Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eviplera (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – кратка характеристика на продукта - J05AR08

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоEviplera
ATC кодJ05AR08
Веществоemtricitabine / rilpivirine hydrochloride /tenofovir disoproxil fumarate
ПроизводителGilead Sciences International Ltd  

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 200 mg емтрицитабин (emtricitabine), 25 mg рилпивирин

(rilpivirine) (като хидрохлорид) и 245 mg тенофовир дизопроксил (tenofovir disoproxil) (като фумарат).

Помощни вещества с известно действие

Всяка филмирана таблетка съдържа 277 mg лактоза монохидрат и 4 микрограма сънсет жълто алуминиев лак (E110).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Розово-лилава филмирана таблетка с форма на капсула с размери 19 mm x 8,5 mm, с вдлъбнато релефно означение „GSI“ от едната страна и гладка от другата.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Eviplera е показан за лечение на възрастни, инфектирани с човешкия вирус на имунната недостатъчност тип 1 (HIV-1) без известни мутации, свързани с резистентност към класа на ненуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ), тенофовир, емтрицитабин и с вирусно натоварване ≤ 100 000 HIV-1 РНК копия/ml (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).

Употребата на Eviplera трябва да се базира на генотипно изследване за резистентност и/или анамнестични данни за резистентност (вж. точки 4.4 и 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Eviplera трябва да се назначи от лекар с опит в лечението на HIV инфекции.

Дозировка

Възрастни

Препоръчителната доза Eviplera е една таблетка, приета перорално веднъж дневно. Eviplera

трябва да се приема с храна (вж. точка 5.2).

Ако се налага прекратяване на терапията с една от съставките на Eviplera или промяна на дозите, емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид и тенофовир дизопроксил фумарат се предлагат като отделни лекарствени продукти. Моля, направете справка с Кратката характеристика на тези лекарствени продукти.

Ако пациент пропусне една доза Eviplera в рамките на 12 часа от обичайното време за приемането й, той трябва да приеме Eviplera с храна възможно най-скоро и да продължи по обичайната схема на прилагане. Ако пациент пропусне една доза Eviplera за повече от 12 часа, той не трябва да приема пропуснатата доза, а да продължи по обичайната схема на прилагане.

Ако пациент повърне в рамките на 4 часa след приема на Eviplera, трябва да се приеме друга таблетка Eviplera с храна. Ако пациент повърне след повече от 4 часа след приема на Eviplera, той не трябва да приема още една доза Eviplera до следващата редовно планирана доза.

Адаптиране на дозата

Когато Eviplera се прилага едновременно с рифабутин се препоръчва заедно с Eviplera да се приема допълнително една таблетка от 25 mg рилпивирин дневно през целия курс на едновременното приложение на рифабутин (вж. точка 4.5).

Специални популации

Старческа възраст

Eviplera не е проучван при пациенти над 65-годишна възраст. Eviplera трябва да се прилага внимателно при пациенти в старческа възраст (вж. точки 4.4 и 5.2).

Бъбречно увреждане

Лечението с Eviplera е довело до ранно, леко повишаване на средните нива на серумния креатинин, което остава стабилно във времето и се приема, че няма клинично значение (вж. точка 4.8).

Ограничените данни от клиничните проучвания са в подкрепа на еднократния дневен прием на Eviplera при пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 50-80 ml/min). Дългосрочните данни за безопасност на съставките на Eviplera емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат, обаче, не са оценени при пациенти с леко бъбречно увреждане. Затова при пациенти с леко бъбречно увреждане Eviplera трябва да се прилага, само ако потенциалните ползи от лечението надвишават потенциалните рискове (вж. точки 4.4 и 5.2).

Eviplera не се препоръчва при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 50 ml/min). При пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане се налага адаптиране на дозовия интервал за емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат, което не може да се постигне с комбинираната таблетка (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Има ограничена информация относно употребата на Eviplera при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh-Turcotte (CPT) скор A или B). Не се налага адаптиране на дозата на Eviplera при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Eviplera трябва да се използва внимателно при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Eviplera не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (CPT скор C). Затова Eviplera не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.4 и 5.2).

Ако лечението с Eviplera бъде прекратено при пациенти, коинфектирани с HIV и вируса на хепатит B (HBV), тези пациенти трябва да бъдат следени внимателно за доказателство за обостряне на хепатита (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Eviplera при деца на възраст под 18 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Eviplera трябва да се приема перорално, веднъж дневно с храна (вж. точка 5.2). Препоръчва се таблетките Eviplera да се поглъщат цели с вода. Филмираните таблетки не трябва да се дъвчат, натрошават или разделят, тъй като това може да повлияе на абсорбцията на Eviplera.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Eviplera не трябва да се прилага едновременно със следните лекарствени продукти, тъй като е възможно да настъпят значителни спадове на плазмените концентрации на рилпивирин (поради индукция на ензима CYP3A или повишаване на pH в стомаха), което може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Eviplera:

антиконвулсантите карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;

антимикобактериалните средства рифампицин, рифапентин;

инхибитори на протонната помпа като омепразол, езомепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол;

системния глюкокортикоид дексаметазон, освен като лечение с еднократно прилагане;

жълт кантарион (Hypericum perforatum).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Въпреки че е доказано, че ефективната вирусна супресия с антиретровирусна терапия значително намалява риска от предаване по полов път, остатъчен риск не може да се изключи. Трябва да се вземат предпазни мерки, в съответствие с националните указания, за да се предотврати предаване на инфекцията.

Вирусологичен неуспех и развитие на резистентност

Eviplera не е проучван при пациенти с предишен вирусологичен неуспех при друга антиретровирусна терапия. Няма достатъчно данни, които да подкрепят употребата му при пациенти с неуспешна предходна терапия с ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ). Употребата на Eviplera трябва да се базира на изследване за резистентност и/или анамнестични данни за резистентност (вж. точка 5.1).

В сборния анализ на ефикасността от двете фаза III клинични проучвания (C209 [ECHO] и C215 [THRIVE]) в продължение на 96 седмици, пациентите, лекувани с емтрицитабин/

тенофовир дизопроксил фумарат + рилпивирин с изходно вирусно натоварване

> 100 000 HIV-1 РНК копия/ml имат по-голям риск от вирусологичен неуспех (17,6 % при рилпивирин срещу 7,6 % при ефавиренц) в сравнение с пациентите с изходно вирусно натоварване ≤ 100 000 HIV-1 РНК копия/ml (5,9 % при рилпивирин срещу 2,4 % при ефавиренц). Честотата на вирусологичен неуспех при пациентите, лекувани с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат + рилпивирин, през седмица 48 и седмица 96 е бил съответно 9,5 % и 11,5 % и 4,2 % и 5,1 % в рамото с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат + ефавиренц. Разликата в честотата на нов вирусологичен неуспех между анализите от седмица 48 до седмица 96 между рамената с рилпивирин и ефавиренц не е била статистически значима. Пациенти с изходно вирусно натоварване > 100 000 HIV-1 РНК копия/ml, които са имали вирусологичен неуспех, са показали по-висока честота на свързана с лечението резистентност към класа на ННИОТ. Повече пациенти, които са имали вирусологичен неуспех при рилпивирин, в сравнение с тези, които са имали вирусологичен неуспех при ефавиренц, са развили свързана с ламивудин/емтрицитабин резистентност (вж. точка 5.1).

Сърдечно-съдова система

В надтерапевтични дози (75 mg и 300 mg веднъж дневно) рилпивирин се свързва с удължаване на QTc интервала в електрокардиограмата (ЕКГ) (вж. точки 4.5, 4.8 и 5.2). В препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно рилпивирин не е свързан с клинично значим ефект върху QTc.

Eviplera трябва да се използва с повишено внимание при едновременно приложение с лекарствени продукти с известен риск за Torsade de Pointes.

Едновременно приложение с други лекарствени продукти

Eviplera не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, съдържащи емтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумарат, тенофовир алафенамид или други цитидинови аналози като ламивудин (вж. точка 4.5). Eviplera не трябва да се прилага едновременно с рилпивирин хидрохлорид, освен ако не е необходимо за адаптиране на дозата при едновременно приложение с рифабутин (вж. точки 4.2 и 4.5). Eviplera не трябва да се прилага едновременно с адефовир дипивоксил (вж. точка 4.5).

Едновременно приложение на Eviplera и диданозин не се препоръчва, тъй като експозицията на диданозин нараства значително след едновременно приложение с тенофовир дизопроксил фумарат, което може да повиши риска от свързани с диданозин нежелани реакции (вж.

точка 4.5). Има редки съобщения за панкреатит и лактатна ацидоза, понякога с фатален край.

Бъбречно увреждане

Eviplera не се препоръчва при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 50 ml/min). При пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане се налага адаптиране на дозовия интервал за емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат, което не може да се постигне с комбинираната таблетка (вж. точки 4.2 и 5.2). Трябва да се избягва прилагането на Eviplera едновременно с или скоро след прием на нефротоксичен лекарствен продукт (вж. точка 4.5). Ако едновременната употреба на Eviplera и нефротоксични вещества е неизбежно, бъбречната функция трябва да се следи ежеседмично (вж. точка 4.5).

Има съобщения за случаи на остра бъбречна недостатъчност след започване на лечение с висока доза или няколко нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) при пациенти, лекувани с тенофовир дизопроксил фумарат и с рискови фактори за бъбречна дисфункция. Ако Eviplera се прилага едновременно с НСПВС, бъбречната функция съответно трябва да бъде следена.

Има съобщения за бъбречна недостатъчност, бъбречно увреждане, повишено ниво на креатинина, хипофосфатемия и проксимална тубулопатия (вкл. синдром на Fanconi) при прилагане на тенофовир дизопроксил фумарат в клиничната практика (вж. точка 4.8).

Препоръчва се изчисляване на креатининовия клирънс при всички пациенти преди започване на терапията с Eviplera и също така следене на бъбречната функция (креатининов клирънс и серумни фосфати) след две до четири седмици на лечение, след три месеца на лечение, а след това на всеки три до шест месеца при пациенти без рискови фактори по отношение на бъбреците. При пациенти с риск от бъбречно увреждане се изисква по-често следене на бъбречната функция.

Ако серумните фосфати са < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) или креатининовият клирънс е намален до < 50 ml/min при пациенти, получаващи Eviplera, бъбречната функция трябва да се оцени

отново в рамките на една седмица, включвайки изследвания на кръвната захар, кръвния калий и концентрацията на глюкозата в урината (вж. точка 4.8, проксимална тубулопатия). Тъй като Eviplera представлява комбиниран продукт и не е възможна промяна на дозовия интервал на отделните съставки, лечението с Eviplera трябва да се прекъсне при пациенти с потвърдено намаляване на креатининовия клирънс до < 50 ml/min или намалени нива на серумните фосфати до < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Прекъсване на лечението с Eviplera трябва да се обсъди и

в случай на прогресивно влошаване на бъбречната функция, когато не е установена друга причина. Когато е показано спиране на терапията с една от съставките на Eviplera или когато е необходима промяна на дозата, има налични отделни лекарствени продукти с емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид и тенофовир дизопроксил фумарат.

Ефекти върху костите

Едно подпроучване с двойно-енергийна рентгенова абсорбциометрия (DEXA - dual energy x-ray absorptiometry) на двете фаза III проучвания (C209 и C215) изследва ефекта на рилпивирин в сравнение с контролна група в общата популация и отделно според основната схема на лечение за промени в костната минерална плътност (КМП) в цялото тяло и на минералното съдържание на костите (МСК) през седмица 48 и седмица 96. Подпроучванията с DEXA показват, че малкото, но статистически значимо понижаване на КМП в цялото тяло и МСК в сравнение с изходните стойности са били сходни за рилпивирин и контролната група през седмица 48 и седмица 96. Не е установена разлика в промяната на КМП в цялото тяло или МСК в сравнение с изходните стойности за рилпивирин в сравнение с контролната група в общата популация или при тези пациенти, лекувани с основна схема, включваща тенофовир дизопроксил фумарат.

При 144-седмично контролирано клинично проучване, сравняващо тенофовир дизопроксил фумарат със ставудин в комбинация с ламивудин и ефавиренц при нелекувани досега с антиретровирусна терапия пациенти, е наблюдавано леко понижение на КМП на бедрената кост и гръбначния стълб и в двете групи. Понижението на КМП на гръбначния стълб и промените в костните биомаркери за 144 седмици в сравнение с изходните стойности са били значително по-големи в групата с тенофовир дизопроксил фумарат. В същата група понижението на КМП на бедрената кост е било значително по-голямо до 96 седмици. Въпреки това след 144 седмици не е имало повишен риск за фрактури или доказателства за клинично значими костни аномалии.

В други проучвания (проспективни и кръстосани), най-изразените споменаваните намаления на КМП са наблюдавани при пациенти, лекувани с тенофовир дизопроксил фумарат, като част от схема, съдържаща усилен протеазен инхибитор. Алтернативна схема на лечение, трябва да се обмисли при пациенти с остеопороза, които са изложени на висок риск от фрактури.

Костните аномалии (нечесто предразполагащи към фрактури) могат да са свързани с проксимална бъбречна тубулопатия (вж. точка 4.8). Ако се подозират костни аномалии, трябва да се предприемат подходящи консултации.

Пациенти с HIV, коинфектирани с вируса на хепатит B или C

Пациентите с хронична инфекция с хепатит B или C, лекувани с антиретровирусна терапия, имат повишен риск за развитие на тежки и потенциално фатални нежелани чернодробни реакции.

Лекарите трябва да следят съвременните ръководства за оптимално лечение на инфекции с HIV при пациенти, коинфектирани с HBV.

Ако едновременно се прилага антивирусна терапия за хепатит B или C, моля направете справка със съответните Кратки характеристики на тези лекарствени продукти.

Безопасността и ефикасността на Eviplera за лечение на хронична HBV инфекция не са установени. Във фармакодинамични проучвания емтрицитабин и тенофовир показват активност срещу HBV както по отделно, така и в комбинация (вж. точка 5.1).

Прекратяването на терапията с Eviplera при пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, може да е свързано с тежко обостряне на хепатита. При пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, при които се прекрати лечението с Eviplera, трябва да се следят внимателно клиничните и лабораторни показатели в продължение на поне няколко месеца след спиране на лечението.

Ако е подходящо, терапията на хепатит B може да се поднови. При пациенти с напреднало чернодробно заболяване или цироза прекратяването на лечението не се препоръчва, тъй като обострянето на хепатита след прекратяване на лечението може да доведе до чернодробна декомпенсация.

Чернодробно заболяване

Безопасността и ефикасността на Eviplera при пациенти с налични значими чернодробни нарушения не са установени. Фармакокинетиката на емтрицитабин при пациенти с чернодробно увреждане не е проучена. Емтрицитабин не се метаболизира значително от чернодробните ензими, следователно влиянието на чернодробното увреждане би трябвало да е ограничено. Не се налага адаптиране на дозата за рилпивирин хидрохлорид при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (CPT скор А или B). Рилпивирин хидрохлорид не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане (CPT скор C). Фармакокинетиката на тенофовир е проучена при пациенти с чернодробно увреждане и при тях не се налага адаптиране на дозата.

Малко вероятно е да се наложи адаптиране на дозата на Eviplera при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2). Eviplera трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с умерено чернодробно увреждане (CPT скор B) и не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (CPT скор C).

Пациенти с вече съществуваща чернодробна дисфункция, вкл. активен хроничен хепатит, имат повишена честота на нарушения на чернодробната функция по време на прилагане на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) и състоянието им трябва да се следи в съответствие със стандартната практика. Ако при такива пациенти се наблюдава влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се обмисли прекъсване или прекратяване на лечението.

Тежки кожни реакции

Има съобщения за случаи на тежки кожни реакции със системни прояви по време на постмаркетинговия опит с Eviplera, включващи, но без да се ограничават до обриви, придружени с фебрилитет, образуване на мехури, конюнктивит, aнгиоедем, повишени чернодробни функционални показатели, и/или еозинофилия. Тези симптоми са отзвучали след преустановяване приема на Eviplera. Ако се появят кожни и/или лигавични реакции, приемът на Eviplera трябва да се преустанови и да се започне подходящо лечение.

Тегло и метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

Митохондриална дисфункция след експозиция in utero

Нуклеоз(т)идните аналози могат да повлияят митохондриалната функция в различна степен, което е най-добре изразено при ставудин, диданозин и зидовудин. Има съобщения за митохондриална дисфункция при HIV отрицателни кърмачета, които in utero и/или след раждането са били изложени на нуклеозидни аналози; в повечето случаи те са се отнасяли за лечение със схеми, съдържащи зидовудин. Основните нежелани реакции, за които се съобщава, са хематологични нарушения (анемия, неутропения) и метаболитни нарушения (хиперлактатемия, хиперлипаземия). Тези събития често са били преходни. Има редки съобщения за неврологични нарушения с късна проява (хипертония, конвулсии, промени в

поведението). Понастоящем не е известно дали подобни неврологични нарушения са преходни или постоянни. Тези находки трябва да се имат предвид при всяко дете, което in utero е било изложено на нуклеоз(т)идни аналози и при което са налице тежки клинични находки с неизвестна етиология, особено неврологични находки. Тези находки не променят актуалните за момента национални препоръки за прилагане на антиретровирусна терапия при бременни жени с цел предпазване от вертикално предаване на HIV.

Синдром на имунна реактивация

При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични патогени и да причини тежки клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено подобни реакции се наблюдават през първите седмици или месеци от започване на КАРТ. Подходящи примери включват цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции, пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да се оценят и да се приложи лечение, ако е необходимо.

В условията на имунно реактивиране сe съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по- променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението.

Остеонекроза

Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), случаи на остеонекроза се съобщават особено при пациенти с напреднало

HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на КАРТ. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.

Старческа възраст в напреднала възраст

Eviplera не е проучван при пациенти над 65-годишна възраст. Пациентите в старческанапреднала възраст е по-вероятно да имат намалена бъбречна функция, затова е необходимо повишено внимание при лечението на пациенти в старческа възраст с Eviplera (вж.

точки 4.2 и 5.2).

Помощни вещества

Eviplera съдържа лактоза монохидрат. Пациентите с редки наследствени проблеми като непоносимост към галактоза, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Eviplera съдържа оцветител, наречен сънсет жълто алуминиев лак (E110), който може да причини алергични реакции.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Тъй като Eviplera съдържа емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид и тенофовир дизопроксил фумарат, всички взаимодействия, които са идентифицирани поотделно при тези активни вещества, може да се появят и при Eviplera. Проучвания за взаимодействията с тези активни вещества са провеждани само при възрастни.

Рилпивирин се метаболизира основно от цитохром Р450 (CYP3А). Лекарствени продукти, които индуцират или инхибират CYP3A, може по този начин да влияят на клирънса на рилпивирин (вж. точка 5.2).

Противопоказано едновременно приложение

Наблюдавано е, че едновременното приложение на Eviplera и лекарствени продукти, които индуцират CYP3A, понижава плазмените концентрации на рилпивирин, което потенциално може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Eviplera (вж. точка 4.3).

Наблюдавано е, че едновременното приложение на Eviplera с инхибитори на протонната помпа понижава плазмените концентрации на рилпивирин (поради повишаване на стомашното pH), което потенциално може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Eviplera (вж. точка 4.3).

Не се препоръчва едновременна употреба

Eviplera не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, съдържащи емтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид. Eviplera не трябва да се прилага едновременно с рилпивирин хидрохлорид, освен ако не е необходимо за адаптиране на дозата при едновременно приложение с рифабутин (вж. точка 4.2).

Поради сходства с емтрицитабин Eviplera не трябва да се прилага едновременно с други цитидинови аналози като ламивудин (вж. точка 4.4). Eviplera не трябва да се прилага едновременно с адефовир дипивоксил.

Диданозин

Не се препоръчва едновременното приложение на Eviplera и диданозин (вж. точка 4.4 и Таблица 1).

Лекарствени продукти с бъбречно елиминиране

Тъй като емтрицитабин и тенофовир се елиминират основно от бъбреците, едновременното приложение на Eviplera с лекарствени продукти, които намаляват бъбречната функция или се конкурират за активната тубулна секреция (напр. цидофовир), може да повишат серумните концентрации на емтрицитабин, тенофовир и/или на едновременно прилаганите лекарствени продукти.

Трябва да се избягва прилагането на Eviplera едновременно с или скоро след прием на нефротоксичен лекарствен продукт. Някои примери включват, но не се ограничават до аминогликозиди, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлевкин-2 (наричан още алдеслевкин).

Други ННИОТ

Не се препоръчва едновременно прилагане на Eviplera с други ННИОТ.

Едновременна употреба с повишено внимание

Инхибитори на ензима цитохром P450

Наблюдавано е, че едновременното приложение на Eviplera с лекарствени продукти, които инхибират активността на ензима CYP3A, повишава плазмените концентрации на рилпивирин.

Лекарствени продукти, удължаващи QT-интервала

Eviplera трябва да се използва с повишено внимание при едновременно приложение с лекарствен продукт с известен риск за Torsade de Pointes. Има ограничена информация за потенциала на фармакодинамично взаимодействие между рилпивирин и лекарствени продукти, които удължават QTc-интервала в електрокардиограмата. В едно проучване при здрави индивиди е установено, че надтерапевтични дози рилпивирин (75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно) удължават QTc-интервала в ЕКГ (вж. точка 5.1).

Субстрати на P-гликопротеина

Рилпивирин инхибира P-гликопротеина in vitro (IC50 е 9,2 μM). В едно клинично проучване рилпивирин не е повлиява значимо фармакокинетиката на дигоксин. Въпреки това, не може да се изключи напълно, че рилпивирин може да увеличи експозицията на други лекарствени продукти, транспортирани от P-гликопротеина, които са по-чувствителни към инхибиране на чревния P-гликопротеин (напр. дабигатран етексилат).

Рилпивирин представлява in vitro инхибитор на транспортера MATE-2K с IC50 < 2,7 nM. Към настоящия момент не са известни клиничните значения на тези открития.

Други взаимодействия

Взаимодействията между Eviplera или отделните й съставка(и) и прилагани едновременно лекарствени продукти са изброени в Таблица 1 по-долу (повишаването е отбелязано с „↑“, понижаването с „↓“, липсата на промяна с „↔“).

Таблица 1: Взаимодействия между Eviplera или отделните й съставка(и) и други лекарствени продукти

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на

Препоръки относно

терапевтични области

лекарствените продукти.

едновременното приложение с

 

Средна промяна на AUC, Cmax,

Eviplera

 

Cmin в проценти

 

АНТИ-ИНФЕКЦИОЗНИ

 

 

Антиретровирусни

 

 

Нуклеозидни или нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ/Н[т]ИОТ)

Диданозин/емтрицитабин

Не е проучвано взаимодействие.

Не се препоръчва

Диданозин (400 mg веднъж

Диданозин:

едновременното приложение на

дневно)/Рилпивирин1

AUC: ↑ 12 %

Eviplera и диданозин

 

Cmin: не е проучвана

(вж. точка 4.4).

 

Cmax: ↔

 

Рилпивирин: AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на

Препоръки относно

терапевтични области

лекарствените продукти.

едновременното приложение с

 

Средна промяна на AUC, Cmax,

Eviplera

 

Cmin в проценти

 

Диданозин/Тенофовир

Едновременното приложение на

 

дизопроксил фумарат

тенофовир дизопроксил фумарат

 

 

и диданозин води до 40-60 %

 

 

повишаване на системната

 

 

експозиция на диданозин, което

 

 

може да увеличи риска от

 

 

свързани с диданозин нежелани

 

 

реакции. Има редки съобщения

 

 

за панкреатит и лактатна ацидоза,

 

 

понякога с фатален край.

 

 

Едновременното приложение на

 

 

тенофовир дизопроксил фумарат

 

 

и диданозин в доза от 400 mg

 

 

дневно е свързано със значително

 

 

понижаване на броя на

 

 

CD4 клетките, което вероятно се

 

 

дължи на вътреклетъчно

 

 

взаимодействие, повишаващо

 

 

фосфорилирания (т.е. активния)

 

 

диданозин. Понижената доза от

 

 

250 mg диданозин приложена

 

 

едновременно с тенофовир

 

 

дизопроксил фумарат е свързана

 

 

със съобщения за висока честота

 

 

на вирусологичен неуспех в

 

 

рамките на няколко проучвани

 

 

комбинации за лечение на HIV-1

 

 

инфекция.

 

Протеазни инхибитори (ПИ) – усилени (с едновременно приложение на ниска доза ритонавир)

Атазанавир/Ритонавир/

Не е проучвано взаимодействие.

Едновременната употреба на

Емтрицитабин

 

Eviplera с усилени с ритонавир

Атазанавир/Ритонавир/

Не е проучвано взаимодействие.

протеазни инхибитори води до

Рилпивирин

 

повишаване на плазмените

Атазанавир (300 mg веднъж

Атазанавир:

концентрации на рилпивирин

дневно)/Ритонавир (100 mg

AUC: ↓ 25 %

(инхибиране на ензимите

веднъж дневно)/Тенофовир

Cmax: ↓ 28 %

CYP3A).

дизопроксил фумарат (300 mg

Cmin: ↓ 26 %

Не се налага адаптиране на

веднъж дневно)

 

 

Тенофовир:

дозата.

 

AUC: ↑ 37 %

 

 

Cmax: ↑ 34 %

 

 

Cmin: ↑ 29 %

 

Дарунавир/Ритонавир/

Не е проучвано взаимодействие.

 

Емтрицитабин

 

 

Дарунавир (800 mg веднъж

Дарунавир:

 

дневно)/Ритонавир (100 mg

AUC: ↔

 

веднъж дневно)/Рилпивирин1

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↑ 130 %

 

 

Cmin: ↑ 178 %

 

 

Cmax: ↑ 79 %

 

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на

Препоръки относно

терапевтични области

лекарствените продукти.

едновременното приложение с

 

Средна промяна на AUC, Cmax,

Eviplera

 

Cmin в проценти

 

Дарунавир (300 mg веднъж

Дарунавир:

 

дневно)/Ритонавир (100 mg

AUC: ↔

 

веднъж дневно)/Тенофовир

Cmin: ↔

 

дизопроксил фумарат (300 mg

Тенофовир:

 

веднъж дневно)

 

 

AUC: ↑ 22 %

 

 

Cmin: ↑ 37 %

 

Лопинавир/Ритонавир/

Не е проучвано взаимодействие.

 

Емтрицитабин

 

 

Лопинавир (400 mg два пъти

Лопинавир:

 

дневно)/Ритонавир (100 mg два

AUC: ↔

 

пъти дневно)/Рилпивирин1

Cmin: ↓ 11 %

 

(мека капсула)

Cmax: ↔

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↑ 52 %

 

 

Cmin: ↑ 74 %

 

 

Cmax: ↑ 29 %

 

Лопинавир (400 mg два пъти

Лопинавир/Ритонавир:

 

дневно)/Ритонавир (100 mg два

AUC: ↔

 

пъти дневно)/Тенофовир

Cmax: ↔

 

дизопроксил фумарат (300 mg

Cmin: ↔

 

веднъж дневно)

Тенофовир:

 

 

 

 

AUC: ↑ 32 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 51 %

 

Антагонисти на CCR5

 

 

Маравирок/Емтрицитабин

Не е проучвано взаимодействие.

Не се очаква клинично значимо

Маравирок/Рилпивирин

Не е проучвано взаимодействие.

взаимодействие лекарство-

Маравирок (300 mg два пъти

AUC: ↔

лекарство.

дневно)/Тенофовир дизопроксил

Cmax: ↔

Не се налага адаптиране на

фумарат (300 mg веднъж дневно)

Не са измерени концентрации на

 

тенофовир, не се очаква ефект

дозата.

Инхибитори на верижния трансфер на интегразата

 

Ралтегравир/Емтрицитабин

Не е проучвано взаимодействие.

Не се очаква клинично значимо

Ралтегравир/Рилпивирин

Ралтегравир:

взаимодействие лекарство-

 

AUC: ↑ 9 %

лекарство.

 

Cmin: ↑ 27 %

Не се налага адаптиране на

 

Cmax: ↑ 10 %

 

Рилпивирин:

дозата.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Ралтегравир (400 mg два пъти

Ралтегравир:

 

дневно)/Тенофовир дизопроксил

AUC: ↑ 49 %

 

фумарат

C12h: ↑ 3 %

 

 

Cmax: ↑ 64 %

 

 

(неизвестен механизъм на

 

 

взаимодействие)

 

 

Тенофовир:

 

 

AUC: ↓ 10 %

 

 

C12h: ↓ 13 %

 

 

Cmax: ↓ 23 %

 

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на

Препоръки относно

терапевтични области

лекарствените продукти.

едновременното приложение с

 

Средна промяна на AUC, Cmax,

Eviplera

 

Cmin в проценти

 

Други антивирусни средства

 

 

Ледипасвир/Софосбувир

Ледипасвир:

Не се препоръчва адаптиране на

(90 mg/400 mg веднъж

AUC: ↔

дозата. Повишената експозиция

дневно)/Емтрицитабин/

Cmax: ↔

на тенофовир може да

Рилпивирин/Тенофовир

Cmin: ↔

потенциира нежелани реакции,

дизопроксил фумарат

Софосбувир:

които са свързани с тенофовир

(200 mg/25 mg/300 mg веднъж

дизопроксил фумарат,

дневно)

AUC: ↔

включително бъбречни

 

Cmax: ↔

увреждания. Бъбречната функция

 

GS-3310074:

трябва да се наблюдава стриктно

 

(вижте точка 4.4).

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Емтрицитабин:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Тенофовир:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

Софосбувир/Велпатасвир

Софосбувир:

Не се препоръчва адаптиране на

(400 mg/100 mg веднъж дневно)/

AUC: ↔

дозата. Повишената експозиция

Емтрицитабин/

Cmax: ↔

на тенофовир може да

Рилпивирин/Тенофовир

GS-3310074:

потенциира нежелани реакции,

дизопроксил фумарат

които са свързани с тенофовир

(200 mg/25 mg/300 mg веднъж

AUC: ↔

дизопроксил фумарат,

дневно)

Cmax: ↔

включително бъбречни

 

Cmin: ↔

увреждания. Бъбречната функция

 

Велпатасвир:

трябва да се наблюдава стриктно

 

(вж. точка 4.4).

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Емтрицитабин:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Тенофовир:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Софосбувир/Емтрицитабин

Взаимодействието не е проучено.

Не е необходимо адаптиране на

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на

Препоръки относно

терапевтични области

лекарствените продукти.

едновременното приложение с

 

Средна промяна на AUC, Cmax,

Eviplera

 

Cmin в проценти

 

Софосбувир (400 mg веднъж

Софосбувир:

дозата.

дневно)/Рилпивирин (25 mg

AUC: ↔

 

веднъж дневно)

Cmax: ↑ 21%

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Софосбувир/Тенофовир

Взаимодействието не е проучено.

 

дизопроксил фумарат

 

 

Рибавирин/Тенофовир

Рибавирин:

Не се налага адаптиране на

дизопроксил фумарат

AUC: ↔

дозата.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: НИ

 

Телапревир (750 mg на всеки

Телапревир:

Не се налага адаптиране на

8 часа)/Рилпивирин

AUC: ↓ 5 %

дозата.

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↓ 3 %

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↑ 78 %

 

 

Cmin: ↑ 93 %

 

 

Cmax: ↑ 49 %

 

Aнтивирусни средства срещу херпес

 

Фамцикловир/Емтрицитабин

Фамцикловир:

Не се налага адаптиране на

 

AUC: ↔

дозата.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: НИ

 

 

Емтрицитабин:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: НИ

 

Противогъбични средства

 

 

Кетоконазол/Емтрицитабин

Не е проучвано взаимодействие.

Едновременната употреба на

Кетоконазол (400 mg веднъж

Кетоконазол:

Eviplera с противогъбични азоли

дневно)/Рилпивирин1

AUC: ↓ 24 %

може да доведе до повишаване на

 

Cmin: ↓ 66 %

плазмените концентрации на

 

Cmax: ↔

рилпивирин (инхибиране на

Флуконазол2

Рилпивирин:

CYP3A ензими).

При доза от 25 mg рилпивирин не

Итраконазол2

AUC: ↑ 49 %

Позаконазол2

Cmin: ↑ 76 %

се налага адаптиране на дозата.

Вориконазол2

Cmax: ↑ 30 %

 

Кетоконазол/Тенофовир

Не е проучвано взаимодействие.

 

дизопроксил фумарат

 

 

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на

Препоръки относно

терапевтични области

лекарствените продукти.

едновременното приложение с

 

Средна промяна на AUC, Cmax,

Eviplera

 

Cmin в проценти

 

Антимикобактериални средства

 

 

Рифабутин/Емтрицитабин

Не е проучвано взаимодействие.

Има вероятност едновременното

Рифабутин (300 mg веднъж

Рифабутин:

им приложение да доведе до

дневно)/Рилпивирин3

AUC: ↔

значимо понижаване на

 

Cmin: ↔

плазмените концентрации на

 

Cmax: ↔

рилпивирин (индуциране на

 

 

CYP3A ензими). Когато Eviplera

 

25-O-дезацетил- рифабутин:

се прилага едновременно с

 

AUC: ↔

рифабутин се препоръчва заедно

 

Cmin: ↔

с Eviplera да се приема

 

Cmax: ↔

допълнително една таблетка от

 

 

25 mg рилпивирин дневно през

Рифабутин (300 mg веднъж

Рилпивирин:

целия курс на едновременното

дневно)/ Рилпивирин (25 mg

AUC: ↓ 42 %

приложение на рифабутин.

веднъж дневно)

Cmin: ↓ 48 %

 

 

Cmax: ↓ 31 %

 

Рифабутин (300 mg веднъж

Рилпивирин:

 

дневно)/Рилпивирин (50 mg

AUC: ↑ 16 %*

 

веднъж дневно)

Cmin: ↔ *

 

 

Cmax: ↑ 43 %*

 

 

*в сравнение със самостоятелно

 

 

приложение на рилпивирин

 

 

25 mg веднъж дневно

 

Рифабутин/Тенофовир

Не е проучвано взаимодействие.

 

дизопроксил фумарат

 

 

Рифампицин/Емтрицитабин

Не е проучвано взаимодействие.

Eviplera не трябва да се използва

Рифампицин (600 mg веднъж

Рифампицин:

в комбинация с рифампицин, тъй

дневно)/Рилпивирин1

AUC: ↔

като има вероятност

 

Cmin: не е проучвана

едновременното им приложение

 

Cmax: ↔

да доведе до значимо

 

 

понижаване на плазмените

 

25-дезацетил-рифампицин:

концентрации на рилпивирин

 

AUC: ↓ 9 %

(индуциране на CYP3A ензими).

 

Cmin: не е проучвана

Това може да доведе до загуба на

 

Cmax: ↔

терапевтичния ефект на Eviplera

 

Рилпивирин:

(вж. точка 4.3).

 

 

 

AUC: ↓ 80 %

 

 

Cmin: ↓ 89 %

 

 

Cmax: ↓ 69 %

 

Рифампицин (600 mg веднъж

Рифампицин:

 

дневно)/Тенофовир дизопроксил

AUC: ↔

 

фумарат (300 mg веднъж дневно)

Cmax: ↔

 

 

Тенофовир:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на

Препоръки относно

терапевтични области

лекарствените продукти.

едновременното приложение с

 

Средна промяна на AUC, Cmax,

Eviplera

 

Cmin в проценти

 

Рифапентин2

Не е проучвано взаимодействие с

Eviplera не трабва да се използва

 

никоя от съставките на Eviplera.

в комбинация с рифапентин, тъй

 

 

като има вероятност

 

 

едновременното им приложение

 

 

да доведе до значимо

 

 

понижаване на плазмените

 

 

концентрации на рилпивирин

 

 

(индуциране на CYP3A ензими).

 

 

Това може да доведе до загуба на

 

 

терапевтичния ефект на Eviplera

 

 

(вж. точка 4.3).

Макролидни антибиотици

 

 

Кларитромицин

Не е проучвано взаимодействие с

Комбинацията на Eviplera с тези

Еритромицин

никоя от съставките на Eviplera.

макролидни антибиотици може

 

 

да доведе до повишаване на

 

 

плазмените концентрации на

 

 

рилпивирин (инхибиране на

 

 

CYP3A ензими).

 

 

Когато е възможно, трябва да се

 

 

обмислят алтернативи като

 

 

азитромицин.

АНТИКОНВУЛСАНТИ

 

 

Карбамазепин

Не е проучвано взаимодействие с

Eviplera не трябва да се използва

Окскарбазепин

никоя от съставките на Eviplera.

в комбинация с тези

Фенобарбитал

 

антиконвулсанти, тъй като

Фенитоин

 

едновременното им приложение

 

 

може да доведе до значимо

 

 

понижаване на плазмените

 

 

концентрации на рилпивирин

 

 

(индуциране на CYP3A ензими).

 

 

Това може да доведе до загуба на

 

 

терапевтичния ефект на Eviplera

 

 

(вж. точка 4.3).

ГЛЮКОКОРТИКОИДИ

 

 

Дексаметазон (системно, освен

Не е проучвано взаимодействие с

Eviplera не трябва да се използва

употреба като еднократна доза)

никоя от съставките на Eviplera.

в комбинация със системен

 

 

дексаметазон (освен като

 

 

еднократна доза), тъй като

 

 

едновременното им приложение

 

 

може да доведе до значимо

 

 

зависимо от дозата понижаване

 

 

на плазмените концентрации на

 

 

рилпивирин (индуциране на

 

 

CYP3A ензими). Това може да

 

 

доведе до загуба на

 

 

терапевтичния ефект на Eviplera

 

 

(вж. точка 4.3).

 

 

Трябва да се обмислят

 

 

алтернативи, особено при

 

 

дългосрочна употреба.

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на

Препоръки относно

терапевтични области

лекарствените продукти.

едновременното приложение с

 

Средна промяна на AUC, Cmax,

Eviplera

 

Cmin в проценти

 

ИНХИБИТОРИ НА ПРОТОННАТА ПОМПА

 

Омепразол/Емтрицитабин

Не е проучвано взаимодействие.

Eviplera не трябва да се използва

Омепразол (20 mg веднъж

Омепразол:

в комбинация с инхибитори на

дневно)/Рилпивирин1

AUC: ↓ 14 %

протонната помпа, тъй като има

 

Cmin: не е проучвана

вероятност едновременното им

 

Cmax: ↓ 14 %

приложение да доведе до

 

 

значимо понижаване на

 

Рилпивирин:

плазмените концентрации на

Ланзопразол2

AUC: ↓ 40 %

рилпивирин (намалена

Рабепразол2

Cmin: ↓ 33 %

абсорбция, повишаване на

Пантопразол2

Cmax: ↓ 40 %

стомашното pH). Това може да

Езомепразол2

 

доведе до загуба на

Омепразол/Тенофовир

Не е проучвано взаимодействие.

терапевтичния ефект на Eviplera

дизопроксил фумарат

 

(вж. точка 4.3).

H2-РЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ

 

Фамотидин/Емтрицитабин

Не е проучвано взаимодействие.

Комбинацията на Eviplera с

Фамотидин 40 mg еднократна

Рилпивирин:

H2-рецепторен антагонист трябва

доза, приета 12 часа преди

AUC: ↓ 9 %

да се използва с особено

рилпивирин/Рилпивирин1

Cmin: не е проучвана

повишено внимание, тъй като

 

Cmax: ↔

едновременното им приложение

Циметидин2

 

може да доведе до значително

Низатидин2

 

понижаване на плазмените

Ранитидин2

 

концентрации на рилпивирин

Фамотидин 40 mg еднократна

Рилпивирин:

(намалена абсорбция,

доза, приета 2 часа преди

AUC: ↓ 76 %

повишаване на стомашното pH).

рилпивирин/Рилпивирин1

Cmin: не е проучвана

Трябва да се използват само

 

Cmax: ↓ 85 %

H2-рецепторни антагонисти,

Фамотидин 40 mg еднократна

Рилпивирин:

които могат да се прилагат

доза, приета 4 часа след

AUC: ↑ 13 %

веднъж дневно. Трябва да се

рилпивирин/Рилпивирин1

Cmin: не е проучвана

спазва стриктна схема на

 

Cmax: ↑ 21 %

прилагане с прием на

Фамотидин/Тенофовир

Не е проучвано взаимодействие.

H2-рецепторни антагонисти поне

дизопроксил фумарат

 

12 часа преди или поне 4 след

 

 

Eviplera.

АНТИАЦИДНИ СРЕДСТВА

 

 

Антиацидни средства (напр.

Не е проучвано взаимодействие с

Комбинацията на Eviplera с

алуминиев или магнезиев

никоя от съставките на Eviplera.

антиацидни средства трябва да се

хидроксид, калциев карбонат)

 

използва с повишено внимание,

 

 

тъй като едновременното им

 

 

приложение може да доведе до

 

 

значително понижаване на

 

 

плазмените концентрации на

 

 

рилпивирин (намалена

 

 

абсорбция, повишаване на

 

 

стомашното pH). Антиацидни

 

 

средства трябва да се прилагат

 

 

или поне 2 часа преди или поне

 

 

4 часа след Eviplera.

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на

Препоръки относно

терапевтични области

лекарствените продукти.

едновременното приложение с

 

Средна промяна на AUC, Cmax,

Eviplera

 

Cmin в проценти

 

НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ

 

 

Метадон/Емтрицитабин

Не е проучвано взаимодействие.

Не се налага адаптиране на

Метадон 60-100 mg веднъж

R(-) метадон:

дозата при започване на

дневно, индивидуализирана

AUC: ↓ 16 %

едновременно приложение на

доза/Рилпивирин

Cmin: ↓ 22 %

метадон с Eviplera. Препоръчва

 

Cmax: ↓ 14 %

се, обаче, клинично

 

 

проследяване, тъй като

 

Рилпивирин:

поддържащата терапия с метадон

 

AUC: ↔*

може да се наложи да бъде

 

Cmin: ↔*

адаптирана при някои пациенти.

 

Cmax: ↔*

 

 

*на база исторически контроли

 

Метадон/Тенофовир

Метадон:

 

дизопроксил фумарат

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Тенофовир:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

АНАЛГЕТИЦИ

 

 

Парацетамол/Емтрицитабин

Не е проучвано взаимодействие.

Не се налага адаптиране на

Парацетамол (500 mg еднократна

Парацетамол:

дозата.

доза)/Рилпивирин1

AUC: ↔

 

 

Cmin: не е проучвана

 

 

Cmax: ↔

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26 %

 

 

Cmax: ↔

 

Парацетамол/Тенофовир

Не е проучвано взаимодействие.

 

дизопроксил фумарат

 

 

ПЕРОРАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ

 

Етинилестрадиол/Норетиндрон/

Не е проучвано взаимодействие.

Не се налага адаптиране на

Емтрицитабин

 

дозата.

Етинилестрадиол (0,035 mg

Етинилестрадиол:

 

веднъж дневно)/Рилпивирин

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Норетиндрон (1 mg веднъж

Cmax: ↑ 17 %

 

дневно)/Рилпивирин

Норетиндрон:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*на база исторически контроли

 

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на

Препоръки относно

терапевтични области

лекарствените продукти.

едновременното приложение с

 

Средна промяна на AUC, Cmax,

Eviplera

 

Cmin в проценти

 

Етинилестрадиол/Норетиндрон/

Етинилестрадиол:

 

Тенофовир дизопроксил фумарат

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Тенофовир:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Норгестимат/Етинилестрадиол/

Норгестимат:

Не се налага адаптиране на

Тенофовир дизопроксил фумарат

AUC: ↔

дозата.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: НИ

 

 

Етинилестрадиол:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

АНТИАРИТМИЧНИ

 

 

СРЕДСТВА

 

 

Дигоксин/Емтрицитабин

Не е проучвано взаимодействие.

Не се налага адаптиране на

Дигоксин/Рилпивирин

Дигоксин:

дозата.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: не е проучвана

 

 

Cmax: ↔

 

Дигоксин/

Не е проучвано взаимодействие.

 

Тенофовир дизопроксил фумарат

 

 

АНТИКОАГУЛАНТИ

 

 

Дабигатран етексилат

Не е проучвано взаимодействие с

Не може да се изключи риск от

 

никоя от съставките на Eviplera.

увеличение на плазмените

 

 

концентрации на дабигатран

 

 

(инхибиране на чревния

 

 

P-гликопротеин).

 

 

Комбинацията на Eviplera и

 

 

дабигатран етексилат трябва да

 

 

се използва с повишено

 

 

внимание.

ИМУНОСУПРЕСОРИ

 

 

Такролимус/Тенофовир

Такролимус:

Не се налага адаптиране на

дизопроксил

AUC: ↔

дозата.

фумарат/Емтрицитабин

Cmax: ↔

 

 

Cmin: НИ

 

 

Емтрицитабин:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: НИ

 

 

Тенофовир:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: НИ

 

АНТИДИАБЕТНИ СРЕДСТВА

 

 

Метформин/Емтрицитабин

Не е проучвано взаимодействие.

Не се налага адаптиране на

Метформин (850 mg еднократна

Метформин:

дозата.

доза)/ Рилпивирин

AUC: ↔

 

 

Cmin: не е проучвана

 

 

Cmax: ↔

 

Лекарствени продукти по

Ефекти върху нивата на

Препоръки относно

терапевтични области

лекарствените продукти.

едновременното приложение с

 

Средна промяна на AUC, Cmax,

Eviplera

 

Cmin в проценти

 

Метформин/Тенофовир

Не е проучвано взаимодействие.

 

дизопроксил фумарат

 

 

РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ

 

 

Жълт кантарион

Не е проучвано взаимодействие с

Eviplera не трябва да се използва

(Hypericum perforatum)

никоя от съставките на Eviplera.

в комбинация с продукти,

 

 

съдържащи жълт кантарион, тъй

 

 

като едновременното им

 

 

приложение може да доведе до

 

 

значително понижаване на

 

 

плазмените концентрации на

 

 

рилпивирин. Това може да

 

 

доведе до загуба на

 

 

терапевтичния ефект на Eviplera

 

 

(вж. точка 4.3).

ИНХИБИТОРИ НА HMG CO-A РЕДУКТАЗАТА

 

Аторвастатин/Емтрицитабин

Не е проучвано взаимодействие.

Не се налага адаптиране на

Аторвастатин (40 mg веднъж

Аторвастатин:

дозата.

дневно)/Рилпивирин1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15 %

 

 

Cmax: ↑ 35 %

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9 %

 

Аторвастатин/Тенофовир

Не е проучвано взаимодействие.

 

дизопроксил фумарат

 

 

ИНХИБИТОРИ НА ФОСФОДИЕСТЕРАЗА ТИП 5 (PDE-5)

 

Силденафил/Емтрицитабин

Не е проучвано взаимодействие.

Не се налага адаптиране на

Силденафил (50 mg еднократна

Силденафил:

дозата.

доза)/Рилпивирин1

AUC: ↔

 

 

Cmin: не е проучвана

 

 

Cmax: ↔

 

 

Рилпивирин:

 

 

AUC: ↔

 

Варденафил2

Cmin: ↔

 

Тадалафил2

Cmax: ↔

 

Силденафил/Тенофовир

Не е проучвано взаимодействие.

 

дизопроксил фумарат

 

 

НИ = не е изчислено

1Това проучване за взаимодействие е проведено с доза по-висока от препоръчителната доза за рилпивирин хидрохлорид, като се оценява максималният ефект върху прилагания едновременно лекарствен продукт.

Препоръките за дозировката се отнасят за препоръчителната доза рилпивирин от 25 mg веднъж дневно.

2 Това са лекарствени продукти в рамките на класа, за които могат да се прогнозират сходни взаимодействия.

3Това проучване за взаимодействие е проведено с доза, по-висока от препоръчителната доза за рилпивирин хидрохлорид, като се оценява максималният ефект върху прилагания едновременно лекарствен продукт.

4 Преобладаващият циркулиращ метаболит на софосбувир.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Употребата на Eviplera трябва да се съпровожда от използване на ефективна контрацепция (вж. точка 4.5).

Бременност

Няма достатъчни и добре контролирани проучвания на Eviplera или съставките му при бременни жени. Липсват или има ограничени данни от употребата на рилпивирин при бременни жени (по-малко от 300 изхода с бременност). Голямо количество данни за бременни жени (за изхода от над 1000 случая на бременност) не показват малформации или фетална/неонатална токсичност, свързана с емтрицитабин и тенофовир дизопроксил.

Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3) със съставките на Eviplera.

Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Eviplera по време на бременност.

Кърмене

Емтрицитабин и тенофовир дизопроксил се екскретират в кърмaта. Не е известно дали рилпивирин се екскретира в кърмата.

Има недостатъчна информация за ефектите на Eviplera при новородени/кърмачета. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Eviplera.

С цел избягване предаването на HIV на кърмачето се препоръчва инфектирани с HIV жени да не кърмят децата си при никакви обстоятелства.

Фертилитет

Липсват данни от проучвания при хора за ефекта на Eviplera върху фертилитета. Проучванията при животни не показват вредни ефекти на емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид или тенофовир дизопроксил фумарат върху фертилитета.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Eviplera не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Все пак пациентите трябва да бъдат предупредени, че има съобщения за умора, замаяност и сънливост по време на лечение със съставките на Eviplera (вж. точка 4.8). Това трябва да се има предвид при оценяване способността на пациента да шофира или работи с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Комбинацията от емтрицитабин, рилпивирин и тенофовир дизопроксил фумарат е проученa като комбинация от отделните продукти при пациенти без предходно лечение (фаза III проучвания C209 и C215). Схемата на лечение с една таблетка (СЛЕТ) Eviplera е проучена при вирусологично супресирани пациенти, които са преминали от схема на лечение, съдържаща усилен с ритонавир протеазен инхибитор (фаза III проучване GS-US-264-0106) или ефавиренц/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (фаза IIb проучване GS-US-264-0111). При пациенти без предходно лечение, най-често съобщаваните нежелани реакции, считани за възможно или вероятно свързани с рилпивирин хидрохлорид и емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат, са били гадене (9 %), замаяност (8 %), патологични сънища (8 %), главоболие (6 %), диария (5 %) и безсъние (5 %) (сборни данни от фаза III клинични проучвания C209 и C215, вж. точка 5.1). При вирусологично супресирани пациенти, които са преминавалит на лечение с Eviplera, най-често съобщаваните нежелани реакции, считани за възможно или вероятно свързани с Eviplera, са били умора (3 %), диария (3 %), гадене (2 %) и безсъние (2 %) (данни от 48-та седмица от фаза III проучването

GS-US-264-0106). Профилът на безопасност на емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат при тези проучвания съответства на предишния опит с тези средства, когато всяко едно от тях е прилагано с други антиретровирусни средства.

При пациенти, получаващи тенофовир дизопроксил фумарат, има съобщения за редки случаи на бъбречно увреждане, бъбречна недостатъчност и нечести случаи на проксимална бъбречна тубулопатия (вкл. синдром на Fanconi), водещи понякога до костни аномалии (нечесто допринасящи за фрактури). Препоръчва се следене на бъбречната функция при пациенти, получаващи Eviplera (вж. точка 4.4).

Прекратяването на терапията с Eviplera при пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, може да е свързано с тежко обостряне на хепатита (вж. точка 4.4).

Обобщение на нежеланите реакции в табличен вид

В Таблица 2 по-долу са изброени нежеланите реакции, за които се приема, че е поне възможно да са свързани с лечението със съставките на Eviplera, наблюдавани при клинични проучвания и при постмаркетинговия опит, подредени по системо-органни класове и честота. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите им се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) или редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

Таблица 2: Таблично обобщение на нежеланите реакции към Eviplera, базирано на опита от клинични проучвания и постмаркетинговия опит с Eviplera и отделните му съставки

Честота

Нежелана реакция

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:

неутропения1, понижен брой на белите кръвни клетки2, понижен хемоглобин2,

 

 

 

на тромбоцитите2

 

понижен брой

Нечести:

анемия1, 4

Нарушения на имунната система

Чести:

алергична реакция1

Нечести:

синдром на имунна реактивация

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:

повишен общ холестерол (на гладно)2, повишен LDL-холестерол (на гладно)2,

хипофосфатемия3, 5

 

Чести:

Хипертриглицеридемия1, 2, хипергликемия1, понижен апетит2

Нечести:

хипокалиемия3, 5

Редки:

лактатна ацидоза3

Психични нарушения

Много чести:

безсъние1, 2

Чести:

депресия2, депресивно настроение2, нарушения на съня2, патологични сънища1, 2

Нарушения на нервната система

Много чести:

главоболие1, 2, 3, замаяност1, 2, 3

Чести:

сънливост2

Стомашно-чревни нарушения

Много чести:

повишено ниво на панкреатичната амилаза2, повръщане1, 2, 3, диария1, 3, гадене1, 2, 3

 

повишено ниво на амилазата, вкл. повишено ниво на панкреатичната амилаза1,

Чести:

повишено ниво на серумната липаза1, 2, абдоминална болка1, 2, 3, абдоминален

 

дискомфорт2, подуване на корема3, диспепсия1, метеоризъм3, сухота в устата2

Нечести:

панкреатит3

Хепатобилиарни нарушения

Много чести:

повишени нива на трансаминазите (AST и/или ALT)1, 2, 3

Чести:

повишено ниво на билирубина1, 2

Редки:

хепатит3, чернодробна стеатоза3

Честота

Нежелана реакция

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести:

обрив1, 2, 3

 

Везикуло-булозен обрив1, пустулозен обрив, макуло-папулозен обрив1, уртикария1,

Чести:

промяна на цвета на кожата (повишена пигментация)1, 4, макуло-папулозен обрив1,

 

пруритус1

Нечести:

ангиоедем1, 3, 6, тежки кожни реакции със системни симптоми7

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Много чести:

повишено ниво на креатин-киназата1

Нечести:

рабдомиолиза3, 5, мускулна слабост3, 5

Редки:

остеомалация (проявяваща се с болки в костите и нечесто допринасяща за

фрактури)3, 5, 8, миопатия3, 5

 

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Нечести:

проксимална бъбречна туболпатия вкл. синдром на Fanconi3, повишен креатинин3,

протеинурия3

Редки:

бъбречна недостатъчност (остра и хронична)3, остра тубулна некроза3, нефрит (вкл.

остър интерстициален нефрит)3, 8, нефрогенен безвкусен диабет3

 

 

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести:

aстения1, 3

Чести:

болка1, умора2

1Нежелана реакция, установена за емтрицитабин.

Нежелана реакция, установена за рилпивирин хидрохлорид.

Нежелана реакция, установена за тенофовир дизопроксил фумарат.

При прилагане на емтрицитабин при педиатрични пациенти анемията е била честа, а промяната на цвета на

 

кожата (повишена пигментация) - много честа (вж. точка 4.8, „Педиатрична популация“).

Тази нежелана реакция може да се прояви като следствие от проксимална бъбречна тубулопатия. Приема се, че

 

не е причинно свързана с тенофовир дизопроксил фумарат при липса на това състояние.

Това е рядка нежелана реакция при тенофовир дизопроксил фумарат. Също така е идентифицирана като

 

нежелана реакция към емтрицитабин при постмаркетингово наблюдение, но не е наблюдавана в рандомизирани

контролирани клинични проучвания при възрастни или в клинични проучвания на емтрицитабин за HIV при педиатрични пациенти. Категорията по честота е оценена от статистическо изчисление, базирано на общия брой пациенти, получаващи емтрицитабин в рандомизирани контролирани клинични проучвания (n=1 563).

7Тази нежелана реакция е открита при постмаркетингово наблюдение на Eviplera (комбинация с фиксирана доза), но не е наблюдавана в рандомизирани контролирани клинични проучвания на Eviplera. Категорията по честота е оценена от статистическо изчисление, базирано на общия брой пациенти, получаващи Eviplera или всичките му съставки в рандомизирани контролирани клинични проучвания (n = 1 261). Вижте точка 4.8, „Описание на избрани нежелани реакции“.

8Тази нежелана реакция е открита в периода на постмаркетингово наблюдение за тенофовир дизопроксил фумарат, но не е наблюдавана при рандомизирани контролирани клинични проучвания или програмата за разширен достъп до тенофовир дизопроксил фумарат. Категорията по честота е оценена от статистическо изчисление, базирано на общия брой пациенти, получаващи тенофовир дизопроксил фумарат в рандомизирани контролирани клинични проучвания и програмата за разширен достъп (n = 7 319).

Лабораторни отклонения

Липиди

През седмица 96 в сборните проучвания от фаза III C209 и C215 при пациенти без предходно лечение, средната промяна на общия холестерол в сравнение с изходните стойности (на гладно)

е5 mg/dl, на HDL-холестерола (на гладно) - 4 mg/dl, на LDL-холестерола (на гладно) 1 mg/dl и на триглицеридите (на гладно) -7 mg/dl в рамото с рилпивирин. През седмица 48 във фаза III проучване GS-US-264-0106 при вирусологично супресирани пациенти, които са преминали на лечение с Eviplera от схема на лечение, съдържаща усилен с ритонавир протеазен инхибитор, средната промяна на общия холестерол в сравнение с изходните стойности (на гладно)

е-24 mg/dl, на HDL-холестерола (на гладно) -2 mg/dl, на LDL-холестерола (на гладно) -16 mg/dl и на триглицеридите (на гладно) -64 mg/dl.

Описание на избрани нежелани реакции

Бъбречно увреждане

Препоръчва се следене на бъбречната функция, тъй като Eviplera може да причини бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 4.8 Обобщение на профила на безопасност). Проксималната

бъбречна тубулопатия, обикновено изчезва или се подобрява след прекратяване на терапията с тенофовир дизопроксил фумарат. Въпреки това, при някои пациенти намаляването на креатининовия клирънс не изчезва напълно, въпреки прекратяването на терапията с тенофовир дизопроксил фумарат. Пациентите с риск от бъбречно увреждане (като пациенти с рискови фактори по отношение на бъбреците на изходно ниво, напреднало HIV заболяване или пациенти, получаващи едновременно нефротоксични лекарства) са с повишен риск да не получат пълно възстановяване на бъбречната функция, въпреки прекратяването на терапията с тенофовир дизопроксил фумарат (вж. точка 4.4).

Взаимодействие с диданозин

Не се препоръчва едновременното приложение на Eviplera и диданозин, тъй като това води до 40-60 % повишаване на системната експозиция на диданозин, което може да повиши риска от свързани с диданозин нежелани реакции (вж. точка 4.5). Има редки съобщения за панкреатит и лактатна ацидоза, понякога с фатален край.

Метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).

Синдром на имунна реактивация

При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични инфекции. Съобщава се също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).

Остеонекроза

Съобщават се случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на КАРТ. Честотата им не е известна (вж. точка 4.4).

Тежки кожни реакции

Има съобщения за тежки кожни реакции със системни прояви по време на постмаркетинговия опит с Eviplera, включващи обриви, придружени с фебрилитет, образуване на мехури, конюнктивит, aнгиоедем, повишени чернодробни функционални показатели, и/или еозинофилия (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Няма достатъчнo данни за безопасността при деца на възраст до 18 години. Eviplera не се препоръчва за тази популация (вж. точка 4.2).

При прилагане на емтрицитабин (една от съставките на Eviplera) при педиатрични пациенти са наблюдавани следните нежелани реакции по-често, в допълнение към нежеланите реакции, съобщавани при възрастните: анемията е била честа (9,5 %), а промяната на цвета на кожата (повишена пигментация) – много честа нежелана реакция (31,8 %) при педиатричните пациенти (вж. точка 4.8, „Обобщение на нежеланите реакции в табличен вид“).

Други специални популации

Старческа възраст

Eviplera не е проучван при пациенти над 65–годишна възраст. Пациентите в старческа възраст е по-вероятно да имат намалена бъбречна функция, затова е необходимо повишено внимание при лечението на пациенти в старческа възраст възраст с Eviplera (вж. точка 4.4).

Пациенти с бъбречно увреждане

Тъй като тенофовир дизопроксил фумарат може да предизвика нефротоксичност, се препоръчва внимателно следене на бъбречната функция при всеки пациент с бъбречно увреждане, лекуван с Eviplera (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2).

Пациенти, коинфектирани с HIV/HBV или HCV

Профилът на нежеланите реакции на емтрицитабин, рилпивирин хидрохлорид и тенофовир дизопроксил фумарат при пациенти, коинфектирани с HIV/HBV или HIV/HCV, са били сходни с тези, наблюдавани при пациенти, инфектирани с HIV без коинфекция. Въпреки това, както би трябвало да се очаква, в тази група пациенти по-често се повишават нивата на AST и ALT в сравнение с общата група пациенти, инфектирани с HIV.

Обостряне на хепатита след прекратяване на лечението

При инфектирани с HIV и коинфектирани с HBV пациенти има клинични и лабораторни данни за хепатит след прекратяване на лечението (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Предозирането може да създаде повишен риск от нежелани реакции, свързани с Eviplera и отделните му съставки.

Вслучай на предозиране състоянието на пациентите трябва да се следи за признаци на интоксикация (вж. точка 4.8) и ако се налага да се проведе стандартно поддържащо лечение, включващо наблюдаване на клиничното състояние на пациента и следене на виталните параметри и ЕКГ (QT-интервал).

Вслучаи на предозиране на Eviplera няма специфичен антидот. До 30 % от дозата на емтрицитабин и около 10 % от дозата на тенофовир може да се отстранят чрез хемодиализа. Не е известно, дали емтрицитабин или тенофовир може да се отстранят чрез перитонеална диализа. Тъй като рилпивирин се свързва във висока степен с протеините, е малко вероятно диализата да доведе до значимо отстраняване на активното вещество.

Прилагането на активен въглен може също да се използва за подпомагане отстраняването на неабсорбирания рилпивирин хидрохлорид.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение; антивирусни средства за лечение на HIV инфекции, комбинации. ATC код: J05AR08

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти

Емтрицитабин е нуклеозиден аналог на цитидина. Тенофовир дизопроксил фумарат се конвертира in vivo до тенофовир – нуклеозиден монофосфатен (нуклеотиден) аналог на аденозин монофосфат. Двете вещества емтрицитабин и тенофовир имат специфично действие върху човешкия вирус на имунната недостатъчност (HIV-1 и HIV-2) и вируса на хепатит B.

Рилпивирин е диарилпиримидинов ННИОТ на HIV-1. Активността на рилпиривин се медиира чрез неконкурентно инхибиране на обратната транскриптаза (ОТ) на HIV-1.

Емтрицитабин и тенофовир се фосфорилират от клетъчните ензими съответно до емтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат. In vitro проучвания показват, че и емтрицитабин и тенофовир могат да бъдат напълно фосфорилирани, когато се комбинират заедно в клетките. Емтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно инхибират OT на HIV-1, което води до прекъсване на ДНК-веригата.

И емтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат представляват слаби инхибитори на ДНК- полимеразите при бозайници и няма доказателства за токсичност върху митохондриите in vitro или in vivo. Рилпивирин не инхибира човешките клетъчни ДНК-полимерази α, β и митохондриалната ДНК- полимераза γ.

Антивирусна активност in vitro

Тройната комбинация на емтрицитабин, рилпивирин и тенофовир демонстрира синергична антивирусна активност в клетъчна култура.

Антивирусната активност на емтрицитабин срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, клетъчната линия MAGI-CCR5 и мононуклеарни клетки от периферна кръв. Стойностите за 50 % ефективна концентрация (ЕС50) на емтрицитабин са в интервала от 0,0013 до 0,64 µM.

Емтрицитабин показва антивирусна активност в клетъчна култура срещу HIV-1 подтип A, B, C, D, E, F и G (стойностите за EC50 варират от 0,007 до 0,075 µM) и показва щамово-специфична активност срещу HIV-2 (стойностите за EC50 варират от 0,007 до 1,5 µM).

В проучвания с комбинации на емтрицитабин с НИОТ (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, ефавиренц, невирапин и рилпивирин) и ПИ (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) са наблюдавани адитивни до синергични ефекти.

Рилпивирин проявява активност срещу лабораторни щамове на див тип HIV-1 в остро инфектирана Т-клетъчна линия с медиана на стойността за EC50 за HIV-1/IIIB от 0,73 nM (0,27 ng/ml). Въпреки че рилпивирин демонстрира ограничена активност in vitro срещу HIV-2 със стойности за EC50 в интервала от 2 510 до 10 830 nM (920 до 3 970 ng/ml), не се препоръчва лечение на HIV-2 инфекция с рилпивирин хидрохлорид при липсата на клинични данни.

Рилпивирин също демонстрира антивирусна активност срещу широк спектър първични изолати

от HIV-1 група М (подтип A, B, C, D, F, G, H) със стойности за EC50, вариращи от 0,07 до 1,01 nM (0,03 до 0,37 ng/ml) и първични изолати от група O със стойности за EC50 в интервала

от 2,88 до 8,45 nM (1,06 до 3,10 ng/ml).

Антивирусната активност на тенофовир срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, първични моноцити/макрофаги и лимфоцити от периферна кръв. Стойностите за ЕС50 за тенофовир са в интервала от 0,04 до 8,5 µM.

Тенофовир показва антивирусна активност в клетъчна култура срещу HIV-1 подтип A, B, C, D, E, F, G и O (стойностите за EC50 варират от 0,5 до 2,2 µM) и показва щамово-специфична активност срещу HIV-2 (стойностите за EC50 варират от 1,6 µM до 5,5 µM).

При проучвания с комбинации на тенофовир с НИОТ (абакавир, диданозин, емтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, ефавиренц, невирапин и рилпивирин) и ПИ (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) са наблюдавани адитивни до синергични ефекти.

Резистентност

Предвид всички налични in vitro данни и данни от нелекувани досега пациенти, следните свързани с резистентност мутации в обратната транскриптаза на HIV-1, когато са налични към изходния момент, може да повлияят активността на Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L и комбинацията от L100I и K103N.

Не може да се изключи негативно влияние на ННИОТ мутации, различни от посочените по- горе (напр. мутации K103N или L100I като единични мутации), тъй като не е проучено in vivo при достатъчен брой пациенти.

Както и при други антиретровирусни лекарствени продукти, употребата на Eviplera трябва да се базира на изследване за резистентност и/или анамнестични данни за резистентност (вж.

точка 4.4).

В клетъчна култура

In vitro и при някои пациенти, инфектирани с HIV-1, се наблюдава резистентност към емтрицитабин или тенофовир, която се дължи на развитие на замествания M184V или М184I в ОТ за емтрицитабин, или на заместване K65R в ОТ за тенофовир. Освен това, заместване K70E в обратната транскриптаза на HIV-1 е селектирано от тенофовир и води до ниска редуцирана чувствителност към абакавир, емтрицитабин, тенофовир и ламивудин. Не са установени други пътища за развитие на резистентност към емтрицитабин или тенофовир. Резистентните към емтрицитабин вируси с M184V/I мутация са имали кръстосана резистентност към ламивудин, но са запазили тяхната чувствителност към диданозин, ставудин, тенофовир, залцитабин и зидовудин. K65R мутацията може да се селектира от абакавир или диданозин и води до редукция на чувствителността към тези средства и към ламивудин, емтрицитабин и тенофовир. Трябва да се избягва прилагането на тенофовир дизопроксил фумарат при пациенти с HIV-1, носител на K65R мутацията. Мутантните форми K65R, M184V и K65R+M184V на HIV-1 остават напълно чувствителни към рилпивирин.

Резистентни към рилпивирин щамове са селектирани в клетъчна култура, включваща типове от HIV-1 див тип с различен произход и подтипове, както и резистентни към ННИОТ HIV-1. Най- често наблюдаваните свързани с резистентност мутации, които възникват, включват L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

При нелекувани досега пациенти, инфектирани с HIV-1

За анализите на резистентността е използвано по-широко определение за вирусологичен неуспех в сравнение с първичния анализ на ефикасността. В кумулативния сборен анализ на резистентността през седмица 96 при пациенти, получаващи рилпивирин в комбинация с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат, е наблюдаван по-висок риск от вирусологичен неуспех при пациенти от рамото с рилпивирин в рамките на първите 48 седмици от тези проучвания (11,5 % в рамото с рилпивирин и 4,2 % в рамото с ефавиренц), докато при анализа от седмица 48 до седмица 96 са наблюдавани ниски честоти на вирусологичен неуспех, сходни между рамената на лечение (15 пациенти или 2,7 % в рамото с рилпивирин и 14 пациенти или 2,6 % в рамото с ефавиренц). От тези случаи на вирусологичен неуспех 5/15 (рилпивирин) и 5/14 (ефавиренц) са били при пациенти с изходно вирусно натоварване ≤ 100 000 копия/ml.

В сборен анализ на резистентността през седмица 96 за пациенти, получаващи емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат + рилпивирин хидрохлорид във фаза III клиничните проучвания C209 и C215, 78 пациенти са с вирусологичен неуспех, като за 71 от тези пациенти има информация за генотипна резистентност. При този анализ мутациите, свързани с резистентност към ННИОТ, които са се развили най-често при тези пациенти са: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Най-честите мутации са били едни и същи в анализите през седмица 48 и седмица 96. Наличието на мутации V90I и V189I на изходно ниво не оказва влияние върху отговора. Заместването E138K е възниквало най-често

по време на лечение с рилпивирин, обикновено в комбинация със заместването M184I. 52 % от пациентите с вирусологичен неуспех в рамото с рилпивирин са развили едновременни мутации на резистентност към ННИОТ и НИОТ. Мутациите, свързани с резистентност към НИОТ, които са се развили при 3 или повече пациенти по време на периода на лечение, са: K65R, K70E, M184V/I и K219E.

До седмица 96 при по-малко пациенти от рамото с рилпивирин с изходно вирусно натоварване

100 000 копия/ml са възникнали замествания, свързани с резистентност, и/или фенотипна резистентност към рилпивирин (7/288) в сравнение с пациентите с изходно вирусно натоварване > 100 000 копия/ml (30/262). Сред пациентите, при които се е развила резистентност към рилпивирин, 4/7 пациенти с изходно вирусно натоварване

100 000 копия/ml и 28/30 пациенти с изходно вирусно натоварване > 100 000 копия/ml са имали кръстосана резистентност към други ННИОТ.

При вирусологично супресирани пациенти, инфектирани с HIV-1

Проучване GS-US-264-0106: От 469 пациенти, лекувани с Eviplera [317 пациенти, които са преминали на лечение с Eviplera на изходно ниво (рамото с Eviplera) и 152 пациенти, които са преминали през седмица 24 (рамо с отложено преминаване)], общо 7 пациенти са били анализирани за развитие на резистентност и всички са имали налични генотипни и фенотипни данни. До седмица 24, двама пациенти, които са преминали на лечение с Eviplera на изходно ниво (2 от 317 пациенти, 0,6 %) и един пациент, който е продължил на схема на лечение, базирана на усилен с ритонавир протеазен инхибитор [рамо с оставане на схема на лечение от изходното ниво (СЛИН)] (1 от 159 пациенти, 0,6 %) са развили генотипна и/или фенотипна резистентност към изпитваните лекарства. След седмица 24, пациентът с HIV-1 от

2-ма допълнителни пациенти в рамото с Eviplera е развил резистентност до седмица 48 (общо 4 от 469 пациенти, 0,9 %). Останалите 3-ма пациенти, лекувани с Eviplera, не са имали развитие на резистентност.

Най-често срещаните мутации с развиваща се резистентност при пациенти, лекувани с Eviplera, са били M184V/I и E138K в обратната транскриптаза. Всички пациенти са останали чувствителни към тенофовир. От 24 пациенти, лекувани с Eviplera, които са имали съществувало на изходно ниво K103N заместване, свързано с ННИОТ, в своя HIV-1, 17 от

18 пациенти в рамото с Eviplera и 5 от 6 пациенти в рамото със СЛИН, са поддържали вирусологична супресия след преминаване на лечение с Eviplera съответно до 48 седмица и 24 седмица на лечение. Един пациент със съществувало на изходно ниво K103N е имал вирусологичен неуспех с допълнително развиваща се резистентност до седмица 48.

Проучване GS-US-264-0111: До седмица 48 не се е появила развиваща се резистентност при 2-та пациенти, които са имали вирусологичен неуспех сред пациентите, преминали на лечение с Eviplera от ефавиренц/емтрицитабин/тенофовир дозоприксил (0 от 49 пациенти).

Кръстосана резистентност

Не се наблюдава значима кръстосана резистентност между резистентни към рилпивирин варианти на HIV-1 и емтрицитабин или тенофовир, или между резистентни към емтрицитабин или към тенофовир варианти и рилпивирин.

В клетъчна култура Емтрицитабин

Резистентни към емтрицитабин вируси със заместване M184V/I са имали кръстосана резистентност към ламивудин, но са запазили чувствителност към диданозин, ставудин, тенофовир и зидовудин.

Вирусите, носещи замествания, които водят до намалена чувствителност към ставудин, и мутации, свързани със зидовудин-тимидинови аналози - TAM (thymidine analogue-associated mutations) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозин (L74V), са останали

чувствителни към емтрицитабин. HIV-1, съдържащ заместване K103N или други замествания, свързани с резистентност към рилпивирин и други ННИОТ, е чувствителен към емтрицитабин.

Рилпивирин хидрохлорид

В панел от 67 рекомбинантни лабораторни щама на HIV-1 с една свързана с резистентност мутация в позициите на ОТ, свързани с резистентност към ННИОТ, включително и най-често срещаните K103N и Y181C, рилпивирин показва антивирусна активност срещу 64 (96 %) от тези щамове. Отделните свързани с резистентност мутации, свързани със загуба на чувствителност към рилпивирин, са били: K101P и Y181V/I. Заместването K103N само по себе си не е довело до намалена чувствителност към рилпивирин, но комбинацията от K103N и L100I е довела до 7 пъти по-ниска чувствителност към рилпивирин. При едно друго проучване заместването Y188L е довело до 9 пъти по-ниска чувствителност към рилпивирин при клинични изолати и 6 пъти по-ниска при специфични място-насочени мутантни форми.

Тенофовир дизопроксил фумарат

Заместването K65R, а също и заместването K70E водят до намалена чувствителност към абакавир, диданозин, ламивудин, емтрицитабин и тенофовир, но запазват чувствителността към зидовудин.

Пациентите, носители на HIV-1, който експресира три или повече TAM, включващи или M41L или L210W заместване на обратната транскриптаза, са показали намален отговор към тенофовир дизопроксил фумарат.

Вирусологичният отговор към тенофовир дизопроксил фумарат не е намален при пациенти с HIV-1, който експресира свързаното с резистентност към абакавир/емтрицитабин/ламивудин заместване M184V.

HIV-1, съдържащ заместванията K103N, Y181C или свързани с рилпивирин замествания с резистентност към ННИОТ, е чувствителен към тенофовир.

При нелекувани досега пациенти

Крайните резултати по отношение на резистентността, включително кръстосана резистентност към други ННИОТ, при пациенти, получаващи рилпивирин хидрохлорид в комбинация с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат от фаза III проучванията (сборни данни от C209 и C215) и при които се е стигнало до вирусологичен неуспех, са представени в Таблица 3 по-долу.

Таблица 3: Резултати по отношение на фенотипна резистентност и кръстосана резистентност от проучвания C209 и C215 (сборни данни) за пациенти, получаващи рилпивирин хидрохлорид в комбинация с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат през седмица 96 (базирани на анализ на резистентността)

 

При пациенти с

При пациенти с

При пациенти с

 

фенотипни данни

изходно вирусно

изходно вирусно

 

(n = 66)

натоварване

натоварване

 

 

≤ 100 000 копия/ml

> 100 000 копия/ml

 

 

(n = 22)

(n = 44)

Резистентност към

31/66

4/22

27/44

рилпивирин1

 

 

 

Кръстосана резистентност2

 

 

 

към

 

 

 

етравирин

28/31

25/27

ефавиренц

27/31

24/27

невирапин

13/31

12/27

Резистентност към

40/66

9/22

31/44

емтрицитабин/ламивудин

 

 

 

(M184I/V)

 

 

 

Резистентност към

2/66

0/22

2/44

тенофовир (K65R)

 

 

 

1Фенотипна резистентност към рилпивирин (> 3,7-кратна промна в сравнение с контрола).

2 Фенотипна резистентност (Antivirogram).

При вирусологично супресирани пациенти, инфектирани с HIV-1

В проучване GS-US-264-0106, 4 от 469-имата пациенти, които са преминали от схема на лечение, базирана на усилен с ритонавир протеазен инхибитор на Eviplera, са имали HIV-1 с редукция на чувствителността към поне една съставка на Eviplera до седмица 48. De novo резистентност към емтрицитабин/ламивудин е наблюдавана в 4 случая, а също и към рилпивирин в 2 случая, с последваща кръстосана резистентност към ефавиренц (2/2), невирапин (2/2) и етравирин (1/2).

Ефекти върху електрокардиограмата

Ефектът на рилпивирин хидрохлорид в препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно върху QTcF интервала е била оценена в едно рандомизирано, плацебо и активно (моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно) контролирано кръстосано проучване при 60 здрави възрастни с

13 измервания за период от 24 часа в стационарно състояние. Рилпивирин хидрохлорид в препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно не е свързан с клинично значим ефект върху QTc.

Когато са проучвани надтерапевтични дози рилпивирин хидрохлорид от 75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно при здрави възрастни, максималните средни коригирани според времето (горна граница на 95 % доверителен интервал) разлики на QTcF интервала в сравнение с плацебо след корекция към изходните стойности са съответно 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) ms. Прилагането на 75 mg рилпивирин хидрохлорид веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно в стационарно състояние е довело до средна Cmax приблизително съответно 2,6 пъти и 6,7 пъти по-висока от средната Cmax в стационарно състояние, наблюдавана с препоръчителната еднократна дневна доза от 25 mg рилпивирин хидрохлорид.

Клиничен опит

Пациенти, инфектирани с HIV-1, без предварително лечение

Ефикасността на Eviplera се основава на анализите на данните от 96-тата седмица от две рандомизирани, двойно-слепи, контролирани проучвания C209 и C215. Включени са пациенти, инфектирани с HIV-1, без предварително антиретровирусно лечение (n = 1 368), които имат плазмена HIV-1 РНК ≥ 5 000 копия/ml и са били изследвани за чувствителност към Н(т)ИОТ и за липса на специфични свързани с резистентност към ННИОТ мутации. Проучванията са

идентични по дизайн, с изключение на основната схема на лечение (ОСЛ). Пациентите са били рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или 25 mg рилпивирин хидрохлорид веднъж дневно (n = 686) или 600 mg ефавиренц веднъж дневно (n = 682) в допълнение към ОСЛ. В проучването C209 (n = 690) ОЛС е била емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат. В проучването C215 (n = 678) ОЛС се е състояла от 2 избрани от изследователя Н(т)ИОТ: емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (60 %, n = 406) или ламивудин/зидовудин

(30 %, n = 204) или абакавир плюс ламивудин (10 %, n = 68).

В сборния анализ на C209 и C215 за пациенти, които са получили основна схема на лечение с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат, демографските и изходните характеристики са балансирани между рамената с рилпивирин и ефавиренц. Таблица 4 показва избрани демографски и изходни характеристики. Медианата на плазмената HIV-1 РНК е 5,0 и

5,0 log10 копия/ml и медианата на броя на CD4 клетките е била 247 х 106 клетки/l и 261 х 106 клетки/l съответно за пациентите, рандомизирани в рамото с рилпивирин и ефавиренц.

Таблица 4: Демографски и изходни характеристики на възрастни пациенти, инфектирани с HIV-1, без предварително антиретровирусно лечение, в проучванията C209 и C215 (сборни данни за пациентите, получаващи рилпивирин хидрохлорид или ефавиренц в комбинация с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат) през седмица 96

 

Рилпивирин +

Ефавиренц +

 

Емтрицитабин/Тенофовир

Емтрицитабин/Тенофовир

 

дизопроксил фумарат

дизопроксил фумарат

 

n = 550

n = 546

Демографски характеристики

 

 

Медиана на възрастта

36,0

36,0

(интервал), години

(18-78)

(19-69)

Пол

 

 

Мъже

78 %

79 %

Жени

22 %

21 %

Етническа принадлежност

 

 

Бели

64 %

61 %

Чернокожи/Афро-

25 %

23 %

американци

 

 

Азиатци

10 %

13 %

Други

1 %

1 %

Не е позволено да се пита

1 %

1 %

поради местното

 

 

законодателство

 

 

Изходни характеристики на заболяването

 

Медиана на изходните

5,0

5,0

стойности на плазмената

(2-7)

(3-7)

HIV-1 РНК (интервал),

 

 

log10 копия/ml

 

 

Медиана на изходния брой на

CD4+ клетките (интервал), x

(1-888)

(1-857)

106 клетки/l)

 

 

Процент на пациентите с

7,7 %

8,1 %

коинфекция с вируса на

 

 

хепатит B/С

 

 

Подгрупов анализ на вирусологичния отговор (< 50 HIV-1 РНК копия/ml) през седмица 48 и през седмица 96 и на вирусологичния неуспех според изходното вирусно натоварване (сборни данни от двете фаза III клинични проучвания – C209 и C215, за пациенти, получаващи основната схема на лечение с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат), е представен в Таблица 5. Степента на отговор (потвърдено неустановимо вирусно натоварване

< 50 HIV-1 РНК копия/ml) през седмица 96 е била сравнима между рамото с рилпивирин и рамото с ефавиренц. Честотата на вирусологичен неуспех е била по-висока в рамото с

рилпивирин в сравнение с рамото с ефавиренц през седмица 96; повечето от случаите на вирусологичен неуспех, обаче, са се развили в рамките на първите 48 седмици от лечението. Броят прекратявания поради нежелани събитияе бил по-висок в рамото с ефавиренц през седмица 96 в сравнение с рамото с рилпивирин.

Таблица 5: Вирусологични резултати от рандомизирано лечение от проучвания C209 и C215 (сборни данни за пациенти, получаващи рилпивирин хидрохлорид или ефавиренц в комбинация с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат) през седмица 48 (първични) и седмица 96

 

Рилпивирин +

Ефавиренц +

Рилпивирин +

Ефавиренц +

 

Емтрицитабин/

Емтрицитабин/

Емтрицитабин/

Емтрицитабин/

 

Тенофовир

Тенофовир

Тенофовир

Тенофовир

 

дизопроксил

дизопроксил

дизопроксил

дизопроксил

 

фумарат

фумарат

фумарат

фумарат

 

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

 

Седмица 48

Седмица 96

Общ отговор

83,5 % (459/550)

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

(HIV-1 РНК

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

 

 

< 50 копия/ml

 

 

 

 

(TLOVRa))б

 

 

 

 

Според изходното вирусно натоварване (копия/ml)

≤ 100 000

89,6 % (258/288)

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

 

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

 

 

> 100 000

76,7 % (201/262)

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

 

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

 

 

Според изходния брой CD4 клетки (x 106 клетки/l)

 

 

< 50

51,7 % (15/29)

79,3 % (23/29)

48,3 %

72,4 %

 

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

50-200

80,9 % (123/152)

80,7 % (109/135)

71,1 %

72,6 %

 

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

200-350

86,3 % (215/249)

82,3 % (205/249)

80,7 %

78,7 %

 

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1 % (106/119)

85,0 % (113/133)

84,0 %

80,5 %

 

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Без отговор

 

 

 

 

Вирусологичен

9,5 % (52/550)

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)в

5,1 % (28/546)г

неуспех (всички

 

 

 

 

пациенти)

 

 

 

 

Според изходното вирусно натоварване (копия/ml)

 

 

≤ 100 000

4,2 % (12/288)

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100 000

15,3 % (40/262)

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

Смърт

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

Прекратено

2,2 % (12/550)

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

поради нежелано

 

 

 

 

събитие (НC)

 

 

 

 

Прекратено

4,9 % (27/550)

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

поради причина,

 

 

 

 

различна от НCд

 

 

 

 

n = общ брой пациенти в отделните групи на лечение.

aITT TLOVR = време с намерение за лечение до загуба на вирусологичен отговор (Intention to treat time to loss of virologic response).

б

Разликата в честотата на отговор е 1 % (95 % доверителен интервал - 3 % до 6 %) с нормална апроксимация.

в

Отчетени са 17 нови вирусологични неуспеха между първичния анализ през седмица 48 и седмица 96

 

(6 пациенти с изходно вирусно натоварване ≤ 100 000 копия/ml и 11 пациенти с изходно вирусно натоварване

 

> 100 000 копия/ml). При първичния анализ през седмица 48 има и прегрупирания, като най-честото е било

 

прегрупиране от вирусологичен неуспех в прекратяване по причини, различни от нежелано събитие.

г

Отчетени са 10 нови вирусологични неуспеха между първичния анализ през седмица 48 и седмица 96

 

(3 пациенти с изходно вирусно натоварване ≤ 100 000 копия/ml и 7 пациенти с изходно вирусно натоварване

 

> 100 000 копия/ml). При първичния анализ през седмица 48 има и прегрупирания, като най-честото е било

 

прегрупиране от вирусологичен неуспех в прекратяване по причини, различни от нежелано събитие.

д

напр. загубен от проследяване, неспазване на протокола, оттеглено съгласие.

Установено е, че емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат + рилпивирин хидрохлорид са не по-малко ефективни от емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат + ефавиренц при постигане на HIV-1 RNA < 50 копия/ml.

През седмица 96 средните промени в броя на CD4 клетките от изходните стойности са били +226 х 106 клетки/l и +222 x 106 клетки/l в рамената на лечение съответно с рилпивирин и ефавиренц от пациентите, получаващи основната схема на лечение с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат.

Не е имало нови модели на кръстосана резистентност през седмица 96 в сравнение със седмица 48. Резултатите по отношение на резистентността при пациенти с дефинирани по протокол вирусологичен неуспех и фенотипна резистентност през седмица 96 са представени в Таблица 6:

Таблица 6: Резултати по отношение на фенотипна резистентност от проучванията C209 и C215 (сборни данни за пациенти, получаващи рилпивирин хидрохлорид или ефавиренц в комбинация с емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат) през седмица 96 (базирани на анализ на резистентността)

 

Рилпивирин +

Ефавиренц +

 

Емтрицитабин/Тенофовир

Емтрицитабин/Тенофовир

 

дизопроксил фумарат

дизопроксил фумарат

 

n = 550

n = 546

Резистентност към

7,3 % (40/550)

0,9 % (5/546)

емтрицитабин/ламивудин

 

 

Резистентност към рилпивирин

5,6 % (31/550)

Резистентност към ефавиренц

5,1 % (28/550)

2,2 % (12/546)

При тези пациенти, които са имали неуспех при терапията с Eviplera и са развили резистентност към Eviplera, обикновено се наблюдава кръстосана резистентност към други одобрени ННИОТ (етравирин, ефавиренц, невирапин).

Вирусологично супресирани пациенти, инфектирани с HIV-1

Проучване GS-US-264-0106

Ефикасността и безопасността на преминаване от усилен с ритонавир протеазен инхибитор в комбинация с два ННИОТ на лечение с Eviplera СЛЕТ са оценени в рандомизирано, открито проучване при вирусологично супресирани възрастни, инфектирани с HIV-1. Пациентите е трябвало да бъдат на тяхната първа или втора антиретровирусна схема на лечение без анамнеза за вирусологичен неуспех, да нямат настояща или минала анамнеза за резистентност към която и да било от трите съставки на Eviplera, и е трябвало да бъдат трайно супресирани

(HIV-1 РНК < 50 копия/ml) за най-малко 6 месеца преди скрининга. Пациентите са били рандомизирани в съотношение 2:1 или за преминаване на лечение с Eviplera на изходно ниво (рамо с Eviplera, n = 317), или за оставане на тяхната схема на антиретровирусна терапия от изходно ниво за 24 седмици (рамо с оставане на СЛИН, n = 159), преди да преминат на Eviplera за допълнителни 24 седмици (рамо с отложено преминаване, n = 152). Пациентите са имали средна възраст 42 години (интервал 19-73), 88 % са били мъже, 77 % са били бели, 17 % са били чернокожи и 17 % са били латиноамериканци. Средната стойност в броя на CD4 клетките на изходно ниво е била 584 x 106 клетки/l (интервал 42-1 484). Рандомизацията е била стратифицирана по употреба на тенофовир дизопроксил фумарат и/или лопинавир/ритонавир в схемата на лечение на изходно ниво.

Резултатите от лечението до 24 седмици са представени в Таблица 7.

Таблица 7: Резултати от рандомизирано лечение в проучване GS-US-264-0106 през седмица 24а

 

Рамо с Eviplera n = 317

Рамо с оставане на схема

 

 

на лечение от изходно

 

 

ниво (СЛИН) n = 159

Вирусологичен успех след 24 седмици

94 % (297/317)

90 % (143/159)

лечениеб

 

 

HIV-1 РНК < 50 копия/ml

 

 

Вирусологичен неуспехв

1 % (3/317)

5 % (8/159)

Няма вирусологични данни в прозореца на

 

 

седмица 24

 

 

Прекратено изпитвано лекарство,

2 % (6/317)

0 %

поради НС или смъртг

 

 

Прекратено изпитвано лекарство,

3 % (11/317)

3 % (5/159)

поради други причини и последни

 

 

налични HIV-1 РНК < 50 копия/mlд

 

 

Липсващи данни по време на

0 %

2 % (3/159)

прозореца, но за изпитвано лекарство

 

 

Увеличение на стойността на медианата на

+10

+22

CD4 от изходно ниво (x 106 клетки/l)

 

 

а Прозорецът на седмица 24 е между ден 127 и 210 (включително).

бМоментен анализ

вВключва пациенти, които са имали HIV-1 РНК ≥ 50 копия/ml в прозореца на седмица 24, пациенти, които са прекратили преждевреманно участие поради липса или загуба на ефикасност, пациенти, които са прекратили по причини, различни от нежелано събитие или смърт, и в момента на прекратяване са имали вирусно натоварване

≥ 50 копия/ml.

гВключва пациенти, които са прекратили участие поради нежелано събитие или смърт в който и да било момент от ден 1 до прозореца на седмица 24, и в резултат на това без вирусологични данни за лечението по време на

посочения прозорец.

дВключва пациенти, които са прекратили участие поради причини, различни от нежелано събитие, смърт, или липса или загуба на ефикасност, напр. оттеглили са съгласие, загубени са за проследяване и т.н.

Преминаването на Eviplera е било не по-малко ефикасно за поддържане на

HIV-1 РНК < 50 копия/ml, сравнено с пациенти, които са останали на усилен с ритонавир протеазен инхибитор в комбинация с два НИОТ [Терапевтична разлика (95 % ДИ): + 3,8 %

(-1,6 % до 9,1 %)].

Сред пациентите в рамото с оставане на СЛИН, които са поддържали своята схема на лечение от изходно ниво за 24 седмици и след това са преминали на Eviplera, 92 % (140/152) от пациентите са имали HIV-1 РНК < 50 копия/ml след 24 седмици на Eviplera, съвместими с резултатите от 24-та седмица за пациенти, които са преминали на Eviplera на изходно ниво.

През седмица 48, 89 % (283/317) от пациентите, рандомизирани за преминаване на лечение с Eviplera на изходно ниво (Eviplera) са имали HIV-1 РНК < 50 копия/ml, 3 % (8/317) са считани за имащи вирусологичен неуспех (HIV РНК ≥ 50 копия/ml) и 8 % (26/317) не са имали налични данни в прозореца на седмица 48. От 26-те пациенти без налични данни в прозореца на седмица 48, 7 пациенти са прекратили участие поради нежелано събитие или смърт, 16 пациенти са прекратили по други причини и за 3-ма пациенти има липсващи данни, но са останали на изпитваното лекарство. Медианата на промяната в броя CD4 клетки през

седмица 48 е била +17 x 106 клетки/l в анализа в хода на лечението.

Имало е 7/317 пациенти (2 %) в рамото с Eviplera и 6/152 пациенти (4 %) в рамото с отложено преминаване, които са прекратили окончателно приема на изпитваното лекарство поради свързани с лечението нежелани събития (СЛНС). В рамото с оставане на СЛИН нито един пациент не е прекратил участието си в проучването поради СЛНС.

Проучване GS-US-264-0111

Ефикасността, безопасността и фармакокинетиката на преминаването от ефавиренц/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил СЛЕТ към Eviplera СЛЕТ са оценени в открито проучване при вирусологично супресирани възрастни, инфектирани с HIV-1. Пациентите е трябвало преди това да са били на лечение само с ефавиренц/емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил като първа схема на антиретровирусно лечение за най-малко три месеца и да са пожелали да променят схемата на лечение поради непоносимост към ефавиренц. Пациентите е трябвало да бъдат трайно супресирани за най-малко 8 седмици преди включване в проучването, да нямат настояща или минала анамнеза за резистентност към която и да било от трите съставки на Eviplera и да имат HIV-1 РНК < 50 копия/ml при скрининга. Пациентите са преминали от ефавиренц/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил към Eviplera без период на изчистване. Сред 49 пациенти, които са получили поне една доза Eviplera, 100 % от пациентите са останали супресирани (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) през седмица 12 и седмица 24. През седмица 48 94 % (46/49) от пациентите са останали супресирани и при 4 % (2/49) е отчетен вирусологичен неуспех (HIV-1 РНК ≥ 50 копия/ml). Един пациент (2 %) не е имал налични данни в прозореца на седмица 48; изпитваното лекарство е било прекратено поради нарушение на протокола (т.е. причина, различна от НС или смърт) и последната налична HIV-1 РНК е била

< 50 копия/ml.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Eviplera в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на HIV-1 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Биоеквивалентността на една филмирана таблетка Eviplera с една твърда капсула емтрицитабин 200 mg, една филмирана таблетка рилпивирин (като хидрохлорид) 25 mg и една филмирана таблетка тенофовир дизопроксил (като фумарат) 245 mg е установена след прилагане на еднократна доза при здрави индивиди след храна. След пероралното приложение на Eviplera с храна емтрицитабин се резорбира бързо и в голяма степен с достигане на максимални плазмени концентрации в рамките на 2,5 часа след прилагане на дозата. Максимални концентрации на тенофовир в плазмата се наблюдават в рамките на 2 часа и максималните плазмени концентрации на рилпивирин се достигат обикновено в рамките на 4-5 часа. След перорално приложение на тенофовир дизопроксил фумарат на пациенти, инфектирани с HIV, тенофовир дизопроксил фумарат се абсорбира бързо и се конвертира до тенофовир. Абсолютната бионаличност на емтрицитабин от твърди капсули от 200 mg е оценена на 93 %. Пероралната бионаличност на тенофовир от таблетките тенофовир дизопроксил фумарат при пациенти на гладно е около 25 %. Не е известна абсолютната бионаличност на рилпивирин. Прилагането на Eviplera на здрави възрастни едновремено с лека храна (390 kcal) или със стандартна порция храна (540 kcal) води до повишени нива на експозиция на рилпивирин и тенофовир в сравнение с режима на гладноприем. Cmax и AUC на рилпивирин се повишават съответно с 34 % и 9 % (лека храна) и 26 % и 16 % (стандартна порция храна). Cmax и AUC за тенофовир се повишават съответно с 12 % и 28 % (лека храна) и 32 % и 38 % (стандартна порция храна). Експозициите на емтрицитабин не се повлияват от прием на храна. Eviplera трябва да се приема с храна, за да се осигури оптимална абсорбция (вж. точка 4.2).

Разпределение

След интравенозно приложение обемът на разпределение на отделните съставки емтрицитабин и тенофовир е съответно около 1 400 ml/kg и 800 ml/kg. След перорално приложение на отделните съставки емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат се разпределят почти в целия организъм. In vitro свързването на емтрицитабин с човешки плазмени протеини е < 4 % и е независимо от концентрацията в интервала 0,02-200 µg/ml. In vitro свързването на рилпивирин с човешки плазмени протеини е приблизително 99,7 %, основно към албумин. In vitro свързването на тенофовир с плазмени или серумни протеини е по-ниско съответно от 0,7 % и 7,2 % за концентрация на тенофовир в интервала 0,01 до 25 µg/ml.

Биотрансформaция

Метаболизмът на емтрицитабин е ограничен. Биотрансформацията на емтрицитабин включва оксидация на тиоловата група до 3'-сулфоксидни диастеромери (приблизително 9 % от дозата) и конюгиране с глюкуроновата киселина до 2'-O-глюкуронид (приблизително 4 % от дозата).

In vitro експерименти показват, че рилпивирин хидрохлорид е подложен основно на оксидативен метаболизъм, медииран от системата на цитохром P450 (CYP)3A. In vitro проучвания са установили, че нито тенофовир дизопроксил фумарат, нито тенофовир са субстрати за CYP450 ензимите. Нито емтрицитабин нито тенофовир инхибират in vitro лекарствения метаболизъм, медииран от основните изоформи на човешкия CYP450, включени в биотрансформацията на лекарствата. Също така емтрицитабин не инхибира уридин-5'-дифосфоглюкуронил трансферазата, ензим, отговорен за глюкуронирането.

Елиминиране

Емтрицитабин се екскретира основно от бъбреците като цялата приложена доза се открива в урината (приблизително 86 %) и фекалиите (приблизително 14 %). Тринадесет процента от общата доза емтрицитабин се открива в урината като три метаболита. Системният клирънс на емтрицитабин е средно 307 ml/min. След перорално приложение елиминационният полуживот на емтрицитабин е приблизително 10 часа.

Терминалният елиминационен полуживот на рилпивирин е приблизително 45 часа. След перорално приложение на еднократна доза 14C-рилпивирин, средно 85 % и 6,1 % от радиоактивността могат да се установят съответно в изпражненията и в урината. Непромененият рилпивирин в изпражненията отговаря средно на 25 % от приложената доза. Само следи от непроменен рилпивирин (< 1 % от дозата) са открити в урината.

Тенофовир се екскретира предимно от бъбреците чрез филтрация и активен тубулен транспорт (човешки транспортер на органични аниони 1 [hOAT1 - human organic anion transporter 1]), като около 70-80 % от приложената интравенозно доза се екскретира непроменена с урината. Привидният клирънс на тенофовир е средно около 307 ml/min. Бъбречният клирънс е изчислен на около 210 ml/min, което надвишава скоростта на гломерулна филтрация. Това показва, че активната тубулна секреция е важна част от елиминирането на тенофовир. След перорално приложение елиминационният полуживот на тенофовир е около 12 до 18 часа.

Старческа възраст

Популационният фармакокинетичен анализ при инфектирани с HIV пациенти показва, че фармакокинетиката на рилпивирин не се различава в изследвания възрастов интервал (18 до 78 години), със само 2-ма пациенти на 65-годишна възраст или повече.

Пол

Фармакокинетиката на емтрицитабин и тенофовир е сходна при мъже и жени. Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на рилпивирин между мъже и жени.

Eтническа принадлежност

Не са установени клинично значими различия във фармакокинетиката в зависимост от етническата принадлежност.

Педиатрична популация

Най-общо фармакокинетиката на емтрицитабин при кърмачета, деца и юноши (възраст от 4 месеца до 18 години) е сходна с тази при възрастни. В момента се проучва

фармакокинетиката на рилпивирин и тенофовир дизопроксил фумарат при деца и юноши. Не могат да бъдат дадени препоръки за дозировката при педиатрични пациенти поради недостатъчно данни (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане

Ограничени данни от клинични проучвания подкрепят еднократното прилагане на Eviplera веднъж дневно при пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 50-80 ml/мин). Въпреки това дългосрочните данни за безопасност за съставките на Eviplera емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат не са били оценени при пациенти с леко бъбречно увреждане. Затова при пациенти с леко бъбречно увреждане Eviplera трябва да се използва, само ако потенциалните ползи от лечението надвишават потенциалните рискове (вж. точки 4.2 и 4.4).

Eviplera не се препоръчва при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 50 ml/min). При пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане се налага адаптиране на дозовия интервал за емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат, което не може да се постигне с комбинираната таблетка (вж. точки 4.2 и 4.4).

Фармакокинетичните параметри основно са били установени след прилагане на еднократни дози емтрицитабин 200 mg или тенофовир дизопроксил 245 mg при пациенти, неинфектирани с HIV с различно по степен бъбречно увреждане. Степента на бъбречното увреждане е определена в зависимост от изходния креатининов клирънс (CrCl - creatinine clearance) (нормална бъбречна функция CrCl > 80 ml/min; леко увреждане CrCl = 50-79 ml/min; умерено увреждане CrCl = 30-49 ml/min и тежко увреждане CrCl = 10-29 ml/min).

Средната стойност (% CV – коефициент на вариация) на експозиция на емтрицитабин се е повишила от 12 (25 %) µg•h/ml при пациенти с нормална бъбречна функция съответно до

20 (6 %) µg•h/ml, 25 (23 %) µg•h/ml и 34 (6 %) µg•h/ml при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане.

Средната стойност (% CV) на експозиция на тенофовир се е повишила от 2 185 (12 %) ng•h/ml при пациенти с нормална бъбречна функция съответно до 3 064 (30 %) ng•h/ml,

6 009 (42 %) ng•h/ml и 15 985 (45 %) ng•h/ml при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане.

При пациенти с краен стадий на бъбречна недостатъчност (КСБН), при които се налага хемодиализа, експонирането на веществата значително се е повишило в периода между отделните диализни сеанси до 53 µg•h/ml (19 %) за емтрицитабин в рамките на 72 часа и до 42 857 ng•h/ml (29 %) за тенофовир в рамките на 48 часа.

Проведено е малко клинично проучване за оценка на безопасността, антивирусната активност и фармакокинетиката на тенофовир дизопроксил фумарат в комбинация с емтрицитабин при инфектирани с HIV пациенти с бъбречно увреждане. Подгрупата пациенти с изходен креатининов клирънс между 50 и 60 ml/min, получаващи еднократна дневна доза, са имали 2 до 4 пъти повишаване на експозицията на тенфовир и влошаване на бъбречната функция.

Няма проучвания за фармакокинетиката на рилпивирин при пациенти с бъбречна недостатъчност. Елиминирането на рилпивирин чрез бъбреците е пренебрежимо. При пациенти с тежко бъбречно увреждане или КСБН плазмените концентрации може да са повишени поради промени в абсорбцията, разпределението и/или метаболизма на лекарството като следствие от бъбречната дисфункция. Тъй като рилпивирин е свързан във висока степен с плазмените протеини, е малко вероятно той да бъде отстранен в значима степен чрез хемодиализа или перитонеална диализа (вж. точка 4.9).

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва адаптиране на дозата на Eviplera, но се препоръчва повишено внимание при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Eviplera не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (CPT скор C). Затова не се препоръчва употреба на Eviplera при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).

Фармакокинетиката на емтрицитабин при пациенти с различна степен на чернодробна недостатъчност не е проучена.

Рилпивирин хидрохлорид се метаболизира и елиминира основно от черния дроб. При едно проучване, сравняващо 8 пациенти с леко чернодробно увреждане (CPT скор A) с 8 съответни контроли и 8 пациенти с умерено чернодробно увреждане (CPT скор B) с 8 съответни контроли, експозицията след многократно приложение на рилпивирин е била 47 % по-висока при пациентите с леко чернодробно увреждане и 5 % по-висока при пациентите с умерено чернодробно увреждане. Рилпивирин не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (CPT скор C) (вж. точка 4.2). Не може, обаче, да се изключи, че експозицията на фармакологично активен, несвързан рилпивирин е значително повишена при умерено увреждане.

При участници, неинфектирани с HIV, но с различно по степен чернодробно увреждане, определено по класификацията на CPT, е била приложена еднократна доза от 245 mg тенофовир дизопроксил. Не са установени съществени промени във фармакокинетиката на тенофовир при пациентите с чернодробно увреждане, което предполага, че при такива индивиди не се налага адаптиране на дозата. Средните стойности (% CV) за Cmax и AUC0-∞ за тенофовир са били при нормални индивиди съответно 223 (34,8 %) ng/ml и

2 050 (50,8 %) ng•h/ml, сравнено с 289 (46,0 %) ng/ml и 2 310 (43,5 %) ng•h/ml при пациенти с умерено чернодробно увреждане и 305 (24,8 %) ng/ml и 2 740 (44,0 %) ng•h/ml при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Коинфекция с вируса на хепатит B и/или хепатит С

Най-общо фармакокинетиката на емтрицитабин при пациенти, инфектирани с HBV, е сходна с тази при здрави и при инфектирани с HIV.

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че коинфекцията с вируса на хепатит В и/или C няма клинично значим ефект върху експозицията към рилпивирин.

Преминаване от схема на лечение, базирана на ефавиренц

Данните за ефикасност от проучване GS-US-264-0111 (вж. точка 5.1) показват, че краткият период на по-ниска екпозиция на рилпивирин не повлиява антивирусната ефикасност на Eviplera. В резултат на спадане на плазменото ниво на ефавиренц индукционният ефект намалява и концентрацията на рилпивирин започва да се нормализира. По време на периода на спадане на плазмената концентрация на ефавиренц и повишаване на тази на рилпивирин след промяната на лечението при нито един пациент не е наблюдавано по едно и също време плазмено ниво на ефавиренц или рилпивирин, по-ниско от съответната IC90. Не е било необходимо адаптиране на дозата след преминаване от схема на лечение, съдържаща ефавиренц.

5.3Предклинични данни за безопасност

Неклиничните данни за емтрицитабин не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието.

Неклиничните данни за рилпивирин хидрохлорид не показват особен риск за хора на базата на фармакологичните проучвания за безопасност, фармакокинетика на лекарството, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието. При гризачи се наблюдава чернодробна токсичност, свързана с индукция на чернодробни ензими. При кучета са отбелязани подобни на холестаза ефекти при експозиции приблизително 25 пъти над терапевтичните експозиции.

Проучванията за карциногенност с рилпивирин при мишки и плъхове показват специфичен за тези видове туморогенен потенциал, но се смята, че това не е от значение при хора.

Проучванията при животни показват ограничено преминаване на рилпивирин през плацентата. Не е известно дали рилпивирин преминава през плацентата при бременни жени. Не се наблюдава тератогенност при плъхове и зайци от рилпивирин.

Неклиничните данни за тенофовир дизопроксил фумарат не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието. Резултатите по отношение на токсичност при многократно прилагане при плъхове, кучета и маймуни при нива на експозиция, по-големи или равни на нивата на клинична експозиция и с възможно значение за клиничната употреба, включват промени в бъбреците и в костите и понижаване на серумните концентрации на фосфатите. Токсичността за костите е диагностицирана като остеомалация (при маймуни) и намалена КМП (при плъхове и кучета).

Изпитвания за генотоксичност и токсичност при многократно прилагане в продължение на един месец или по-малко с комбинация от емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат не показват влошаване на токсикологичните ефекти в сравнение с двете съставки по отделно.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката

Кроскармелоза натрий Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат Микрокристална целулоза Полисорбат 20 Повидон

Прежелатинизирано царевично нишесте

Филмово покритие

Хипромелоза Индигокармин алуминиев лак Лактоза монохидрат Полиетилен гликол Червен железен оксид

Сънсет жълто алуминиев лак (E110) Титанов диоксид Триацетин

6.2Несъвместимости

Неприложимо.

6.3Срок на годност

3 години.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворена.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца запушалка от полипропилен, съдържаща 30 филмирани таблетки и сушител силикагел.

Предлагат се следните опаковки: картонена опаковка, съдържаща 1 бутилка с 30 филмирани таблетки и външни картонени кутии, съдържащи 90 (3 бутилки по 30) филмирани таблетки. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Gilead Sciences Intl Ltd. Cambridge

CB21 6GT

Великобритания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 28 ноември 2011 г. Дата на последно подновяване: 22 юли 2016 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта