пациентите, лекувани с етанерцепт, на 3-я и 6-я месец, отколкото при пациентите, получавали плацебо (ACR 20: етанерцепт 62 % и 59 %, плацебо 23 % и 11 % съответно на 3-я и 6-я месец; ACR 50: етанерцепт 41 % и 40 %, плацебо

8 % и 5 % съответно на 3-я и 6-я месец; p < 0,01 етанерцепт спрямо плацебо във всички времеви моменти както за ACR 20, така и ACR 50 отговора).

Приблизително 15 % от лицата, които получават етанерцепт, достигат ACR 70 отговор на 3-я и 6-я месец към по-малко от 5 % от лицата в рамото на плацебо. Измежду пациентите, получаващи етанерцепт, клиничните отговори обикновено се наблюдават в рамките на 1 до 2 седмици след започване на терапията и почти винаги възникват до 3-я месец. Наблюдава се дозов отговор. Резултатите с 10 mg са междинни между плацебо и 25 mg. Етанерцепт е значимо по-добър от плацебо по всички компоненти на критериите на ACR, както и по другите мерки за активност на заболяването при ревматоидния артрит, които не са включени в критериите за отговор на ACR като сутрешната скованост. Въпросникът за оценка на здравето (Health Assessment Questionnaire) (HAQ), който включва инвалидност, виталност, психично здраве, общо здравословно състояние и подразделите на свързаното с артрита здравословно състояние, е прилаган на всеки 3 месеца по време на проучването. Всички подраздели на HAQ са подобрени при пациентите, лекувани с етанерцепт, в сравнение с контролите на 3-я и 6-я месец.

След спиране на етанерцепт симптомите на артрита обикновено се възобновяват в рамките на един месец. Въз основа на резултатите от откритите проучвания възобновяването на лечението с етанерцепт след спирането му за максимум 24 месеца води до същите по величина отговори, както при пациентите, които получават етанерцепт без прекъсване на терапията. Продължителни трайни отговори се наблюдават за максимум 10 години в откритите разширени проучвания, когато пациентите са получавали етанерцепт без прекъсване.

Ефикасността на етанерцепт е сравнена с метотрексат при едно трето рандомизирано, активно- контролирано проучване със заслепени рентгенографски оценки като първична крайна точка при 632 възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит (< 3 години давност), които никога не са получавали лечение с метотрексат. Прилагани са дози от 10 mg или 25 mg етанерцепт подкожно (s.c.) два пъти седмично за максимум 24 месеца. Дозите метотрексат са увеличавани от 7,5 mg/седмица до максимум 20 mg/седмица през първите 8 седмици от проучването и са прилагани в продължение на 24 месеца. Клинично подобрение, включително начало на действието в рамките на 2 седмици, с етанерцепт 25 mg е подобно на наблюдаваното при

предхождащите проучвания и е поддържано за 24 месеца. На изходното ниво пациентите имат умерена степен на инвалидност със средни HAQ скорове от 1,4 до 1,5. Лечението с етанерцепт 25 mg води до значително подобрение на 12-я месец, като около 44 % от пациентите постигат нормален HAQ скор (по-малко от 0,5). Тази полза се подържа до 2-та година от това проучване.

При това проучване структурното увреждане на ставите е оценено рентгенографски и се изразява като промяна в общия скор (Total Sharp Score, TSS) и неговите компоненти, скора за ерозиите и скора за стесняване на ставната цепка (Joint Space Narrowing, JSN). Рентгенографските снимки на ръката/китката и ходилото са разчитани на изходното ниво и на 6-я, 12-я и 24-я месец. Дозата от 10 mg етанерцепт има съответно по-слаб ефект върху структурното увреждане отколкото дозата от 25 mg. Етанерцепт 25 mg има значимо превъзходство спрямо метотрексат за скоровете за ерозиите както на 12-я, така и на 24-я месец. Разликите в TSS и JSN не са статистически значими между метотрексат и етанерцепт 25 mg. Резултатите са показани на фигурата по-долу.

Рентгенографска прогресия: сравнение на етанерцепт спрямо метотрексат при пациенти с РА с давност < 3 години

Етанерцепт 25 mg

При едно друго активно-контролирано, двойносляпо, рандомизирано проучване са сравнени клиничната ефикасност, безопасността и рентгенографската прогресия при пациенти с РА, лекувани само с етанерцепт (25 mg два пъти седмично), само с метотрексат (7,5 до 20 mg седмично, медиана на дозата 20 mg) и на комбинация от етанерцепт и метотрексат, започнати едновременно, при 682 възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит с давност от 6 месеца до 20 години (медиана 5 години), които са имали по-лош от задоволителния отговор към поне 1 модифициращо болестта антиревматично средство (МБАРС) с изключение на метотрексат.

Пациентите в терапевтичната група на етанерцепт в комбинация с метотрексат имат значимо по-големи ACR 20, ACR 50, ACR 70 отговори и подобрение на скоровете DAS и HAQ, както на седмица 24, така и на седмица 52, от пациентите в която и да е от групите на самостоятелна терапия (резултатите са показани в таблицата по-долу). След 24 месеца са наблюдавани също значими предимства за етанерцепт в комбинация с метотрексат в сравнение с монотерапията с етанерцепт и монотерапията с метотрексат.

Резултати за клинична ефикасност на 12-я месец: сравнение на етанерцепт спрямо

метотрексат спрямо етанерцепт в комбинация с метотрексат при пациенти с РА с давност от 6 месеца до 20 години

 

 

 

 

Етанерцепт +

Крайна точка

 

Метотрексат

Етанерцепт

Метотрексат

 

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR Отговориa

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5% †,ϕ

 

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2% †, ϕ

 

ACR 70

16.7%

22.0%

39.8% †, ϕ

DAS

Изходен скорb

5,5

5,7

5,5

 

Скор на седмица 52b

3,0

3,0

2,3 †, ϕ

 

Ремисияc

14%

18%

37% †, ϕ

HAQ

Изходно ниво

1,7

1,7

1,8

 

Седмица 52

1,1

1,0

0,8 †, ϕ

a:Пациентите, които не завършват 12 месеца в проучването, се приемат за нон-респондери.

b:Стойностите за Скора за активност на заболяването (DAS) са средни.

c:Ремисията се дефинира като DAS< 1,6

Чифтово сравнение на p-стойности: † = p < 0,05 за сравненията на етанерцепт + метотрексат

спрямо метотрексат и ϕ= p < 0,05 за сравненията на етанерцепт + метотрексат спрямо етанерцепт.

Рентгенографската прогресия след 12 месеца е значимо по-малка в групата на етанерцепт отколкото в групата на метотрексат, докато комбинацията е значимо по-добра от който и да е вид монотерапия при забавяне на рентгенографската прогресия (вж. фигурата по-долу).

Рентгенографска прогресия: сравнение на етанерцепт спрямо метотрексат спрямо етанерцепт в комбинация с метотрексат при пациенти с РА с давност от 6 месеца до 20 години (резултати на 12-я месец)

Етанерцепт Етанерцепт + Метотрексат

Чифтово сравнение на p-стойности: * = p < 0,05 за сравнения на етанерцепт спрямо метотрексат, † = p < 0,05 за сравнения на етанерцепт + метотрексат спрямо метотрексат, и ϕ= p < 0,05 за сравнения на етанерцепт + метотрексат спрямо етанерцепт

Значими предимства за етанерцепт в комбинация с метотрексат в сравнение с монотерапията с етанерцепт и монотерапията с метотрексат се наблюдават също след 24 месеца. По подобен

начин значимите предимства за монотерапията с етанерцепт в сравнение с монотерапията с метотрексат също се наблюдават след 24 месеца.

При един анализ, при който всички отпаднали от проучването пациенти по каквато и да е причина се разглеждат като имащи прогресия, процентът на пациентите без прогресия (промяна в TSS ≤ 0,5) на 24-я месец е по-висок в групата на етанерцепт в комбинация с метотрексат в сравнение с групите само на етанерцепт и само на метотрексат (съответно 62 %, 50 % и 36 %; p < 0,05). Разликата между етанерцепт самостоятелно и метотрексат самостоятелно също е значима (p < 0,05). Измежду пациентите, които завършват пълни

24 месеца на терапия при проучването, честотите на липса на прогресия са съответно 78 %, 70 % и 61 %.

Безопасността и ефикасността на 50 mg етанерцепт (две подкожни инжекции от 25 mg), прилаган веднъж седмично, са оценени при едно двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 420 пациенти с активен РА. При това проучване 53 пациенти получават плацебо, 214 пациенти получават 50 mg етанерцепт веднъж седмично, а 153 пациенти получават 25 mg етанерцепт два пъти седмично. Профилите на безопасност и ефикасност на двата вида лечебни схеми с етанерцепт са сравними на седмица 8 по ефектите си върху признаците и симптомите на РА. Данните на седмица 16 не показват сравнимост (не по-малка ефективност) между двете схеми. Установено е, че единична инжекция от 50 mg/ml етанерцепт е биоеквивалентна на две едновременно приложени инжекции по 25 mg/ml.

Възрастни пациенти с псориатичен артрит

Ефикасността на етанерцепт е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано проучване при 205 пациенти с псориатичен артрит. Пациентите са между 18 и 70-годишна възраст и имат активен псориатичен артрит (≥ 3 подути стави и ≥ 3 болезнени стави) в поне една от следните форми: (1) засягане на дисталните интерфалангеални (DIP) стави; (2) полиартрит (липса на ревматоидни възли и наличие на псориазис); (3) мутилиращ артрит; (4) асиметричен псориатичен артрит; или (5) спондилит-подобна анкилоза. Пациентите имат също плакатен псориазис с квалифицираща таргетна лезия с диаметър ≥ 2 cm. Пациентите са лекувани преди това с НСПВС (86 %), МБАРС (80 %) и кортикостероиди (24 %). Пациентите, които понастоящем са на лечение с метотрексат (стабилни за ≥ 2 месеца), могат да продължат на стабилна доза от ≤ 25 mg/седмица метотрексат. Прилагани са подкожно дози от 25 mg от етанерцепт (въз основа на проучванията за установяване на дозата при пациенти с ревматоиден артрит) или плацебо два пъти седмично за 6 месеца. В края на двойносляпото проучване пациентите са имали възможност да се включат в дългосрочно открито продължаващо проучване с общо времетраене две години.

Клиничните отговори са изразени като процент от пациентите, постигащи ACR 20, 50 и 70 отговор, и проценти подобрение според критериите за отговор при псориатичен артрит (PsARC). Резултатите са обобщени в таблицата по-долу.

Отговори на пациентите с псориатичен артрит

при едно плацебо-контролирано проучване

 

 

Процент от пациентите

Отговор с псориатичен артрит

Плацебо

Eтанерцептa

 

 

n = 104

n = 101

ACR 20

3-я месец

59b

 

6-я месец

50b

ACR 50

3-я месец

38b

 

6-я месец

37b

ACR 70

3-я месец

11b

 

6-я месец

9c

PsARC

3-я месец

72b

 

6-я месец

70b

a:25 mg етанерцепт подкожно два пъти седмично

b:p < 0,001, етанерцепт спрямо плацебо

c:p < 0,01, етанерцепт спрямо плацебо

Сред пациентите с псориатичен артрит, които получават етанерцепт, клиничните отговори са явни по време на първата визита (4 седмици) и се поддържат през 6-те месеца на терапията. Етанерцепт е значимо по-добър от плацебото по всички мерки за активност на заболяването (p < 0,001), а отговорите са сходни със и без съпътстваща терапия с метотрексат. Качеството на

живот при пациенти с псориатичен артрит е оценено във всеки времеви момент чрез индекса за инвалидност на HAQ. Скорът от индекса за инвалидност е подобрен значително във всички времеви моменти при пациенти с псориатичен артрит, лекувани с етанерцепт, в сравнение с плацебо (p < 0,001).

Рентгенографските изменения са оценени в проучването на псориатичен артрит. Рентгенографски снимки на ръце и китки са правени на изходното ниво и на 6, 12 и 24 месец. Измененият скор TSS на 12 месеца е даден в таблицата по-долу. При един анализ, при който всички отпаднали от проучването пациенти по каквато и да е причина се разглеждат като имащи прогресия, процентът на пациентите без прогресия (промяна в TSS ≤ 0,5) на 12-я месец е по-висок в групата на етанерцепт в сравнение с групата на плацебо (респективно 73 % спрямо 47 %, p ≤ 0,001). Ефектът на етанерцепт върху рентгенографската прогресия се запазва при пациенти, които продължават с лечение през втората година. Забавянето на увреждането на периферните стави се наблюдава при пациенти със засягане на ставите от симетричен полиартрит.

Средногодишна (SE) промяна от изходното ниво в общия скор (Total Sharp

Score)

 

Плацебо

Етанерцепт (n = 101)

Време

(n = 104)

 

Месец 12

1,00 (0,29)

−0,03 (0,09)a

SE = стандартна грешка

 

 

a. p = 0,0001

 

 

Лечението с етанерцепт води до подобрение на физическата функция по време на двойнослепия период и тази полза се запазва по време на по-продължителната експозиция от максимум 2 години.

Липсват достатъчно доказателства за ефикасността на етанерцепт при пациенти с подобни на анкилозиращ спондилит и на инвалидизиращ артрит псориатични артропатии поради малкия брой изследвани пациенти.

Не е провеждано проучване при пациенти с псориатичен артрит чрез използване на схема на прилагане с 50 mg веднъж седмично. Доказателствата за ефикасност на схемата на прилагане веднъж дневно при тази група пациенти се основават на данните от проучването при

пациентите с анкилозиращ спондилит.

Възрастни пациенти с анкилозиращ спондилит

Ефикасността на етанерцепт при анкилозиращ спондилит е оценена в 3 рандомизирани, двойнослепи проучвания, сравняващи приложението на 25 mg етанерцепт два пъти седмично с плацебо. Набрани са общо 401 пациенти, от които 203 са лекувани с етанерцепт. Най-голямото от тези проучвания (n = 277) набира пациенти, които са между 18 и 70-годишна възраст и имат активен анкилозиращ спондилит, дефиниран скор по визуална аналогова скала (VAS) от ≥ 30 за средна продължителност и интензитет на сутрешната скованост плюс VAS скор от ≥ 30 за поне 2 от следните 3 параметри: обща оценка на пациента, средната от стойностите на VAS за нощна гръбначна болка и обща гръбначна болка, средното от 10-те въпроса от Функционален индекс на Бат за анкилозиращ спондилит (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) (BASFI).

Пациентите, получаващи МБАРС, НСПВС или кортикостероиди, могат да ги продължат в стабилни дози. Пациентите с пълна анкилоза на гръбначния стълб не са включени в проучването. Прилагани са дози от 25 mg етанерцепт (въз основа на проучванията за определяне на дозата при пациенти с ревматоиден артрит) или плацебо подкожно два пъти седмично за 6 месеца на 138 пациенти.

Първичната мярка за ефикасност (ASAS 20) е ≥ 20 % подобрение по поне 3 от 4 от домейните на Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) (общи оценки на пациентите, болка в гърба,

BASFI и възпаление) и липса на влошаване в оставащия домейн. Отговорите ASAS 50 и 70 използват същите критерии със съответно 50 % подобрение или 70 % подобрение.

В сравнение с плацебо лечението с етанерцепт води до значими подобрения в ASAS 20, ASAS 50 и ASAS 70 до 2 седмици след започване на терапията.

Отговори на пациентите с анкилозиращ

спондилит при едно плацебо-контролирано проучване

 

 

Процент от пациентите

Отговор на

Плацебо

Етанерцепт

анкилозиращия

N = 139

N = 138

спондилит

 

 

ASAS 20

 

 

седмици

46a

месеца

60a

6 месеца

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

седмици

24a

месеца

45a

6 месеца

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

седмици

12b

месеца

29b

6 месеца

28b

 

 

 

 

a:p< 0,001, етанерцепт спрямо плацебо

b:p = 0,002, етанерцепт спрямо плацебо

Измежду пациентите с анкилозиращ спондилит, които получават етанерцепт, клиничните отговори са явни по време на първата визита (2 седмици) и се поддържат през 6-те месеца на терапията. Отговорите са сходни при пациентите, които получават или не получават съпътстващо лечение на изходното ниво.

Подобни резултати са получени и при 2-те по-малки проучвания с анкилозиращ спондилит.

При четвъртото проучване безопасността и ефикасността на 50 mg етанерцепт (две подкожни инжекции от 25 mg), прилагани веднъж седмично, спрямо 25 mg етанерцепт, прилагани два пъти седмично, са оценени при едно двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 356 пациенти с активен анкилозиращ спондилит. Профилите на безопасност и ефикасност на схемите с 50 mg веднъж седмично и 25 mg два пъти седмично са сходни.

Възрастни пациенти с аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени

Ефикасността на етанерцепт при пациенти с аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени (non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-AxSpa) е оценена в рандомизирано, 12-

седмично, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване. Проучването оценява 215 възрастни пациенти (модифицирана “intent-to-treat” (ITT) популация) с активен nr-AxSpa (възраст от 18 до 49 години), определени като онези пациенти, които отговарят на критериите за аксиален спондилоартрит по класификацията на ASAS, но не и на модифицираните нюйоркски критерии за AC. Изисква се също пациентите да имат недостатъчен отговор или непоносимост към две или повече НСПВС. През двойнослепия период пациентите приемат етанерцепт 50 mg седмично или плацебо за 12 седмици. Първичната мярка за ефикасност (ASAS 40) е 40 % подобрение по най-малко три от четирите домейна на ASAS и липса на влошаване в оставащия домейн. Двойнослепият период е последван от открит период, през който всички пациенти приемат етанерцепт 50 mg седмично за максимум допълнително 92 седмици. На изходно ниво и на седмица 12 и 104 се провеждат изследвания с ЯМР на сакроилиачната става и гръбначния стълб за оценка на възпалението.

В сравнение с плацебо лечението с етанерцепт води до статистически значимо подобрение в ASAS 40, ASAS 20 и ASAS 5/6. Наблюдава се и значимо подобрение на частичната ремисия по ASAS и BASDAI 50. Резултатите на седмица 12 са показани в таблицата по-долу.

Отговор по отношение на ефикасността в плацебо-контролирано проучване при nr-

AxSpa: дял на пациентите, достигнали крайните точки

Клинични отговори през

Плацебо

Етанерцепт

двойнослепия период на

N = 106 до 109*

N = 103 до 105*

седмица 12

 

 

ASAS** 40

15,7

32,4б

ASAS 20

36,1

52,4в

10,4

33,0а

Частична ремисия по ASAS

11,9

24,8в

BASDAI*** 50

23,9

43,8б

* Някои пациенти не предоставят пълни данни за всяка от крайните точки.

**ASAS = Международно дружество за оценка на спондилоартрита (Assessments in

Spondyloarthritis International Society)

***Индекс за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing

Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI)

а: p < 0,001, б:< 0,01 и в:< 0,05 съответно между етанерцепт и плацебо

На седмица 12 при пациентите, приемащи етанерцепт, има статистически значимо подобрение на оценката според критериите на Канадския консорциум за изследване на спондилоартрита

(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC) за сакроилиачната става, измерено чрез ЯМР. Коригираното средно изменение спрямо изходната стойност е 3,8 за лекуваните с етанерцепт (n = 95) спрямо 0,8 за приемалите плацебо (n = 105) пациенти (p< 0,001). На седмица 104 средната промяна от изходното ниво на SPARCC скора, измерена чрез ЯМР, за всички пациенти, лекувани с етанерцепт, e 4,64 за сакроилиачната става (n = 153) и 1,40 за гръбначния стълб (n = 154).

Етанерцепт демонстрира статистически значимо по-голямо подобрение на седмица 12 спрямо изходната стойност в сравнение с плацебо при повечето оценки на качеството на живот и

физическите функции, свързани със здравословното състояние, включително функционалния индекс при анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI

), общата оценка на здравословното състояние по EuroQol 5D и оценката на физическия компонент по SF-36.

Клиничните отговори сред пациентите с nr-AxSpa, приемали етанерцепт, са видни към момента на първата визита (2 седмици) и се запазват през 2-те години лечение. Подобрението в качеството на живот и физическите функции, свързани със здравословното състояние, също се запазва през 2-те години лечение. Данните от 2-те години не разкриват нови находки, свързани с безопасността. На седмица 104, 8 oт участниците са имали прогресия до Степен 2 (двустранно), оцененa чрез рентгенографско изследване, според модифицираните Нюйоркски критерии за радиологичност (New York Radiological Grade), показателно за аксиална спондилоартропатия.

Възрастни пациенти с плакатен псориазис

Етанерцепт се препоръчва за употреба при пациенти, както е дефинирано в точка 4.1. Пациентите, които „не успяват да отговорят” в таргетната група, са дефинирани чрез недостатъчен отговор (PASI < 50 или PGA по-слаб от добър) или влошаване на заболяването по време на лечението, и които са получавали адекватна доза за достатъчно дълго време, за да се оцени отговора с поне всеки от трите налични основни видове системна терапия.

Ефикасността на етанерцепт спрямо другите видове системна терапия при пациентите с умерено тежък до тежък псориазис (отговарящи на други видове системна терапия) не е оценявана при проучвания директно сравняващи етанерцепт с други видове системна терапия. Вместо това безопасността и ефикасността на етанерцепт са оценени при четири рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания. Първичната крайна точка за ефикасност и при четирите проучвания е частта от пациентите във всяка лечебна група, които постигат PASI 75 (т.е. поне 75 % подобрение на скора от Psoriasis Area and Severity Index от изходното ниво) на седмица 12.

Проучване 1 е фаза 2 проучване при пациенти с активен, но клинично стабилен плакатен псориазис, засягащ ≥ 10 % от повърхността на тялото, които са на възраст ≥ 18 години. Сто и дванадесет (112) пациенти са рандомизирани да получават доза от 25 mg етанерцепт (n = 57) или плацебо (n = 55) два пъти седмично за 24 седмици.

Проучване 2 оценява 652 пациенти с хроничен плакатен псориазис, като използва същите критерии за включване както проучване 1 с добавяне на минимална площ на псориазиса и индекс на тежест (PASI) 10 при скрининга. Етанерцепт се прилага в дози от 25 mg веднъж седмично, 25 mg два пъти седмично или 50 mg два пъти седмично за 6 последователни месеца. По време на първите 12 седмици от двойнослепия лечебен период пациентите получават плацебо или една от горните три дози етанерцепт. След 12 седмици лечение пациентите в групата на плацебо започват заслепено лечение с етанерцепт (25 mg два пъти седмично), а пациентите в групата на активно лечение продължават до седмица 24 на дозата, към която първоначално са рандомизирани.

Проучване 3 оценява 583 пациенти и има същите критерии за включване както проучване 2. Пациентите в това проучване получават доза от 25 mg или 50 mg етанерцепт или плацебо два пъти седмично за 12 седмици и след това всички пациенти получават открито лечение с 25 mg етанерцепт два пъти седмично за допълнителни 24 седмици.

Проучване 4 оценява 142 пациенти и има същите критерии за включване като проучвания 2 и 3. Пациентите в това проучване получават доза от 50 mg етанерцепт или плацебо веднъж седмично за 12 седмици и след това всички пациенти получават открито лечение с 50 mg етанерцепт веднъж седмично за допълнителни 12 седмици.

При проучване 1 в групата на лечение с етанерцепт значимо по-голяма част от пациентите са с PASI 75 отговор на седмица 12 (30 %) в сравнение с групата, получаваща плацебо (2 %)

(p < 0,0001). На седмица 24, 56 % от пациентите в групата, лекувана с етанерцепт, са постигнали PASI 75 в сравнение с 5 % от получавалите плацебо пациенти. Основните резултати от проучвания 2, 3 и 4 са показани по-долу.

Отговори на пациентите с псориазис при проучвания 2, 3 и 4

 

Проучване 2

 

 

 

Проучване 3

 

Проучване 4

 

 

Плацеб

------Етанерцепт------

Плацеб

---Етанерцепт---

Плацеб

---Етанерцепт---

 

25 mg

50 mg

25 mg

50 mg

50 mg

50 mg

 

о

о

о

 

 

ДПС

ДПС

 

ДПС

ДПС

 

ВС

ВС

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

Отговор

 

 

 

 

сед. 12

сед.

сед.

сед.

сед.

сед. 12

сед. 12 сед. 12

сед. 12

сед. 12 сед. 24a

(%)

24a

24a

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

чист или

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

почти

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

чист

34*

49*

39*

57*

39*

*p ≤ 0,0001 в сравнение с плацебо

a.Не са правени статистически сравнения с плацебо на седмица 24 при проучвания 2 и 4, тъй като изходната група на плацебо започва да получава етанерцепт 25 mg ДПС или 50 mg веднъж седмично от седмица 13 до седмица 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Чист или почти чист се дефинира като 0 или 1 по скалата от 0 до 5.

Измежду пациентите с плакатен псориазис, които получават етанерцепт, значими отговори, в сравнение с плацебо, са видими по време на първата визита (2 седмици) и се поддържат през 24-те седмици от терапията.

Проучване 2 има период на отнемане на лекарството, по време на който пациентите, достигнали подобрение на PASI от най-малко 50 % на седмица 24, спират лечението. Пациентите са наблюдавани без лечение за поява на ребаунд ефект (PASI ≥ 150 % от изходния) и за времето на рецидива (дефиниран като загуба на поне половината от постигнатото подобрение между изходното ниво и седмица 24). По време на периода на отнемане симптомите на псориазиса постепенно се появяват отново с медиана на времето до рецидива на заболяването от 3 месеца. Не се наблюдават ребаунд пристъп на заболяването и свързани с псориазиса сериозни нежелани реакции. Има известни доказателства в подкрепа на ползата от повторно лечение с етанерцепт при пациенти, отговарящи първоначално на лечението.

При проучване 3 повечето пациенти (77 %), които първоначално са рандомизирани на 50 mg два пъти седмично и са имали повишаване на дозата етанерцепт на седмица 12 до 25 mg два пъти седмично, поддържат своя PASI 75 отговор до седмица 36. За пациентите, които получават 25 mg два пъти седмично по време на проучването, PASI 75 отговорът продължава да се подобрява между седмици 12 и 36.

При проучване 4 в групата на лечение с етанерцепт по-голям дял от пациентите са с PASI 75 на седмица 12 (38 %) в сравнение с групата, получаваща плацебо (2 %) (p < 0,0001). За пациентите, получавали 50 mg веднъж седмично през цялото проучване, отговорите за ефикасност продължават да се подобряват, като 71 % постигат PASI 75 на седмица 24.

В дългосрочни (до 34 месеца) открити проучвания, при които етанерцепт се прилага без прекъсване, клиничните отговори се запазват и безопасността е сравнима с по-краткосрочните проучвания.

Анализът на данните от клиничните проучвания не разкрива никакви болестни характеристики на изходно ниво, които биха помогнали на лекарите в избора на най-подходящия вариант на

прилагане (с прекъсване или без прекъсване). Следователно изборът на лечение със или без прекъсване трябва да се базира на преценката на лекаря и нуждите на отделния пациент.

Антитела срещу етанерцепт

Открити са антитела срещу етанерцепт в серума на някои пациенти, лекувани с етанерцепт. Тези антитела по правило не са неутрализиращи и са преходни. По всяка вероятност няма връзка между развитието на антитела и клиничния отговор или нежеланите реакции.

Педиатрична популация

Педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит

Безопасността и ефикасността на етанерцепт са оценени при едно проучване от две части при 69 деца с протичащ като полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит, които имат различно по вид начало на ювенилния идиопатичен артрит (полиартрит, олигоартрит, системна форма). Набрани са пациенти на възраст от 4 до 17 години с умерена до тежка активност на протичащия като полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит, които са рефрактерни или с непоносимост към метотрексат. Пациентите остават на постоянна доза от едно нестероидно противовъзпалително средство и/или преднизон (< 0,2 mg/kg/ден или максимум 10 mg). При част 1 всички пациенти получават 0,4 mg/kg (максимум 25 mg на доза) етанерцепт подкожно два пъти седмично. При част 2 пациентите с клиничен отговор на 90. ден са рандомизирани да останат на етанерцепт или да получават плацебо за четири месеца и се оценяват за пристъп на заболяването. Отговорите са измерени чрез ACR Pedi 30, определена като ≥ 30 % подобрение в поне три от шест и ≥ 30 % влошаване в не повече от един от шест основни критерия на JRA, включително брой на засегнатите стави, ограничение на движението, общи оценки на лекаря и пациента/родителя, функционална оценка и скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ). Пристъп на заболяването се дефинира като ≥ 30 % влошаване на три от шест основни критерия на JRA и ≥ 30 % подобрение на не повече от един от шестте основни критерия на JRA и минимум две засегнати стави.

При част 1 от проучването 51 от 69 (74 %) пациенти показват клиничен отговор и влизат в част 2. При част 2, 6 от 25 (24 %) пациенти, оставащи на етанерцепт, получават пристъп на заболяването в сравнение с 20 от 26 (77 %) пациенти, получаващи плацебо (p = 0,007). От началото на част 2 средното време до пристъпа е ≥ 116 дни за пациентите, които получават етанерцепт, и 28 дни за пациентите, които поучават плацебо. Някои от пациентите, които показват клиничен отговор на 90. ден и влизат в част 2 на проучването, като остават на етанерцепт, продължават да се подобряват от 3-я месец до 7-я месец, докато тези, получаващи плацебо, не се подобряват.

При едно открито продължение на проучването, 58 педиатрични пациенти от гореописаното проучване (на възраст 4 и повече години към момента на включване), продължават да получават етанерцепт в продължение на до 10 години. Честотите на сериозните нежелани реакции и сериозните инфекции не са се повишили при продължителна експозиция.

Дългосрочната безопасност на монотерапията с етанерцепт (n = 103), етанерцепт плюс метотрексат (n = 294) или монотерапията с метотрексат (n = 197) е оценена в продължение на до 3 години в регистър, включващ 594 деца с ювенилен идиопатичен полиартрит на възраст от 2 до 18 години, 39 от които са на възраст от 2 до 3 години. Като цяло, инфекции са съобщавани по-често при пациенти, лекувани с етанерцепт в сравнение с метотрексат самостоятелно (3,8 спрямо 2 %) и инфекциите, свързани с употребата на етанерцепт са от по-тежко естество.

В друго открито проучване с едно рамо, 60 пациенти с разширен олигоартрит (15 пациенти на възраст от 2 до 4 години, 23 пациенти на възраст от 5 до 11 години и 22 пациенти на възраст от 12 до 17 години), 38 пациенти с ентезит-свързан артрит (от 12 до 17 години) и 29 пациенти с псориатичен артрит (от 12 до 17 години), са лекувани с етанерцепт с доза от 0,8 mg/kg (до максимум 50 mg на доза), прилагана веднъж седмично в продължение на 12 седмици. Във всеки от подтиповете ЮИА, повечето пациенти отговарят на ACR Pedi 30 критериите и показват

клинично подобрение във вторичните крайни точки като брой на болезнените стави и общата оценка на лекаря. Профилът на безопасност съответства на наблюдавания в другите проучвания при ЮИА.

Не са извършвани проучвания при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит за оценка на ефектите на продължената терапия с етанерцепт при пациенти, които не отговарят в рамките на 3 месеца след започване на лечение с етанерцепт. В допълнение, не са извършвани проучвания за оценка на ефектите на прекратяване или намаляване на препоръчителната доза етанерцепт, след дългосрочна употреба, при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит.

Педиатрични пациенти с плакатен псориазис

Ефикасността на етанерцепт е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано проучване при 211 педиатрични пациенти на възраст от 4 до 17 години с умерен до тежък плакатен псориазис (дефиниран чрез sPGA скор ≥ 3, включващ ≥ 10 % от BSA, и PASI ≥ 12).Включените пациенти са с анамнеза за получена фототерапия или системна терапия или са неадекватно контролирани с локална терапия.

Пациентите получават етанерцепт 0,8 mg/kg (до 50 mg) или плацебо веднъж седмично за

12 седмици. На седмица 12 повече пациенти, рандомизирани на етанерцепт, имат положителен отговор за ефикасност (напр., PASI 75), отколкото рандомизираните на плацебо.

Резултати при плакатен псориазис в детска възраст за 12 седмици

 

 

Етанерцепт

Плацебо

 

 

0,8 mg/kg

(N = 105)

 

 

веднъж седмично

 

 

 

(N = 106)

 

 

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA “чисто” или “минимално”, n

56 (53 %)a

14 (13 %)

(%)

 

 

Съкращение: sPGA-static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 в сравнение с плацебо

След 12-седмичния период на двойносляпо лечение всички пациенти получават етанерцепт 0,8 mg/kg (до 50 mg) веднъж седмично допълнително за още 24 седмици. Отговорите, наблюдавани в открития период, са подобни на наблюдаваните в двойнослепия период.

По време на период на рандомизирано преустановяване на лечението значително повече пациенти, повторно рандомизирани на плацебо, претърпяват рецидив на заболяването (загуба на PASI 75 отговора) в сравнение с пациенти, повторно рандомизирани на етанерцепт. При продължаване на терапията отговорите се запазват до максимум 48 седмици.

Дългосрочната безопасност и ефективност на етанерцепт 0,8 mg/kg (до 50 mg) веднъж седмично са оценени в отворено разширено проучване със 181 педиатрични пациенти с плакатен псориазис в продължение на 2 години след седмица 48, дискутирана по-горе. Дългосрочният опит с етанерцепт обикновено е сравним с оригиналното 48-седмично проучване и не предоставя нови данни за безопасност.

5.2Фармакокинетични свойства

Стойностите на етанерцепт в серума са определяни чрез метода Ензимно-свързан имуносорбентен тест (ELISA), който може да открива реагиращите с ELISA продукти на разпад, както и изходното съединение.

Абсорбция

Етанерцепт се абсорбира бавно от мястото на подкожната инжекция, като достига максимална концентрация приблизително 48 часа след еднократна доза. Абсолютната бионаличност е 76 %. При двукратно седмично прилагане се очаква стационарните концентрации да са приблизително два пъти над наблюдаваните след единични дози. След еднократна подкожна доза от 25 mg етанерцепт средната максимална серумна концентрация, наблюдавана при здрави

доброволци, е 1,65 ± 0,66 µg/ml и площта под кривата е 235 ± 96,6 µg•hr/ml.

Профилите на средните серумни концентрации в стационарно състояние при лекувани пациенти с РА са Cmax 2,4 mg/l, спрямо 2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l, спрямо 1,4 mg/l и парциална AUC

297 mg•hr, спрямо 316 mg•hr, съответно за 50 mg етанерцепт веднъж седмично (n = 21), спрямо 25 mg етанерцепт два пъти седмично (n = 16). При едно открито кръстосано проучване с еднократна доза и два вида лечение при здрави доброволци, етанерцепт, прилаган като еднократна инжекция от 50 mg/ml, се оказва биоеквивалентен на две едновременно приложени инжекции по 25 mg/ml.

При един популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с анкилозиращ спондилит

AUC на етанерцепт в стационарно състояние са съответно 466 µg•hr/ml и 474 µg•hr/ml за 50 mg етанерцепт веднъж седмично (N = 154) и 25 mg два пъти седмично (N = 148).

Разпределение

Необходима е биекспоненциална крива, за да се опише кривата на концентрацията на етанерцепт във времето. Централният обем на разпределение на етанерцепт е 7,6 l, докато обемът на разпределение в стационарно състояние е 10,4 l.

Елиминиране

Етанерцепт се очиства бавно от организма. Полуживотът е дълъг, приблизително 70 часа. Клирънсът е приблизително 0,066 l/час при пациентите с ревматоиден артрит, който е малко по-нисък от обема от 0,11 l/час, наблюдаван при здрави доброволци. Освен това фармакокинетиката на етанерцепт при пациенти с ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит и плакатен псориазис е сходна.

Липсва явна фармакокинетична разлика между мъже и жени.

Линейност

Пропорционалността на дозата не е оценявана официално, но няма привидно насищане на клирънса в дозовия диапазон.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Въпреки че има елиминиране на радиоактивността в урината след прилагане на радиомаркиран етанерцепт на пациенти и доброволци, не се наблюдават повишени концентрации на етанерцепт при пациенти с остра бъбречна недостатъчност. Наличието на бъбречно увреждане не трябва да налага промяна в дозировката.

Чернодробно увреждане

Не се наблюдават повишени концентрации на етанерцепт при пациенти с остра чернодробна недостатъчност. Наличието на чернодробно увреждане не трябва да налага промяна в дозировката.

Старческа възраст

Влиянието на напредналата възраст е изследвано при популационния фармакокинетичен анализ на серумните концентрации на етанерцепт. Изчисленията на клирънса и обема при пациенти на възраст от 65 до 87 години са сходни с изчислените за пациенти под 65-годишна възраст.

Педиатрична популация

Педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит

При едно проучване при протичащ като полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит с етанерцепт на 69 пациенти (на възраст от 4 до 17 години) са прилагани 0,4 mg етанерцепт/kg два пъти седмично за три месеца. Профилите на серумните концентрации са сходни с тези, наблюдавани при възрастни пациенти с ревматоиден артрит. Най-малките деца (4-годишна възраст) имат понижен клирънс (повишен клирънс, при преизчисляване спрямо теглото) в сравнение с по-големите деца (12-годишна възраст) и възрастни. Симулация на прилагането предполага, че докато по-големите деца (10-17-годишна възраст) ще имат серумни нива, близки до тези, наблюдавани при възрастни, то по-малките деца ще имат явно по-ниски нива.

Педиатрични пациенти с плакатен псориазис

На пациенти с плакатен псориазис в детска възраст (на възраст от 4 до 17 години) се прилага 0,8 mg/kg (до максимална доза от 50 mg седмично) етанерцепт веднъж седмично за максимум 48 седмици. Средните серумни най-ниски концентрации при стационарно състояние са в диапазона от 1,6 до 2,1 mcg/ml на седмица 12, 24 и 48. Тези средни концентрации при пациенти с плакатен псориазис в детска възраст са подобни на концентрациите, наблюдавани при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит (лекувани с 0,4 mg/kg етанерцепт два пъти седмично до максимална доза от 50 mg седмично). Тези средни концентрации са подобни на наблюдаваните при възрастни пациенти с плакатен псориазис, лекувани с 25 mg етанерцепт два пъти седмично.

5.3Предклинични данни за безопасност

При токсикологичните проучвания с етанерцепт не се наблюдава никаква лимитираща дозата токсичност или токсичност към прицелен орган. Счита се, че етанерцепт не е генотоксичен според набор от in vitro и in vivo проучвания. С етанерцепт не са провеждани проучвания за карциногенност и стандартни оценки за фертилитет и постнатална токсичност поради развитие на неутрализиращи антитела при гризачи.

Етанерцепт не води до леталитет или забележими признаци на токсичност при мишки и плъхове след еднократна подкожна доза от 2000 mg/kg или еднократна интравенозна доза от 1000 mg/kg. Етанерцепт не показва лимитираща дозата токсичност или токсичност към прицелен орган при дългоопашати макаци след подкожно приложение два пъти седмично за 4 или 26 последователни седмици в доза (15 mg/kg), която води до серумни концентрации на лекарството, изчислени въз основа на AUC, които са 27 пъти по-високи от тези, получени при хора при препоръчителната доза от 25 mg.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Лимонена киселина, безводна Натриев цитрат дихидрат Натриев хлорид Захароза

L-лизинов хидрохлорид

Натриев хидроксид (за корекция на pH)

Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

30 месеца

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнените спринцовки и предварително напълнените писалки в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.

След като извадите спринцовката от хладилника, изчакайте приблизително 15-30 минути, за да може разтворът Erelzi в спринцовката да достигне стайна температура. Не затопляйте по никакъв друг начин. След това се препоръчва незабавна употреба.

Erelzi може да се съхранява при максимална температура до 25 °C за еднократен период до четири седмици; след това той не трябва да се поставя отново в хладилник. Erelzi трябва да се изхвърли, ако не се използва в рамките на четири седмици след изваждане от хладилника.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Erelzi инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Спринцовка от безцветно стъкло тип I с игла от неръждаема стомана 27 G ½ инч, с предпазител на иглата с място за захващане, гумена капачка на иглата и пластмасово бутало, съдържаща 0,5 ml или 1,0 ml разтвор.

Erelzi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

Erelzi се предоставя в предварително напълнена спринцовка за еднократна употреба, монтирана в писалка с триъгълна форма с прозрачно прозорче и етикет (SensoReady писалка). Спринцовката, която се намира вътре в писалката, е направена от безцветно стъкло тип I с игла от неръждаема стомана 27 G ½ инч и вътрешна гумена капачка на иглата, съдържаща 1,0 ml разтвор.

Картонените опаковки съдържат 1, 2 или 4 предварително напълнени спринцовки или предварително напълнени писалки Erelzi. Груповите опаковки съдържат 12 (3 опаковки по 4) предварително напълнени спринцовки или предварително напълнени писалки Erelzi. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Указания за употреба и работа с Erelzi предварително напълнена спринцовка

Преди инжектиране, Erelzi предварително напълнена спринцовка за еднократна употреба трябва да се остави да достигне стайна температура (приблизително 15 до 30 минути). Капачката на иглата не трябва да се сваля, докато предварително напълнената спринцовка е оставена да достигне стайна температура. Разтворът трябва да е бистър до леко опалесцентен, безцветен до леко жълтеникав и може да съдържа малки полупрозрачни или бели частици протеин.

Подробни указания за приложение са дадени в листовката, точка 7, „Указания за употреба на

Erelzi предварително напълнената спринцовка“.

Указания за употреба и работа с Erelzi предварително напълнена SensoReady писалка

Преди инжектиране, Erelzi предварително напълнените писалки за еднократна употреба трябва да се оставят да достигнат стайна температура (приблизително 15 до 30 минути). Капачкта на иглата не трябва да се сваля, докато предварително напълнената писалка е оставена да достигне стайна температура. Като се погледне през прозорчето за наблюдение, разтворът трябва да е бистър до леко опалесцентен, безцветен до леко жълтеникав и може да съдържа малки полупрозрачни или бели частици протеин.

Подробни указания за приложение са дадени в листовката, точка 7, „Указания за употреба на

Erelzi SensoReady писалка“.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl

Австрия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Erelzi 25 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

EU/1/17/1195/001

EU/1/17/1195/002

EU/1/17/1195/003

EU/1/17/1195/004

Erelzi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

EU/1/17/1195/005

EU/1/17/1195/006

EU/1/17/1195/007

EU/1/17/1195/008

Erelzi 50 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

EU/1/17/1195/009

EU/1/17/1195/010

EU/1/17/1195/011

EU/1/17/1195/012

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уеб сайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта