Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eurartesim (piperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin) – кратка характеристика на продукта - P01BF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоEurartesim
ATC кодP01BF05
Веществоpiperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin
ПроизводителSigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Eurartesim 160 mg/20 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 160 mg пипераквинов тетрафосфат (piperaquine tetraphosphate) (под формата на тетрахидрат; PQP) и 20 mg артенимол (artenimol).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка)

Бяла, продълговата, двойноизпъкнала, филмирана таблетка (размер 11,5 x 5,5 mm / дебелина 4,4 mm) с делителна черта, маркирана от едната страна с буквите “S” и “T”.

Таблетката може да бъде разделена на равни дози.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Eurartesim е показан за лечение на неусложнена малария, предизвикана от Plasmodium falciparum, при възрастни, юноши, деца и кърмачета на 6 месеца и повече, и с тегло 5 kg или повече.

Трябва да се обърне внимание на официалните насоки за подходяща употреба на антималарийните лекарствени продукти.

4.2Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Дозата Eurartesim трябва да се прилага в три последователни дни до общо три дози, приемани по едно и също време всеки ден.

Дозирането трябва да се основава на телесното тегло, както е указано в таблицата по-долу:

Телесно

Дневна доза (mg)

Количество на активното вещество в

 

 

 

тегло (kg)

PQP

 

Артенимол

таблетката и брой таблетки на доза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 до <7

 

½ x 160 mg / 20 mg таблетка

 

 

 

 

 

7 до <13

 

1 x 160 mg / 20 mg таблетка

 

 

 

 

 

 

до <24

 

1 x 320 mg / 40 mg таблетка

 

 

 

 

 

 

до <36

 

2 x 320 mg / 40 mg таблетки

 

 

 

 

 

 

до <75

 

3 x 320 mg / 40 mg таблетки

 

 

 

 

 

 

до 100

 

4 x 320 mg / 40 mg таблетки

 

 

 

 

>100

Липсват данни, на които да се основава препоръка за дозата при пациенти

 

 

с тегло >100 kg.

 

 

 

 

 

 

 

 

Ако пациентът повърне в рамките на 30 минути от приема на Eurartesim, цялата доза трябва да се приложи повторно, а ако пациентът повърне в рамките на 30-60 минути, трябва да се приложи повторно половината от дозата. Дозата Eurartesim не трябва да се повтаря повече от веднъж. Ако и втората доза бъде повърната, трябва да се приложи алтернативна антималарийна терапия.

Ако се пропусне доза, тя трябва да се приеме веднага, щом разберете това, и после препоръчаната схема да се продължи, докато се завърши пълният курс на лечението.

Няма данни за втори курс на лечение.

В рамките на 12 месеца не могат да се прилагат повече от два курса Eurartesim (вж. точки 4.4 и

5.3).

Втори курс Eurartesim не трябва да се прилага в рамките на 2 месеца след първия курс поради дългия елиминационен полуживот на пипераквина (вж. точки 4.4 и 5.2).

Специални популации

Старческа възраст

Клиничните проучвания с Eurartesim не са включвали пациенти на възраст на и над 65 години, следователно не могат да се направят препоръки за дозирането. Като се има предвид възможността от свързано с възрастта намаляване на чернодробната и бъбречната функция, а така също и потенциалът за сърдечни нарушения (вж. точки 4.3 и 4.4), трябва да се подхожда предпазливо, когато продуктът се прилага на хора в старческа възраст.

Чернодробно и бъбречно увреждане

Eurartesim не е изследван при пациенти с умерена или тежка бъбречна, или чернодробна недостатъчност. Затова се препоръчва да се подхожда предпазливо при прилагането на Eurartesim на тези пациенти (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Eurartesim при кърмачета на възраст под 6 месеца и при деца с тегло под 5 kg не са установени. Липсват данни за тези педиатрични подгрупи.

Начин на приложение

Eurartesim трябва да се приема перорално със или без храна.

Всяка доза трябва да се приема не по-малко от 3 часа след последния прием на храна. До 3 часа след всяка доза не бива да се приема никаква храна.

При пациенти, които не могат да преглъщат таблетките, като кърмачета и малки деца, Eurartesim може да се разтроши и смеси с вода. Сместа трябва да се използва незабавно след приготвянето.

4.3Противопоказания

-Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

-Тежка малария, съгласно определението на СЗО.

-Фамилна анамнеза за внезапна смърт или конгенитално удължен QTc интервал.

-Известен конгенитално удължен QTc интервал или клинично състояние, за което е известно, че удължава QTc интервала.

-Анамнеза за симптоматични сърдечни аритмии или с клинично значима брадикардия.

-Сърдечни заболявания предразполагащи към аритмия като тежка хипертония, лявокамерна хипертрофия (включително хипертрофична кардиомиопатия) или застойна сърдечна недостатъчност, съпроводена с понижена лявокамерна фракция на изтласкване.

-Електролитни нарушения, особено хипокалиемия, хипокалциемия или хипомагнезиемия

-Прием на лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала. Те включват (но без да се ограничават до):

антиаритмични средства (напр. амиодарон, дизопирамид, дофетилид, ибутилид, прокаинамид, хинидин, хидрохинидин, соталол).

невролептици (напр. фенотиазини, сертиндол, султоприд, хлорпромазин, халоперидол, мезоридазин, пимозид или тиоридазин), антидепресанти.

определени антибактериални лекарствени продукти (включително лекарствени продукти от следните класове:

-макролиди (напр. еритромицин, кларитромицин),

-флуорхинолони (напр. моксифлоксацин, спарфлоксацин),

-имидазолови и триазолови противогъбични лекарствени продукти,

-и също пентамидин и саквинавир).

определени неседиращи антихистаминови лекарствени продукти (напр. терфенадин, астемизол, мизоластин)

цизаприд, дроперидол, домперидон, бепридил, дифеманил, пробукол, левометадил, метадон, винка алкалоиди, арсениев триоксид.

-Скорошно лечение с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала, които все още може да са в циркулацията по времето, когато се започне Eurartesim (напр. мефлоквин, халофантрин, лумефантрин, хлороквин, хинин и други антималарийни лекарствени продукти), като се има предвид техния елиминационен полуживот.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Eurartesim не трябва да се използва за лечение на тежка малария фалципарум (вж. точка 4.3) и, поради недостатъчни данни, не трябва да се използва за лечение на малария, предизвикана от

Plasmodium vivax, Plasmodium malariae или Plasmodium ovale.

Дългият полуживот на пипераквин (около 22 дни) трябва да се има предвид, в случай че сe започва лечение с друго антималарийно средство поради неуспех от лечението или нова маларийна инфекция (вж. по-долу и точки 4.3 и 4.5).

Пипераквин е слаб инхибитор на CYP3A4. Препоръчва се повишено внимание, когато Eurartesim се прилага едновременно с лекарствени продукти, проявяващи различни начини на инхибиране, индуциране или конкуренция за CYP3A4, тъй като терапевтичните и/или токсични ефекти на някои прилагани едновременно лекарствени продукти биха могли да се променят.

Пипераквин е също субстрат на CYP3A4. Наблюдава се умерено увеличение на плазмените концентрации на пипераквин (< 2 пъти), когато той се прилага едновременно със силни инхибитори на CYP3A4, което води до потенциално обостряне на ефекта върху удължаването на QTc интервала (вж. точка 4.5).

Експозицията на пипераквин може да се увеличи и когато той се прилага едновременно със слаби или умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. перорални контрацептиви). Ето защо трябва да се подхожда с повишено внимание, когато Eurartesim се прилага с който и да е инхибитор на CYP3A4, и трябва да се помисли за ЕКГ проследяване.

Поради липсата на ФК данни за многократни дози пипераквин, приложението на всякакви силни инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягва след започването (т.е. първата доза) на

Eurartesim (вж. точки 4.5 и 5.2).

Eurartesim не трябва да се използва по време на бременност в ситуации, когато са налични други подходящи и ефективни антималарийни средства (вж. точка 4.6).

В отсъствието на данни от проучвания за карциногенност и поради липсата на клиничен опит с повторни курсове на лечение при хора в рамките на 12-месечен период не трябва да се прилагат повече от два курса Eurartesim (вж. точки 4.2 и 5.3).

Ефекти върху сърдечната реполяризация

В клинични проучвания с Eurartesim по време на лечението са направени ограничен брой ЕКГ изследвания. Те показват, че удължаване на QTc интервала се получава по-често и в по-голяма степен във връзка с терапията с Eurartesim, отколкото със сравнителните продукти (вж.

точка 5.1 за подробности за сравнителните продукти). Анализът на сърдечните нежелани събития при клинични проучвания показва, че те се съобщават по-често при пациенти, лекувани с Eurartesim, отколкото при тези, лекувани със сравнителни антималарийни лекарства (вж. точка 4.8). Преди третата доза Eurartesim в едно от двете фаза III проучвания се съобщава, че 3/767 пациенти (0,4%) имат стойност на QTcF > 500 msec спрямо нито един в сравнителната група.

Потенциалът на Eurartesim да удължава QTc интервала е изследван при паралелни групи здрави доброволци, които са приели всяка доза с диета с високо (~1000 Kcal) или ниско (~400 Kcal) съдържание на мазнини/калории или на гладно. В сравнение с плацебо

максималното средно удължаване на QTcF в Ден 3 от приложението на Eurartesim е 45,2, 35,5 и 21,0 msec при съответните условия на дозиране. Удължаването на QTcF, наблюдавано при прием на гладно, продължава между 4 и 11 часа след като последната доза е приложена на

Ден 3. Средното удължаване на QTcF интервала в сравнение с плацебо намалява до 11,8 msec след 24 часа и до 7,5 msec след 48 часа. Нито един здрав индивид, приемал дозата на гладно, не показва QTcF над 480 msec или повишение на общите изходни стойности с над 60 msec. Броят

на индивидите с QTcF по-голям от 480 msec след прилагане с храна с ниско съдържание на мазнини е 3/64, докато 10/64 имат QTcF стойности над тази пределна стойност след прилагане с храна с високо съдържание на мазнини. Никой от участниците не е имал стойност на QTcF по-висока от 500 msec при никое от условията на дозиране.

ЕКГ изследване трябва да се направи колкото е възможно по-рано при лечение с Eurartesim и да се прилага ЕКГ проследяване при пациенти, които може да имат повишен риск от развитие на аритмия във връзка с удължаване на QTc интервала (вж. по-долу).

Когато е клинично уместно, трябва да се помисли за получаване на ЕКГ от всички пациенти преди приемането на последната от трите дневни дози и приблизително 4-6 часа след последната доза, тъй като рискът от удължаване на QTc интервала може да бъде най-голям през този период (вж. точка 5.2). QTc интервали по-големи от 500 ms се асоциират с подчертан риск от потенциално животозастрашаващи камерни тахиаритмии. Ето защо през следващите 24-48 часа трябва да се прилага ЕКГ наблюдение при пациенти, за които се установи, че имат удължаване в такава степен. Тези пациенти не трябва да получават нова доза Eurartesim и трябва да се назначи алтернативно антималарийно лечение.

Жените и пациентите в старческа възраст имат по-дълги QTc интервали в сравнение с възрастните мъже. Следователно, те може да са по-чувствителни към ефектите на лекарствата, които удължават QTc, като Eurartesim, затова е нужно повишено внимание.

Педиатрична популация

Препоръчва се специално внимание към малките деца, когато повръщат, тъй като има вероятност да развият електролитни нарушения. Те могат да увеличат ефекта на удължаване на QTc интервала на Eurartesim (вж. точка 4.3).

Чернодробно и бъбречно увреждане

Eurartesim не е оценяван при пациенти с умерена или тежка бъбречна, или чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.2). Поради възможността от поява на по-високи плазмени концентрации на пипераквин, се препоръчва повишено внимание, ако Eurartesim се прилага на пациенти с жълтеница и/или умерена, или тежка бъбречна, или чернодробна недостатъчност, като се препоръчва проследяване на ЕКГ и кръвния калий.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Eurartesim е противопоказан при пациенти, които вече приемат други лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QTc интервала, поради риска от фармакодинамично взаимодействие, водещо до адитивен ефект върху QTc интервала (вж. точки 4.3 и 4.4).

Проведени са ограничен брой проучвания за фармакокинетични взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ с Eurartesim при здрави възрастни лица. Следователно, оценката на потенциала за възникване на взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ се основава на in vivo или in vitro проучванията.

Ефект на Eurartesim върху едновременно прилаганите лекарствени продукти

Пипераквин се метаболизира от и е инхибитор на CYP3A4. Едновременното приложение на перорален Eurartesim със 7,5 mg перорален мидазолам, тестов субстрат на CYP3A4, води до слабо увеличение (≤ 2 пъти) на експозициите на мидазолам и неговите метаболити при здрави възрастни лица. Този инхибиторен ефект вече не се наблюдава една седмица след последното приложение на Eurartesim. Ето защо, особено внимание трябва да се обръща, когато лекарствени продукти, които имат тесен терапевтичен индекс (напр. антиретровирусни лекарствени продукти и циклоспорин) се прилагат едновременно с Eurartesim.

От in vitro данните, пипераквин се метаболизира в малка степен от CYP2C19 и също така е инхибитор на този ензим. Съществува потенциал за намаляване на скоростта на метаболизма

на други субстрати на този ензим като омепразол с последващо повишение на техните плазмени концентрации и следователно на тяхната токсичност.

Пипераквин притежава потенциала да повишава скоростта на метаболизма на субстратите на CYP2E1, което води до понижение на плазмените концентрации на субстрати като парацетамол или теофилин и газови анестетици като енфлуран, халотан и изофлуран. Главното последствие от това взаимодействие може да е понижение на ефикасността на прилаганите едновременно лекарствени продукти.

Приложението на артенимол може да доведе до леко понижение на активността на CYP1A2. Затова се препоръчва да се подхожда внимателно, когато Eurartesim се прилага едновременно с лекарствени продукти, които се метаболизират от този ензим и имат тесен терапевтичен индекс като теофилин. Малко вероятно е каквито и да е ефекти да персистират повече от 24 часа след последния прием на артенимол.

Ефект на едновременно прилаганите лекарствени продукти върху Eurartesim

Пипераквин се метаболизира от CYP3A4 in vitro. Едновременното приложение на единична доза перорален кларитромицин (силен тестов инхибитор на CYP3A4) с единична доза перорален Eurartesim води до слабо увеличение (≤ 2 пъти) на експозициите на пипераквин при здрави възрастни лица. Това увеличение на експозицията на антималарийната комбинация може да причини обостряне на ефекта върху QTc (вж. точка 4.4). Ето защо се изисква особена предпазливост, ако Eurartesim се прилага на пациенти, приемащи мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. някои протеазни инхибитори [ампренавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир], ритонавир, нефазодон или верапамил), и трябва да се помисли за ЕКГ проследяване поради риска от по-високи плазмени концентрации на пипераквин (вж.

точка 4.4).

Съществува вероятност индуциращите ензими лекарствени продукти като рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, жълт кантарион (Hypericum perforatum) да доведат до понижени плазмени концентрации на пипераквин. Концентрацията на артенимол също може да бъде понижена. Не се препоръчва едновременно лечение с такива лекарствени продукти.

Педиатрична популация

Проучвания на междулекарствените взаимодействия са провеждани само при възрастни. Степента на взаимодействията при педиатричната популация е неизвестна. Гореспоменатите взаимодействия при възрастни и предупрежденията в точка 4.4 трябва да се имат предвид при педиатричната популация.

Перорални контрацептиви

Когато се прилага едновременно на здрави жени, Eurartesim оказва само минимален ефект върху лечението с комбиниран перорален контрацептив с естроген/прогестин, като увеличава степента на абсорбция на етинилестрадиол (изразена посредством геометричната средна стойност Cmax) с около 28%, но не променя значимо експозицията на етинилестрадиол и левоноргестрел и не повлиява контрацептивната активност, което се демонстрира от подобните плазмени концентрации на фоликулостимулиращия хормон (FSH), лутеинизиращия хормон (LH) и прогестерона, наблюдавани след лечение с перорален контрацептив с или без едновременно приложение на Eurartesim.

Взаимодействие с храната

Абсорбцията на пипераквин се повишава при наличие на мазни храни (вж. точки 4.4 и 5.2), което може да засили ефекта му върху QTc интервала. Затова Eurartesim трябва да се приема с вода само както е описано в точка 4.2. Eurartesim не трябва да се приема със сок от грейпфрут, тъй като има вероятност той да доведе до повишени плазмени концентрации на пипераквин.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Данните за употребата на артенимол и пипераквин при бременни жени са недостатъчни. Въз основа на данните от животни се предполага, че Eurartesim причинява сериозни вродени дефекти, когато се прилага през първия триместър на бременността (вж. точки 4.4 и 5.3). Проучвания върху репродукцията с производни на артемизинин показват тератогенен потенциал с повишен риск в ранната бременност (вж. точка 5.3). Пипераквин не е тератогенен при плъхове или зайци. При проучванията на перинаталното и постнаталното развитие при плъхове пипераквин се свързва с усложнения на раждането. Въпреки това няма никакво забавяне на неонаталното развитие след експозиция in utero или чрез кърмата.

Eurartesim не трябва да се използва по време на бременност в ситуации, в които има налични други подходящи и ефективни антималарийни средства (вж. точка 4.4).

Кърмене

Данните от проучванията при животни предполагат екскреция на пипераквин в кърмата, но липсват данни при хора. Жените, приемащи Eurartesim, не трябва да кърмят по време на тяхното лечение.

Фертилитет

Липсват конкретни данни относно ефектите на пипераквин върху фертилитета, досега обаче не са съобщени нежелани събития по време на клиничната употреба. Освен това данните, получени от проучвания при животни, показват, че фертилитетът не се влияе от артенимол нито при женските, нито при мъжките животни.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Данните за нежелани събития, събрани при клиничните проучвания, предполагат, че Eurartesim не повлиява способността за шофиране и работа с машини, след като пациентът се е възстановил от острата инфекция.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на Eurartesim е оценена при две фаза III открити проучвания, включващи 1 239 педиатрични пациенти на възраст до18 години и 566 възрастни пациенти на възраст >18 години, лекувани с Eurartesim.

При едно рандомизирано проучване, при което 767 възрастни и деца с неусложнена

P. falciparum малария са експонирани на Eurartesim, за 25% от пациентите е преценено, че са получили нежелана лекарствена реакция (НЛР). Не е имало нито един тип НЛР с честота ≥5%. Най-честите НЛР, наблюдавани с честота ≥1,0%, са: главоболие (3,9%), електрокардиографски установен удължен QTc (3,4%), инфекция с P. falciparum (3,0%), анемия (2,8%), еозинофилия (1,7%), понижен хемоглобина (1,7%), синусова тахикардия (1,7%), астения (1,6%), [понижен] хематокрит (1,6%), пирексия (1,5%), понижен брой еритроцити (1,4%). Общо 6 (0,8%) пациенти са имали сериозни НЛР при това проучване.

При второ рандомизирано проучване 1 038 деца на възраст между 6 месеца и 5 години са експонирани на Eurartesim и за 71% е преценено, че са получили НЛР. Следните НЛР са наблюдавани с честота ≥5,0%: кашлица (32%), пирексия (22,4%), грип (16,0%), P. falciparum инфекция (14,1%), диария (9,4%), повръщане (5,5%) и анорексия (5,2%). Общо 15 (1,5%) пациенти са имали сериозни НЛР при това проучване.

Таблица с нежелани реакции

В таблиците по-долу НЛР са изброени по системо-органни класове и подредени по честота. При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност според следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Таблицата в тази подточка се отнася само за възрастни пациенти. Съответната таблица за деца е дадена в специалната подточка по-долу.

Честота на НЛР при възрастни пациенти, участващи в клиничните проучвания с Eurartesim:

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

клас

 

 

 

Инфекции и

 

Инфекция с

Инфекция на

 

дихателните пътища

инфестации

 

P. falciparum

 

Грип

 

 

 

Нарушения на кръвта

 

Анемия

 

и лимфната система

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

метаболизма и

 

 

Анорексия

храненето

 

 

 

Нарушения на

 

Главоболие

Гърч

нервната система

 

Замаяност

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Удължен QTc интервал

сърдечната

Сърдечни нарушения

 

проводимост

 

Тахикардия

 

 

Синусови аритмии

 

 

 

 

 

 

Брадикардия

Респираторни, гръдни

 

 

 

и медиастинални

 

 

Кашлица

нарушения

 

 

 

 

 

 

Повръщане

Стомашно-чревни

 

 

Диария

нарушения

 

 

Гадене

 

 

 

Коремна болка

 

 

 

Хепатит

 

 

 

Хепатомегалия

Хепатобилиарни

 

 

Отклонения в

нарушения

 

 

чернодробните

 

 

 

функционални

 

 

 

показатели

Нарушения на кожата

 

 

Сърбеж

и подкожната тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

мускулно-скелетната

 

 

Артралгия

система и

 

 

Миалгия

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

 

Астения

 

ефекти на мястото на

 

 

 

Пирексия

 

приложение

 

 

 

 

 

Описание на подбрани нежелани реакции

НЛР, забелязани при приложение на Eurartesim, по правило са леки и повечето не са сериозни. Реакциите като кашлица, пирексия, главоболие, P. falciparum инфекция, анемия, астения, анорексия и наблюдаваните промени в параметрите на кръвните клетки съответстват на

очакваните при пациенти с остра малария. Ефектът върху удължението на QTc интервала се наблюдава на Ден 2 и отшумява до Ден 7 (следващия времеви момент, в който са провеждани ЕКГ изследвания).

Педиатрична популация

По-долу е представена таблица с преглед на честотата на НЛР при педиатрични пациенти. По- голямата част от педиатричния опит е получен от африкански деца на възраст от 6 месеца до 5 години.

Честотата на НЛР при педиатрични пациенти, участвали в клиничните проучвания с Eurartesim:

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

клас

 

 

 

Инфекции и

Грип

Инфекция на

 

Инфекция с

дихателните пътища

 

инфестации

 

P. falciparum

Инфекция на ухото

 

 

 

 

 

Тромбоцитопения

 

 

 

Левкопении /

Тромбоцитемия

Нарушения на кръвта

 

неутропения

Спленомегалия

 

Левкоцитози,

Лимфаденопатия

и лимфната система

 

 

некласифицирани

Хипохромазия

 

 

 

 

другаде

 

 

 

Анемия

 

Нарушения на

 

 

 

метаболизма и

 

Анорексия

 

храненето

 

 

 

Нарушения на

 

 

Гърч

нервната система

 

 

Главоболие

Нарушения на очите

 

Конюнктивит

 

 

 

 

 

 

 

Удължен QT/QTc

Нарушения на

Сърдечни нарушения

 

интервал

сърдечната

 

Неправилен сърдечен

проводимост

 

 

 

 

ритъм

Сърдечен шум

Респираторни, гръдни

 

 

Ринорея

и медиастинални

Кашлица

 

 

Епистаксис

нарушения

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни

 

Повръщане

Стоматит

 

Диария

нарушения

 

Гадене

 

Коремна болка

 

 

 

 

 

 

Хепатит

 

 

 

Хепатомегалия

Хепатобилиарни

 

 

Отклонения в

 

 

чернодробните

нарушения

 

 

 

 

функционални

 

 

 

 

 

 

показатели

 

 

 

Жълтеница

Нарушения на кожата

 

Дерматит

Акантоза

и подкожната тъкан

 

Обрив

Сърбеж

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

мускулно-скелетната

 

 

Артралгия

система и

 

 

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

 

 

 

ефекти на мястото на

Пирексия

Астения

 

приложение

 

 

 

 

 

 

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

При клиничните проучвания девет пациенти са получили два пъти над очакваната кумулативна доза Eurartesim. Профилът на безопасност при тези пациенти не се различава от този при пациентите, получаващи препоръчваната доза, като никой пациент не съобщава за сериозни нежелани събития.

В случаи на съмнение за предозиране трябва да се приложи съответна симптоматична и поддържаща терапия, включително и проследяване на ЕКГ поради възможността от удължаване на QTc интервала (вж. точка 4.4).

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антипротозойни средства, антималарийни средства, артемизинин и производни, комбинации. ATC код: P01BF05

Фармакодинамични ефекти

Артенимол може да достигне високи концентрации в опаразитените еритроцити. Приема се, че неговият ендопероксиден мост е от основно значение за антималарийното действие, причинявайки увреждане от свободни радикали на мембранната система на паразита, включително:

Инхибиране на калциевата АТФаза на саркоплазмения-ендоплазмения ретикулум на

P. falciparum.

Нарушение на транспорта на електрони в митохондриите.

Нарушение на транспортните белтъци на паразита.

Нарушаване на митохондриалната функция на паразита.

Точният механизъм на действие на пипераквин не е известен, но той вероятно отразява този на хлороквин, който е близък структурен аналог. Хлороквин се свързва с токсичния хем (получен от хемоглобина на пациента) в маларийния паразит, като предотвратява детоксикирането му чрез етап на полимеризация.

Пипераквин е бисквинолин и този клас показва добро антималарийно действие срещу резистентните на хлороквин щамове Plasmodium in vitro. Обемната структура на бисквинолон може да е важна за действието срещу хлороквин резистентни щамове и може да действа чрез следните механизми:

Инхибиране на транспортерите, които изнасят хлороквин от хранителната вакуола на паразита

Инхибиране на пътя на смилането на хема в хранителната вакуола на паразита.

Съобщава се за резистентност към пипераквин (когато се използва като монотерапия).

Ефикасността и безопасността на Eurartesim са оценени при две големи рандомизирани открити клинични проучвания:

Проучването DM040010 е проведено при възрастни и педиатрични пациенти от азиатски произход с неусложнена малария, предизвикана от P. falciparum. Лечението с Eurartesim е сравнено с артезунат + Мефлоквин (AS + MQ). Първичната крайна точка е коригирана спрямо PCR честота на излекуване на Ден 63.

Проучването DM040011 е проведено при педиатрични пациенти от африкански произход с неусложнена малария, предизвикана от P. falciparum. Лечението с Eurartesim е сравнено с Артеметер + Лумефантрин (A + L). Първичната крайна точка е коригирана спрямо PCR честота на излекуване на Ден 28.

Резултатите за първичната крайна точка в модифицираната intent to treat популация (m-ITT) (дефинирана като всички рандомизирани пациенти, които са получили поне една доза от проучваното лечение, с изключение на онези пациенти, при които проследяването пропуснато поради неизвестни причини) са както следва:

 

Коригирана спрямо PCR честота на излекуване (m-ITT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% двустранен ДИ за

Проучване

 

 

 

разликата в лечението

Eurartesim

AS + MQ

A + L

(Eurartesim –

 

 

 

 

 

сравнителен продукт);

 

 

 

 

p-стойност

 

 

 

 

 

DM040010 (n=1087)

97,0%

95,3%

-

(-0,84, 4,19) %; p=0,161

 

 

 

 

 

DM040011 (n=1524)

92,7%

-

94,8%

(-4,59, 0,45) %; p=0,128

 

 

 

 

 

При всеки от случаите резултатите потвърждават, че Eurartesim е с не по-малка ефективност от сравнителния продукт. И при двете проучвания честотата на истински неуспех от лечението е под 5%-ния праг за ефикасност, определен от СЗО.

Възрастово специфичните коригирани спрямо PCR честоти на излекуване в m-ITT популациите са представени в таблицата по-долу съответно за азиатското и африканското проучване:

 

Коригирана спрямо PCR честота на излекуване (m-ITT)

 

 

 

 

 

Проучване

 

 

 

95% двустранен ДИ за

Eurartesim

AS + MQ

A + L

разликата в лечението

 

 

(Eurartesim – сравнителен

 

 

 

 

 

 

 

 

продукт); p-стойност

 

 

 

 

 

DM040010 (n=1087)

 

 

 

 

≤5 години

100,0%

100,0%

-

-

>5 to ≤12 години

98,2%

96,5%

-

(-3,67, 7,09) %; 0,605

>12 to ≤18 години

97,3%

100,0%

-

(-6,40, 0,99) %; 1,000

>18 to ≤64 години

96,6%

94,4%

-

(-0,98, 5,30) %; 0,146

 

 

 

 

 

DM040011 (n=1524)

 

 

 

 

≤1 година

91,5%

-

98,5%

(-12,66, -1,32) %(1); 0,064

>1 to ≤2 години

92,6%

-

94,6%

(-6,76, 2,63) %; 0,413

>2 to ≤5 години

93,0%

-

94,0%

(-4,41, 2,47) %; 0,590

(1) Този ДИ е асимптотичен, тъй като не е било възможно изчисляването на точния ДИ

5.2Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните профили на артенимол и пипераквин са изследвани при животински модели и при различни популации хора (здрави доброволци, възрастни пациенти и педиатрични пациенти).

Абсорбция

Артенимол се абсорбира много бързо, като Tmax се постига приблизително 1-2 часа след еднократно или многократно прилагане. При пациентите средните Cmax (CV%) и AUCINF на артенимол (наблюдавани след първата доза Eurartesim) са съответно 752 (47%) ng/ml и

2 002 (45%) ng/ml*h.

Бионаличността на артенимол се оказва по-висока при пациенти с малария отколкото при здрави доброволци, вероятно защото маларията per se има ефект върху наличността на артенимол. Това може да отразява свързано с маларията увреждане на чернодробната функция, причиняващо повишение на бионаличността на артенимол (понижение на първия чернодробен ефект), без да засяга неговия привиден елиминационен полуживот, който е лимитиран от скоростта на абсорбцията. При здрави доброволци мъже на гладно средните Cmax и AUCINF на артенимол варират съответно между 180-252 ng/ml и 516-684 ng/ml*h.

Системната експозиция на артенимол е малко по-ниска след последната доза Eurartesim (по-ниска отколкото след първата доза с максимум 15%). Фармакокинетичните параметри на артенимол са сходни между здрави доброволци от монголоидната и бялата раса. Системната експозиция на артенимол в последния ден от лечението е по-висока при жените, отколкото при мъжете, като разликата е в рамките на 30%.

При здрави доброволци експозицията на артенимол се увеличава с 43% след приложение с храна с високо съдържание на мазнини/калории.

Пипераквин, който е силно липофилно съединение, се абсорбира бавно. При хора пипераквин има Tmax приблизително 5 часа след еднократно и многократно дозиране. При пациентите средните (CV%) Cmax и AUC0-24 (наблюдавани след първата доза Eurartesim) са съответно

179 (62%) ng/ml и 1 679 (47%) ng/ml*h. Поради бавното му елиминиране пипераквин се натрупва в плазмата след многократно дозиране с фактор на кумулиране около 3. Фармакокинетичните параметри на пипераквин са сходни между здрави доброволци от азиатската и кавказката раса. От друга страна в последния ден от лечението с Eurartesim максималната плазмена концентрация на пипераквин е по-висока при жени отколкото при мъже здрави доброволци, като разликата е от порядъка на 30 до 50 %.

При здрави доброволци експозицията на пипераквин се повишава приблизително трикратно след приложение с храна с високо съдържание на мазнини/калории. Този фармакокинетичен ефект е придружен от увеличено въздействие върху удължаването на QT интервала. Съответно Eurartesim трябва да се прилага с вода не-по малко от 3 часа след последния прием на храна и никаква храна не трябва да се приема до 3 часа след всяка доза (вж. точка 4.2).

Разпределение

Както пипераквин, така и артенимол се свързват във висока степен с човешките плазмени протеини: свързването с белтъците, наблюдавано при in vitro проучвания, е 44-93% за артенимол и >99% за пипераквин. Освен това от in vitro и in vivo данни при животни изглежда, че пипераквин и артенимол показват тенденция да се натрупват в еритроцитите.

Наблюдавано е, че артенимол има малък обем на разпределение при хора (0,8 l/kg; CV 35,5%). Фармакокинетичните параметри, наблюдавани за пипераквин при хора, показват, че това активно вещество има голям обем на разпределение (730 l/kg; CV 37,5%).

Биотрансформация

Артенимол се превръща основно в α-артенимол-β-глюкуронид (α-артенимол-G). Проучванията в човешка чернодробни микрозоми показват, че артенимол се метаболизира от UDP-глюкуронилтрансферазата (UGT1A9 и UGT2B7) до α-артенимол-G без цитохром P450-медииран метаболизъм. In vitro проучванията на лекарствените взаимодействия показват, че артенимол е инхибитор на CYP1A2 и следователно съществува възможност артенимол да повишава плазмените концентрации на субстратите на CYP1A2 (вж. точка 4.5).

In vitro проучванията на метаболизма показват, че пипераквин се метаболизира в човешките хепатоцити (приблизително 85% от пипераквина остават след 2 часа инкубация на 37°C). Пипераквин се метаболизира главно от CYP3A4 и в по-малка степен от CYP2C9 и CYP2C19. Установено е, че пипераквин е инхибитор на CYP3A4 (също времезависимо) и в по-малка степен на CYP2C19, като стимулира действието на CYP2E1.

Не се наблюдава ефект върху метаболитния профил на пипераквин в човешки хепатоцити, когато пипераквин се инкубира заедно с артенимол. Главните метаболити на пипераквин са продукт от разцепването на карбоксилна киселина и моно-N-оксидиран продукт.

В проучванията при хора е установено, че пипераквин е слаб инхибитор на ензима CYP3A4, докато мощни инхибитори на активността на CYP3A4 причиняват слабо инхибиране на метаболизма на пипераквин (вж. точка 4.5).

Елиминиране

Елиминационният полуживот на артенимол е приблизително 1 час. Средният перорален клирънс за възрастни пациенти с малария е 1,34 l/час/kg. Средният перорален клирънс е малко по-висок за педиатрични пациенти, но разликата е малка (<20%). Артенимол се елиминира чрез метаболизиране (основно глюкуронидиране). Доказано е, че клирънсът е малко по-нисък при здрави доброволки жени отколкото при мъже. Данните за екскрецията на артенимол са оскъдни. В литературата обаче се съобщава, че екскрецията на непромененото активно вещество в човешките урина и фецес е пренебрежимо за производните на артемизинин.

Елиминационният полуживот на пипераквин е около 22 дни за възрастни пациенти и около 20 дни за педиатрични пациенти. Средният перорален клирънс за възрастни пациенти с малария е 2,09 l/час/kg, докато при педиатрични пациенти е 2,43 l/час/kg. Поради дългия си елиминационен полуживот пипераквин кумулира след многократно приложение.

Проучванията при животни показват, че радиомаркираният пипераквин се екскретира през жлъчните пътища, докато уринната екскреция е пренебрежима.

Фармакокинетика при специални популации пациенти

Не са провеждани конкретни фармакокинетични проучвания при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност или при хора в старческа възраст.

При едно педиатрично фармакокинетично проучване и на базата на много ограничени извадки се наблюдават малки разлики във фармакокинетиката на артенимол при педиатричните и възрастните пациенти. Средният клирънс (1,45 l/час/kg) е малко по-бърз при педиатричните отколкото при възрастните пациенти (1,34 l/час/kg), докато средният обем на разпределение при педиатричните пациенти (0,705 l/kg) е по-нисък, отколкото при възрастните (0,801 l/kg). Същото сравнение показва, че константата на скоростта на абсорбция на пипераквин и терминалният полуживот при деца са като цяло сходни с тези, наблюдавани при възрастни. Привидният клирънс обаче е по-бърз (1,30 спрямо 1,14 l/час/kg) и привидният общ обем на разпределение е по-нисък при педиатричните пациенти (623 спрямо 730 l/kg).

5.3Предклинични данни за безопасност

Обща токсичност

Литературните данни за хронична токсичност на пипераквин при кучета и маймуни показва известна хепатотоксичност и леко, обратимо понижение на общия брой левкоцити и неутрофили.

Най-важните предклинични находки по отношение на безопасността след многократно прилагане са инфилтрирането на макрофагите с вътрецитоплазмен базофилен грануларен материал, съответстващ на фосфолипидоза, и дегенеративни лезии в голям брой органи и тъкани. Тези нежелани реакции се наблюдават при животни при нива на експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция, и е възможно да имат значение за клиничната употреба. Не е известно дали тези токсични ефекти са обратими.

Артенимол и пипераквин не са генотоксични/кластогенни въз основа на in vitro и in vivo изследванията.

Не са провеждани проучвания за канцерогенност.

Артенимол причинява ембрионална смърт и е тератогенен при плъхове и зайци.

Пипераквин не индуцира малформации при плъхове и зайци. При едно проучване за перинаталното и постнаталното развитие (сегмент III) при женски плъхове, третирани с 80 mg/kg, някои животни имат забавяне на раждането, включително смъртност на новородените. При женски, раждащи нормално, развитието, поведението и растежът на преживялото поколение са нормални след експозиция in utero или чрез млякото.

Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност с комбинацията от артенимол и пипераквин.

Токсичност на централната нервна система (ЦНС)

Съществува възможност за невротоксичност на производните на артемизинин при хора и животни, която е силно свързана с дозата, пътя на приложение и състава на различните артенимол предлекарства. При хора потенциалната невротоксичност на перорално приложения артенимол може да се счита за много малко вероятна, като се има предвид бързият клирънс на артенимол и кратката експозиция (3 дни лечение на пациенти с малария). Липсват данни за артенимол-индуцирани лезии в специфичните ядра на плъхове или кучета, дори в летална доза.

Сърдечносъдова токсичност

Ефектите върху кръвното налягане и дължината на PR и QRS се наблюдават при високи дози пипераквин. Най-важният потенциален сърдечен ефект е свързан със сърдечната проводимост.

При hERG тест IC50 е 0,15 µmol за пипераквин и 7,7 µmol за артенимол. Комбинирането на артенимол и пипераквин не води до инхибиране на hERG по-високо от това на отделното съединение.

Фототоксичност

Няма притеснения относно фототоксичност с артенимол, тъй като той не абсорбира в границите 290-700 nm.

Пипераквин има абсорбционен максимум при 352 nm. Тъй като пипераквин се открива в кожата (около 9% в непигментираните плъхове и само 3% в пигментираните плъхове), се наблюдават леки реакции на фототоксичност (подуване и еритем) 24 часа след перорално лечение на мишки, експонирани на UV лъчение.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката

Прежелатинизирано нишесте Декстрин

Хипромелоза (E464) Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат (E572)

Филмово покритие

Хипромелоза (E464) Титанов диоксид (E171) Макрогол 400

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

2 години

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Eurartesim таблетки са опаковани в PVC/PVDC/алуминиеви блистери, съдържащи 3 таблетки.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A Viale Shakespeare 47

00144 Rome

Италия

Тел.: +39 06 5926443 Факс: +39 06 5926600

Email: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/11/716/005

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 27 октомври 2011 г. Дата на последно подновяване: 09 Септември 2016

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Eurartesim 320 mg/40 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 320 mg пипераквинов тетрафосфат (piperaquine tetraphosphate) (под формата на тетрахидрат; PQP) и 40 mg артенимол (artenimol).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка).

Бяла, продълговата, двойноизпъкнала, филмирана таблетка (размер 16 x 8 mm / дебелина 5,5 mm) с делителна черта, маркирана от едната страна с две букви “σ”.

Таблетката може да бъде разделена на равни дози.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Eurartesim е показан за лечение на неусложнена малария, предизвикана от Plasmodium falciparum, при възрастни, юноши, деца и кърмачета на 6 месеца и повече, и с тегло 5 kg или повече.

Трябва да се обърне внимание на официалните насоки за подходяща употреба на антималарийните лекарствени продукти.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Дозата Eurartesim трябва да се прилага в три последователни дни до общо три дози, приемани по едно и също време всеки ден.

Дозирането трябва да се основава на телесното тегло, както е указано в таблицата по-долу:

Телесно

Дневна доза (mg)

Количество на активното вещество в

 

 

 

тегло (kg)

PQP

 

Артенимол

таблетката и брой таблетки на доза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 до <7

 

½ x 160 mg / 20 mg таблетка

 

 

 

 

 

7 до <13

 

1 x 160 mg / 20 mg таблетка

 

 

 

 

 

 

до <24

 

1 x 320 mg / 40 mg таблетка

 

 

 

 

 

 

до <36

 

2 x 320 mg / 40 mg таблетки

 

 

 

 

 

 

до <75

 

3 x 320 mg / 40 mg таблетки

 

 

 

 

 

 

до 100

 

4 x 320 mg / 40 mg таблетки

 

 

 

 

>100

Липсват данни, на които да се основава препоръка за дозата при пациенти

 

 

с тегло >100 kg.

 

 

 

 

 

 

 

 

Ако пациентът повърне в рамките на 30 минути от приема на Eurartesim, цялата доза трябва да се приложи повторно, а ако пациентът повърне в рамките на 30-60 минути, трябва да се приложи повторно половината от дозата. Дозата Eurartesim не трябва да се повтаря повече от веднъж. Ако и втората доза бъде повърната, трябва да се приложи алтернативна антималарийна терапия.

Ако се пропусне доза, тя трябва да се приеме веднага, щом разберете това, и после препоръчаната схема да се продължи, докато се завърши пълният курс на лечението.

Няма данни за втори курс на лечение.

В рамките на 12 месеца не могат да се прилагат повече от два курса Eurartesim (вж. точки 4.4 и

5.3).

Втори курс Eurartesim не трябва да се прилага в рамките на 2 месеца след първия курс поради дългия елиминационен полуживот на пипераквина (вж. точки 4.4 и 5.2).

Специални популации

Старческа възраст

Клиничните проучвания с Eurartesim не са включвали пациенти на възраст на и над 65 години, следователно не могат да се направят препоръки за дозирането. Като се има предвид възможността от свързано с възрастта намаляване на чернодробната и бъбречната функция, а така също и потенциалът за сърдечни нарушения (вж. точки 4.3 и 4.4), трябва да се подхожда предпазливо, когато продуктът се прилага на хора в старческа възраст.

Чернодробно и бъбречно увреждане

Eurartesim не е изследван при пациенти с умерена или тежка бъбречна, или чернодробна недостатъчност. Затова се препоръчва да се подхожда предпазливо при прилагането на Eurartesim на тези пациенти (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Eurartesim при кърмачета на възраст под 6 месеца и при деца с тегло под 5 kg не са установени. Липсват данни за тези педиатрични подгрупи.

Начин на приложение

Eurartesim трябва да се приема перорално със или без храна.

Всяка доза трябва да се приема не по-малко от 3 часа след последния прием на храна. До 3 часа след всяка доза не бива да се приема никаква храна.

При пациенти, които не могат да преглъщат таблетките, като кърмачета и малки деца, Eurartesim може да се разтроши и смеси с вода. Сместа трябва да се използва незабавно след приготвянето.

4.3 Противопоказания

-Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

-Тежка малария, съгласно определението на СЗО.

-Фамилна анамнеза за внезапна смърт или конгенитално удължен QTc интервал.

-Известен конгенитално удължен QTc интервал или клинично състояние, за което е известно, че удължава QTc интервала.

-Анамнеза за симптоматични сърдечни аритмии или с клинично значима брадикардия.

-Сърдечни заболявания предразполагащи към аритмия като тежка хипертония, лявокамерна хипертрофия (включително хипертрофична кардиомиопатия) или застойна сърдечна недостатъчност, съпроводена с понижена лявокамерна фракция на изтласкване.

-Електролитни нарушения, особено хипокалиемия, хипокалциемия или хипомагнезиемия

-Прием на лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала. Те включват (но без да се ограничават до):

антиаритмични средства (напр. амиодарон, дизопирамид, дофетилид, ибутилид, прокаинамид, хинидин, хидрохинидин, соталол).

невролептици (напр. фенотиазини, сертиндол, султоприд, хлорпромазин, халоперидол, мезоридазин, пимозид или тиоридазин), антидепресанти.

определени антибактериални лекарствени продукти (включително лекарствени продукти от следните класове:

-макролиди (напр. еритромицин, кларитромицин),

-флуорхинолони (напр. моксифлоксацин, спарфлоксацин),

-имидазолови и триазолови противогъбични лекарствени продукти,

-и също пентамидин и саквинавир).

определени неседиращи антихистаминови лекарствени продукти (напр. терфенадин, астемизол, мизоластин)

цизаприд, дроперидол, домперидон, бепридил, дифеманил, пробукол, левометадил, метадон, винка алкалоиди, арсениев триоксид.

-Скорошно лечение с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала, които все още може да са в циркулацията по времето, когато се започне Eurartesim (напр. мефлоквин, халофантрин, лумефантрин, хлороквин, хинин и други антималарийни лекарствени продукти), като се има предвид техния елиминационен полуживот.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Eurartesim не трябва да се използва за лечение на тежка малария фалципарум (вж. точка 4.3) и, поради недостатъчни данни, не трябва да се използва за лечение на малария, предизвикана от

Plasmodium vivax, Plasmodium malariae или Plasmodium ovale.

Дългият полуживот на пипераквин (около 22 дни) трябва да се има предвид, в случай че сe започва лечение с друго антималарийно средство поради неуспех от лечението или нова маларийна инфекция (вж. по-долу и точки 4.3 и 4.5).

Пипераквин е слаб инхибитор на CYP3A4. Препоръчва се повишено внимание, когато Eurartesim се прилага едновременно с лекарствени продукти, проявяващи различни начини на инхибиране, индуциране или конкуренция за CYP3A4, тъй като терапевтичните и/или токсични ефекти на някои прилагани едновременно лекарствени продукти биха могли да се променят.

Пипераквин е също субстрат на CYP3A4. Наблюдава се умерено увеличение на плазмените концентрации на пипераквин (< 2-пъти), когато той се прилага едновременно със силни инхибитори на CYP3A4, което води до потенциално обостряне на ефекта върху удължаването на QTc интервала (вж. точка 4.5).

Експозицията на пипераквин може да се увеличи и когато той се прилага едновременно със слаби или умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. перорални контрацептиви). Ето защо трябва да се подхожда с повишено внимание, когато Eurartesim се прилага с който и да е инхибитор на CYP3A4, и трябва да се помисли за ЕКГ проследяване.

Поради липсата на ФК данни за многократни дози пипераквин, приложението на всякакви силни инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягва след започването (т.е. първата доза) на

Eurartesim (вж. точки 4.5 и 5.2).

Eurartesim не трябва да се използва по време на бременност в ситуации, когато са налични други подходящи и ефективни антималарийни средства (вж. точка 4.6).

В отсъствието на данни от проучвания за карциногенност и поради липсата на клиничен опит с повторни курсове на лечение при хора в рамките на 12-месечен период не трябва да се прилагат повече от два курса Eurartesim (вж. точки 4.2 и 5.3).

Ефекти върху сърдечната реполяризация

В клинични проучвания с Eurartesim по време на лечението са направени ограничен брой ЕКГ изследвания. Те показват, че удължаване на QTc интервала се получава по-често и в по-голяма степен във връзка с терапията с Eurartesim, отколкото със сравнителните продукти (вж.

точка 5.1 за подробности за сравнителните продукти). Анализът на сърдечните нежелани събития при клинични проучвания показва, че те се съобщават по-често при пациенти, лекувани с Eurartesim, отколкото при тези, лекувани със сравнителни антималарийни лекарства (вж. точка 4.8). Преди третата доза Eurartesim в едно от двете фаза III проучвания се съобщава, че 3/767 пациенти (0,4%) имат стойност на QTcF > 500 msec спрямо нито един в сравнителната група.

Потенциалът на Eurartesim да удължава QTc интервала е изследван при паралелни групи здрави доброволци, които са приели всяка доза с диета с високо (~1000 Kcal) или ниско (~400 Kcal) съдържание на мазнини/калории или на гладно. В сравнение с плацебо

максималното средно удължаване на QTcF в Ден 3 от приложението на Eurartesim е 45,2, 35,5 и 21,0 msec при съответните условия на дозиране. Удължаването на QTcF, наблюдавано при прием на гладно, продължава между 4 и 11 часа след като последната доза е приложена на

Ден 3. Средното удължаване на QTcF интервала в сравнение с плацебо намалява до 11,8 msec след 24 часа и до 7,5 msec след 48 часа. Нито един здрав индивид, приемал дозата на гладно, не показва QTcF над 480 msec или повишение на общите изходни стойности с над 60 msec. Броят

на индивидите с QTcF по-голям от 480 msec след прилагане с храна с ниско съдържание на мазнини е 3/64, докато 10/64 имат QTcF стойности над тази пределна стойност след прилагане с храна с високо съдържание на мазнини. Никой от участниците не е имал стойност на QTcF по-висока от 500 msec при никое от условията на дозиране.

ЕКГ изследване трябва да се направи колкото е възможно по-рано при лечение с Eurartesim и да се прилага ЕКГ проследяване при пациенти, които може да имат повишен риск от развитие на аритмия във връзка с удължаване на QTc интервала (вж. по-долу).

Когато е клинично уместно, трябва да се помисли за получаване на ЕКГ от всички пациенти преди приемането на последната от трите дневни дози и приблизително 4-6 часа след последната доза, тъй като рискът от удължаване на QTc интервала може да бъде най-голям през този период (вж. точка 5.2). QTc интервали по-големи от 500 ms се асоциират с подчертан риск от потенциално животозастрашаващи камерни тахиаритмии. Ето защо през следващите 24-48 часа трябва да се прилага ЕКГ наблюдение при пациенти, за които се установи, че имат удължаване в такава степен. Тези пациенти не трябва да получават нова доза Eurartesim и трябва да се назначи алтернативно антималарийно лечение.

Жените и пациентите в старческа възраст имат по-дълги QTc интервали в сравнение с възрастните мъже. Следователно, те може да са по-чувствителни към ефектите на лекарствата, които удължават QTc, като Eurartesim, затова е нужно повишено внимание.

Педиатрична популация

Препоръчва се специално внимание към малките деца, когато повръщат, тъй като има вероятност да развият електролитни нарушения. Те могат да увеличат ефекта на удължаване на

QTc интервала на Eurartesim (вж. точка 4.3).

Чернодробно и бъбречно увреждане

Eurartesim не е оценяван при пациенти с умерена или тежка бъбречна, или чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.2). Поради възможността от поява на по-високи плазмени концентрации на пипераквин, се препоръчва повишено внимание, ако Eurartesim се прилага на пациенти с жълтеница и/или умерена, или тежка бъбречна, или чернодробна недостатъчност, като се препоръчва проследяване на ЕКГ и кръвния калий.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Eurartesim е противопоказан при пациенти, които вече приемат други лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QTc интервала, поради риска от фармакодинамично взаимодействие, водещо до адитивен ефект върху QTc интервала (вж. точки 4.3 и 4.4).

Проведени са ограничен брой проучвания за фармакокинетични взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ с Eurartesim при здрави възрастни лица. Следователно, оценката на потенциала за възникване на взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ се основава на in vivo или in vitro проучванията.

Ефект на Eurartesim върху едновременно прилаганите лекарствени продукти

Пипераквин се метаболизира от и е инхибитор на CYP3A4. Едновременното приложение на перорален Eurartesim със 7,5 mg перорален мидазолам, тестов субстрат на CYP3A4, води до слабо увеличение (≤ 2 пъти) на експозициите на мидазолам и неговите метаболити при здрави възрастни лица. Този инхибиторен ефект вече не се наблюдава една седмица след последното приложение на Eurartesim. Ето защо, особено внимание трябва да се обръща, когато лекарствени продукти, които имат тесен терапевтичен индекс (напр. антиретровирусни лекарствени продукти и циклоспорин) се прилагат едновременно с Eurartesim.

От in vitro данните, пипераквин се метаболизира в малка степен от CYP2C19 и също така е инхибитор на този ензим. Съществува потенциал за намаляване на скоростта на метаболизма

на други субстрати на този ензим като омепразол с последващо повишение на техните плазмени концентрации и следователно на тяхната токсичност.

Пипераквин притежава потенциала да повишава скоростта на метаболизма на субстратите на CYP2E1, което води до понижение на плазмените концентрации на субстрати като парацетамол или теофилин и газови анестетици като енфлуран, халотан и изофлуран. Главното последствие от това взаимодействие може да е понижение на ефикасността на прилаганите едновременно лекарствени продукти.

Приложението на артенимол може да доведе до леко понижение на активността на CYP1A2. Затова се препоръчва да се подхожда внимателно, когато Eurartesim се прилага едновременно с лекарствени продукти, които се метаболизират от този ензим и имат тесен терапевтичен индекс като теофилин. Малко вероятно е каквито и да е ефекти да персистират повече от 24 часа след последния прием на артенимол.

Ефект на едновременно прилаганите лекарствени продукти върху Eurartesim

Пипераквин се метаболизира от CYP3A4 in vitro. Едновременното приложение на единична доза перорален кларитромицин (силен тестов инхибитор на CYP3A4) с единична доза перорален Eurartesim води до слабо увеличение (≤ 2-пъти) на експозициите на пипераквин при здрави възрастни лица. Това увеличение на експозицията на антималарийната комбинация може да причини обостряне на ефекта върху QTc (вж. точка 4.4). Ето защо се изисква особена предпазливост, ако Eurartesim се прилага на пациенти, приемащи мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. някои протеазни инхибитори [ампренавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир], ритонавир, нефазодон или верапамил), и трябва да се помисли за ЕКГ проследяване поради риска от по-високи плазмени концентрации на пипераквин (вж.

точка 4.4).

Съществува вероятност индуциращите ензими лекарствени продукти като рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, жълт кантарион (Hypericum perforatum) да доведат до понижени плазмени концентрации на пипераквин. Концентрацията на артенимол също може да бъде понижена. Не се препоръчва едновременно лечение с такива лекарствени продукти.

Педиатрична популация

Проучвания на междулекарствените взаимодействия са провеждани само при възрастни. Степента на взаимодействията при педиатричната популация е неизвестна. Гореспоменатите взаимодействия при възрастни и предупрежденията в точка 4.4 трябва да се имат предвид при педиатричната популация.

Перорални контрацептиви

Когато се прилага едновременно на здрави жени, Eurartesim оказва само минимален ефект върху лечението с комбиниран перорален контрацептив с естроген/прогестин, като увеличава степента на абсорбция на етинилестрадиол (изразена посредством геометричната средна стойност Cmax) с около 28%, но не променя значимо експозицията на етинилестрадиол и левоноргестрел и не повлиява контрацептивната активност, което се демонстрира от подобните плазмени концентрации на фоликулостимулиращия хормон (FSH), лутеинизиращия хормон (LH) и прогестерона, наблюдавани след лечение с перорален контрацептив с или без едновременно приложение на Eurartesim.

Взаимодействие с храната

Абсорбцията на пипераквин се повишава при наличие на мазни храни (вж. точки 4.4 и 5.2), което може да засили ефекта му върху QTc интервала. Затова Eurartesim трябва да се приема с вода само както е описано в точка 4.2. Eurartesim не трябва да се приема със сок от грейпфрут, тъй като има вероятност той да доведе до повишени плазмени концентрации на пипераквин.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Данните за употребата на артенимол и пипераквин при бременни жени са недостатъчни. Въз основа на данните от животни се предполага, че Eurartesim причинява сериозни вродени дефекти, когато се прилага през първия триместър на бременността (вж. точки 4.4 и 5.3). Проучвания върху репродукцията с производни на артемизинин показват тератогенен потенциал с повишен риск в ранната бременност (вж. точка 5.3). Пипераквин не е тератогенен при плъхове или зайци. При проучванията на перинаталното и постнаталното развитие при плъхове пипераквин се свързва с усложнения на раждането. Въпреки това няма никакво забавяне на неонаталното развитие след експозиция in utero или чрез кърмата.

Eurartesim не трябва да се използва по време на бременност в ситуации, в които има налични други подходящи и ефективни антималарийни средства (вж. точка 4.4).

Кърмене

Данните от проучванията при животни предполагат екскреция на пипераквин в кърмата, но липсват данни при хора. Жените, приемащи Eurartesim, не трябва да кърмят по време на тяхното лечение.

Фертилитет

Липсват конкретни данни относно ефектите на пипераквин върху фертилитета, досега обаче не са съобщени нежелани събития по време на клиничната употреба. Освен това данните, получени от проучвания при животни, показват, че фертилитетът не се влияе от артенимол нито при женските, нито при мъжките животни.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Данните за нежелани събития, събрани при клиничните проучвания, предполагат, че Eurartesim не повлиява способността за шофиране и работа с машини, след като пациентът се е възстановил от острата инфекция.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на Eurartesim е оценена при две фаза III открити проучвания, включващи 1 239 педиатрични пациенти на възраст до18 години и 566 възрастни пациенти на възраст >18 години, лекувани с Eurartesim.

При едно рандомизирано проучване, при което 767 възрастни и деца с неусложнена

P. falciparum малария са експонирани на Eurartesim, за 25% от пациентите е преценено, че са получили нежелана лекарствена реакция (НЛР). Не е имало нито един тип НЛР с честота ≥5%. Най-честите НЛР, наблюдавани с честота ≥1,0%, са: главоболие (3,9%), електрокардиографски установен удължен QTc (3,4%), инфекция с P. falciparum (3,0%), анемия (2,8%), еозинофилия (1,7%), понижен хемоглобина (1,7%), синусова тахикардия (1,7%), астения (1,6%), [понижен] хематокрит (1,6%), пирексия (1,5%), понижен брой еритроцити (1,4%). Общо 6 (0,8%) пациенти са имали сериозни НЛР при това проучване.

При второ рандомизирано проучване 1 038 деца на възраст между 6 месеца и 5 години са експонирани на Eurartesim и за 71% е преценено, че са получили НЛР. Следните НЛР са наблюдавани с честота ≥5,0%: кашлица (32%), пирексия (22,4%), грип (16,0%), P. falciparum инфекция (14,1%), диария (9,4%), повръщане (5,5%) и анорексия (5,2%). Общо 15 (1,5%) пациенти са имали сериозни НЛР при това проучване.

Таблица с нежелани реакции

В таблиците по-долу НЛР са изброени по системо-органни класове и подредени по честота. При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност според следната конвенция: много чести (≥1/10), чести

(≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1000), много редки

(<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Таблицата в тази подточка се отнася само за възрастни пациенти. Съответната таблица за деца е дадена в специалната подточка по-долу.

Честота на НЛР при възрастни пациенти, участващи в клиничните проучвания с Eurartesim:

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

клас

 

 

 

Инфекции и

 

Инфекция с

Инфекция на

 

дихателните пътища

инфестации

 

P. falciparum

 

Грип

 

 

 

Нарушения на кръвта

 

Анемия

 

и лимфната система

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

метаболизма и

 

 

Анорексия

храненето

 

 

 

Нарушения на

 

Главоболие

Гърч

нервната система

 

Замаяност

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Удължен QTc интервал

сърдечната

Сърдечни нарушения

 

проводимост

 

Тахикардия

 

 

Синусови аритмии

 

 

 

 

 

 

Брадикардия

Респираторни, гръдни

 

 

 

и медиастинални

 

 

Кашлица

нарушения

 

 

 

 

 

 

Повръщане

Стомашно-чревни

 

 

Диария

нарушения

 

 

Гадене

 

 

 

Коремна болка

 

 

 

Хепатит

 

 

 

Хепатомегалия

Хепатобилиарни

 

 

Отклонения в

нарушения

 

 

чернодробните

 

 

 

функционални

 

 

 

показатели

Нарушения на кожата

 

 

Сърбеж

и подкожната тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

мускулно-скелетната

 

 

Артралгия

система и

 

 

Миалгия

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

 

Астения

 

ефекти на мястото на

 

 

 

Пирексия

 

приложение

 

 

 

 

 

Описание на подбрани нежелани реакции

НЛР, забелязани при приложение на Eurartesim, по правило са леки и повечето не са сериозни. Реакциите като кашлица, пирексия, главоболие, P. falciparum инфекция, анемия, астения, анорексия и наблюдаваните промени в параметрите на кръвните клетки съответстват на

очакваните при пациенти с остра малария. Ефектът върху удължението на QTc интервала се наблюдава на Ден 2 и отшумява до Ден 7 (следващия времеви момент, в който са провеждани ЕКГ изследвания).

Педиатрична популация

По-долу е представена таблица с преглед на честотата на НЛР при педиатрични пациенти. По-голямата част от педиатричния опит е получен от африкански деца на възраст от 6 месеца до 5 години.

Честотата на НЛР при педиатрични пациенти, участвали в клиничните проучвания с Eurartesim:

Системо-органен

Много чести

Чести

Нечести

клас

 

 

 

Инфекции и

Грип

Инфекция на

 

Инфекция с

дихателните пътища

 

инфестации

 

P. falciparum

Инфекция на ухото

 

 

 

 

 

Тромбоцитопения

 

 

 

Левкопении /

Тромбоцитемия

 

 

неутропения

Нарушения на кръвта

 

Спленомегалия

 

Левкоцитози,

и лимфната система

 

Лимфаденопатия

 

некласифицирани

 

 

Хипохромазия

 

 

другаде

 

 

 

 

 

Анемия

 

Нарушения на

 

 

 

метаболизма и

 

Анорексия

 

храненето

 

 

 

Нарушения на

 

 

Гърч

нервната система

 

 

Главоболие

Нарушения на очите

 

Конюнктивит

 

 

 

 

 

 

 

Удължен QT/QTc

Нарушения на

Сърдечни нарушения

 

интервал

сърдечната

 

Неправилен сърдечен

проводимост

 

 

 

 

ритъм

Сърдечен шум

Респираторни, гръдни

 

 

Ринорея

и медиастинални

Кашлица

 

 

Епистаксис

нарушения

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни

 

Повръщане

Стоматит

 

Диария

нарушения

 

Гадене

 

Коремна болка

 

 

 

 

 

 

Хепатит

 

 

 

Хепатомегалия

Хепатобилиарни

 

 

Отклонения в

 

 

чернодробните

нарушения

 

 

 

 

функционални

 

 

 

 

 

 

показатели

 

 

 

Жълтеница

Нарушения на кожата

 

Дерматит

Акантоза

и подкожната тъкан

 

Обрив

Сърбеж

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

мускулно-скелетната

 

 

Артралгия

система и

 

 

 

 

 

съединителната тъкан

 

 

 

Общи нарушения и

 

 

 

ефекти на мястото на

Пирексия

Астения

 

приложение

 

 

 

 

 

 

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

При клиничните проучвания девет пациенти са получили два пъти над очакваната кумулативна доза Eurartesim. Профилът на безопасност при тези пациенти не се различава от този при пациентите, получаващи препоръчваната доза, като никой пациент не съобщава за сериозни нежелани събития.

В случаи на съмнение за предозиране трябва да се приложи съответна симптоматична и поддържаща терапия, включително и проследяване на ЕКГ поради възможността от удължаване на QTc интервала (вж. точка 4.4).

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антипротозойни средства, антималарийни средства, артемизинин и производни, комбинации. ATC код: P01BF05

Фармакодинамични ефекти

Артенимол може да достигне високи концентрации в опаразитените еритроцити. Приема се, че неговият ендопероксиден мост е от основно значение за антималарийното действие, причинявайки увреждане от свободни радикали на мембранната система на паразита, включително:

Инхибиране на калциевата АТФаза на саркоплазмения-ендоплазмения ретикулум на

P. falciparum.

Нарушение на транспорта на електрони в митохондриите.

Нарушение на транспортните белтъци на паразита.

Нарушаване на митохондриалната функция на паразита.

Точният механизъм на действие на пипераквин не е известен, но той вероятно отразява този на хлороквин, който е близък структурен аналог. Хлороквин се свързва с токсичния хем (получен от хемоглобина на пациента) в маларийния паразит, като предотвратява детоксикирането му чрез етап на полимеризация.

Пипераквин е бисквинолин и този клас показва добро антималарийно действие срещу резистентните на хлороквин щамове Plasmodium in vitro. Обемната структура на бисквинолон може да е важна за действието срещу хлороквин резистентни щамове и може да действа чрез следните механизми:

Инхибиране на транспортерите, които изнасят хлороквин от хранителната вакуола на паразита

Инхибиране на пътя на смилането на хема в хранителната вакуола на паразита.

Съобщава се за резистентност към пипераквин (когато се използва като монотерапия).

Ефикасността и безопасността на Eurartesim са оценени при две големи рандомизирани открити клинични проучвания:

Проучването DM040010 е проведено при възрастни и педиатрични пациенти от азиатски произход с неусложнена малария, предизвикана от P. falciparum. Лечението с Eurartesim е сравнено с артезунат + Мефлоквин (AS + MQ). Първичната крайна точка е коригирана спрямо PCR честота на излекуване на Ден 63.

Проучването DM040011 е проведено при педиатрични пациенти от африкански произход с неусложнена малария, предизвикана от P. falciparum. Лечението с Eurartesim е сравнено с Артеметер + Лумефантрин (A + L). Първичната крайна точка е коригирана спрямо PCR честота на излекуване на Ден 28.

Резултатите за първичната крайна точка в модифицираната intent to treat популация (m-ITT) (дефинирана като всички рандомизирани пациенти, които са получили поне една доза от проучваното лечение, с изключение на онези пациенти, при които проследяването пропуснато поради неизвестни причини) са както следва:

 

Коригирана спрямо PCR честота на излекуване (m-ITT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% двустранен ДИ за

Проучване

 

 

 

разликата в лечението

Eurartesim

AS + MQ

A + L

(Eurartesim –

 

 

 

 

 

сравнителен продукт);

 

 

 

 

p-стойност

 

 

 

 

 

DM040010 (n=1087)

97,0%

95,3%

-

(-0,84, 4,19) %; p=0,161

 

 

 

 

 

DM040011 (n=1524)

92,7%

-

94,8%

(-4,59, 0,45) %; p=0,128

 

 

 

 

 

При всеки от случаите резултатите потвърждават, че Eurartesim е с не по-малка ефективност от сравнителния продукт. И при двете проучвания честотата на истински неуспех от лечението е под 5%-ния праг за ефикасност, определен от СЗО.

Възрастово специфичните коригирани спрямо PCR честоти на излекуване в m-ITT популациите са представени в таблицата по-долу съответно за азиатското и африканското проучване:

 

Коригирана спрямо PCR честота на излекуване (m-ITT)

 

 

 

 

 

Проучване

 

 

 

95% двустранен ДИ за

Eurartesim

AS + MQ

A + L

разликата в лечението

 

 

(Eurartesim – сравнителен

 

 

 

 

 

 

 

 

продукт); p-стойност

 

 

 

 

 

DM040010 (n=1087)

 

 

 

 

≤5 години

100,0%

100,0%

-

-

>5 to ≤12 години

98,2%

96,5%

-

(-3,67, 7,09) %; 0,605

>12 to ≤18 години

97,3%

100,0%

-

(-6,40, 0,99) %; 1,000

>18 to ≤64 години

96,6%

94,4%

-

(-0,98, 5,30) %; 0,146

 

 

 

 

 

DM040011 (n=1524)

 

 

 

 

≤1 година

91,5%

-

98,5%

(-12,66, -1,32) %(1); 0,064

>1 to ≤2 години

92,6%

-

94,6%

(-6,76, 2,63) %; 0,413

>2 to ≤5 години

93,0%

-

94,0%

(-4,41, 2,47) %; 0,590

(1) Този ДИ е асимптотичен, тъй като не е било възможно изчисляването на точния ДИ

5.2 Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните профили на артенимол и пипераквин са изследвани при животински модели и при различни популации хора (здрави доброволци, възрастни пациенти и педиатрични пациенти).

Абсорбция

Артенимол се абсорбира много бързо, като Tmax се постига приблизително 1-2 часа след еднократно или многократно прилагане. При пациентите средните Cmax (CV%) и AUCINF на артенимол (наблюдавани след първата доза Eurartesim) са съответно 752 (47%) ng/ml и

2 002 (45%) ng/ml*h.

Бионаличността на артенимол се оказва по-висока при пациенти с малария отколкото при здрави доброволци, вероятно защото маларията per se има ефект върху наличността на артенимол. Това може да отразява свързано с маларията увреждане на чернодробната функция, причиняващо повишение на бионаличността на артенимол (понижение на първия чернодробен ефект), без да засяга неговия привиден елиминационен полуживот, който е лимитиран от скоростта на абсорбцията. При здрави доброволци мъже на гладно средните Cmax и AUCINF на артенимол варират съответно между 180-252 ng/ml и 516-684 ng/ml*h.

Системната експозиция на артенимол е малко по-ниска след последната доза Eurartesim (по-ниска отколкото след първата доза с максимум 15%). Фармакокинетичните параметри на артенимол са сходни между здрави доброволци от монголоидната и бялата раса. Системната експозиция на артенимол в последния ден от лечението е по-висока при жените, отколкото при мъжете, като разликата е в рамките на 30%.

При здрави доброволци експозицията на артенимол се увеличава с 43% след приложение с храна с високо съдържание на мазнини/калории.

Пипераквин, който е силно липофилно съединение, се абсорбира бавно. При хора пипераквин има Tmax приблизително 5 часа след еднократно и многократно дозиране. При пациентите средните (CV%) Cmax и AUC0-24 (наблюдавани след първата доза Eurartesim) са съответно

179 (62%) ng/ml и 1 679 (47%) ng/ml*h. Поради бавното му елиминиране пипераквин се натрупва в плазмата след многократно дозиране с фактор на кумулиране около 3. Фармакокинетичните параметри на пипераквин са сходни между здрави доброволци от азиатската и кавказката раса. От друга страна в последния ден от лечението с Eurartesim максималната плазмена концентрация на пипераквин е по-висока при жени отколкото при мъже здрави доброволци, като разликата е от порядъка на 30 до 50 %.

При здрави доброволци експозицията на пипераквин се повишава приблизително трикратно след приложение с храна с високо съдържание на мазнини/калории. Този фармакокинетичен ефект е придружен от увеличено въздействие върху удължаването на QT интервала. Съответно Eurartesim трябва да се прилага с вода не-по малко от 3 часа след последния прием на храна и никаква храна не трябва да се приема до 3 часа след всяка доза (вж. точка 4.2).

Разпределение

Както пипераквин, така и артенимол се свързват във висока степен с човешките плазмени протеини: свързването с белтъците, наблюдавано при in vitro проучвания, е 44-93% за артенимол и >99% за пипераквин. Освен това от in vitro и in vivo данни при животни изглежда, че пипераквин и артенимол показват тенденция да се натрупват в еритроцитите.

Наблюдавано е, че артенимол има малък обем на разпределение при хора (0,8 l/kg; CV 35,5%). Фармакокинетичните параметри, наблюдавани за пипераквин при хора, показват, че това активно вещество има голям обем на разпределение (730 l/kg; CV 37,5%).

Биотрансформация

Артенимол се превръща основно в α-артенимол-β-глюкуронид (α-артенимол-G). Проучванията в човешка чернодробни микрозоми показват, че артенимол се метаболизира от UDP-глюкуронилтрансферазата (UGT1A9 и UGT2B7) до α-артенимол-G без цитохром P450-медииран метаболизъм. In vitro проучванията на лекарствените взаимодействия показват, че артенимол е инхибитор на CYP1A2 и следователно съществува възможност артенимол да повишава плазмените концентрации на субстратите на CYP1A2 (вж. точка 4.5).

In vitro проучванията на метаболизма показват, че пипераквин се метаболизира в човешките хепатоцити (приблизително 85% от пипераквина остават след 2 часа инкубация на 37°C). Пипераквин се метаболизира главно от CYP3A4 и в по-малка степен от CYP2C9 и CYP2C19. Установено е, че пипераквин е инхибитор на CYP3A4 (също времезависимо) и в по-малка степен на CYP2C19, като стимулира действието на CYP2E1.

Не се наблюдава ефект върху метаболитния профил на пипераквин в човешки хепатоцити, когато пипераквин се инкубира заедно с артенимол. Главните метаболити на пипераквин са продукт от разцепването на карбоксилна киселина и моно-N-оксидиран продукт.

В проучванията при хора е установено, че пипераквин е слаб инхибитор на ензима CYP3A4, докато мощни инхибитори на активността на CYP3A4 причиняват слабо инхибиране на метаболизма на пипераквин (вж. точка 4.5).

Елиминиране

Елиминационният полуживот на артенимол е приблизително 1 час. Средният перорален клирънс за възрастни пациенти с малария е 1,34 l/час/kg. Средният перорален клирънс е малко по-висок за педиатрични пациенти, но разликата е малка (<20%). Артенимол се елиминира чрез метаболизиране (основно глюкуронидиране). Доказано е, че клирънсът е малко по-нисък при здрави доброволки жени отколкото при мъже. Данните за екскрецията на артенимол са оскъдни. В литературата обаче се съобщава, че екскрецията на непромененото активно вещество в човешките урина и фецес е пренебрежимо за производните на артемизинин.

Елиминационният полуживот на пипераквин е около 22 дни за възрастни пациенти и около 20 дни за педиатрични пациенти. Средният перорален клирънс за възрастни пациенти с малария е 2,09 l/час/kg, докато при педиатрични пациенти е 2,43 l/час/kg. Поради дългия си елиминационен полуживот пипераквин кумулира след многократно приложение.

Проучванията при животни показват, че радиомаркираният пипераквин се екскретира през жлъчните пътища, докато уринната екскреция е пренебрежима.

Фармакокинетика при специални популации пациенти

Не са провеждани конкретни фармакокинетични проучвания при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност или при хора в старческа възраст.

При едно педиатрично фармакокинетично проучване и на базата на много ограничени извадки се наблюдават малки разлики във фармакокинетиката на артенимол при педиатричните и възрастните пациенти. Средният клирънс (1,45 l/час/kg) е малко по-бърз при педиатричните отколкото при възрастните пациенти (1,34 l/час/kg), докато средният обем на разпределение при педиатричните пациенти (0,705 l/kg) е по-нисък, отколкото при възрастните (0,801 l/kg).

Същото сравнение показва, че константата на скоростта на абсорбция на пипераквин и терминалният полуживот при деца са като цяло сходни с тези, наблюдавани при възрастни. Привидният клирънс обаче е по-бърз (1,30 спрямо 1,14 l/час/kg) и привидният общ обем на разпределение е по-нисък при педиатричните пациенти (623 спрямо 730 l/kg).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Обща токсичност

Литературните данни за хронична токсичност на пипераквин при кучета и маймуни показва известна хепатотоксичност и леко, обратимо понижение на общия брой левкоцити и неутрофили.

Най-важните предклинични находки по отношение на безопасността след многократно прилагане са инфилтрирането на макрофагите с вътрецитоплазмен базофилен грануларен материал, съответстващ на фосфолипидоза, и дегенеративни лезии в голям брой органи и тъкани. Тези нежелани реакции се наблюдават при животни при нива на експозиция, подобни на нивата на клинична експозиция, и е възможно да имат значение за клиничната употреба. Не е известно дали тези токсични ефекти са обратими.

Артенимол и пипераквин не са генотоксични/кластогенни въз основа на in vitro и in vivo изследванията.

Не са провеждани проучвания за канцерогенност.

Артенимол причинява ембрионална смърт и е тератогенен при плъхове и зайци.

Пипераквин не индуцира малформации при плъхове и зайци. При едно проучване за перинаталното и постнаталното развитие (сегмент III) при женски плъхове, третирани с 80 mg/kg, някои животни имат забавяне на раждането, включително смъртност на новородените. При женски, раждащи нормално, развитието, поведението и растежът на преживялото поколение са нормални след експозиция in utero или чрез млякото.

Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност с комбинацията от артенимол и пипераквин.

Токсичност на централната нервна система (ЦНС)

Съществува възможност за невротоксичност на производните на артемизинин при хора и животни, която е силно свързана с дозата, пътя на приложение и състава на различните артенимол предлекарства. При хора потенциалната невротоксичност на перорално приложения артенимол може да се счита за много малко вероятна, като се има предвид бързият клирънс на артенимол и кратката експозиция (3 дни лечение на пациенти с малария). Липсват данни за артенимол-индуцирани лезии в специфичните ядра на плъхове или кучета, дори в летална доза.

Сърдечносъдова токсичност

Ефектите върху кръвното налягане и дължината на PR и QRS се наблюдават при високи дози пипераквин. Най-важният потенциален сърдечен ефект е свързан със сърдечната проводимост.

При hERG тест IC50 е 0,15 µmol за пипераквин и 7,7 µmol за артенимол. Комбинирането на артенимол и пипераквин не води до инхибиране на hERG по-високо от това на отделното съединение.

Фототоксичност

Няма притеснения относно фототоксичност с артенимол, тъй като той не абсорбира в границите 290-700 nm.

Пипераквин има абсорбционен максимум при 352 nm. Тъй като пипераквин се открива в кожата (около 9% в непигментираните плъхове и само 3% в пигментираните плъхове), се наблюдават леки реакции на фототоксичност (подуване и еритем) 24 часа след перорално лечение на мишки, експонирани на UV лъчение.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката

Прежелатинизирано нишесте Декстрин

Хипромелоза (E464) Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат (E572)

Филмово покритие

Хипромелоза (E464) Титанов диоксид (E171) Макрогол 400

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

2 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Eurartesim таблетки са опаковани в PVC/PVDC/алуминиеви блистери, съдържащи 3, 6, 9 или 12 таблетки.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A Viale Shakespeare 47

00144 Rome

Италия

Тел.: +39 06 5926443 Факс: +39 06 5926600

Email: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/11/716/001

EU/1/11/716/002

EU/1/11/716/003

EU/1/11/716/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 27 октомври 2011 г. Дата на последно подновяване: 09 Септември 2016

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта