Evista (raloxifene hydrochloride) – кратка характеристика на продукта - G03XC01

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Evista 60 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 60 mg ралоксифен хидрохлорид (raloxifene hydrochloride), еквивалентен на 56 mg ралоксифен свободна база.

Помощни вещества с известно действие: Всяка таблетка съдържа лактоза (149,40 mg)

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка Елипсовидни, бели таблетки, с отпечатан код ’4165’.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Evista е показана за лечение и профилактика на остеопорозата при жени в постменопауза. Установено е значимо намаляване на честотата на вертебралните, но не и на тазовите фрактури.

При определяне на средството на избор между Evista или друга терапия, включително с естрогени, при всяка конкретна жена в постменопауза трябва да се вземат пред вид симптомите, по време на менопаузата, ефектът върху тъканите на матката и млечните жлези и сърдечносъдовият риск и полза (вж. точка 5.1).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Препоръчителната доза е една таблетка дневно, приложена перорално, като може да се приема по всяко време на денонощието, независимо от часовете на хранене. Поради естеството на заболяването, Evista е предназначена за продължителна употреба.

По принцип, се препоръчва добавяне на калций и витамин Д при жени, чиято диета е бедна на тези вещества.

Старческа възраст:

Не се налага адаптиране на дозата при жени в старческа възраст.

Бъбречно увреждане:

Evista не трябва да се използва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.3). При пациенти със умерено и леко бъбречно увреждане, Evista трябва да се използва внимателно.

- 2 -

Чернодробно увреждане:

Evista не трябва да се използва при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.3 и 4.4).

Педиатрична популация:

Evista не трябва да се прилага при деца от всякаква възраст. Няма съответно приложение на Evista в педиатричната популация.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества изброени в точка

6.1.

Да не се прилага при жени със запазена детеродна способност (вж. точка 4.6).

Сегашни или минали епизоди на венозна тромбоемболия (ВТЕ), включително тромбоза на дълбоките вени, белодробна емболия и тромбоза на ретиналните вени.

Нарушение на чернодробните функции, включително холестаза.

Тежка степен на бъбречна недостатъчност.

Маточно кръвотечение с неустановена причина.

Evista не трябва да се прилага при пациенти с признаци или симптоми на злокачествени тумори на ендометриума, тъй като безопасността при тези групи пациенти не е адекватно проучена.

4.4Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба

Употребата на ралоксифен е свързана с повишен риск от поява на венозни тромбоемболии, подобно докладвания риск, свързан с прилагането на хормоно-заместителна терапия. При пациенти с риск от венозна тромбоемболия независимо от етиологията й, трябва да се има в предвид съотношението риск-полза. Прилагането на Evista трябва да се прекрати в случаите на болести или състояния, водещи до продължителна имобилизация. Терапията трябва да се спре веднага след началото на заболяването или 3 дни преди да се направи имобилизация. Лечението не трябва да се продължава преди да са отстранени причините за имобилизацията и подвижността на пациента да е напълно възстановена.

В клинично проучване на жени в постменопауза с документирано заболяване на коронарните артерии на сърцето или увеличен риск от коронарни инциденти, ралоксифен не повлиява случаите на миокарден инфаркт, хоспитализация поради остър коронарен синдром, общата смъртност, включително общата смъртност от сърдечносъдови заболявания, или инсулт, в сравнение с плацебо. Има обаче увеличение на смъртността поради инсулт при жени, на които е предписан ралоксифен. Увеличението на смъртността от инсулт е 2,2 на 1 000 жени на година за ралоксифен спрямо 1,5 на 1 000 жени за година при плацебо (вж. точка 4.8). Тази находка трябва да се обмисля при предписване на ралоксифен на жени в постменопауза с анамнеза за инсулт или други значителни рискови фактори за инсулт, като преходни исхемични атаки или предсърдна фибрилация.

- 3 -

Няма доказателства, че ралоксифен предизвиква пролиферация на ендометриума. Всяко маточно кръвотечение по време на терапия с Evista се счита за необичайно и трябва да бъде изяснено от специалист. Двете най-чести диагнози при маточно кръвотечение по време на терапия с ралоксифен са атрофия на ендометриума и доброкачествени ендометриални полипи. При жени в постменопауза, лекувани с ралоксифен в продължение на 4 години са съобщавани ендометриални полипи, при 0,9%, в сравнение с 0,3% при жените, лекувани плацебо.

Ралоксифен се метаболизира главно в черния дроб. Еднократни дози на ралоксифен, прилагани при пациенти с цироза и лека степен на чернодробна недостатъчност (Клас А по Child-Pugh) водят до плазмени концентрации на ралоксифен приблизително 2,5 пъти по-високи от тези при контролите. Увеличението корелира с концентрацията на общия билирубин. Затова при пациенти с чернодробна недостатъчност, лечението с Evista не се препоръчва. Серумните нива на общия билирубин, гама-глутамил трансферазата, алкалната фосфатаза, AЛАT и AСАT трябва да бъдат внимателно проследявани по време на лечението, ако са установени повишени стойности.

Ограничени клинични данни предполагат, че при пациенти с анамнеза за индуцирана от орални естрогени хипертриглицеридемия (>5,6 mmol/l), ралоксифен може да се свърже с явно увеличаване на серумните триглицериди. Пациентите с такава анамнеза трябва да бъдат мониторирани по време на приема на ралоксифен.

Няма адекватни проучвания за безопасността на Evista при пациентки с рак на гърдата. Няма данни за едновременно приложение на Evista и лекарства за лечение на ранен и напреднал рак на гърдата. Затова Evista трябва да се използва за лечение и профилактика на остеопороза само след приключване на лечението на рака на гърдата, включително и след завършване на адювантната терапия.

Тъй като има ограничени данни за безопасността от едновременното прилагане на ралоксифен със системни естрогени, такава употреба не се препоръчва.

Evista не е ефективна за намаляване на вазодилатацията (горещите вълни) или на други климактерични симптоми, свързани с намаленото естрогенно ниво.

Evista съдържа лактоза. Пациентки с наследствена непоносимост към галактоза, лактазен дефицит на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Едновременен прием на антиацидни средства, съдържащи калциев карбонат или алуминиев и магнезиев хидроксид, не повлиява бионаличността на ралоксифен.

Едновременното прилагане на ралоксифен и варфарин не води до промени във фармакокинетиката на нито едно от веществата. Наблюдава се обаче леко намаляване на протромбиновото време и ако ралоксифен се предписва едновременно с варфарин или с други производни на кумарина, протромбиновото време трябва да се следи. Ефектът върху протромбиновото време може да се прояви след няколко седмици, ако лечението с Evista започне при пациенти, които са на антикоагулантна терапия с кумаринови препарати.

Ралоксифен не оказва влияние върху фармакокинетиката на метилпреднизолона, приложен в еднократна доза.

Ралоксифен не променя стационарното състояние на AUC на дигоксина. Cmax на дигоксина нараства с не повече от 5 %.

- 4 -

Влиянието на едновременното приемане на други препарати върху плазмените концентрации на ралоксифен е изследвано в проучвания за профилактично и лечебно действие. Най-често прилаганите едновременно медикаменти включват: парацетамол, нестероидни противовъзпалителни средства (напр. ацетилсалицилова киселина, ибупрофен и напроксен), перорални антибиотици, Н1-блокери, Н2-блокери и бензодиазепинови производни. Не са установени клинично значими промени в плазмената концентрация на ралоксифен при едновременното приложение на тези лекарства с него.

Съпътстващо приложение на вагинални естрогенни продукти е било разрешено в програмата на клинично проучване, ако е необходимо да се лекуват симптоми на влагалищна атрофия. В сравнение с плацебо групата, честотата на използване на такива препарати при групата, третирана с Evista не е била увеличена.

Ралоксифен не влияе върху свързването на варфарина, фенитоина или тамоксифена in vitro.

Ралоксифен не трябва да се назначава едновременно с холестирамин (или с други йонообменни смоли), които значително намаляват абсорбцията и ентерохепаталния кръговрат на ралоксифен.

Максималните серумни концентрации на ралоксифен намаляват при едновременно прилагане на ампицилин. Но, тъй като степента на абсорбция и скоростта на отделяне на ралоксифен не се променят, ралоксифен може да се прилага едновременно с ампицилин.

Ралоксифен предизвиква слабо повишаване на концентрацията на хормон-свързващите глобулини, включително на глобулините, свързващи половите стероиди (ГСПС), на тироксин-свързващите глобулини (ТСГ) и на кортикостероид-свързващите глобулини (КСГ), като се наблюдава и съответно увеличаване на тоталната концентрацията на хормоните. Тези изменения не повлияват концентрацията на свободната форма на хормоните.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Evista се прилага само при жени в постменопауза.

Evista не трябва да се прилага при жени със запазена детеродна способност. Ралоксифен може да доведе до увреждане на плода, ако се прилага при бременни жени. Ако по погрешка бъде използван по време на бременността или пациентката забременее по време на лечението с него, тя трябва да бъде запозната с възможните рискове от увреждане на плода (вж. точка 5.3).

Кърмене

Не е известно дали ралоксифен/метаболитите на ралоксифен се екскетират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Поради тази причина не се препоръчва използването му от жени, които кърмят. Evista може да повлияе развитието на кърмачето.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Ралоксифен не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и за работа с машини.

- 5 -

4.8Нежелани лекарствени реакции

а. Обобщение на профила на безопасност

Клинично най-значимите нежелани лекарствени реакции съобщавани при жени в менопауза, лекувани с Evista са били случаи на венозна тромбоемболия (вж. точка 4.4), които се появяват в по- малко от 1% от лекуваните пациенти.

б. Обобщение на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид

В таблицата по-долу са посочени нежеланите лекарствени реакции и честотата наблюдавана при лечение и профилактика на остеопороза, включващи повече от 13 000 жени в постменопауза заедно с нежеланите лекарствени реакции докладвани от постмаркетинтови съобщения. Продължителността на лечение при тези изследвания е от 6 до 60 месеца. Повечето от нежеланите лекарствени реакции обикновено не са налагали прекратяване на терапията.

Честотата на постмаркетинговите съобщения е била изчислена от плацебо-контролирани клинични изпитвания (обхващащи общо 15 234 пациенти, 7 601 на ралоксифен 60 mg и 7 633 на плацебо) при жени в постменопауза с остеопороза или установено сърдечно-съдово заболяване (CHD), или с увеличен риск от CHD, без сравняване с честотата на нежеланите лекарствени реакции в групите на плацебо.

В популацията, изследвана за профилактично действие, честотата на прекратяването на лечението поради нежелани лекарствени реакции е 10,7 % при 581 пациенти, третирани с Evista и 11,1 % при 584 пациенти, приемащи плацебо. При популацията, изследвана за терапевтично действие, прекратяване на терапията поради поява на каквото и да било нежелано лекарствено събитие е настъпило при 12,8 % от 2 557 пациенти лекувани с Evista и 11,1 % от 2 576 пациенти, приемащи плацебо.

- 6 -

Използвана е следната конвенция за класифициране на нежеланите реакции: много чести (≥1/10),

чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до 1/1 000), много редки (<1/10 000).

Нарушения на кръвта и лимфната система

Нечести: Тромбицитопенияа

Нарушения на нервната система

Чести: Главоболие, включително мигренаа Нечести: Фатален инсулт

Съдови нарушения

Много чести: вазодилатация (горещи вълни)

Нечести: случаи на венозна тромбоемболия, вкл. дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия, тромбоза на вената на ретината, тромбоза на повърхностните вени, артериални тромбоемболични реакцииа

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: стомашно-чревни симптомиа като гадене, повръщане, коремни болки, диспепсия

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: обрива

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести: крампи на краката

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Чести: Леки симптоми в гръдната жлеза като болка, увеличение и напрежение

Общи нарушения и реакции на мястото на приложение

Много чести: Грипоподобен синдром Чести: Периферен оток

Изследвания

Много чести: повишено кръвно наляганеа а Посочените реакции се базират на посмаркетингов опит.

с. Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Всравнение с плацебо-третираните пациенти настъпването на вазодилатация (горещи вълни) е леко повишено при пациентките на Evista (клинични изпитвания за профилактика на остеопороза, 2 до 8 години постменопаузални, 24,3 % Evista и 18,2 % плацебо; клинични изпитвания за лечение на остеопороза, средна възраст 66, 10,6 % за Evista и 7,1 % плацебо). Тази нежелана лекарствена реакция е наблюдавана най-често през първите 6 месеца от лечението и рядко се появява de novo след това.

Впроучване на 10 101 постменопаузални жени с доказано коронарно сърдечно заболяване или с повишен риск за коронарни събития (RUTH) случаите на вазодилатация (горещи вълни) са 7,8 % при пациентите, третирани с ралоксифен, и 4,7 % при пациентите, третирани с плацебо.

При всички плацебо контролирани клинични изпитания на ралоксифен при остеопороза честотата на епизодите на венозна тромбоемболия, включително тромбоза на дълбоките вени, белодробна емболия и тромбоза на ретиналната вена е приблизително равна на 0,8 % или на 3,22 случая за

1 000 пациента годишно. Относителен риск (ОР) при пациентки, третирани с Evista е 1,6 (Доверителен интервал (ДИ) 0,95 - 2,71) в сравнение с тези на плацебо. Вероятността за поява на тромбоемболия е най-висока през първите четири месеца от началото на терапията. Честотата на тромбофлебита на повърхностните вени е по-малка от 1 %.

- 7 -

Впроучването RUTH събитията на венозен тромбоемболизъм се срещат с честота от около 2,0 % или 3,88 случая за 1 000 пациент-години в ралоксифен-групата и 1,4 % или 2,70 случая за 1 000 пациент-години в плацебо-групата. Съотношението на риска за всички случаи на ВТЕ в проучването RUTH е HR = 1,44, (1,06 – 1,95). Тромбофлебит на повърхностните вени се среща с честота от 1 % в ралоксифен -групата и от 0,6 % в плацебо -групата.

Впроучването RUTH, ралоксифен не повлиява честотата на инсулт, сравнена с плацебо. Има обаче увеличение на смъртността поради инсулт при жени, на които е предписан ралоксифен. Честотата на смъртността от инсулт е 2,2 на 1 000 жени на година за ралоксифен спрямо 1,5 на 1 000 жени на година при плацебо (вж. точка 4.4). По време на проследяване средно от 5,6 години, 59 (1,2 %) от лекуваните с ралоксифен са починали от инсулт, в сравнение с 39 (0,8 %) жени на плацебо.

Друга наблюдавана нежелана лекарствена реакция са крампи на долните крайници (5,5 % за Evista срещу 1,9 % за плацебо от популацията, изследвана за профилактично действие и 9,2 % за Evista срещу 6,0 % за плацебо от популацията за изследване на терапевтичен ефект). В проучването RUTH крампи на долните крайници се наблюдават при 12,1 % от ралоксифен-третираните пациенти и при 8,3 % от плацебо-третираните пациенти.

Грипоподобен синдром е докладван до 16,2 % при пациентки лекувани с Evista и до 14,0 % при третираните с плацебо.

Регистрирано е и още едно отклонение, което е статистически незначимо по честота (р > 0,05), но показва значима зависимост от дозата. Касае се за периферни отоци, които се появяват в популацията, изследвана за профилактика с честота 3,1 % при лекуваните с Evista и 1,9 % при приемащите плацебо, а в популацията, изследвана за лечебен ефект - с честота 7,1 % за Evista и 6,1 % за плацебото.

Впроучването RUTH периферни отоци се наблюдават при 14,1 % от ралоксифен-третираните пациенти и при 11,7 % от плацебо-третираните пациенти, което е статистически сигнификантно.

Вплацебо-контролирани клинични проучвания на ралоксифен при остеопороза се съобщава за леко намаляване броя на тромбоцитите (6-10 %) по време на лечението с ралоксифен.

Регистрирани са редки случаи, на умерено повишаване на серумните нива на АЛАТ и/или АСАТ, като не може да се изключи причинно-следствената връзка с употребата на ралоксифен. Подобна честота е отбелязана сред пациентите на плацебо.

В едно проучване (RUTH) на постменопаузални жени с доказано коронарно сърдечно заболяване или с повишен риск за коронарни събития настъпва допълнителна нежелана реакция на холелитиаза при 3,3% от пациентите, третирани с ралоксифен и при 2,6 % от пациентите, третирани с плацебо. Честотите на холецистектомия за ралоксифен (2,3 %) са статистически незначимо различни от тези при плацебо (2,0 %).

При някои от клиничните изпитвания е извършено сравнение между пациенти, лекувани с Evista (n = 317) и пациенти, подложени на непрекъсната комбинирана (n = 110) хормон-заместителна терапия (ХЗТ) и пациенти, подложени на циклична (n = 205) ХЗТ. Честотата на симптоми, свързани с млечните жлези и на маточно кръвотечение при пациентите, лекувани с ралоксифен е значително по-ниска в сравнение с честотата им при жени, лекувани по която и да е от схемите на ХЗТ.

- 8 -

4.9Предозиране

При някои клинични изпитвания са прилагани дневни дози до 600 mg в течение на 8 седмици и до 120 mg в течение на 3 години. Не са съобщавани случаи на предозиране с ралоксифен при клинични проучвания.

При възрастни, симптоми на крампи в краката и замаяност са докладвани при пациенти, които приемат повече от 120 mg като еднократен прием.

При случайно предозиране при деца по-малки от 2 години, максималната докладвана доза е

180 mg. При деца симптомите на случайно предозиране включват атаксия, замаяност, повръщане, обрив, диария, тремор, и потене и повишаване на алкалната фосфатаза.

Най-високата доза при предозиране е била около 1,5 грама. Няма докладвани фатални случаи, свързани с предозиране.

За ралоксифен хидрохлорид не съществува специфичен антидот.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Селективен модулатор на естрогенните рецептори. ATC код: G03XC01

Механизъм на действие и Фармакодинамичен ефект

Като селективен модулатор на естрогенните рецептори (СМЕР), ралоксифен действа като селективен агонист или антагонист върху естроген-зависими тъкани. Той действа като агонист върху костната тъкан и отчасти върху обмяната на холестерола (намалява нивото на общия и LDL холестерол), но няма такъв ефект върху хипоталамуса, тъканите на матката и млечните жлези.

Биологичното действие на ралоксифен, подобно на това на естрогена, се медиира чрез високоафинитетно свързване с естрогенните рецептори и регулация на генната експресия. Това свързване води до диференцирана експресия в различни тъкани на множествените естроген- зависими гени. Данните показват, че естрогенният рецептор може да регулира генната експресия по най-малко два различни механизма, които са лиганд-, тъкан- и/или ген-специфични.

а) Действие върху скелетните кости

Намалената био-наличност на естрогенния хормон по време на менопаузата води до повишаване на резорбцията на костно вещество, загуба на костна маса и увеличава риска от фрактури. Загубата на костна маса е особено бърз процес през първите 10 години след настъпване на менопаузата, когато компенсаторното повишаване на натрупването на костно вещество е недостатъчно, за да възстанови загубите от резорбцията. Други рискови фактори, за развитието на остеопороза включват ранно начало на менопаузата; остеопения (най-малко 1 стандартно отклонение под пиковата костна маса); фрагилна конституция; принадлежност към европеидната или монголоидната раси; и фамилна анамнеза за остеопороза. Заместителната терапия по правило забавя процесите на патологична костна резорбция. При жени в постменопауза, които страдат от остеопороза Evista намалява честотата на вертебралните фрактури, запазва количеството на костната маса и увеличава костно-минералната плътност (КМП).

- 9 -

Ралоксифен намалява резорбцията на костно вещество; този ефект върху костите се проявява с намаляване на нивата на маркерите за костен кръговрат в серума и урината; с намаляване на резорбцията на костно вещество, установено чрез изследване на кинетиката на радиоактивен изотоп на калция; с увеличаване на КМП; и с намаляване на честотата на фрактурите.

б) Влияние върху липидната обмяна и риска от сърдечносъдови заболявания

Клиничните изпитвания показват, че дневната доза от 60 mg Evista значително намалява количеството на общия холестерол ( от 3 до 6 %) и LDL холестерола (4 до 10 %). При жените с най-високи изходни нива на холестерола това понижение е най-голямо. Концентрациите на холестерола от липопротеините с висока плътност (HDL) и на триглицеридите не показват значителни промени. След 3 годишно лечение с Evista намалява фибриногенът (6,71 %). При изпитванията за лечение на остеопорозата необходимост от започване на хиполипидемична терапия се появи при значително по-малък брой пациенти, третирани с Evista в сравнение с плацебо.

Лечение с Evista в продължение на 8 години не повлиява значително риска от кардиоваскуларни случаи при пациентки, включени в изпитването за лечение на остеопороза. Подобно, в проучването RUTH ралоксифен не влияе на разпространението на инфаркта на миокарда, хоспитализираните за остър коронарен синдром, инсулт или общата смъртност, включително общата кардиоваскулаторна смъртност, в сравнение с плацебо (за увеличаване на риска от фатален инсулт вж. точка 4.4).

Установено е, че относителния риск за възникване на венозна тромбоемболия при лекуваните с ралоксифен е 1,60 (ДИ 0,95, 2,71) при сравняване тези на плацебо, а при сравняване с лекуваните с естроген или хормон-заместителна терапия тя е 1,0 (ДИ 0,3, 6,2). Вероятността от появата на тромбоемболии е най-голяма през първите четири месеца от началото на лечението.

в) Влияние върху ендометриума и тазовото дъно

При клиничните изпитвания е установено, че Evista не стимулира ендометриума на постклимактеричната матка. В сравнение с плацебо, ралоксифен не предизвиква маркиране или маточно кръвотечение, или хиперплазия на ендометриума. Преценени са резултатите от близо 3 000 трансвагинални ехографски изследвания на 831 жени от всички групи, според различната дозировка. При жените, приемали ралоксифен дебелината на ендометриума, без изключения, е неразличима от тази при третираните с плацебо. След лечение в продължение на 3 години е установено увеличаване на дебелината на ендометриума с най-малко 5 mm, според данните от трансвагиналната ехография при 1,9 % от 211 жени, третирани с ралоксифен в доза 60 mg/ден, в сравнение с 1,8 % от 219 жени, които са получавали плацебо. Не е установена разлика между

групите, приемащи ралоксифен и плацебо по отношение на честотата на регистриране на маточни кръвотечения.

Биопсично изследване на ендометриума, направено шест месеца след началото на лечение с Evista в доза 60 mg/ден показва наличие на непролифериративен ендометриум при всички изследвани. Освен това, при изпитвания, при които Evista е прилагана в 2,5 пъти по-висока от препоръчителната дневна доза не са установени данни за ендометриална пролиферация или за нарастване на обема на матката.

При клиничните изпитвания за лечение на остеопороза, дебелината на ендометриума е определяна ежегодно в продължение на 4 години за извадка от изследваната популация (1 644 пациента). Стойностите на дебелината на ендометриума, измерени при жени след 4 годишен курс на лечение с Evista не се различава от първоначално измерените стойности. Не е установена разлика между честотата на вагиналните кръвотечения (маркиране) или вагиналните течения при третираните с Evista и с плацебо. Броят на жените, при които се наложи хирургична интервенция по повод

- 11 -

пролапс на матката е по-малък при третираните с Evista, в сравнение с този при третираните с плацебо. Данните за безопасност в течение на три годишно лечение с ралоксифен предполагат, че лечението с ралоксифен не увеличава разхлабването на тазовото дъно и хирургичната корекция на тазовото дъно.

Прилаган в продължение на 4 години, ралоксифенът не увеличава риска от появата на злокачествени тумори на ендометриума или яйчниците. При жени в постменопауза, подложени на лечение с ралоксифен в продължение на 4 години за поява на ендометриални полипи се съобщава в 0,9% от случаите, в сравнение с 0,3% при жените, приемали плацебо.

г) Влияние върху млечните жлези

Evista не оказва стимулиращ ефект върху тъканите на гърдата. При всички проведени клинични изпитвания, контролирани с плацебо групи, Evista е неразличима от плацебо по отношение на честотата и тежестта на симптомите от страна на млечните жлези (липса на набъбване, напрежение или болка в гърдите).

По време на 4-годишно клинично изпитване за лечение на остеопороза ( включващо 7 705 пациенти), лечението с Evista, сравнено с плацебо намалява риска от общ рак на гърдата до 62% ( ОР 0,38, ДИ 0,21, 0,69), и риска от инвазивен рак на гърдата 71% (ОР 0,29, ДИ 0,13, 0,58) и риска от инвазивен естроген-рецептор позитивен рак на гърдата (ЕР) до 79% (ОР 0,21, ДИ 0,07, 0,50). Evista не влияе върху вероятността за поява на естроген-независими злокачествени тумори на гърдата. Тези наблюдения са в подкрепа на заключението, че ралоксифенът не проявява вътрешна естроген-агонистична активност върху тъканите на млечната жлеза

д) Ефекти върху познавателните функции

Не са наблюдавани нежелани лекарствени ефекти, засягащи познавателните функции.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Ралоксифен се абсорбира бързо след перорално приложение. Абсорбират се приблизително 60 % от перорално приетата доза. Глюкуронидира се в значителна степен преди да достигне системното кръвообращение. Абсолютната био-наличност на ралоксифена е 2 %. Времето за достигане на максимална плазмена концентрация и био-наличност зависят от метаболизирането в организма и от ентерохепаталния кръговрат на ралоксифен и глюкуронидите му.

Разпределение

Ралоксифен има голям обем на разпределение в организма. Обемът на разпределение не зависи от дозата. Ралоксифен има висока степен на свързване с плазмените белтъци (98-99 %).

Биотрансформация При първично преминаване през черния дроб, голяма част от ралоксифен конюгира с глюкуронова

киселина до следните метаболити: ралоксифен-4'-глюкуронид, ралоксифен-6-глюкуронид и ралоксифен-6',4-диглюкуронид. Не са открити други метаболити. Неглюкурониран ралоксифен представлява по-малко от 1 % от общата концентрация на ралоксифена и глюкуронидите му. Нивото на ралоксифен се поддържа чрез ентерохепатален кръговрат, като плазменият му полуживот достига 27,7 часа.

- 12 -

На базата на резултатите от перорално прилагане на еднократна доза ралоксифен са изведени фармакокинетичните показатели за многократните дози. Увеличаване на дозата на ралоксифена води до по-малко от пропорционално увеличение на площта под кривата на плазмената концентрация в зависимост от времето (AUC).

Елиминиране Почти цялата приета доза ралоксифен и глюкуронидите му се отделят от организма за 5 дни

предимно с изпражненията, като с урината се отделят по-малко от 6 %.

Специални популации

Бъбречна недостатъчност - По-малко от 6 % от цялата приета доза се отделя с урината. При популационно фармакокинетично проучване е установено, че намаляване с 47 % на креатининовия клирънс преизчислен за телесна маса води до намаляване на клирънса на ралоксифен със 17 % и до намаляване на клиърънса на конюгатите на ралоксифен с 15 %.

Чернодробна недостатъчност - Фармакокинетиката на еднократна доза ралоксифен, приложена при пациенти с цироза и лека степен на чернодробна недостатъчност (клас А по Child-Pugh) е сравнена с тази при здрави индивиди. Плазмените концентрации на ралоксифен са приблизително 2,5 пъти по-високи от тези при контролите и показват корелация с концентрацията на билирубина.

5.3Предклинични данни за безопасност

При проучване за канцерогенност при плъхове, с продължителност 2 години, е наблюдавано повишаване на честотата на тумори на яйчника, произхождащи от гранулозотекалните клетки при високи дози (279 mg/kg/дневно) при женски животни. Био-наличността (AUC) на ралоксифeна при тази група е приблизително 400 пъти по-висока, отколкото при жени в постменопауза, които приемат по 60 mg дневно. При изследване на карцeрогеността при мишки в продължение на 21 месеца, е наблюдавано увеличение на честотата на тумори на тестиса, произхождащи от интерстициалните клетки, както и на честотата на аденомите и аденокарциномите на простатата при мъжки животни, третирани с 41 или 210 mg/kg, а така също и на честотата на лейомиобластомата на простатата при мъжки животни, третирани с 210 mg/kg. При женски мишки е наблюдавано увеличаване на честотата на тумори на яйчника при групите, третирани с 9 до

242 mg/kg ( AUC, равна на 0,3 до 32 пъти от AUC при хората), включващо развитие на доброкачествени и злокачествени тумори от гранулозотекален произход, и доброкачествени тумори с епителиален произход. При тези изследвания женските гризачи са подложени на лечение през репродуктивната си възраст и при запазени функции на яйчниците, когато са много чувствителни към хормонална стимулация. За разлика от високата степен на чувствителност на яйчниците при тези модели, яйчниците при човека след климактериума са относително нечувствителни към стимулация с хормони на размножаването.

Ралоксифен не показва генотоксичност при нито една от множеството тест системи, върху които е изследван.

Влиянието върху репродуктивните функции и процесите на развитие, наблюдавани при животни съответства на известните фармакологични свойства на ралоксифен. При дози от 0,1 до 10 mg/kg на ден приложени върху женски плъхове, ралоксифен нарушава естрозния цикъл на женските плъхове през периода на лечението, но не забавя оплодителния коитус след спиране на препарата и в незначителна степен намалява броя на потомството, повишава гестационното време и променя времетраенето на събитията в неонаталното развитие. Когато се прилага по време на преимплантационния период, ралоксифен забавя и нарушава процеса на имплантиране на ембриона, което води до по-голяма продължителност на бременността и намаляване на броя на новородените, но не влияе върху процесите на развитието на малките до възрастта за отбиване.

- 13 -

Тератологични изследвания са проведени върху зайци и плъхове. При зайците препаратът предизвика абортиране и дефекти на междукамерната преграда, които са с ниска честота

(≥ 0,1 mg/kg), както и хидроцефалия (≥ 10 mg/kg). При плъхове са наблюдавани ретардация на развитието на зародиша, вълнообразно нагънати ребра и вдлъбване на бъбреците (≥ 1 mg/kg).

Ралоксифен притежава мощен антиестрогенен ефект върху матката на плъхове и предотвратява нарастването на естроген-зависими тумори на млечните жлези при плъхове и мишки.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката: Повидон Полисорбат 80 Лактоза, безводна Лактоза монохидрат Кросповидон Магнезиев стеарат

Обвивка на таблетката: Титанов диоксид (E 171) Полисорбат 80 Хипромелоза Макрогол 400 Карнубски восък

Мастило: Шелак Пропиленгликол

Индиго кармин (Е 132)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка. Да не се замразява.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Таблетките Evista са опаковани в блистери от поливинилхлорид (PVC) / полиетилен

(PE) / полихлоротрифлуороетилен (PCTFE). Кутиите с блистерите съдържат 14 и 28 или 84 таблетки. Бутилки, съдържащи 100 таблетки.

Не всички видове опаковки може да бъдат пуснати в продажба.

- 14 -

6.6Указания за употреба и изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48

D-81379 Munich

Германия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/073/001

EU/1/98/073/002

EU/1/98/073/003

EU/1/98/073/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 5 август 1998 Дата на последно подновяване: 8 август 2008

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

ДД месец ГГГГ

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

- 15 -