Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exelon (rivastigmine) – кратка характеристика на продукта - N06DA03

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоExelon
ATC кодN06DA03
Веществоrivastigmine
ПроизводителNovartis Europharm Ltd

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Exelon 1,5 mg твърди капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа ривастигмин хидрогентартрат, съответстващ на 1,5 mg ривастигмин

(rivastigmine).

За пълния списък помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърди капсули

Почти бял до бледожълт прах в капсула с жълта капачка и жълто тяло с отпечатан надпис в червено “EXELON 1,5 mg” върху тялото.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Симптоматично лечение на лека до умерено тежка Алцхаймерова деменция. Симптоматично лечение на лека до умерено тежка деменция при пациенти с идиопатична болест на Паркинсон.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и да се следи от лекар с опит в диагностиката и лечението на Алцхаймерова деменция или деменция, свързана с болестта на Паркинсон. Диагнозата трябва да се постави съгласно съвременните препоръки. Лечението с ривастигмин трябва да се започне единствено, ако има човек, който редовно ще следи приема на лекарствения продукт от пациента.

Дозировка Ривастигмин трябва да се прилага два пъти на ден със закуската и вечерята. Капсулите трябва да се поглъщат цели.

Начална доза

1,5 mg два пъти на ден.

Титриране на дозата

Началната доза е 1,5 mg два пъти на ден. Ако тази доза е с добра поносимост след минимум две седмици лечение, дозата може да се повиши до 3 mg два пъти на ден. Последващите повишения до 4,5 mg и след това до 6 mg два пъти на ден трябва също да се основават на добрата поносимост на настоящата доза и могат да се обмислят след минимум две седмици лечение с това ниво на дозата.

Ако по време на лечението се наблюдават нежелани реакции (напр. гадене, повръщане, коремни болки и загуба на апетит), отслабване на тегло или влошаване на екстарпирамидните симптоми (напр. тремор) при пациентите с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, те могат да се преодолеят чрез пропускане на една или повече дози. Ако нежеланата реакция персистира, дневната доза трябва временно да се понижи до предходната доза с добра поносимост или да се спре лечението.

Поддържаща доза

Ефективната доза е 3 до 6 mg два пъти на ден. За да се постигне максимална терапевтична полза, пациентите трябва да се поддържат на най-високата добре поносима доза. Препоръчваната максимална дневна доза е 6 mg два пъти на ден.

Поддържащото лечение може да се продължи докато се наблюдава терапевтична полза за пациента. Затова клиничната полза от ривастигмин трябва да се преоценява редовно, особено за пациентите, лекувани с дози под 3 mg два пъти на ден. Ако след 3 месеца лечение с поддържаща доза степента на влошаването на симптомите на деменцията на пациенти не се повлиява в благоприятна посока, лечението трябва да се спре. Спирането на лечението трябва да се обмисли и когато няма повече доказателства за терапевтичен ефект.

Индивидуалният отговор към ривастигмин не може да се предвиди. Въпреки това по-голям терапевтичен ефект се наблюдава при пациентите с болест на Паркинсон с умерено тежка деменция. Подобно на това по-голям ефект се наблюдава при пациентите с болест на Паркинсон със зрителни халюцинации (вж. точка 5.1).

Лечебният ефект не е изследван при плацебо-контролирани проучвания с продължителност повече от 6 месеца.

Повторно започване на терапия

Ако лечението е прекъснато за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 1,5 mg два пъти на ден. Титрирането на дозата след това трябва да се извършва както е описано по-горе.

Бъбречно и чернодробно увреждане Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно или

чернодробно увреждане. Независимо от това, поради повишената експозиция при тези популации трябва стриктно да се следват препоръките за титриране в зависимост от индивидуалната поносимост, тъй като пациентите с клинично значимо бъбречно или чернодробно увреждане могат да получат повече дозозависими нежелани реакции. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане, независимо от това, Exelon капсули може да се прилага в тази пациентска популация, при стриктно проследяване (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на Exelon в педиатричната популация при лечението на болест на Алцхаймер.

4.3Противопоказания

Употребата на това лекарство е противопоказана при пациенти с известна свръхчувствителност към активното вещество ривастигмин, към други карбаматни производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предшестваща анамнеза за реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир (вж. точка 4.4).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Честотата и тежестта на нежеланите реакции обикновено нараства при по-високите дози. Ако лечението се прекъсне за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 1,5 mg два пъти на ден, за да се намали вероятността за нежалани реакции (напр. повръщане).

При прилагане на ривастигмин пластир може да възникнат кожни реакции на мястото на приложение и обикновено са леки или умерени по тежест. Тези реакции не са сами по себе си признак на алергизиране. Все пак, употребата на ривастигмин пластир може да доведе до алергичен контактен дерматит.

Алергичен контактен дерматит трябва да се подозира, ако реакцията на мястото на приложение е разпространена извън границите на пластира, ако има данни за по-интензивна локална реакция (напр. увеличаващ се еритем, едем, папули, везикули) и ако симптомите не се повлияват значително в рамките на 48 часа след премахване на пластира. В тези случаи лечението трябва да се спре (вж. точка 4.3).

Пациентите, при които се развият реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир и които все още се нуждаят от лечение с ривастигмин, след отрицателен тест за алергия и под строг медицински контрол, трябва да преминат към перорално лечение с ривастигмин. Възможно е някои пациенти, чувствителни към ривастигмин при експозиция на ривастигмин пластир, да не могат да приемат ривастигмин под каквато и да е форма.

Има редки постмаркетингови съобщения за пациенти, при които е наблюдаван алергичен дерматит (дисеминиран), след приложение на ривастигмин, независимо от начина на приложение (перорален, трансдермален). В тези случаи лечението трябва да се прекрати (вж. точка 4.3).

Пациентите и обгрижващите ги трябва да бъдат инструктирани.

Титриране на дозата: Наблюдавани са нежеланите реакции (напр. хипертония и халюцинации при пациенти с Алцхаймерова деменция и влошаване на екстрапрамидните симптоми, особено на тремора, при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон) скоро след повишаване на дозата. Те могат да отговорят на понижаването на дозата. В други случаи Exelon е бил прекъснат (вж. точка 4.8).

Стомашно-чревни нарушения като гадене, повръщане и диария, са дозозависими, и може да настъпят най-вече при започване на лечението и/или повишаване на дозата (вж. точка 4.8). Тези нежелани реакции възникват най-често при жени. При пациенти, които показват признаци и симптоми на дехидратация, в резултат на продължително повръщане или диария, може да се предпиемат интравенозни вливания, намаляване на дозата или спиране на терапията, ако бъдат открити и лекувани навреме. Дехидратацията може да доведе до сериозни последствия.

При пациентите с болест на Алцхаймер може да се понижи теглото. Инхибиторите на холинестеразата, включително ривастигмин, са свързани с отслабване на тегло при тези пациенти. По време на терапията трябва да се следи теглото на пациента.

В случай на тежко повръщане свързано с лечението с ривастигмин, е необходимо да се извърши подходящо коригиране на дозата според препоръките в точка 4.2. Някои случаи на тежко повръщане са свързани с руптура на хранопровода (вж. точка 4.8). Подобни събития настъпват особенно след повишаване на дозата или при високи дози ривастигмин.

Ривастигмин може да причини брадикардия, което е рисков фактор за възникване на torsade de pointes, предимно при пациенти с други рискови фактори. Препоръчва се повишено внимание при пациентите с по-висок риск за развитие на torsade de pointes, например такива с декомпенсирана сърдечна недостатъчност, скорошен миокарден инфаркт, брадиаритмия и склонност към хипокалиемия или хипомагнезиемия, или приемащи по същото време лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват удължаване на QT интервала и/или torsade de pointes (вж. точки 4.5 и 4.8).

Трябва да се внимава с употребата на ривастигмин при пациенти със синдрома на болния синусов възел или нарушения на проводимостта (синоатриален блок, атриовентрикуларен блок) (вж. точка 4.8).

Ривастигмин може да причини повишение на секрецията на солна киселина в стомаха. Трябва да се внимава при лечение на пациенти с активни стомашни или дуоденални язви или пациенти с предиспозиция за тези заболявания.

Инхибиторите на холинестеразата трябва да се предписват внимателно при пациенти с анамнеза за астма или обструктивно белодробно заболяване.

Холиномиметиците могат да индуцират или да доведат до екзацербация на обструкция на пикочните пътища и припадъци. Препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти с предиспозиция за такива заболявания.

Не е изследвана употребата на ривастигмин при пациенти с тежка деменция при болестта на Алцхаймер или свързана с болестта на Паркинсон, други видове деменция или други типове разстройства на паметта (възрастов когнитивен упадък) и по тази причина не се препоръчва употребата при тези групи от пациенти.

Подобно на останалите холиномиметици ривастигмин може да доведе до екзацербация или да индуцира екстрапирамидни симптоми. Наблюдавани са влошаване (включително брадикинезия, дискинезия, нарушения на походката) и повишение на честотата или тежестта на тремора при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон (вж. точка 4.8). Тези реакции водят до спиране на ривастигмин в някои случаи (напр. спиране поради тремор 1,7% за ривастигмин спрямо 0% за плацебо). Препоръчва се клинично проследяване на тези нежелани реакции.

Специални популации При пациентите с клинично-значимо бъбречно или чернодробно увреждане може да се появят

повече нежелани реакции (вж. точки 4.2 и 5.2). Трябва стриктно да се спазват препоръките за титриране на дозата в зависимост от индивидуалната поносимост. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане. Независимо от това, Exelon може да се прилага в тази пациентска популация, при стриктно проследяване.

При пациентите с телесно тегло под 50 kg може да се появят повече нежелани реакции и е по- вероятно да преустановят лечението поради нежелани реакции.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Като холинестерзен инхибитор ривастигмин може да усили ефектите на мускулните релаксанти от сукцинилхолинов тип по време на анестезия. Препоръчва се повишено внимание при избора на средствата за анестезия. При необходимост може да се обмисли възможно коригиране на дозата или временно спиране на лечението.

Във връзка с фармакодинамичните ефекти и възможни добавъчни ефекти, ривастигмин не трябва да се дава заедно с други холиномиметични вещества. Ривастигмин може да повлияе действието на антихолинергичните лекарствени продукти (напр. оксибутинин, толтеродин).

При съвместна употреба на различни бета блокери (включително атенолол) и ривастигмин се съобщават добавъчни ефекти водещи до брадикардия (която може да доведе до синкоп). Очаква се сърдечно-съдовите бета блокери да бъдат свързани с по-голям риск, но има получени съобщения и от пациенти, използващи други бета блокери. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на ривастигмин с бета блокери и други средства, водещи до брадикардия (напр. клас III антиаритмични средства, калциеви антагонисти, дигиталисови гликозиди, пилокарпин).

Тъй като брадикардията представлява рисков фактор за развитие на torsades de pointes, комбинирането на ривастигмин с лекарства, които могат да предизвикат torsades de pointes, като например антипсихотици, напр някои фенотиазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензамиди (сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, халоперидол, дроперидол, цизарпид, циталопрам, дифеманил, еритромицин i.v., халофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин, трябва да става при повишено внимание, като може да се наложи и клинично мониториране (ЕКГ).

Не е наблюдавано фармакокинетично взаимодействие между ривастигмин и дигоксин, варфарин, диазепам или флуоксетин при проучвания със здрави доброволци. Повишението на протробиновото време, предизвикано от варфарин, не се повлиява от приложението на ривастигмин. Не са наблюдавани нежелани ефекти върху сърдечната проводимост след съвместното приложение на ривастигмин и дигоксин.

Съгласно данните за метаболизма на ривастигмин метаболитните взаимодействия с други лекарствени продукти изглеждат малко вероятни, въпреки че той може да инхибира медиирания от бутирилхолинестеразата метаболизъм на други вещества.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност При бременни животни ривастигмин и/или метаболитите преминават през плацентата. Не е

известно, дали това се случва и при хората. Няма клинични данни за случаи на експозиция при бременност. При пери-/постнатални проучвания при плъхове се наблюдава увеличинение на гестационното време. Ривастигмин не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене При животни ривастигмин се екскретира в млякото. Не е известно, дали ривастигмин се

ескретира в кърмата. Затова жените на лечение с ривастигмин не трябва да кърмят.

Фертилитет Няма наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета или репродуктивната

способност при плъхове (вж. точка 5.3). Ефектите на ривастигмин върху фертилитета при хора са неизвестни.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Болестта на Алцхаймер може да причини постепенно нарушаване на способността за шофиране или да компрометира способността за работа с машини. Освен това ривастигмин може да причини замаяност и сънливост главно при започване на лечението или повишаване на дозата. В резултат на това ривастигмин повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Следователно, способността на пациентите с деменция, които са на лечение с ривастигмин да продължат да шофират или работят със сложни машини, трябва редовно да се подлага на оценка от лекуващия лекар.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Най-често докладваните нежелани реакции (НЛР) са стомашно-чревни, включващи гадене

(38%) и повръщане (23%), особено по време на титриране на дозата. Доказано е, че пациентките, участвали в клинични проучвания, са по-склонни от мъжете към стомашно- чревни нежелани реакции и отслабване на тегло.

Таблично представяне на нежеланите реакции

Нежеланите реакции в Таблица 1 и Таблица 2 са изброени съгласно MedDRA – по системо- органни класове и по честота. Категориите честоти се определят съгласно следната конвенция:

много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000

до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Събрани са съобщения за следните нежелани реакции, изброени по-долу в Таблица 1, събрани при пациенти с Алцхаймерова деменция, лекувани с Exelon.

Таблица 1

Инфекции и инфестации

 

Много редки

Уринарна инфекция

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести

Анорексия

Чести

Намален апетит

С неизвестна честота

Дехидратация

Психични нарушения

 

Чести

Кошмари

Чести

Ажитираност

Чести

Обърканост

Чести

Тревожност

Нечести

Безсъние

Нечести

Депресия

Много редки

Халюцинации

С неизвестна честота

Агресивност, безпокойство

Нарушения на нервната система

 

Много чести

Замаяност

Чести

Главоболие

Чести

Сънливост

Чести

Тремор

Нечести

Синкоп

Редки

Припадъци

Много редки

Екстрапирамидни симптоми (включително влошаване на

 

болестта на Паркинсон)

Сърдечни нарушения

 

Редки

Стенокардия

Много редки

Сърдечни аритмии (напр. брадикардия,

 

атриовентрикуларен блок, предсърдно мъждене и

 

тахикардия)

С неизвестна честота

Синдром на болния синусов възел

Съдови нарушения

 

Много редки

Хипертония

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести

Гадене

Много чести

Повръщане

Много чести

Диария

Много чести

Загуба на апетит

Чести

Коремни болки и диспепсия

Редки

Стомашни и дуоденални язви

Много редки

Стомашно-чревни кръвоизливи

Много редки

Панкреатит

С неизвестна честота

Някои случаи на тежко повръщане се свързват с руптура

 

на хранопровода (вж. точка 4.4).

Хепатобилиарни нарушения

 

Нечести

Повишени чернодробни функционални показатели

С неизвестна честота

Хепатит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести

Хиперхидроза

Редки

Обрив

С неизвестна честота

Сърбеж, алергичен дерматит (дисеминиран)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести

Умора и астения

Чести

Неразположение

Нечести

Припадък

Изследвания

 

Чести

Загуба на тегло

При Exelon трансдермален пластир се наблюдават следните допълнителни нежелани реакции: делириум, пирексия, намален апетит, уринна инконтиненция (чести), психомоторна хиперактивност (нечести), еритем, уртикария, мехури, алергичен дерматит (с неизвестна честота).

Таблица 2 показва нежеланите реакции, съобщавани по време на клинични проучвания, проведени при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, лекувани с Exelon капсули.

Таблица 2

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести

Намален апетит

Чести

Дехидратация

Психични нарушения

 

Чести

Безсъние

Чести

Тревожност

Чести

Безпокойство

Чести

Зрителни халюцинации

Чести

Депресия

С неизвестна честота

Агресивност

Нарушения на нервната система

 

Много чести

Тремор

Чести

Замаяност

Чести

Сънливост

Чести

Главоболие

Чести

Болест на Паркинсон (влошаване)

Чести

Брадикинезия

Чести

Дискинезия

Чести

Хипокинезия

Чести

Ригидност тип “зъбчато колело”

Нечести

Дистония

Сърдечни нарушения

 

Чести

Брадикардия

Нечести

Предсърдно мъждене

Нечести

Атриовентрикулатен блок

С неизвестна честота

Синдром на болния синусов възел

Съдови нарушения

 

Чести

Хипертония

Нечести

Хипотония

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести

Гадене

Много чести

Повръщане

Чести

Диария

Чести

Болка в корема и диспепсия

Чести

Хиперсаливация

Хепатобилиарни нарушения

 

С неизвестна честота

Хепатит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести

Хиперхидроза

С неизвестна честота

Алергичен дерматит (дисеминиран)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести

Колапс

Чести

Умора и астения

Чести

Нарушения на походката

Чести

Паркинсонова походка

Следната допълнителна нежелана реакция е била наблюдавана при проучване при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, лекувани с Exelon трансдермален пластир: възбуда (чести).

Таблица 3 посочва броя и процента на пациентите от специфичното 24-седмично клинично проучване, проведено с Exelon при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, с предварително дефинирани нежелани събития, които могат да отразяват влошаване на симптомите на паркинсонизма.

Таблица 3

Предварително дефинирани нежелани събития,

Exelon

Плацебо

които могат да отразяват влошаване на

n (%)

n (%)

симптомите на паркинсонизма при пациенти с

 

 

 

 

деменция, свързана с болестта на Паркинсон

 

 

 

 

Общо изследвани пациенти

362 (100)

179 (100)

Общо пациенти с предварително дефинирани НС

(27,3)

(15,6)

Тремор

(10,2)

(3,9)

Припадък

21 (5,8)

11 (6,1)

Болест на Паркинсон (влошаване)

12 (3,3)

(1,1)

Хиперсаливация

(1,4)

 

Дискинезия

(1,4)

(0,6)

Паркинсонизъм

(2,2)

(0,6)

Хипокинезия

(0,3)

 

Нарушение на движението

(0,3)

 

Брадикинезия

(2,5)

(1,7)

Дистония

(0,8)

(0,6)

Патологична походка

(1,4)

 

Мускулна ригидност

(0,3)

 

Нарушение на равновесието

(0,8)

(1,1)

Мускулно-скелетна скованост

(0,8)

 

Ригидност

(0,3)

 

Моторна дисфункция

(0,3)

 

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Симптоми Повечето случаи на случайно предозиране не са свързани с клинични признаци и симптоми и

почти всички засегнати пациенти продължават лечението с ривастигмин 24 часа след предозирането.

Съобщавани са случаи на холинергична токсичност със симптоми, които се наблюдават при умерено мускариново отряване като миоза, зачервеняване на лицето, храносмилателни нарушения, включително коремна болка, гадене, повръщане и диария, брадикардия, бронхоспазъм и повишена бронхиална секреция, хиперхидроза, неволно уриниране и/или дефекация, лакримация, хипотония и повишено слюноотделяне.

В по-тежките случаи могат да се появят и никотинови ефекти като мускулна слабост, фасцикулации, гърчове и респираторен арест, с възможен фатален изход.

Освен това има постмаркетингови случаи на замаяност, тремор, главоболие, сънливост, обърканост, хипертония, халюцинации и общо неразположение.

Лечение Тъй като ривастигмин има плазмен полуживот от около 1 час и продължителност на

инхибиране на ацетилхолинестеразата от около 9 часа, препоръчва се при случаи на асимптоматично предозиране да не се прилага допълнителна доза ривастигмин през следващите 24 часа. Ако предозирането е съпроводено от тежко гадене и повръщане, трябва да се обсъди употребата на антиеметици. При нужда трябва да се предприеме симптоматично лечение за останалите нежелани реакции.

При значително предозиране може да се използва атропин. Препоръчва се начална доза от 0,03 mg/kg интравенозен атропин сулфат с последващи дози в зависимост от клиничния отговор. Не се препоръчва употребата на скополамин като антидот.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: психоаналептици, антихолинестеразни продукти, ATC код:

N06DA03

Ривастигмин е инхибитор на ацетил- и бутирилхолинестеразите от карбаматен тип, за който се счита, че улеснява холинергичната невротрансмисия чрез забавяне разграждането на ацетилхолина, освободен от функционално интактните холинергични неврони. Следователно ривастигмин може да има благоприятен ефект върху холинергично медиирания когнитивен дефицит при деменция, свързана с болестта на Алцхаймер или с болестта на Паркинсон.

Ривастигмин взаимодейства с прицелните ензими чрез образуване на ковалентно свързан комплекс, който временно инактивира ензимите. При здрави млади мъже пероралната доза от 13 mg понижава активността на ацетилхолинестеразарата (AChE) в цереброспиналната течност с приблизително 40% през първите 1,5 часа след приложението. Активността на ензима се връща до изходното ниво около 9 часа след постигана на максималния инхибиторен ефект. При пациенти с болест на Алцхаймер инхибирането на AChE в цереброспиналната течност от ривастигмин е дозозависимо до 6 mg два пъти дневно, която е най-високата проучвана доза. Инхибирането на активността на бутирилхолинетеразата в цереброспиналната течност при

14 пациенти с болест на Алцхаймер, лекувани с ривастигмин, е сходно с това на AChE.

Клинични проучвания при Алцхаймерова деменция Ефикасността на ривастигмин е установена чрез използване на три независими, област

специфични, оценъчни показателя, които се определят на периодични итервали по време на 6- месечните периоди на лечение. Тук се включват ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер – когнитивна подскала [Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale],

измерване на когнитивната функция, въз основа на поведението), CIBIC-Plus (Оценка на лекаря за положителна промяна, въз основа на интервю с пациента [Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus] - обща цялостна оценка на пациента от изследователя, включваща приноса на оказващато грижи лице) и PDS (Скала за прогресия на влошаването [Progressive Deterioration Scale] - оценка от страна на оказаващото грижи лице на ежедневните дейности, включително личната хигиена, храненето, обличането, домакинската работа като пазаруване, запазване на способността за ориентиране в околната среда, както и участие в дейности, свързани с финансови въпроси, и т.н.).

Изследваните пациенти имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от

10-24.

На Таблица 4. по-долу са дадени резултатите от пациентите с клинично значим отговор, обединени от две проучвания с гъвкава доза, от общо три основни 26-седмични многоцентрови проучвания при пациенти с лека до умерено тежка Алцхаймерова деменция. Клинично значимото подобрение при тези проучвания е дефинирано a priori като подобрение с поне

4 точки по ADAS-Cog, подобрние по CIBIC-Plus, или поне 10% подобрение по PDS.

Освен това на същата таблица е представена post hoc дефиницията на отговора. Вторичната дефиниция на отговора изискава подобрение по ADAS-Cog с 4 точки или повече, липса на влошаване по CIBIC-Plus и липса на влошаване по PDS. Средната действителна дневна доза за отговорилите пациенти в групата на 6-12 mg, според тази дефиниция, е 9,3 mg. Важно е да се отбележи, че скалите, използвани при това показание, се различават и директните сравнения на резултатите за различните терапевтични средства не са валидни.

Таблица 4

 

 

 

Пациенти с клинично значим отговор (%)

 

 

 

Intent to Treat група

Последно осъществено

 

 

 

 

 

наблюдение след това

 

Мярка за отговор

 

Ривастигмин

Плацебо

Ривастигмин

Плацебо

 

 

 

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: подобрение с

 

21***

25***

 

най-малко 4 точки

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: подобрение

 

29***

32***

 

PDS: подобрение с най-

 

26***

30***

 

малко 10%

 

 

 

 

 

 

Подобрение с най-малко

 

10*

12**

 

4 точки по ADAS-Cog без

 

 

 

 

 

 

влошаване по CIBIC-Plus

 

 

 

 

 

 

и PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Клинични проучвания при деменция, свързана с болестта на Паркинсон Ефикасността на ривастигмин при деменция, свързана с болестта на Паркинсон, е показана при

едно 2-седмично многоцентрово двойносляпо, плацебо-контролирано основно проучване и неговата 24-седмична открита разширена фаза. Пациентите, участвали в това проучване, имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от 10-24. Ефикасността е установена чрез използване на две независими скали, които са оценявани на редовни интервали по време на 6 месечния период на лечение, както е показано на Таблица 5. По-долу: ADAS-Cog

– мярка за когнитивната функция, и цялостната оценка ADCS-CGIS (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Цялостно впечатление на клинициста за промяната).

Таблица 5

Деменция, свързана с

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

болестта на Паркинсон

Exelon

 

Плацебо

Exelon

Плацебо

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO група

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Средно изходно ниво ± СО

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

неприложимо

неприложимо

Средна промяна след

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

лечението

 

2,881

неприложимо

p-стойност спрямо плацебо

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF група

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Средно изходно ниво ± СО

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

неприложимо

неприложимо

Средна промяна след

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

лечението

 

3,541

неприложимо

p-стойност спрямо плацебо

<0,0011

<0,0012

1Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво ADAS-Cog като ковариационна променлива. Положителните промени означават подобрение.

2За удобство са представени средните стойности, анализът по категории е извършен като е използван теста на van Elteren

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Пациенти, преждевременно напуснали проучването (Retrieved Drop Outs); LOCF: Последно извършено наблюдение (Last Observation Carried Forward)

Въпреки че лечебният ефект е показан за цялата популация на проучването, данните предполагат, че по-голям терапевтичен ефект в сравнение с плацебо се наблюдава при подгрупата пациенти с умерена деменция, свързана с болестта на Паркинсон. Подобно на това по-голям терапевтичен ефект се наблюдава при пациентите със зрителни халюцинации (вж. Таблица 6.).

Таблица 6

Деменция, свързана с

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

болестта на Паркинсон

Exelon

 

Плацебо

Exelon

 

Плацебо

 

 

 

 

 

 

Пациенти със зрителни

Пациенти без зрители

 

халюцинации

халюцинации

 

ITT + RDO популация

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Средно изходно ниво ± СО

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Средна промяна след

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

 

лечението

 

4,271

2,091

 

p-стойност спрямо плацебо

 

0,0021

0,0151

 

Пациенти с умерена

Пациенти с лека

 

деменция (MMSE 10-17)

деменция (MMSE 18-24)

ITT + RDO популация

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Средно изходно ниво ± СО

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Средна промяна след

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

 

лечението

 

4,731

2,141

 

p-стойност спрямо плацебо

 

0,0021

0,0101

1 Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво ADAS-Cog като ковариационна променлива. Положителните промени означават подобрение. ITT: Intent-To-Treat; RDO: Пациенти, преждевременно напуснали проучването (Retrieved Drop Outs)

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Exelon във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на Алцхаймерова деменция и деменция, при идиопатична болест на Паркинсон (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция Ривастигмин се абсорбира бързо и напълно. Пиковите плазмени концентрации се достигат след

приблизително 1 час. В резултат на взаимодействието на ривастигмин с таргетния ензим, повишението на бионаличността е около 1,5 пъти по-високо от очакваното от повишението на дозата. Абсолютната бионаличност след доза от 3 mg е около 36%±13%. Приемът на ривастигмин по време на хранене забавя абсорбцията (Tmax) с 90 минути и понижава Cmax и повишава AUC с приблизително 30%.

Разпределение Свързването на ривастигмин с плазмените белтъци е приблизително 40%. Той лесно преминава

кръвно-мозъчната бариера и има привиден обем на разпределение в границите на 1,8-2,7 l/kg.

Биотрансформация Ривастигмин се метаболизира бързо и в значителна степен (полуживотът в плазмата е

приблизително 1 час) главно чрез холинестераза-медиирана хидролиза до декарбамилиран метаболит. In vitro този метаболит показва минимално инхибиране на ацетилхолинестеразата

(<10%).

Въз основа на проучвания in vitro нe се очакват фармакокинетични взаимодействия с лекарствени продукти, които се метаболизират от следните цитохром изоензими: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. Въз основа на доказателствата от проучвания при животни основните цитохром P450 изоензими участват в минимална степен в метаболизма на ривастигмин. Тоталният плазмен клирънс на ривастигмин е приблизително 130 l/час след интравенозна доза от 0,2 mg и намалява до 70 l/час след интравенозна доза от

2,7 mg.

Елиминиране В урината не се открива непроменен ривастигмин. Бъбречната екскреция на метаболитите е

главният път на елиминиране. След прилагането на 14C-ривастигмин елиминирането чрез бъбреците е бързо и на практика пълно (>90%) в рамките на 24 часа. По-малко от 1% от приложената доза се екскретира с фецеса. Липсва кумулиране на ривастигмин или на декарбамилирания метаболит при пациенти с болест на Алцхаймер.

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че употребата на никотин повишава пероралния клирънс на ривастигмин с 23% при пациенти с болест на Алцхаймер (n=75 пушачи и 549 непушачи) при перорален прием на ривастигмин в дози до 12 mg/ден.

Старческа възраст Въпреки че бионаличността на ривастигмин при хора в старческа възраст е по-висока

отколкото при млади здрави доброволци, проучванията при пациенти с болест на Алцхаймер на възраст между 50 и 92 години не показват промяна в бионаличността с възрастта.

Чернодробно увреждане

Cmax на ривастигмин е приблизително 60% по-висока и AUC за ривастигмин е повече от два пъти по-висока при лица с леко до умерено тежко чернодробно увреждане отколкото при здрави лица.

Бъбречно увреждане

Cmax и AUC на ривастигмин са повече от два пъти по-високи при лица с умерено бъбречно увреждане в сравнение със здрави лица. Обаче, няма промени в Cmax и AUC на ривастигмин при лица с тежко бъбречно увреждане.

5.3Предклинични данни за безопасност

Проучванията за токсичност при многократно прилагане при плъхове, мишки и кучета показват единствено ефекти, свързани със засилено фармакологично действие. Не е наблюдавана токсичност към прицелен орган. При проучвания върху животни не са постигнати граници на безопасност за експозицията на хора поради чувствителността на използваните модели върху животни.

Ривастигмин не е мутагенен при батерия от стандартизирани in vitro и in vivo тестове, освен при теста за хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв в доза 104 пъти по- висока от максималната клинична експозиция. Микронуклеарният тест in vivo е отрицателен. Главният метаболит NAP226-90 също не показва генотоксичен потенциал.

Липсват доказателства за карциногенност при проучванията с мишки и плъхове с максимално поносима доза, въпреки че експозицията на ривастигмин и метаболитите му е по-ниска от експозицията при хора. Когато се преизчисли към повърхността на тялото, експозицията на ривастигмин и метаболитите му е приблизително еквивалентна на максимално препоръчваната доза при хора от 12 mg/ден; обаче, в сравнение с максималната дневна доза при хора, при животни се постига приблизително 6 пъти по-висока експозиция.

При животни ривастигмин преминава през плацентата и се екскретира в кърмата. Проучванията на пероралното приложение при плъхове и зайци не дават доказателства за тератогенен потенциал от страна на ривастигмин. В проучвания на пероралното приложение при мъжки и женски плъхове, не са наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета и репродуктивната способност нито при поколението на родителите, нито при малките на тези родители.

В проучване при зайци е установен потенциал на ривастигмин да предизвиква леко дразненe на очите/лигавиците.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Желатин Магнезиев стеарат Хипромелоза

Микрокристална целулоза Силициев диоксид, колоиден безводен Железен оксид, жълт (E172)

Железен оксид, червен (E172) Титанов диоксид (E171) Шеллак

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

5 години

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

6.5Вид и съдържание на опаковката

-Блистер от прозрачно PVC фолио с покритие от синьо фолио с 14 капсули. Всяка кутия съдържа 28, 56 или 112 капсули.

-HDPE бутилки с пластмасова капачка с вътрешно индукционно запечатване. Всяка бутилка съдържа 250 капсули.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park

West Sussex, RH12 5AB

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/066/014

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 12 май 1998 г. Дата на последно подновяване: 12 май 2008 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Exelon 3,0 mg твърди капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа ривастигмин хидрогентартрат, съответстващ на 3,0 mg ривастигмин

(rivastigmine).

За пълния списък помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърди капсули

Почти бял до бледожълт прах в капсула с оранжева капачка и оранжево тяло с отпечатан надпис в червено “EXELON 3 mg” върху тялото.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Симптоматично лечение на лека до умерено тежка Алцхаймерова деменция. Симптоматично лечение на лека до умерено тежка деменция при пациенти с идиопатична болест на Паркинсон.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и да се следи от лекар с опит в диагностиката и лечението на Алцхаймерова деменция или деменция, свързана с болестта на Паркинсон. Диагнозата трябва да се постави съгласно съвременните препоръки. Лечението с ривастигмин трябва да се започне единствено, ако има човек, който редовно ще следи приема на лекарствения продукт от пациента.

Дозировка Ривастигмин трябва да се прилага два пъти на ден със закуската и вечерята. Капсулите трябва да се поглъщат цели.

Начална доза

1,5 mg два пъти на ден.

Титриране на дозата

Началната доза е 1,5 mg два пъти на ден. Ако тази доза е с добра поносимост след минимум две седмици лечение, дозата може да се повиши до 3 mg два пъти на ден. Последващите повишения до 4,5 mg и след това до 6 mg два пъти на ден трябва също да се основават на добрата поносимост на настоящата доза и могат да се обмислят след минимум две седмици лечение с това ниво на дозата.

Ако по време на лечението се наблюдават нежелани реакции (напр. гадене, повръщане, коремни болки и загуба на апетит), отслабване на тегло или влошаване на екстарпирамидните симптоми (напр. тремор) при пациентите с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, те могат да се преодолеят чрез пропускане на една или повече дози. Ако нежеланата реакция персистира, дневната доза трябва временно да се понижи до предходната доза с добра поносимост или да се спре лечението.

Поддържаща доза

Ефективната доза е 3 до 6 mg два пъти на ден. За да се постигне максимална терапевтична полза, пациентите трябва да се поддържат на най-високата добре поносима доза. Препоръчваната максимална дневна доза е 6 mg два пъти на ден.

Поддържащото лечение може да се продължи докато се наблюдава терапевтична полза за пациента. Затова клиничната полза от ривастигмин трябва да се преоценява редовно, особено за пациентите, лекувани с дози под 3 mg два пъти на ден. Ако след 3 месеца лечение с поддържаща доза степента на влошаването на симптомите на деменцията на пациенти не се повлиява в благоприятна посока, лечението трябва да се спре. Спирането на лечението трябва да се обмисли и когато няма повече доказателства за терапевтичен ефект.

Индивидуалният отговор към ривастигмин не може да се предвиди. Въпреки това по-голям терапевтичен ефект се наблюдава при пациентите с болест на Паркинсон с умерено тежка деменция. Подобно на това по-голям ефект се наблюдава при пациентите с болест на Паркинсон със зрителни халюцинации (вж. точка 5.1).

Лечебният ефект не е изследван при плацебо-контролирани проучвания с продължителност повече от 6 месеца.

Повторно започване на терапия

Ако лечението е прекъснато за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 1,5 mg два пъти на ден. Титрирането на дозата след това трябва да се извършва както е описано по-горе.

Бъбречно и чернодробно увреждане Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно или

чернодробно увреждане. Независимо от това, поради повишената експозиция при тези популации трябва стриктно да се следват препоръките за титриране в зависимост от индивидуалната поносимост, тъй като пациентите с клинично значимо бъбречно или чернодробно увреждане могат да получат повече дозозависими нежелани реакции. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане, независимо от това, Exelon капсули може да се прилага в тази пациентска популация, при стриктно проследяване (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на Exelon в педиатричната популация при лечението на болест на Алцхаймер.

4.3 Противопоказания

Употребата на това лекарство е противопоказана при пациенти с известна свръхчувствителност към активното вещество ривастигмин, към други карбаматни производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предшестваща анамнеза за реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир (вж. точка 4.4).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Честотата и тежестта на нежеланите реакции обикновено нараства при по-високите дози. Ако лечението се прекъсне за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 1,5 mg два пъти на ден, за да се намали вероятността за нежалани реакции (напр. повръщане).

При прилагане на ривастигмин пластир може да възникнат кожни реакции на мястото на приложение и обикновено са леки или умерени по тежест. Тези реакции не са сами по себе си признак на алергизиране. Все пак, употребата на ривастигмин пластир може да доведе до алергичен контактен дерматит.

Алергичен контактен дерматит трябва да се подозира, ако реакцията на мястото на приложение е разпространена извън границите на пластира, ако има данни за по-интензивна локална реакция (напр. увеличаващ се еритем, едем, папули, везикули) и ако симптомите не се повлияват значително в рамките на 48 часа след премахване на пластира. В тези случаи лечението трябва да се спре (вж. точка 4.3).

Пациентите, при които се развият реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир и които все още се нуждаят от лечение с ривастигмин, след отрицателен тест за алергия и под строг медицински контрол, трябва да преминат към перорално лечение с ривастигмин. Възможно е някои пациенти, чувствителни към ривастигмин при експозиция на ривастигмин пластир, да не могат да приемат ривастигмин под каквато и да е форма.

Има редки постмаркетингови съобщения за пациенти, при които е наблюдаван алергичен дерматит (дисеминиран), след приложение на ривастигмин, независимо от начина на приложение (перорален, трансдермален). В тези случаи лечението трябва да се прекрати (вж. точка 4.3).

Пациентите и обгрижващите ги трябва да бъдат инструктирани.

Титриране на дозата: Наблюдавани са нежеланите реакции (напр. хипертония и халюцинации при пациенти с Алцхаймерова деменция и влошаване на екстрапрамидните симптоми, особено на тремора, при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон) скоро след повишаване на дозата. Те могат да отговорят на понижаването на дозата. В други случаи Exelon е бил прекъснат (вж. точка 4.8).

Стомашно-чревни нарушения като гадене, повръщане и диария, са дозозависими, и може да настъпят най-вече при започване на лечението и/или повишаване на дозата (вж. точка 4.8). Тези нежелани реакции възникват най-често при жени. При пациенти, които показват признаци и симптоми на дехидратация, в резултат на продължително повръщане или диария, може да се предпиемат интравенозни вливания, намаляване на дозата или спиране на терапията, ако бъдат открити и лекувани навреме. Дехидратацията може да доведе до сериозни последствия.

При пациентите с болест на Алцхаймер може да се понижи теглото. Инхибиторите на холинестеразата, включително ривастигмин, са свързани с отслабване на тегло при тези пациенти. По време на терапията трябва да се следи теглото на пациента.

В случай на тежко повръщане свързано с лечението с ривастигмин, е необходимо да се извърши подходящо коригиране на дозата според препоръките в точка 4.2. Някои случаи на тежко повръщане са свързани с руптура на хранопровода (вж. точка 4.8). Подобни събития настъпват особенно след повишаване на дозата или при високи дози ривастигмин.

Ривастигмин може да причини брадикардия, което е рисков фактор за възникване на torsade de pointes, предимно при пациенти с други рискови фактори. Препоръчва се повишено внимание при пациентите с по-висок риск за развитие на torsade de pointes, например такива с декомпенсирана сърдечна недостатъчност, скорошен миокарден инфаркт, брадиаритмия и склонност към хипокалиемия или хипомагнезиемия, или приемащи по същото време лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват удължаване на QT интервала и/или torsade de pointes (вж. точки 4.5 и 4.8).

Трябва да се внимава с употребата на ривастигмин при пациенти със синдрома на болния синусов възел или нарушения на проводимостта (синоатриален блок, атриовентрикуларен блок) (вж. точка 4.8).

Ривастигмин може да причини повишение на секрецията на солна киселина в стомаха. Трябва да се внимава при лечение на пациенти с активни стомашни или дуоденални язви или пациенти с предиспозиция за тези заболявания.

Инхибиторите на холинестеразата трябва да се предписват внимателно при пациенти с анамнеза за астма или обструктивно белодробно заболяване.

Холиномиметиците могат да индуцират или да доведат до екзацербация на обструкция на пикочните пътища и припадъци. Препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти с предиспозиция за такива заболявания.

Не е изследвана употребата на ривастигмин при пациенти с тежка деменция при болестта на Алцхаймер или свързана с болестта на Паркинсон, други видове деменция или други типове разстройства на паметта (възрастов когнитивен упадък) и по тази причина не се препоръчва употребата при тези групи от пациенти.

Подобно на останалите холиномиметици ривастигмин може да доведе до екзацербация или да индуцира екстрапирамидни симптоми. Наблюдавани са влошаване (включително брадикинезия, дискинезия, нарушения на походката) и повишение на честотата или тежестта на тремора при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон (вж. точка 4.8). Тези реакции водят до спиране на ривастигмин в някои случаи (напр. спиране поради тремор 1,7% за ривастигмин спрямо 0% за плацебо). Препоръчва се клинично проследяване на тези нежелани реакции.

Специални популации При пациентите с клинично-значимо бъбречно или чернодробно увреждане може да се появят

повече нежелани реакции (вж. точки 4.2 и 5.2). Трябва стриктно да се спазват препоръките за титриране на дозата в зависимост от индивидуалната поносимост. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане. Независимо от това, Exelon може да се прилага в тази пациентска популация, при стриктно проследяване.

При пациентите с телесно тегло под 50 kg може да се появят повече нежелани реакции и е по- вероятно да преустановят лечението поради нежелани реакции.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Като холинестерзен инхибитор ривастигмин може да усили ефектите на мускулните релаксанти от сукцинилхолинов тип по време на анестезия. Препоръчва се повишено внимание при избора на средствата за анестезия. При необходимост може да се обмисли възможно коригиране на дозата или временно спиране на лечението.

Във връзка с фармакодинамичните ефекти и възможни добавъчни ефекти, ривастигмин не трябва да се дава заедно с други холиномиметични вещества. Ривастигмин може да повлияе действието на антихолинергичните лекарствени продукти (напр. оксибутинин, толтеродин).

При съвместна употреба на различни бета блокери (включително атенолол) и ривастигмин се съобщават добавъчни ефекти водещи до брадикардия (която може да доведе до синкоп). Очаква се сърдечно-съдовите бета блокери да бъдат свързани с по-голям риск, но има получени съобщения и от пациенти, използващи други бета блокери. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на ривастигмин с бета блокери и други средства, водещи до брадикардия (напр. клас III антиаритмични средства, калциеви антагонисти, дигиталисови гликозиди, пилокарпин).

Тъй като брадикардията представлява рисков фактор за развитие на torsades de pointes, комбинирането на ривастигмин с лекарства, които могат да предизвикат torsades de pointes, като например антипсихотици, напр някои фенотиазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензамиди (сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, халоперидол, дроперидол, цизарпид, циталопрам, дифеманил, еритромицин i.v., халофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин, трябва да става при повишено внимание, като може да се наложи и клинично мониториране (ЕКГ).

Не е наблюдавано фармакокинетично взаимодействие между ривастигмин и дигоксин, варфарин, диазепам или флуоксетин при проучвания със здрави доброволци. Повишението на протробиновото време, предизвикано от варфарин, не се повлиява от приложението на ривастигмин. Не са наблюдавани нежелани ефекти върху сърдечната проводимост след съвместното приложение на ривастигмин и дигоксин.

Съгласно данните за метаболизма на ривастигмин метаболитните взаимодействия с други лекарствени продукти изглеждат малко вероятни, въпреки че той може да инхибира медиирания от бутирилхолинестеразата метаболизъм на други вещества.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност При бременни животни ривастигмин и/или метаболитите преминават през плацентата. Не е

известно, дали това се случва и при хората. Няма клинични данни за случаи на експозиция при бременност. При пери-/постнатални проучвания при плъхове се наблюдава увеличинение на гестационното време. Ривастигмин не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене При животни ривастигмин се екскретира в млякото. Не е известно, дали ривастигмин се

ескретира в кърмата. Затова жените на лечение с ривастигмин не трябва да кърмят.

Фертилитет Няма наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета или репродуктивната

способност при плъхове (вж. точка 5.3). Ефектите на ривастигмин върху фертилитета при хора са неизвестни.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Болестта на Алцхаймер може да причини постепенно нарушаване на способността за шофиране или да компрометира способността за работа с машини. Освен това ривастигмин може да причини замаяност и сънливост главно при започване на лечението или повишаване на дозата. В резултат на това ривастигмин повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Следователно, способността на пациентите с деменция, които са на лечение с ривастигмин да продължат да шофират или работят със сложни машини, трябва редовно да се подлага на оценка от лекуващия лекар.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Най-често докладваните нежелани реакции (НЛР) са стомашно-чревни, включващи гадене

(38%) и повръщане (23%), особено по време на титриране на дозата. Доказано е, че пациентките, участвали в клинични проучвания, са по-склонни от мъжете към стомашно- чревни нежелани реакции и отслабване на тегло.

Таблично представяне на нежеланите реакции

Нежеланите реакции в Таблица 1 и Таблица 2 са изброени съгласно MedDRA – по системо- органни класове и по честота. Категориите честоти се определят съгласно следната конвенция:

много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000

до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Събрани са съобщения за следните нежелани реакции, изброени по-долу в Таблица 1, събрани при пациенти с Алцхаймерова деменция, лекувани с Exelon.

Таблица 1

Инфекции и инфестации

 

Много редки

Уринарна инфекция

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести

Анорексия

Чести

Намален апетит

С неизвестна честота

Дехидратация

Психични нарушения

 

Чести

Кошмари

Чести

Ажитираност

Чести

Обърканост

Чести

Тревожност

Нечести

Безсъние

Нечести

Депресия

Много редки

Халюцинации

С неизвестна честота

Агресивност, безпокойство

Нарушения на нервната система

 

Много чести

Замаяност

Чести

Главоболие

Чести

Сънливост

Чести

Тремор

Нечести

Синкоп

Редки

Припадъци

Много редки

Екстрапирамидни симптоми (включително влошаване на

 

болестта на Паркинсон)

Сърдечни нарушения

 

Редки

Стенокардия

Много редки

Сърдечни аритмии (напр. брадикардия,

 

атриовентрикуларен блок, предсърдно мъждене и

 

тахикардия)

С неизвестна честота

Синдром на болния синусов възел

Съдови нарушения

 

Много редки

Хипертония

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести

Гадене

Много чести

Повръщане

Много чести

Диария

Много чести

Загуба на апетит

Чести

Коремни болки и диспепсия

Редки

Стомашни и дуоденални язви

Много редки

Стомашно-чревни кръвоизливи

Много редки

Панкреатит

С неизвестна честота

Някои случаи на тежко повръщане се свързват с руптура

 

на хранопровода (вж. точка 4.4).

Хепатобилиарни нарушения

 

Нечести

Повишени чернодробни функционални показатели

С неизвестна честота

Хепатит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести

Хиперхидроза

Редки

Обрив

С неизвестна честота

Сърбеж, алергичен дерматит (дисеминиран)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести

Умора и астения

Чести

Неразположение

Нечести

Припадък

Изследвания

 

Чести

Загуба на тегло

При Exelon трансдермален пластир се наблюдават следните допълнителни нежелани реакции: делириум, пирексия, намален апетит, уринна инконтиненция (чести), психомоторна хиперактивност (нечести), еритем, уртикария, мехури, алергичен дерматит (с неизвестна честота).

Таблица 2 показва нежеланите реакции, съобщавани по време на клинични проучвания, проведени при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, лекувани с Exelon капсули.

Таблица 2

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести

Намален апетит

Чести

Дехидратация

Психични нарушения

 

Чести

Безсъние

Чести

Тревожност

Чести

Безпокойство

Чести

Зрителни халюцинации

Чести

Депресия

С неизвестна честота

Агресивност

Нарушения на нервната система

 

Много чести

Тремор

Чести

Замаяност

Чести

Сънливост

Чести

Главоболие

Чести

Болест на Паркинсон (влошаване)

Чести

Брадикинезия

Чести

Дискинезия

Чести

Хипокинезия

Чести

Ригидност тип “зъбчато колело”

Нечести

Дистония

Сърдечни нарушения

 

Чести

Брадикардия

Нечести

Предсърдно мъждене

Нечести

Атриовентрикулатен блок

С неизвестна честота

Синдром на болния синусов възел

Съдови нарушения

 

Чести

Хипертония

Нечести

Хипотония

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести

Гадене

Много чести

Повръщане

Чести

Диария

Чести

Болка в корема и диспепсия

Чести

Хиперсаливация

Хепатобилиарни нарушения

 

С неизвестна честота

Хепатит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести

Хиперхидроза

С неизвестна честота

Алергичен дерматит (дисеминиран)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести

Колапс

Чести

Умора и астения

Чести

Нарушения на походката

Чести

Паркинсонова походка

Следната допълнителна нежелана реакция е била наблюдавана при проучване при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, лекувани с Exelon трансдермален пластир: възбуда (чести).

Таблица 3 посочва броя и процента на пациентите от специфичното 24-седмично клинично проучване, проведено с Exelon при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, с предварително дефинирани нежелани събития, които могат да отразяват влошаване на симптомите на паркинсонизма.

Таблица 3

Предварително дефинирани нежелани събития,

Exelon

Плацебо

които могат да отразяват влошаване на

n (%)

n (%)

симптомите на паркинсонизма при пациенти с

 

 

 

 

деменция, свързана с болестта на Паркинсон

 

 

 

 

Общо изследвани пациенти

362 (100)

179 (100)

Общо пациенти с предварително дефинирани НС

(27,3)

(15,6)

Тремор

(10,2)

(3,9)

Припадък

21 (5,8)

11 (6,1)

Болест на Паркинсон (влошаване)

12 (3,3)

(1,1)

Хиперсаливация

(1,4)

 

Дискинезия

(1,4)

(0,6)

Паркинсонизъм

(2,2)

(0,6)

Хипокинезия

(0,3)

 

Нарушение на движението

(0,3)

 

Брадикинезия

(2,5)

(1,7)

Дистония

(0,8)

(0,6)

Патологична походка

(1,4)

 

Мускулна ригидност

(0,3)

 

Нарушение на равновесието

(0,8)

(1,1)

Мускулно-скелетна скованост

(0,8)

 

Ригидност

(0,3)

 

Моторна дисфункция

(0,3)

 

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Симптоми Повечето случаи на случайно предозиране не са свързани с клинични признаци и симптоми и

почти всички засегнати пациенти продължават лечението с ривастигмин 24 часа след предозирането.

Съобщавани са случаи на холинергична токсичност със симптоми, които се наблюдават при умерено мускариново отряване като миоза, зачервеняване на лицето, храносмилателни нарушения, включително коремна болка, гадене, повръщане и диария, брадикардия, бронхоспазъм и повишена бронхиална секреция, хиперхидроза, неволно уриниране и/или дефекация, лакримация, хипотония и повишено слюноотделяне.

В по-тежките случаи могат да се появят и никотинови ефекти като мускулна слабост, фасцикулации, гърчове и респираторен арест, с възможен фатален изход.

Освен това има постмаркетингови случаи на замаяност, тремор, главоболие, сънливост, обърканост, хипертония, халюцинации и общо неразположение.

Лечение Тъй като ривастигмин има плазмен полуживот от около 1 час и продължителност на

инхибиране на ацетилхолинестеразата от около 9 часа, препоръчва се при случаи на асимптоматично предозиране да не се прилага допълнителна доза ривастигмин през следващите 24 часа. Ако предозирането е съпроводено от тежко гадене и повръщане, трябва да се обсъди употребата на антиеметици. При нужда трябва да се предприеме симптоматично лечение за останалите нежелани реакции.

При значително предозиране може да се използва атропин. Препоръчва се начална доза от 0,03 mg/kg интравенозен атропин сулфат с последващи дози в зависимост от клиничния отговор. Не се препоръчва употребата на скополамин като антидот.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: психоаналептици, антихолинестеразни продукти, ATC код:

N06DA03

Ривастигмин е инхибитор на ацетил- и бутирилхолинестеразите от карбаматен тип, за който се счита, че улеснява холинергичната невротрансмисия чрез забавяне разграждането на ацетилхолина, освободен от функционално интактните холинергични неврони. Следователно ривастигмин може да има благоприятен ефект върху холинергично медиирания когнитивен дефицит при деменция, свързана с болестта на Алцхаймер или с болестта на Паркинсон.

Ривастигмин взаимодейства с прицелните ензими чрез образуване на ковалентно свързан комплекс, който временно инактивира ензимите. При здрави млади мъже пероралната доза от 13 mg понижава активността на ацетилхолинестеразарата (AChE) в цереброспиналната течност с приблизително 40% през първите 1,5 часа след приложението. Активността на ензима се връща до изходното ниво около 9 часа след постигана на максималния инхибиторен ефект. При пациенти с болест на Алцхаймер инхибирането на AChE в цереброспиналната течност от ривастигмин е дозозависимо до 6 mg два пъти дневно, която е най-високата проучвана доза. Инхибирането на активността на бутирилхолинетеразата в цереброспиналната течност при

14 пациенти с болест на Алцхаймер, лекувани с ривастигмин, е сходно с това на AChE.

Клинични проучвания при Алцхаймерова деменция Ефикасността на ривастигмин е установена чрез използване на три независими, област

специфични, оценъчни показателя, които се определят на периодични итервали по време на 6- месечните периоди на лечение. Тук се включват ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер – когнитивна подскала [Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale],

измерване на когнитивната функция, въз основа на поведението), CIBIC-Plus (Оценка на лекаря за положителна промяна, въз основа на интервю с пациента [Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus] - обща цялостна оценка на пациента от изследователя, включваща приноса на оказващато грижи лице) и PDS (Скала за прогресия на влошаването [Progressive Deterioration Scale] - оценка от страна на оказаващото грижи лице на ежедневните дейности, включително личната хигиена, храненето, обличането, домакинската работа като пазаруване, запазване на способността за ориентиране в околната среда, както и участие в дейности, свързани с финансови въпроси, и т.н.).

Изследваните пациенти имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от

10-24.

На Таблица 4. по-долу са дадени резултатите от пациентите с клинично значим отговор, обединени от две проучвания с гъвкава доза, от общо три основни 26-седмични многоцентрови проучвания при пациенти с лека до умерено тежка Алцхаймерова деменция. Клинично значимото подобрение при тези проучвания е дефинирано a priori като подобрение с поне

4 точки по ADAS-Cog, подобрние по CIBIC-Plus, или поне 10% подобрение по PDS.

Освен това на същата таблица е представена post hoc дефиницията на отговора. Вторичната дефиниция на отговора изискава подобрение по ADAS-Cog с 4 точки или повече, липса на влошаване по CIBIC-Plus и липса на влошаване по PDS. Средната действителна дневна доза за отговорилите пациенти в групата на 6-12 mg, според тази дефиниция, е 9,3 mg. Важно е да се отбележи, че скалите, използвани при това показание, се различават и директните сравнения на резултатите за различните терапевтични средства не са валидни.

Таблица 4

 

 

 

Пациенти с клинично значим отговор (%)

 

 

 

Intent to Treat група

Последно осъществено

 

 

 

 

 

наблюдение след това

 

Мярка за отговор

 

Ривастигмин

Плацебо

Ривастигмин

Плацебо

 

 

 

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: подобрение с

 

21***

25***

 

най-малко 4 точки

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: подобрение

 

29***

32***

 

PDS: подобрение с най-

 

26***

30***

 

малко 10%

 

 

 

 

 

 

Подобрение с най-малко

 

10*

12**

 

4 точки по ADAS-Cog без

 

 

 

 

 

 

влошаване по CIBIC-Plus

 

 

 

 

 

 

и PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Клинични проучвания при деменция, свързана с болестта на Паркинсон Ефикасността на ривастигмин при деменция, свързана с болестта на Паркинсон, е показана при

едно 2-седмично многоцентрово двойносляпо, плацебо-контролирано основно проучване и неговата 24-седмична открита разширена фаза. Пациентите, участвали в това проучване, имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от 10-24. Ефикасността е установена чрез използване на две независими скали, които са оценявани на редовни интервали по време на 6 месечния период на лечение, както е показано на Таблица 5. По-долу: ADAS-Cog

– мярка за когнитивната функция, и цялостната оценка ADCS-CGIS (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Цялостно впечатление на клинициста за промяната).

Таблица 5

Деменция, свързана с

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

болестта на Паркинсон

Exelon

 

Плацебо

Exelon

Плацебо

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO група

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Средно изходно ниво ± СО

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

неприложимо

неприложимо

Средна промяна след

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

лечението

 

2,881

неприложимо

p-стойност спрямо плацебо

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF група

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Средно изходно ниво ± СО

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

неприложимо

неприложимо

Средна промяна след

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

лечението

 

3,541

неприложимо

p-стойност спрямо плацебо

<0,0011

<0,0012

1Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво ADAS-Cog като ковариационна променлива. Положителните промени означават подобрение.

2За удобство са представени средните стойности, анализът по категории е извършен като е използван теста на van Elteren

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Пациенти, преждевременно напуснали проучването (Retrieved Drop Outs); LOCF: Последно извършено наблюдение (Last Observation Carried Forward)

Въпреки че лечебният ефект е показан за цялата популация на проучването, данните предполагат, че по-голям терапевтичен ефект в сравнение с плацебо се наблюдава при подгрупата пациенти с умерена деменция, свързана с болестта на Паркинсон. Подобно на това по-голям терапевтичен ефект се наблюдава при пациентите със зрителни халюцинации (вж. Таблица 6.).

Таблица 6

Деменция, свързана с

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

болестта на Паркинсон

Exelon

 

Плацебо

Exelon

 

Плацебо

 

 

 

 

 

 

Пациенти със зрителни

Пациенти без зрители

 

халюцинации

халюцинации

 

ITT + RDO популация

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Средно изходно ниво ± СО

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Средна промяна след

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

 

лечението

 

4,271

2,091

 

p-стойност спрямо плацебо

 

0,0021

0,0151

 

Пациенти с умерена

Пациенти с лека

 

деменция (MMSE 10-17)

деменция (MMSE 18-24)

ITT + RDO популация

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Средно изходно ниво ± СО

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Средна промяна след

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

 

лечението

 

4,731

2,141

 

p-стойност спрямо плацебо

 

0,0021

0,0101

1 Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво ADAS-Cog като ковариационна променлива. Положителните промени означават подобрение. ITT: Intent-To-Treat; RDO: Пациенти, преждевременно напуснали проучването (Retrieved Drop Outs)

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Exelon във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на Алцхаймерова деменция и деменция, при идиопатична болест на Паркинсон (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция Ривастигмин се абсорбира бързо и напълно. Пиковите плазмени концентрации се достигат след

приблизително 1 час. В резултат на взаимодействието на ривастигмин с таргетния ензим, повишението на бионаличността е около 1,5 пъти по-високо от очакваното от повишението на дозата. Абсолютната бионаличност след доза от 3 mg е около 36%±13%. Приемът на ривастигмин по време на хранене забавя абсорбцията (Tmax) с 90 минути и понижава Cmax и повишава AUC с приблизително 30%.

Разпределение Свързването на ривастигмин с плазмените белтъци е приблизително 40%. Той лесно преминава

кръвно-мозъчната бариера и има привиден обем на разпределение в границите на 1,8-2,7 l/kg.

Биотрансформация Ривастигмин се метаболизира бързо и в значителна степен (полуживотът в плазмата е

приблизително 1 час) главно чрез холинестераза-медиирана хидролиза до декарбамилиран метаболит. In vitro този метаболит показва минимално инхибиране на ацетилхолинестеразата

(<10%).

Въз основа на проучвания in vitro нe се очакват фармакокинетични взаимодействия с лекарствени продукти, които се метаболизират от следните цитохром изоензими: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. Въз основа на доказателствата от проучвания при животни основните цитохром P450 изоензими участват в минимална степен в метаболизма на ривастигмин. Тоталният плазмен клирънс на ривастигмин е приблизително 130 l/час след интравенозна доза от 0,2 mg и намалява до 70 l/час след интравенозна доза от

2,7 mg.

Елиминиране В урината не се открива непроменен ривастигмин. Бъбречната екскреция на метаболитите е

главният път на елиминиране. След прилагането на 14C-ривастигмин елиминирането чрез бъбреците е бързо и на практика пълно (>90%) в рамките на 24 часа. По-малко от 1% от приложената доза се екскретира с фецеса. Липсва кумулиране на ривастигмин или на декарбамилирания метаболит при пациенти с болест на Алцхаймер.

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че употребата на никотин повишава пероралния клирънс на ривастигмин с 23% при пациенти с болест на Алцхаймер (n=75 пушачи и 549 непушачи) при перорален прием на ривастигмин в дози до 12 mg/ден.

Старческа възраст Въпреки че бионаличността на ривастигмин при хора в старческа възраст е по-висока

отколкото при млади здрави доброволци, проучванията при пациенти с болест на Алцхаймер на възраст между 50 и 92 години не показват промяна в бионаличността с възрастта.

Чернодробно увреждане

Cmax на ривастигмин е приблизително 60% по-висока и AUC за ривастигмин е повече от два пъти по-висока при лица с леко до умерено тежко чернодробно увреждане отколкото при здрави лица.

Бъбречно увреждане

Cmax и AUC на ривастигмин са повече от два пъти по-високи при лица с умерено бъбречно увреждане в сравнение със здрави лица. Обаче, няма промени в Cmax и AUC на ривастигмин при лица с тежко бъбречно увреждане.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Проучванията за токсичност при многократно прилагане при плъхове, мишки и кучета показват единствено ефекти, свързани със засилено фармакологично действие. Не е наблюдавана токсичност към прицелен орган. При проучвания върху животни не са постигнати граници на безопасност за експозицията на хора поради чувствителността на използваните модели върху животни.

Ривастигмин не е мутагенен при батерия от стандартизирани in vitro и in vivo тестове, освен при теста за хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв в доза 104 пъти по- висока от максималната клинична експозиция. Микронуклеарният тест in vivo е отрицателен. Главният метаболит NAP226-90 също не показва генотоксичен потенциал.

Липсват доказателства за карциногенност при проучванията с мишки и плъхове с максимално поносима доза, въпреки че експозицията на ривастигмин и метаболитите му е по-ниска от експозицията при хора. Когато се преизчисли към повърхността на тялото, експозицията на ривастигмин и метаболитите му е приблизително еквивалентна на максимално препоръчваната доза при хора от 12 mg/ден; обаче, в сравнение с максималната дневна доза при хора, при животни се постига приблизително 6 пъти по-висока експозиция.

При животни ривастигмин преминава през плацентата и се екскретира в кърмата. Проучванията на пероралното приложение при плъхове и зайци не дават доказателства за тератогенен потенциал от страна на ривастигмин. В проучвания на пероралното приложение при мъжки и женски плъхове, не са наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета и репродуктивната способност нито при поколението на родителите, нито при малките на тези родители.

В проучване при зайци е установен потенциал на ривастигмин да предизвиква леко дразненe на очите/лигавиците.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Желатин Магнезиев стеарат Хипромелоза

Микрокристална целулоза Силициев диоксид, колоиден безводен Железен оксид, жълт (E172)

Железен оксид, червен (E172) Титанов диоксид (E171) Шеллак

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

5 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

-Блистер от прозрачно PVC фолио с покритие от синьо фолио с 14 капсули. Всяка кутия съдържа 28, 56 или 112 капсули.

-HDPE бутилки с пластмасова капачка с вътрешно индукционно запечатване. Всяка бутилка съдържа 250 капсули.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park

West Sussex, RH12 5AB

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/066/015

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 12 май 1998 г. Дата на последно подновяване: 12 май 2008 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Exelon 4,5 mg твърди капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа ривастигмин хидрогентартрат, съответстващ на 4,5 mg ривастигмин

(rivastigmine).

За пълния списък помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърди капсули

Почти бял до бледожълт прах в капсула с червена капачка и червено тяло с отпечатан надпис в оранжево “EXELON 4,5 mg” върху тялото.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Симптоматично лечение на лека до умерено тежка Алцхаймерова деменция. Симптоматично лечение на лека до умерено тежка деменция при пациенти с идиопатична болест на Паркинсон.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и да се следи от лекар с опит в диагностиката и лечението на Алцхаймерова деменция или деменция, свързана с болестта на Паркинсон. Диагнозата трябва да се постави съгласно съвременните препоръки. Лечението с ривастигмин трябва да се започне единствено, ако има човек, който редовно ще следи приема на лекарствения продукт от пациента.

Дозировка Ривастигмин трябва да се прилага два пъти на ден със закуската и вечерята. Капсулите трябва да се поглъщат цели.

Начална доза

1,5 mg два пъти на ден.

Титриране на дозата

Началната доза е 1,5 mg два пъти на ден. Ако тази доза е с добра поносимост след минимум две седмици лечение, дозата може да се повиши до 3 mg два пъти на ден. Последващите повишения до 4,5 mg и след това до 6 mg два пъти на ден трябва също да се основават на добрата поносимост на настоящата доза и могат да се обмислят след минимум две седмици лечение с това ниво на дозата.

Ако по време на лечението се наблюдават нежелани реакции (напр. гадене, повръщане, коремни болки и загуба на апетит), отслабване на тегло или влошаване на екстарпирамидните симптоми (напр. тремор) при пациентите с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, те могат да се преодолеят чрез пропускане на една или повече дози. Ако нежеланата реакция персистира, дневната доза трябва временно да се понижи до предходната доза с добра поносимост или да се спре лечението.

Поддържаща доза

Ефективната доза е 3 до 6 mg два пъти на ден. За да се постигне максимална терапевтична полза, пациентите трябва да се поддържат на най-високата добре поносима доза. Препоръчваната максимална дневна доза е 6 mg два пъти на ден.

Поддържащото лечение може да се продължи докато се наблюдава терапевтична полза за пациента. Затова клиничната полза от ривастигмин трябва да се преоценява редовно, особено за пациентите, лекувани с дози под 3 mg два пъти на ден. Ако след 3 месеца лечение с поддържаща доза степента на влошаването на симптомите на деменцията на пациенти не се повлиява в благоприятна посока, лечението трябва да се спре. Спирането на лечението трябва да се обмисли и когато няма повече доказателства за терапевтичен ефект.

Индивидуалният отговор към ривастигмин не може да се предвиди. Въпреки това по-голям терапевтичен ефект се наблюдава при пациентите с болест на Паркинсон с умерено тежка деменция. Подобно на това по-голям ефект се наблюдава при пациентите с болест на Паркинсон със зрителни халюцинации (вж. точка 5.1).

Лечебният ефект не е изследван при плацебо-контролирани проучвания с продължителност повече от 6 месеца.

Повторно започване на терапия

Ако лечението е прекъснато за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 1,5 mg два пъти на ден. Титрирането на дозата след това трябва да се извършва както е описано по-горе.

Бъбречно и чернодробно увреждане Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно или

чернодробно увреждане. Независимо от това, поради повишената експозиция при тези популации трябва стриктно да се следват препоръките за титриране в зависимост от индивидуалната поносимост, тъй като пациентите с клинично значимо бъбречно или чернодробно увреждане могат да получат повече дозозависими нежелани реакции. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане, независимо от това, Exelon капсули може да се прилага в тази пациентска популация, при стриктно проследяване (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на Exelon в педиатричната популация при лечението на болест на Алцхаймер.

4.3 Противопоказания

Употребата на това лекарство е противопоказана при пациенти с известна свръхчувствителност към активното вещество ривастигмин, към други карбаматни производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предшестваща анамнеза за реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир (вж. точка 4.4).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Честотата и тежестта на нежеланите реакции обикновено нараства при по-високите дози. Ако лечението се прекъсне за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 1,5 mg два пъти на ден, за да се намали вероятността за нежалани реакции (напр. повръщане).

При прилагане на ривастигмин пластир може да възникнат кожни реакции на мястото на приложение и обикновено са леки или умерени по тежест. Тези реакции не са сами по себе си признак на алергизиране. Все пак, употребата на ривастигмин пластир може да доведе до алергичен контактен дерматит.

Алергичен контактен дерматит трябва да се подозира, ако реакцията на мястото на приложение е разпространена извън границите на пластира, ако има данни за по-интензивна локална реакция (напр. увеличаващ се еритем, едем, папули, везикули) и ако симптомите не се повлияват значително в рамките на 48 часа след премахване на пластира. В тези случаи лечението трябва да се спре (вж. точка 4.3).

Пациентите, при които се развият реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир и които все още се нуждаят от лечение с ривастигмин, след отрицателен тест за алергия и под строг медицински контрол, трябва да преминат към перорално лечение с ривастигмин. Възможно е някои пациенти, чувствителни към ривастигмин при експозиция на ривастигмин пластир, да не могат да приемат ривастигмин под каквато и да е форма.

Има редки постмаркетингови съобщения за пациенти, при които е наблюдаван алергичен дерматит (дисеминиран), след приложение на ривастигмин, независимо от начина на приложение (перорален, трансдермален). В тези случаи лечението трябва да се прекрати (вж. точка 4.3).

Пациентите и обгрижващите ги трябва да бъдат инструктирани.

Титриране на дозата: Наблюдавани са нежеланите реакции (напр. хипертония и халюцинации при пациенти с Алцхаймерова деменция и влошаване на екстрапрамидните симптоми, особено на тремора, при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон) скоро след повишаване на дозата. Те могат да отговорят на понижаването на дозата. В други случаи Exelon е бил прекъснат (вж. точка 4.8).

Стомашно-чревни нарушения като гадене, повръщане и диария, са дозозависими, и може да настъпят най-вече при започване на лечението и/или повишаване на дозата (вж. точка 4.8). Тези нежелани реакции възникват най-често при жени. При пациенти, които показват признаци и симптоми на дехидратация, в резултат на продължително повръщане или диария, може да се предпиемат интравенозни вливания, намаляване на дозата или спиране на терапията, ако бъдат открити и лекувани навреме. Дехидратацията може да доведе до сериозни последствия.

При пациентите с болест на Алцхаймер може да се понижи теглото. Инхибиторите на холинестеразата, включително ривастигмин, са свързани с отслабване на тегло при тези пациенти. По време на терапията трябва да се следи теглото на пациента.

В случай на тежко повръщане свързано с лечението с ривастигмин, е необходимо да се извърши подходящо коригиране на дозата според препоръките в точка 4.2. Някои случаи на тежко повръщане са свързани с руптура на хранопровода (вж. точка 4.8). Подобни събития настъпват особенно след повишаване на дозата или при високи дози ривастигмин.

Ривастигмин може да причини брадикардия, което е рисков фактор за възникване на torsade de pointes, предимно при пациенти с други рискови фактори. Препоръчва се повишено внимание при пациентите с по-висок риск за развитие на torsade de pointes, например такива с декомпенсирана сърдечна недостатъчност, скорошен миокарден инфаркт, брадиаритмия и склонност към хипокалиемия или хипомагнезиемия, или приемащи по същото време лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват удължаване на QT интервала и/или torsade de pointes (вж. точки 4.5 и 4.8).

Трябва да се внимава с употребата на ривастигмин при пациенти със синдрома на болния синусов възел или нарушения на проводимостта (синоатриален блок, атриовентрикуларен блок) (вж. точка 4.8).

Ривастигмин може да причини повишение на секрецията на солна киселина в стомаха. Трябва да се внимава при лечение на пациенти с активни стомашни или дуоденални язви или пациенти с предиспозиция за тези заболявания.

Инхибиторите на холинестеразата трябва да се предписват внимателно при пациенти с анамнеза за астма или обструктивно белодробно заболяване.

Холиномиметиците могат да индуцират или да доведат до екзацербация на обструкция на пикочните пътища и припадъци. Препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти с предиспозиция за такива заболявания.

Не е изследвана употребата на ривастигмин при пациенти с тежка деменция при болестта на Алцхаймер или свързана с болестта на Паркинсон, други видове деменция или други типове разстройства на паметта (възрастов когнитивен упадък) и по тази причина не се препоръчва употребата при тези групи от пациенти.

Подобно на останалите холиномиметици ривастигмин може да доведе до екзацербация или да индуцира екстрапирамидни симптоми. Наблюдавани са влошаване (включително брадикинезия, дискинезия, нарушения на походката) и повишение на честотата или тежестта на тремора при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон (вж. точка 4.8). Тези реакции водят до спиране на ривастигмин в някои случаи (напр. спиране поради тремор 1,7% за ривастигмин спрямо 0% за плацебо). Препоръчва се клинично проследяване на тези нежелани реакции.

Специални популации При пациентите с клинично-значимо бъбречно или чернодробно увреждане може да се появят

повече нежелани реакции (вж. точки 4.2 и 5.2). Трябва стриктно да се спазват препоръките за титриране на дозата в зависимост от индивидуалната поносимост. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане. Независимо от това, Exelon може да се прилага в тази пациентска популация, при стриктно проследяване.

При пациентите с телесно тегло под 50 kg може да се появят повече нежелани реакции и е по- вероятно да преустановят лечението поради нежелани реакции.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Като холинестерзен инхибитор ривастигмин може да усили ефектите на мускулните релаксанти от сукцинилхолинов тип по време на анестезия. Препоръчва се повишено внимание при избора на средствата за анестезия. При необходимост може да се обмисли възможно коригиране на дозата или временно спиране на лечението.

Във връзка с фармакодинамичните ефекти и възможни добавъчни ефекти, ривастигмин не трябва да се дава заедно с други холиномиметични вещества. Ривастигмин може да повлияе действието на антихолинергичните лекарствени продукти (напр. оксибутинин, толтеродин).

При съвместна употреба на различни бета блокери (включително атенолол) и ривастигмин се съобщават добавъчни ефекти водещи до брадикардия (която може да доведе до синкоп). Очаква се сърдечно-съдовите бета блокери да бъдат свързани с по-голям риск, но има получени съобщения и от пациенти, използващи други бета блокери. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на ривастигмин с бета блокери и други средства, водещи до брадикардия (напр. клас III антиаритмични средства, калциеви антагонисти, дигиталисови гликозиди, пилокарпин).

Тъй като брадикардията представлява рисков фактор за развитие на torsades de pointes, комбинирането на ривастигмин с лекарства, които могат да предизвикат torsades de pointes, като например антипсихотици, напр някои фенотиазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензамиди (сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, халоперидол, дроперидол, цизарпид, циталопрам, дифеманил, еритромицин i.v., халофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин, трябва да става при повишено внимание, като може да се наложи и клинично мониториране (ЕКГ).

Не е наблюдавано фармакокинетично взаимодействие между ривастигмин и дигоксин, варфарин, диазепам или флуоксетин при проучвания със здрави доброволци. Повишението на протробиновото време, предизвикано от варфарин, не се повлиява от приложението на ривастигмин. Не са наблюдавани нежелани ефекти върху сърдечната проводимост след съвместното приложение на ривастигмин и дигоксин.

Съгласно данните за метаболизма на ривастигмин метаболитните взаимодействия с други лекарствени продукти изглеждат малко вероятни, въпреки че той може да инхибира медиирания от бутирилхолинестеразата метаболизъм на други вещества.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност При бременни животни ривастигмин и/или метаболитите преминават през плацентата. Не е

известно, дали това се случва и при хората. Няма клинични данни за случаи на експозиция при бременност. При пери-/постнатални проучвания при плъхове се наблюдава увеличинение на гестационното време. Ривастигмин не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене При животни ривастигмин се екскретира в млякото. Не е известно, дали ривастигмин се

ескретира в кърмата. Затова жените на лечение с ривастигмин не трябва да кърмят.

Фертилитет Няма наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета или репродуктивната

способност при плъхове (вж. точка 5.3). Ефектите на ривастигмин върху фертилитета при хора са неизвестни.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Болестта на Алцхаймер може да причини постепенно нарушаване на способността за шофиране или да компрометира способността за работа с машини. Освен това ривастигмин може да причини замаяност и сънливост главно при започване на лечението или повишаване на дозата. В резултат на това ривастигмин повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Следователно, способността на пациентите с деменция, които са на лечение с ривастигмин да продължат да шофират или работят със сложни машини, трябва редовно да се подлага на оценка от лекуващия лекар.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Най-често докладваните нежелани реакции (НЛР) са стомашно-чревни, включващи гадене

(38%) и повръщане (23%), особено по време на титриране на дозата. Доказано е, че пациентките, участвали в клинични проучвания, са по-склонни от мъжете към стомашно- чревни нежелани реакции и отслабване на тегло.

Таблично представяне на нежеланите реакции

Нежеланите реакции в Таблица 1 и Таблица 2 са изброени съгласно MedDRA – по системо- органни класове и по честота. Категориите честоти се определят съгласно следната конвенция:

много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000

до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Събрани са съобщения за следните нежелани реакции, изброени по-долу в Таблица 1, събрани при пациенти с Алцхаймерова деменция, лекувани с Exelon.

Таблица 1

Инфекции и инфестации

 

Много редки

Уринарна инфекция

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести

Анорексия

Чести

Намален апетит

С неизвестна честота

Дехидратация

Психични нарушения

 

Чести

Кошмари

Чести

Ажитираност

Чести

Обърканост

Чести

Тревожност

Нечести

Безсъние

Нечести

Депресия

Много редки

Халюцинации

С неизвестна честота

Агресивност, безпокойство

Нарушения на нервната система

 

Много чести

Замаяност

Чести

Главоболие

Чести

Сънливост

Чести

Тремор

Нечести

Синкоп

Редки

Припадъци

Много редки

Екстрапирамидни симптоми (включително влошаване на

 

болестта на Паркинсон)

Сърдечни нарушения

 

Редки

Стенокардия

Много редки

Сърдечни аритмии (напр. брадикардия,

 

атриовентрикуларен блок, предсърдно мъждене и

 

тахикардия)

С неизвестна честота

Синдром на болния синусов възел

Съдови нарушения

 

Много редки

Хипертония

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести

Гадене

Много чести

Повръщане

Много чести

Диария

Много чести

Загуба на апетит

Чести

Коремни болки и диспепсия

Редки

Стомашни и дуоденални язви

Много редки

Стомашно-чревни кръвоизливи

Много редки

Панкреатит

С неизвестна честота

Някои случаи на тежко повръщане се свързват с руптура

 

на хранопровода (вж. точка 4.4).

Хепатобилиарни нарушения

 

Нечести

Повишени чернодробни функционални показатели

С неизвестна честота

Хепатит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести

Хиперхидроза

Редки

Обрив

С неизвестна честота

Сърбеж, алергичен дерматит (дисеминиран)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести

Умора и астения

Чести

Неразположение

Нечести

Припадък

Изследвания

 

Чести

Загуба на тегло

При Exelon трансдермален пластир се наблюдават следните допълнителни нежелани реакции: делириум, пирексия, намален апетит, уринна инконтиненция (чести), психомоторна хиперактивност (нечести), еритем, уртикария, мехури, алергичен дерматит (с неизвестна честота).

Таблица 2 показва нежеланите реакции, съобщавани по време на клинични проучвания, проведени при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, лекувани с Exelon капсули.

Таблица 2

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести

Намален апетит

Чести

Дехидратация

Психични нарушения

 

Чести

Безсъние

Чести

Тревожност

Чести

Безпокойство

Чести

Зрителни халюцинации

Чести

Депресия

С неизвестна честота

Агресивност

Нарушения на нервната система

 

Много чести

Тремор

Чести

Замаяност

Чести

Сънливост

Чести

Главоболие

Чести

Болест на Паркинсон (влошаване)

Чести

Брадикинезия

Чести

Дискинезия

Чести

Хипокинезия

Чести

Ригидност тип “зъбчато колело”

Нечести

Дистония

Сърдечни нарушения

 

Чести

Брадикардия

Нечести

Предсърдно мъждене

Нечести

Атриовентрикулатен блок

С неизвестна честота

Синдром на болния синусов възел

Съдови нарушения

 

Чести

Хипертония

Нечести

Хипотония

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести

Гадене

Много чести

Повръщане

Чести

Диария

Чести

Болка в корема и диспепсия

Чести

Хиперсаливация

Хепатобилиарни нарушения

 

С неизвестна честота

Хепатит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести

Хиперхидроза

С неизвестна честота

Алергичен дерматит (дисеминиран)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести

Колапс

Чести

Умора и астения

Чести

Нарушения на походката

Чести

Паркинсонова походка

Следната допълнителна нежелана реакция е била наблюдавана при проучване при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, лекувани с Exelon трансдермален пластир: възбуда (чести).

Таблица 3 посочва броя и процента на пациентите от специфичното 24-седмично клинично проучване, проведено с Exelon при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, с предварително дефинирани нежелани събития, които могат да отразяват влошаване на симптомите на паркинсонизма.

Таблица 3

Предварително дефинирани нежелани събития,

Exelon

Плацебо

които могат да отразяват влошаване на

n (%)

n (%)

симптомите на паркинсонизма при пациенти с

 

 

 

 

деменция, свързана с болестта на Паркинсон

 

 

 

 

Общо изследвани пациенти

362 (100)

179 (100)

Общо пациенти с предварително дефинирани НС

(27,3)

(15,6)

Тремор

(10,2)

(3,9)

Припадък

21 (5,8)

11 (6,1)

Болест на Паркинсон (влошаване)

12 (3,3)

(1,1)

Хиперсаливация

(1,4)

 

Дискинезия

(1,4)

(0,6)

Паркинсонизъм

(2,2)

(0,6)

Хипокинезия

(0,3)

 

Нарушение на движението

(0,3)

 

Брадикинезия

(2,5)

(1,7)

Дистония

(0,8)

(0,6)

Патологична походка

(1,4)

 

Мускулна ригидност

(0,3)

 

Нарушение на равновесието

(0,8)

(1,1)

Мускулно-скелетна скованост

(0,8)

 

Ригидност

(0,3)

 

Моторна дисфункция

(0,3)

 

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Симптоми Повечето случаи на случайно предозиране не са свързани с клинични признаци и симптоми и

почти всички засегнати пациенти продължават лечението с ривастигмин 24 часа след предозирането.

Съобщавани са случаи на холинергична токсичност със симптоми, които се наблюдават при умерено мускариново отряване като миоза, зачервеняване на лицето, храносмилателни нарушения, включително коремна болка, гадене, повръщане и диария, брадикардия, бронхоспазъм и повишена бронхиална секреция, хиперхидроза, неволно уриниране и/или дефекация, лакримация, хипотония и повишено слюноотделяне.

В по-тежките случаи могат да се появят и никотинови ефекти като мускулна слабост, фасцикулации, гърчове и респираторен арест, с възможен фатален изход.

Освен това има постмаркетингови случаи на замаяност, тремор, главоболие, сънливост, обърканост, хипертония, халюцинации и общо неразположение.

Лечение Тъй като ривастигмин има плазмен полуживот от около 1 час и продължителност на

инхибиране на ацетилхолинестеразата от около 9 часа, препоръчва се при случаи на асимптоматично предозиране да не се прилага допълнителна доза ривастигмин през следващите 24 часа. Ако предозирането е съпроводено от тежко гадене и повръщане, трябва да се обсъди употребата на антиеметици. При нужда трябва да се предприеме симптоматично лечение за останалите нежелани реакции.

При значително предозиране може да се използва атропин. Препоръчва се начална доза от 0,03 mg/kg интравенозен атропин сулфат с последващи дози в зависимост от клиничния отговор. Не се препоръчва употребата на скополамин като антидот.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: психоаналептици, антихолинестеразни продукти, ATC код:

N06DA03

Ривастигмин е инхибитор на ацетил- и бутирилхолинестеразите от карбаматен тип, за който се счита, че улеснява холинергичната невротрансмисия чрез забавяне разграждането на ацетилхолина, освободен от функционално интактните холинергични неврони. Следователно ривастигмин може да има благоприятен ефект върху холинергично медиирания когнитивен дефицит при деменция, свързана с болестта на Алцхаймер или с болестта на Паркинсон.

Ривастигмин взаимодейства с прицелните ензими чрез образуване на ковалентно свързан комплекс, който временно инактивира ензимите. При здрави млади мъже пероралната доза от 13 mg понижава активността на ацетилхолинестеразарата (AChE) в цереброспиналната течност с приблизително 40% през първите 1,5 часа след приложението. Активността на ензима се връща до изходното ниво около 9 часа след постигана на максималния инхибиторен ефект. При пациенти с болест на Алцхаймер инхибирането на AChE в цереброспиналната течност от ривастигмин е дозозависимо до 6 mg два пъти дневно, която е най-високата проучвана доза. Инхибирането на активността на бутирилхолинетеразата в цереброспиналната течност при

14 пациенти с болест на Алцхаймер, лекувани с ривастигмин, е сходно с това на AChE.

Клинични проучвания при Алцхаймерова деменция Ефикасността на ривастигмин е установена чрез използване на три независими, област

специфични, оценъчни показателя, които се определят на периодични итервали по време на 6- месечните периоди на лечение. Тук се включват ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер – когнитивна подскала [Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale],

измерване на когнитивната функция, въз основа на поведението), CIBIC-Plus (Оценка на лекаря за положителна промяна, въз основа на интервю с пациента [Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus] - обща цялостна оценка на пациента от изследователя, включваща приноса на оказващато грижи лице) и PDS (Скала за прогресия на влошаването [Progressive Deterioration Scale] - оценка от страна на оказаващото грижи лице на ежедневните дейности, включително личната хигиена, храненето, обличането, домакинската работа като пазаруване, запазване на способността за ориентиране в околната среда, както и участие в дейности, свързани с финансови въпроси, и т.н.).

Изследваните пациенти имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от

10-24.

На Таблица 4. по-долу са дадени резултатите от пациентите с клинично значим отговор, обединени от две проучвания с гъвкава доза, от общо три основни 26-седмични многоцентрови проучвания при пациенти с лека до умерено тежка Алцхаймерова деменция. Клинично значимото подобрение при тези проучвания е дефинирано a priori като подобрение с поне

4 точки по ADAS-Cog, подобрние по CIBIC-Plus, или поне 10% подобрение по PDS.

Освен това на същата таблица е представена post hoc дефиницията на отговора. Вторичната дефиниция на отговора изискава подобрение по ADAS-Cog с 4 точки или повече, липса на влошаване по CIBIC-Plus и липса на влошаване по PDS. Средната действителна дневна доза за отговорилите пациенти в групата на 6-12 mg, според тази дефиниция, е 9,3 mg. Важно е да се отбележи, че скалите, използвани при това показание, се различават и директните сравнения на резултатите за различните терапевтични средства не са валидни.

Таблица 4

 

 

 

Пациенти с клинично значим отговор (%)

 

 

 

Intent to Treat група

Последно осъществено

 

 

 

 

 

наблюдение след това

 

Мярка за отговор

 

Ривастигмин

Плацебо

Ривастигмин

Плацебо

 

 

 

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: подобрение с

 

21***

25***

 

най-малко 4 точки

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: подобрение

 

29***

32***

 

PDS: подобрение с най-

 

26***

30***

 

малко 10%

 

 

 

 

 

 

Подобрение с най-малко

 

10*

12**

 

4 точки по ADAS-Cog без

 

 

 

 

 

 

влошаване по CIBIC-Plus

 

 

 

 

 

 

и PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Клинични проучвания при деменция, свързана с болестта на Паркинсон Ефикасността на ривастигмин при деменция, свързана с болестта на Паркинсон, е показана при

едно 2-седмично многоцентрово двойносляпо, плацебо-контролирано основно проучване и неговата 24-седмична открита разширена фаза. Пациентите, участвали в това проучване, имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от 10-24. Ефикасността е установена чрез използване на две независими скали, които са оценявани на редовни интервали по време на 6 месечния период на лечение, както е показано на Таблица 5. По-долу: ADAS-Cog

– мярка за когнитивната функция, и цялостната оценка ADCS-CGIS (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Цялостно впечатление на клинициста за промяната).

Таблица 5

Деменция, свързана с

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

болестта на Паркинсон

Exelon

 

Плацебо

Exelon

Плацебо

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO група

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Средно изходно ниво ± СО

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

неприложимо

неприложимо

Средна промяна след

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

лечението

 

2,881

неприложимо

p-стойност спрямо плацебо

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF група

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Средно изходно ниво ± СО

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

неприложимо

неприложимо

Средна промяна след

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

лечението

 

3,541

неприложимо

p-стойност спрямо плацебо

<0,0011

<0,0012

1Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво ADAS-Cog като ковариационна променлива. Положителните промени означават подобрение.

2За удобство са представени средните стойности, анализът по категории е извършен като е използван теста на van Elteren

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Пациенти, преждевременно напуснали проучването (Retrieved Drop Outs); LOCF: Последно извършено наблюдение (Last Observation Carried Forward)

Въпреки че лечебният ефект е показан за цялата популация на проучването, данните предполагат, че по-голям терапевтичен ефект в сравнение с плацебо се наблюдава при подгрупата пациенти с умерена деменция, свързана с болестта на Паркинсон. Подобно на това по-голям терапевтичен ефект се наблюдава при пациентите със зрителни халюцинации (вж. Таблица 6.).

Таблица 6

Деменция, свързана с

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

болестта на Паркинсон

Exelon

 

Плацебо

Exelon

 

Плацебо

 

 

 

 

 

 

Пациенти със зрителни

Пациенти без зрители

 

халюцинации

халюцинации

 

ITT + RDO популация

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Средно изходно ниво ± СО

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Средна промяна след

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

 

лечението

 

4,271

2,091

 

p-стойност спрямо плацебо

 

0,0021

0,0151

 

Пациенти с умерена

Пациенти с лека

 

деменция (MMSE 10-17)

деменция (MMSE 18-24)

ITT + RDO популация

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Средно изходно ниво ± СО

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Средна промяна след

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

 

лечението

 

4,731

2,141

 

p-стойност спрямо плацебо

 

0,0021

0,0101

1 Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво ADAS-Cog като ковариационна променлива. Положителните промени означават подобрение. ITT: Intent-To-Treat; RDO: Пациенти, преждевременно напуснали проучването (Retrieved Drop Outs)

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Exelon във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на Алцхаймерова деменция и деменция, при идиопатична болест на Паркинсон (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция Ривастигмин се абсорбира бързо и напълно. Пиковите плазмени концентрации се достигат след

приблизително 1 час. В резултат на взаимодействието на ривастигмин с таргетния ензим, повишението на бионаличността е около 1,5 пъти по-високо от очакваното от повишението на дозата. Абсолютната бионаличност след доза от 3 mg е около 36%±13%. Приемът на ривастигмин по време на хранене забавя абсорбцията (Tmax) с 90 минути и понижава Cmax и повишава AUC с приблизително 30%.

Разпределение Свързването на ривастигмин с плазмените белтъци е приблизително 40%. Той лесно преминава

кръвно-мозъчната бариера и има привиден обем на разпределение в границите на 1,8-2,7 l/kg.

Биотрансформация Ривастигмин се метаболизира бързо и в значителна степен (полуживотът в плазмата е

приблизително 1 час) главно чрез холинестераза-медиирана хидролиза до декарбамилиран метаболит. In vitro този метаболит показва минимално инхибиране на ацетилхолинестеразата

(<10%).

Въз основа на проучвания in vitro нe се очакват фармакокинетични взаимодействия с лекарствени продукти, които се метаболизират от следните цитохром изоензими: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. Въз основа на доказателствата от проучвания при животни основните цитохром P450 изоензими участват в минимална степен в метаболизма на ривастигмин. Тоталният плазмен клирънс на ривастигмин е приблизително 130 l/час след интравенозна доза от 0,2 mg и намалява до 70 l/час след интравенозна доза от

2,7 mg.

Елиминиране В урината не се открива непроменен ривастигмин. Бъбречната екскреция на метаболитите е

главният път на елиминиране. След прилагането на 14C-ривастигмин елиминирането чрез бъбреците е бързо и на практика пълно (>90%) в рамките на 24 часа. По-малко от 1% от приложената доза се екскретира с фецеса. Липсва кумулиране на ривастигмин или на декарбамилирания метаболит при пациенти с болест на Алцхаймер.

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че употребата на никотин повишава пероралния клирънс на ривастигмин с 23% при пациенти с болест на Алцхаймер (n=75 пушачи и 549 непушачи) при перорален прием на ривастигмин в дози до 12 mg/ден.

Старческа възраст Въпреки че бионаличността на ривастигмин при хора в старческа възраст е по-висока

отколкото при млади здрави доброволци, проучванията при пациенти с болест на Алцхаймер на възраст между 50 и 92 години не показват промяна в бионаличността с възрастта.

Чернодробно увреждане

Cmax на ривастигмин е приблизително 60% по-висока и AUC за ривастигмин е повече от два пъти по-висока при лица с леко до умерено тежко чернодробно увреждане отколкото при здрави лица.

Бъбречно увреждане

Cmax и AUC на ривастигмин са повече от два пъти по-високи при лица с умерено бъбречно увреждане в сравнение със здрави лица. Обаче, няма промени в Cmax и AUC на ривастигмин при лица с тежко бъбречно увреждане.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Проучванията за токсичност при многократно прилагане при плъхове, мишки и кучета показват единствено ефекти, свързани със засилено фармакологично действие. Не е наблюдавана токсичност към прицелен орган. При проучвания върху животни не са постигнати граници на безопасност за експозицията на хора поради чувствителността на използваните модели върху животни.

Ривастигмин не е мутагенен при батерия от стандартизирани in vitro и in vivo тестове, освен при теста за хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв в доза 104 пъти по- висока от максималната клинична експозиция. Микронуклеарният тест in vivo е отрицателен. Главният метаболит NAP226-90 също не показва генотоксичен потенциал.

Липсват доказателства за карциногенност при проучванията с мишки и плъхове с максимално поносима доза, въпреки че експозицията на ривастигмин и метаболитите му е по-ниска от експозицията при хора. Когато се преизчисли към повърхността на тялото, експозицията на ривастигмин и метаболитите му е приблизително еквивалентна на максимално препоръчваната доза при хора от 12 mg/ден; обаче, в сравнение с максималната дневна доза при хора, при животни се постига приблизително 6 пъти по-висока експозиция.

При животни ривастигмин преминава през плацентата и се екскретира в кърмата. Проучванията на пероралното приложение при плъхове и зайци не дават доказателства за тератогенен потенциал от страна на ривастигмин. В проучвания на пероралното приложение при мъжки и женски плъхове, не са наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета и репродуктивната способност нито при поколението на родителите, нито при малките на тези родители.

В проучване при зайци е установен потенциал на ривастигмин да предизвиква леко дразненe на очите/лигавиците.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Желатин Магнезиев стеарат Хипромелоза

Микрокристална целулоза Силициев диоксид, колоиден безводен Железен оксид, жълт (E172)

Железен оксид, червен (E172) Титанов диоксид (E171) Шеллак

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

5 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

-Блистер от прозрачно PVC фолио с покритие от синьо фолио с 14 капсули. Всяка кутия съдържа 28, 56 или 112 капсули.

-HDPE бутилки с пластмасова капачка с вътрешно индукционно запечатване. Всяка бутилка съдържа 250 капсули.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park

West Sussex, RH12 5AB

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/066/016

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 12 май 1998 г. Дата на последно подновяване: 12 май 2008 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Exelon 6,0 mg твърди капсули

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа ривастигмин хидрогентартрат, съответстващ на 6,0 mg ривастигмин

(rivastigmine).

За пълния списък помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърди капсули

Почти бял до бледожълт прах в капсула с червена капачка и оранжево тяло с отпечатан надпис в червено “EXELON 6 mg” върху тялото.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Симптоматично лечение на лека до умерено тежка Алцхаймерова деменция. Симптоматично лечение на лека до умерено тежка деменция при пациенти с идиопатична болест на Паркинсон.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и да се следи от лекар с опит в диагностиката и лечението на Алцхаймерова деменция или деменция, свързана с болестта на Паркинсон. Диагнозата трябва да се постави съгласно съвременните препоръки. Лечението с ривастигмин трябва да се започне единствено, ако има човек, който редовно ще следи приема на лекарствения продукт от пациента.

Дозировка Ривастигмин трябва да се прилага два пъти на ден със закуската и вечерята. Капсулите трябва да се поглъщат цели.

Начална доза

1,5 mg два пъти на ден.

Титриране на дозата

Началната доза е 1,5 mg два пъти на ден. Ако тази доза е с добра поносимост след минимум две седмици лечение, дозата може да се повиши до 3 mg два пъти на ден. Последващите повишения до 4,5 mg и след това до 6 mg два пъти на ден трябва също да се основават на добрата поносимост на настоящата доза и могат да се обмислят след минимум две седмици лечение с това ниво на дозата.

Ако по време на лечението се наблюдават нежелани реакции (напр. гадене, повръщане, коремни болки и загуба на апетит), отслабване на тегло или влошаване на екстарпирамидните симптоми (напр. тремор) при пациентите с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, те могат да се преодолеят чрез пропускане на една или повече дози. Ако нежеланата реакция персистира, дневната доза трябва временно да се понижи до предходната доза с добра поносимост или да се спре лечението.

Поддържаща доза

Ефективната доза е 3 до 6 mg два пъти на ден. За да се постигне максимална терапевтична полза, пациентите трябва да се поддържат на най-високата добре поносима доза. Препоръчваната максимална дневна доза е 6 mg два пъти на ден.

Поддържащото лечение може да се продължи докато се наблюдава терапевтична полза за пациента. Затова клиничната полза от ривастигмин трябва да се преоценява редовно, особено за пациентите, лекувани с дози под 3 mg два пъти на ден. Ако след 3 месеца лечение с поддържаща доза степента на влошаването на симптомите на деменцията на пациенти не се повлиява в благоприятна посока, лечението трябва да се спре. Спирането на лечението трябва да се обмисли и когато няма повече доказателства за терапевтичен ефект.

Индивидуалният отговор към ривастигмин не може да се предвиди. Въпреки това по-голям терапевтичен ефект се наблюдава при пациентите с болест на Паркинсон с умерено тежка деменция. Подобно на това по-голям ефект се наблюдава при пациентите с болест на Паркинсон със зрителни халюцинации (вж. точка 5.1).

Лечебният ефект не е изследван при плацебо-контролирани проучвания с продължителност повече от 6 месеца.

Повторно започване на терапия

Ако лечението е прекъснато за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 1,5 mg два пъти на ден. Титрирането на дозата след това трябва да се извършва както е описано по-горе.

Бъбречно и чернодробно увреждане Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно или

чернодробно увреждане. Независимо от това, поради повишената експозиция при тези популации трябва стриктно да се следват препоръките за титриране в зависимост от индивидуалната поносимост, тъй като пациентите с клинично значимо бъбречно или чернодробно увреждане могат да получат повече дозозависими нежелани реакции. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане, независимо от това, Exelon капсули може да се прилага в тази пациентска популация, при стриктно проследяване (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на Exelon в педиатричната популация при лечението на болест на Алцхаймер.

4.3 Противопоказания

Употребата на това лекарство е противопоказана при пациенти с известна свръхчувствителност към активното вещество ривастигмин, към други карбаматни производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предшестваща анамнеза за реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир (вж. точка 4.4).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Честотата и тежестта на нежеланите реакции обикновено нараства при по-високите дози. Ако лечението се прекъсне за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 1,5 mg два пъти на ден, за да се намали вероятността за нежалани реакции (напр. повръщане).

При прилагане на ривастигмин пластир може да възникнат кожни реакции на мястото на приложение и обикновено са леки или умерени по тежест. Тези реакции не са сами по себе си признак на алергизиране. Все пак, употребата на ривастигмин пластир може да доведе до алергичен контактен дерматит.

Алергичен контактен дерматит трябва да се подозира, ако реакцията на мястото на приложение е разпространена извън границите на пластира, ако има данни за по-интензивна локална реакция (напр. увеличаващ се еритем, едем, папули, везикули) и ако симптомите не се повлияват значително в рамките на 48 часа след премахване на пластира. В тези случаи лечението трябва да се спре (вж. точка 4.3).

Пациентите, при които се развият реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир и които все още се нуждаят от лечение с ривастигмин, след отрицателен тест за алергия и под строг медицински контрол, трябва да преминат към перорално лечение с ривастигмин. Възможно е някои пациенти, чувствителни към ривастигмин при експозиция на ривастигмин пластир, да не могат да приемат ривастигмин под каквато и да е форма.

Има редки постмаркетингови съобщения за пациенти, при които е наблюдаван алергичен дерматит (дисеминиран), след приложение на ривастигмин, независимо от начина на приложение (перорален, трансдермален). В тези случаи лечението трябва да се прекрати (вж. точка 4.3).

Пациентите и обгрижващите ги трябва да бъдат инструктирани.

Титриране на дозата: Наблюдавани са нежеланите реакции (напр. хипертония и халюцинации при пациенти с Алцхаймерова деменция и влошаване на екстрапрамидните симптоми, особено на тремора, при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон) скоро след повишаване на дозата. Те могат да отговорят на понижаването на дозата. В други случаи Exelon е бил прекъснат (вж. точка 4.8).

Стомашно-чревни нарушения като гадене, повръщане и диария, са дозозависими, и може да настъпят най-вече при започване на лечението и/или повишаване на дозата (вж. точка 4.8). Тези нежелани реакции възникват най-често при жени. При пациенти, които показват признаци и симптоми на дехидратация, в резултат на продължително повръщане или диария, може да се предпиемат интравенозни вливания, намаляване на дозата или спиране на терапията, ако бъдат открити и лекувани навреме. Дехидратацията може да доведе до сериозни последствия.

При пациентите с болест на Алцхаймер може да се понижи теглото. Инхибиторите на холинестеразата, включително ривастигмин, са свързани с отслабване на тегло при тези пациенти. По време на терапията трябва да се следи теглото на пациента.

В случай на тежко повръщане свързано с лечението с ривастигмин, е необходимо да се извърши подходящо коригиране на дозата според препоръките в точка 4.2. Някои случаи на тежко повръщане са свързани с руптура на хранопровода (вж. точка 4.8). Подобни събития настъпват особенно след повишаване на дозата или при високи дози ривастигмин.

Ривастигмин може да причини брадикардия, което е рисков фактор за възникване на torsade de pointes, предимно при пациенти с други рискови фактори. Препоръчва се повишено внимание при пациентите с по-висок риск за развитие на torsade de pointes, например такива с декомпенсирана сърдечна недостатъчност, скорошен миокарден инфаркт, брадиаритмия и склонност към хипокалиемия или хипомагнезиемия, или приемащи по същото време лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват удължаване на QT интервала и/или torsade de pointes (вж. точки 4.5 и 4.8).

Трябва да се внимава с употребата на ривастигмин при пациенти със синдрома на болния синусов възел или нарушения на проводимостта (синоатриален блок, атриовентрикуларен блок) (вж. точка 4.8).

Ривастигмин може да причини повишение на секрецията на солна киселина в стомаха. Трябва да се внимава при лечение на пациенти с активни стомашни или дуоденални язви или пациенти с предиспозиция за тези заболявания.

Инхибиторите на холинестеразата трябва да се предписват внимателно при пациенти с анамнеза за астма или обструктивно белодробно заболяване.

Холиномиметиците могат да индуцират или да доведат до екзацербация на обструкция на пикочните пътища и припадъци. Препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти с предиспозиция за такива заболявания.

Не е изследвана употребата на ривастигмин при пациенти с тежка деменция при болестта на Алцхаймер или свързана с болестта на Паркинсон, други видове деменция или други типове разстройства на паметта (възрастов когнитивен упадък) и по тази причина не се препоръчва употребата при тези групи от пациенти.

Подобно на останалите холиномиметици ривастигмин може да доведе до екзацербация или да индуцира екстрапирамидни симптоми. Наблюдавани са влошаване (включително брадикинезия, дискинезия, нарушения на походката) и повишение на честотата или тежестта на тремора при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон (вж. точка 4.8). Тези реакции водят до спиране на ривастигмин в някои случаи (напр. спиране поради тремор 1,7% за ривастигмин спрямо 0% за плацебо). Препоръчва се клинично проследяване на тези нежелани реакции.

Специални популации При пациентите с клинично-значимо бъбречно или чернодробно увреждане може да се появят

повече нежелани реакции (вж. точки 4.2 и 5.2). Трябва стриктно да се спазват препоръките за титриране на дозата в зависимост от индивидуалната поносимост. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане. Независимо от това, Exelon може да се прилага в тази пациентска популация, при стриктно проследяване.

При пациентите с телесно тегло под 50 kg може да се появят повече нежелани реакции и е по- вероятно да преустановят лечението поради нежелани реакции.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Като холинестерзен инхибитор ривастигмин може да усили ефектите на мускулните релаксанти от сукцинилхолинов тип по време на анестезия. Препоръчва се повишено внимание при избора на средствата за анестезия. При необходимост може да се обмисли възможно коригиране на дозата или временно спиране на лечението.

Във връзка с фармакодинамичните ефекти и възможни добавъчни ефекти, ривастигмин не трябва да се дава заедно с други холиномиметични вещества. Ривастигмин може да повлияе действието на антихолинергичните лекарствени продукти (напр. оксибутинин, толтеродин).

При съвместна употреба на различни бета блокери (включително атенолол) и ривастигмин се съобщават добавъчни ефекти водещи до брадикардия (която може да доведе до синкоп). Очаква се сърдечно-съдовите бета блокери да бъдат свързани с по-голям риск, но има получени съобщения и от пациенти, използващи други бета блокери. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на ривастигмин с бета блокери и други средства, водещи до брадикардия (напр. клас III антиаритмични средства, калциеви антагонисти, дигиталисови гликозиди, пилокарпин).

Тъй като брадикардията представлява рисков фактор за развитие на torsades de pointes, комбинирането на ривастигмин с лекарства, които могат да предизвикат torsades de pointes, като например антипсихотици, напр някои фенотиазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензамиди (сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, халоперидол, дроперидол, цизарпид, циталопрам, дифеманил, еритромицин i.v., халофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин, трябва да става при повишено внимание, като може да се наложи и клинично мониториране (ЕКГ).

Не е наблюдавано фармакокинетично взаимодействие между ривастигмин и дигоксин, варфарин, диазепам или флуоксетин при проучвания със здрави доброволци. Повишението на протробиновото време, предизвикано от варфарин, не се повлиява от приложението на ривастигмин. Не са наблюдавани нежелани ефекти върху сърдечната проводимост след съвместното приложение на ривастигмин и дигоксин.

Съгласно данните за метаболизма на ривастигмин метаболитните взаимодействия с други лекарствени продукти изглеждат малко вероятни, въпреки че той може да инхибира медиирания от бутирилхолинестеразата метаболизъм на други вещества.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност При бременни животни ривастигмин и/или метаболитите преминават през плацентата. Не е

известно, дали това се случва и при хората. Няма клинични данни за случаи на експозиция при бременност. При пери-/постнатални проучвания при плъхове се наблюдава увеличинение на гестационното време. Ривастигмин не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене При животни ривастигмин се екскретира в млякото. Не е известно, дали ривастигмин се

ескретира в кърмата. Затова жените на лечение с ривастигмин не трябва да кърмят.

Фертилитет Няма наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета или репродуктивната

способност при плъхове (вж. точка 5.3). Ефектите на ривастигмин върху фертилитета при хора са неизвестни.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Болестта на Алцхаймер може да причини постепенно нарушаване на способността за шофиране или да компрометира способността за работа с машини. Освен това ривастигмин може да причини замаяност и сънливост главно при започване на лечението или повишаване на дозата. В резултат на това ривастигмин повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Следователно, способността на пациентите с деменция, които са на лечение с ривастигмин да продължат да шофират или работят със сложни машини, трябва редовно да се подлага на оценка от лекуващия лекар.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Най-често докладваните нежелани реакции (НЛР) са стомашно-чревни, включващи гадене

(38%) и повръщане (23%), особено по време на титриране на дозата. Доказано е, че пациентките, участвали в клинични проучвания, са по-склонни от мъжете към стомашно- чревни нежелани реакции и отслабване на тегло.

Таблично представяне на нежеланите реакции

Нежеланите реакции в Таблица 1 и Таблица 2 са изброени съгласно MedDRA – по системо- органни класове и по честота. Категориите честоти се определят съгласно следната конвенция:

много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000

до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Събрани са съобщения за следните нежелани реакции, изброени по-долу в Таблица 1, събрани при пациенти с Алцхаймерова деменция, лекувани с Exelon.

Таблица 1

Инфекции и инфестации

 

Много редки

Уринарна инфекция

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести

Анорексия

Чести

Намален апетит

С неизвестна честота

Дехидратация

Психични нарушения

 

Чести

Кошмари

Чести

Ажитираност

Чести

Обърканост

Чести

Тревожност

Нечести

Безсъние

Нечести

Депресия

Много редки

Халюцинации

С неизвестна честота

Агресивност, безпокойство

Нарушения на нервната система

 

Много чести

Замаяност

Чести

Главоболие

Чести

Сънливост

Чести

Тремор

Нечести

Синкоп

Редки

Припадъци

Много редки

Екстрапирамидни симптоми (включително влошаване на

 

болестта на Паркинсон)

Сърдечни нарушения

 

Редки

Стенокардия

Много редки

Сърдечни аритмии (напр. брадикардия,

 

атриовентрикуларен блок, предсърдно мъждене и

 

тахикардия)

С неизвестна честота

Синдром на болния синусов възел

Съдови нарушения

 

Много редки

Хипертония

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести

Гадене

Много чести

Повръщане

Много чести

Диария

Много чести

Загуба на апетит

Чести

Коремни болки и диспепсия

Редки

Стомашни и дуоденални язви

Много редки

Стомашно-чревни кръвоизливи

Много редки

Панкреатит

С неизвестна честота

Някои случаи на тежко повръщане се свързват с руптура

 

на хранопровода (вж. точка 4.4).

Хепатобилиарни нарушения

 

Нечести

Повишени чернодробни функционални показатели

С неизвестна честота

Хепатит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести

Хиперхидроза

Редки

Обрив

С неизвестна честота

Сърбеж, алергичен дерматит (дисеминиран)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести

Умора и астения

Чести

Неразположение

Нечести

Припадък

Изследвания

 

Чести

Загуба на тегло

При Exelon трансдермален пластир се наблюдават следните допълнителни нежелани реакции: делириум, пирексия, намален апетит, уринна инконтиненция (чести), психомоторна хиперактивност (нечести), еритем, уртикария, мехури, алергичен дерматит (с неизвестна честота).

Таблица 2 показва нежеланите реакции, съобщавани по време на клинични проучвания, проведени при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, лекувани с Exelon капсули.

Таблица 2

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести

Намален апетит

Чести

Дехидратация

Психични нарушения

 

Чести

Безсъние

Чести

Тревожност

Чести

Безпокойство

Чести

Зрителни халюцинации

Чести

Депресия

С неизвестна честота

Агресивност

Нарушения на нервната система

 

Много чести

Тремор

Чести

Замаяност

Чести

Сънливост

Чести

Главоболие

Чести

Болест на Паркинсон (влошаване)

Чести

Брадикинезия

Чести

Дискинезия

Чести

Хипокинезия

Чести

Ригидност тип “зъбчато колело”

Нечести

Дистония

Сърдечни нарушения

 

Чести

Брадикардия

Нечести

Предсърдно мъждене

Нечести

Атриовентрикулатен блок

С неизвестна честота

Синдром на болния синусов възел

Съдови нарушения

 

Чести

Хипертония

Нечести

Хипотония

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести

Гадене

Много чести

Повръщане

Чести

Диария

Чести

Болка в корема и диспепсия

Чести

Хиперсаливация

Хепатобилиарни нарушения

 

С неизвестна честота

Хепатит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести

Хиперхидроза

С неизвестна честота

Алергичен дерматит (дисеминиран)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести

Колапс

Чести

Умора и астения

Чести

Нарушения на походката

Чести

Паркинсонова походка

Следната допълнителна нежелана реакция е била наблюдавана при проучване при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, лекувани с Exelon трансдермален пластир: възбуда (чести).

Таблица 3 посочва броя и процента на пациентите от специфичното 24-седмично клинично проучване, проведено с Exelon при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, с предварително дефинирани нежелани събития, които могат да отразяват влошаване на симптомите на паркинсонизма.

Таблица 3

Предварително дефинирани нежелани събития,

Exelon

Плацебо

които могат да отразяват влошаване на

n (%)

n (%)

симптомите на паркинсонизма при пациенти с

 

 

 

 

деменция, свързана с болестта на Паркинсон

 

 

 

 

Общо изследвани пациенти

362 (100)

179 (100)

Общо пациенти с предварително дефинирани НС

(27,3)

(15,6)

Тремор

(10,2)

(3,9)

Припадък

21 (5,8)

11 (6,1)

Болест на Паркинсон (влошаване)

12 (3,3)

(1,1)

Хиперсаливация

(1,4)

 

Дискинезия

(1,4)

(0,6)

Паркинсонизъм

(2,2)

(0,6)

Хипокинезия

(0,3)

 

Нарушение на движението

(0,3)

 

Брадикинезия

(2,5)

(1,7)

Дистония

(0,8)

(0,6)

Патологична походка

(1,4)

 

Мускулна ригидност

(0,3)

 

Нарушение на равновесието

(0,8)

(1,1)

Мускулно-скелетна скованост

(0,8)

 

Ригидност

(0,3)

 

Моторна дисфункция

(0,3)

 

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Симптоми Повечето случаи на случайно предозиране не са свързани с клинични признаци и симптоми и

почти всички засегнати пациенти продължават лечението с ривастигмин 24 часа след предозирането.

Съобщавани са случаи на холинергична токсичност със симптоми, които се наблюдават при умерено мускариново отряване като миоза, зачервеняване на лицето, храносмилателни нарушения, включително коремна болка, гадене, повръщане и диария, брадикардия, бронхоспазъм и повишена бронхиална секреция, хиперхидроза, неволно уриниране и/или дефекация, лакримация, хипотония и повишено слюноотделяне.

В по-тежките случаи могат да се появят и никотинови ефекти като мускулна слабост, фасцикулации, гърчове и респираторен арест, с възможен фатален изход.

Освен това има постмаркетингови случаи на замаяност, тремор, главоболие, сънливост, обърканост, хипертония, халюцинации и общо неразположение.

Лечение Тъй като ривастигмин има плазмен полуживот от около 1 час и продължителност на

инхибиране на ацетилхолинестеразата от около 9 часа, препоръчва се при случаи на асимптоматично предозиране да не се прилага допълнителна доза ривастигмин през следващите 24 часа. Ако предозирането е съпроводено от тежко гадене и повръщане, трябва да се обсъди употребата на антиеметици. При нужда трябва да се предприеме симптоматично лечение за останалите нежелани реакции.

При значително предозиране може да се използва атропин. Препоръчва се начална доза от 0,03 mg/kg интравенозен атропин сулфат с последващи дози в зависимост от клиничния отговор. Не се препоръчва употребата на скополамин като антидот.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: психоаналептици, антихолинестеразни продукти, ATC код:

N06DA03

Ривастигмин е инхибитор на ацетил- и бутирилхолинестеразите от карбаматен тип, за който се счита, че улеснява холинергичната невротрансмисия чрез забавяне разграждането на ацетилхолина, освободен от функционално интактните холинергични неврони. Следователно ривастигмин може да има благоприятен ефект върху холинергично медиирания когнитивен дефицит при деменция, свързана с болестта на Алцхаймер или с болестта на Паркинсон.

Ривастигмин взаимодейства с прицелните ензими чрез образуване на ковалентно свързан комплекс, който временно инактивира ензимите. При здрави млади мъже пероралната доза от 13 mg понижава активността на ацетилхолинестеразарата (AChE) в цереброспиналната течност с приблизително 40% през първите 1,5 часа след приложението. Активността на ензима се връща до изходното ниво около 9 часа след постигана на максималния инхибиторен ефект. При пациенти с болест на Алцхаймер инхибирането на AChE в цереброспиналната течност от ривастигмин е дозозависимо до 6 mg два пъти дневно, която е най-високата проучвана доза. Инхибирането на активността на бутирилхолинетеразата в цереброспиналната течност при

14 пациенти с болест на Алцхаймер, лекувани с ривастигмин, е сходно с това на AChE.

Клинични проучвания при Алцхаймерова деменция Ефикасността на ривастигмин е установена чрез използване на три независими, област

специфични, оценъчни показателя, които се определят на периодични итервали по време на 6- месечните периоди на лечение. Тук се включват ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер – когнитивна подскала [Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale],

измерване на когнитивната функция, въз основа на поведението), CIBIC-Plus (Оценка на лекаря за положителна промяна, въз основа на интервю с пациента [Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus] - обща цялостна оценка на пациента от изследователя, включваща приноса на оказващато грижи лице) и PDS (Скала за прогресия на влошаването [Progressive Deterioration Scale] - оценка от страна на оказаващото грижи лице на ежедневните дейности, включително личната хигиена, храненето, обличането, домакинската работа като пазаруване, запазване на способността за ориентиране в околната среда, както и участие в дейности, свързани с финансови въпроси, и т.н.).

Изследваните пациенти имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от

10-24.

На Таблица 4. по-долу са дадени резултатите от пациентите с клинично значим отговор, обединени от две проучвания с гъвкава доза, от общо три основни 26-седмични многоцентрови проучвания при пациенти с лека до умерено тежка Алцхаймерова деменция. Клинично значимото подобрение при тези проучвания е дефинирано a priori като подобрение с поне

4 точки по ADAS-Cog, подобрние по CIBIC-Plus, или поне 10% подобрение по PDS.

Освен това на същата таблица е представена post hoc дефиницията на отговора. Вторичната дефиниция на отговора изискава подобрение по ADAS-Cog с 4 точки или повече, липса на влошаване по CIBIC-Plus и липса на влошаване по PDS. Средната действителна дневна доза за отговорилите пациенти в групата на 6-12 mg, според тази дефиниция, е 9,3 mg. Важно е да се отбележи, че скалите, използвани при това показание, се различават и директните сравнения на резултатите за различните терапевтични средства не са валидни.

Таблица 4

 

 

 

Пациенти с клинично значим отговор (%)

 

 

 

Intent to Treat група

Последно осъществено

 

 

 

 

 

наблюдение след това

 

Мярка за отговор

 

Ривастигмин

Плацебо

Ривастигмин

Плацебо

 

 

 

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: подобрение с

 

21***

25***

 

най-малко 4 точки

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: подобрение

 

29***

32***

 

PDS: подобрение с най-

 

26***

30***

 

малко 10%

 

 

 

 

 

 

Подобрение с най-малко

 

10*

12**

 

4 точки по ADAS-Cog без

 

 

 

 

 

 

влошаване по CIBIC-Plus

 

 

 

 

 

 

и PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Клинични проучвания при деменция, свързана с болестта на Паркинсон Ефикасността на ривастигмин при деменция, свързана с болестта на Паркинсон, е показана при

едно 2-седмично многоцентрово двойносляпо, плацебо-контролирано основно проучване и неговата 24-седмична открита разширена фаза. Пациентите, участвали в това проучване, имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от 10-24. Ефикасността е установена чрез използване на две независими скали, които са оценявани на редовни интервали по време на 6 месечния период на лечение, както е показано на Таблица 5. По-долу: ADAS-Cog

– мярка за когнитивната функция, и цялостната оценка ADCS-CGIS (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Цялостно впечатление на клинициста за промяната).

Таблица 5

Деменция, свързана с

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

болестта на Паркинсон

Exelon

 

Плацебо

Exelon

Плацебо

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO група

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Средно изходно ниво ± СО

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

неприложимо

неприложимо

Средна промяна след

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

лечението

 

2,881

неприложимо

p-стойност спрямо плацебо

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF група

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Средно изходно ниво ± СО

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

неприложимо

неприложимо

Средна промяна след

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

лечението

 

3,541

неприложимо

p-стойност спрямо плацебо

<0,0011

<0,0012

1Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво ADAS-Cog като ковариационна променлива. Положителните промени означават подобрение.

2За удобство са представени средните стойности, анализът по категории е извършен като е използван теста на van Elteren

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Пациенти, преждевременно напуснали проучването (Retrieved Drop Outs); LOCF: Последно извършено наблюдение (Last Observation Carried Forward)

Въпреки че лечебният ефект е показан за цялата популация на проучването, данните предполагат, че по-голям терапевтичен ефект в сравнение с плацебо се наблюдава при подгрупата пациенти с умерена деменция, свързана с болестта на Паркинсон. Подобно на това по-голям терапевтичен ефект се наблюдава при пациентите със зрителни халюцинации (вж. Таблица 6.).

Таблица 6

Деменция, свързана с

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

болестта на Паркинсон

Exelon

 

Плацебо

Exelon

 

Плацебо

 

 

 

 

 

 

Пациенти със зрителни

Пациенти без зрители

 

халюцинации

халюцинации

 

ITT + RDO популация

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Средно изходно ниво ± СО

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Средна промяна след

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

 

лечението

 

4,271

2,091

 

p-стойност спрямо плацебо

 

0,0021

0,0151

 

Пациенти с умерена

Пациенти с лека

 

деменция (MMSE 10-17)

деменция (MMSE 18-24)

ITT + RDO популация

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Средно изходно ниво ± СО

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Средна промяна след

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

 

лечението

 

4,731

2,141

 

p-стойност спрямо плацебо

 

0,0021

0,0101

1 Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво ADAS-Cog като ковариационна променлива. Положителните промени означават подобрение. ITT: Intent-To-Treat; RDO: Пациенти, преждевременно напуснали проучването (Retrieved Drop Outs)

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Exelon във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на Алцхаймерова деменция и деменция, при идиопатична болест на Паркинсон (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция Ривастигмин се абсорбира бързо и напълно. Пиковите плазмени концентрации се достигат след

приблизително 1 час. В резултат на взаимодействието на ривастигмин с таргетния ензим, повишението на бионаличността е около 1,5 пъти по-високо от очакваното от повишението на дозата. Абсолютната бионаличност след доза от 3 mg е около 36%±13%. Приемът на ривастигмин по време на хранене забавя абсорбцията (Tmax) с 90 минути и понижава Cmax и повишава AUC с приблизително 30%.

Разпределение Свързването на ривастигмин с плазмените белтъци е приблизително 40%. Той лесно преминава

кръвно-мозъчната бариера и има привиден обем на разпределение в границите на 1,8-2,7 l/kg.

Биотрансформация Ривастигмин се метаболизира бързо и в значителна степен (полуживотът в плазмата е

приблизително 1 час) главно чрез холинестераза-медиирана хидролиза до декарбамилиран метаболит. In vitro този метаболит показва минимално инхибиране на ацетилхолинестеразата

(<10%).

Въз основа на проучвания in vitro нe се очакват фармакокинетични взаимодействия с лекарствени продукти, които се метаболизират от следните цитохром изоензими: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. Въз основа на доказателствата от проучвания при животни основните цитохром P450 изоензими участват в минимална степен в метаболизма на ривастигмин. Тоталният плазмен клирънс на ривастигмин е приблизително 130 l/час след интравенозна доза от 0,2 mg и намалява до 70 l/час след интравенозна доза от

2,7 mg.

Елиминиране В урината не се открива непроменен ривастигмин. Бъбречната екскреция на метаболитите е

главният път на елиминиране. След прилагането на 14C-ривастигмин елиминирането чрез бъбреците е бързо и на практика пълно (>90%) в рамките на 24 часа. По-малко от 1% от приложената доза се екскретира с фецеса. Липсва кумулиране на ривастигмин или на декарбамилирания метаболит при пациенти с болест на Алцхаймер.

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че употребата на никотин повишава пероралния клирънс на ривастигмин с 23% при пациенти с болест на Алцхаймер (n=75 пушачи и 549 непушачи) при перорален прием на ривастигмин в дози до 12 mg/ден.

Старческа възраст Въпреки че бионаличността на ривастигмин при хора в старческа възраст е по-висока

отколкото при млади здрави доброволци, проучванията при пациенти с болест на Алцхаймер на възраст между 50 и 92 години не показват промяна в бионаличността с възрастта.

Чернодробно увреждане

Cmax на ривастигмин е приблизително 60% по-висока и AUC за ривастигмин е повече от два пъти по-висока при лица с леко до умерено тежко чернодробно увреждане отколкото при здрави лица.

Бъбречно увреждане

Cmax и AUC на ривастигмин са повече от два пъти по-високи при лица с умерено бъбречно увреждане в сравнение със здрави лица. Обаче, няма промени в Cmax и AUC на ривастигмин при лица с тежко бъбречно увреждане.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Проучванията за токсичност при многократно прилагане при плъхове, мишки и кучета показват единствено ефекти, свързани със засилено фармакологично действие. Не е наблюдавана токсичност към прицелен орган. При проучвания върху животни не са постигнати граници на безопасност за експозицията на хора поради чувствителността на използваните модели върху животни.

Ривастигмин не е мутагенен при батерия от стандартизирани in vitro и in vivo тестове, освен при теста за хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв в доза 104 пъти по- висока от максималната клинична експозиция. Микронуклеарният тест in vivo е отрицателен. Главният метаболит NAP226-90 също не показва генотоксичен потенциал.

Липсват доказателства за карциногенност при проучванията с мишки и плъхове с максимално поносима доза, въпреки че експозицията на ривастигмин и метаболитите му е по-ниска от експозицията при хора. Когато се преизчисли към повърхността на тялото, експозицията на ривастигмин и метаболитите му е приблизително еквивалентна на максимално препоръчваната доза при хора от 12 mg/ден; обаче, в сравнение с максималната дневна доза при хора, при животни се постига приблизително 6 пъти по-висока експозиция.

При животни ривастигмин преминава през плацентата и се екскретира в кърмата. Проучванията на пероралното приложение при плъхове и зайци не дават доказателства за тератогенен потенциал от страна на ривастигмин. В проучвания на пероралното приложение при мъжки и женски плъхове, не са наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета и репродуктивната способност нито при поколението на родителите, нито при малките на тези родители.

В проучване при зайци е установен потенциал на ривастигмин да предизвиква леко дразненe на очите/лигавиците.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Желатин Магнезиев стеарат Хипромелоза

Микрокристална целулоза Силициев диоксид, колоиден безводен Железен оксид, жълт (E172)

Железен оксид, червен (E172) Титанов диоксид (E171) Шеллак

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

5 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

-Блистер от прозрачно PVC фолио с покритие от синьо фолио с 14 капсули. Всяка кутия съдържа 28, 56 или 112 капсули.

-HDPE бутилки с пластмасова капачка с вътрешно индукционно запечатване. Всяка бутилка съдържа 250 капсули.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Няма специални изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park

West Sussex, RH12 5AB

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/066/010-12

EU/1/98/066/017

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 12 май 1998 г. Дата на последно подновяване: 12 май 2008 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Exelon 2 mg/ml перорален разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml съдържа ривастигмин хидрогентартрат, съответстващ на 2 mg ривастигмин

(rivastigmine).

За пълния списък помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Перорален разтвор

Бистър, жълт разтвор.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Симптоматично лечение на лека до умерено тежка Алцхаймерова деменция. Симптоматично лечение на лека до умерено тежка деменция при пациенти с идиопатична болест на Паркинсон.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и да се следи от лекар с опит в диагностиката и лечението на Алцхаймерова деменция или деменция, свързана с болестта на Паркинсон. Диагнозата трябва да се постави съгласно съвременните препоръки. Лечението с ривастигмин трябва да се започне единствено, ако има човек, който редовно ще следи приема на лекарствения продукт от пациента.

Дозировка Ривастигмин перорален разтвор трябва да се прилага два пъти на ден със закуската и вечерята.

Предписаното количество разтвор трябва да се изтегли от опаковката с осигурената перорална спринцовка за дозиране. Ривастигмин перорален разтвор може да се приема направо от спринцовката. Ривастигмин перорален разтвор и ривастигмин капсули могат да се заменят взаимно в еднакви дози.

Начална доза

1,5 mg два пъти на ден.

Титриране на дозата

Началната доза е 1,5 mg два пъти на ден. Ако тази доза е с добра поносимост след минимум две седмици лечение, дозата може да се повиши до 3 mg два пъти на ден. Последващите повишения до 4,5 mg и след това до 6 mg два пъти на ден трябва също да се основават на добрата поносимост на настоящата доза и могат да се обмислят след минимум две седмици лечение с това ниво на дозата.

Ако по време на лечението се наблюдават нежелани реакции (напр. гадене, повръщане, коремни болки и загуба на апетит), отслабване на тегло или влошаване на екстарпирамидните симптоми (напр. тремор) при пациентите с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, те могат да се преодолеят чрез пропускане на една или повече дози. Ако нежеланата реакция персистира, дневната доза трябва временно да се понижи до предходната доза с добра поносимост или да се спре лечението.

Поддържаща доза

Ефективната доза е 3 до 6 mg два пъти на ден. За да се постигне максимална терапевтична полза, пациентите трябва да се поддържат на най-високата добре поносима доза. Препоръчваната максимална дневна доза е 6 mg два пъти на ден.

Поддържащото лечение може да се продължи докато се наблюдава терапевтична полза за пациента. Затова клиничната полза от ривастигмин трябва да се преоценява редовно, особено за пациентите, лекувани с дози под 3 mg два пъти на ден. Ако след 3 месеца лечение с поддържаща доза степента на влошаването на симптомите на деменцията на пациенти не се повлиява в благоприятна посока, лечението трябва да се спре. Спирането на лечението трябва да се обмисли и когато няма повече доказателства за терапевтичен ефект.

Индивидуалният отговор към ривастигмин не може да се предвиди. Въпреки това по-голям терапевтичен ефект се наблюдава при пациентите с болест на Паркинсон с умерено тежка деменция. Подобно на това по-голям ефект се наблюдава при пациентите с болест на Паркинсон със зрителни халюцинации (вж. точка 5.1).

Лечебният ефект не е изследван при плацебо-контролирани проучвания с продължителност повече от 6 месеца.

Повторно започване на терапия

Ако лечението е прекъснато за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 1,5 mg два пъти на ден. Титрирането на дозата след това трябва да се извършва както е описано по-горе.

Бъбречно и чернодробно увреждане Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно или

чернодробно увреждане. Независимо от това, поради повишената експозиция при тези популации трябва стриктно да се следват препоръките за титриране в зависимост от индивидуалната поносимост, тъй като пациентите с клинично значимо бъбречно или чернодробно увреждане могат да получат повече дозозависими нежелани реакции. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане, независимо от това, Exelon перорален разтвор може да се прилага в тази пациентска популация, при стриктно проследяване (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на Exelon в педиатричната популация при лечението на болест на Алцхаймер.

4.3 Противопоказания

Употребата на това лекарство е противопоказана при пациенти с известна свръхчувствителност към активното вещество ривастигмин, към други карбаматни производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предшестваща анамнеза за реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир (вж. точка 4.4).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Честотата и тежестта на нежеланите реакции обикновено нараства при по-високите дози. Ако лечението се прекъсне за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 1,5 mg два пъти на ден, за да се намали вероятността за нежалани реакции (напр. повръщане).

При прилагане на ривастигмин пластир може да възникнат кожни реакции на мястото на приложение и обикновено са леки или умерени по тежест. Тези реакции не са сами по себе си признак на алергизиране. Все пак, употребата на ривастигмин пластир може да доведе до алергичен контактен дерматит.

Алергичен контактен дерматит трябва да се подозира, ако реакцията на мястото на приложение е разпространена извън границите на пластира, ако има данни за по-интензивна локална реакция (напр. увеличаващ се еритем, едем, папули, везикули) и ако симптомите не се повлияват значително в рамките на 48 часа след премахване на пластира. В тези случаи лечението трябва да се спре (вж. точка 4.3).

Пациентите, при които се развият реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир и които все още се нуждаят от лечение с ривастигмин, след отрицателен тест за алергия и под строг медицински контрол, трябва да преминат към перорално лечение с ривастигмин. Възможно е някои пациенти, чувствителни към ривастигмин при експозиция на ривастигмин пластир, да не могат да приемат ривастигмин под каквато и да е форма.

Има редки постмаркетингови съобщения за пациенти, при които е наблюдаван алергичен дерматит (дисеминиран), след приложение на ривастигмин, независимо от начина на приложение (перорален, трансдермален). В тези случаи лечението трябва да се прекрати (вж. точка 4.3).

Пациентите и обгрижващите ги трябва да бъдат инструктирани.

Титриране на дозата: Наблюдавани са нежеланите реакции (напр. хипертония и халюцинации при пациенти с Алцхаймерова деменция и влошаване на екстрапрамидните симптоми, особено на тремора, при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон) скоро след повишаване на дозата. Те могат да отговорят на понижаването на дозата. В други случаи Exelon е бил прекъснат (вж. точка 4.8).

Стомашно-чревни нарушения като гадене, повръщане и диария, са дозозависими, и може да настъпят най-вече при започване на лечението и/или повишаване на дозата (вж. точка 4.8). Тези нежелани реакции възникват най-често при жени. При пациенти, които показват признаци и симптоми на дехидратация, в резултат на продължително повръщане или диария, може да се предпиемат интравенозни вливания, намаляване на дозата или спиране на терапията, ако бъдат открити и лекувани навреме. Дехидратацията може да доведе до сериозни последствия.

При пациентите с болест на Алцхаймер може да се понижи теглото. Инхибиторите на холинестеразата, включително ривастигмин, са свързани с отслабване на тегло при тези пациенти. По време на терапията трябва да се следи теглото на пациента.

В случай на тежко повръщане свързано с лечението с ривастигмин, е необходимо да се извърши подходящо коригиране на дозата според препоръките в точка 4.2. Някои случаи на тежко повръщане са свързани с руптура на хранопровода (вж. точка 4.8). Подобни събития настъпват особенно след повишаване на дозата или при високи дози ривастигмин.

Ривастигмин може да причини брадикардия, което е рисков фактор за възникване на torsade de pointes, предимно при пациенти с други рискови фактори. Препоръчва се повишено внимание при пациентите с по-висок риск за развитие на torsade de pointes, например такива с декомпенсирана сърдечна недостатъчност, скорошен миокарден инфаркт, брадиаритмия и склонност към хипокалиемия или хипомагнезиемия, или приемащи по същото време лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват удължаване на QT интервала и/или torsade de pointes (вж. точки 4.5 и 4.8).

Трябва да се внимава с употребата на ривастигмин при пациенти със синдрома на болния синусов възел или нарушения на проводимостта (синоатриален блок, атриовентрикуларен блок) (вж. точка 4.8).

Ривастигмин може да причини повишение на секрецията на солна киселина в стомаха. Трябва да се внимава при лечение на пациенти с активни стомашни или дуоденални язви или пациенти с предиспозиция за тези заболявания.

Инхибиторите на холинестеразата трябва да се предписват внимателно при пациенти с анамнеза за астма или обструктивно белодробно заболяване.

Холиномиметиците могат да индуцират или да доведат до екзацербация на обструкция на пикочните пътища и припадъци. Препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти с предиспозиция за такива заболявания.

Едно от помощните вещества в Exelon перорален разтвор е натриев бензоат. Бензоената киселина е слаб дразнител за кожата, очите и лигавиците.

Не е изследвана употребата на ривастигмин при пациенти с тежка деменция при болестта на Алцхаймер или свързана с болестта на Паркинсон, други видове деменция или други типове разстройства на паметта (възрастов когнитивен упадък) и по тази причина не се препоръчва употребата при тези групи от пациенти.

Подобно на останалите холиномиметици ривастигмин може да доведе до екзацербация или да индуцира екстрапирамидни симптоми. Наблюдавани са влошаване (включително брадикинезия, дискинезия, нарушения на походката) и повишение на честотата или тежестта на тремора при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон (вж. точка 4.8). Тези реакции водят до спиране на ривастигмин в някои случаи (напр. спиране поради тремор 1,7% за ривастигмин спрямо 0% за плацебо). Препоръчва се клинично проследяване на тези нежелани реакции.

Специални популации При пациентите с клинично-значимо бъбречно или чернодробно увреждане може да се появят

повече нежелани реакции (вж. точки 4.2 и 5.2). Трябва стриктно да се спазват препоръките за титриране на дозата в зависимост от индивидуалната поносимост. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане. Независимо от това, Exelon може да се прилага в тази пациентска популация, при стриктно проследяване.

При пациентите с телесно тегло под 50 kg може да се появят повече нежелани реакции и е по- вероятно да преустановят лечението поради нежелани реакции.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Като холинестерзен инхибитор ривастигмин може да усили ефектите на мускулните релаксанти от сукцинилхолинов тип по време на анестезия. Препоръчва се повишено внимание при избора на средствата за анестезия. При необходимост може да се обмисли възможно коригиране на дозата или временно спиране на лечението.

Във връзка с фармакодинамичните ефекти и възможни добавъчни ефекти, ривастигмин не трябва да се дава заедно с други холиномиметични вещества. Ривастигмин може да повлияе действието на антихолинергичните лекарствени продукти (напр. оксибутинин, толтеродин).

При съвместна употреба на различни бета блокери (включително атенолол) и ривастигмин се съобщават добавъчни ефекти водещи до брадикардия (която може да доведе до синкоп). Очаква се сърдечно-съдовите бета блокери да бъдат свързани с по-голям риск, но има получени съобщения и от пациенти, използващи други бета блокери. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на ривастигмин с бета блокери и други средства, водещи до брадикардия (напр. клас III антиаритмични средства, калциеви антагонисти, дигиталисови гликозиди, пилокарпин).

Тъй като брадикардията представлява рисков фактор за развитие на torsades de pointes, комбинирането на ривастигмин с лекарства, които могат да предизвикат torsades de pointes, като например антипсихотици, напр някои фенотиазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензамиди (сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, халоперидол, дроперидол, цизарпид, циталопрам, дифеманил, еритромицин i.v., халофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин, трябва да става при повишено внимание, като може да се наложи и клинично мониториране (ЕКГ).

Не е наблюдавано фармакокинетично взаимодействие между ривастигмин и дигоксин, варфарин, диазепам или флуоксетин при проучвания със здрави доброволци. Повишението на протробиновото време, предизвикано от варфарин, не се повлиява от приложението на ривастигмин. Не са наблюдавани нежелани ефекти върху сърдечната проводимост след съвместното приложение на ривастигмин и дигоксин.

Съгласно данните за метаболизма на ривастигмин метаболитните взаимодействия с други лекарствени продукти изглеждат малко вероятни, въпреки че той може да инхибира медиирания от бутирилхолинестеразата метаболизъм на други вещества.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност При бременни животни ривастигмин и/или метаболитите преминават през плацентата. Не е

известно, дали това се случва и при хората. Няма клинични данни за случаи на експозиция при бременност. При пери-/постнатални проучвания при плъхове се наблюдава увеличинение на гестационното време. Ривастигмин не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене При животни ривастигмин се екскретира в млякото. Не е известно, дали ривастигмин се

ескретира в кърмата. Затова жените на лечение с ривастигмин не трябва да кърмят.

Фертилитет Няма наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета или репродуктивната

способност при плъхове (вж. точка 5.3). Ефектите на ривастигмин върху фертилитета при хора са неизвестни.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Болестта на Алцхаймер може да причини постепенно нарушаване на способността за шофиране или да компрометира способността за работа с машини. Освен това ривастигмин може да причини замаяност и сънливост главно при започване на лечението или повишаване на дозата. В резултат на това ривастигмин повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Следователно, способността на пациентите с деменция, които са на лечение с ривастигмин да продължат да шофират или работят със сложни машини, трябва редовно да се подлага на оценка от лекуващия лекар.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Най-често докладваните нежелани реакции (НЛР) са стомашно-чревни, включващи гадене

(38%) и повръщане (23%), особено по време на титриране на дозата. Доказано е, че пациентките, участвали в клинични проучвания, са по-склонни от мъжете към стомашно- чревни нежелани реакции и отслабване на тегло.

Таблично представяне на нежеланите реакции

Нежеланите реакции в Таблица 1 и Таблица 2 са изброени съгласно MedDRA – по системо- органни класове и по честота. Категориите честоти се определят съгласно следната конвенция:

много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000

до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Събрани са съобщения за следните нежелани реакции, изброени по-долу в Таблица 1, събрани при пациенти с Алцхаймерова деменция, лекувани с Exelon.

Таблица 1

Инфекции и инфестации

 

Много редки

Уринарна инфекция

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести

Анорексия

Чести

Намален апетит

С неизвестна честота

Дехидратация

Психични нарушения

 

Чести

Кошмари

Чести

Ажитираност

Чести

Обърканост

Чести

Тревожност

Нечести

Безсъние

Нечести

Депресия

Много редки

Халюцинации

С неизвестна честота

Агресивност, безпокойство

Нарушения на нервната система

 

Много чести

Замаяност

Чести

Главоболие

Чести

Сънливост

Чести

Тремор

Нечести

Синкоп

Редки

Припадъци

Много редки

Екстрапирамидни симптоми (включително влошаване на

 

болестта на Паркинсон)

Сърдечни нарушения

 

Редки

Стенокардия

Много редки

Сърдечни аритмии (напр. брадикардия,

 

атриовентрикуларен блок, предсърдно мъждене и

 

тахикардия)

С неизвестна честота

Синдром на болния синусов възел

Съдови нарушения

 

Много редки

Хипертония

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести

Гадене

Много чести

Повръщане

Много чести

Диария

Много чести

Загуба на апетит

Чести

Коремни болки и диспепсия

Редки

Стомашни и дуоденални язви

Много редки

Стомашно-чревни кръвоизливи

Много редки

Панкреатит

С неизвестна честота

Някои случаи на тежко повръщане се свързват с руптура

 

на хранопровода (вж. точка 4.4).

Хепатобилиарни нарушения

 

Нечести

Повишени чернодробни функционални показатели

С неизвестна честота

Хепатит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести

Хиперхидроза

Редки

Обрив

С неизвестна честота

Сърбеж, алергичен дерматит (дисеминиран)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести

Умора и астения

Чести

Неразположение

Нечести

Припадък

Изследвания

 

Чести

Загуба на тегло

При Exelon трансдермален пластир се наблюдават следните допълнителни нежелани реакции: делириум, пирексия, намален апетит, уринна инконтиненция (чести), психомоторна хиперактивност (нечести), еритем, уртикария, мехури, алергичен дерматит (с неизвестна честота).

Таблица 2 показва нежеланите реакции, съобщавани по време на клинични проучвания, проведени при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, лекувани с Exelon капсули.

Таблица 2

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести

Намален апетит

Чести

Дехидратация

Психични нарушения

 

Чести

Безсъние

Чести

Тревожност

Чести

Безпокойство

Чести

Зрителни халюцинации

Чести

Депресия

С неизвестна честота

Агресивност

Нарушения на нервната система

 

Много чести

Тремор

Чести

Замаяност

Чести

Сънливост

Чести

Главоболие

Чести

Болест на Паркинсон (влошаване)

Чести

Брадикинезия

Чести

Дискинезия

Чести

Хипокинезия

Чести

Ригидност тип “зъбчато колело”

Нечести

Дистония

Сърдечни нарушения

 

Чести

Брадикардия

Нечести

Предсърдно мъждене

Нечести

Атриовентрикулатен блок

С неизвестна честота

Синдром на болния синусов възел

Съдови нарушения

 

Чести

Хипертония

Нечести

Хипотония

Стомашно-чревни нарушения

 

Много чести

Гадене

Много чести

Повръщане

Чести

Диария

Чести

Болка в корема и диспепсия

Чести

Хиперсаливация

Хепатобилиарни нарушения

 

С неизвестна честота

Хепатит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести

Хиперхидроза

С неизвестна честота

Алергичен дерматит (дисеминиран)

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести

Колапс

Чести

Умора и астения

Чести

Нарушения на походката

Чести

Паркинсонова походка

Следната допълнителна нежелана реакция е била наблюдавана при проучване при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, лекувани с Exelon трансдермален пластир: възбуда (чести).

Таблица 3 посочва броя и процента на пациентите от специфичното 24-седмично клинично проучване, проведено с Exelon при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, с предварително дефинирани нежелани събития, които могат да отразяват влошаване на симптомите на паркинсонизма.

Таблица 3

Предварително дефинирани нежелани събития,

Exelon

Плацебо

които могат да отразяват влошаване на

n (%)

n (%)

симптомите на паркинсонизма при пациенти с

 

 

 

 

деменция, свързана с болестта на Паркинсон

 

 

 

 

Общо изследвани пациенти

362 (100)

179 (100)

Общо пациенти с предварително дефинирани НС

(27,3)

(15,6)

Тремор

(10,2)

(3,9)

Припадък

21 (5,8)

11 (6,1)

Болест на Паркинсон (влошаване)

12 (3,3)

(1,1)

Хиперсаливация

(1,4)

 

Дискинезия

(1,4)

(0,6)

Паркинсонизъм

(2,2)

(0,6)

Хипокинезия

(0,3)

 

Нарушение на движението

(0,3)

 

Брадикинезия

(2,5)

(1,7)

Дистония

(0,8)

(0,6)

Патологична походка

(1,4)

 

Мускулна ригидност

(0,3)

 

Нарушение на равновесието

(0,8)

(1,1)

Мускулно-скелетна скованост

(0,8)

 

Ригидност

(0,3)

 

Моторна дисфункция

(0,3)

 

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Симптоми Повечето случаи на случайно предозиране не са свързани с клинични признаци и симптоми и

почти всички засегнати пациенти продължават лечението с ривастигмин 24 часа след предозирането.

Съобщавани са случаи на холинергична токсичност със симптоми, които се наблюдават при умерено мускариново отряване като миоза, зачервеняване на лицето, храносмилателни нарушения, включително коремна болка, гадене, повръщане и диария, брадикардия, бронхоспазъм и повишена бронхиална секреция, хиперхидроза, неволно уриниране и/или дефекация, лакримация, хипотония и повишено слюноотделяне.

В по-тежките случаи могат да се появят и никотинови ефекти като мускулна слабост, фасцикулации, гърчове и респираторен арест, с възможен фатален изход.

Освен това има постмаркетингови случаи на замаяност, тремор, главоболие, сънливост, обърканост, хипертония, халюцинации и общо неразположение.

Лечение Тъй като ривастигмин има плазмен полуживот от около 1 час и продължителност на

инхибиране на ацетилхолинестеразата от около 9 часа, препоръчва се при случаи на асимптоматично предозиране да не се прилага допълнителна доза ривастигмин през следващите 24 часа. Ако предозирането е съпроводено от тежко гадене и повръщане, трябва да се обсъди употребата на антиеметици. При нужда трябва да се предприеме симптоматично лечение за останалите нежелани реакции.

При значително предозиране може да се използва атропин. Препоръчва се начална доза от 0,03 mg/kg интравенозен атропин сулфат с последващи дози в зависимост от клиничния отговор. Не се препоръчва употребата на скополамин като антидот.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: психоаналептици, антихолинестеразни продукти, ATC код:

N06DA03

Ривастигмин е инхибитор на ацетил- и бутирилхолинестеразите от карбаматен тип, за който се счита, че улеснява холинергичната невротрансмисия чрез забавяне разграждането на ацетилхолина, освободен от функционално интактните холинергични неврони. Следователно ривастигмин може да има благоприятен ефект върху холинергично медиирания когнитивен дефицит при деменция, свързана с болестта на Алцхаймер или с болестта на Паркинсон.

Ривастигмин взаимодейства с прицелните ензими чрез образуване на ковалентно свързан комплекс, който временно инактивира ензимите. При здрави млади мъже пероралната доза от 13 mg понижава активността на ацетилхолинестеразарата (AChE) в цереброспиналната течност с приблизително 40% през първите 1,5 часа след приложението. Активността на ензима се връща до изходното ниво около 9 часа след постигана на максималния инхибиторен ефект. При пациенти с болест на Алцхаймер инхибирането на AChE в цереброспиналната течност от ривастигмин е дозозависимо до 6 mg два пъти дневно, която е най-високата проучвана доза. Инхибирането на активността на бутирилхолинетеразата в цереброспиналната течност при

14 пациенти с болест на Алцхаймер, лекувани с ривастигмин, е сходно с това на AChE.

Клинични проучвания при Алцхаймерова деменция Ефикасността на ривастигмин е установена чрез използване на три независими, област

специфични, оценъчни показателя, които се определят на периодични итервали по време на 6- месечните периоди на лечение. Тук се включват ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер – когнитивна подскала [Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale],

измерване на когнитивната функция, въз основа на поведението), CIBIC-Plus (Оценка на лекаря за положителна промяна, въз основа на интервю с пациента [Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus] - обща цялостна оценка на пациента от изследователя, включваща приноса на оказващато грижи лице) и PDS (Скала за прогресия на влошаването [Progressive Deterioration Scale] - оценка от страна на оказаващото грижи лице на ежедневните дейности, включително личната хигиена, храненето, обличането, домакинската работа като пазаруване, запазване на способността за ориентиране в околната среда, както и участие в дейности, свързани с финансови въпроси, и т.н.).

Изследваните пациенти имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от

10-24.

На Таблица 4. по-долу са дадени резултатите от пациентите с клинично значим отговор, обединени от две проучвания с гъвкава доза, от общо три основни 26-седмични многоцентрови проучвания при пациенти с лека до умерено тежка Алцхаймерова деменция. Клинично значимото подобрение при тези проучвания е дефинирано a priori като подобрение с поне

4 точки по ADAS-Cog, подобрние по CIBIC-Plus, или поне 10% подобрение по PDS.

Освен това на същата таблица е представена post hoc дефиницията на отговора. Вторичната дефиниция на отговора изискава подобрение по ADAS-Cog с 4 точки или повече, липса на влошаване по CIBIC-Plus и липса на влошаване по PDS. Средната действителна дневна доза за отговорилите пациенти в групата на 6-12 mg, според тази дефиниция, е 9,3 mg. Важно е да се отбележи, че скалите, използвани при това показание, се различават и директните сравнения на резултатите за различните терапевтични средства не са валидни.

Таблица 4

 

 

 

Пациенти с клинично значим отговор (%)

 

 

 

Intent to Treat група

Последно осъществено

 

 

 

 

 

наблюдение след това

 

Мярка за отговор

 

Ривастигмин

Плацебо

Ривастигмин

Плацебо

 

 

 

6-12 mg

 

6-12 mg

 

 

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

ADAS-Cog: подобрение с

 

21***

25***

 

най-малко 4 точки

 

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: подобрение

 

29***

32***

 

PDS: подобрение с най-

 

26***

30***

 

малко 10%

 

 

 

 

 

 

Подобрение с най-малко

 

10*

12**

 

4 точки по ADAS-Cog без

 

 

 

 

 

 

влошаване по CIBIC-Plus

 

 

 

 

 

 

и PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Клинични проучвания при деменция, свързана с болестта на Паркинсон Ефикасността на ривастигмин при деменция, свързана с болестта на Паркинсон, е показана при

едно 2-седмично многоцентрово двойносляпо, плацебо-контролирано основно проучване и неговата 24-седмична открита разширена фаза. Пациентите, участвали в това проучване, имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от 10-24. Ефикасността е установена чрез използване на две независими скали, които са оценявани на редовни интервали по време на 6 месечния период на лечение, както е показано на Таблица 5. По-долу: ADAS-Cog

– мярка за когнитивната функция, и цялостната оценка ADCS-CGIS (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Цялостно впечатление на клинициста за промяната).

Таблица 5

Деменция, свързана с

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

болестта на Паркинсон

Exelon

 

Плацебо

Exelon

Плацебо

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO група

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Средно изходно ниво ± СО

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

неприложимо

неприложимо

Средна промяна след

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

лечението

 

2,881

неприложимо

p-стойност спрямо плацебо

<0,0011

0,0072

ITT - LOCF група

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Средно изходно ниво ± СО

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

неприложимо

неприложимо

Средна промяна след

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

лечението

 

3,541

неприложимо

p-стойност спрямо плацебо

<0,0011

<0,0012

1Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво ADAS-Cog като ковариационна променлива. Положителните промени означават подобрение.

2За удобство са представени средните стойности, анализът по категории е извършен като е използван теста на van Elteren

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Пациенти, преждевременно напуснали проучването (Retrieved Drop Outs); LOCF: Последно извършено наблюдение (Last Observation Carried Forward)

Въпреки че лечебният ефект е показан за цялата популация на проучването, данните предполагат, че по-голям терапевтичен ефект в сравнение с плацебо се наблюдава при подгрупата пациенти с умерена деменция, свързана с болестта на Паркинсон. Подобно на това по-голям терапевтичен ефект се наблюдава при пациентите със зрителни халюцинации (вж. Таблица 6.).

Таблица 6

Деменция, свързана с

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

болестта на Паркинсон

Exelon

 

Плацебо

Exelon

 

Плацебо

 

 

 

 

 

 

Пациенти със зрителни

Пациенти без зрители

 

халюцинации

халюцинации

 

ITT + RDO популация

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Средно изходно ниво ± СО

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

Средна промяна след

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

 

лечението

 

4,271

2,091

 

p-стойност спрямо плацебо

 

0,0021

0,0151

 

Пациенти с умерена

Пациенти с лека

 

деменция (MMSE 10-17)

деменция (MMSE 18-24)

ITT + RDO популация

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Средно изходно ниво ± СО

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Средна промяна след

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 седмици ± СО

 

 

 

 

 

 

Коригирана разлика в

 

 

 

 

 

 

лечението

 

4,731

2,141

 

p-стойност спрямо плацебо

 

0,0021

0,0101

1 Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво ADAS-Cog като ковариационна променлива. Положителните промени означават подобрение. ITT: Intent-To-Treat; RDO: Пациенти, преждевременно напуснали проучването (Retrieved Drop Outs)

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Exelon във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на Алцхаймерова деменция и деменция, при идиопатична болест на Паркинсон (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция Ривастигмин се абсорбира бързо и напълно. Пиковите плазмени концентрации се достигат след

приблизително 1 час. В резултат на взаимодействието на ривастигмин с таргетния ензим, повишението на бионаличността е около 1,5 пъти по-високо от очакваното от повишението на дозата. Абсолютната бионаличност след доза от 3 mg е около 36%±13%. Приемът на ривастигмин перорален разтвор по време на хранене забавя абсорбцията (Tmax) с 74 минути и понижава Cmax с 43% и повишава AUC с приблизително 9%.

Разпределение Свързването на ривастигмин с плазмените белтъци е приблизително 40%. Той лесно преминава

кръвно-мозъчната бариера и има привиден обем на разпределение в границите на 1,8-2,7 l/kg.

Биотрансформация Ривастигмин се метаболизира бързо и в значителна степен (полуживотът в плазмата е

приблизително 1 час) главно чрез холинестераза-медиирана хидролиза до декарбамилиран метаболит. In vitro този метаболит показва минимално инхибиране на ацетилхолинестеразата

(<10%).

Въз основа на проучвания in vitro нe се очакват фармакокинетични взаимодействия с лекарствени продукти, които се метаболизират от следните цитохром изоензими: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. Въз основа на доказателствата от проучвания при животни основните цитохром P450 изоензими участват в минимална степен в метаболизма на ривастигмин. Тоталният плазмен клирънс на ривастигмин е приблизително 130 l/час след интравенозна доза от 0,2 mg и намалява до 70 l/час след интравенозна доза от

2,7 mg.

Елиминиране В урината не се открива непроменен ривастигмин. Бъбречната екскреция на метаболитите е

главният път на елиминиране. След прилагането на 14C-ривастигмин елиминирането чрез бъбреците е бързо и на практика пълно (>90%) в рамките на 24 часа. По-малко от 1% от приложената доза се екскретира с фецеса. Липсва кумулиране на ривастигмин или на декарбамилирания метаболит при пациенти с болест на Алцхаймер.

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че употребата на никотин повишава пероралния клирънс на ривастигмин с 23% при пациенти с болест на Алцхаймер (n=75 пушачи и 549 непушачи) при перорален прием на ривастигмин в дози до 12 mg/ден.

Старческа възраст Въпреки че бионаличността на ривастигмин при хора в старческа възраст е по-висока

отколкото при млади здрави доброволци, проучванията при пациенти с болест на Алцхаймер на възраст между 50 и 92 години не показват промяна в бионаличността с възрастта.

Чернодробно увреждане

Cmax на ривастигмин е приблизително 60% по-висока и AUC за ривастигмин е повече от два пъти по-висока при лица с леко до умерено тежко чернодробно увреждане отколкото при здрави лица.

Бъбречно увреждане

Cmax и AUC на ривастигмин са повече от два пъти по-високи при лица с умерено бъбречно увреждане в сравнение със здрави лица. Обаче, няма промени в Cmax и AUC на ривастигмин при лица с тежко бъбречно увреждане.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Проучванията за токсичност при многократно прилагане при плъхове, мишки и кучета показват единствено ефекти, свързани със засилено фармакологично действие. Не е наблюдавана токсичност към прицелен орган. При проучвания върху животни не са постигнати граници на безопасност за експозицията на хора поради чувствителността на използваните модели върху животни.

Ривастигмин не е мутагенен при батерия от стандартизирани in vitro и in vivo тестове, освен при теста за хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв в доза 104 пъти по- висока от максималната клинична експозиция. Микронуклеарният тест in vivo е отрицателен. Главният метаболит NAP226-90 също не показва генотоксичен потенциал.

Липсват доказателства за карциногенност при проучванията с мишки и плъхове с максимално поносима доза, въпреки че експозицията на ривастигмин и метаболитите му е по-ниска от експозицията при хора. Когато се преизчисли към повърхността на тялото, експозицията на ривастигмин и метаболитите му е приблизително еквивалентна на максимално препоръчваната доза при хора от 12 mg/ден; обаче, в сравнение с максималната дневна доза при хора, при животни се постига приблизително 6 пъти по-висока експозиция.

При животни ривастигмин преминава през плацентата и се екскретира в кърмата. Проучванията на пероралното приложение при плъхове и зайци не дават доказателства за тератогенен потенциал от страна на ривастигмин. В проучвания на пероралното приложение при мъжки и женски плъхове, не са наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета и репродуктивната способност нито при поколението на родителите, нито при малките на тези родители.

В проучване при зайци е установен потенциал на ривастигмин да предизвиква леко дразненe на очите/лигавиците.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Натриев бензоат Лимонена киселина Натриев цитрат

Хинолиново жълто WS оцветител (E104) Дестилирана вода

6.2 Несъвместимости

Неприложимо

6.3 Срок на годност

3 години

Exelon перорален разтвор трябва да се използва до 1 месец след отваряне на бутилката.

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C. Да не се съхранява в хладилник или замразява.

Да се съхранява в изправено положение.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Бутилка от тип III тъмно стъкло с капачка, защитена от деца, с гърло за изтегляне и самоизравняваща се запушалка.Бутилка от 50 ml или 120 ml. Пероралният разтвор е окомплектован със спринцовка за дозиране на перорални форми в пластмасова цилиндрична кутия.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Предписаното количество разтвор трябва да се изтегли от бутилката с предоставената спринцовка за дозиране на перорални форми.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park

West Sussex, RH12 5AB

Обединено кралство

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/066/013

EU/1/98/066/018

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 12 май 1998 г. Дата на последно подновяване: 12 май 2008 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Exelon 4,6 mg/24 часа трансдермален пластир

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки трансдермален пластир освобождава 4,6 mg ривастигмин за 24 часа. Всеки трансдермален пластир от 5 cm2 съдържа 9 mg ривастигмин (rivastigmine).

За пълния списък помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Трансдермален пластир

Всеки трансдермален пластир е тънък матричен тип трансдермален пластир, състоящ се от три слоя. Външната повърхност на защитния слой е бежова с надпис “Exelon”, “4.6 mg/24 h” и “AMCX”.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Симптоматично лечение на лека до умерено тежка Алцхаймерова деменция.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и да се следи от лекар с опит в диагностиката и лечението на Алцхаймерова деменция. Диагнозата трябва да се постави съгласно съвременните препоръки. Подобно на всяко лечение, започнато при пациенти с деменция, лечението с ривастигмин трябва да се започне единствено, ако има човек, който редовно ще предоставя и следи лечението.

Дозировка

Трансдермални

Скорост на освобождаване

пластири

на ривастигмин in vivo за

 

24 часа

Exelon 4,6 mg/24 часа

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 часа

9,5 mg

Exelon

13,3 mg

13,3 mg/24 часа

 

Начална доза

Лечението се започва с 4,6 mg/24 часа.

Поддържаща доза Ако тази доза е с добра поносимост според лекуващия лекар, след минимум четири седмици

лечение, дозата от 4,6 mg/24 часа трябва да се повиши до 9,5 mg/24 часа, препоръчителната дневна ефективна доза, с която трябва да се продължи докато пациентът демострира терапевтична полза.

Повишаване на дозата

9,5 mg/24 часа е препоръчваната дневна ефективна доза, с която трябва да се продължи докато се пациентът демострира терапевтична полза. Ако се понася добре и само след минимум шестмесечно лечение с доза от 9,5 mg/24 часа, лекуващият лекар може да обмисли повишаване на дозата до 13,3 mg/24 часа при пациенти, които демонстрират значим когнитивен спад (напр. намаляване на MMSE) и/или функционален спад (на базата на физическа оценка), докато са на препоръчителната ефективна дневна доза от 9,5 mg/24 часа (вж. точка 5.1).

Клиничната полза от ривастигмин трябва периодично да се преоценява. Трябва също да се обмисли и спиране на лечението, при данни за липса на терапевтичен ефект при оптималната доза.

Ако се наблюдават нежелани реакции от стомашно-чревния тракт, лечението трябва временно да се прекрати до отшумяване на нежеланите реакции. Лечението с трансдермален пластир може да се започне отново със същата доза, ако лечението не е прекъсвано за повече от три дни. В противен случай лечението трябва се започне отново с 4,6 mg/24 часа.

Преминаване от капсули или перорален разтвор на трансдермални пластири Въз основа на сравнимата експозиция между перорален и трансдермален ривастигмин (вж.

точка 5.2), пациентите, лекувани с Exelon капсули или перорален разтвор могат да преминат на лечение с Еxelon трансдермални пластири, както следва:

Пациент, които приема доза от 3 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири.

Пациент, които приема доза от 6 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири.

Пациент, който приема постоянна и добре поносима доза от 9 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 9,5 mg/24 часа трансдермални пластири. Ако пероралната доза от 9 mg/дневно не е била постоянна или добре толерирана, се препоръчва преминаване на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири.

Пациент, които приема доза от 12 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 9,5 mg/24 часа трансдермални пластири.

След преминаване на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири, в случай че се понася добре след минимален период на лечение от четири седмици, дозата от 4,6 mg/24 часа трябва да се увеличи на 9,5 mg/24 часа, което е препоръчваната ефективна доза.

Препоръчва се първият трансдермален пластир да се приложи в деня след приема на последната перорална доза.

Специални популации

Педиатрична популация: Няма съответно приложение на Exelon в педиатричната популация при лечение на болест на Алцхаймер.

Пациенти с тегло под 50 kg: Необходимо е повишено внимание при титриране на дозата при пациенти с тегло под 50 kg над препоръчителната ефективна доза от 9,5 mg/24 часа (вж. точка 4.4). При тях могат да се получат повече нежелани реакции и е по-вероятно лечението да бъде спряно поради появата на нежелани реакции.

Чернодробно увреждане: Поради повишената експозиция при леко до умерено по тежест чернодробно увреждане, наблюдавана при пероралните форми, трябва стриктно да се следват препоръките за титриране в зависимост от индивидуалната поносимост. Пациентите с клинично значимо чернодробно увреждане могат да получат повече дозозависими нежелани реакции. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане. Необходимо е особено внимание при титрирането на дозата при тези пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).

Бъбречно увреждане: Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Начин на приложение Трансдермалните пластири трябва да се прилагат веднъж дневно на суха, чиста, обезкосмена,

здрава кожа в горната или долна част на гърба, мишницата или гърдите, на място, което няма да има триене от прилепнали дрехи. Не се препоръчва прилагане на трансдермалния пластир в областта на бедрото или корема поради намалена бионаличност на ривастигмин, наблюдавана при поставяне на трансдермалния пластир в тези области.

Трансдермалният пластир не трябва са се прилага върху кожа, която е зачервена, възпалена или с нарушена цялост. За да се намали до минимум възможния риск от възпаление на кожата, трябва са се избягва повторно прилагане на същото место за период от 14 дена.

Пациентите и обгрижващия ги персонал трябва да получат някои важни инструкции относно приложението:

Всеки ден пластирът от предишния ден трябва да се отстрани преди да се постави новият

(вж. точка 4.9).

Пластирът трябва да се замени с друг след 24 часа. Във всеки момент трябва да се носи само по един пластир (вж. точка 4.9).

Пластирът трябва да се притисне здраво надолу в продължение на поне 30 секунди, като се използва дланта на ръката, докато ъглите залепнат добре.

Ако пластирът падне, трябва да се постави нов за остатъка от деня, който да се замени с нов в обичайното време на следващия ден.

Пластирът може да се използва в ежедневието, включително при къпане и горещо време.

Пластирът не трябва да се излага на външни източници на топлина (напр. прекомерно излагане на слънце, сауни, солариуми) за продължителен период от време.

Пластирът не трябва да се реже на парчета.

4.3 Противопоказания

Употребата на това лекарство е противопоказана при пациенти с известна свръхчувствителност към активното вещество ривастигмин, към други карбаматни производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предшестваща анамнеза за реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир (вж. точка 4.4).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Честотата и тежестта на нежеланите реакции обикновено нараства при по-високите дози, особено при промяна на дозите. Ако лечението се прекъсне за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 4,6 mg/24 часа.

Неправилно прилагане на лекарствения продукт и грешки при дозирането, водещи до предозиране

Неправилното прилагане на лекарствения продукт и грешките при дозирането на Exelon трансдермален пластир водят до сериозни нежелани реакции; при някои случаи се е налагала хоспитализация и рядко се е стигало до фатален изход (вж. точка 4.9). Повечето случаи на неправилно прилагане на лекарствения продукт и грешки при дозирането му са свързани с немахане на стария пластир при поставянето на новия и носене на повече от един пластир по едно и също време. Пациентите и обгрижващия ги персонал трябва получат важни инструкции относно прилагането на Exelon трансдермален пластир (вж. точка 4.2).

Стомашно-чревни нарушения Стомашно-чревни нарушения като гадене, повръщане и диария, са дозозависими, и може да

настъпят най-вече при започване на лечението и/или повишаване на дозата (вж. точка 4.8). Тези нежелани реакции възникват най-често при жени. При пациенти, които показват признаци и симптоми на дехидратация, в резултат на продължително повръщане или диария, може да се предприемат интравенозни вливания, намаляване на дозата или спиране на терапията, ако бъдат открити и лекувани навреме. Дехидратацията може да доведе до сериозни последствия.

Загуба на тегло При пациентите с болест на Алцхаймер може да се понижи теглото при прием на инхибитори

на холинестеразата, включително ривастигмин. По време на лечението с Exelon трансдермални пластири трябва да се следи теглото на пациента.

Брадикардия

Ривастигмин може да причини брадикардия, което е рисков фактор за възникване на torsade de pointes, предимно при пациенти с други рискови фактори. Препоръчва се повишено внимание при пациентите с по-висок риск за развитие на torsade de pointes, например такива с декомпенсирана сърдечна недостатъчност, скорошен миокарден инфаркт, брадиаритмия и склонност към хипокалиемия или хипомагнезиемия, или приемащи по същото време лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват удължаване на QT интервала и/или torsade de pointes (вж. точки 4.5 и 4.8).

Други нежелани реакции

Трябва да се внимава при предписване на Exelon трансдермални пластири:

при пациенти със синдрома на болния синусов възел или нарушения на проводимостта (синуатриален блок, атриовентрикуларен блок) (вж. точка 4.8);

при пациенти с активна стомашна или дуоденална язва или пациенти с предиспозиция за тези заболявания, тъй като ривастигмин може да причини повишение на секрецията на солна киселина в стомаха (вж. точка 4.8);

при пациенти с предиспозиция към обструкция на пикочните пътища и припадъци, холинергичните вещества могат да индуцират или да доведат до екзацербация на тези заболявания;

при пациентите с анамнеза за астма или обструктивно белодробно заболяване.

Кожни реакции на мястото на приложение При прилагане на ривастигмин пластир може да възникнат кожни реакции на мястото на

приложение и обикновено са леки или умерени по тежест. Пациентите и обгрижвощия ги персонал трябва да бъдат внимателно инструктирани за това.

Тези реакции не са сами по себе си признак на алергизиране. Все пак, употребата на ривастигмин пластир може да доведе до алергичен контактен дерматит.

Алергичен контактен дерматит трябва да се подозира, ако реакцията на мястото на приложение е разпространена извън границите на пластира, ако има данни за по-интензивна локална реакция (напр. увеличаващ се еритем, едем, папули, везикули) и ако симптомите не се повлияват значително в рамките на 48 часа след премахване на пластира. В тези случаи лечението трябва да се спре (вж. точка 4.3).

Пациентите, при които се развият реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир и които все още се нуждаят от лечение с ривастигмин, след отрицателен тест за алергия и под строг медицински контрол, трябва да преминат към перорално лечение с ривастигмин. Възможно е някои пациенти, чувствителни към ривастигмин при експозиция на ривастигмин пластир, да не могат да приемат ривастигмин под каквато и да е форма.

Има редки постмаркетингови съобщения за пациенти, при които е наблюдаван алергичен дерматит (дисеминиран), след приложение на ривастигмин, независимо от начина на приложение (перорален, трансдермален). В тези случаи лечението трябва да се прекрати (вж. точка 4.3).

Други предупреждения и предпазни мерки Ривастигмин може да доведе до екзацербация или да предизвика екстрапирамидни симптоми.

След работа с Exelon трансдермални пластири трябва да се избягва контакт с очите (вж. точка 5.3). Ръцете трябва да се мият със сапун и вода след отстраняване на пластира. В случай на контакт с очите или ако очите се зачервят след работа с пластира, ги измийте веднага с обилно количество вода и потърсете лекарска помощ, ако симптомите не отшумят.

Специални популации

При пациентите с телесно тегло под 50 kg може да се появят повече нежелани реакции и е по-вероятно да преустановят лечението поради нежелани реакции (вж. точка 4.2). Внимателно титрирайте и проследете тези пациенти за поява на нежелани реакции (напр. прекомерно гадене или повръщане) и обмислете намаляване на поддържащата доза до 4,6 mg/24 часа трансдермален пластир при поява на такива нежелани реакции.

Чернодробно увреждане: При пациентите с клинично-значимо чернодробно увреждане може да се появят повече нежелани реакции. Трябва стриктно да се спазват препоръките за титриране на дозата в зависимост от индивидуалната поносимост. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане. Необходимо е особено внимание при титрирането на дозата при тези пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани специфични проучвания за взаимодействията с Еxelon трансдермални пластири.

Като холинестерзен инхибитор ривастигмин може да усили ефектите на мускулните релаксанти от сукцинилхолинов тип по време на анестезия. Препоръчва се повишено внимание при избора на средствата за анестезия. При необходимост може да се обмисли възможно коригиране на дозата или временно спиране на лечението

Във връзка с фармакодинамичните ефекти и възможни добавъчни ефекти, ривастигмин не трябва да се дава заедно с други холинергични вещества. Ривастигмин и може да повлияе действието на антихолинергичните лекарствени продукти (напр. оксибутинин, толтеродин).

При съвместна употреба на различни бета блокери (включително атенолол) и ривастигмин се съобщават добавъчни ефекти водещи до брадикардия (която може да доведе до синкоп). Очаква се сърдечно-съдовите бета блокери да бъдат свързани с по-голям риск, но има получени съобщения и от пациенти, използващи други бета блокери. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на ривастигмин с бета блокери и други средства, водещи до брадикардия (напр. клас III антиаритмични средства, калциеви антагонисти, дигиталисови гликозиди, пилокарпин).

Тъй като брадикардията представлява рисков фактор за развитие на torsades de pointes, комбинирането на ривастигмин с лекарства, които могат да предизвикат torsades de pointes, като например антипсихотици, напр някои фенотиазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензамиди (сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, халоперидол, дроперидол, цизарпид, циталопрам, дифеманил, еритромицин i.v., халофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин, трябва да става при повишено внимание, като може да се наложи и клинично мониториране (ЕКГ).

Не е наблюдавано фармакокинетично взаимодействие между перорален ривастигмин и дигоксин, варфарин, диазепам или флуоксетин при проучвания със здрави доброволци. Повишението на протромбиновото време, предизвикано от варфарин, не се повлиява от приложението на ривастигмин. Не са наблюдавани нежелани ефекти върху сърдечната проводимост след съвместното приложение на перорален ривастигмин и дигоксин.

Съпътстващото приложение на ривастигмин с често предписвани лекарствени продукти като антиациди, антиеметици, антидиабетни средства, централно-действащи антихипертензивни средства, калциеви антагонисти, инотропни средства, противоисхемични, нестероидни противовъзпалителни средства, естрогени, аналгетици, бензодиазепини и антихистамини, не е свързано с промяна на кинетиката на ривастигмин или с повишен риск от клинично значими неблагоприятни ефекти.

Съгласно данните за метаболизма на ривастигмин метаболитните взаимодействия с други лекарствени продукти изглеждат малко вероятни, въпреки че той може да инхибира медиирания от бутирилхолинестеразата метаболизъм на други вещества.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност При бременни животни ривастигмин и/или метаболитите преминават през плацентата. Не е

известно, дали това се случва и при хората. Няма клинични данни за случаи на експозиция при бременност. При пери-/постнатални проучвания при плъхове се наблюдава увеличинение на гестационното време. Ривастигмин не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене При животни ривастигмин се екскретира в млякото. Не е известно, дали ривастигмин се

ескретира в кърмата. Затова жените на лечение с ривастигмин не трябва да кърмят.

Фертилитет Няма наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета или репродуктивната

способност при плъхове (вж. точка 5.3). Ефектите на ривастигмин върху фертилитета при хора са неизвестни.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Болестта на Алцхаймер може да причини постепенно нарушаване на способността за шофиране или да компрометира способността за работа с машини. Освен това ривастигмин може да причини синкоп или делириум. В резултат на това ривастигмин повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Следователно, при пациентите с деменция, които са на лечение с ривастигмин, способността да продължат да шофират или работят със сложни машини, трябва редовно да се подлага на оценка от лекуващия лекар.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Кожни реакции на мястото на приложение (обикновено лек до умерен еритем на мястото на

приложение), са най-честите нежелани реакции, наблюдавани при употреба на Exelon трансдермален пластир. Следващите най-чести нежелани реакции са стомашно-чревни и включват гадене и повръщане.

Нежеланите реакции в Таблица 1 са изброени съгласно MedDRA – по системо-органни класове и по честота. Категориите честоти се определят съгласно следната конвенция: много чести

(≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблично представяне на нежеланите реакции Таблица 1 показва нежеланите реакции, съобщени при 1 670 пациенти с Алцхаймерова деменция,

лекувани в рандомизирани, двойнослепи, плацебо- и активно контролирани клинични проучвания с Exelon трансдермални пластири с продължителност 24-48 седмици и през постмаркетинговия период.

Таблица 1

Инфекции и инфестации

 

Чести

Инфекция на пикочната система

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести

Анорексия, намален апетит

Нечести

Дехидратация

Психични нарушения

 

Чести

Тревожност, депресия, делириум, ажитираност

Нечести

Агресия

С неизвестна

Халюцинации, безпокойство, кошмари

честота

 

Нарушения на нервната система

Чести

Главоболие, синкоп, замаяност

Нечести

Психомоторна хиперактивност

Много редки

Екстрапирамидни симптоми

С неизвестна

Влошаване на болестта на Паркинсон, гърчове, тремор, сънливост

честота

 

Сърдечни нарушения

 

Нечести

Брадикардия

С неизвестна

Атриовентрикуларен блок, предсърдно мъждене, тахикардия,

честота

синдром на болния синусов възел

Съдови нарушения

 

С неизвестна

Хипертония

честота

 

Стомашно-чревни нарушения

Чести

Гадене, повръщане, диария, диспепсия, коремна болка

Нечести

Язва на стомаха

С неизвестна

Панкреатит

честота

 

Хепатобилиарни нарушения

С неизвестна

Хепатит, повишени чернодробни функционални показатели

честота

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести

Обрив

С неизвестна

Пруритус, еритем, уртикария, мехури, алергичен дерматит

честота

(дисеминиран)

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести

Уринна инконтиненция

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести

Реакции на мястото на приложение на кожата (напр. еритем на

 

мястото на приложение*, пруритус на мястото на приложение*,

 

едем на мястото на приложение*, дерматит на мястото на

 

приложение, възпаление на мястото на приложение), състояния на

 

астения (напр. умора, астения), пирексия, понижено тегло

Редки

Припадък

24-седмично контролирано проучване при пациенти от японски произход, еритем на мястото на приложение, едем на мястото на приложение и пруритус на мястото на приложение са съобщени като “много чести”.

Описание на избрани нежелани реакции В споменатото по-горе плацебо-контролирано проучване, при употреба на по-високи дози от

13,3 mg/24 часа, нежеланите реакции като безсъние и сърдечна недостатъчност, са наблюдавани по-често отколкото при употребата на 13,3 mg/24 часа или плацебо, което предполага наличието на взаимовръзка доза-ефект. Все пак тези реакции не настъпват с по- голяма честота при Exelon 13,3 mg/24 часа в сравнение с плацебо.

Следните нежелани реакции са наблюдавани само при Exelon капсули и перорален разтвор, но не и при клинични проучвания с Exelon трансдермални пластири: неразположеност, обърканост, повишено изпотяване (често), язва на дванадесетопръстника, исхемична болест на сърцето (рядко); гастро-интестинално кървене (много рядко); и някои случаи на тежко повръщане са свързани с руптура на хранопровода (с неизвестна честота).

Дразнене на кожата

Вдвойнослепи, контролирани клинични изпитвания реакциите на мястото на приложение са били предимно леки до умерено изразени по тежест. Честотата на кожните реакции на мястото на приложение, довели до преустановяване на лечението, е била ≤2,3% при пациентите, лекувани с Exelon трансдермални пластири. Честотата на кожните реакции на мястото на приложение, довели до преустановяване на лечението, е била по-висока в азиатската популация - с 4,9% и 8,4% съответно в китайската и японската популация.

Вдве 24-седмични двойнослепи, плацебо-контролирани изпитвания, кожните реакции са били измервани при всяка визита с помощта на скала за степента на дразнене. При пациентите, лекувани с Exelon трансдермални пластири, дразненето на кожата е било предимно незначително или леко по тежест. Дразненето е било оценено като тежко при ≤2,2% от пациентите в тези проучвания и при ≤3,7% от пациентите, лекувани с Exelon трансдермални пластири в едно проучване при японци.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Симптоми Повечето случаи на случайно предозиране с перорален ривастигмин не са свързани с клинични

признаци и симптоми и почти всички засегнати пациенти продължават лечението с ривастигмин 24 часа след предозирането.

Съобщавани са случаи на холинергична токсичност със симптоми, които се наблюдават при умерено мускариново отряване като миоза, зачервеняване на лицето, храносмилателни нарушения, включително коремна болка, гадене, повръщане и диария, брадикардия, бронхоспазъм и повишена бронхиална секреция, хиперхидроза, неволно уриниране и/или дефекация, лакримация, хипотония и повишено слюноотделяне.

В по-тежките случаи могат да се появят и никотинови ефекти като мускулна слабост, фасцикулации, гърчове и респираторен арест, с възможен фатален изход.

Освен това има постмаркетингови случаи на замаяност, тремор, главоболие, сънливост, обърканост, хипертония, халюцинации и общо неразположение. По време на постмаркетинговия период и рядко в клиничните изпитвания са съобщавани случаи на предозиране с Exelon трансдермални пластири в резултат на грешки при употребата/дозирането (прилагане на повече от един пластир по едно и също време).

Лечение Тъй като ривастигмин има плазмен полуживот от около 3,4 часа и продължителност на

инхибиране на ацетилхолинестеразата от около 9 часа, препоръчва се при случаи на асимптоматично предозиране всички Exelon трансдермални пластири да се премахнат незабавно и да не се прилага друг трансдермален пластир през следващите 24 часа. Ако предозирането е съпроводено от тежко гадене и повръщане, трябва да се обсъди употребата на антиеметици. При нужда трябва да се предприеме симптоматично лечение за останалите нежелани реакции.

При значително предозиране може да се използва атропин. Препоръчва се начална доза от 0,03 mg/kg интравенозен атропин сулфат с последващи дози в зависимост от клиничния отговор. Не се препоръчва употребата на скополамин като антидот.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: психоаналептици, антихолинестеразни продукти, ATC код:

N06DA03

Ривастигмин е инхибитор на ацетил- и бутирилхолинестеразите от карбаматен тип, за който се счита, че улеснява холинергичната невротрансмисия чрез забавяне разграждането на ацетилхолина, освободен от функционално интактните холинергични неврони. Следователно ривастигмин може да има благоприятен ефект върху холинергично медиирания когнитивен дефицит при деменция, свързана с болестта на Алцхаймер или с болестта на Паркинсон.

Ривастигмин взаимодейства с прицелните ензими чрез образуване на ковалентно свързан комплекс, който временно инактивира ензимите. При здрави млади мъже пероралната доза от 13 mg понижава активността на ацетилхолинестеразарата (AChE) в цереброспиналната течност с приблизително 40% през първите 1,5 часа след приложението. Активността на ензима се връща до изходното ниво около 9 часа след постигана на максималния инхибиторен ефект. При пациенти с болест на Алцхаймер инхибирането на AChE в цереброспиналната течност от перорален ривастигмин е дозозависимо до 6 mg два пъти дневно, която е най-високата проучвана доза. Инхибирането на активността на бутирилхолинетеразата в цереброспиналната течност при 14 пациенти с болест на Алцхаймер, лекувани с перорален ривастигмин, е сходно с инхибирането на активността на AChE.

Клинични проучвания при Алцхаймерова деменция

Ефикасността на Exelon трансдермални пластири при пациенти с Алцхаймерова деменция е показана в 24-седмично двойносляпо, плацебо-контролирано, основно проучване и неговата отворена фаза на продължение и в 48-седмично двойносляпо сравнително проучване.

24-седмично, плацебо-контролирано проучване

Пациентите, включени в плацебо-контролираното проучване имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от 10-20. Ефикасността е установена чрез използване на три независими, област специфични, оценъчни показателя, които се определят на периодични итервали по време на 24-седмичния период на лечение. Тук се включват ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер – когнитивна подскала [Alzheimer’s Disease Assessment Scale

– Cognitive subscale], измерване на когнитивната функция, въз основа на поведението) и ADAS- CGIC (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Общо впечатление на лекаря относно промяната [Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change] - подробна, цялостна оценка на пациента от изследователя, включваща приноса на оказващато грижи лице), АDAS-ADL (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Ежедневни дейности [Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living] - оценка от страна на оказаващото грижи лице на ежедневните дейности, включително личната хигиена, храненето, обличането, домакинската работа като пазаруване, запазване на способността за ориентиране в околната среда, както и участие в дейности, свързани с финансови въпроси, и т.н.). Резултатите от 24-седмичното проучване за трите оценъчни показателя са обобщени в Таблица 2.

Таблица 2

 

Exelon

Exelon

Плацебо

 

трансдермални

капсули

 

 

пластири

12 mg/дн.

 

 

9,5 mg/24 часа

 

 

ITT-LOCF популация

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Средно изходно ниво SD

27, 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Средна промяна след

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 седмици SD

 

 

 

p-стойност спрямо плацебо

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Среден скор SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-стойност спрямо плацебо

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Средно изходно ниво SD

50,1 16,3

49,3 15.8

49,2 16,0

Средна промяна след

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 седмици SD

 

 

 

p- стойност спрямо плацебо

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 спрямо плацебо

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Последно извършено наблюдение (Last Observation Carried Forward)

1Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво ADAS-Cog като ковариата. Негативните ADAS-Cog промени означават подобрение. Положителните ADCS-ADL промени означават подобрение.

2Въз основа на CMH тест (van Elteren тест) блокиране за държава. ADCS-CGIC скор <4 показва подобрение.

Резултатите от клинично-значимо повлиялите се от 24-седмичното плацебо-контролирано проучване са предоставени в Таблица 3. Клинични значимите подобрения са дефинирани предварително като подобрение с най-малко 4 точки от ADAS-Cog, без влошаване при ADCS- CGIC и без влошаване при ADCS-ADL.

Таблица 3

 

Пациенти с клинично значим отговор (%)

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Плацебо

 

трансдермални

капсули

 

 

пластири

12 mg/дн.

 

 

9,5 mg/24 часа

 

 

ITT-LOCF популация

N = 251

N = 256

N = 282

Най-малко 4 точки

17,4

19,0

10,5

подобрение от ADAS-Cog и

 

 

 

без влошаване на ADCS-

 

 

 

CGIC и ADCS-ADL

 

 

 

p- стойност спрямо плацебо

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 спрямо плацебо

 

 

 

Както се предполага от груповото моделиране, 9,5 mg/24 часа трансдермални пластири проявяват експозиция подобна на тази, прeдоставена от перорална доза от 12 mg/дневно.

48-седмично активно контролирано, сравнително проучване

Пациентите, включени в активно контролираното, сравнително проучване имат изходен MMSE скор 10-24. Дизайнът на проучването цели сравняване на ефикасността на 13,3 mg/24 часа трансдермалния пластир спрямо 9,5 mg/24 часа трансдермалния пластир по време на 48-седмична двойно-сляпа (ДС) фаза на лечение, при пациенти с болест на Алцхаймер, които са показали функционален и когнитивен спад след първоначалната 24-48 седмична отворена фаза на лечение с поддържаща доза от 9,5 mg/24 часа трансдермален пластир. Функционалният спад се оценява от изследователя, а когнитивният спад се определя чрез спадане в MMSE скора от >2 точки спрямо предходната визита или спадане от >3 точки спрямо изходната стойност. Ефикасността се установява чрез употребата на ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер – когнитивна подскала [Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale],

измерване на когнитивната функция, въз основа на поведението) и ADCS-IADL (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Инструментални ежедневни дейности), оценяваща инструментални ежедневни дейности, включващи боравене с финанси, приготвяне на храна, пазар, способност за ориентиране в околната среда, способност за оставане сам. Получените през 48-те седмици резултати от двата инструмента за оценка са обобщени в Таблица 4.

Таблица 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Популация/Визита

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

10 cm2

 

 

n

Сред

n

Сред

DLSM

95% CI

p-

 

 

 

но

 

но

 

 

стойност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Изходна

34,4

34,9

 

 

 

 

стойност

 

 

 

 

 

 

 

ДС-

Стойност

38,5

39,7

 

 

 

48-ма седми

 

 

 

 

 

 

 

 

ца

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Промяна

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Изходна

27,5

25,8

 

 

 

 

стойност

 

 

 

 

 

 

 

48-ма седми

Стойност

23,1

19,6

 

 

 

ца

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Промяна

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

CI – доверителен интервал.

DLSM – разлика в стойностите по метода на най-малките квадрати. LOCF – последно наблюдение изнесено напред.

ADAS-cog скорове: Негативната разлика в DLSM показва по-значимо подобрение при Exelon 15 cm2 спрямо Exelon 10 cm2.

ADCS-IADL скорове: Позитивната разлика в DLSM показва по-значимо подобрение при

Exelon 15 cm2 спрямо Exelon 10 cm2.

N е броят пациенти с направена изходна оценка (последна оценка в първоначалната отворена фаза) и с поне една оценка след изходната (за LOCF).

DLSM, 95% CI, и p-стойността са базирани на ANCOVA (ковариационен анализ) модел коригиран за съответната страна и изходния ADAS-cog скор.

* p<0,05

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Exelon във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на Алцхаймерова деменция (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Резорбцията на ривастигмин от Exelon трансдермални пластири е бавна. След първата доза, установими плазмени концентрации се наблюдават след период на закъснение от 0,5-1 час. Cmax се достига след 10-16 часа. След пика, плазмената концентрация бавно се понижава през останалата част на 24-часовия период на приложение. При многократно дозиране (като при стационарно състояние), след като предходния трансдермален пластир се замени с нов, плазмената концентрация първоначално бавно се понижава за период от средно 40 минути, докато абсорбцията от новия трансдермален пластир стане по-бърза от елиминирането и плазмените стойности започват да нарастват до постигане на нов пик след приблизително 8 часа. При стационарно състояние, най-ниските нива са приблизително 50% от пиковите нива, за разлика от пероралното приложение, при което концентрацията спада фактически до нула между дозите. Въпреки че е по-малко изразено отколкото с формите за перорално приложение, експозицията на ривастигмин (Cmax и AUC) нараства правопропорционално с фактор 2,6 и 4,9 при покачване от 4,6 mg/24 часа до 9,5 mg/24 часа и до 13,3 mg/24 часа, съответно. Индексът на флуктуация (FI), мярка за относителната разлика между пиковите и междинните концентрации ((Cmax-Cmin)/Cavg), е 0,58 за Exelon 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири, 0,77 за Exelon

9,5 mg/24 часа трансдермални пластири и 0,72 за Exelon 13,3 mg/24 часа трансдермални пластири, което показва по-малката флуктуация между междините и пиковите концентрации в сравнение с формата за перорално приложение (FI = 3,96 (6 mg/дневно) и 4,15 (12 mg/дневно)).

Дозата на ривастигмин, освободена от трансдермалния пластир за период от 24 часа

(mg/24 часа), не може директно да се приравни към количеството (mg) ривастигмин, което се съдържа в капсулите, по отношение на плазмената концентрация, получена за период от 24 часа.

Вариабилността между отделни индивиди на единична доза при фармакокинетичните параметри на ривастигмин (приравнени до доза/kg телесно тегло) е 43% (Cmax) и 49% (AUC0-24h) след трансдермалното приложение, в сравнение със съответно 74% и 103% след пероралната форма. Вариабилността между пациентите при проучване за стационарни концентрации при Алцхаймерова деменция, е в повечето случаи 45% (Cmax) и 43% (AUC0-24h) след употребата на трансдермален пластир, и съответно 71% и 73% след прилагане на пероралната форма.

Наблюдавана е взаимовръзката между експозицията с активното вещество при стационарно състояние (ривастигмин и метаболит NAP226-90) и телесното тегло при пациенти с Алцхаймерова деменция. В сравнение с пациентите с телесно тегло 65 kg, стационарните концентрации на ривастигмин при пациент с телесно тегло 35 kg биха се удвоили приблизително, докато при пациент с телесно тегло 100 kg концентрациите биха се намалили приблизително на половина. Ефектът на телесното тегло върху експозицията с активното вещество предполага специално внимание при пациентите с много ниско телесно тегло по време на покачващото титриране на дозите (вж. точка 4.4).

Експозицията (AUC) на ривастигмин (и метаболита NAP266-90) е по-висока когато трансдермалния пластир се приложи в горната част на гърба, гърдите или мишницата и е приблизително 20–30% по-ниска при прилагане на корема или бедрата.

Не се наблюдава значимо натрупване на ривастигмин или метаболита NAP226-90 в плазмата при пациенти с болестта на Алцхаймер, с изключение на това, че плазмените нива на втория ден от лечението с трансдермален пластир са по-високи отколкото на първия ден.

Разпределение Ривастигмин се свърза слабо с плазмените белтъци (приблизително 40%). Той лесно преминава

кръвно-мозъчната бариера и има привиден обем на разпределение в границите на 1,8-2,7 l/kg.

Биотрансформация Ривастигмин се метаболизира бързо и в значителна степен с привиден елиминационен

полуживот в плазмата приблизително 3,4 часа след отстраняване на трансдермалния пластир. Елиминирането е ограничено от степента на абсорбция (flip-flop кинетика), което обяснява по- дългия t½ след трансдермалния пластир (3,4 часа), в сравнение с пероралното и интравенозно приложение (1,4 до 1,7 часа). Метаболизмът е главно чрез холинестераза-медиирана хидролиза до декарбамилиран метаболит NAP226-90. In vitro този метаболит показва минимално инхибиране на ацетилхолинестеразата (<10%).

Въз основа на проучвания in vitro нe се очакват фармакокинетични взаимодействия с лекарствени продукти, които се метаболизират от следните цитохром изоензими: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. Въз основа на доказателствата от проучвания при животни основните цитохром P450 изоензими участват в минимална степен в метаболизма на ривастигмин. Тоталният плазмен клирънс на ривастигмин е приблизително 130 l/час след интравенозна доза от 0,2 mg и намалява до 70 l/час след интравенозна доза от

2,7 mg, което е в съответствие с нелинеарната прякопропорционална фармакокинетика на ривастигмин в резултат на насищане на неговото елиминиране.

Отношението метаболит към изходно вещество AUCе приблизително 0,7 след прилагане на трансдермалния пластир спрямо 3,5 след перорално приложение, което показва че след дермално лечение настъпва по-малка степан на метаболизъм, в сравнение с пероралното лечение. След прилагане на трансдермалния пластир се образува по-малко NAP226-90, вероятни поради липсата на предсистемен (ефект на първо преминаване в черния дроб) метаболизъм, в сравнение с пероралното приложение.

Елиминиране В урината се откриват следи от непроменен ривастигмин. Бъбречната екскреция на

метаболитите е главният път на елиминиране след прилагане на трансдермалния пластир. След прилагането на 14C-ривастигмин елиминирането чрез бъбреците е бързо и на практика пълно (>90%) в рамките на 24 часа. По-малко от 1% от приложената доза се екскретира с фецеса.

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че употребата на никотин повишава пероралния клирънс на ривастигмин с 23% при пациенти с болест на Алцхаймер (n=75 пушачи и 549 непушачи) при перорален прием на ривастигмин в дози до 12 mg/ден.

Старческа възраст Възрастта не оказва влияние върху експозицията на ривастигмин при пациенти с болест на

Алцхаймер лекувани с Exelon трансдермални пластири.

Чернодробно увреждане

Не е провеждано проучване с Exelon трансдермални пластири при лица с чернодробно увреждане. След перорално приложение Cmax на ривастигмин е приблизително 60% по-висока и AUC за ривастигмин е повече от два пъти по-висока при лица с леко до умерено тежко чернодробно увреждане отколкото при здрави лица.

След единична перорална доза от 3 mg или 6 mg, средният орален клирънс на ривастигмин е приблизително 46-63% по-нисък при пациентите с леко до умерено по тежест чернодробно увреждане (n=10, Child-Pugh скор 5-12, доказан с биопсия), отколкото при здрави индивиди

(n=10).

Бъбречно увреждане

Не е провеждано проучване с Exelon трансдермални пластири при лица с бъбречно увреждане. Въз основа на популационен анализ, креатининовият клирънс няма изявен ефект върху концентрацията на ривостигмин или неговите метаболити в стационарно състояние. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Проучванията за токсичност при перорално многократно прилагане при мишки, плъхове, зайци, кучета и миниатюрни прасета показват единствено ефекти, свързани със засилено фармакологично действие. Не е наблюдавана токсичност към прицелен орган. Пероралното и локално дозиране при проучвания върху животни е ограничено поради чувствителността на използваните модели върху животни.

Ривастигмин не е мутагенен при батерия от стандартизирани in vitro и in vivo тестове, освен при теста за хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв в доза 104 пъти по- висока от предвидената клинична експозиция. Микронуклеарният тест in vivo е отрицателен. Главният метаболит NAP226-90 също не показва генотоксичен потенциал.

Липсват доказателства за карциногенност при проучвания при мишки (перорално и локално приложение) и при проучване при плъхове (перорално приложение) с максимално поносима доза. Експозицията на ривастигмин и метаболитите му е приблизително равна на експозицията при хора с най-високите дози на ривастигмин капсули и трансдермални пластири.

При животни ривастигмин преминава през плацентата и се екскретира в млякото. Проучванията при пероралното приложение при плъхове и зайци не дават доказателства за тератогенен потенциал от страна на ривастигмин. В проучвания на пероралното приложение при мъжки и женски плъхове, не са наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета и репродуктивната способност нито при поколението на родителите, нито при малките на тези родители. Не са провеждани специфични проучвания за дермално приложение при бременни животни.

Ривастигмин трансдермални пластири не са фототоксични и се счита, че не водят до сензибилизиране. В някой други проучвания за дермална токсичност се наблюдава лек ефект на дразнене върху кожата на лабораторни животни, в това число и на контролите. Това може да показва,че Exelon трансдермални пластири могат да пердизвикват лек еритем при пациентите.

В проучване при зайци е установен потенциал на ривастигмин да предизвиква леко дразненe на очите/лигавиците. Следователно пациентите/лицата, оказващи здравни грижи трябва да избягват контакт с очите след боравене с пластира (вж. точка 4.4).

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Защитен слой:

-полиетиленов терефталатен филм, лакиран. Матрикс на лекарствения продукт:

-алфа-токоферол,

-поли(бутилметакрилат, метилметакрилат),

-акрилен съполимер.

Адхезивен матрикс:

-алфа-токоферол,

-силиконово масло,

-диметикон.

Слой, освобождаващ лекарственото вещество: - полиестеренов филм, обвит с флуорополимер.

6.2 Несъвместимости

За да се предотврати повлияване на адхезивните свойства на трансдермалния пластир не трябва да се прилага крем, лосион и пудра върху областта от кожата, където ще се прилага лекарствения продукт.

6.3 Срок на годност

2 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25°C.

Съхранявайте трансдермалния пластир в саше преди употреба.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Всяко защитено от деца саше е направено от хартия/полиестер/алуминий/полиакрилонитрилов мултиламиниран материал. Едно саше съдържа един трансдермален пластир.

Налични в опаковки, съдържащи 7, 30 или 42 сашета и групови опаковки, съдържащи 60, 84 или 90 сашета.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Използваните трансдермални пластири трябва да бъдат прегънати на половина с адхезивната повърхност навътре, да се поставят в оригиналното саше и изхвърлени по безопасен начин и на място недостъпно за деца. Всички използвани или неизползваните трансдермални пластири трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания или върнати в аптеката.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park

West Sussex, RH12 5AB

Обединено кралство

8.НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/066/019-022

EU/1/98/066/031-032

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 12 май 1998 г. Дата на последно подновяване: 12 май 2008 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Exelon 9,5 mg/24 часа трансдермален пластир

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки трансдермален пластир освобождава 9,5 mg ривастигмин за 24 часа. Всеки пластир от

10 cm2 съдържа 18 mg ривастигмин (rivastigmine).

За пълния списък помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Трансдермален пластир

Всеки трансдермален пластир е тънък матричен тип трансдермален пластир, състоящ се от три слоя. Външната повърхност на защитния слой е бежова с надпис “Exelon”, “9.5 mg/24 h” и “BHDI”.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Симптоматично лечение на лека до умерено тежка Алцхаймерова деменция.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и да се следи от лекар с опит в диагностиката и лечението на Алцхаймерова деменция. Диагнозата трябва да се постави съгласно съвременните препоръки. Подобно на всяко лечение, започнато при пациенти с деменция, лечението с ривастигмин трябва да се започне единствено, ако има човек, който редовно ще предоставя и следи лечението.

Дозировка

Трансдермални

Скорост на освобождаване

пластири

на ривастигмин in vivo за

 

24 часа

Exelon 4,6 mg/24 часа

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 часа

9,5 mg

Exelon

13,3 mg

13,3 mg/24 часа

 

Начална доза

Лечението се започва с 4,6 mg/24 часа.

Поддържаща доза Ако тази доза е с добра поносимост според лекуващия лекар, след минимум четири седмици

лечение, дозата от 4,6 mg/24 часа трябва да се повиши до 9,5 mg/24 часа, препоръчителната дневна ефективна доза, с която трябва да се продължи докато пациентът демострира терапевтична полза.

Повишаване на дозата

9,5 mg/24 часа е препоръчваната дневна ефективна доза, с която трябва да се продължи докато се пациентът демострира терапевтична полза. Ако се понася добре и само след минимум шестмесечно лечение с доза от 9,5 mg/24 часа, лекуващият лекар може да обмисли повишаване на дозата до 13,3 mg/24 часа при пациенти, които демонстрират значим когнитивен спад (напр. намаляване на MMSE) и/или функционален спад (на базата на физическа оценка), докато са на препоръчителната ефективна дневна доза от 9,5 mg/24 часа (вж. точка 5.1).

Клиничната полза от ривастигмин трябва периодично да се преоценява. Трябва също да се обмисли и спиране на лечението, при данни за липса на терапевтичен ефект при оптималната доза.

Ако се наблюдават нежелани реакции от стомашно-чревния тракт, лечението трябва временно да се прекрати до отшумяване на нежеланите реакции. Лечението с трансдермален пластир може да се започне отново със същата доза, ако лечението не е прекъсвано за повече от три дни. В противен случай лечението трябва се започне отново с 4,6 mg/24 часа.

Преминаване от капсули или перорален разтвор на трансдермални пластири Въз основа на сравнимата експозиция между перорален и трансдермален ривастигмин (вж.

точка 5.2), пациентите, лекувани с Exelon капсули или перорален разтвор могат да преминат на лечение с Еxelon трансдермални пластири, както следва:

Пациент, които приема доза от 3 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири.

Пациент, които приема доза от 6 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири.

Пациент, който приема постоянна и добре поносима доза от 9 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 9,5 mg/24 часа трансдермални пластири. Ако пероралната доза от 9 mg/дневно не е била постоянна или добре толерирана, се препоръчва преминаване на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири.

Пациент, които приема доза от 12 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 9,5 mg/24 часа трансдермални пластири.

След преминаване на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири, в случай че се понася добре след минимален период на лечение от четири седмици, дозата от 4,6 mg/24 часа трябва да се увеличи на 9,5 mg/24 часа, което е препоръчваната ефективна доза.

Препоръчва се първият трансдермален пластир да се приложи в деня след приема на последната перорална доза.

Специални популации

Педиатрична популация: Няма съответно приложение на Exelon в педиатричната популация при лечение на болест на Алцхаймер.

Пациенти с тегло под 50 kg: Необходимо е повишено внимание при титриране на дозата при пациенти с тегло под 50 kg над препоръчителната ефективна доза от 9,5 mg/24 часа (вж. точка 4.4). При тях могат да се получат повече нежелани реакции и е по-вероятно лечението да бъде спряно поради появата на нежелани реакции.

Чернодробно увреждане: Поради повишената експозиция при леко до умерено по тежест чернодробно увреждане, наблюдавана при пероралните форми, трябва стриктно да се следват препоръките за титриране в зависимост от индивидуалната поносимост. Пациентите с клинично значимо чернодробно увреждане могат да получат повече дозозависими нежелани реакции. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане. Необходимо е особено внимание при титрирането на дозата при тези пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).

Бъбречно увреждане: Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Начин на приложение Трансдермалните пластири трябва да се прилагат веднъж дневно на суха, чиста, обезкосмена,

здрава кожа в горната или долна част на гърба, мишницата или гърдите, на място, което няма да има триене от прилепнали дрехи. Не се препоръчва прилагане на трансдермалния пластир в областта на бедрото или корема поради намалена бионаличност на ривастигмин, наблюдавана при поставяне на трансдермалния пластир в тези области.

Трансдермалният пластир не трябва са се прилага върху кожа, която е зачервена, възпалена или с нарушена цялост. За да се намали до минимум възможния риск от възпаление на кожата, трябва са се избягва повторно прилагане на същото место за период от 14 дена.

Пациентите и обгрижващия ги персонал трябва да получат някои важни инструкции относно приложението:

Всеки ден пластирът от предишния ден трябва да се отстрани преди да се постави новият

(вж. точка 4.9).

Пластирът трябва да се замени с друг след 24 часа. Във всеки момент трябва да се носи само по един пластир (вж. точка 4.9).

Пластирът трябва да се притисне здраво надолу в продължение на поне 30 секунди, като се използва дланта на ръката, докато ъглите залепнат добре.

Ако пластирът падне, трябва да се постави нов за остатъка от деня, който да се замени с нов в обичайното време на следващия ден.

Пластирът може да се използва в ежедневието, включително при къпане и горещо време.

Пластирът не трябва да се излага на външни източници на топлина (напр. прекомерно излагане на слънце, сауни, солариуми) за продължителен период от време.

Пластирът не трябва да се реже на парчета.

4.3 Противопоказания

Употребата на това лекарство е противопоказана при пациенти с известна свръхчувствителност към активното вещество ривастигмин, към други карбаматни производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предшестваща анамнеза за реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир (вж. точка 4.4).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Честотата и тежестта на нежеланите реакции обикновено нараства при по-високите дози, особено при промяна на дозите. Ако лечението се прекъсне за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 4,6 mg/24 часа.

Неправилно прилагане на лекарствения продукт и грешки при дозирането, водещи до предозиране

Неправилното прилагане на лекарствения продукт и грешките при дозирането на Exelon трансдермален пластир водят до сериозни нежелани реакции; при някои случаи се е налагала хоспитализация и рядко се е стигало до фатален изход (вж. точка 4.9). Повечето случаи на неправилно прилагане на лекарствения продукт и грешки при дозирането му са свързани с немахане на стария пластир при поставянето на новия и носене на повече от един пластир по едно и също време. Пациентите и обгрижващия ги персонал трябва получат важни инструкции относно прилагането на Exelon трансдермален пластир (вж. точка 4.2).

Стомашно-чревни нарушения Стомашно-чревни нарушения като гадене, повръщане и диария, са дозозависими, и може да

настъпят най-вече при започване на лечението и/или повишаване на дозата (вж. точка 4.8). Тези нежелани реакции възникват най-често при жени. При пациенти, които показват признаци и симптоми на дехидратация, в резултат на продължително повръщане или диария, може да се предприемат интравенозни вливания, намаляване на дозата или спиране на терапията, ако бъдат открити и лекувани навреме. Дехидратацията може да доведе до сериозни последствия.

Загуба на тегло При пациентите с болест на Алцхаймер може да се понижи теглото при прием на инхибитори

на холинестеразата, включително ривастигмин. По време на лечението с Exelon трансдермални пластири трябва да се следи теглото на пациента.

Брадикардия

Ривастигмин може да причини брадикардия, което е рисков фактор за възникване на torsade de pointes, предимно при пациенти с други рискови фактори. Препоръчва се повишено внимание при пациентите с по-висок риск за развитие на torsade de pointes, например такива с декомпенсирана сърдечна недостатъчност, скорошен миокарден инфаркт, брадиаритмия и склонност към хипокалиемия или хипомагнезиемия, или приемащи по същото време лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват удължаване на QT интервала и/или torsade de pointes (вж. точки 4.5 и 4.8).

Други нежелани реакции

Трябва да се внимава при предписване на Exelon трансдермални пластири:

при пациенти със синдрома на болния синусов възел или нарушения на проводимостта (синуатриален блок, атриовентрикуларен блок) (вж. точка 4.8);

при пациенти с активна стомашна или дуоденална язва или пациенти с предиспозиция за тези заболявания, тъй като ривастигмин може да причини повишение на секрецията на солна киселина в стомаха (вж. точка 4.8);

при пациенти с предиспозиция към обструкция на пикочните пътища и припадъци, холинергичните вещества могат да индуцират или да доведат до екзацербация на тези заболявания;

при пациентите с анамнеза за астма или обструктивно белодробно заболяване.

Кожни реакции на мястото на приложение При прилагане на ривастигмин пластир може да възникнат кожни реакции на мястото на

приложение и обикновено са леки или умерени по тежест. Пациентите и обгрижвощия ги персонал трябва да бъдат внимателно инструктирани за това.

Тези реакции не са сами по себе си признак на алергизиране. Все пак, употребата на ривастигмин пластир може да доведе до алергичен контактен дерматит.

Алергичен контактен дерматит трябва да се подозира, ако реакцията на мястото на приложение е разпространена извън границите на пластира, ако има данни за по-интензивна локална реакция (напр. увеличаващ се еритем, едем, папули, везикули) и ако симптомите не се повлияват значително в рамките на 48 часа след премахване на пластира. В тези случаи лечението трябва да се спре (вж. точка 4.3).

Пациентите, при които се развият реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир и които все още се нуждаят от лечение с ривастигмин, след отрицателен тест за алергия и под строг медицински контрол, трябва да преминат към перорално лечение с ривастигмин. Възможно е някои пациенти, чувствителни към ривастигмин при експозиция на ривастигмин пластир, да не могат да приемат ривастигмин под каквато и да е форма.

Има редки постмаркетингови съобщения за пациенти, при които е наблюдаван алергичен дерматит (дисеминиран), след приложение на ривастигмин, независимо от начина на приложение (перорален, трансдермален). В тези случаи лечението трябва да се прекрати (вж. точка 4.3).

Други предупреждения и предпазни мерки Ривастигмин може да доведе до екзацербация или да предизвика екстрапирамидни симптоми.

След работа с Exelon трансдермални пластири трябва да се избягва контакт с очите (вж. точка 5.3). Ръцете трябва да се мият със сапун и вода след отстраняване на пластира. В случай на контакт с очите или ако очите се зачервят след работа с пластира, ги измийте веднага с обилно количество вода и потърсете лекарска помощ, ако симптомите не отшумят.

Специални популации

При пациентите с телесно тегло под 50 kg може да се появят повече нежелани реакции и е по-вероятно да преустановят лечението поради нежелани реакции (вж. точка 4.2). Внимателно титрирайте и проследете тези пациенти за поява на нежелани реакции (напр. прекомерно гадене или повръщане) и обмислете намаляване на поддържащата доза до 4,6 mg/24 часа трансдермален пластир при поява на такива нежелани реакции.

Чернодробно увреждане: При пациентите с клинично-значимо чернодробно увреждане може да се появят повече нежелани реакции. Трябва стриктно да се спазват препоръките за титриране на дозата в зависимост от индивидуалната поносимост. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане. Необходимо е особено внимание при титрирането на дозата при тези пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани специфични проучвания за взаимодействията с Еxelon трансдермални пластири.

Като холинестерзен инхибитор ривастигмин може да усили ефектите на мускулните релаксанти от сукцинилхолинов тип по време на анестезия. Препоръчва се повишено внимание при избора на средствата за анестезия. При необходимост може да се обмисли възможно коригиране на дозата или временно спиране на лечението

Във връзка с фармакодинамичните ефекти и възможни добавъчни ефекти, ривастигмин не трябва да се дава заедно с други холинергични вещества. Ривастигмин може да повлияе действието на антихолинергичните лекарствени продукти (напр. оксибутинин, толтеродин).

При съвместна употреба на различни бета блокери (включително атенолол) и ривастигмин се съобщават добавъчни ефекти водещи до брадикардия (която може да доведе до синкоп). Очаква се сърдечно-съдовите бета блокери да бъдат свързани с по-голям риск, но има получени съобщения и от пациенти, използващи други бета блокери. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на ривастигмин с бета блокери и други средства, водещи до брадикардия (напр. клас III антиаритмични средства, калциеви антагонисти, дигиталисови гликозиди, пилокарпин).

Тъй като брадикардията представлява рисков фактор за развитие на torsades de pointes, комбинирането на ривастигмин с лекарства, които могат да предизвикат torsades de pointes, като например антипсихотици, напр някои фенотиазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензамиди (сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, халоперидол, дроперидол, цизарпид, циталопрам, дифеманил, еритромицин i.v., халофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин, трябва да става при повишено внимание, като може да се наложи и клинично мониториране (ЕКГ).

Не е наблюдавано фармакокинетично взаимодействие между перорален ривастигмин и дигоксин, варфарин, диазепам или флуоксетин при проучвания със здрави доброволци. Повишението на протромбиновото време, предизвикано от варфарин, не се повлиява от приложението на ривастигмин. Не са наблюдавани нежелани ефекти върху сърдечната проводимост след съвместното приложение на перорален ривастигмин и дигоксин.

Съпътстващото приложение на ривастигмин с често предписвани лекарствени продукти като антиациди, антиеметици, антидиабетни средства, централно-действащи антихипертензивни средства, калциеви антагонисти, инотропни средства, противоисхемични, нестероидни противовъзпалителни средства, естрогени, аналгетици, бензодиазепини и антихистамини, не е свързано с промяна на кинетиката на ривастигмин или с повишен риск от клинично значими неблагоприятни ефекти.

Съгласно данните за метаболизма на ривастигмин метаболитните взаимодействия с други лекарствени продукти изглеждат малко вероятни, въпреки че той може да инхибира медиирания от бутирилхолинестеразата метаболизъм на други вещества.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност При бременни животни ривастигмин и/или метаболитите преминават през плацентата. Не е

известно, дали това се случва и при хората. Няма клинични данни за случаи на експозиция при бременност. При пери-/постнатални проучвания при плъхове се наблюдава увеличинение на гестационното време. Ривастигмин не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене При животни ривастигмин се екскретира в млякото. Не е известно, дали ривастигмин се

ескретира в кърмата. Затова жените на лечение с ривастигмин не трябва да кърмят.

Фертилитет Няма наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета или репродуктивната

способност при плъхове (вж. точка 5.3). Ефектите на ривастигмин върху фертилитета при хора са неизвестни.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Болестта на Алцхаймер може да причини постепенно нарушаване на способността за шофиране или да компрометира способността за работа с машини. Освен това ривастигмин може да причини синкоп или делириум. В резултат на това ривастигмин повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Следователно, при пациентите с деменция, които са на лечение с ривастигмин, способността да продължат да шофират или работят със сложни машини, трябва редовно да се подлага на оценка от лекуващия лекар.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Кожни реакции на мястото на приложение (обикновено лек до умерен еритем на мястото на

приложение), са най-честите нежелани реакции, наблюдавани при употреба на Exelon трансдермален пластир. Следващите най-чести нежелани реакции са стомашно-чревни и включват гадене и повръщане.

Нежеланите реакции в Таблица 1 са изброени съгласно MedDRA – по системо-органни класове и по честота. Категориите честоти се определят съгласно следната конвенция: много чести

(≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблично представяне на нежеланите реакции Таблица 1 показва нежеланите реакции, съобщени при 1 670 пациенти с Алцхаймерова деменция,

лекувани в рандомизирани, двойнослепи, плацебо- и активно контролирани клинични проучвания с Exelon трансдермални пластири с продължителност 24-48 седмици и през постмаркетинговия период.

Таблица 1

Инфекции и инфестации

 

Чести

Инфекция на пикочната система

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести

Анорексия, намален апетит

Нечести

Дехидратация

Психични нарушения

 

Чести

Тревожност, депресия, делириум, ажитираност

Нечести

Агресия

С неизвестна

Халюцинации, безпокойство, кошмари

честота

 

Нарушения на нервната система

Чести

Главоболие, синкоп, замаяност

Нечести

Психомоторна хиперактивност

Много редки

Екстрапирамидни симптоми

С неизвестна

Влошаване на болестта на Паркинсон, гърчове, тремор, сънливост

честота

 

Сърдечни нарушения

 

Нечести

Брадикардия

С неизвестна

Атриовентрикуларен блок, предсърдно мъждене, тахикардия,

честота

синдром на болния синусов възел

Съдови нарушения

 

С неизвестна

Хипертония

честота

 

Стомашно-чревни нарушения

Чести

Гадене, повръщане, диария, диспепсия, коремна болка

Нечести

Язва на стомаха

С неизвестна

Панкреатит

честота

 

Хепатобилиарни нарушения

С неизвестна

Хепатит, повишени чернодробни функционални показатели

честота

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести

Обрив

С неизвестна

Пруритус, еритем, уртикария, мехури, алергичен дерматит

честота

(дисеминиран)

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести

Уринна инконтиненция

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести

Реакции на мястото на приложение на кожата (напр. еритем на

 

мястото на приложение*, пруритус на мястото на приложение*,

 

едем на мястото на приложение*, дерматит на мястото на

 

приложение, възпаление на мястото на приложение), състояния на

 

астения (напр. умора, астения), пирексия, понижено тегло

Редки

Припадък

24-седмично контролирано проучване при пациенти от японски произход, еритем на мястото на приложение, едем на мястото на приложение и пруритус на мястото на приложение са съобщени като “много чести”.

Описание на избрани нежелани реакции В споменатото по-горе плацебо-контролирано проучване, при употреба на по-високи дози от

13,3 mg/24 часа, нежеланите реакции като безсъние и сърдечна недостатъчност, са наблюдавани по-често отколкото при употребата на 13,3 mg/24 часа или плацебо, което предполага наличието на взаимовръзка доза-ефект. Все пак тези реакции не настъпват с по- голяма честота при Exelon 13,3 mg/24 часа в сравнение с плацебо.

Следните нежелани реакции са наблюдавани само при Exelon капсули и перорален разтвор, но не и при клинични проучвания с Exelon трансдермални пластири: неразположеност, обърканост, повишено изпотяване (често), язва на дванадесетопръстника, исхемична болест на сърцето (рядко); гастро-интестинално кървене (много рядко); и някои случаи на тежко повръщане са свързани с руптура на хранопровода (с неизвестна честота).

Дразнене на кожата

Вдвойнослепи, контролирани клинични изпитвания реакциите на мястото на приложение са били предимно леки до умерено изразени по тежест. Честотата на кожните реакции на мястото на приложение, довели до преустановяване на лечението, е била ≤2,3% при пациентите, лекувани с Exelon трансдермални пластири. Честотата на кожните реакции на мястото на приложение, довели до преустановяване на лечението, е била по-висока в азиатската популация - с 4,9% и 8,4% съответно в китайската и японската популация.

Вдве 24-седмични двойнослепи, плацебо-контролирани изпитвания, кожните реакции са били измервани при всяка визита с помощта на скала за степента на дразнене. При пациентите, лекувани с Exelon трансдермални пластири, дразненето на кожата е било предимно незначително или леко по тежест. Дразненето е било оценено като тежко при ≤2,2% от пациентите в тези проучвания и при ≤3,7% от пациентите, лекувани с Exelon трансдермални пластири в едно проучване при японци.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Симптоми Повечето случаи на случайно предозиране с перорален ривастигмин не са свързани с клинични

признаци и симптоми и почти всички засегнати пациенти продължават лечението с ривастигмин 24 часа след предозирането.

Съобщавани са случаи на холинергична токсичност със симптоми, които се наблюдават при умерено мускариново отряване като миоза, зачервеняване на лицето, храносмилателни нарушения, включително коремна болка, гадене, повръщане и диария, брадикардия, бронхоспазъм и повишена бронхиална секреция, хиперхидроза, неволно уриниране и/или дефекация, лакримация, хипотония и повишено слюноотделяне.

В по-тежките случаи могат да се появят и никотинови ефекти като мускулна слабост, фасцикулации, гърчове и респираторен арест, с възможен фатален изход.

Освен това има постмаркетингови случаи на замаяност, тремор, главоболие, сънливост, обърканост, хипертония, халюцинации и общо неразположение. По време на постмаркетинговия период и рядко в клиничните изпитвания са съобщавани случаи на предозиране с Exelon трансдермални пластири в резултат на грешки при употребата/дозирането (прилагане на повече от един пластир по едно и също време).

Лечение Тъй като ривастигмин има плазмен полуживот от около 3,4 часа и продължителност на

инхибиране на ацетилхолинестеразата от около 9 часа, препоръчва се при случаи на асимптоматично предозиране всички Exelon трансдермални пластири да се премахнат незабавно и да не се прилага друг трансдермален пластир през следващите 24 часа. Ако предозирането е съпроводено от тежко гадене и повръщане, трябва да се обсъди употребата на антиеметици. При нужда трябва да се предприеме симптоматично лечение за останалите нежелани реакции.

При значително предозиране може да се използва атропин. Препоръчва се начална доза от 0,03 mg/kg интравенозен атропин сулфат с последващи дози в зависимост от клиничния отговор. Не се препоръчва употребата на скополамин като антидот.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: психоаналептици, антихолинестеразни продукти, ATC код:

N06DA03

Ривастигмин е инхибитор на ацетил- и бутирилхолинестеразите от карбаматен тип, за който се счита, че улеснява холинергичната невротрансмисия чрез забавяне разграждането на ацетилхолина, освободен от функционално интактните холинергични неврони. Следователно ривастигмин може да има благоприятен ефект върху холинергично медиирания когнитивен дефицит при деменция, свързана с болестта на Алцхаймер или с болестта на Паркинсон.

Ривастигмин взаимодейства с прицелните ензими чрез образуване на ковалентно свързан комплекс, който временно инактивира ензимите. При здрави млади мъже пероралната доза от 13 mg понижава активността на ацетилхолинестеразарата (AChE) в цереброспиналната течност с приблизително 40% през първите 1,5 часа след приложението. Активността на ензима се връща до изходното ниво около 9 часа след постигана на максималния инхибиторен ефект. При пациенти с болест на Алцхаймер инхибирането на AChE в цереброспиналната течност от перорален ривастигмин е дозозависимо до 6 mg два пъти дневно, която е най-високата проучвана доза. Инхибирането на активността на бутирилхолинетеразата в цереброспиналната течност при 14 пациенти с болест на Алцхаймер, лекувани с перорален ривастигмин, е сходно с инхибирането на активността на AChE.

Клинични проучвания при Алцхаймерова деменция

Ефикасността на Exelon трансдермални пластири при пациенти с Алцхаймерова деменция е показана в 24-седмично двойносляпо, плацебо-контролирано, основно проучване и неговата отворена фаза на продължение и в 48-седмично двойносляпо сравнително проучване.

24-седмично, плацебо-контролирано проучване

Пациентите, включени в плацебо-контролираното проучване имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от 10-20. Ефикасността е установена чрез използване на три независими, област специфични, оценъчни показателя, които се определят на периодични итервали по време на 24-седмичния период на лечение. Тук се включват ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер – когнитивна подскала [Alzheimer’s Disease Assessment Scale

– Cognitive subscale], измерване на когнитивната функция, въз основа на поведението) и ADAS- CGIC (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Общо впечатление на лекаря относно промяната [Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change] - подробна, цялостна оценка на пациента от изследователя, включваща приноса на оказващато грижи лице), АDAS-ADL (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Ежедневни дейности [Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living] - оценка от страна на оказаващото грижи лице на ежедневните дейности, включително личната хигиена, храненето, обличането, домакинската работа като пазаруване, запазване на способността за ориентиране в околната среда, както и участие в дейности, свързани с финансови въпроси, и т.н.). Резултатите от 24-седмичното проучване за трите оценъчни показателя са обобщени в Таблица 2.

Таблица 2

 

Exelon

Exelon

Плацебо

 

трансдермални

капсули

 

 

пластири

12 mg/дн.

 

 

9,5 mg/24 часа

 

 

ITT-LOCF популация

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Средно изходно ниво SD

27, 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Средна промяна след

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 седмици SD

 

 

 

p-стойност спрямо плацебо

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Среден скор SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-стойност спрямо плацебо

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Средно изходно ниво SD

50,1 16,3

49,3 15.8

49,2 16,0

Средна промяна след

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 седмици SD

 

 

 

p- стойност спрямо плацебо

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 спрямо плацебо

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Последно извършено наблюдение (Last Observation Carried Forward)

1Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво ADAS-Cog като ковариата. Негативните ADAS-Cog промени означават подобрение. Положителните ADCS-ADL промени означават подобрение.

2Въз основа на CMH тест (van Elteren тест) блокиране за държава. ADCS-CGIC скор <4 показва подобрение.

Резултатите от клинично-значимо повлиялите се от 24-седмичното плацебо-контролирано проучване са предоставени в Таблица 3. Клинични значимите подобрения са дефинирани предварително като подобрение с най-малко 4 точки от ADAS-Cog, без влошаване при ADCS- CGIC и без влошаване при ADCS-ADL.

Таблица 3

 

Пациенти с клинично значим отговор (%)

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Плацебо

 

трансдермални

капсули

 

 

пластири

12 mg/дн.

 

 

9,5 mg/24 часа

 

 

ITT-LOCF популация

N = 251

N = 256

N = 282

Най-малко 4 точки

17,4

19,0

10,5

подобрение от ADAS-Cog и

 

 

 

без влошаване на ADCS-

 

 

 

CGIC и ADCS-ADL

 

 

 

p- стойност спрямо плацебо

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 спрямо плацебо

 

 

 

Както се предполага от груповото моделиране, 9,5 mg/24 часа трансдермални пластири проявяват експозиция подобна на тази, прeдоставена от перорална доза от 12 mg/дневно.

48-седмично активно контролирано, сравнително проучване

Пациентите, включени в активно контролираното, сравнително проучване имат изходен MMSE скор 10-24. Дизайнът на проучването цели сравняване на ефикасността на 13,3 mg/24 часа трансдермалния пластир спрямо 9,5 mg/24 часа трансдермалния пластир по време на 48-седмична двойно-сляпа (ДС) фаза на лечение, при пациенти с болест на Алцхаймер, които са показали функционален и когнитивен спад след първоначалната 24-48 седмична отворена фаза на лечение с поддържаща доза от 9,5 mg/24 часа трансдермален пластир. Функционалният спад се оценява от изследователя, а когнитивният спад се определя чрез спадане в MMSE скора от >2 точки спрямо предходната визита или спадане от >3 точки спрямо изходната стойност. Ефикасността се установява чрез употребата на ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер – когнитивна подскала [Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale],

измерване на когнитивната функция, въз основа на поведението) и ADCS-IADL (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Инструментални ежедневни дейности), оценяваща инструментални ежедневни дейности, включващи боравене с финанси, приготвяне на храна, пазар, способност за ориентиране в околната среда, способност за оставане сам. Получените през 48-те седмици резултати от двата инструмента за оценка са обобщени в Таблица 4.

Таблица 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Популация/Визита

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

10 cm2

 

 

n

Сред

n

Сред

DLSM

95% CI

p-

 

 

 

но

 

но

 

 

стойност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Изходна

34,4

34,9

 

 

 

 

стойност

 

 

 

 

 

 

 

ДС-

Стойност

38,5

39,7

 

 

 

48-ма седми

 

 

 

 

 

 

 

 

ца

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Промяна

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Изходна

27,5

25,8

 

 

 

 

стойност

 

 

 

 

 

 

 

48-ма седми

Стойност

23,1

19,6

 

 

 

ца

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Промяна

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

CI – доверителен интервал.

DLSM – разлика в стойностите по метода на най-малките квадрати. LOCF – последно наблюдение изнесено напред.

ADAS-cog скорове: Негативната разлика в DLSM показва по-значимо подобрение при Exelon 15 cm2 спрямо Exelon 10 cm2.

ADCS-IADL скорове: Позитивната разлика в DLSM показва по-значимо подобрение при

Exelon 15 cm2 спрямо Exelon 10 cm2.

N е броят пациенти с направена изходна оценка (последна оценка в първоначалната отворена фаза) и с поне една оценка след изходната (за LOCF).

DLSM, 95% CI, и p-стойността са базирани на ANCOVA (ковариационен анализ) модел коригиран за съответната страна и изходния ADAS-cog скор.

* p<0,05

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Exelon във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на Алцхаймерова деменция (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Резорбцията на ривастигмин от Exelon трансдермални пластири е бавна. След първата доза, установими плазмени концентрации се наблюдават след период на закъснение от 0,5-1 час. Cmax се достига след 10-16 часа. След пика, плазмената концентрация бавно се понижава през останалата част на 24-часовия период на приложение. При многократно дозиране (като при стационарно състояние), след като предходния трансдермален пластир се замени с нов, плазмената концентрация първоначално бавно се понижава за период от средно 40 минути, докато абсорбцията от новия трансдермален пластир стане по-бърза от елиминирането и плазмените стойности започват да нарастват до постигане на нов пик след приблизително 8 часа. При стационарно състояние, най-ниските нива са приблизително 50% от пиковите нива, за разлика от пероралното приложение, при което концентрацията спада фактически до нула между дозите. Въпреки че е по-малко изразено отколкото с формите за перорално приложение, експозицията на ривастигмин (Cmax и AUC) нараства правопропорционално с фактор 2,6 и 4,9 при покачване от 4,6 mg/24 часа до 9,5 mg/24 часа и до 13,3 mg/24 часа, съответно. Индексът на флуктуация (FI), мярка за относителната разлика между пиковите и междинните концентрации ((Cmax-Cmin)/Cavg), е 0,58 за Exelon 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири, 0,77 за Exelon

9,5 mg/24 часа трансдермални пластири и 0,72 за Exelon 13,3 mg/24 часа трансдермални пластири, което показва по-малката флуктуация между междините и пиковите концентрации в сравнение с формата за перорално приложение (FI = 3,96 (6 mg/дневно) и 4,15 (12 mg/дневно)).

Дозата на ривастигмин, освободена от трансдермалния пластир за период от 24 часа

(mg/24 часа), не може директно да се приравни към количеството (mg) ривастигмин, което се съдържа в капсулите, по отношение на плазмената концентрация, получена за период от 24 часа.

Вариабилността между отделни индивиди на единична доза при фармакокинетичните параметри на ривастигмин (приравнени до доза/kg телесно тегло) е 43% (Cmax) и 49% (AUC0-24h) след трансдермалното приложение, в сравнение със съответно 74% и 103% след пероралната форма. Вариабилността между пациентите при проучване за стационарни концентрации при Алцхаймерова деменция, е в повечето случаи 45% (Cmax) и 43% (AUC0-24h) след употребата на трансдермален пластир, и съответно 71% и 73% след прилагане на пероралната форма.

Наблюдавана е взаимовръзката между експозицията с активното вещество при стационарно състояние (ривастигмин и метаболит NAP226-90) и телесното тегло при пациенти с Алцхаймерова деменция. В сравнение с пациентите с телесно тегло 65 kg, стационарните концентрации на ривастигмин при пациент с телесно тегло 35 kg биха се удвоили приблизително, докато при пациент с телесно тегло 100 kg концентрациите биха се намалили приблизително на половина. Ефектът на телесното тегло върху експозицията с активното вещество предполага специално внимание при пациентите с много ниско телесно тегло по време на покачващото титриране на дозите (вж. точка 4.4).

Експозицията (AUC) на ривастигмин (и метаболита NAP266-90) е по-висока когато трансдермалния пластир се приложи в горната част на гърба, гърдите или мишницата и е приблизително 20–30% по-ниска при прилагане на корема или бедрата.

Не се наблюдава значимо натрупване на ривастигмин или метаболита NAP226-90 в плазмата при пациенти с болестта на Алцхаймер, с изключение на това, че плазмените нива на втория ден от лечението с трансдермален пластир са по-високи отколкото на първия ден.

Разпределение Ривастигмин се свърза слабо с плазмените белтъци (приблизително 40%). Той лесно преминава

кръвно-мозъчната бариера и има привиден обем на разпределение в границите на 1,8-2,7 l/kg.

Биотрансформация Ривастигмин се метаболизира бързо и в значителна степен с привиден елиминационен

полуживот в плазмата приблизително 3,4 часа след отстраняване на трансдермалния пластир. Елиминирането е ограничено от степента на абсорбция (flip-flop кинетика), което обяснява по- дългия t½ след трансдермалния пластир (3,4 часа), в сравнение с пероралното и интравенозно приложение (1,4 до 1,7 часа). Метаболизмът е главно чрез холинестераза-медиирана хидролиза до декарбамилиран метаболит NAP226-90. In vitro този метаболит показва минимално инхибиране на ацетилхолинестеразата (<10%).

Въз основа на проучвания in vitro нe се очакват фармакокинетични взаимодействия с лекарствени продукти, които се метаболизират от следните цитохром изоензими: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. Въз основа на доказателствата от проучвания при животни основните цитохром P450 изоензими участват в минимална степен в метаболизма на ривастигмин. Тоталният плазмен клирънс на ривастигмин е приблизително 130 l/час след интравенозна доза от 0,2 mg и намалява до 70 l/час след интравенозна доза от

2,7 mg, което е в съответствие с нелинеарната прякопропорционална фармакокинетика на ривастигмин в резултат на насищане на неговото елиминиране.

Отношението метаболит към изходно вещество AUCе приблизително 0,7 след прилагане на трансдермалния пластир спрямо 3,5 след перорално приложение, което показва че след дермално лечение настъпва по-малка степан на метаболизъм, в сравнение с пероралното лечение. След прилагане на трансдермалния пластир се образува по-малко NAP226-90, вероятни поради липсата на предсистемен (ефект на първо преминаване в черния дроб) метаболизъм, в сравнение с пероралното приложение.

Елиминиране В урината се откриват следи от непроменен ривастигмин. Бъбречната екскреция на

метаболитите е главният път на елиминиране след прилагане на трансдермалния пластир. След прилагането на 14C-ривастигмин елиминирането чрез бъбреците е бързо и на практика пълно (>90%) в рамките на 24 часа. По-малко от 1% от приложената доза се екскретира с фецеса.

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че употребата на никотин повишава пероралния клирънс на ривастигмин с 23% при пациенти с болест на Алцхаймер (n=75 пушачи и 549 непушачи) при перорален прием на ривастигмин в дози до 12 mg/ден.

Старческа възраст Възрастта не оказва влияние върху експозицията на ривастигмин при пациенти с болест на

Алцхаймер лекувани с Exelon трансдермални пластири.

Чернодробно увреждане

Не е провеждано проучване с Exelon трансдермални пластири при лица с чернодробно увреждане. След перорално приложение Cmax на ривастигмин е приблизително 60% по-висока и AUC за ривастигмин е повече от два пъти по-висока при лица с леко до умерено тежко чернодробно увреждане отколкото при здрави лица.

След единична перорална доза от 3 mg или 6 mg, средният орален клирънс на ривастигмин е приблизително 46-63% по-нисък при пациентите с леко до умерено по тежест чернодробно увреждане (n=10, Child-Pugh скор 5-12, доказан с биопсия), отколкото при здрави индивиди

(n=10).

Бъбречно увреждане

Не е провеждано проучване с Exelon трансдермални пластири при лица с бъбречно увреждане. Въз основа на популационен анализ, креатининовият клирънс няма изявен ефект върху концентрацията на ривостигмин или неговите метаболити в стационарно състояние. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Проучванията за токсичност при перорално многократно прилагане при мишки, плъхове, зайци, кучета и миниатюрни прасета показват единствено ефекти, свързани със засилено фармакологично действие. Не е наблюдавана токсичност към прицелен орган. Пероралното и локално дозиране при проучвания върху животни е ограничено поради чувствителността на използваните модели върху животни.

Ривастигмин не е мутагенен при батерия от стандартизирани in vitro и in vivo тестове, освен при теста за хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв в доза 104 пъти по- висока от предвидената клинична експозиция. Микронуклеарният тест in vivo е отрицателен. Главният метаболит NAP226-90 също не показва генотоксичен потенциал.

Липсват доказателства за карциногенност при проучвания при мишки (перорално и локално приложение) и при проучване при плъхове (перорално приложение) с максимално поносима доза. Експозицията на ривастигмин и метаболитите му е приблизително равна на експозицията при хора с най-високите дози на ривастигмин капсули и трансдермални пластири.

При животни ривастигмин преминава през плацентата и се екскретира в млякото. Проучванията при пероралното приложение при плъхове и зайци не дават доказателства за тератогенен потенциал от страна на ривастигмин. В проучвания на пероралното приложение при мъжки и женски плъхове, не са наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета и репродуктивната способност нито при поколението на родителите, нито при малките на тези родители. Не са провеждани специфични проучвания за дермално приложение при бременни животни.

Ривастигмин трансдермални пластири не са фототоксични и се счита, че не водят до сензибилизиране. В някой други проучвания за дермална токсичност се наблюдава лек ефект на дразнене върху кожата на лабораторни животни, в това число и на контролите. Това може да показва,че Exelon трансдермални пластири могат да пердизвикват лек еритем при пациентите.

В проучване при зайци е установен потенциал на ривастигмин да предизвиква леко дразненe на очите/лигавиците. Следователно пациентите/лицата, оказващи здравни грижи трябва да избягват контакт с очите след боравене с пластира (вж. точка 4.4).

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Защитен слой:

-полиетиленов терефталатен филм, лакиран. Матрикс на лекарствения продукт:

-алфа-токоферол,

-поли(бутилметакрилат, метилметакрилат),

-акрилен съполимер.

Адхезивен матрикс:

-алфа-токоферол,

-силиконово масло,

-диметикон.

Слой, освобождаващ лекарственото вещество: - полиестеренов филм, обвит с флуорополимер.

6.2 Несъвместимости

За да се предотврати повлияване на адхезивните свойства на трансдермалния пластир не трябва да се прилага крем, лосион и пудра върху областта от кожата, където ще се прилага лекарствения продукт.

6.3 Срок на годност

2 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25°C.

Съхранявайте трансдермалния пластир в саше преди употреба.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Всяко защитено от деца саше е направено от хартия/полиестер/алуминий/полиакрилонитрилов мултиламиниран материал. Едно саше съдържа един трансдермален пластир.

Налични в опаковки, съдържащи 7, 30 или 42 сашета и групови опаковки, съдържащи 60, 84 или 90 сашета.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Използваните трансдермални пластири трябва да бъдат прегънати на половина с адхезивната повърхност навътре, да се поставят в оригиналното саше и изхвърлени по безопасен начин и на място недостъпно за деца. Всички използвани или неизползваните трансдермални пластири трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания или върнати в аптеката.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park

West Sussex, RH12 5AB

Обединено кралство

8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/066/023-026

EU/1/98/066/033-034

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 12 май 1998 г. Дата на последно подновяване: 12 май 2008 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Exelon 13,3 mg/24 часа трансдермален пластир

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки трансдермален пластир освобождава 13,3 mg ривастигмин за 24 часа. Всеки трансдермален пластир от 15 cm2 съдържа 27 mg ривастигмин (rivastigmine).

За пълния списък помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Трансдермален пластир

Всеки трансдермален пластир е тънък матричен тип трансдермален пластир, състоящ се от три слоя. Външната повърхност на защитния слой е бежова с надпис “Exelon”, “13.3 mg/24 h” и “CNFU”.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Симптоматично лечение на лека до умерено тежка Алцхаймерова деменция.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и да се следи от лекар с опит в диагностиката и лечението на Алцхаймерова деменция. Диагнозата трябва да се постави съгласно съвременните препоръки. Подобно на всяко лечение, започнато при пациенти с деменция, лечението с ривастигмин трябва да се започне единствено, ако има човек, който редовно ще предоставя и следи лечението.

Дозировка

Трансдермални

Скорост на освобождаване

пластири

на ривастигмин in vivo за

 

24 часа

Exelon 4,6 mg/24 часа

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 часа

9,5 mg

Exelon

13,3 mg

13,3 mg/24 часа

 

Начална доза

Лечението се започва с 4,6 mg/24 часа.

Поддържаща доза Ако тази доза е с добра поносимост според лекуващия лекар, след минимум четири седмици

лечение, дозата от 4,6 mg/24 часа трябва да се повиши до 9,5 mg/24 часа, препоръчителната дневна ефективна доза, с която трябва да се продължи докато пациентът демострира терапевтична полза.

Повишаване на дозата

9,5 mg/24 часа е препоръчваната дневна ефективна доза, с която трябва да се продължи докато се пациентът демострира терапевтична полза. Ако се понася добре и само след минимум шестмесечно лечение с доза от 9,5 mg/24 часа, лекуващият лекар може да обмисли повишаване на дозата до 13,3 mg/24 часа при пациенти, които демонстрират значим когнитивен спад (напр. намаляване на MMSE) и/или функционален спад (на базата на физическа оценка), докато са на препоръчителната ефективна дневна доза от 9,5 mg/24 часа (вж. точка 5.1).

Клиничната полза от ривастигмин трябва периодично да се преоценява. Трябва също да се обмисли и спиране на лечението, при данни за липса на терапевтичен ефект при оптималната доза.

Ако се наблюдават нежелани реакции от стомашно-чревния тракт, лечението трябва временно да се прекрати до отшумяване на нежеланите реакции. Лечението с трансдермален пластир може да се започне отново със същата доза, ако лечението не е прекъсвано за повече от три дни. В противен случай лечението трябва се започне отново с 4,6 mg/24 часа.

Преминаване от капсули или перорален разтвор на трансдермални пластири Въз основа на сравнимата експозиция между перорален и трансдермален ривастигмин (вж.

точка 5.2), пациентите, лекувани с Exelon капсули или перорален разтвор могат да преминат на лечение с Еxelon трансдермални пластири, както следва:

Пациент, които приема доза от 3 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири.

Пациент, които приема доза от 6 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири.

Пациент, който приема постоянна и добре поносима доза от 9 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 9,5 mg/24 часа трансдермални пластири. Ако пероралната доза от 9 mg/дневно не е била постоянна или добре толерирана, се препоръчва преминаване на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири.

Пациент, които приема доза от 12 mg/дневно перорален ривастигмин може да премине на лечение с 9,5 mg/24 часа трансдермални пластири.

След преминаване на лечение с 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири, в случай че се понася добре след минимален период на лечение от четири седмици, дозата от 4,6 mg/24 часа трябва да се увеличи на 9,5 mg/24 часа, което е препоръчваната ефективна доза.

Препоръчва се първият трансдермален пластир да се приложи в деня след приема на последната перорална доза.

Специални популации

Педиатрична популация: Няма съответно приложение на Exelon в педиатричната популация при лечение на болест на Алцхаймер.

Пациенти с тегло под 50 kg: Необходимо е повишено внимание при титриране на дозата при пациенти с тегло под 50 kg над препоръчителната ефективна доза от 9,5 mg/24 часа (вж. точка 4.4). При тях могат да се получат повече нежелани реакции и е по-вероятно лечението да бъде спряно поради появата на нежелани реакции.

Чернодробно увреждане: Поради повишената експозиция при леко до умерено по тежест чернодробно увреждане, наблюдавана при пероралните форми, трябва стриктно да се следват препоръките за титриране в зависимост от индивидуалната поносимост. Пациентите с клинично значимо чернодробно увреждане могат да получат повече дозозависими нежелани реакции. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане. Необходимо е особено внимание при титрирането на дозата при тези пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).

Бъбречно увреждане: Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Начин на приложение Трансдермалните пластири трябва да се прилагат веднъж дневно на суха, чиста, обезкосмена,

здрава кожа в горната или долна част на гърба, мишницата или гърдите, на място, което няма да има триене от прилепнали дрехи. Не се препоръчва прилагане на трансдермалния пластир в областта на бедрото или корема поради намалена бионаличност на ривастигмин, наблюдавана при поставяне на трансдермалния пластир в тези области.

Трансдермалният пластир не трябва са се прилага върху кожа, която е зачервена, възпалена или с нарушена цялост. За да се намали до минимум възможния риск от възпаление на кожата, трябва са се избягва повторно прилагане на същото место за период от 14 дена.

Пациентите и обгрижващия ги персонал трябва да получат някои важни инструкции относно приложението:

Всеки ден пластирът от предишния ден трябва да се отстрани преди да се постави новият (вж. точка 4.9).

Пластирът трябва да се замени с друг след 24 часа. Във всеки момент трябва да се носи само по един пластир (вж. точка 4.9).

Пластирът трябва да се притисне здраво надолу в продължение на поне 30 секунди, като се използва дланта на ръката, докато ъглите залепнат добре.

Ако пластирът падне, трябва да се постави нов за остатъка от деня, който да се замени с нов в обичайното време на следващия ден.

Пластирът може да се използва в ежедневието, включително при къпане и горещо време.

Пластирът не трябва да се излага на външни източници на топлина (напр. прекомерно излагане на слънце, сауни, солариуми) за продължителен период от време.

Пластирът не трябва да се реже на парчета.

4.3 Противопоказания

Употребата на това лекарство е противопоказана при пациенти с известна свръхчувствителност към активното вещество ривастигмин, към други карбаматни производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предшестваща анамнеза за реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир (вж. точка 4.4).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Честотата и тежестта на нежеланите реакции обикновено нараства при по-високите дози, особено при промяна на дозите. Ако лечението се прекъсне за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 4,6 mg/24 часа.

Неправилно прилагане на лекарствения продукт и грешки при дозирането, водещи до предозиране

Неправилното прилагане на лекарствения продукт и грешките при дозирането на Exelon трансдермален пластир водят до сериозни нежелани реакции; при някои случаи се е налагала хоспитализация и рядко се е стигало до фатален изход (вж. точка 4.9). Повечето случаи на неправилно прилагане на лекарствения продукт и грешки при дозирането му са свързани с немахане на стария пластир при поставянето на новия и носене на повече от един пластир по едно и също време. Пациентите и обгрижващия ги персонал трябва получат важни инструкции относно прилагането на Exelon трансдермален пластир (вж. точка 4.2).

Стомашно-чревни нарушения Стомашно-чревни нарушения като гадене, повръщане и диария, са дозозависими, и може да

настъпят най-вече при започване на лечението и/или повишаване на дозата (вж. точка 4.8). Тези нежелани реакции възникват най-често при жени. При пациенти, които показват признаци и симптоми на дехидратация, в резултат на продължително повръщане или диария, може да се предприемат интравенозни вливания, намаляване на дозата или спиране на терапията, ако бъдат открити и лекувани навреме. Дехидратацията може да доведе до сериозни последствия.

Загуба на тегло При пациентите с болест на Алцхаймер може да се понижи теглото при прием на инхибитори

на холинестеразата, включително ривастигмин. По време на лечението с Exelon трансдермални пластири трябва да се следи теглото на пациента.

Брадикардия

Ривастигмин може да причини брадикардия, което е рисков фактор за възникване на torsade de pointes, предимно при пациенти с други рискови фактори. Препоръчва се повишено внимание при пациентите с по-висок риск за развитие на torsade de pointes, например такива с декомпенсирана сърдечна недостатъчност, скорошен миокарден инфаркт, брадиаритмия и склонност към хипокалиемия или хипомагнезиемия, или приемащи по същото време лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват удължаване на QT интервала и/или torsade de pointes (вж. точки 4.5 и 4.8).

Други нежелани реакции

Трябва да се внимава при предписване на Exelon трансдермални пластири:

при пациенти със синдрома на болния синусов възел или нарушения на проводимостта (синуатриален блок, атриовентрикуларен блок) (вж. точка 4.8);

при пациенти с активна стомашна или дуоденална язва или пациенти с предиспозиция за тези заболявания, тъй като ривастигмин може да причини повишение на секрецията на солна киселина в стомаха (вж. точка 4.8);

при пациенти с предиспозиция към обструкция на пикочните пътища и припадъци, холинергичните вещества могат да индуцират или да доведат до екзацербация на тези заболявания;

при пациентите с анамнеза за астма или обструктивно белодробно заболяване.

Кожни реакции на мястото на приложение При прилагане на ривастигмин пластир може да възникнат кожни реакции на мястото на

приложение и обикновено са леки или умерени по тежест. Пациентите и обгрижвощия ги персонал трябва да бъдат внимателно инструктирани за това.

Тези реакции не са сами по себе си признак на алергизиране. Все пак, употребата на ривастигмин пластир може да доведе до алергичен контактен дерматит.

Алергичен контактен дерматит трябва да се подозира, ако реакцията на мястото на приложение е разпространена извън границите на пластира, ако има данни за по-интензивна локална реакция (напр. увеличаващ се еритем, едем, папули, везикули) и ако симптомите не се повлияват значително в рамките на 48 часа след премахване на пластира. В тези случаи лечението трябва да се спре (вж. точка 4.3).

Пациентите, при които се развият реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир и които все още се нуждаят от лечение с ривастигмин, след отрицателен тест за алергия и под строг медицински контрол, трябва да преминат към перорално лечение с ривастигмин. Възможно е някои пациенти, чувствителни към ривастигмин при експозиция на ривастигмин пластир, да не могат да приемат ривастигмин под каквато и да е форма.

Има редки постмаркетингови съобщения за пациенти, при които е наблюдаван алергичен дерматит (дисеминиран), след приложение на ривастигмин, независимо от начина на приложение (перорален, трансдермален). В тези случаи лечението трябва да се прекрати (вж. точка 4.3).

Други предупреждения и предпазни мерки Ривастигмин може да доведе до екзацербация или да предизвика екстрапирамидни симптоми.

След работа с Exelon трансдермални пластири трябва да се избягва контакт с очите (вж. точка 5.3). Ръцете трябва да се мият със сапун и вода след отстраняване на пластира. В случай на контакт с очите или ако очите се зачервят след работа с пластира, ги измийте веднага с обилно количество вода и потърсете лекарска помощ, ако симптомите не отшумят.

Специални популации

При пациентите с телесно тегло под 50 kg може да се появят повече нежелани реакции и е по-вероятно да преустановят лечението поради нежелани реакции (вж. точка 4.2). Внимателно титрирайте и проследете тези пациенти за поява на нежелани реакции (напр. прекомерно гадене или повръщане) и обмислете намаляване на поддържащата доза до 4,6 mg/24 часа трансдермален пластир при поява на такива нежелани реакции.

Чернодробно увреждане: При пациентите с клинично-значимо чернодробно увреждане може да се появят повече нежелани реакции. Трябва стриктно да се спазват препоръките за титриране на дозата в зависимост от индивидуалната поносимост. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане. Необходимо е особено внимание при титрирането на дозата при тези пациенти (вж. точки 4.2 и 5.2).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани специфични проучвания за взаимодействията с Еxelon трансдермални пластири.

Като холинестерзен инхибитор ривастигмин може да усили ефектите на мускулните релаксанти от сукцинилхолинов тип по време на анестезия. Препоръчва се повишено внимание при избора на средствата за анестезия. При необходимост може да се обмисли възможно коригиране на дозата или временно спиране на лечението

Във връзка с фармакодинамичните ефекти и възможни добавъчни ефекти, ривастигмин не трябва да се дава заедно с други холинергични вещества. Ривастигмин може да повлияе действието на антихолинергичните лекарствени продукти (напр. оксибутинин, толтеродин).

При съвместна употреба на различни бета блокери (включително атенолол) и ривастигмин се съобщават добавъчни ефекти водещи до брадикардия (която може да доведе до синкоп). Очаква се сърдечно-съдовите бета блокери да бъдат свързани с по-голям риск, но има получени съобщения и от пациенти, използващи други бета блокери. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на ривастигмин с бета блокери и други средства, водещи до брадикардия (напр. клас III антиаритмични средства, калциеви антагонисти, дигиталисови гликозиди, пилокарпин).

Тъй като брадикардията представлява рисков фактор за развитие на torsades de pointes, комбинирането на ривастигмин с лекарства, които могат да предизвикат torsades de pointes, като например антипсихотици, напр някои фенотиазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензамиди (сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, халоперидол, дроперидол, цизарпид, циталопрам, дифеманил, еритромицин i.v., халофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин, трябва да става при повишено внимание, като може да се наложи и клинично мониториране (ЕКГ).

Не е наблюдавано фармакокинетично взаимодействие между перорален ривастигмин и дигоксин, варфарин, диазепам или флуоксетин при проучвания със здрави доброволци. Повишението на протромбиновото време, предизвикано от варфарин, не се повлиява от приложението на ривастигмин. Не са наблюдавани нежелани ефекти върху сърдечната проводимост след съвместното приложение на перорален ривастигмин и дигоксин.

Съпътстващото приложение на ривастигмин с често предписвани лекарствени продукти като антиациди, антиеметици, антидиабетни средства, централно-действащи антихипертензивни средства, калциеви антагонисти, инотропни средства, противоисхемични, нестероидни противовъзпалителни средства, естрогени, аналгетици, бензодиазепини и антихистамини, не е свързано с промяна на кинетиката на ривастигмин или с повишен риск от клинично значими неблагоприятни ефекти.

Съгласно данните за метаболизма на ривастигмин метаболитните взаимодействия с други лекарствени продукти изглеждат малко вероятни, въпреки че той може да инхибира медиирания от бутирилхолинестеразата метаболизъм на други вещества.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност При бременни животни ривастигмин и/или метаболитите преминават през плацентата. Не е

известно, дали това се случва и при хората. Няма клинични данни за случаи на експозиция при бременност. При пери-/постнатални проучвания при плъхове се наблюдава увеличинение на гестационното време. Ривастигмин не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене При животни ривастигмин се екскретира в млякото. Не е известно, дали ривастигмин се

ескретира в кърмата. Затова жените на лечение с ривастигмин не трябва да кърмят.

Фертилитет Няма наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета или репродуктивната

способност при плъхове (вж. точка 5.3). Ефектите на ривастигмин върху фертилитета при хора са неизвестни.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Болестта на Алцхаймер може да причини постепенно нарушаване на способността за шофиране или да компрометира способността за работа с машини. Освен това ривастигмин може да причини синкоп или делириум. В резултат на това ривастигмин повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Следователно, при пациентите с деменция, които са на лечение с ривастигмин, способността да продължат да шофират или работят със сложни машини, трябва редовно да се подлага на оценка от лекуващия лекар.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Кожни реакции на мястото на приложение (обикновено лек до умерен еритем на мястото на

приложение), са най-честите нежелани реакции, наблюдавани при употреба на Exelon трансдермален пластир. Следващите най-чести нежелани реакции са стомашно-чревни и включват гадене и повръщане.

Нежеланите реакции в Таблица 1 са изброени съгласно MedDRA – по системо-органни класове и по честота. Категориите честоти се определят съгласно следната конвенция: много чести

(≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблично представяне на нежеланите реакции Таблица 1 показва нежеланите реакции, съобщени при 1 670 пациенти с Алцхаймерова деменция,

лекувани в рандомизирани, двойнослепи, плацебо- и активно контролирани клинични проучвания с Exelon трансдермални пластири с продължителност 24-48 седмици и през постмаркетинговия период.

Таблица 1

Инфекции и инфестации

 

Чести

Инфекция на пикочната система

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести

Анорексия, намален апетит

Нечести

Дехидратация

Психични нарушения

 

Чести

Тревожност, депресия, делириум, ажитираност

Нечести

Агресия

С неизвестна

Халюцинации, безпокойство, кошмари

честота

 

Нарушения на нервната система

Чести

Главоболие, синкоп, замаяност

Нечести

Психомоторна хиперактивност

Много редки

Екстрапирамидни симптоми

С неизвестна

Влошаване на болестта на Паркинсон, гърчове, тремор, сънливост

честота

 

Сърдечни нарушения

 

Нечести

Брадикардия

С неизвестна

Атриовентрикуларен блок, предсърдно мъждене, тахикардия,

честота

синдром на болния синусов възел

Съдови нарушения

 

С неизвестна

Хипертония

честота

 

Стомашно-чревни нарушения

Чести

Гадене, повръщане, диария, диспепсия, коремна болка

Нечести

Язва на стомаха

С неизвестна

Панкреатит

честота

 

Хепатобилиарни нарушения

С неизвестна

Хепатит, повишени чернодробни функционални показатели

честота

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести

Обрив

С неизвестна

Пруритус, еритем, уртикария, мехури, алергичен дерматит

честота

(дисеминиран)

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести

Уринна инконтиненция

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести

Реакции на мястото на приложение на кожата (напр. еритем на

 

мястото на приложение*, пруритус на мястото на приложение*,

 

едем на мястото на приложение*, дерматит на мястото на

 

приложение, възпаление на мястото на приложение), състояния на

 

астения (напр. умора, астения), пирексия, понижено тегло

Редки

Припадък

24-седмично контролирано проучване при пациенти от японски произход, еритем на мястото на приложение, едем на мястото на приложение и пруритус на мястото на приложение са съобщени като “много чести”.

Описание на избрани нежелани реакции В споменатото по-горе плацебо-контролирано проучване, при употреба на по-високи дози от

13,3 mg/24 часа, нежеланите реакции като безсъние и сърдечна недостатъчност, са наблюдавани по-често отколкото при употребата на 13,3 mg/24 часа или плацебо, което предполага наличието на взаимовръзка доза-ефект. Все пак тези реакции не настъпват с по- голяма честота при Exelon 13,3 mg/24 часа в сравнение с плацебо.

Следните нежелани реакции са наблюдавани само при Exelon капсули и перорален разтвор, но не и при клинични проучвания с Exelon трансдермални пластири: неразположеност, обърканост, повишено изпотяване (често), язва на дванадесетопръстника, исхемична болест на сърцето (рядко); гастро-интестинално кървене (много рядко); и някои случаи на тежко повръщане са свързани с руптура на хранопровода (с неизвестна честота).

Дразнене на кожата

Вдвойнослепи, контролирани клинични изпитвания реакциите на мястото на приложение са били предимно леки до умерено изразени по тежест. Честотата на кожните реакции на мястото на приложение, довели до преустановяване на лечението, е била ≤2,3% при пациентите, лекувани с Exelon трансдермални пластири. Честотата на кожните реакции на мястото на приложение, довели до преустановяване на лечението, е била по-висока в азиатската популация - с 4,9% и 8,4% съответно в китайската и японската популация.

Вдве 24-седмични двойнослепи, плацебо-контролирани изпитвания, кожните реакции са били измервани при всяка визита с помощта на скала за степента на дразнене. При пациентите, лекувани с Exelon трансдермални пластири, дразненето на кожата е било предимно незначително или леко по тежест. Дразненето е било оценено като тежко при ≤2,2% от пациентите в тези проучвания и при ≤3,7% от пациентите, лекувани с Exelon трансдермални пластири в едно проучване при японци.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

Симптоми Повечето случаи на случайно предозиране с перорален ривастигмин не са свързани с клинични

признаци и симптоми и почти всички засегнати пациенти продължават лечението с ривастигмин 24 часа след предозирането.

Съобщавани са случаи на холинергична токсичност със симптоми, които се наблюдават при умерено мускариново отряване като миоза, зачервеняване на лицето, храносмилателни нарушения, включително коремна болка, гадене, повръщане и диария, брадикардия, бронхоспазъм и повишена бронхиална секреция, хиперхидроза, неволно уриниране и/или дефекация, лакримация, хипотония и повишено слюноотделяне.

В по-тежките случаи могат да се появят и никотинови ефекти като мускулна слабост, фасцикулации, гърчове и респираторен арест, с възможен фатален изход.

Освен това има постмаркетингови случаи на замаяност, тремор, главоболие, сънливост, обърканост, хипертония, халюцинации и общо неразположение. По време на постмаркетинговия период и рядко в клиничните изпитвания са съобщавани случаи на предозиране с Exelon трансдермални пластири в резултат на грешки при употребата/дозирането (прилагане на повече от един пластир по едно и също време).

Лечение Тъй като ривастигмин има плазмен полуживот от около 3,4 часа и продължителност на

инхибиране на ацетилхолинестеразата от около 9 часа, препоръчва се при случаи на асимптоматично предозиране всички Exelon трансдермални пластири да се премахнат незабавно и да не се прилага друг трансдермален пластир през следващите 24 часа. Ако предозирането е съпроводено от тежко гадене и повръщане, трябва да се обсъди употребата на антиеметици. При нужда трябва да се предприеме симптоматично лечение за останалите нежелани реакции.

При значително предозиране може да се използва атропин. Препоръчва се начална доза от 0,03 mg/kg интравенозен атропин сулфат с последващи дози в зависимост от клиничния отговор. Не се препоръчва употребата на скополамин като антидот.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: психоаналептици, антихолинестеразни продукти, ATC код:

N06DA03

Ривастигмин е инхибитор на ацетил- и бутирилхолинестеразите от карбаматен тип, за който се счита, че улеснява холинергичната невротрансмисия чрез забавяне разграждането на ацетилхолина, освободен от функционално интактните холинергични неврони. Следователно ривастигмин може да има благоприятен ефект върху холинергично медиирания когнитивен дефицит при деменция, свързана с болестта на Алцхаймер или с болестта на Паркинсон.

Ривастигмин взаимодейства с прицелните ензими чрез образуване на ковалентно свързан комплекс, който временно инактивира ензимите. При здрави млади мъже пероралната доза от 13 mg понижава активността на ацетилхолинестеразарата (AChE) в цереброспиналната течност с приблизително 40% през първите 1,5 часа след приложението. Активността на ензима се връща до изходното ниво около 9 часа след постигана на максималния инхибиторен ефект. При пациенти с болест на Алцхаймер инхибирането на AChE в цереброспиналната течност от перорален ривастигмин е дозозависимо до 6 mg два пъти дневно, която е най-високата проучвана доза. Инхибирането на активността на бутирилхолинетеразата в цереброспиналната течност при 14 пациенти с болест на Алцхаймер, лекувани с перорален ривастигмин, е сходно с инхибирането на активността на AChE.

Клинични проучвания при Алцхаймерова деменция

Ефикасността на Exelon трансдермални пластири при пациенти с Алцхаймерова деменция е показана в 24-седмично двойносляпо, плацебо-контролирано, основно проучване и неговата отворена фаза на продължение и в 48-седмично двойносляпо сравнително проучване.

24-седмично, плацебо-контролирано проучване

Пациентите, включени в плацебо-контролираното проучване имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от 10-20. Ефикасността е установена чрез използване на три независими, област специфични, оценъчни показателя, които се определят на периодични итервали по време на 24-седмичния период на лечение. Тук се включват ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер – когнитивна подскала [Alzheimer’s Disease Assessment Scale

– Cognitive subscale], измерване на когнитивната функция, въз основа на поведението) и ADAS- CGIC (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Общо впечатление на лекаря относно промяната [Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change] - подробна, цялостна оценка на пациента от изследователя, включваща приноса на оказващато грижи лице), АDAS-ADL (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Ежедневни дейности [Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living] - оценка от страна на оказаващото грижи лице на ежедневните дейности, включително личната хигиена, храненето, обличането, домакинската работа като пазаруване, запазване на способността за ориентиране в околната среда, както и участие в дейности, свързани с финансови въпроси, и т.н.). Резултатите от 24-седмичното проучване за трите оценъчни показателя са обобщени в Таблица 2.

Таблица 2

 

Exelon

Exelon

Плацебо

 

трансдермални

капсули

 

 

пластири

12 mg/дн.

 

 

9,5 mg/24 часа

 

 

ITT-LOCF популация

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Средно изходно ниво SD

27, 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Средна промяна след

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 седмици SD

 

 

 

p-стойност спрямо плацебо

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Среден скор SD

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-стойност спрямо плацебо

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Средно изходно ниво SD

50,1 16,3

49,3 15.8

49,2 16,0

Средна промяна след

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 седмици SD

 

 

 

p- стойност спрямо плацебо

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 спрямо плацебо

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Последно извършено наблюдение (Last Observation Carried Forward)

1Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво ADAS-Cog като ковариата. Негативните ADAS-Cog промени означават подобрение. Положителните ADCS-ADL промени означават подобрение.

2Въз основа на CMH тест (van Elteren тест) блокиране за държава. ADCS-CGIC скор <4 показва подобрение.

Резултатите от клинично-значимо повлиялите се от 24-седмичното плацебо-контролирано проучване са предоставени в Таблица 3. Клинични значимите подобрения са дефинирани предварително като подобрение с най-малко 4 точки от ADAS-Cog, без влошаване при ADCS- CGIC и без влошаване при ADCS-ADL.

Таблица 3

 

Пациенти с клинично значим отговор (%)

 

 

 

 

 

Exelon

Exelon

Плацебо

 

трансдермални

капсули

 

 

пластири

12 mg/дн.

 

 

9,5 mg/24 часа

 

 

ITT-LOCF популация

N = 251

N = 256

N = 282

Най-малко 4 точки

17,4

19,0

10,5

подобрение от ADAS-Cog и

 

 

 

без влошаване на ADCS-

 

 

 

CGIC и ADCS-ADL

 

 

 

p- стойност спрямо плацебо

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 спрямо плацебо

 

 

 

Както се предполага от груповото моделиране, 9,5 mg/24 часа трансдермални пластири проявяват експозиция подобна на тази, прeдоставена от перорална доза от 12 mg/дневно.

48-седмично активно контролирано, сравнително проучване

Пациентите, включени в активно контролираното, сравнително проучване имат изходен MMSE скор 10-24. Дизайнът на проучването цели сравняване на ефикасността на 13,3 mg/24 часа трансдермалния пластир спрямо 9,5 mg/24 часа трансдермалния пластир по време на 48-седмична двойно-сляпа (ДС) фаза на лечение, при пациенти с болест на Алцхаймер, които са показали функционален и когнитивен спад след първоначалната 24-48 седмична отворена фаза на лечение с поддържаща доза от 9,5 mg/24 часа трансдермален пластир. Функционалният спад се оценява от изследователя, а когнитивният спад се определя чрез спадане в MMSE скора от >2 точки спрямо предходната визита или спадане от >3 точки спрямо изходната стойност. Ефикасността се установява чрез употребата на ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер – когнитивна подскала [Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale],

измерване на когнитивната функция, въз основа на поведението) и ADCS-IADL (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Инструментални ежедневни дейности), оценяваща инструментални ежедневни дейности, включващи боравене с финанси, приготвяне на храна, пазар, способност за ориентиране в околната среда, способност за оставане сам. Получените през 48-те седмици резултати от двата инструмента за оценка са обобщени в Таблица 4.

Таблица 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Популация/Визита

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

10 cm2

 

 

n

Сред

n

Сред

DLSM

95% CI

p-

 

 

 

но

 

но

 

 

стойност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Изходна

34,4

34,9

 

 

 

 

стойност

 

 

 

 

 

 

 

ДС-

Стойност

38,5

39,7

 

 

 

48-ма седми

 

 

 

 

 

 

 

 

ца

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Промяна

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Изходна

27,5

25,8

 

 

 

 

стойност

 

 

 

 

 

 

 

48-ма седми

Стойност

23,1

19,6

 

 

 

ца

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Промяна

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

CI – доверителен интервал.

DLSM – разлика в стойностите по метода на най-малките квадрати. LOCF – последно наблюдение изнесено напред.

ADAS-cog скорове: Негативната разлика в DLSM показва по-значимо подобрение при Exelon 15 cm2 спрямо Exelon 10 cm2.

ADCS-IADL скорове: Позитивната разлика в DLSM показва по-значимо подобрение при

Exelon 15 cm2 спрямо Exelon 10 cm2.

N е броят пациенти с направена изходна оценка (последна оценка в първоначалната отворена фаза) и с поне една оценка след изходната (за LOCF).

DLSM, 95% CI, и p-стойността са базирани на ANCOVA (ковариационен анализ) модел коригиран за съответната страна и изходния ADAS-cog скор.

* p<0,05

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Exelon във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на Алцхаймерова деменция (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Резорбцията на ривастигмин от Exelon трансдермални пластири е бавна. След първата доза, установими плазмени концентрации се наблюдават след период на закъснение от 0,5-1 час. Cmax се достига след 10-16 часа. След пика, плазмената концентрация бавно се понижава през останалата част на 24-часовия период на приложение. При многократно дозиране (като при стационарно състояние), след като предходния трансдермален пластир се замени с нов, плазмената концентрация първоначално бавно се понижава за период от средно 40 минути, докато абсорбцията от новия трансдермален пластир стане по-бърза от елиминирането и плазмените стойности започват да нарастват до постигане на нов пик след приблизително 8 часа. При стационарно състояние, най-ниските нива са приблизително 50% от пиковите нива, за разлика от пероралното приложение, при което концентрацията спада фактически до нула между дозите. Въпреки че е по-малко изразено отколкото с формите за перорално приложение, експозицията на ривастигмин (Cmax и AUC) нараства правопропорционално с фактор 2,6 и 4,9 при покачване от 4,6 mg/24 часа до 9,5 mg/24 часа и до 13,3 mg/24 часа, съответно. Индексът на флуктуация (FI), мярка за относителната разлика между пиковите и междинните концентрации ((Cmax-Cmin)/Cavg), е 0,58 за Exelon 4,6 mg/24 часа трансдермални пластири, 0,77 за Exelon

9,5 mg/24 часа трансдермални пластири и 0,72 за Exelon 13,3 mg/24 часа трансдермални пластири, което показва по-малката флуктуация между междините и пиковите концентрации в сравнение с формата за перорално приложение (FI = 3,96 (6 mg/дневно) и 4,15 (12 mg/дневно)).

Дозата на ривастигмин, освободена от трансдермалния пластир за период от 24 часа

(mg/24 часа), не може директно да се приравни към количеството (mg) ривастигмин, което се съдържа в капсулите, по отношение на плазмената концентрация, получена за период от 24 часа.

Вариабилността между отделни индивиди на единична доза при фармакокинетичните параметри на ривастигмин (приравнени до доза/kg телесно тегло) е 43% (Cmax) и 49% (AUC0-24h) след трансдермалното приложение, в сравнение със съответно 74% и 103% след пероралната форма. Вариабилността между пациентите при проучване за стационарни концентрации при Алцхаймерова деменция, е в повечето случаи 45% (Cmax) и 43% (AUC0-24h) след употребата на трансдермален пластир, и съответно 71% и 73% след прилагане на пероралната форма.

Наблюдавана е взаимовръзката между експозицията с активното вещество при стационарно състояние (ривастигмин и метаболит NAP226-90) и телесното тегло при пациенти с Алцхаймерова деменция. В сравнение с пациентите с телесно тегло 65 kg, стационарните концентрации на ривастигмин при пациент с телесно тегло 35 kg биха се удвоили приблизително, докато при пациент с телесно тегло 100 kg концентрациите биха се намалили приблизително на половина. Ефектът на телесното тегло върху експозицията с активното вещество предполага специално внимание при пациентите с много ниско телесно тегло по време на покачващото титриране на дозите (вж. точка 4.4).

Експозицията (AUC) на ривастигмин (и метаболита NAP266-90) е по-висока когато трансдермалния пластир се приложи в горната част на гърба, гърдите или мишницата и е приблизително 20–30% по-ниска при прилагане на корема или бедрата.

Не се наблюдава значимо натрупване на ривастигмин или метаболита NAP226-90 в плазмата при пациенти с болестта на Алцхаймер, с изключение на това, че плазмените нива на втория ден от лечението с трансдермален пластир са по-високи отколкото на първия ден.

Разпределение Ривастигмин се свърза слабо с плазмените белтъци (приблизително 40%). Той лесно преминава

кръвно-мозъчната бариера и има привиден обем на разпределение в границите на 1,8-2,7 l/kg.

Биотрансформация Ривастигмин се метаболизира бързо и в значителна степен с привиден елиминационен

полуживот в плазмата приблизително 3,4 часа след отстраняване на трансдермалния пластир. Елиминирането е ограничено от степента на абсорбция (flip-flop кинетика), което обяснява по- дългия t½ след трансдермалния пластир (3,4 часа), в сравнение с пероралното и интравенозно приложение (1,4 до 1,7 часа). Метаболизмът е главно чрез холинестераза-медиирана хидролиза до декарбамилиран метаболит NAP226-90. In vitro този метаболит показва минимално инхибиране на ацетилхолинестеразата (<10%).

Въз основа на проучвания in vitro нe се очакват фармакокинетични взаимодействия с лекарствени продукти, които се метаболизират от следните цитохром изоензими: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. Въз основа на доказателствата от проучвания при животни основните цитохром P450 изоензими участват в минимална степен в метаболизма на ривастигмин. Тоталният плазмен клирънс на ривастигмин е приблизително 130 l/час след интравенозна доза от 0,2 mg и намалява до 70 l/час след интравенозна доза от

2,7 mg, което е в съответствие с нелинеарната прякопропорционална фармакокинетика на ривастигмин в резултат на насищане на неговото елиминиране.

Отношението метаболит към изходно вещество AUCе приблизително 0,7 след прилагане на трансдермалния пластир спрямо 3,5 след перорално приложение, което показва че след дермално лечение настъпва по-малка степан на метаболизъм, в сравнение с пероралното лечение. След прилагане на трансдермалния пластир се образува по-малко NAP226-90, вероятни поради липсата на предсистемен (ефект на първо преминаване в черния дроб) метаболизъм, в сравнение с пероралното приложение.

Елиминиране В урината се откриват следи от непроменен ривастигмин. Бъбречната екскреция на

метаболитите е главният път на елиминиране след прилагане на трансдермалния пластир. След прилагането на 14C-ривастигмин елиминирането чрез бъбреците е бързо и на практика пълно (>90%) в рамките на 24 часа. По-малко от 1% от приложената доза се екскретира с фецеса.

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че употребата на никотин повишава пероралния клирънс на ривастигмин с 23% при пациенти с болест на Алцхаймер (n=75 пушачи и 549 непушачи) при перорален прием на ривастигмин в дози до 12 mg/ден.

Старческа възраст Възрастта не оказва влияние върху експозицията на ривастигмин при пациенти с болест на

Алцхаймер лекувани с Exelon трансдермални пластири.

Чернодробно увреждане

Не е провеждано проучване с Exelon трансдермални пластири при лица с чернодробно увреждане. След перорално приложение Cmax на ривастигмин е приблизително 60% по-висока и AUC за ривастигмин е повече от два пъти по-висока при лица с леко до умерено тежко чернодробно увреждане отколкото при здрави лица.

След единична перорална доза от 3 mg или 6 mg, средният орален клирънс на ривастигмин е приблизително 46-63% по-нисък при пациентите с леко до умерено по тежест чернодробно увреждане (n=10, Child-Pugh скор 5-12, доказан с биопсия), отколкото при здрави индивиди

(n=10).

Бъбречно увреждане

Не е провеждано проучване с Exelon трансдермални пластири при лица с бъбречно увреждане. Въз основа на популационен анализ, креатининовият клирънс няма изявен ефект върху концентрацията на ривостигмин или неговите метаболити в стационарно състояние. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Проучванията за токсичност при перорално многократно прилагане при мишки, плъхове, зайци, кучета и миниатюрни прасета показват единствено ефекти, свързани със засилено фармакологично действие. Не е наблюдавана токсичност към прицелен орган. Пероралното и локално дозиране при проучвания върху животни е ограничено поради чувствителността на използваните модели върху животни.

Ривастигмин не е мутагенен при батерия от стандартизирани in vitro и in vivo тестове, освен при теста за хромозомни аберации в човешки лимфоцити от периферна кръв в доза 104 пъти по- висока от предвидената клинична експозиция. Микронуклеарният тест in vivo е отрицателен. Главният метаболит NAP226-90 също не показва генотоксичен потенциал.

Липсват доказателства за карциногенност при проучвания при мишки (перорално и локално приложение) и при проучване при плъхове (перорално приложение) с максимално поносима доза. Експозицията на ривастигмин и метаболитите му е приблизително равна на експозицията при хора с най-високите дози на ривастигмин капсули и трансдермални пластири.

При животни ривастигмин преминава през плацентата и се екскретира в млякото. Проучванията при пероралното приложение при плъхове и зайци не дават доказателства за тератогенен потенциал от страна на ривастигмин. В проучвания на пероралното приложение при мъжки и женски плъхове, не са наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета и репродуктивната способност нито при поколението на родителите, нито при малките на тези родители. Не са провеждани специфични проучвания за дермално приложение при бременни животни.

Ривастигмин трансдермални пластири не са фототоксични и се счита, че не водят до сензибилизиране. В някой други проучвания за дермална токсичност се наблюдава лек ефект на дразнене върху кожата на лабораторни животни, в това число и на контролите. Това може да показва,че Exelon трансдермални пластири могат да пердизвикват лек еритем при пациентите.

В проучване при зайци е установен потенциал на ривастигмин да предизвиква леко дразненe на очите/лигавиците. Следователно пациентите/лицата, оказващи здравни грижи трябва да избягват контакт с очите след боравене с пластира (вж. точка 4.4).

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Защитен слой:

-полиетиленов терефталатен филм, лакиран. Матрикс на лекарствения продукт:

-алфа-токоферол,

-поли(бутилметакрилат, метилметакрилат),

-акрилен съполимер.

Адхезивен матрикс:

-алфа-токоферол,

-силиконово масло,

-диметикон.

Слой, освобождаващ лекарственото вещество: - полиестеренов филм, обвит с флуорополимер.

6.2 Несъвместимости

За да се предотврати повлияване на адхезивните свойства на трансдермалния пластир не трябва да се прилага крем, лосион и пудра върху областта от кожата, където ще се прилага лекарствения продукт.

6.3 Срок на годност

2 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25°C.

Съхранявайте трансдермалния пластир в саше преди употреба.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Всяко защитено от деца саше е направено от хартия/полиестер/алуминий/полиакрилонитрилов мултиламиниран материал. Едно саше съдържа един трансдермален пластир.

Налични в опаковки, съдържащи 7 или 30 сашета и групови опаковки, съдържащи 60 или 90 сашета.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне

Използваните трансдермални пластири трябва да бъдат прегънати на половина с адхезивната повърхност навътре, да се поставят в оригиналното саше и изхвърлени по безопасен начин и на място недостъпно за деца. Всички използвани или неизползваните трансдермални пластири трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания или върнати в аптеката.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park

West Sussex, RH12 5AB

Обединено кралство

8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/98/066/027-030

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 12 май 1998 г. Дата на последно подновяване: 12 май 2008 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта