Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evotaz (atazanavir sulfate / cobicistat) – кратка характеристика на продукта - J05AR

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоEvotaz
ATC кодJ05AR
Веществоatazanavir sulfate / cobicistat
ПроизводителBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМE НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

EVOTAZ 300 mg/150 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа атазанавир сулфат, което съответства на 300 mg атазанавир

(atazanavir), и 150 mg кобицистат (cobicistat).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Розова, овална, двойноизпъкнала филмирана таблетка с приблизителни размери 19 mm x 10,4 mm, с вдлъбнато релефно означение „3641” от едната страна и без означение от другата страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

EVOTAZ, в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти, е показан за лечение на пациенти, инфектирани с HIV-1 без наличие на известни мутации, свързани с резистентност към атазанавир (вж. точки 4.4 и 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се провежда от лекар с опит в лечението на HIV-инфекция.

Дозировка

Възрастни

Препоръчаната доза EVOTAZ е една таблетка веднъж дневно, приемана перорално с храна (вж. точка 5.2).

Съвет при пропуснати дози

Ако доза EVOTAZ е пропусната в рамките на 12 часа от обичайното време за прием, пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат предписаната доза с храна, възможно най-скоро. Ако са изминали повече от 12 часа след обичайното време за прием, пропуснатата доза не трябва да се приема и пациентът трябва да продължи по обичайната схема на приложение.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Въз основа на силно ограниченото бъбречно елиминиране на кобицистат и атазанавир, не се изискват специални предпазни мерки или корекция на дозата EVOTAZ при пациенти с бъбречно увреждане.

EVOTAZ не се препоръчва при пациенти на хемодиализа (вж. точки 4.4 и 5.2).

Установено е, че кобицистат понижава изчисления креатининов клирънс поради инхибиране на тубулната секреция на креатинина, без да засяга действителната бъбречна гломерулна функция. Не трябва да се започва лечение с EVOTAZ при пациенти с креатининов клирънс под

70 ml/min, ако се налага корекция на дозата на някой от едновременно прилаганите лекарствени продукти (например емтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил или адефовир) на базата на креатининовия клирънс (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Липсват фармакокинетични данни относно употребата на EVOTAZ при пациенти с чернодробно увреждане.

Атазанавир и кобицистат се метаболизират чрез чернодробната система. Атазанавир трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с леко (Child-Pugh Клас A) чернодробно увреждане. Не трябва обаче да се прилага при пациенти с умерено (Child-Pugh Клас B) до тежко (Child-Pugh Клас С) чернодробно увреждане. Не се налага корекция на дозата на кобицистат при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Кобицистат не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане и не се препоръчва за употреба при тези пациенти.

EVOTAZ трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с леко чернодробно увреждане. EVOTAZ не трябва да се използва при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).

Педиатрична популация

EVOTAZ не трябва да се прилага при деца под 3-месечна възраст поради съображения за безопасност, особено като се има предвид потенциалният риск от керниктер, свързан с компонента атазанавир.

Безопасността и ефикасността на EVOTAZ при деца на възраст до 18 години все още не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

EVOTAZ трябва да се приема перорално с храна (вж. точка 5.2). Филмираните таблетки трябва да се поглъщат цели без да се дъвчат, чупят или разтрошават.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Едновременно приложение със следните лекарствени продукти, които са силни индуктори на CYP3A4 изоформата на цитохром P450 поради потенциалната загуба на терепевтичен ефект

(вж. точка 4.5):

карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин (антиконвулсанти)

жълт кантарион (Hypericum perforatum) (билков продукт)

рифампицин (антимикобактериално средство)

Едновременно приложение със следните лекарствени продукти поради потенциални сериозни и/или животозастрашаващи нежелани реакции (вж. точка 4.5):

колхицин, когато се използва при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане (антиподагрозно средство) (вж. точка 4.5)

силденафил, когато се използва за лечение на пулмонална артериална хипертония (вж. точки 4.4 и 4.5 относно едновременното приложение на лекарства за лечение на еректилна дисфункция), аванафил (PDE5 инхибитори)

симвастатин и ловастатин (инхибитори на HMG-CoA редуктазата) (вж. точка 4.5)

субстрати на CYP3A4 или UGT1A1 изоформата на UDP-глюкуронилтрансфераза, с тесни терапевтични граници:

алфузозин (алфа-1-адренорецепторен антагонист)

амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, лидокаин за системно приложение (антиаритмични средства/антистенокардни средства)

астемизол, терфенадин (антихистамини)

цизаприд (средство, повлияващо стомашно-чревния мотилитет)

ерго алкалоиди (например дихидроерготамин, ергометрин, ерготамин, метилергоновин)

пимозид, кветиапин (антипсихотици/невролептици) (вж. точка 4.5)

тикагрелор (инхибитор на тромбоцитната агрегация)

триазолам, перорално прилаган мидазолам (седативи/хипнотици) (за предупреждения относно парентерално прилаган мидазолам вж. точка 4.5).

Умерено до тежко чернодробно увреждане.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Въпреки че е доказано, че ефективната вирусна супресия с антиретровирусна терапия значително намалява риска от предаване по полов път, остатъчен риск не може да се изключи. Трябва да се вземат предпазни мерки, в съответствие с националните указания, за да се предотврати предаване на инфекцията.

Изборът на EVOTAZ при възрастни пациенти трябва да се основава на изследване на индивидуалната вирусна резистентност и историята на лечението на пациента (вж. точка 5.1).

Пациенти със съпътстващи заболявания

Чернодробно увреждане

Употребата на EVOTAZ е противопоказана при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане. EVOTAZ трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с леко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).

Атазанавир Атазанавир се метаболизира главно чрез черния дроб, като при пациенти с чернодробно

увреждане се наблюдава повишаване на плазмените концентрации (вж. точки 4.2 и 5.2). Безопасността и ефикасността на атазанавир не е установена при пациенти със значителни подлежащи чернодробни нарушения. Пациентите с хроничен хепатит B или C, подложени на комбинирано антиретровирусно лечение, са с повишен риск от развитието на тежки и потенциално летални нежелани лекарствени реакции от страна на черния дроб (вж. точка 4.8). В случай на едновременно антивирусно лечение на хепатит B или C, моля обърнете внимание на одобрените кратки характеристики на прилаганите лекарствени продукти.

При пациенти с предшестваща чернодробна дисфункция или пациенти с хроничен активен хепатит има повишена честота на отклонения в чернодробната функция по време на комбинираното антиретровирусно лечение и те трябва да бъдат подложени на стандартното в клиничната практика проследяване. При данни за влошаване на чернодробното заболяване при

тези пациенти трябва да се обмисли възможността за прекъсване или преустановяване на лечението.

Кобицистат

Кобицистат не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh Клас С).

Бъбречно увреждане

EVOTAZ не се препоръчва при пациенти на хемодиализа (вж. точки 4.2 и 5.2).

Ефекти върху изчисления креатининов клирънс

Има данни, че кобицистат понижава изчисления креатининов клирънс поради инхибиране на тубулната секреция на креатинина. Този ефект върху серумния креатинин, който води до понижение на изчисления креатининов клирънс, трябва да се вземе под внимание, когато EVOTAZ се прилага на пациенти, при които изчисления креатининов клирънс се използва като насока в някои аспекти от клиничното лечение, включително за коригиране на дозите на едновременно прилаганите лекарствени продукти. За допълнителна информация вижте кратката характеристика на продукта кобицистат.

Приложението на EVOTAZ не трябва да се започва при пациенти с креатининов клирънс под 70 ml/min, ако един или повече от едновременно прилаганите продукти изисква адаптиране на дозата на базата на креатининовия клирънс (например емтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил или адефовир; вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).

Тъй като атазанавир и кобицистат се свързват във висока степен с плазмените протеини, малко вероятно е те да бъдат отстранени в значителна степен чрез хемодиализа или перитонеална диализа (вж. точки 4.2 и 5.2).

Понастоящем данните са недостатъчни, за да се установи дали едновременното приложение на тенофовир дизопроксил и кобицистат е свързано с по-висок риск от бъбречни нежелани реакции в сравнение с терапевтични режими, които съдържат тенофовир дизопроксил без кобицистат.

Удължаване на QT интервала

По време на клиничните проучвания е наблюдавано дозозависимо асимптомно удължаване на PR интервала с атазанавир, компонент на EVOTAZ. Необходимо е повишено внимание при употребата на лекарствени продукти, за които е известно, че водят до удължаване на PR. При пациенти с предшестващи заболявания (втора или по-висока степен атриовентрикуларен или комплексен бедрен блок), EVOTAZ трябва да се прилага с повишено внимание и само ако ползата превишава риска (вж. точка 5.1). Необходимо е повишено внимание при предписването на EVOTAZ с лекарствени продукти с потенциал да удължават QT интервала и/или при пациенти с предшестващи рискови фактори (брадикардия, вроден удължен QT интервал, електролитни нарушения (вж. точки 4.8 и 5.3)).

Пациенти с хемофилия

Има данни за усилване на кървенето, включително спонтанни подкожни хематоми и хемартрози при пациенти с хемофилия тип А и В, лекувани с протеазни инхибитори. При някои пациенти допълнително е даван фактор VIII. При повече от половината от съобщените случаи, лечението с протеазни инхибитори е продължило или е било възобновено, в случай на прекъсване на лечението. Предполага се връзка с лечението, въпреки че механизма на действие не е установен. Ето защо, пациентите с хемофилия трябва да бъдат предупреждавани за възможността от усилване на кървенето.

Тегло и метаболитни параметри По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на

липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с

контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

В клинични проучвания атазанавир е причинил дислипидемия в по-малка степен, отколкото компараторите.

Хипербилирубинемия При пациенти приемащи атазанавир е наблюдавано обратимо повишение на индиректния

(неконюгиран) билирубин, свързано с инхибирането на UDP-глюкуронил трансферазата (UGT) (вж. точка 4.8). Приемът на EVOTAZ може да се счита като възможна причина за повишаването на чернодробните трансаминази, наблюдавано при повишен билирубин при тази група пациенти. Необходимо е обмислянето на алтернативно на EVOTAZ антиретровирусно лечение при появата на тежка жълтеница или пожълтяване на склерите.

Индинавир също е свързан с индиректна (неконюгирана) хипербилирубинемия в резултат на инхибиране на UGT. Комбинирането на EVOTAZ и индинавир не е проучвано, поради което не се препоръчва едновременното приложение на тези лекарствени продукти (вж. точка 4.5).

Холелитиаза Съобщава се за холелитиаза при пациенти, получаващи атазанавир (вж. точка 4.8). При някои

пациенти се е наложила хоспитализация за допълнително лечение, а при други са възникнали усложнения. Ако се появят признаци или симптоми на холелитиаза, може да се обмисли временно прекъсване или прекратяване на лечението.

Нефролитиаза Съобщава се за нефролитиаза при пациенти получаващи атазанавир (вж. точка 4.8). При някои

пациенти се е наложила хоспитализация за допълнително лечение, а при други са възникнали усложнения. В някои случаи нефролитиазата се асоциира с остра бъбречна недостатъчност. Ако се появят признаци или симпоми на нефролитиаза, може да се обмисли временно прекъсване или прекратяване на лечението.

Синдром на имунна реактивация

При пациенти с HIV, показали тежък имунодефицит при започване на комбинирана антиретровирусна терапия (CART), може да възникне възпалителна реакция спрямо асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени, която да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено такива реакции са наблюдавани през първите няколко седмици или месеци след въвеждане на CART. Примери за това са цитомегаловирусния ретинит, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции, както и причинена от Pneumocystis carinii пневмония. Всички симптоми на възпаление трябва да се подлагат на оценка и при необходимост да се приложи лечение. В условията на имунна реактивация сe съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves); съобщаваното време до поява на заболяването обаче е различно и тези събития може да се появят много месеци след започване на лечението.

Остеонекроза Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на

кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV- заболяване и/или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (CART). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.

Обрив и свързани синдроми Обривите обикновено са леки до умерени макулопапулозни кожни ерупции, които се появяват

в рамките на първите 3 седмици от започването на терапия с атазанавир, компонент на

EVOTAZ.

При пациенти, приемащи атазанавир, са съобщени синдром на Stevens-Johnson (SJS), еритема мултиформе, токсични кожни ерупции и синдром на лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS). Пациентите трябва да бъдат уведомени за признаците и симптомите и да бъдат проследявани внимателно за кожни реакции. При развитие на тежък обрив, приемът на EVOTAZ или други лекарствени продукти, съдържащи атазанавир трябва да бъде преустановен.

Най-добри резултати от лечението на такива случаи се постигат при ранно диагностициране и незабавно спиране на всички подозирани лекарства. Ако пациентът е развил SJS или DRESS, свързани с приложението на EVOTAZ, приемът му може да не бъде възобновен.

Едновременно приложение с антиретровирусни лекарствени продукти

EVOTAZ е показан за употреба с други антиретровирусни средства за лечение на HIV-1 инфекция. EVOTAZ не трябва да се използва в комбинация с продукти, които съдържат същите активни съставки, включващи атазанавир, кобицистат, или с продукти с фиксирани дози, съдържащи кобицистат. EVOTAZ не трябва да се използва в комбинация с друг антиретровирусен продукт, за който е необходим фармакокинетичен енхансер (т.е. друг протеазен инхибитор или елвитегравир), тъй като не са установени препоръки за дозиране при такива комбинации и това може да доведе до понижени плазмени концентрации на атазанавир и/или друго антиретровирусно средство, загуба на терапевтичен ефект и поява на резистентност. Едновременното приложение на EVOTAZ с други протеазни инхибитори не се препоръчва. Тъй като атазанавир е компонент на EVOTAZ, едновременното приложение на EVOTAZ с невирапин или ефавиренц не се препоръчва (вж. точка 4.5).

EVOTAZ не трябва да се прилага в комбинация с ритонавир или лекарствени продукти, съдържащи ритонавир, поради сходните фармакологични ефекти на кобицистат и ритонавир върху CYP3A (вж. точка 4.5).

Взаимодействия с други лекарствени продукти

Атазанавир се метаболизира основно чрез CYP3A4. По своя механизъм на действие кобицистат е силен инхибитор на CYP3A и субстрат на CYP3A. Едновременното приложение на EVOTAZ с лекарствени продукти, които индуцират CYP3A4, е противопоказано или непрепоръчително (вж. точки 4.3 и 4.5), тъй като освен понижените плазмени концентрации на атазанавир поради индукция на CYP3A4, понижените плазмени концентрации на кобицистат могат до доведат до плазмени нива на кобицистат, които са недостатъчни за постигане на достатъчно усилване на фармакологичния ефект на атазанавир.

При едновременно приложение с кобицистат се наблюдават повишени плазмени концентрации на лекарствените продукти, които се метаболизират чрез CYP3A (включително атазанавир). По-високите плазмени концентрации на едновременно приложени лекарствени продукти могат да доведат до повишен или удължен терапевтичен ефект или до нежелани реакции. При лекарствени продукти, метаболизирани чрез CYP3A, тези по-високи плазмени концентрации могат потенциално да доведат до тежки, животозастрашаващи или летални събития (вж.

точки 4.3 и 4.5).

Едновременното приложение на EVOTAZ с лекарствени продукти, които са инхибитори на CYP3A, може да предизвика понижение на клирънса на атазанавир и кобицистат, което да доведе до повишени плазмени концентрации на атазанавир и кобицистат (вж. точка 4.5).

За разлика от ритонавир, кобицистат не е индуктор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. При преминаване от атазанавир, с ритонавир като бустер, към EVOTAZ, е необходимо повишено внимание през първите две седмици на лечение с EVOTAZ, особено, ако дозите на едновременно прилаганите лекарствени продукти са били титрирани или адаптирани по време на употребата на ритонавир като фармакокинетичен енхансер (вж. точка 4.5).

Кобицистат е слаб инхибитор на CYP2D6 и се метаболизира в малка степен чрез CYP2D6. Едновременното приложение с EVOTAZ може да повиши плазмените концентрации на лекарствените продукти, които се метаболизират чрез CYP2D6 (вж. точки 4.3 и 4.5).

Тъй като атазанавир е компонент на EVOTAZ, комбинирането на EVOTAZ с аторвастатин не се препоръчва (вж. точка 4.5).

PDE5 инхибитори, използвани за лечение на еректилна дисфункция

Особено внимание трябва да бъде обърнато при предписването на PDE5 инхибитори (силденафил, тадалафил, варденафил или аванафил) за лечение на еректилна дисфункция при пациенти приемащи EVOTAZ. При едновременното прилагане на EVOTAZ с тези лекарствени продукти се очаква значително повишаване на тяхната концентрация, което може да доведе до PDE5-свързани нежелани събития като хипотония, промени в зрението и приапизъм (вж. точка 4.5).

Едновременното прилагане на вориконазол и EVOTAZ не се препоръчва, освен ако оценката на съотношението полза/риск не оправдава употребата на вориконазол (вж. точка 4.5).

Едновременното прилагане на EVOTAZ и флутиказон или други глюкокортикоиди, метаболизирани чрез CYP3A4, не се препоръчва, освен в случаите в които потенциалната полза от лечението превишава риска от системните ефекти на кортикостероидите, включително синдрома на Cushing и потискане функцията на надбъбречната жлеза (вж. точка 4.5).

Едновременното прилагане на EVOTAZ с варфарин може да предизвика сериозно и/или животозастрашаващо кървене поради повишените плазмени концентрации на варфарин, затова се препоръчва проследяване на международното нормализирано съотношение (INR) (вж. точка 4.5).

Едновременното прилагане на EVOTAZ с инхибитори на протонната помпа (PPIs) не се препоръчва поради понижената разтворимост на атазанавир, тъй като стомашното рН се повишава от инхибиторите на протонната помпа (вж. точка 4.5).

Изисквания за контрацепция

Не могат да бъдат дадени препоръки относно употребата на EVOTAZ с перорални контрацептиви (вж. точка 4.5). Необходимо е да се обмислят алтернативни форми на контрацепция (нехормонални) (вж. точка 4.6).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействията при употреба на EVOTAZ. Тъй като EVOTAZ съдържа атазанавир и кобицистат, всички взаимодействия, които са установени с тези активни съставки поотделно, могат да възникнат и при EVOTAZ.

Сложните или неизвестни механизми на лекарствено взаимодействие изключват екстраполация на лекарствените взаимодействия при ритонавир за известни лекарствени взаимодействия при кобицистат. Затова, препоръките за едновременна употреба на атазанавир и други лекарствени продукти могат да се различават в зависимост от това дали атазанавир е усилен с ритонавир или кобицистат. По-специално, атазанавир усилен с кобицистат, е по-чувствителен на CYP3A

индукция (вж. точка 4.3 и таблицата за взаимодействия). Повишено внимание е необходимо също и по време на лечение за първи път, ако фармакокинетичният енхансер бъде сменен от ритонавир на кобицистат (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти, които повлияват експозицията на атазанавир/кобицистат Атазанавир се метаболизира в черния дроб чрез CYP3A4.

Кобицистат е субстрат на CYP3A и се метаболизира в слаба степен чрез CYP2D6.

Едновременна употреба, която е противопоказана

Едновременното приложение на EVOTAZ с лекарствени продукти, които са силни индуктори на CYP3A (като карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и жълт кантарион [Hypericum perforatum]) може да доведе до понижени плазмени концентрации на атазанавир и/или кобицистат, което да доведе до загуба на терапевтичен ефект и възможно развитие на резистентност към атазанавир (вж. точка 4.3 и Таблица 1).

Едновременна употреба, която не се препоръчва

Едновременното приложение на EVOTAZ с лекарствени продукти, съдържащи ритонавир или кобицистат, които са силни инхибитори на CYP3A, може да доведе до допълнително усилване и повишени плазмени концентрации на атазанавир.

Едновременното приложение на EVOTAZ с лекарствени продукти, които инхибират CYP3A, може да доведе до повишени плазмени концентрации на атазанавир и/или кобицистат. Някои примери включват, но не са ограничени до итраконазол, кетоконазол и вориконазол (вж.

Таблица 1).

Едновременното приложение на EVOTAZ с лекарствени продукти, които са умерени до слаби индуктори на CYP3A, може да доведе до понижени плазмени концентрации на атазанавир и/или кобицистат, което да доведе до загуба на терапевтичен ефект и възможна поява на резистентност към атазанавир. Някои примери включват, но не са ограничени до етравирин, невирапин, ефавиренц, боцепревир, флутиказон и бозентан (вж. Таблица 1).

Лекарствени продукти, които могат да бъдат повлияни от атазанавир/кобицистат Атазанавир е инхибитор на CYP3A4 и UGT1A1. Атазанавир е слаб до умерен инхибитор на CYP2C8. Има данни in vivo, че атазанавир не индуцира собствения си метаболизъм, нито

повишава биотрансформацията на някои лекарствени продукти, метаболизирани чрез CYP3A4.

По своя механизъм на действие кобицистат е мощен инхибитор на CYP3A и слаб инхибитор на CYP2D6. Кобицистат инхибира транспортерите p-глюкопротеин (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 и OATP1B3.

Не се очаква кобицистат да инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19.

Не се очаква кобицистат да индуцира CYP3A4 или P-gp. За разлика от ритонавир, кобицистат не е индуктор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1.

Едновременна употреба, която е противопоказана

Co-administration of medicinal products that are substrates of CYP3A and have narrow therapeutic indeces and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/or life- threatening events are contraindicated with EVOTAZ. These medicinal products include alfuzosin, amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, colchicine, dronedarone, ergot deriviatives (e.g. dihydroergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine), lovastatin, orally administered midazolam, pimozide, quetiapine, quinidine, simvastatin, sildenafil (when used to treat pulmonary arterial hypertension), avanafil, systemic lidocaine, ticagrelor, terfenadine and triazolam (see section 4.3 and Table 1).

Очакват се повишени плазмени концентрации на лекарствени продукти, които се метаболизират чрез CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 и/или UGT1A1, когато се прилагат

едновременно с EVOTAZ. Едновременното приложение на EVOTAZ при пациенти, които получават лекарствени продукти - субстрати на транспортерите P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 и OATP1B3 може да доведе до повишени плазмени концентрации на едновременно приложените лекарствени продукти (вж. точка 4.4). Не се очакват клинично значими взаимодействия между EVOTAZ и субстрати на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 или CYP2C19.

Таблица на взаимодействията

Взаимодействията между EVOTAZ и други лекарствени продукти са описани в Таблица 1 по- долу (увеличението е отбелязано като “↑”, намалението като “↓”, без промяна като “↔”). Препоръките, показани в Таблица 1, са базирани или на изпитвания за лекарствени взаимодействия на неусилен атазанавир, атазанавир усилен с ритонавир, кобицистат, или на прогнозирани взаимодействия, дължащи се на очакваната значимост на взаимодействието и възможностите за сериозни нежелани реакции или загуба на терапевтичен ефект на EVOTAZ. Ако са налични, 90% доверителни интервали (CI) са посочени в скоби. Изпитванията, представени в Таблица 1, са проведени при здрави доброволци, освен ако не е отбелязано друго.

Таблица 1: Взаимодействия между EVOTAZ и други лекарствени продукти

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

АНТИРЕТРОВИРУСНИ

Протеазни инхибитори: Прилагането на EVOTAZ в комбинация с други протеазни инхибитори не се

препоръчва, тъй като едновременното приложение може да не осигури достатъчна експозиция на протеазния инхибитор.

Индинавир

Индинавир е свързван с

Едновременно прилагане на

 

повишаване на индиректния

EVOTAZ и индинавир не се

 

неконюгиран билирубин,

препоръчва (вж. точка 4.4).

 

дължащо се на инхибиране на

 

 

UGT.

 

Нуклеозидни/нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs)

 

 

 

Ламивудин 150 mg два пъти

Не е наблюдаван значим ефект

Въз основа на тези данни и

дневно + зидовудин 300 mg два

върху концентрациите на

поради това, че кобицистат не се

пъти дневно

ламивудин и зидовудин, когато

очаква да има значимо влияние

(атазанавир 400 mg веднъж

се прилагат едновременно с

върху фармакокинетиката на

дневно)

атазанавир.

NRTIs, едновременното

 

 

прилагане на EVOTAZ с тези

 

 

лекарствени продукти не се

 

 

очаква значимо да промени

 

 

експозицията на едновременно

 

 

прилаганите лекарствени

 

 

продукти.

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

Диданозин (буферирани

Atazanavir, simultaneous

Диданозин трябва да се приема на

таблетки) 200 mg/ставудин

administration with ddI+d4T

гладно 2 часа след като EVOTAZ

40 mg, и двата единична доза

(fasted)

е приет с храна. Едновременното

(атазанавир 400 mg единична

Атазанавир AUC ↓87% (↓92%

прилагане на EVOTAZ със

доза)

↓79%)

ставудин не се очаква значимо да

Ефавиренц 400 mg единична доза

Атазанавир Cmax ↓89% (↓94%

промени експозицията на

 

↓82%)

ставудин.

 

Атазанавир Cmin ↓84% (↓90%

 

 

↓73%)

 

 

Атазанавир, прилаган 1 час

 

 

след ddI+d4T (на гладно)

 

 

Атазанавир AUC ↔3% (↓36%

 

 

↑67%)

 

 

Атазанавир Cmax ↑12% (↓33%

 

 

↑18%)

 

 

Атазанавир Cmin ↔3% (↓39%

 

 

↑73%)

 

 

Концентрацията на атазанавир

 

 

е силно понижена, когато се

 

 

прилага едновременно с

 

 

диданозин (буферирани

 

 

таблетки) и ставудин.

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е намаляване на

 

 

разтворимостта на атазанавир с

 

 

повишаването на pH, свързано

 

 

с наличие на антиацидно

 

 

средство в буферираните

 

 

таблетки диданозин.

 

 

Не е наблюдаван значим ефект

 

 

върху концентрациите на

 

 

диданозин и ставудин.

 

Диданозин (ентеросолвентни

Диданозин (с храна)

 

капсули) 400 mg единична доза

Диданозин AUC ↓34% (↓40%

 

(атазанавир 400 mg веднъж

↓26%)

 

дневно)

Диданозин Cmax ↓36% (↓45%

 

 

↓26%)

 

 

Диданозин Cmin ↑13% (↓9%

 

 

↑41%)

 

 

Не е наблюдаван значим ефект

 

 

върху концентрациите на

 

 

атазанавир, когато се прилага с

 

 

ентеросолвентната форма на

 

 

диданозин, но прилагането с

 

 

храна намалява

 

 

концентрациите на диданозин.

 

 

 

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

Тенофовир дизопроксил

Атазанавир AUC ↓25% (↓30%

Teнофовир DF може да понижи

фумарат (тенофовир DF) 300 mg

↓19%)

AUC и Cmin на атазанавир. При

веднъж дневно

Атазанавир Cmax ↓21% (↓27%

едновременно приложение с

(атазанавир 400 mg веднъж

↓14%)

тенофовир DF, се препоръчва

дневно)

Атазанавир Cmin ↔40% (↓48%

EVOTAZ и тенофовир DF 300 mg

 

↑32%)

да се дават заедно с храна.

 

Teнофовир:

Aтазанавир повишава

 

концентрациите на тенофовир.

 

AUC: ↑24% (↑21% ↑28%)

По-високите концентрации могат

 

Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)

да потенцират свързаните с

 

Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)

тенофовир нежелани реакции,

 

Едновременното приложение

включително бъбречни

 

нарушения. Пациентите на

 

на тенофовир DF с кобицистат

тенофовир дизопроксил трябва да

 

се очаква да повиши

бъдат наблюдавани за свързани с

 

плазмените концентрации на

тенофовир нежелани реакции.

 

тенофовир.

 

 

Teнофовир:

 

 

AUC: ↑23%

 

 

Cmin: ↑55%

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

между атазанавир и тенофовир

 

 

DF е неизвестен.

 

Тенофовир алафенамид 10 mg

Тенофовир алафенамид

При едновременно приложение

веднъж дневно/емтрицитабин

AUC ↑75% (↑55% ↑98%)

на тенофовир

200 mg веднъж дневно

Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)

алафенамид/емцитабин и

(атазанавир 300 mg веднъж дневно

 

EVOTAZ, препоръчителната доза

с кобицистат 150 mg веднъж

Teнофовир:

тенофовир

дневно)

AUC ↑247% (↑229% ↑267%)

алафенамид/амцитабин е

 

Cmax ↑216% (↑200% ↑233%)

10/200 mg веднъж денвно.

 

Cmin ↑273% (↑254% ↑293%)

 

Тенофовир алафенамид 10 mg

Кобицистат:

Не се препоръчва едновременната

веднъж дневно

употреба на EVOTAZ и

(атазанавир 300 mg веднъж дневно

AUC ↑5% (↑0% ↑9%)

тенофовир алафенамид 25 mg за

с кобицистат 150 mg веднъж

Cmax ↑4% (↓8% ↑0%)

лечение на HBV инфекция.

дневно)

Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)

 

 

Едновременното приложение

 

 

на тенофовир алафенамид с

 

 

кобицистат се очаква да

 

 

повиши плазмените

 

 

концентрации на тенофовир

 

 

алафенамид и тенофовир.

 

 

Атазанавир:

 

 

AUC ↑6% (↑1% ↑11%)

 

 

Cmax ↑2% (↓4% ↑2%)

 

 

Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)

 

 

 

 

 

 

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTIs)

 

 

 

 

Ефавиренц 600 mg веднъж

Атазанавир

Едновременното приложение на

дневно

Атазанавир AUC ↓74% (↓78%

EVOTAZ с ефавиренц не се

(атазанавир 400 mg веднъж

↓68%)

препоръчва. Ефавиренц понижава

дневно)

Атазанавир Cmax ↓59% (↓77%

концентрациите на атазанавир и

 

↓49%)

се очаква да понижи плазмените

 

Атазанавир Cmin ↓93% (↓95%

концентрации на кобицистат.

 

↓90%)

Това може да доведе до загуба на

 

 

терапевтичен ефект на EVOTAZ

Ефавиренц 600 mg единична

Eфавиренц:

и развитие на резистентност към

доза

AUC: ↔7% (↓11% ↓3%)

атазанавир (вж. точка 4.4).

(кобицистат 150 mg веднъж

Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%)

 

дневно)

Cmin: Не е определен

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

между ефавиренц и атазанавир

 

 

или ефавиренц и кобицистат е

 

 

CYP3A4 индукция от

 

 

ефавиренц.

 

Етравирин

Едновременното приложение

Не се препоръчва

 

на етравирин и EVOTAZ се

едновременното приложение на

 

очаква да понижи плазмените

EVOTAZ с етравирин, тъй като

 

концентрации на атазанавир и

това може да доведе до загуба на

 

кобицистат.

терапевтичен ефект и развитие на

 

Механизмът на взаимодействие

резистентност към атазанавир.

 

 

 

е CYP3A4 индукция от

 

 

етравирин.

 

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

Невирапин 200 mg два пъти

Невирапин AUC ↑25% (↑17%

Едновременното приложение на

дневно

↑34%)

EVOTAZ и невирапин не се

(атазанавир 300 mg веднъж дневно

Невирапин Cmax ↑17% (↑9%

препоръчва и може да доведе до

с ритонавир 100 mg веднъж

↑25%)

загуба на терапевтичен ефект на

дневно)

Невирапин Cmin ↑32% (↑22%

EVOTAZ и развитие на

Проучване, проведено при

↑43%)

резистентност към атазанавир.

Атазанавир AUC ↓42% (↓52%

Едновременното приложение на

инфектирани с HIV пациенти

невирапин и EVOTAZ се очаква

 

↓29%)

да повиши плазмените

 

Атазанавир Cmax ↓28% (↓40%

концентрации на невирапин,

 

↓14%)

което може да повиши риска от

 

Атазанавир Cmin ↓72% (↓80%

свързана с невирапин токсичност

 

↓60%)

(вж. точка 4.4).

 

Едновременното приложение

 

 

на невирапин и кобицистат се

 

 

очаква да понижи плазмените

 

 

концентрации на кобицистат, а

 

 

плазмените концентрации на

 

 

невирапин може да се повишат.

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е CYP3A4 индукция от

 

 

невирапин и CYP3A4

 

 

инхибиране от атазанавир и

 

 

кобицистат.

 

Рилпивирин

EVOTAZ се очаква да повиши

EVOTAZ може да се прилага

 

плазмените концентрации на

едновременно с рилпивирин без

 

рилпивирин.

адаптиране на дозите, тъй като

 

Механизмът на взаимодействие

очакваното повишение на

 

концентрациите на рилпивирин

 

е CYP3A инхибиране.

не се счита за клинично значимо.

Интегразни инхибитори

 

 

 

 

 

Долутегравир

Едновременното приложение с

EVOTAZ и долутегравир могат да

 

EVOTAZ се очаква да повиши

се използват без корекция на

 

плазмените концентрации на

дозата.

 

долутегравир. Долутегравир не

 

 

се очаква да повлияе на

 

 

фармакокинетиката на

 

 

EVOTAZ.

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е инхибиране на UGT1A1 от

 

 

атазанавир.

 

Ралтегравир 400 mg два пъти

Ралтегравир AUC↑72%

Не е необходима корекция на

дневно

Ралтегравир Cmax↑53%

дозата на ралтегравир, ако се

(атазанавир 400 mg )

Ралтегравир C12hr↑ 95%

прилага едновременно с

 

Механизмът е UGT1A1

EVOTAZ.

 

 

 

инхибиране от атазанавир.

 

 

 

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

CCR5 Антагонисти

 

 

 

 

 

Маравирок

Маравирок е субстрат на

При едновременно приложение

 

CYP3A и плазмената му

на маравирок и EVOTAZ,

 

концентрация се повишава,

пациентите трябва да получават

 

когато се прилага

маравирок 150 mg два пъти

 

едновременно с мощни

дневно. За допълнителна

 

инхибитори на CYP3A.

информация вижте кратката

 

 

характеристика на продукта

 

Маравирок не се очаква да

маравирок.

 

въздейства върху

 

 

концентрациите на атазанавир

 

 

и кобицистат.

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е CYP3A4 инхибиране от

 

 

атазанавир и кобицистат.

 

HCV протеазни инхибитори

 

 

 

 

 

Боцепревир 800 mg три пъти

боцепревир AUC ↔5%

Едновременното приложение на

дневно

боцепревир Cmax ↔7%

боцепревир и EVOTAZ не се

(атаназавир 300 mg/ритонавир

боцепревир Cmin ↔18%

препоръчва.

100 mg веднъж дневно)

атазанавир AUC ↓35%

 

 

 

 

атазанавир Cmax ↓25%

 

 

атазанавир Cmin ↓49%

 

 

Едновременното приложение

 

 

на боцепревир и

 

 

атазанавир/ритонавир е довело

 

 

до намалена експозиция на

 

 

атазанавир и ритонавир.

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е неизвестен.

 

Симепревир

EVOTAZ се очаква да повиши

Не се препоръчва едновременно

 

плазмените концентрации на

приложение на EVOTAZ и

 

симепревир. Симепревир може

симепревир.

 

да повиши плазмените

 

 

концентрации на атазанавир

 

 

и/или кобицистат.

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е инхибиране на CYP3A.

 

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

Телапревир 750 mg три пъти

Teлапревир AUC ↓20% (↓24%

Не се изисква корекция на дозата

дневно

↓15%)

на телапревир, ако се прилага

(атазанавир/ритонавир

Teлапревир Cmax ↓21% (↓26%

едновременно с EVOTAZ.

300/100 mg веднъж дневно)

↓16%)

Препоръчва се клинично и

 

Teлапревир Cmin ↓15% (↓25%

 

↓2%)

лабораторно проследяване за

 

 

хипербилирубинемия.

 

Aтазанавир AUC ↑17% (↓3%

 

 

↑43%)

 

 

Атазанавир Cmax ↓15% (↓27%

 

 

↓2%)

 

 

Атазанавир Cmin ↑85% (↑40%

 

 

↑144%)

 

 

 

 

Телапревир 750 mg три пъти

Teлапревир AUC ↔

 

дневно

Teлапревир Cmax

 

(кобицистат 150 mg веднъж

Teлапревир Cmin

 

дневно в комбинация с

Кобицистат AUC ↔

 

елвитегравир)

 

 

Кобицистат Cmax

 

 

Кобицистат Cmin ↑232%

 

Лекарствени продукти по

 

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

 

едновременно прилагане

 

 

 

 

АНТИБИОТИЦИ

 

 

 

 

 

Кларитромицин 500 mg два

 

Кларитромицин AUC ↑94%

Необходимо е да се обмислят

пъти дневно

 

(↑75% ↑116%)

алтернативни антибиотици.

(атазанавир 400 mg веднъж

 

Кларитромицин Cmax ↑50%

 

дневно)

 

(↑32% ↑71%)

 

 

 

Кларитромицин Cmin ↑160%

 

 

 

(↑135% ↑188%)

 

 

 

14-OH кларитромицин

 

 

 

14-OH кларитромицин AUC

 

 

 

↓70% (↓74% ↓66%)

 

 

 

14-OH кларитромицин Cmax

 

 

 

↓72% (↓76% ↓67%)

 

 

 

14-OH кларитромицин Cmin

 

 

 

↓62% (↓66% ↓58%)

 

 

 

Атазанавир AUC ↑28% (↑16%

 

 

 

↑43%)

 

 

 

Атазанавир Cmax ↔6% (↓7%

 

 

 

↑20%)

 

 

 

Атазанавир Cmin ↑91% (↑66%

 

 

 

↑121%)

 

 

 

Кларитромицин може да

 

 

 

повиши концентрациите на

 

 

 

атазанавир и кобицистат.

 

 

 

Експозицията на

 

 

 

кларитромицин се очаква да се

 

 

 

повиши, ако се прилага

 

 

 

едновременно с EVOTAZ.

 

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

 

е CYP3A4 инхибиране от

 

 

 

атазанавир и/или кобицистат и

 

 

 

кларитромицин.

 

АНТИДИАБЕТНИ СРЕДСТВА

 

 

 

 

 

Метформин

 

Кобицистат обратимо

При пациенти, които приемат

 

 

инхибира MATE1, и

EVOTAZ, се препоръчва

 

 

концентрациите на метформин

внимателно проследяване на

 

 

може да се повишат при

пациента и корекция на дозата на

 

 

едновременно приложение с

метформин.

 

 

EVOTAZ.

 

 

 

 

 

ПРОТИВОГЪБИЧНИ СРЕДСТВА

 

 

 

 

 

Кетоконазол 200 mg веднъж

 

Не е наблюдаван значим ефект

Необходимо е повишено

дневно

 

върху концентрацията на

внимание. Липсват конкретни

(атазанавир 400 mg веднъж

 

атазанавир.

препоръки за дозиране при

дневно)

 

 

едновременно приложение на

Лекарствени продукти по

 

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

 

едновременно прилагане

 

 

 

 

Итраконазол

 

Итраконазол, както

EVOTAZ с кетоконазол или

 

 

кетоконазол, е мощен

итраконазол.

 

 

инхибитор, както и субстрат на

Ако се налага едновременно

 

 

CYP3A4.

приложение, дневната доза на

 

 

Концентрациите на

кетоконазол или итраконазол не

 

 

трябва да превишава 200 mg.

 

 

кетоконазол, итраконазол и/или

 

 

 

кобицистат може да се

 

 

 

повишат при едновременно

 

 

 

приложение на кетоконазол

 

 

 

или итраконазол с EVOTAZ.

 

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

 

е инхибиране на CYP3A4 от

 

 

 

атазанавир, кобицистат и

 

 

 

кетоконазол или итраконазол.

 

Вориконазол

 

Неизвестни ефекти

Вориконазол не трябва да се

 

 

 

прилага едновременно с

 

 

 

EVOTAZ, освен ако оценката на

 

 

 

съотношението полза/риск

 

 

 

оправдава прилагането на

 

 

 

вориконазол (вж. точка 4.4). При

 

 

 

едновременно приложение с

 

 

 

EVOTAZ може да бъде

 

 

 

необходимо клинично

 

 

 

проследяване.

Флуконазол 200 mg веднъж

 

Концентрациите на атазанавир

При едновременно приложение с

дневно

 

и флуконазол не се променят

EVOTAZ се препоръчва

(атазанавир 300 mg и ритонавир

 

значимо, когато

клинично проследяване.

100 mg веднъж дневно)

 

атазанавир/ритонавир се

 

 

 

прилага едновременно с

 

 

 

флуконазол.

 

 

 

Концентрацията на флуконазол

 

 

 

може да се повиши, ако се

 

 

 

прилага едновременно с

 

 

 

кобицистат.

 

АНТИПОДАГРОЗНИ СРЕДСТВА

 

 

 

 

 

 

 

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

Колхицин

Плазмените концентрации на

EVOTAZ не трябва да се прилага

 

колхицин може да се повишат,

едновременно с колхицин при

 

когато се прилага

пациенти с бъбречно или

 

едновременно с EVOTAZ.

чернодробно увреждане.

 

Механизмът на взаимодействие

Препоръчителна дозировка на

 

колхицин, когато се прилага

 

е инхибиране на CYP3A4 от

 

едновременно с EVOTAZ при

 

атазанавир и кобицистат.

 

пациенти без бъбречно или

 

 

 

 

чернодробно увреждане:

 

 

препоръчва се намаляване на

 

 

дозата на колхицин или

 

 

прекъсване на лечението с

 

 

колхицин при пациенти с

 

 

нормална бъбречна или

 

 

чернодробна функция, ако е

 

 

необходимо лечение с EVOTAZ.

 

 

 

АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ

СРЕДСТВА

 

 

 

 

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

Рифабутин 150 mg два пъти

Рифабутин AUC ↑48% (↑19%

Едновременно приложение на

седмично (атазанавир 300 mg и

↑84%)*

EVOTAZ и рифабутин не се

ритонавир 100 mg веднъж дневно)

Рифабутин Cmax ↑149% (↑103%

препоръчва. Ако се налага

 

↑206%)*

комбиниране, препоръчителната

 

Рифабутин Cmin ↑40% (↑5%

доза рифабутин е 150 mg 3 пъти

 

↑87%)*

седмично в определени дни

 

25-O-дезацетил-рифабутин

(например понеделник-сряда-

 

петък). Необходимо е засилено

 

AUC ↑990% (↑714% ↑1361%)*

мониториране за свързани с

 

25-O-дезацетил-рифабутин Cmax

рифабутин нежелани лекарствени

 

↑677% (↑513% ↑883%)*

реакции, включващи неутропения

 

25-O-дезацетил-рифабутин Cmin

и увеит, поради очакваното

 

↑1045% (↑715% ↑1510%)*

увеличаване на експозицията на

 

* Сравняван с рифабутин

рифабутин. Препоръчва се

 

последваща редукция на дозата

 

150 mg веднъж дневно

на рифабутин до 150 mg два пъти

 

самостоятелно. Общо

седмично в определени дни за

 

рифабутин и 25-O-дезацетил-

пациенти, при които доза от

 

рифабутин AUC ↑119% (↑78%

150 mg 3 пъти седмично не се

 

↑169%).

понася добре. Трябва да се има

Рифабутин 150 mg на всеки два

Кобицистат:

предвид, че дозировката от

дни/елвитегравир 150 mg

AUC: ↔

150 mg два пъти седмично може

веднъж

Cmax: ↔

да не доведе до оптимална

дневно/кобицистат150 mg

Cmin: ↓66%

експозиция на рифабутин, което

веднъж дневно

Рифабутин:

води до риск от резистентност

 

към рифампицин и неуспех в

 

AUC: ↔8%

лечението.

 

Cmax: ↔9%

Необходимо е да се вземат под

 

Cmin: ↔6%

внимание официалните насоки

 

25-O-дезацетил-рифабутин:

относно правилното лечение на

 

туберкулоза при инфектирани с

 

AUC: ↑525%

HIV пациенти.

 

Cmax: ↑384%

 

 

 

Cmin: ↑394%

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е CYP3A4 инхибиране от

 

 

атазанавир и кобицистат.

 

Рифампицин 600 mg веднъж

Рифампицин е силен CYP3A4

Рифампицин значително

дневно (атазанавир 300 mg

индуктор и е доказано, че

понижава плазмените

веднъж дневно с ритонавир

предизвиква 72% понижаване

концентрации на атазанавир,

100 mg веднъж дневно)

на AUC на атазанавир, което

което може да доведе до загуба на

 

може да доведе до

терапевтичен ефект на EVOTAZ

 

вирусологичен неуспех и

и развитие на резистентност към

 

развитие на резистентност.

атазанавир. Комбинирането на

 

Механизмът на взаимодействие

рифампицин с EVOTAZ е

 

противопоказано (вж. точка 4.3).

 

е индукция на CYP3A4 от

 

 

рифампицин.

 

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

средства, НАМАЛЯВАЩИ СТОМАШНАТА КИСЕЛИННОСТ

 

 

 

 

H2-рецепторни антагонисти

 

 

 

 

 

Без тенофовир

 

 

Фамотидин 20 mg два пъти

Атазанавир AUC ↓18% (↓25%

При пациенти, които не

дневно (атазанавир

↑1%)

приемат тенофовир, EVOTAZ

300 mg/ритонавир 100 mg веднъж

Атазанавир Cmax ↓20% (↓32%

веднъж дневно трябва да се

дневно) при инфектирани с HIV

↓7%)

прилага едновременно със и/или

пациенти

Атазанавир Cmin ↔1% (↓16%

най-малко 10 часа след H2-

 

↑18%)

рецепторния антагонист. Дозата

 

 

на H2-рецепторния антагонист не

 

 

трябва да надвишава доза,

 

 

сравнима с 20 mg фамотидин два

 

 

пъти дневно.

С тенофовир DF 300 mg веднъж дневно

 

 

 

 

Фамотидин 20 mg два пъти

Aтазанавир AUC ↓10% (↓18%

При пациенти, които приемат

дневно (атазанавир

↓2%)

тенофовир DF, не се препоръчва

300 mg/ритонавир

Атазанавир Cmax ↓9% (↓16%

едновременното приложение на

100 mg/тенофовир DF 300 mg

↓1%)

EVOTAZ с H2-рецепторен

веднъж дневно, едновременно

Атазанавир Cmin ↓19% (↓31%

антагонист.

приложение)

↓6%)

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е намалената разтворимост на

 

 

атазанавир, тъй като рН в

 

 

стомаха се повишава от H2

 

 

блокери.

 

Инхибитори на протонната помпа

 

 

 

 

 

Омепразол 40 mg веднъж дневно

Атазанавир AUC ↓94% (↓95%

Едновременно прилагане на

(атазанавир 400 mg веднъж

↓93%)

EVOTAZ с инхибитори на

дневно, 2 часа след омепразол)

Атазанавир Cmax ↓96% (↓96%

протонната помпа не се

 

↓95%)

препоръчва.

 

Атазанавир Cmin ↓95% (↓97%

 

 

↓93%)

 

Омепразол 40 mg веднъж дневно

Атазанавир AUC ↓76% (↓78%

 

(атазанавир 300 mg веднъж дневно

↓73%)

 

с ритонавир100 mg веднъж

Атазанавир Cmax ↓72% (↓76%

 

дневно, 2 часа след омепразол)

↓68%)

 

 

Атазанавир Cmin ↓78% (↓81%

 

 

↓74%)

 

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

Омепразол 20 mg веднъж дневно

Атазанавир AUC ↓42% (↓66%

 

сутрин (атазанавир 300 mg

↓25%)

 

веднъж дневно с ритонавир

Атазанавир Cmax ↓39% (↓64%

 

100 mg веднъж дневно следобед,

↓19%)

 

12 часа след омепразол)

Атазанавир Cmin ↓46% (↓59%

 

 

↓29%)

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е намалена разтворимост на

 

 

атазанавир, тъй като pH в

 

 

стомаха се повишава от

 

 

инхибиторите на протонната

 

 

помпа.

 

Антиациди

 

 

 

 

 

Антациди и лекарствени

Понижени плазмени

EVOTAZ трябва да се прилага

продукти, съдържащи буфери

концентрации на атазанавир

2 часа преди или 1 час след

 

могат да са следствие на

антиациди или буферирани

 

повишаване на pH в стомаха,

лекарствени продукти.

 

ако антиациди, включително

 

 

буферирани лекарствени

 

 

продукти, се прилагат с

 

 

EVOTAZ.

 

АНТАГОНИСТИ НА АЛФА-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРИТЕ

 

 

 

 

Алфузозин

Възможност за увеличаване на

Едновременното прилагане на

 

концетрацията на алфузозин,

EVOTAZ с алфузозин е

 

което може да доведе до

противопоказано (вж. точка 4.3)

 

хипотония.

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е CYP3A4 инхибиране от

 

 

атазанавир и кобицистат.

 

АНТИКОАГУЛАНТИ

 

 

 

 

 

Варфарин

Едновременното прилагане с

Едновременното приложение с

 

EVOTAZ има възможност да

EVOTAZ има възможност да

 

предизвика повишение на

предизвика сериозно и/или

 

плазмените концентрации на

животозастрашаващо кървене

 

варфарин.

поради повишената експозиция

 

Механизмът на взаимодействие

на варфарин, но това не е

 

проучено. Препоръчва се INR

 

е CYP3A4 инхибиране от

(международно нормализирано

 

атазанавир и кобицистат.

съотношение) да бъде

 

 

внимателно наблюдавано.

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

Ривароксабан

Едновременното прилагане на

Да се избягва едновременно

 

EVOTAZ и ривароксабан може

прилагане на EVOTAZ и

 

да доведе до повишена

ривароксабан.

 

експозиция на ривароксабан,

 

 

което да предизвика засилено

 

 

кървене.

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е инхибиране на CYP3A4 и P-

 

 

gp от кобицистат.

 

Дабигатран

Концентрацията на дабигатран

Препоръчва се клинично

 

може да се повлияе при

проследяване, когато дабигатран

 

едновременно прилагане с

се прилага едновременно с P-gp

 

EVOTAZ.

инхибитори.

 

Механизмът на взаимодействие

Коагулационен тест помага за

 

е инхибиране на P-gp от

идентифициране на пациенти с

 

атазанавир и кобицистат.

повишен риск от кървене поради

 

 

повишена експозиция на

 

 

дабигатран.

Тикагрелор

Co- administration of

Едновременно прилагане на

 

Едновременното прилагане на

EVOTAZ и тикагрелор е

 

EVOTAZ и тикагрелор може да

противопоказано.

 

повиши концентрацията на

Препоръчва се употреба на други

 

антикоагуланта.

тромбоцитни антиагреганти,

 

 

които не се повлияват от CYP

 

Механизмът на взаимодействие

инхибиране или индукция (напр.

 

е инхибиране на CYP3A и/или

прасугрел) (вж. точка 4.3).

 

P-гликопротеин от атазанавир

 

 

и кобицистат

 

АНТИЕПИЛЕПТИЦИ

 

 

 

 

 

Карбамазепин

Очаква се тези антиепилептици

Едновременното приложение на

Фенобарбитал

да понижат плазмените

EVOTAZ и тези антиепилептици

Фенитоин

концентрации на атазанавир

е противопоказано (вж.

 

и/или кобицистат.

точка 4.3).

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е индукция на CYP3A от

 

 

антиепилептика.

 

АНТИХИСТАМИНИ

 

 

 

 

 

Астемизол

EVOTAZ не трябва да се

Едновременното приложение на

Терфенадин

използва в комбинация с

EVOTAZ с астемизол и

 

лекарствени продукти, които са

терфенадин е противопоказано

 

субстрати на CYP3A4 и имат

(вж. точка 4.3).

 

тесен терапевтичен индекс.

 

АНТИНЕОПЛАСТИЧНИ СРЕДСТВА И ИМУНОСУПРЕСОРИ

Антинеопластични средства

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

Иринотекан

Атазанавир инхибира UGT и

Ако EVOTAZ се прилага

 

може да се намеси в

едновременно с иринотекан,

 

метаболизма на иринотекан,

пациентите трябва внимателно да

 

което да доведе до увеличаване

се наблюдават за нежелани

 

на токсичността на иринотекан.

реакции, свързани с иринотекан.

Дазатиниб

Концентрациите на тези

Концентрациите на тези

Нилотиниб

лекарствени продукти могат да

лекарствени продукти могат да се

Винбластин

се повишат, когато се прилагат

повишат, когато се прилагат

Винкристин

едновременно с EVOTAZ.

едновременно с EVOTAZ, което

 

 

ще увеличи възможността за

 

Механизмът на взаимодействие

нежелани реакции, обикновено

 

е инхибиране на CYP3A4 от

свързани с тези противоракови

 

кобицистат.

лекарствени продукти.

Имуносупресори

 

 

 

 

 

Циклоспорин

Концентрациите на тези

Препоръчва се по-често

Такролимус

имуносупресори може да се

наблюдаване на терапевтичната

Сиролимус

повишат при едновременно

концентрация на тези

 

прилагане с EVOTAZ.

имуносупресори, когато се

 

Механизмът на взаимодействие

прилагат едновременно с

 

EVOTAZ.

 

е инхибиране на CYP3A4 от

 

 

атазанавир и кобицистат.

 

АНТИПСИХОТИЦИ

 

 

 

 

 

Пимозид

Концентрациите на тези

Комбинацията от пимозид и

Кветиапин

лекарствени продукти може да

кветиапин с EVOTAZ е

 

се повишат при едновременно

противопоказана (вж. точка 4.3).

 

прилагане с EVOTAZ.

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е инхибиране на CYP3A от

 

 

атазанавир и кобицистат.

 

СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ СРЕДСТВА

 

 

 

 

Антиаритмични средства

 

 

 

 

 

Дизопирамид

Концентрациите на тези

Едновременното приложение с

Флекаинид

антиаритмични средства може

EVOTAZ може да доведе до

Мексилетин

да се повишат при

възникване на сериозни и/или

Пропафенон

едновременно прилагане с

животозастрашаващи нежелани

 

EVOTAZ.

реакции. Препоръчва се

 

Механизмът на взаимодействие

повишено внимание и

 

наблюдаване на терапевтичната

 

е инхибиране на CYP3A от

концентрация на тези

 

атазанавир и кобицистат.

лекарствени продукти, ако се

 

 

използват едновременно с

 

 

EVOTAZ.

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

Амиодарон

Концентрациите на тези

Амиодарон, дронедарон, хинидин

Дронедарон

антиаритмични средства може

и лидокаин за системно

Хинидин

да се повишат при

приложение имат тесен

Лидокаин за системно

едновременно прилагане с

терапевтичен прозорец и са

приложение

EVOTAZ.

противопоказани поради

 

Механизмът на взаимодействие

възможното инхибиране на

 

CYP3A от EVOTAZ

 

е инхибиране на CYP3A от

(вж. точка 4.3).

 

атазанавир и кобицистат.

 

Дигоксин (0,5 mg единична

Плазмената концентрация на

Пиковата концентрация на

доза)/кобицистат (150 mg

дигоксин може да се повиши

дигоксин се повишава, когато се

многократни дози)

при едновременно прилагане с

прилага едновременно с

 

EVOTAZ.

кобицистат. При едновременно

 

 

приложение с EVOTAZ, дозата на

 

Дигоксин:

дигоксин трябва да се титрира и

 

AUC: ↔

да се следят концентрациите на

 

Cmax: ↑41%

дигоксин. Първоначално трябва

 

Cmin: не е установено

да се предписва най-ниската доза

 

Механизмът на взаимодействие

дигоксин.

 

 

 

е инхибиране на P-gp от

 

 

кобицистат.

 

Антихипертензивни средства

 

 

 

 

 

Метопролол

Концентрациите на бета

Препоръчва се клинично

Тимолол

блокерите могат да се повишат

проследяване при едновременно

 

при едновременно приложение

приложение с EVOTAZ и може да

 

с EVOTAZ.

се наложи понижение на дозата

 

Механизмът на взаимодействие

на бета блокера.

 

 

 

е инхибиране на CYP2D6 от

 

 

кобицистат.

 

Блокери на калциевите канали

 

 

 

 

 

Бепридил

EVOTAZ не трябва да се

Едновременно прилагане с

 

използва в комбинация с

бепридил е противопоказано (вж.

 

лекарствени продукти, които са

точка 4.3).

 

субстрати на CYP3A4 и имат

 

 

тесен терапевтичен индекс.

 

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

Дилтиазем 180 mg веднъж

Дилтиазем AUC ↑125% (↑109%

Експозицията на дилтиазем и на

дневно

↑141%)

метаболита, дезацетил-дилтиазем,

(атазанавир 400 mg веднъж

Дилтиазем Cmax ↑98% (↑78%

се повишава, когато дилтиазем се

дневно)

↑119%)

прилага едновременно с

 

Дилтиазем Cmin ↑142% (↑114%

атазанавир, компонент на

 

↑173%)

EVOTAZ. Препоръчва се

 

Дезацетил- дилтиазем AUC

намаляване на първоначалната

 

доза на дилтиазем с 50%, като е

 

↑165% (↑145% ↑187%)

необходимо наблюдение чрез

 

Дезацетил- дилтиазем Cmax

електрокардиограма.

 

↑172% (↑144% ↑203%)

 

 

Дезацетил- дилтиазем Cmin

 

 

↑121% (↑102% ↑142%)

 

 

Не е наблюдаван значим ефект

 

 

върху концентрацията на

 

 

атазанавир. Имало е

 

 

увеличение на максимума на

 

 

PR интервала, в сравнение с

 

 

атазанавир, приложен

 

 

самостоятелно.

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е CYP3A4 инхибиране от

 

 

атазанавир и кобицистат.

 

Амлодипин

Концентрациите на тези

Да се подхожда с повишено

Фелодипин

блокери на калциевите канали

внимание. Да се обмисли

Никардипин

могат да се повишат при

титриране на дозата на блокерите

Нифедипин

едновременно приложение с

на калциевите канали.

Верапамил

EVOTAZ.

Препоръчва се наблюдение чрез

 

Механизмът на взаимодействие

електрокардиограма.

 

 

 

е инхибиране на CYP3A4 от

Препоръчва се клинично

 

атазанавир и кобицистат.

проследяване на терапевтичния

 

 

ефект и нежеланите събития,

 

 

когато тези лекарствени продукти

 

 

се прилагат едновременно с

 

 

EVOTAZ.

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

Ендотелин-рецепторни антагонисти

 

 

 

 

Бозентан

Едновременното приложение

Плазмената концентрация на

 

на бозентан с кобицистат може

атазанавир може да се понижи

 

да доведе до понижена

вследствие на понижението в

 

плазмена концентрация на

плазмената концентрация на

 

кобицистат.

кобицистат, което може да доведе

 

 

до загуба на терапевтичен ефект и

 

Механизмът на взаимодействие

развитие на резистентност.

 

е индукция на CYP3A4 от

 

 

бозентан.

Едновременно приложение не се

 

 

препоръчва (вж. точка 4.4).

КОРТИКОСТЕРОИДИ

 

 

 

 

 

Кортикостероиди,

Не е проучено

Съпътстващата употреба на

метаболизирани предимно чрез

взаимодействието с нито един

EVOTAZ и кортикостероиди,

CYP3A (включително

от компонентите на EVOTAZ.

които се метаболизират чрез

бетаметазон, будезонид,

Плазмените концентрации на

CYP3A, както и флутиказон

флутиказон, мометазон,

пропионат или други

преднизон, триамцинолон).

тези лекарствени продукти

инхалаторни или назални

 

могат да се повишат при

кортикостероиди, може да

 

едновременно прилагане с

увеличи риска от развитие на

 

EVOTAZ, което да доведе до

системни кортикостероидни

 

понижаване на серумните

ефекти, включително синдром на

 

концентрации на кортизол.

Cushing и надбъбречна супресия.

 

 

Не се препоръчва едновременно

 

 

прилагане с кортикостероиди,

 

 

които се метаболизират чрез

 

 

CYP3A, освен ако потенциалната

 

 

полза за пациента превишава

 

 

риска, в който случай пациентите

 

 

трябва да се наблюдават за

 

 

системни кортикостероидни

 

 

ефекти. Трябва да се обмисли

 

 

употребата на алтернативни

 

 

кортикостероиди, които се

 

 

метаболизират в по-ниска степен

 

 

чрез CYP3A, напр. беклометазон

 

 

за интраназално или инхалаторно

 

 

приложение, особено за

 

 

дългосрочна употреба.

АНТИДЕПРЕСАНТИ

 

 

 

 

 

Други антидепресанти

 

 

 

 

 

Тразодон

Плазмената концентрация на

Ако тразодон се прилага

 

тразодон може да се повиши,

едновременно с EVOTAZ,

 

когато се прилага

комбинацията трябва да се

 

едновременно с EVOTAZ.

използва с повишено внимание и

 

Механизмът на взаимодействие

да се обмисли по-ниска доза

 

тразодон.

 

е CYP3A4 инхибиране от

 

 

атазанавир и кобицистат.

 

 

 

 

 

 

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

ЕРЕКТИЛНА ДИСФУНКЦИЯ

 

 

 

 

 

PDE5 инхибитори

 

 

 

 

 

Силденафил

Силденафил, тадалафил и

Пациентите трябва да бъдат

Тадалафил

варденафил се метаболизират

предупреждавани за тези

Варденафил

чрез CYP3A4. Едновременното

възможни странични ефекти,

Аванафил

прилагане с EVOTAZ може да

когато използват PDE5

 

доведе до повишена

инхибитори при еректилна

 

концентрация на PDE5

дисфункция с EVOTAZ (вж.

 

инхибитора и увеличение на

точка 4.4).

 

честотата на свързаните с PDE5

За лечение на еректилна

 

нежелани събития,

 

включително хипотония,

дисфункция се препоръчва, при

 

едновременно приложение с

 

промени в зрението и

 

EVOTAZ, силденафил да се

 

приапизъм.

 

използва с повишено внимание

 

 

 

Механизмът на това

при намалени дози от 25 mg на

 

всеки 48 часа; тадалафил трябва

 

взаимодействие е инхибиране

 

да се използва с повишено

 

на CYP3A4 от атазанавир и

 

внимание при намалени дози от

 

кобицистат.

 

10 mg на всеки 72 часа;

 

 

 

 

варденафил трябва да се използва

 

 

с повишено внимание при

 

 

намалени дози от 2,5 mg на всеки

 

 

72 часа.

 

 

Трябва да бъде засилено

 

 

проследяването за нежелани

 

 

реакции.

 

 

Комбинацията от аванафил и

 

 

EVOTAZ е противопоказана (вж.

 

 

точка4.3).

 

 

Вижте също ПУЛМОНАЛНА

 

 

АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ в

 

 

тази таблица за допълнителна

 

 

информация относно

 

 

едновременното приемане на

 

 

EVOTAZ със силденафил.

ПРОДУКТИ ОТ РАСТИТЕЛЕН ПРОИЗХОД

 

 

 

 

Жълт кантарион (Hypericum

Едновременното прилагане на

Едновременното прилагане на

perforatum)

жълт кантарион с EVOTAZ

EVOTAZ с продукти, съдържащи

 

може да се очаква да доведе до

жълт кантарион е

 

значимо намаляване на

противопоказано (вж. точка 4.3).

 

плазмените нива на кобицистат

 

 

и атазанавир. Този ефект може

 

 

да се дължи на индукция на

 

 

CYP3A4. Съществува риск от

 

 

загуба на терапевтичен ефект и

 

 

развитие на резистентност към

 

 

атазанавир (вж. точка 4.3).

 

 

 

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

ХОРМОНАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ

 

 

 

 

Прогестин/естроген

Концентрациите на

Едновременната употреба на

 

етинилестрадиол и

EVOTAZ с хормонални

 

норетиндрон се повишават,

контрацептиви трябва да се

 

когато комбиниран перорален

избягва. Препоръчва се

 

контрацептив, съдържащ тези

алтернативен (нехормонален)

 

средства, се прилага

надежден метод за контрацепция.

 

едновременно с атазанавир.

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е инхибиране на метаболизма

 

 

от атазанавир.

 

 

Ефектите от едновременното

 

 

прилагане на EVOTAZ върху

 

 

прогестин и естроген не са

 

 

известни.

 

ЛИПИДОПОНИЖАВАЩИ СРЕДСТВА

 

 

 

 

HMG-CoA редуктазни инхибитори

 

 

 

 

 

Симвастатин

Симвастатин и ловастатин са

Едновременното прилагане на

Ловастатин

силно зависими от CYP3A4

симвастатин или ловастатин с

 

при техния метаболизъм и

EVOTAZ е противопоказано

 

едновременното прилагане с

поради повишен риск от

 

EVOTAZ може да доведе до

миопатия, включително

 

повишени концентрации.

рабдомиолиза (вж. точка 4.3).

Аторвастатин

Рискът от миопатия,

Едновременното прилагане на

 

включително рабдомиолиза,

аторвастатин с EVOTAZ не е

 

може също да бъде увеличен

препоръчително. Ако

 

при аторвастатин, който също

прилагането на аторвастатин се

 

се метаболизира чрез CYP3A4.

счита за особено необходимо,

 

 

трябва да се приложи най-ниската

 

 

възможна доза аторвастатин с

 

 

внимателно проследяване на

 

 

безоспасността (вж. точка 4.4).

Правастатин

Въпреки че не е проучено, има

Изисква се повишено внимание.

Флувастатин

възможност за повишаване на

 

Питавастатин

експозицията на правастатин

 

 

или флувастатин, когато се

 

 

прилагат едновременно с

 

 

протеазни инхибитори.

 

 

Правастатин не се

 

 

метаболизира чрез CYP3A4.

 

 

Флувастатин се метаболизира

 

 

частично чрез CYP2C9.

 

 

Плазмените концентрации на

 

 

питавастатин може да се

 

 

повишат, ако се прилага

 

 

едновременно с EVOTAZ.

 

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

Розувастатин (10 mg единична

Розувастатин:

Дозата на розувастатин не трябва

доза)/Eлвитегравир (150 mg

AUC: ↑38%

да превишава 10 mg/ден. Рискът

веднъж дневно)/Кобицистат

Cmax: ↑89%

от миопатия, включително

(150 mg веднъж дневно)

Cmin: ↑43%

рабдомиолиза, може да бъде

 

Кобицистат:

повишен.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е потенциално инхибиране на

 

 

транспортера OATP1B1 от

 

 

кобицистат.

 

ИНХАЛАТОРНИ БЕТА АГОНИСТИ

 

 

 

 

Салметерол

Едновременното прилагане с

Едновременното приложение на

 

EVOTAZ може да доведе до

салметерол с EVOTAZ не се

 

увеличени концентрации на

препоръчва (вж. точка 4.4).

 

салметерол и увеличаване на

 

 

честотата на свързаните със

 

 

салметерол нежелани събития.

 

 

Механизмът на взимодействие

 

 

е инхибиране на CYP3A4от

 

 

атазанавир и кобицистат.

 

ЕРГО АЛКАЛОИДИ

 

 

 

 

 

Дихидроерготамин

EVOTAZ не трябва да се

Едновременното приложение на

Ергометрин

използва в комбинация с

EVOTAZ и тези ерго алкалоиди е

Ерготамин

лекарствени продукти, които са

противопоказано (вж точка 4.3).

Метилергоновин

субстрати на CYP3A4 и имат

 

 

тесен терапевтичен индекс.

 

НЕВРОЛЕПТИЦИ

 

 

 

 

 

Перфеназин

Едновременното приложение

При едновременно приложение с

Рисперидон

на невролептици с EVOTAZ

EVOTAZ може да се наложи

Тиоридазин

може да доведе до повишени

намаляване на дозата на

 

плазмени концентрации на

невролептиците, метаболизирани

 

невролептиците.

чрез CYP3A или CYP2D6.

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е инхибиране на CYP3A4 и/или

 

 

CYP2D6 от атазанавир и/или

 

 

кобицистат.

 

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

ОПИОИДИ

 

 

 

 

 

Бупренорфин, веднъж дневно,

Бупренорфин AUC ↑67%

Едновременното прилагане

стабилна подържаща доза

Бупренорфин Cmax ↑37%

налага клинично мониториране за

(атазанавир 300 mg веднъж дневно

Бупренорфин Cmin ↑69%

седиране и когнитивни ефекти.

с ритонавир 100 mg веднъж

 

Може да се обмисли намаляване

дневно)

Норбупренорфин AUC ↑105%

на дозата на бупренорфин.

 

Норбупренорфин Cmax ↑61%

 

 

Норбупренорфин Cmin ↑101%

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е инхибиране на CYP3A4 и

 

 

UGT1A1 от атазанавир.

 

 

Концентрацията на атазанавир

 

 

не се повлиява значимо.

 

Бупренорфин/налоксон в

Бупренорфин AUC: ↑35%

 

комбинация с кобицистат

Бупренорфин Cmax: ↑66%

 

 

Бупренорфин Cmin: ↑12%

 

 

Налоксон AUC: ↓28%

 

 

Налоксон Cmax: ↓28%

 

 

Механизмът на взаимодействие

 

 

е инхибиране на CYP3A4 от

 

 

кобицистат.

 

Метадон, стабилна поддържаща

Не е наблюдаван значим ефект

Не е необходимо коригиране на

доза

върху концентрацията на

дозата, ако метадон се прилага

(атазанавир 400 mg веднъж

метадон при едновременно

едновременно с EVOTAZ.

дневно)

приложение с атазанавир. При

 

 

положение, че кобицистат не

 

 

показва значим ефект върху

 

 

концентрацията на метадон, не

 

 

се очаква взаимодействие, ако

 

 

метадон се прилага

 

 

едновременно с EVOTAZ.

 

ПУЛМОНАЛНА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ

 

 

 

 

PDE5 инхибитори

 

 

 

 

 

Силденафил

Едновременното прилагане с

Безопасна и ефикасна доза, в

 

EVOTAZ може да доведе до

комбинация с EVOTAZ, не е

 

повишена концентрация на

установена за силденафил, когато

 

PDE5 инхибитора и увеличение

се използва за лечение на

 

на честотата на свързаните с

пулмонална артериална

 

PDE5 нежелани събития.

хипертония. Силденафил е

 

Механизмът на взаимодейсвие

противопоказан, когато се

 

използва за лечение на

 

е CYP3A4 инхибиране от

пулмонална артериална

 

атазанавир и кобицистат.

хипертония (вж. точка 4.3).

Лекарствени продукти по

Взаимодействия

Препоръки относно

терапевтични групи

 

едновременно прилагане

 

 

 

СЕДАТИВИ/ХИПНОТИЦИ

 

 

 

 

 

Мидазолам

Мидазолам и триазолам се

EVOTAZ не трябва да се прилага

Триазолам

метаболизират екстензивно

едновременно с триазолам или

 

чрез CYP3A4. Едновременното

мидазолам за перорално

 

прилагане с EVOTAZ може да

приложение (вж. точка 4.3), а

 

предизвика силно увеличение

едновременното прилагане на

 

на концентрацията на тези

EVOTAZ и парентерален

 

бензодиазепини. Въз основа на

мидазолам изисква повишено

 

данни за други CYP3A4

внимание. Ако EVOTAZ се

 

инхибитори се очаква значимо

прилага едновременно с

 

повишаване на плазмените

парентерален мидазолам, това

 

концентрации на мидазолам,

трябва да става в интензивно

 

когато мидазолам се прилага

отделение или при подобни

 

перорално. Данни от

условия, които осигуряват

 

едновременната употреба на

непосредствено клинично

 

мидазолам парентерално с

проследяване и адекватно

 

други протеазни инхибитори

медицинско обслужване в случай

 

показват възможно 3-4 кратно

на потискане на дишането и/или

 

увеличение на плазмените нива

продължително седиране. Трябва

 

на мидазолам.

да се обмисли адаптиране на

 

 

дозата на мидазолам, особено ако

 

 

се прилага повече от единична

 

 

доза.

Буспирон

Концентрациите на тези

При тези седативи/хипнотици,

Клоразепат

седативи/хипнотици може да се

може да се наложи понижение на

Диазепам

повишат, когато се прилагат

дозата и се препоръчва да се

Естазолам

едновременно с EVOTAZ.

проследява концентрацията.

Флуразепам

Механизмът на взаимодействие

 

Золпидем

 

 

е инхибиране на CYP3A4 от

 

 

кобицистат.

 

СРЕДСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ СТОМАШНО-ЧРЕВНИЯ МОТИЛИТЕТ

 

 

 

Цизаприд

EVOTAZ не трябва да се

Едновременното приложение на

 

използва в комбинация с

EVOTAZ и цизаприд е

 

лекарствени продукти, които са

противопоказано (вж. точка 4.3).

 

субстрати на CYP3A4 и имат

 

 

тесен терапевтичен индекс.

 

Педиатрична популация

 

 

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

 

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма данни за употребата на EVOTAZ при бременни жени. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Може да се обмисли използването на EVOTAZ по време на бременност, само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск.

Атазанавир

Умерено количество данни при бременни жени (за изхода от 300 до 1 000 случая на бременост) показват, че атазанавир няма тератогенен ефект. Проучванията при животни не показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Не е ясно дали приложението на атазанавир на майката по време на бременността ще доведе до екзацербация на физиологичната хипербилирубинемия, а това от своя страна ще предизвика керниктер у новороденото и кърмачето. В предродилния период е необходимо да бъде обмислено допълнително проследяване.

Кобицистат

Липсват или има ограничени клинични данни за употребата на кобицистат при бременни жени.

Проучванията при животни не показват директни или индиректни вредни ефекти на кобицистат по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3).

Кърмене

Атазанавир, активна съставка на EVOTAZ, се открива в кърмата. Не е известно дали кобицистат/метаболити се екскретират в кърмата. Проучванията при животни показват, че кобицистат/метаболитите се отделят в млякото. Поради възможното предаване на HIV и възможността за сериозни нежелани реакции при кърмачетата, жените трябва да бъдат инструктирани да не кърмят, ако получават EVOTAZ.

Фертилитет

Ефектът на EVOTAZ върху фертилитета при хора не е проучван. В неклинично проучване относно фертилитета и ранното ембрионално развитие при плъхове е установено, че атазанавир променя естралния цикъл, без да оказва ефект върху чифтосването или фертилитета (вж.

точка 5.3). Няма данни за ефекта на кобицистат върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не разкриват вредни ефекти на кобицистат върху фертилитета.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

EVOTAZ не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, пациентите трябва да бъдат информирани, че по време на лечението с режими, съдържащи атазанавир или кобицистат има данни за поява на замаяност (вж.

точка 4.8).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на EVOTAZ се основава на данни от клинични проучвания, проведени с атазанавир, атазанавир, усилен с кобицистат или ритонавир, и на постмаркетингови данни.

Тъй като EVOTAZ съдържа атазанавир и кобицистат, могат да се очакват нежелани реакции, свързани с всеки отделен компонент.

В клинично проучване GS-US-216-0114 – рандомизирано, активно контролирано клинично проучване фаза 3, в което 692 нелекувани преди това пациенти са получавали поне една доза атазанавир, усилен с кобицистат (n = 344), или атазанавир, усилен с ритонавир (n = 348), прилаган с други антиретровирусни лекарствени продукти, най-често съобщаваните нежелани реакции в групата на атазанавир, усилен с кобицистат по време на 144 седмици, се свързват с повишени нива на билирубин (вж. Таблица 2).

От тези 692 пациенти, 613 (300 на атазанавир с кобицистат и 313 на атазанавир с ритонавир) и 496 (250 на атазанавир с кобицистат и 246 на атазанавир с ритонавир) са получавали лечение съответно поне 48 и 144 седмици.

В2 контролирани клинични проучвания за комбинирана терапия с други антиретровирусни лекарствени продукти, 1 806 възрастни пациенти, получаващи атазанавир 400 mg веднъж дневно (1 151 пациенти, медиана на продължителност 52 седмици и 152 седмици максимална продължителност) или атазанавир 300 mg, усилен с ритонавир100 mg веднъж дневно

(655 пациенти, медиана на продължителност 96 седмици и 108 седмици максимална продължителност), най-често съобщаваните нежелани реакции са гадене, диария и жълтеница.

Вповечето случаи, за жълтеница се съобщава няколко дни до няколко месеца след започване на лечението (вж. точка 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са подредени по системо-органни класове и честота: много чести (≥ 1/10),

чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) и редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Taблица 2: Таблично резюме на нежеланите реакции

Системо-органен

 

клас

Нежелани реакции

Честота

 

Нарушения на имунната система

нечести

свръхчувствителност

Нарушения на метаболизма и храненето

чести

повишен апетит

нечести

намаление на теглото, увеличение на теглото, aнорексия

Психични нарушения

 

чести

безсъние, ярки сънища

нечести

депресия, нарушения на съня, дезориентация, тревожност

Нарушения на нервната система

чести

главоболие, замаяност, сънливост, дисгеузия

нечести

периферна невропатия, синкоп, aмнезия

Нарушения на очите

 

много чести

очен иктер

Сърдечни нарушения

 

нечести

torsades de pointesa

редки

удължаване на QTc интервалаa, едем, палпитации

Съдови нарушения

 

нечести

хипертония

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

нечести

диспнея

Стомашно-чревни нарушения

много чести

гадене

чести

повръщане, диария, диспепсия, коремна болка, раздуване на корема,

 

флатуленция, сухота в устата

нечести

панкреатит, гастрит, афтозен стоматит

Хепато-билиарни нарушения

много чести

жълтеница

чести

хипербилирубинемия

нечести

хепатит, холелитиазаa, холестазаa

редки

хепатоспленомегалия, холециститa

Системо-органен

 

клас

Нежелани реакции

Честота

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

чести

обрив

нечести

сърбеж, еритема мултиформеa,б, токсични кожни ерупцииa,б, синдром на

 

лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS)a,б,

 

ангиоедемa, уртикария, алопеция

редки

синдром на Stevens-Johnsona,б, везикулобулозен обрив, екзема,

 

вазодилатация

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

нечести

миалгия, мускулна атрофия, артралгия

редки

миопатия

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

нечести

нефролитиазаa, хематурия, протеинурия, полакиурия,

 

интерстициален нефрит

редки

болка в бъбреците

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

нечести

гинекомастия

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

чести

умора

нечести

пирексия, астения, гръдна болка, неразположение

редки

нарушена походка

a Tези нежелани реакции са идентифицирани по време на постмаркетингово наблюдение; честотата е оценена чрез статистическо изчисление въз основа на общия брой пациенти с експозиция на атазанавир

(със и без ритонавир) в рандомизирани контролирани и други налични клинични проучвания (n = 2321). б Вижте точка "Описание на избрани нежелани реакции" за допълнителна информация.

Описание на избрани нежелани реакции

Синдром на имунна реактивация и автоимунни нарушения

При пациенти с HIV инфекция, показали тежък имунодефицит при започване на комбинирана антиретровирусна терапия (CART), може да се появи възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени. Съобщава се също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves); съобщаваното време до поява на заболяването обаче е различно и тези събития може да се появят много месеци след започване на лечението

(вж. точка 4.4).

Остеонекроза

Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (CART). Честотата им не е известна (вж. точка 4.4).

Метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).

Обрив и свързани синдроми

Обривите обикновено са леки до умерени макулопапулозни кожни ерупции, които се появяват в рамките на първите три седмици от започването на терапия с атазанавир.

При пациенти, приемащи атазанавир, са съобщени синдром на Stevens-Johnson (SJS), еритема мултиформе, токсични кожни ерупции и синдром на лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) (вж. точка 4.4).

Бъбречно увреждане

Кобицистат, компонент на EVOTAZ, понижава изчисления креатининов клирънс поради инхибиране на тубулната секреция на креатинин. Повишението на серумния креатинин от изходната стойност, дължащо се на инхибиторния ефект на кобицистат, обикновено не надвишава 0,4 mg/dl.

В проучване GS-US-216-0114, понижения в изчисления креатининов клирънс се наблюдават в ранния етап на лечение с кобицистат, след което настъпва стабилизиране. Средната (± SD) промяна в скоростта на гломерулната филтрация (eGFR) по метода на Cockcroft-Gault след 144- седмично лечение е -15,1 ± 165 ml/min в групата на комбинирано лечение с атазанавир, усилен с кобицистат плюс емтрицитабин и тенофовир DF с фиксирани дози, и -8,0 ± 16,8 ml/min в групата на комбинирано лечение с атазанавир, усилен с ритонавир плюс емтрицитабин и тенофовир DF с фиксирани дози.

Ефекти върху черния дроб

В проучване GS-US-216-0114, през 144-седмичния период на лечение, често се наблюдава хипербилирубинемия (> 1 x ГГН): 97,7% в групата на комбинирано лечение с атазанавир, усилен с кобицистат плюс емтрицитабин и тенофовир DF с фиксирани дози, и 97,4% в групата на комбинирано лечение с атазанавир, усилен с ритонавир плюс емтрицитабин и тенофовир DF с фиксирани дози. Все пак, по-висок процент пациенти в групата на атазанавир, усилен с кобицистат, са показали повишения на общия билирубин > 2 x ГГН отколкото в групата на атазанавир, усилен с ритонавир (88,0% спрямо 80,9%). Процентът на прекъсналите приложението на проучвания лекарствен продукт поради свързани с билирубин нежелани реакции е нисък и сходен за двете групи (4,9% в групата на кобицистат и 4,0% в групата на ритонавир). Отбелязано е повишение > 3 x ГГН на аланин аминотрансферазата или аспартат аминотрансферазата при 12,8% от участниците в групата с кобицистат и 9,0% в групата с ритонавир.

Промени в лабораторните показатели

Най-често съобщаваната промяна в лабораторните показатели, при пациенти на режими, съдържащи атазанавир и един или повече NRTIs, е повишение на общия билирубин, съобщавано предимно като повишен индиректен [неконюгиран] билирубин (87% степен 1, 2, 3 или 4). Повишение на общия билирубин степен 3 или 4 е наблюдавано при 37% (6% степен 4). Сред пациентите, подложени на антиретровирусно лечение, лекувани с атазанавир 300 mg веднъж дневно със 100 mg ритонавир веднъж дневно с медиана на

продължителност 95 седмици, 53% имат повишение на общия билирубин степен 3-4 . Сред пациентите, неподлагани на антиретровирусно лечение, лекувани с атазанавир 300 mg веднъж дневно и със 100 mg ритонавир веднъж дневно с медиана на продължителност 96 седмици, 48% имат повишение на общия билирубин степен 3-4 (вж. точка 4.4).

Други значими промени в лабораторните показатели (степен 3 или 4), наблюдавани при ≥ 2% от пациентите на режими, които съдържат атазанавир и един или повече NRTIs, са: повишена креатинкиназа (7%), повишена ALT/SGPT (5%), понижен брой неутрофили (5%), повишена

AST/SGOT (3%) и повишена липаза (3%).

2% от пациентите, лекувани с атазанавир, са имали конкурентно повишение степен 3-4 на ALT/AST и степен 3-4 на общия билирубин.

Педиатрична популация В клинични проучвания при педиатрични пациенти от 3-месечна до 18-годишна възраст,

средната продължителност на лечението с атазанавир е била 115 седмици. Профилът на безопасност при тези пациенти като цяло е бил сравним с наблюдавания при възрастни пациенти. При педиатричните пациенти е съобщаван асимптомен атриовентрикуларен блок първа степен (23%) и втора степен (1%). Най-честото отклонение в лабораторните показатели

при педиатричните пациенти, приемащи атазанавир, е било повишение на общия билирубин (≥ 2,6 пъти ГГН, степен 3-4) при 45% от пациентите.

Други специални популации

Пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит В и/или С

От 1 151 пациенти, приемали атазанавир 400 mg веднъж дневно, 177 са били коинфектирани с хроничен хепатит B или C, а от 655 пациенти, приемали атазанавир 300 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно, 97 пациенти са били коинфектирани с хроничен хепатит B или C. При коинфектираните пациенти, вероятността за повишени трансаминази на изходно ниво е била по-голяма, отколкото при пациентите без хроничен вирусен хепатит. Не е установено различие по отношение на честотата на повишение на билирубина между тези две групи (със или без вирусен хепатит). Честотата на развит в хода на лечението хепатит или повишени трансаминази, при пациентите, коинфектирани с вируса на хепатит е била сравнима между групите на атазанавир и компараторите (вж. точка 4.4).

Пациенти с коинфекция с вируса на хроничен хепатит B или хепатит С

In GS-US-216-0114, 3.6% of subjects were hepatitis B virus surface antigen positive and 5.3% were hepatitis C virus seropositive. Subjects with significant liver function test abnormalities generally had abnormal baseline transaminases (AST or ALT), underlying chronic or acute hepatitis B or C co- infection, concomitant hepatotoxic medications (e.g., isoniazid), or a medical history of alcoholism or alcohol abuse.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Опитът при остро предозиране с EVOTAZ при хора е ограничен.

Няма специфичен антидот при предозиране с EVOTAZ. Ако настъпи предозиране с EVOTAZ, пациентът трябва да бъде наблюдаван за признаци на токсичност. Лечението трябва да се състои от общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели и ЕКГ, както и проследяване на клиничния статус на пациента. Тъй като атазанавир и кобицистат се метаболизират екстензивно в черния дроб и се свързват във висока степен с протеините е малко вероятно диализата да е от полза за отстраняване на този лекарствен продукт от организма в значима степен.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение; антивирусни средства за лечение на ХИВ инфекции, комбинации. ATC код: J05AR15

Механизъм на действие

EVOTAZ е комбинация с фиксирани дози от антивирусното лекарство атазанавир, усилено с фармакокинетичния енхансер кобицистат.

Атазанавир

Атазанавир е азапептиден HIV-1 протеазен инхибитор (PI). Той селективно инхибира вирус- специфичното действие на вирусните Gag-Pol протеини в инфектираните с HIV-1 клетки, като по този начин предотвратява размножаването на вирионите и инфектирането на нови клетки.

Кобицистат

По своя механизъм на действие кобицистат е селективен инхибитор на цитохром P450 от подсемейството CYP3A. Инхибирането на CYP3A-медиирания метаболизъм от кобицистат повишава системната експозиция на субстратите на CYP3A, като атазанавир, когато бионаличността е ограничена и полуживотът е скъсен поради CYP3A-зависим метаболизъм.

Антивирусна активност in vitro

Атазанавир

Атазанавир проявява анти-HIV-1 (включително всички тествани щамове) и анти-HIV-2 активност в клетъчни култури.

Кобицистат

Кобицистат няма антивирусна активност.

Фармакодинамични ефекти

Ефект на кобицистат върху фармакокинетиката на атазанавир

Антиретровирусният ефект на EVOTAZ се дължи на компонента атазанавир. Активността на кобицистат като фармакокинетичен енхансер на атазанавир е показана при фармакокинетични проучвания. В тези фармакокинетични проучвания експозицията на атазанавир 300 mg с кобицистат 150 mg съответства на експозицията, наблюдавана при усилване с ритонавир

100 mg. EVOTAZ е биоеквивалент на атазанавир 300 mg веднъж дневно в комбинация с кобицистат 150 mg веднъж дневно, прилагани едновременно като единични средства (вж. точка 5.2).

Клинична ефикасност и безопасност

При лечение на нелекувани преди това пациенти, инфектирани с HIV-1

Безопасността и ефикасността на атазанавир с кобицистат при пациенти, инфектирани с HIV-1 са оценени в рандомизираното, двойносляпо, активно контролирано проучване фаза 3 GS-US- 216-0114 при пациенти, инфектирани с HIV-1 с изчислен креатининов клирънс на изходно ниво над 70 ml/min, които не са лекувани преди това (n = 692).

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или атазанавир 300 mg с кобицистат 150 mg веднъж дневно, или атазанавир 300 mg с ритонавир 100 mg веднъж дневно, всеки прилаган с фиксирана фонова терапия, включваща тенофовир DF 300 mg и емтрицитабин 200 mg, прилагани като комбинирана таблетка с фиксирана доза. Рандомизацията е стратифицирана чрез скрининг на ниво HIV-1 РНК (≤ 100 000 копия/ml или

> 100 000 копия/ml). Степента на вирусологичния отговор е оценена и в двете групи на лечение

ивирусологичният успех е дефиниран като постигане на неоткриваем вирусен товар (< 50 HIV- 1 РНК копия/ml). Известно е, че на изходно ниво вирусите са чувствителни към атазанавир, емтрицитабин и тенофовир DF.

Демографските и изходните характеристики са сходни при групите на лечение с атазанавир, в комбинация с кобицистат, и атазанавир, в комбинация с ритонавир. Медианата на възрастта на участниците е 36 години (диапазон: Meдианата на изходните стойности на плазмената HIV-1

РНК е 4,81 log10 копия/ml (диапазон: The median baseline CD4+ cell count was 352 cells/mm3 (range: 1-1455) and 16.9% had CD4+ cell counts ≤200 cells/mm3. Процентът на участниците с изходен вирусен товар>100,000 копия/ml е 39,7%. Резултатите от лечението на

седмици 48 и 144 за проучването GS-US-216-0114 са представени в Таблица 3. 38

Taблица 3: Вирусологичен резултат от рандомизирано лечение при проучване GS-US-216- 0114 на седмици 48a и 144б

 

Седмица 48

Седмица 144

 

Aтазанавир

Aтазанавир

Aтазанавир с

Aтазанавир

 

с

с ритонавире

кобицистате

с ритонавире

 

кобицистате

(n = 348)

(n = 344)

(n = 348)

 

(n = 344)

 

 

 

Вирусологичен успех

85%

87%

72%

74%

HIV-1 РНК <50 копия/ml

 

 

 

 

Разлика в лечението

-2,2% (95% CI

= -7,4%, 3,0%)

-2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%)

Вирусологичен неуспехв

6%

4%

8%

5%

Липса на вирусологични

9%

9%

20%

21%

данни във времевия

 

 

 

 

прозорец на седмица 48

 

 

 

 

или седмица 144

 

 

 

 

Прекратен прием на

6%

7%

11%

11%

изпитваното лекарство

 

 

 

 

поради нежелано събитие

 

 

 

 

или смъртг

 

 

 

 

Прекратен прием на

3%

2%

8%

10%

изпитваното лекарство по

 

 

 

 

други причини и

 

 

 

 

последни измерени

 

 

 

 

стойности на HIV-1 РНК

 

 

 

 

<50 копия/mlд

 

 

 

 

Липсващи данни във

0%

0%

< 1%

< 1%

времевия прозорец, но

 

 

 

 

при продължаващ прием

 

 

 

 

на изпитваното лекарство

 

 

 

 

а Времевият прозорец на седмица 48 е между ден 309 и 378 (включително).

б Времевият прозорец на седмица 144 е между ден 967 и 1 050 (включително).

в Включва участници, които са имали ≥50 копия/ml във времевия прозорец на седмица 48 или 144 , участници, които рано са прекратили участието си в проучването поради липса или загуба на ефикасност, участници, които са прекратили участието си поради причини, различни от нежелано събитие, смърт или липса или загуба на ефикасност и са имали вирусен товар ≥50 копия/ml при прекратяване на участието.

гВключва учaстници, които са прекратили участието си поради нежелано събитие или смърт във всеки един момент от ден 1 до края на времевия прозорец, ако това е довело до липса на вирусологични

данни относно лечението по време на определения времеви прозорец.

д Включва участници, които са прекратили участието си по причини различни от нежелано събитие, смърт или липса или загуба на ефикасност, напр. оттеглено съгласие, загубени за проследяване.

е Плюс фонова терапия с комбинация от фиксирани дози емтрицитабин 200 mg и тенофовир

DF 300 mg.

Атазанавир с кобицистат и комбинация от фиксирани дози емтрицитабин и тенофовир DF показва не по-малка ефикасност от атазанавир с ритонавир и комбинация от фиксирани дози емтрицитабин и тенофовир DF по отношение на постигане на HIV-1 РНК <50 копия/ml.

В проучването GS-US-216-0114, средното повишение на броя на CD4+ клетките на седмици 48 и 144, в сравнение с изходно ниво, са 213 и 310 клетки/mm3 при участниците на лечение с атазанавир, усилен с кобицистат, и съответно 219 и 332 клетки/mm3 при пациенти, получаващи атазанавир, усилен с ритонавир.

Резистентност

Профилът на резистентност на EVOTAZ се определя от атазанавир. Кобицистат не предизвиква мутации на резистентност на HIV поради липса на антивирусна активност.

Атазанавир

В клинични проучвания при пациенти, при които не е провеждано антиретровирусно лечение, които са лекувани с неусилен атазанавир, I50L замяната, понякога в комбинация с A71V промяна, е знаковата замяна при резистентност към атазанавир. Степента на резистентност към атазанавир варира от 3,5- до 29-кратно увеличение, без данни за фенотипна кръстосана резистентност към други PIs. За допълнителна информация вижте Кратката характеристика на продукта REYATAZ.

Атазанавир с кобицистат

Има ограничени данни относно развитие на резистентност към атазанавир, усилен с кобицистат.

В анализ на участници с неуспех на терапията, получавали атазанавир 300 mg, прилаган едновременно с кобицистат 150 mg в проучване GS-US-216-0114 през седмица 144, оценяеми генотипни данни от сдвоени изолати от изходно ниво и неуспешна терапия са налични за всички 21 случая на вирусологичен неуспех в тази група (6%, 21/344). От 21 участници 3 са развили свързана с резистентност към емтрицитабин замяна M184V. Нито един участник не е развил свързана с резистентност към тенофовир замяна K65R или K70E, или някаква замяна, свързана с първична резистентност към протеазни инхибитори. В групата пациенти, получавали атазанавир 300 mg прилаган едновременно с ритонавир 100 mg, оценяеми генотипни данни са налични за всички 19 случая на вирусологичен неуспех (5%, 19/348). От 19- имата пациенти един е развил свързаната с резистентност към емцитабин субституция M184V, без субституции, свързани с резистентност към тенофовир или протеазен инхибитор.

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага от задължението за предоставяне на резултатите от

проучванията с EVOTAZ за лечение на HIV-1 инфекция (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Една таблетка EVOTAZ е биоеквивалентна на една капсула атазанавир (300 mg) плюс една таблетка кобицистат (150 mg) след приложение на единична перорална доза с лека храна при здрави доброволци (n= 62).

Следните данни отразяват фармакокинетичните свойства на атазанавир в комбинация с кобицистат или на отделните компоненти на EVOTAZ.

Абсорбция

В проучване, в което HIV-инфектирани пациенти (n= 22) са инструктирани да приемат атазанавир 300 mg с кобицистат 150 mg веднъж дневно с храна, стойностите в стационарно

състояние за атазанавир Cmax, AUCtau и Ctau (средно SD) са 3,9 ± 1,9 μg/ml, 46,1 ± 26,2 μg•hr/ml и 0,80 ± 0,72 μg/ml, съответно. Стойностите в стационарно състояние за кобицистат Cmax, AUCtau

и Ctau (средно ± SD) са 1,5 ± 0,5 μg/ml, 11,1 ± 4,5 μg•hr/ml и 0,05 ± 0,07 μg/ml, съответно (n= 22).

Ефект на храната

Приложението на единична доза EVOTAZ с лека храна (336 kcal, 5,1 g мазнини, 9,3 g протеини)

води до 42% повишение на Cmax на атазанавир, с 28% повишение на AUC на атазанавир, с 31% повишение на Cmax на кобицистат, и с 24% повишение на AUC на кобицистат, в сравнение с

прием на гладно. Приложението на единична доза EVOTAZ с богата на мазнини храна

(1 038 kcal, 59 g мазнини, 37 g протеини) води до 14% понижение на Cmax на атазанавир без

промяна в AUC на атазанавир или експозицията на кобицистат (Cmax, AUC) в сравнение с прием на гладно. 24-часовата концентрация на атазанавир след прием на богата на мазнини храна се повишава приблизително с 23% поради забавена абсорбция; медианата на Tmax се повишава

от 2,0 на 3,5 часа. Стойностите на Cmax и AUC намаляват с 36% и 25% след прием на богата на мазнини храна в сравнение съответно с прием на лека храна; въпреки това, 24-часовата

концентрация на атазанавир е сходна, когато EVOTAZ се приема както с лека, така и с богата на мазнини храна. За повишаване на бионаличността EVOTAZ трябва да се приема с храна.

Разпределение

Атазанавир

Атазанавир се свързва 86% със серумните протеини в при концентрации, вариращи

от 100 до 10 000 ng/ml. Атазанавир се свързва както с алфа-1-киселия гликопротеин (AAG), така и с албумина в сходна степен (съответно 89% и 86%, при 1 000 ng/ml). В проучване с многократно приложение на 400 mg атазанавир веднъж дневно с лека храна за период

от 12 седмици при HIV-инфектирани пациенти, атазанавир е установен в цереброспиналната и семенна течност.

Кобицистат

Кобицистат се свързва с човешките плазмени протеини в 97-98%, а средното съотношение кръв/плазма на концентрацията на лекарството е приблизително 2.

Биотрансформация

Атазанавир

In vitro проучвания при хора с помощта на човешки чернодробни микрозоми показват, че атазанавир се метаболизира предимно чрез CYP3A4 до окислени метаболити. След това метаболитите се екскретират с жлъчката под формата както на несвързани, така и на глюкуронирани метаболити. Допълнителните второстепенни метаболитни пътища включват N- деалкилиране и хидролиза. Характеризирани са два второстепенни метаболита на атазанавир в плазмата. Нито единия, нито другият метаболит са показали in vitro антивирусна активност.

Кобицистат

Кобицистат се метаболизира чрез окисление, медиирано основно чрез CYP3A и в по-малка степен чрез CYP2D6, и не претърпява глюкурониране. След перорално приложение на [14C]кобицистат, 99% от циркулиращото радиоактивно вещество в плазмата е непроменен кобицистат. В урината и фекалиите се установяват ниски нива на метаболити, които нямат отношение към инхибиращата активност на кобицистат по отношение на CYP3A.

Елиминиране

Атазанавир

След единична доза от 400 mg [14C] атазанавир, 79% и 13% радиоактивно вешество е установено съответно във фецеса и урината. Непромененото лекарство във фецеса и урината е съответно около 20% и 7% от приетата доза. След 2-седмично приложение на 800 mg веднъж дневно, 7% от лекарството се екскретира чрез урината в непроменен вид. При инфектирани с HIV възрастни пациенти (n= 33, комбинирани проучвания) средният полуживот на атазанавир в интервала между дозите е 12 часа в стационарно състояние след прием на 300 mg дневно заедно с ритонавир 100 mg, веднъж дневно, с лека храна.

Кобицистат

След перорално приложение на [14C] кобицистат, 86% и 8,2% от дозата се откриват съответно във фецеса и урината. Медианата на терминалния плазмен полуживот на кобицистат след приложение на кобицистат е приблизително 3-4 часа.

Линейност/нелинейност

Атазанавир

Атазанавир демонстрира нелинейна фармакокинетика с повишения в стойностите на AUC и Cmax, по-големи от пропорционални на дозата, в диапазона от 200 mg до 800 mg веднъж дневно.

Кобицистат

Експозициите на кобицистат са нелинейни и по-големи от пропорционални на дозата в диапазона от 50 mg до 400 mg, което съответства на механизма на действие на инхибитор на

CYP3A.

Специални популации

Бъбречно увреждане Атазанавир

При здрави индивиди, бъбречното елиминиране на непроменен атазанавир е около 7% от приложената доза. Липсват фармакокинетични данни за атазанавир в комбинация с кобицистат при пациенти с бъбречна недостатъчност. Атазанавир е проучван при възрастни пациенти с тежко бъбречно увреждане (n= 20), включително при такива на хемодиализа, при многократно прилагане на 400 mg веднъж дневно. Въпреки че това проучване представя някои ограничения (т.е. не са проучвани концентрациите на несвързания лекарствен продукт), резултатите предполагат, че фармакокинетичните параметри на атазанавир са понижени с 30% до 50% при пациенти на хемодиализа в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Механизмът на това понижаване не е известен. (вижте точки 4.2 и 4.4.).

Кобицистат

Проучване на фармакокинетиката на кобицистат е проведено при участници, неинфектирани с HIV-1, с тежко бъбречно увреждане (изчислен креатининов клирънс под 30 ml/min). Не са наблюдавани значими разлики във фармакокинетиката на кобицистат между участниците с тежко бъбречно увреждане и здравите участници, което съответства на ниския бъбречен клирънс на кобицистат.

Чернодробно увреждане Атазанавир

Атазанавир се метаболизира и елиминира главно през черния дроб. Не е проучено влиянието на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на атазанавир, прилаган с кобицистат. При пациенти с нарушение на чернодробната функция се очаква повишаване на концентрациите на атазанавир прилаган с кобицистат (вж. точки 4.2 и 4.4).

Кобицистат

Кобицистат се метаболизира и елиминира основно чрез черния дроб. Проучване на фармакокинетиката на кобицистат е проведено при участници, неинфектирани с HIV-1, с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh Клас B). Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на кобицистат между участниците с умерено увреждане и здрави участници. Ефектът на тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh Клас С) върху фармакокинетиката на кобицистат не е проучен.

Старческа възраст

Фармакокинетиката на атазанавир и кобицистат, поотделно или в комбинация, не е оценена при пациенти в старческа възраст (65 години и по-възрастни).

Педиатрична популация

Няма данни за фармакокинетиката на атазанавир и кобицистат в комбинация при педиатрични пациенти.

Пол

Няма клинично значими разлики във фармакокинетиката, свързани с пола, за атазанавир или кобицистат.

Раса

Няма клинично значими разлики във фармакокинетиката, свързани с етническа принадлежност, за атазанавир или кобицистат.

5.3Предклинични данни за безопасност

В3 -месечно проучване за перорална токсичност с комбинация от атазанавир и кобицистат при плъхове, не са установени явни токсикологични взаимодействия, тъй като не е наблюдавана адитивна или синергична токсичност. При сравнение с техните профили, когато се прилагат поотделно, всички находки могат да се дължат на атазанавир или на кобицистат.

Ведно фармакологично ex vivo проучване при зайци, изолирани сърца са били изложени на атазанавир, кобицистат или на атазанавир и кобицистат в комбинация. Всяко лекарствено средство поотделно е имало ефект върху съкращенията на лявата камера и удължаването на PR интервала при концентрации най-малко 35 пъти по-високи от концентрациите на несвързан

атазанавир и кобицистат при препоръчителната доза при хора Cmax. При прилагане в комбинация, не се наблюдават ясни адитивни или синергични сърдечносъдови ефекти при концентрации на атазанавир и кобицистат, най-малко 2 пъти по-високи от концентрациите на несвързан атазанавир и кобицистат - Cmax при препоръчителната доза при хора.

Следните данни отразяват предклиничните резултати за безопасност за отделните активни съставки на EVOTAZ.

Атазанавир Резултатите от токсикологични проучвания с многократно прилагане, проведени при мишки,

плъхове и кучета, показват, че свързаните с атазанавир ефекти са ограничени предимно върху черния дроб и като цяло включват минимално до леко повишение на серумния билирубин и чернодробните ензими, хепатоцелуларна вакуолизация и хипертрофия, като само при женските мишки е наблюдавана и некроза на единични клетки в черния дроб. Системната експозиция на атазанавир при мишки (мъжки), плъхове и кучета, при дози, свързани с чернодробни промени, е най-малко равна на тази, наблюдавана при човека, при прилагане на 400 mg веднъж дневно. При женски мишки, експозицията на атазанавир, при доза, водеща до некроза на единични клетки, е 12 пъти по-висока от тази при човека, при прилагане на 400 mg веднъж дневно. Серумният холестерол и глюкозата са били минимално до леко увеличени при плъхове, но не и при мишки и кучета.

При in vitro условия клонирани човешки калиеви канали от сърдечна тъкан, hERG, се инхибират с 15% при концентрация (30 μM) на атазанавир, което отговаря на 30 пъти концентрацията на несвързаното лекарство при Cmax при човека. Подобни концентрации на атазанавир повишават с 13% продължителността на акционния потенциал (APD90) при проучване върху влакната на Purkinje при зайци. Елекрокардиографски промени (синусова брадикардия, удължаване на PR интервала, удължаване на QT интервала и удължаване на QRS комплекса) са наблюдавани само в рамките на първоначалното 2-седмично проучване за токсичност при перорално приложение, при кучета. При следващите 9-месечни проучвания за токсичност при перорално приложение при кучета, не са наблюдавани електрокардиографски промени, свързани с лечението. Клиничната значимост на тези предклинични данни все още не е установена. Възможността за поява на сърдечни ефекти при приложението на този продукт при хора не може да бъде изключена (вж. точки 4.4 и 4.8). В случай на предозиране трябва да се има предвид възможността за удължаване на PR интервала (вж. точка 4.9).

При проучвания върху фертилитета и ранното ембрионално развитие при плъхове, атазанавир променя естралния цикъл, без да оказва ефект върху чифтосването и фертилитета. Не е наблюдаван тератогенен ефект при плъхове или зайци при токсични за майката дози. При бременни зайци, са наблюдавани макроскопски стомашни и интестинални лезии при мъртви или умиращи женски, при дози при майката, 2 и 4 пъти по-високи от най-високата доза, приложена по време на окончателното проучване за ембрионално развитие. При пре- и постнаталната оценка на развитието при плъхове, атазанавир води до преходно редуциране на телесното тегло на потомството при токсична за майката доза. Системната експозиция на атазанавир при токсични за майката дози е най-малко равна или малко по-голяма от тази, наблюдавана при човека, при приложение на 400 mg веднъж дневно.

Атазанавир е негативен при тест на Ames за обратни мутации, но индуцира хромозомни аберации in vitro както при липсата, така и при наличието на метаболитно активиране. В in vivo проучвания при плъхове, атазанавир не води до образуването на микронуклеуси в костния мозък, увреждане на ДНК в дуоденума (комета анализ) или непланирана репарация на ДНК в черния дроб при плазмени и тъканни концентрации, превишаващи кластогенните in vitro.

При дългосрочни проучвания за канцерогенност на атазанавир при мишки и плъхове, е наблюдавана повишена честота на доброкачествен аденом на черния дроб само при женски мишки. Това вероятно се дължи на цитотоксичните чернодробни промени, манифистирани с некроза на единични клетки, и се смята, че няма значение при човека, при очакваните терапевтични експозиции. Няма данни за туморогенност при мъжки мишки и плъхове.

При in vitro проучване за дразнене на очите, атазанавир води до помътняване на говежда роговица, което показва, че може да има дразнещ ефект върху очите при директен контакт с тях.

Кобицистат Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните

проучвания за токсичност при многократно прилагане, генотоксичност, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието. Не са наблюдавани тератогенни ефекти при проучвания за токсичност за развитието при плъхове и зайци. При плъхове са настъпили промени в осификацията на гръбначния стълб и сегментите на гръдната кост на фетусите при доза, която води до значителна токсичност за майката.

Ex vivo проучвания при зайци и in vivo проучвания при кучета предполагат, че кобицистат има малък потенциал за удължаване на QT интервала и може леко да удължи PR интервала, както и да понижи левокамерната функция при средни концентрации поне 10 пъти по-високи от експозицията при хора при препоръчителна дневна доза от 150 mg.

Едно дългосрочно проучване за карциногенност на кобицистат при плъхове разкрива туморогенен потенциал, специфичен за този животински вид, за който се приема, че не е от значение за хората. Дългосрочно проучване за карциногенност при мишки не показва карциногенен потенциал.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Ядро на таблетката микрокристална целулоза (E460(i)) кроскармелоза натрий (E468) натриев нишестен гликолат кросповидон (E1202)

стеаринова киселина (E570) магнезиев стеарат (E470b) хидроксипропилцелулоза (E463) силициев диоксид (E551)

Филмово покритие

хипромелоза (хидроксипропилметилцелулоза, E464) титанов диоксид (E171)

талк (E553b)

триацетин (E1518)

червен железен оксид (E172)

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

2 години

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE), с полипропиленова, защитена от деца запушалка. Всяка бутилка съдържа 30 филмирани таблетки и сушител силикагел.

Предлагат се следните опаковки: картонена опаковка, съдържаща 1 бутилка с 30 филмирани таблетки и картонена опаковка, съдържаща 90 (3 бутилки по 30) филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/15/1025/001-002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 13 юли 2015 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта