Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exviera (dasabuvir sodium) – кратка характеристика на продукта - J05AX16

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоExviera
ATC кодJ05AX16
Веществоdasabuvir sodium
ПроизводителAbbVie Ltd

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Exviera 250 mg филмирани таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 250 mg дазабувир (dasabuvir) (като натриев монохидрат).

Помощно вещество с известно действие: всяка филмирана таблетка съдържа 44,94 mg лактоза (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирани таблетки (таблетки).

Бежови, овални, филмирани таблетки с размери 14 mm x 8 mm с вдлъбнато релефно означение „AV2“ от едната страна.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Exviera е показан за лечение на хроничен хепатит С (chronic hepatitis C, CHC) в комбинация с други лекарствени продукти при възрастни (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).

За специфичната активност в зависмост от генотипа на вируса на хепатит С (hepatitis C virus, HCV), вижте точки 4.4 и 5.1.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Exviera трябва да се започне и да се наблюдава от лекар с опит в лечението на хроничен хепатит С.

Дозировка

Препоръчителната доза дазабувир е 250 mg (една таблетка) два пъти дневно (сутрин и вечер).

Exviera не трябва да се прилага като монотерапия. Exviera трябва да се използва в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на НСV (вж. точка 5.1). Направете справка с Кратките характеристики на продукта на лекарствените продукти, които се използват в комбинация с

Exviera.

Препоръчваният(те) лекарствен(и) продукт(и) за едновременно прилагане и продължителността на комбинираната терапия с Exviera са представени на таблица 1.

Таблица 1. Препоръчван(и) лекарствен(и) продукт(и) за едновременно прилагане с Exviera и продължителност на лечението, според популацията на пациентите

Популация пациенти

Лечение*

Продължителност

 

 

 

 

 

 

12 седмици

 

 

може да се обмисли

 

Exviera +

продължителност 8 седмици

Генотип 1b, без цироза или с

при нелекувани преди това

омбитасвир/паритапревир/ритона

компенсирана цироза

инфектирани с генотип 1b

 

вир

пациенти с минимална до

 

 

 

 

умерена фиброза** (вж.

 

 

точка 5.1, проучване

 

 

GARNET)

Генотип 1a,

Exviera +

 

омбитасвир/паритапревир/ритона

12 седмици

без цироза

вир + рибавирин*

 

 

 

Генотип 1a,

Exviera +

 

омбитасвир/паритапревир/ритона

24 седмици

с компенсирана цироза

вир + рибавирин*

(вж. точка 5.1.)

 

*Бележка: При пациенти с инфекция с неизвестен подтип на генотип 1 или със смесен

генотип 1 да се спазват препоръките за дозиране за генотип 1а.

**При оценяване тежестта на чернодробното заболяване чрез неинвазивни методи, комбинация от кръвни биомаркери или комбинацията от измерване на еластичността на черния дроб и изследване на кръвта, се повишава точността и следва да бъде предприета преди 8-седмичното лечение при всички пациенти с умерена фиброза.

Пропуснати дози

В случай на пропусната доза Exviera, предписаната доза може да се приеме до 6 часа. Ако са минали повече от 6 часа от времето, по което Exviera обикновено се приема, пропуснатата доза НЕ трябва да се приема, а пациентът трябва да приеме следващата доза, според обичайната схема за дозиране. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не приемат двойна доза.

Специални популации

Коинфекция с HIV-1

Следвайте препоръките за дозиране в Таблица 1. За препоръките за дозиране с HIV антивирусни средства, направете справка с точки 4.4 и 4.5. Вижте точки 4.8 и 5.1 за допълнителна информация.

Реципиенти след чернодробна трансплантация

При реципиенти след чернодробна трансплантация се препоръчва лечение с Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир в комбинация с рибавирин за 24 седмици. В началото може да бъде подходяща по-ниска доза рибавирин. В проучването за прилагане след чернодробна трансплантация, дозирането на рибавирин е индивидуализирано и повечето участници са получавали 600 до 800 mg на ден (вж. точка 5.1). За препоръките за дозиране с инхибитори на калциневрина, направете справка с точка 4.5.

Старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата на Exviera при пациенти в старческа възраст (вж. точка

5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата на Exviera при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност на диализа (вж. точка 5.2). При пациенти, които се нуждаят от рибавирин, обърнете внимание на Кратката характеристика на продукта за рибавирин, за информация относно пациенти с бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

Не се изисква коригиране на дозите Exviera при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh A). Exviera не се препоръчва при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh B) (вж. точки 4.4 и 4.8). Exviera не трябва да се използва от пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh C) (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на дазабувир при деца под 18-годишна възраст не са установени. Липсват данни.

Начин на прилагане

Филмираните таблетки са за перорална употреба. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да поглъщат таблетките цели (т.е. пациентите не трябва да дъвчат, чупят или разтварят таблетката). За да се постигне максимална абсорбция, таблетките Exviera трябва да се приемат с храна, независимо от съдържанието на мазнини и калории (вж. точка 5.2).

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Употреба на лекарствени продукти, съдържащи етинилестрадиол като тези, които се съдържат в повечето комбинирани перорални контрацептиви или контрацептивни вагинални пръстени (вж. точки 4.4 и 4.5).

Очаква се едновременното прилагане на Exviera с лекарствени продукти, които са мощни или умерени ензимни индуктори, да понижат плазмените концентрации на дазабувир и да намалят терапевтичния му ефект (вж. точка 4.5). Примери за противопоказаните индуктори са дадени по-долу.

Ензимни индуктори:

карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал

ефавиренц, невирапин, етравирин

ензалутамид

митотан

рифампицин

жълт кантарион

Лекарствените продукти, които са мощни инхибитори на CYP2C8, могат да повишат плазмените концентрации на дазабувир и не трябва да се прилагат едновременно с Exviera (вж. точка 4.5). Примери за противопоказани инхибитори на CYP2C8 са дадени по-долу.

Инхибитор на CYP2C8:

гемфиброзил

Exviera се прилага с омбитасвир/паритапревир/ритонавир. За противопоказания с омбитасвир/паритапревир/ритонавир направете справка с кратката характеристика на продукта.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи

Exviera не се препоръчва за прилагане като монотерапия и трябва да се използва в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на хепатит C инфекция (вж. точка 4.2 и 5.1).

Риск от чернодробна декомпенсация и чернодробна недостатъчност при пациенти с цироза

Чернодробна декомпенсация и чернодробна недостатъчност, включително чернодробна трансплантация или фатален изход, са докладвани в постмаркетинговия период при пациенти, лекувани с Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир, с и без рибавирин. При повечето пациенти с този тежък изход е имало доказателства за напреднала или декомпенсирана цироза преди започването на терапията. Въпреки, че е трудно да се установи причинно-следствена връзка в резултат на фоновото напреднало чернодробно заболяване, потенциален риск не може да бъде изключен.

Exviera не се препоръчва при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (Child- Pugh B). Exviera не трябва да се използва от пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh C) (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).

За пациенти с цироза:

Наблюдение за клинични признаци и симптоми на чернодробна декомпенсация (като асцит, чернодробна енцефалопатия, варикозен кръвоизлив).

Чернодробни лабораторни изследвания, включително нива на директен билирубин, трябва да се правят на изходното ниво, по време на първите 4 седмици от започването на лечението и по клинични показания след това.

Преустановяване на лечението на пациенти, при които се развиват признаци за чернодробна декомпенсация.

Повишение на ALT

По време на клиничните изпитвания с дазабувир и омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без рибавирин при приблизително 1 % от участниците (35 от 3039) са възникнали преходни повишения на ALT до повече от 5 пъти над горната граница на нормата. Повишението на ALT е асимптомно и обикновено настъпва през първите 4 седмици на лечение, без съпътстващо повишение на билирубина, като намалява в рамките на около две седмици от началото на непрекъснатото прилагане на дазабувир и омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без рибавирин.

Това повишение на ALT е значимо по-често при участниците в подгрупата, която е използвала лекарствени продукти, съдържащи етинилестрадиол, като например комбинирани перорални контрацептиви или контрацептивни вагинални пръстени (6 от 25 участници) (вж. точка 4.3). За разлика от тях, честотата на повишение на ALT при участници, използващи други видове естрогени, които обикновено се използват при хормонално-заместителна терапия (т.e. естрадиол за перорално и локално приложение и конюгирани естрогени), е подобна на честотата, наблюдавана при участници, които не са използвали естроген-съдържащи продукти (приблизително 1 % във всяка група).

Пациентките, които са приемали етинилестрадиол-съдържащи лекарствени продукти (т.e. повечето комбинирани перорални контрацептиви или контрацептивни вагинални пръстени), трябва да ги преустановят или да преминат към алтернативен метод на контрацепция

(например контрацепция само с прогестини или нехормонални методи), преди да започнат терапия с Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир (вж. точки 4.3 и 4.5).

Въпреки че повишението на ALT, свързано с дазабувир и омбитасвир/паритапревир/ритонавир, е безсимптомно, пациентите трябва да се инструктират да следят за ранни предупредителни признаци на чернодробно възпаление като умора, слабост, липса на апетит, гадене и повръщане, както и за по-късни признаци като жълтеница и променен цвят на фекалиите и да се консултират с лекар незабавно при появата на такива симптоми. Рутинно проследяване на чернодробните ензими не е необходимо при пациенти, които нямат цироза (за пациенти с цироза, вижте по-горе). Ранното преустановяване може да доведе до лекарствена резистентност, но значението за бъдещата терапия не е известно.

Бременност и съпътстваща употреба с рибавирин

Вижте също точка 4.6.

Трябва да се вземат всички предпазни мерки, за да се избегне бременност при пациенти жени и партньорките на пациенти мъже, когато Exviera се приема в комбинация с рибавирин, вижте точка 4.6 и направете справка с кратката характеристика на продукта рибавирин за допълнителна информация.

Употреба с такролимус, сиролимус и еверолимус

Едновременното приложение на Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир със системно приложен такролимус, сиролимус или еверолимус увеличава концентрациите на имуносупресора поради инхибирането на CYP3A от ритонавир (вж. точка 4.5). При едновременното приложение на Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир със системно приложен такролимус са наблюдавани сериозни и/или животозастрашаващи събития, като може да се очаква подобен риск със сиролимус и еверолимус.

Избягвайте съпътстващата употреба на такролимус или сиролимус с Exviera и омбитасвир/ паритапревир/ритонавир, освен ако ползите не надвишават рисковете. Препоръчва се повишено внимание, ако такролимус или сиролимус се употребяват заедно с Exviera и омбитасвир/ паритапревир/ритонавир, като препоръчителните дози и стратегиите за наблюдение могат да бъдат намерени в точка 4.5. Еверолимус не може да се използва, поради липса на подходящи дози количество на активното вещество за адаптиране на дозата.

Концентрациите на такролимус или сиролимус в кръвта трябва да бъдат проследявани при започване и по време на едновременното приложение с Exviera и омбитасвир/ паритапревир/ритонавир, като дозата и/или честотата на приложение трябва да бъдат коригирани, ако е необходимо. Пациентите трябва да бъдат често проследявани за каквито и да било промени в бъбречната функция или за свързани с такролимус или сиролимус нежелани събития. За допълнителни инструкции относно прилагането и проследяването вижте кратката характеристика на продукта на такролимус или сиролимус.

Генотип-специфична активност

Относно препоръчителните схеми на лечение при различните HCV генотипи, вижте точка 4.2. Относно генотип-специфичната вирусологична и клинична активност, вижте точка 5.1.

Ефикасността на дазабувир не е установена при пациенти с друг HCV генотип, освен генотип 1; Exviera не трябва да се използва за лечение на пациенти, инфектирани с други генотипи,

освен 1.

Едновременно приложение с други директно действащи антивирусни средства срещу HCV

Безопасността и ефикасността на Exviera са установени в комбинация с омбитасвир/ паритапревир/ритонавир, с или без рибавирин. Едновременното приложение на Exviera с други антивирусни средства не се препоръчва, тъй като не е проучвано.

Повторно лечение

Ефикасността на дазабувир не е доказана при пациенти, които вече са били лекувани с дазабувир или с лекарствени продукти, при които се очаква кръстосана резистентност.

Употреба със статини

Розувастатин

Дазабувир с омбитасвир/паритапревир/ритонавир се очаква да повиши експозицията на розувастатин повече от 3 пъти. Ако по време на периода на лечение се наложи терапия с розувастатин, максималната дневна доза на розувастатин трябва да е 5 mg (вж. точка 4.5, Таблица 2).

Питавастатин и флувастатин

Взаимодействията с питавастатин и флувастатин не са изследвани. Теоретично се очаква дазабувир с омбитасвир/паритапревир/ритонавир да увеличи експозицията на питавастатин и флувастатин. Препоръчва се временно преустановяване на питавастатин/флувастатин за периода на лечение с омбитасвир/паритапревир/ритонавир. Ако се налага лечение със статин по време на периода на лечение, е възможно преминаване към ниска доза правастатин/розувастатин (вж. точка 4.5, Таблица 2).

Лечение на пациенти с коинфекция с HIV

Тъй като Exviera се препоръчва в комбинация с паритапревир/омбитасвир/ритонавир като ритонавир може да предизвика резистентност към протеазния инхибитор при пациенти, коинфектирани с HIV,, които не са на антиретровирусна терапия. Пациентите със съпътстваща HIV инфекция без супресивна антиретровирусна терапия не трябва да се лекуват с дазабувир. Трябва внимателно да се вземат под внимание лекарствените взаимодействия в условията на коинфекция с HIV (за подробности вж. точка 4.5, Таблица 2).

Атазанавир може да се използва в комбинация с дазабувир с омбитасвир/паритапревир/ ритонавир, ако се прилагат едновременно. Следва да се отбележи, че атазанавир трябва да се приема без ритонавир, тъй като ритонавир 100 mg веднъж дневно е предвиден като част от комбинацията омбитасвир/паритапревир/ритонавир с фиксирана доза. Комбинацията носи повишен риск от хипербилирубинемия (включително иктер на склерите), по-специално когато рибавирин е част от схемата за лечение на хепатит С.

Дарунавир, в доза от 800 mg веднъж дневно, може да се използва в комбинация с дазабувир с омбитасвир/паритапревир/ритонавир при липса на силна резистентност към протеазния инхибитор (понижена експозиция на дарунавир). Следва да се отбележи, че дарунавир трябва да се приема без ритонавир, тъй като дозата от ритонавир 100 mg веднъж дневно е осигурена като част от комбинацията омбитасвир/паритапревир/ритонавир с фиксирана доза.

За употребата на HIV протеазни инхибитори, различни от атазанавир и дарунавир, направете справка с кратката характеристика на продукта на омбитасвир/паритапревир/ритонавир.

Експозицията на ралтегравир е съществено увеличена (2 пъти). Комбинацията не е свързана с някакви конкретни проблеми с безопасността в ограничен набор от пациенти, лекувани в продължение на 12-24 седмици.

Експозицията на рилпивирин е съществено увеличена (3 пъти), когато рилпивирин се прилага в комбинация с дазабувир с омбитасвир/паритапревир/ритонавир, с възможност за удължаване на QT-интервала. Ако се добави HIV протеазен инхибитор (атазанавир, дарунавир), експозицията на рилпивирин може да се увеличи още повече и поради това не се препоръчва. Рилпивирин трябва да се използва внимателно в условията на повторно ЕКГ мониториране.

Ненуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs), различни от рилпивирин (ефавиренц, етравирин и невирапин) са противопоказани (вж. точка 4.3).

Реактивация на вируса на хепатит В

По време на или след лечение с директно действащи антивирусни средства са съобщени случаи на реактивация на вирус на хепатит B (HBV), някои от тях фатални. При всички пациенти трябва да се направи скрининг за HBV преди започване на терапията. При коинфектираните с HCV/HBV пациенти има риск от реактивация на HBV и следва да бъдат наблюдавани и контролирани според актуалните клинични ръководства.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на дазабувир не са установени при деца под 18 години. Липсват данни.

Лактоза

Exviera съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Дазабувир трябва винаги да се прилага заедно с омбитасвир/паритапревир/ритонавир. Когато се прилагат едновременно, те имат синергичен ефект (вж. точка 5.2). Следователно за профила на взаимодействие трябва да се разглежда комбинацията.

Фармакодинамични взаимодействия

Едновременното прилагане с ензимни индуктори може да доведе до повишен риск от нежелани реакции и повишение на ALT (вж. Таблица 2).

Едновременното приложение с етинилестрадиол може да доведе до увеличен риск от повишение на ALT (вж. точки 4.3 и 4.4). Противопоказаните ензимни индуктори са посочени в точка 4.3.

Фармакокинетични взаимодействия

Потенциал на Exviera да повлиява фармакокинетиката на други лекарствени продукти

Проучванията на лекарствените взаимодействия in vivo оценяват нетния ефект на комбинираното лечение, включително ритонавир. Следващата точка описва специфичните преносители и метаболизиращи ензими, които се повлияват от дазабувир, когато се комбинират с омбитасвир/паритапревир/ритонавир. Вижте Таблица 2 за указанията относно потенциалните лекарствени взаимодействия и препоръките за дозиране на Exviera, прилаган с омбитасвир/паритапревир/ритонавир.

Лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP3A4

Направете справка с кратката характеристика на продукта на омбитасвир/паритапревир/ритонавир за подробности. (вж. също Таблица 2)

Лекарствени продукти, транспортирани от семейството на OATP

Направете справка с КХП на омбитасвир/паритапревир/ритонавир за подробности относно субстратите на OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1(вж. също Таблица 2).

Лекарствени продукти, транспортирани чрез BCRP

Дазабувир е инхибитор на BCRP in vivo. Едновременното прилагане на дазабувир с омбитасвир/паритапревир/ритонавир, съвместно с лекарствени продукти, които са субстрати на BCRP, може да повиши плазмените концентрации на тези субстрати на транспортерите. Това може да наложи коригиране на дозата/клинично проследяване. Тези лекарствени продукти включват сулфасалазин, иматиниб и някои от статините (вж. Таблица 2). Вижте също Таблица 2 за конкретна информация относно розувастатин, която е била оценена в проучване на лекарствените взаимодействия.

Лекарствени продукти, транспортирани чрез Pgp в червата

Въпреки че дазабувир е инхибитор на P-gp in vitro, не е наблюдавана значима промяна в експозицията на субстрата на P-gp, дигоксин, когато е приложен с Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир. Не се изключва, че системната експозиция на дабигатран етексилат се увеличава от дазабувир, поради инхибирането на P-gp в червата.

Лекарствени продукти, които се метаболизират чрез глюкурониране (UGT1A1)

Дазабувир е инхибитор на UGT1A1 in vivo. Едновременното прилагане на дазабувир с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от UGT1A1, води до повишени плазмени концентрации на такива лекарствени продукти; при лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс (т.e. левотироксин) се препоръчва рутинно клинично проследяване. Вижте също Таблица 2 за конкретна информация относно ралтегравир и бупренорфин, които са били оценени в проучвания на лекарствените взаимодействия. Дазабувир също така е установено, че инхибира UGT1A4, 1А6 и чревната UGT2B7 in vitro в съответните in vivo концентрации.

Лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP2C19

Едновременното прилагане на дазабувир с омбитасвир/паритапревир/ритонавир може да намали експозицията на лекарствените продукти, които се метаболизират чрез CYP2C19 (например ланзопразол, езомепразол, s-мефенитоин). Това може да наложи коригиране на дозата/клинично проследяване. Субстратите на CYP2C19, оценени в проучванията на лекарствените взаимодействия, включват омепразол и есциталопрам (Таблица 2).

Лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP2C9

Дазабувир, приложен с омбитасвир/паритапревир/ритонавир, не повлиява експозицията на субстрата на CYP2C9 варфарин. Не се очаква при други субстрати на CYP2C9 (НСПВС (например ибупрофен), антидиабетни средства (например глимепирид, глипизид) да се наложи коригиране на дозата.

Лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP2D6 или CYP1A2

Дазабувир, приложен с омбитасвир/паритапревир/ритонавир, не повлиява експозицията на субстрата на CYP2D6 /CYP1A2, дулоксетин. Експозициите на циклобензаприн, субстрат на CYP1A2, са намалели. Възможно е да са необходими клинично наблюдение и корекция на дозата на другите субстрати на CYP1A2 (например ципрофлоксацин, циклобензаприн, теофилин и кофеин). Не се очаква при други субстрати на CYP2D6 (например дезипрамин, метопролол и декстрометорфан) да се наложи коригиране на дозата.

Лекарствени продукти екскретирани през бъбреците чрез транспортерни протеини

Дазабувир не инхибира преносителя на органични аниони (organic anion transporter, OAT1) in vivo, както се вижда от липсата на взаимодействие с тенофовир (OAT1 субстрат). In vitro проучвания показват, че дазабувир не е инхибитор на преносителите на органични катиони

(organic cation transporters, OCT2), преносителите на органични аниони (OAT3) или протеините за елиминиране на множество лекарства и токсини (multidrug and toxin extrusion proteins, MATE1 и MATE2K) в клинично значими концентрации.

Не се очаква дазабувир да повлияе лекарствените продукти, които се екскретират предимно по бъбречен път чрез тези транспортерни системи (вж. точка 5.2).

Потенциал на други лекарствени продукти да повлияват фармакокинетиката на дазабувир

Лекарствени продукти, които инхибират CYP2C8

Едновременното прилагане на дазабувир с лекарствени продукти, които инхибират CYP2C8 (например терифлуномид, деферазирокс), може да повиши плазмените концентрации на дазабувир. Мощните инхибитори на CYP2C8 са противопоказани за приложение с дазабувир (вж. точка 4.3 и Таблица 2).

Ензимни индуктори

Очаква се едновременното прилагане на дазабувир с лекарствени продукти, които са умерени или мощни ензимни индуктори, да понижи плазмените концентрации на дазабувир и да намали терапевтичния му ефект. Противопоказаните ензимни индуктори са дадени в точка 4.3 и Таблица 2.

Дазабувир е субстрат на P-gp и BCRP. Неговият основен метаболит M1 е субстрат на OCT1 in vitro. Не се очаква инхибирането на P-gp и BCRP да доведе до клинично значимо увеличение на експозицията на дазабувир (Таблица 2).

Метаболитът M1 на дазабувир е определян количествено във всички проучвания на лекарствените взаимодействия. Промените в експозицията на метаболита обикновено съответстват на наблюдаваните при дазабувир с изключение на проучванията с инхибитора на CYP2C8, гемфиброзил, където експозицията на метаболита намалява с до 95 % и на индуктора на CYP3A карбамазепин, където експозицията на метаболита намалява само с до 39 %.

Пациенти, лекувани с антагонисти на витамин К

Тъй като чернодробната функция може да се промени по време на лечението с Exviera, прилаган с омбитасвир/паритапревир/ритонавир, се препоръчва внимателно мониториране на INR (Международно нормализирано съотношение).

Проучвания за лекарствени взаимодействия

Препоръките за едновременно прилагане на Exviera и омбитасвир/ паритапревир /ритонавир с редица лекарствени продукти са представени в Таблица 2.

Ако пациентът вече приема лекарствен(и) продукт(и) или започва лечение, за което се очаква лекарствено взаимодействие, докато приема Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир, трябва да се обсъди коригиране на дозата на съпътстващо приемания(те) лекарствен(и) продукт(и) или да се предприеме подходящ клиничен мониторинг (Таблица 2).

Ако дозите на съпътстващо приеманите лекарствени продукти са определени спрямо лечението с Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир, те трябва да бъдат обратно коригирани, след като приключи приемът на Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир.

Таблица 2 показва съотношението на най-малките средни квадрати (90% доверителен интервал) на ефекта на концентрацията на дазабувир и омбитасвир/паритапревир/ритонавир и едновременно прилаганите лекарствени продукти.

Посоката на стрелката показва посоката на промяна в експозицията (Cmax и AUC) на паритапревир, омбитасвир, дазабувир и съпътстващо прилагания лекарствен продукт (↑=

повишаване повече от 20%, = понижаване повече от 20%, = няма промяна или промяна по-малко от 20%).

Това не е изчерпателен списък. Exviera се прилага с омбитасвир/паритапревир/ритонавир. За взаимодействия с омбитасвир/паритапревир/ритонавир направете справка с кратката характеристика на продукта.

Таблица 2. Взаимодействия между Exviera с омбитасвир/паритапревир/ритонавир и други лекарствени продукти

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

 

Cmax

 

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

 

 

АМИНОСАЛИЦИЛАТИ

 

 

 

 

 

 

 

Сулфасалаз

Exviera +

Не е изследвано. Очаква се:

 

 

Необходимо е

ин

омбитасвир/

↑ сулфасалазин

 

 

 

 

повишено внимание,

 

паритапрев

 

 

 

 

когато сулфасалазин се

Механизъм

ир/ритонави

 

 

 

 

 

 

прилага едновременно

:

р

 

 

 

 

 

 

с Exviera +

Инхибиран

 

 

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

е на BCRP

 

 

 

 

 

 

 

ир/ритонавир.

от

 

 

 

 

 

 

 

 

омбитасвир

 

 

 

 

 

 

 

 

,

 

 

 

 

 

 

 

 

паритапрев

 

 

 

 

 

 

 

 

ир,

 

 

 

 

 

 

 

 

ритонавир

 

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

 

дазабувир.

 

 

 

 

 

 

 

 

АНТИАРИТМИЧНИ

 

 

 

 

 

 

 

Дигоксин

Exviera +

↔ дигоксин

 

1,15

 

1,16

1,01

Въпреки че не е

 

омбитасвир/

 

 

(1,04-1,27)

 

(1,09-1,23)

(0,97-1,05)

необходимо коригиране

0,5 mg

паритапрев

 

0,99

 

0,97

0,99

на дозата за дигоксин,

единична

ир/ритонави

дазабувир

 

(0,92-1,07)

 

(0,91-1,02)

(0,92-1,07)

се препоръчва

доза

р

 

1,03

 

1,00

0,99

подходящо

 

 

омбитасвир

 

(0,97-1,10)

 

(0,98-1,03)

(0,96-1,02)

мониториране на

Механизъм:

 

 

0,92

 

0,94

0,92

серумните нива на

 

паритапрев

 

(0,80-1,06)

 

(0,81-1,08)

(0,82-1,02)

дигоксин.

инхибиране

 

 

 

 

ир

 

 

 

 

 

 

на P-gp от

 

 

 

 

 

 

 

дазабувир,

 

 

 

 

 

 

 

 

паритапреви

 

 

 

 

 

 

 

 

р и

 

 

 

 

 

 

 

 

ритонавир.

 

 

 

 

 

 

 

 

АНТИБИОТИЦИ (СИСТЕМНА АДМИНИСТРАЦИЯ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сулфамето

Exviera +

 

1,21

 

1,17

1,15

Не е необходимо

ксазол,

омбитасвир/

Сулфаметок

 

(1,15-1,28)

 

(1,14-1,20)

(1,10-1,20)

коригиране на дозата

триметопри

паритапрев

сазол,

 

 

 

 

 

на Exviera +

м

ир

 

1,17

 

1,22

1,25

омбитасвир/паритапрев

800/160 mg

/ритонавир

триметопри

 

(1,12-1,22)

 

(1,18-1,26)

(1,19-1,31)

ир/ритонавир.

 

м

 

 

 

 

 

 

два пъти

 

↑ дасабувир

 

1,15

 

1,33

Неприложи

 

дневно

 

 

 

(1,02-1,31)

 

(1,23-1,44)

мо

 

 

 

 

0,88

 

0,85

Неприложи

 

Механизъм

 

омбитасвир

 

(0,83-0,94)

 

(0,80-0,90)

мо

 

 

 

0,78

 

0,87

Неприложи

 

:

 

паритапрев

 

(0,61-1,01)

 

(0,72-1,06)

мо

 

повишение

 

ир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

 

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

 

при

 

 

 

 

 

 

 

дазабувир,

 

 

 

 

 

 

 

вероятно

 

 

 

 

 

 

 

поради

 

 

 

 

 

 

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

 

на CYP2C8

 

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

 

триметопри

 

 

 

 

 

 

 

м

 

 

 

 

 

 

 

АНТИНЕОПЛАСТИЧНИ

 

 

 

 

 

 

Ензалутами

Exviera +

Не е изследвано. Очаква се:

 

 

Съпътстващата

д

омбитасвир/

 

 

 

 

 

употреба е

 

паритапрев

↓дазабувир

 

 

 

противопоказана (вж.

Митотан

ир/ритонави

↓омбитасвир

 

 

 

точка 4.3).

 

р

↓паритапревир

 

 

 

 

Механизъм

 

 

 

 

 

 

 

: индукция

 

 

 

 

 

 

 

на CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

 

ензалутами

 

 

 

 

 

 

 

д или

 

 

 

 

 

 

 

митотан

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Иматиниб

Exviera +

Не е изследвано. Очаква се:

 

 

Препоръчва се

 

омбитасвир/

 

 

 

 

 

клинично проследяване

Механизъм

паритапрев

 

 

 

 

 

и по-ниски дози на

:Инхибиран

ир/ритонави

↑ иматиниб

 

 

 

иматиниб.

е на BCRP

р

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

 

паритапрев

 

 

 

 

 

 

 

ир,

 

 

 

 

 

 

 

ритонавир

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

дазабувир.

 

 

 

 

 

 

 

АНТИКОАГУЛАНТИ

 

 

 

 

 

 

Варфарин

Exviera +

 

1,05

0,88

0,94

Въпреки, че не се

5 mg

омбитасвир/

R-варфарин

 

(0,95-1,17)

(0,81-0,95)

(0,84-1,05)

очаква промяна във

единична

паритапрев

 

0,96

0,88

0,95

фармакокинетиката на

доза и

ир/ритонави

S-варфарин

 

(0,85-1,08)

(0,81-0,96)

(0,88-1,02)

варфарин, се

други

р

 

0,97

0,98

1,03

препоръчва внимателно

антагонист

 

Дазабувир

 

(0,89-1,06)

(0,91-1,06)

(0,94-1,13)

мониториране на INR с

и на

 

 

0,94

0,96

0,98

всички антаонисти на

витамин К

 

омбитасвир

 

(0,89-1,00)

(0,93-1,00)

(0,95-1,02)

витамин К. Това се

 

 

 

 

 

 

 

дължи на промени в

 

 

 

 

 

 

 

чернодробната функция

 

 

 

0,98

1,07

0,96

 

 

паритапрев

 

(0,82-1,18)

(0,89-1,27)

(0,85-1,09)

по време на лечение с

 

 

ир

 

 

 

 

Exviera + омбитасвир/

 

 

 

 

 

 

 

паритапревир

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

 

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/ритонавир.

 

 

 

 

 

 

 

Дабигатран

Exviera +

Не е изследвано. Очаква се:

 

 

Exviera + омбитасвир/

етаксилат

омбитасвир/

 

 

 

 

 

паритапревир

 

паритапрев

 

 

 

 

 

/ритонавир може да

Механизъм

ир/ритонави

↑ дабигатран етаксилат

 

 

повиши плазмената

:

р

 

 

 

 

 

концентрация на

инхибиране

 

 

 

 

 

 

дабигатран етаксилат.

на P-gp от

 

 

 

 

 

 

Да се използва с

паритапрев

 

 

 

 

 

 

внимание.

ир и

 

 

 

 

 

 

 

ритонавир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

АНТИКОНВУЛСАНТИ

 

 

 

 

 

 

Карбамазеп

Exviera +

 

1,10

1,17

1,35

Съпътстващата

ин

омбитасвир/

карбамазеп

 

(1,07-1,14)

(1,13-1,22)

(1,27-1,45)

употреба е

 

паритапрев

ин

 

 

 

 

противопоказана (вж.

200 mg

ир/ритонави

 

0,84

0,75

0,57

точка 4.3).

веднъж

р

карбамазеп

 

(0,82-0,87)

(0,73-0,77)

(0,54-0,61)

 

дневно,

 

ин 10, 11-

 

 

 

 

 

последвано

 

епоксид

 

 

 

 

 

от 200 mg

 

 

0,45

0,30

Неприложи

 

два пъти

 

дазабувир

 

(0,41-0,50)

(0,27-0,33)

мо

 

дневно

 

 

0,69

0,69

Неприложи

 

 

 

омбитасвир

 

(0,61-0,78)

(0,64-0,74)

мо

 

Механизъм

 

 

0,34

0,30

Неприложи

 

: индукция

 

паритапрев

 

(0,25-0,48)

(0,23-0,38)

мо

 

на CYP3A4

 

ир

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

 

карбамазеп

 

 

 

 

 

 

 

ин

 

 

 

 

 

 

 

Фенобарби

Exviera +

Не е изследвано

. Очаква се:

 

 

Съпътстващата

тал

омбитасвир/

 

 

 

 

 

употреба е

 

паритапрев

 

 

 

 

 

противопоказана (вж.

Механизъм

ир/ритонави

↓дазабувир

 

 

 

точка 4.3).

: индукция

р

↓омбитасвир

 

 

 

 

на CYP3A4

 

↓паритапревир

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

 

фенобарбит

 

 

 

 

 

 

 

ал.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Фенитоин

Exviera +

Не е изследвано. Очаква се:

 

 

Съпътстващата

 

омбитасвир/

 

 

 

 

 

употреба е

Механизъм

паритапрев

↓дазабувир

 

 

 

противопоказана (вж.

: индукция

ир/ритонави

↓омбитасвир

 

 

 

точка 4.3).

на CYP3A4

р

↓паритапревир

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

 

фенитоин.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

S-

Exviera +

Не е изследвано. Очаква се:

 

 

Може да е необходимо

мефенитои

омбитасвир/

 

 

 

 

клинично проследяване

н

паритапрев

 

 

 

 

и коригиране на дозата

 

ир/ритонави

S-мефенитоин

 

 

на S-мефенитоин

Механизъм

р

 

 

 

 

 

: индукция

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

CYP2C19

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

ритонавир.

 

 

 

 

 

 

АНТИДЕПРЕСАНТИ

 

 

 

 

 

Есциталопр

Exviera +

1,00

0,87

Неприложи

Не е необходимо

ам

омбитасвир/

есциталопр

(0,96-1,05)

(0,80-0,95)

мо

коригиране на дозата

10 mg

паритапрев

ам

 

 

 

есциталопрам.

единична

ир/ритонави

↑ S-

1,15

1,36

Неприложи

 

доза

р

десметилци

(1,10-1,21)

(1,03-1,80)

мо

 

 

 

талопрам

 

 

 

 

 

 

1,10

1,01

0,89

 

 

 

дазабувир

(0,95-1,27)

(0,93-1,10)

(0,79-1,00)

 

 

 

1,09

1,02

0,97

 

 

 

омбитасвир

(1,01-1,18)

(1,00-1,05)

(0,92-1,02)

 

 

 

1,12

0,98

0,71

 

 

 

паритапрев

(0,88-1,43)

(0,85-1,14)

(0,56-0,89)

 

 

 

ир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дулоксетин

Exviera +

0,79

0,75

NA

Не е необходимо

 

омбитасвир/

дулоксетин

(0,67-0,94)

(0,67-0,83)

 

коригиране на дозата

60 mg

паритапрев

 

 

 

 

Дулоксетин.

единична

ир/ритонави

0,94

0,92

0,88

 

доза

р

дазабувир

(0,81-1,09)

(0,81-1,04)

(0,76-1,01)

Не е необходимо

 

 

0,98

1,00

1,01

коригиране на дозата

 

 

омбитасвир

(0,88-1,08)

(0,95-1,06)

(0,96-1,06)

Exviera + омбитасвир/

 

 

0,79

0,83

0,77

паритапревир

 

 

паритапрев

(0,53-1,16)

(0,62-1,10)

(0,65-0,91)

/ритонавир.

 

 

ир

 

 

 

 

ПРОТИВОГЪБИЧНИ СРЕДСТВА

 

 

 

 

Кетоконазо

Exviera +

1,15

2,17

Неприложи

Съпътстващата

л

омбитасвир/

кетоконазол

(1,09-1,21)

(2,05-2,29)

мо

употреба е

400 mg

паритапрев

1,16

1,42

Неприложи

противопоказана (вж.

веднъж

ир/ритонави

дазабувир

(1,03-1,32)

(1,26-1,59)

мо

кратката

дневно

р

0,98

1,17

Неприложи

характеристика на

 

 

омбитасвир

(0,90-1,06)

(1,11-1,24)

мо

продукта

Механизъм

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

:

 

 

 

 

 

ир/ритонавир).

 

1,37

1,98

Неприложи

инхибиране

 

паритапрев

(1,11-1,69)

(1,63-2,42)

мо

 

на

 

ир

 

 

 

 

CYP3A4/P-

 

 

 

 

 

 

gp от

 

 

 

 

 

 

кетоконазо

 

 

 

 

 

 

л и

 

 

 

 

 

 

паритапрев

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

 

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

 

ир/ритонав

 

 

 

 

 

 

 

ир/омбитас

 

 

 

 

 

 

 

вир.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

АНТИХИПЕРЛИПИДИМИЧНИ СРЕДСТВА

 

 

 

Гемфиброз

Exviera +

↑ дазабувир

 

2,01

11,25

Неприложи

Съпътстващата

ил

омбитасвир/

 

 

(1,71-2,38)

(9,05-13,99)

мо

употреба е

600 mg два

паритапрев

 

 

 

 

 

противопоказана (вж.

 

1,21

1,38

Неприложи

пъти

ир/ритонави

Паритапрев

 

(0,94-1,57)

(1,18-1,61)

мо

точка 4.3).

дневно

р

ир

 

 

 

 

 

Механизъм

 

 

 

 

 

 

 

:

 

 

 

 

 

 

 

Повишаван

 

 

 

 

 

 

 

е на

 

 

 

 

 

 

 

експозиция

 

 

 

 

 

 

 

та на

 

 

 

 

 

 

 

дазабувир,

 

 

 

 

 

 

 

дължащо се

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

 

на CYP2C8,

 

 

 

 

 

 

 

а

 

 

 

 

 

 

 

повишаван

 

 

 

 

 

 

 

ето на

 

 

 

 

 

 

 

паритапрев

 

 

 

 

 

 

 

ир

 

 

 

 

 

 

 

вероятно се

 

 

 

 

 

 

 

дължи на

 

 

 

 

 

 

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

 

на OATP от

 

 

 

 

 

 

 

гемфиброз

 

 

 

 

 

 

 

ил.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ

 

 

 

 

Рифампици

Exviera +

Не е изследвано. Очаква се:

 

 

Съпътстващата

н

омбитасвир/

 

 

 

 

 

употреба е

 

паритапреви

↓дазабувир

 

 

 

противопоказана (вж.

Механизъм

р/ритонавир

↓омбитасвир

 

 

 

точка 4.3).

: индукция

 

↓паритапревир

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4/C

 

 

 

 

 

 

 

YP2C8 от

 

 

 

 

 

 

 

рифампици

 

 

 

 

 

 

 

н

 

 

 

 

 

 

 

БИГВАНИДНИ ПЕРОРАЛНИ АНТИХИПЕРГЛИКЕМИЧНИ СРЕДСТВА

 

Метформи

Exviera +

 

0,77

0,90

Неприложи

Не е необходимо

н

омбитасвир/

метформин

 

(0,71-0,83)

(0,84-0,97)

мо

коригиране на дозата

 

паритапрев

 

 

 

 

 

на метформин при

500 mg

ир/ритонави

 

0,83

0,86

0,95

едновременна употреба

единична

р

дазабувир

 

(0,74-0,93)

(0,78-0,94)

(0,84-1,07)

с Exviera +

доза

 

 

0,92

1,01

1,01

омбитасвир/паритапрев

 

 

омбитасвир

 

(0,87-0,98)

(0,97-1,05)

(0,98-1,04)

ир/ритонавир.

 

 

 

0,63

0,80

1,22

 

 

 

паритапрев

 

(0,44-0,91)

(0,61-1,03)

(1,13-1,31)

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

 

 

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ир

 

 

 

 

 

 

БЛОКЕРИ НА КАЛЦИЕВИТЕ КАНАЛИ

 

 

 

Амлодипин

Exviera +

 

1,26

2,57

Неприложи

Препоръчва се

 

омбитасвир/

амлодипин

 

(1,11-1,44)

(2,31-2,86)

мо

намаляване на дозата

5 mg

паритапрев

 

 

 

 

 

 

амлодипин с 50% и

единична

ир/ритонави

 

1,05

1,01

0,95

мониториране на

доза

р

дазабувир

 

(0,97-1,14)

(0,96-1,06)

(0,89-1,01)

клиничните ефекти на

Механизъм

 

 

1,00

1,00

1,00

пациентите.

 

омбитасвир

 

(0,95-1,06)

(0,97-1,04)

(0,97-1,04)

 

:

 

 

0,77

0,78

0,88

 

инхибиране

 

паритапрев

 

(0,64-0,94)

(0,68-0,88)

(0,80-0,95)

 

на CYP3A4

 

ир

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

 

 

ритонавир.

 

 

 

 

 

 

 

 

ПРОТИВОЗАЧАТЪЧНИ

 

 

 

 

 

 

 

етинилестр

Exviera +

 

1,16

1,06

1,12

Пероралните

адиол/норг

омбитасвир/

етинилестра

 

(0,90-1,50)

(0,96-1,17)

(0,94-1,33)

контрацептиви,

естимат

паритапрев

диол

 

 

 

 

 

съдържащи

 

ир/ритонави

 

 

Производни на норгестимат:

 

етинилестрадиол, са

0,035/0,25

р

↑ норгестрел

 

2,26

2,54

2,93

противопоказани

mg веднъж

 

 

 

 

(1,91-2,67)

(2,09-3,09)

(2,39-3,57)

(вж. точка 4.3).

дневно

 

 

2,01

2,60

3,11

 

 

 

норелгестром

 

(1,77-2,29)

(2,30-2,95)

(2,51-3,85)

 

Механизъм

 

ин

 

 

 

 

 

 

↓ дазабувир

 

0,51

0,48

0,53

 

: вероятно

 

 

 

 

(0,22-1,18)

(0,23-1,02)

(0,30- 0,95)

 

се дължи

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,05

0,97

1,00

 

на

 

омбирасвир

 

(0,81-1,35)

(0,81-1,15)

(0,88- 1,12)

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

 

 

на UGT от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,70

0,66

0,87

 

паритапрев

 

паритапревир

 

(0,40-1,21)

(0,42-1,04)

(0,67-1,14)

 

ир,

 

 

 

 

 

 

 

 

омбитасвир

 

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

 

дазабувир.

 

 

 

 

 

 

 

 

норетиндро

Exviera +

 

0,83

0,91

0,85

Не е необходимо

н (само

омбитасвир/

норетиндрон

 

(0,69-1,01)

(0,76-1,09)

(0,64-1,13)

коригиране на дозата

прогестино

паритапрев

↔ дазабувир

 

1,01

0,96

0,95

норетиндрон или

во хапче)

ир/ритонави

 

 

 

(0,90-1,14)

(0,85-1,09)

(0,80-1,13)

Exviera +

0,35 mg

р

 

1,00

0,99

0,97

омбитасвир/паритапрев

веднъж

 

омбитасвир

 

(0,93-1,08)

(0,94-1,04)

(0,90-1,03)

ир/ритонавир.

дневно

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,24

1,23

1,43

 

 

 

паритапревир

 

(0,95-1,62)

(0,96-1,57)

(1,13-1,80)

 

ДИУРЕТИЦИ

 

 

 

 

 

 

 

 

Фуросемид

Exviera +

 

1,42

1,08

--

Мониториране на

 

омбитасвир/

фуросемид

 

(1,17-1,72)

(1,00-1,17)

 

пациентите за клинична

20 mg

паритапрев

 

1,12

1,09

1,06

ефекти; може да се

единична

ир/ритонави

дазабувир

 

(0,96-1,31)

(0,96-1,23)

(0,98-1,14)

наложи намаляване на

доза

р

 

1,14

1,07

1,12

дозата на фуроземид с

 

 

омбитасвир

 

(1,03-1,26)

(1,01-1,12)

(1,08-1,16)

до 50%.

Механизъм

 

 

0,93

0,92

1,26

 

 

паритапрев

 

(0,63-1,36)

(0,70-1,21)

(1,16-1,38)

 

: вероятно

 

 

 

 

ир

 

 

 

 

 

Не е необходимо

се дължи

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

 

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

коригиране на дозата за

инхибиране

 

 

 

 

 

 

Exviera +

на UGT1A1

 

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

от

 

 

 

 

 

 

ир/ритонавир.

паритапрев

 

 

 

 

 

 

 

ир,

 

 

 

 

 

 

 

омбитасвир

 

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

 

дазабувир.

 

 

 

 

 

 

 

HCV АНТИВИРУСНИ АГЕНТИ

 

 

 

 

Софосбуви

Exviera +

 

1,61

2,12

Неприложи

Не е необходимо

р

омбитасвир/

софосбувир

 

(1,38-1,88)

(1,91-2,37)

мо

коригиране на дозата

 

паритапрев

 

 

 

 

 

на софосбувир при

400 mg

ир/ритонави

↑ GS-

 

1,02

1,27

Неприложи

приложение с Exviera +

веднъж

р

 

(0,90-1,16)

(1,14-1,42)

мо

омбитасвир/паритапрев

дневно

 

 

 

 

 

 

ир/ритонавир.

 

 

 

1,09

1,02

0,85

 

Механизъм

 

дазабувир

 

(0,98-1,22)

(0,95-1,10)

(0,76-0,95)

 

 

 

0,93

0,93

0,92

 

:

 

 

 

 

омбитасвир

 

(0,84-1,03)

(0,87-0,99)

(0,88-0,96)

 

Инхибиран

 

 

 

 

 

0,81

0,85

0,82

 

е на BCRP

 

 

 

and P-gp от

 

паритапрев

 

(0,65-1,01)

(0,71-1,01)

(0,67-1,01)

 

паритапрев

 

ир

 

 

 

 

 

ир,

 

 

 

 

 

 

 

ритонавир

 

 

 

 

 

 

 

и дазабувир

 

 

 

 

 

 

 

РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ

 

 

 

 

 

Жълт

Exviera +

Не е изследвано. Очаква се:

 

 

Съпътстващата

кантарион

омбитасвир/

 

 

 

 

 

употреба е

(Hypericum

паритапрев

↓дазабувир

 

 

 

противопоказана (вж.

perforatum)

ир/ритонави

↓омбитасвир

 

 

 

точка 4.3).

 

р

↓паритапревир

 

 

 

 

Механизъм

 

 

 

 

 

 

 

: индукция

 

 

 

 

 

 

 

на CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

от жълт

 

 

 

 

 

 

 

кантарион

 

 

 

 

 

 

 

HIV АНТИВИРУСНИ АГЕНТИ: ПРОТЕАЗНИ ИНХИБИТОРИ

За общ коментар на лечението на коинфектирани с HIV пациенти, включително обсъждане на различни антиретровирусни схеми, които могат да се използват, моля, вижте точка 4.4 (Лечение на пациенти с коинфекция с HIV) и кратката характеристика на продукта на омбитасвир/паритапревир/ритонавир

Атазанавир

Exviera +

0,91

1,01

0,90

Препоръчителната

 

омбитасвир/

атазанавир

(0,84-0,99)

(0,93-1,10)

(0,81-1,01)

доза атазанавир е

300 mg

паритапрев

 

 

 

 

300 mg, без ритонавир,

веднъж

ир/ритонави

дазабувир

0,83

0,82

0,79

в комбинация с Exviera

дневно

р

 

(0,71-0,96)

(0,71-0,94)

(0,66-0,94)

+

(давани по

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

едно и

 

омбитасвир

0,77

0,83

0,89

ир/ритонавир. Дозата

също

 

 

(0,70-0,85)

(0,74-0,94)

(0,78-1,02)

ритонавир в

време)

 

1,46

1,94

3,26

омбитасвир/паритапрев

 

 

ир/ритонавир ще

Механизъм

 

паритапрев

(1,06-1,99)

(1,34-2,81)

(2,06-5,16)

осигури усилване на

:

 

ир

 

 

 

фармакокинетиката на

повишаван

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

ето на

 

 

 

 

 

атазанавир.

експозиция

 

 

 

 

 

 

та на

 

 

 

 

 

Не е необходимо

паритапрев

 

 

 

 

 

коригиране на дозата

ир може да

 

 

 

 

 

Exviera +

се дължи

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

на

 

 

 

 

 

ир/ритонавир.

инхибиране

 

 

 

 

 

 

на OATP от

 

 

 

 

 

Комбинацията

атазанавир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

атазанавир и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

 

 

 

 

 

 

ир/ритонавир +

 

 

 

 

 

 

дазабувир повишава

 

 

 

 

 

 

нивата на билирубин,

 

 

 

 

 

 

особено когато

 

 

 

 

 

 

рибавирин е част от

 

 

 

 

 

 

схемата на лечение на

 

 

 

 

 

 

хепатит С, вижте точки

 

 

 

 

 

 

4.4 и 4.8.

Атазанавир

Exviera +

1,02

1,19

1,68

 

/ритонавир

омбитасвир/

атазанавир

(0,92-1,13)

(1,11-1,28)

(1,44-1,95)

 

 

паритапрев

 

 

 

 

 

300/100 mg

ир/ритонави

0,81

0,81

0,80

 

веднъж

р

дасабувир

(0,73-0,91)

(0,71-0,92)

(0,65-0,98)

 

дневно

 

0,83

0,90

1,00

 

 

 

 

(прилаган

 

омбитасвир

(0,72-0,96)

(0,78-1,02)

(0,89-1,13)

 

вечер)

 

2,19

3,16

11,95

 

 

 

 

Механизъм

 

паритрапре

(1,61-2,98)

(2,40-4,17)

(8,94-15,98)

 

:

 

вир

 

 

 

 

Повишаван

 

 

 

 

 

 

ето на

 

 

 

 

 

 

експозиция

 

 

 

 

 

 

та на

 

 

 

 

 

 

паритапрев

 

 

 

 

 

 

ир може да

 

 

 

 

 

 

се дължи

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

OATP1B1/

 

 

 

 

 

 

B3 и

 

 

 

 

 

 

CYP3A от

 

 

 

 

 

 

атазанавир

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

то на

 

 

 

 

 

 

CYP3A от

 

 

 

 

 

 

допълнител

 

 

 

 

 

 

ната доза

 

 

 

 

 

 

ритонавир

 

 

 

 

 

 

Дарунавир

Exviera +

↓дарунавир

0,92

0,76

0,52

Препоръчителната

 

омбитасвир/

 

(0,87-0,98)

(0,71-0,82)

(0,47-0,58)

дневна доза дарунавир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

 

паритапрев

 

 

 

 

е 800 mg веднъж

800 mg

ир/ритонави

1,10

0,94

0,90

дневно, без ритонавир,

веднъж

р

дазабувир

(0,88-1,37

(0,78-1,14)

(0,76-1,06)

в комбинация с

дневно

 

0,86

0,86

0,87

омбитасвир/паритапрев

Механизъм

 

омбитасвир

(0,77-0,95)

(0,79-0,94)

(0,82-0,92)

ир/ритонавир +

:

 

 

 

 

 

дазабувир (доза

неизвестен

 

1,54

1,29

1,30

ритонавир в

 

 

паритапрев

(1,14-2,09)

(1,04-1,61)

(1,09-1,54)

омбитасвир/паритапрев

 

 

ир

 

 

 

ир/ритонавир ще

 

 

 

 

 

 

осигури усилване на

 

 

 

 

 

 

фармакокинетиката на

 

 

 

 

 

 

дарунавир). Тази схема

 

 

 

 

 

 

на лечение може да се

 

 

 

 

 

 

използва при липса на

 

 

 

 

 

 

силна резистентност на

 

 

 

 

 

 

протеазния инхибитор

 

 

 

 

 

 

(т.е. resistance-

 

 

 

 

 

 

associated mutations,

 

 

 

 

 

 

RAM, свързаните с

 

 

 

 

 

 

липса на дарунавир),

 

 

 

 

 

 

вижте също точка 4.4

 

 

 

 

 

 

Дарунавир,

 

 

 

 

 

 

комбиниран с

 

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

 

 

 

 

 

 

ир/ритонавир +

 

 

 

 

 

 

дазабувир не се

 

 

 

 

 

 

препоръчва при

 

 

 

 

 

 

пациенти със силна

 

 

 

 

 

 

резистентност към

 

 

 

 

 

 

протеазния инхибитор.

 

 

 

 

 

 

Не е необходимо

 

 

 

 

 

 

коригиране на дозата

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

 

 

 

 

 

 

ир/ритонавир.

Дарунавир/

Exviera +

0,87

0,80

0,57

 

ритонавир

омбитасвир/

дарунавир

(0,79-0,96)

(0,74-0,86)

(0,48-0,67)

 

 

паритапрев

↓ дазабувир

0,84

0,73

0,54

 

 

ир/ритонави

 

(0,67-1,05)

(0,62-0,86)

(0,49-0,61)

 

600/100 mg

р

0,76

0,73

0,73

 

два пъти

 

омбитасвир

(0,65-0,88)

(0,66-0,80)

(0,64-0,83)

 

дневно

 

0,70

0,59

0,83

 

 

 

паритапрев

(0,43-1,12)

(0,44-0,79)

(0,69-1,01)

 

Механизъм

 

ир

 

 

 

 

:

 

 

 

 

 

 

неизвестен

 

 

 

 

 

 

Дарунавир/

Exviera +

↑ дарунавир

0,79

1,34

0,54

 

ритонавир

омбитасвир/

 

(0,70-0,90)

(1,25-1,43)

(0,48-0,62)

 

 

паритапрев

↓ дазабувир

0,75

0,72

0,65

 

800/100 mg

ир/ритонави

 

(0,64-0,88)

(0,64-0,82)

(0,58-0,72)

 

веднъж

р

0,87

0,87

0,87

 

 

 

омбитасвир

(0,82-0,93)

(0,81-0,93)

(0,80-0,95)

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

дневно

 

0,70

0,81

1,59

 

 

 

паритапрев

(0,50-0,99)

(0,60-1,09)

(1,23-2,05)

 

(прилаган

 

ир

 

 

 

 

вечер)

 

 

 

 

 

 

Механизъм

 

 

 

 

 

 

:

 

 

 

 

 

 

неизвестен

 

 

 

 

 

 

лопинавир/

Exviera +

0,87

0,94

1,15

Лопинавир/ритонавир

ритонавир

омбитасвир/

лопинавир

(0,76-0,99)

(0,81-1,10)

(0,93-1,42)

400/100 mg два пъти

 

паритапрев

 

 

 

 

дневно или 800/200 mg

 

ир/ритонави

0,99

0,93

0,68

веднъж дневно не се

400/100 mg,

р

дазабувир

(0,75-1,31)

(0,75-1,15)

(0,57-0,80)

препоръчва с дазабувир

два пъти

 

 

 

 

 

и

дневно

 

1,14

1,17

1,24

омбитасвир/паритапрев

 

 

омбитасвир

(1,01-1,28)

(1,07-1,28)

(1,14-1,34)

ир/ритонавир, поради

Механизъм

 

2,04

2,17

2,36

повишаване на

:

 

експозицията на

Повишаван

 

паритапрев

(1,30-3,20)

(1,63-2,89)

(1,00-5,55)

паритапревир (вж. .

ето на

 

ир

 

 

 

кратката

експозиция

 

 

 

 

 

характеристика на

та на

 

 

 

 

 

продукта

паритапрев

 

 

 

 

 

наомбитасвир/паритапр

ир може да

 

 

 

 

 

евир/ритонавир).

се дължи

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

CYP3A/ефл

 

 

 

 

 

 

уксните

 

 

 

 

 

 

транспорте

 

 

 

 

 

 

ри от

 

 

 

 

 

 

лопинавир

 

 

 

 

 

 

и по-

 

 

 

 

 

 

високата

 

 

 

 

 

 

доза

 

 

 

 

 

 

ритонавир.

 

 

 

 

 

 

HIV АНТИВИРУСНИ АГЕНТИ: НЕ-НУКЛЕОЗИДНИ ИНХИБИТОРИ

НА ОБРАТНАТА

ТРАНСКРИПТАЗА

 

 

 

 

 

Рилпивири

Exviera +

2,55

3,25

3,62

Едновременното

н2

омбитасвир/

рилпивирин

(2,08-3,12)

(2,80-3,77)

(3,12-4,21)

прилагане на Exviera и

 

паритапрев

1,18

1,17

1,10

омбитасвир/

25 mg

ир/ритонави

дазабувир

(1,02-1,37)

(0,99-1,38)

(0,89-1,37)

паритапревир

веднъж

р

1,11

1,09

1,05

/ритонавир с

дневно

 

омбитасвир

(1,02-1,20)

(1,04-1,14)

(1,01-1,08)

рилпивирин веднъж

сутрин с

 

 

 

 

 

дневнотрябва да се

храна

 

1,30

1,23

0,95

обмисля само при

 

 

паритапрев

(0,94-1,81)

(0,93-1,64)

(0,84-1,07)

пациенти без данни за

Механизъм

 

ир

 

 

 

удължаване на QT-

 

 

 

 

 

интервала и без

:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

едновременното

инхибиране

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

прилагане на други

на CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

лекарствени продукти,

от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

които удължават QT-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

 

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

 

ритонавир.

 

 

 

 

 

 

интервала. Ако се

 

 

 

 

 

 

 

прилага комбинацията,

 

 

 

 

 

 

 

трябва да се извършва и

 

 

 

 

 

 

 

многократно ЕКГ-

 

 

 

 

 

 

 

проследяване, вижте

 

 

 

 

 

 

 

точка 4.4.

 

 

 

 

 

 

 

Не е необходимо

 

 

 

 

 

 

 

коригиране на дозата

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

 

 

 

 

 

 

 

ир/ритонавир.

Ефавиренц/

Exviera +

Едновременното прилагане на основани на ефавиренц

Съпътстващото

емтрицитаб

омбитасвир/

(индуктор на CYP3A4) режими с паритапревир

прилагане с ефавиренц

ин/

паритапрев

/ритонавир + дазабувир е довело до повишаване на ALT

е противопоказано (вж.

тенофовир

ир/ритонави

и следователно до прекратяване на проучването.

точка 4.3).

дизопрокси

р

 

 

 

 

 

 

л фумарат

 

 

 

 

 

 

 

600/300/200

 

 

 

 

 

 

 

mg веднъж

 

 

 

 

 

 

 

дневно

 

 

 

 

 

 

 

Механизъм

 

 

 

 

 

 

 

: вероятна

 

 

 

 

 

 

 

индукция

 

 

 

 

 

 

 

на CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

 

ефавиренц.

 

 

 

 

 

 

 

Невирапин

Exviera +

Не е изследвано. Очаква се:

 

 

Съпътстващата

 

омбитасвир/

 

 

 

 

 

употреба е

етравирин

паритапрев

↓дазабувир

 

 

 

противопоказана (вж.

 

ир/ритонави

↓омбитасвир

 

 

 

точка 4.3).

 

р

↓паритапревир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV АНТИВИРУСНИ АГЕНТИ: ИНХИБИТОРИ НА ТРАНСФЕРА НА ИНТЕГРАЗНАТА ВЕРИГА

Долутеграв

Exviera +

 

1,22

1,38

1,36

Не е необходимо

ир

омбитасвир/

долутеграви

 

(1,15-1,29)

(1,30-1,47)

(1,19-1,55)

коригиране на дозата

 

паритапрев

р

 

 

 

 

на долутегравир при

50 mg

ир/ритонави

 

 

 

 

 

приложение с Exviera +

веднъж

р

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

дневно

 

 

 

 

 

 

ир/ритонавир.

 

 

 

1,01

0,98

0,92

 

Механизъм

 

дазабувир

 

(0,92-1,11)

(0,92-1,05)

(0,85-0,99)

 

 

 

 

 

 

 

 

: вероятно

 

 

 

 

 

 

 

се дължи

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,96

0,95

0,92

 

на

 

омбитасвир

 

(0,89-1,03)

(0,90-1,00)

(0,87-0,98)

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

 

на UGT1A1

 

 

0,89

0,84

0,66

 

от

 

паритапрев

 

(0,69-1,14)

(0,67-1,04)

(0,59-0,75)

 

паритапрев

 

ир

 

 

 

 

 

ир,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

дазабувир и

 

 

 

 

 

 

омбитасвир

 

 

 

 

 

 

и на

 

 

 

 

 

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

на CYP3A4

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

ритонавир

 

 

 

 

 

 

Ралтеграви

Exviera +

2,33

2,34

2,00

Не е необходимо

р

омбитасвир/

ралтегравир

(1,66-3,27)

(1,70-3,24)

(1,17-3,42)

коригиране на дозата

 

паритапрев

 

 

 

 

ралтегравир или

400 mg два

ир/ритонави

Не са наблюдавани клинично значими

промени в

Exviera +

пъти

р

експозициите на дазабувир, паритапревир и омбитасвир

омбитасвир/паритапрев

дневноМех

 

(въз основа на сравнение с исторически данни) по време

ир/ритонавир.

анизъм:

 

 

на едновременно прилагане.

 

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

на UGT1A1

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

паритапрев

 

 

 

 

 

 

ир,

 

 

 

 

 

 

омбитасвир

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

дазабувир.

 

 

 

 

 

 

HIV АНТИВИРУСНИ АГЕНТИ: НУКЛЕОЗИДНИ ИНХИБИТОРИ

 

 

Абакавир/

Exviera +

↔ абакавир

0,87

0,94

Неприложи

Не е необходимо

ламивудин

омбитасвир/

 

(0,78-0,98)

(0,90-0,99)

мо

коригиране на дозата

 

паритапрев

 

 

 

 

на абакавир или

600/300 mg

ир/ритонави

 

 

 

 

ламивудин при

0,78

0,88

1,29

веднъж

р

ламивудинe

(0,72-0,84)

(0,82-0,93)

(1,05-1,58)

приложение с Exviera +

дневно

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

 

 

 

 

 

 

ир/ритонавир.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,94

0,91

0,95

 

 

 

дазабувир

(0,86-1,03)

(0,86-0,96)

(0,88-1,02)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,82

0,91

0,92

 

 

 

омбитасвир

(0,76-0,89)

(0,87-0,95)

(0,88-0,96)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,84

0,82

0,73

 

 

 

паритапрев

(0,69-1,02)

(0,70-0,97)

(0,63-0,85)

 

 

 

ир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Емтрицита

Exviera +

1,05

1,07

1,09

Не е необходимо

бин/

омбитасвир/

емтрицитаб

(1,00-1,12)

(1,00-1,14)

(1,01-1,17)

коригиране на

тенофовир

паритапрев

ин

 

 

 

дозатаемтрицитабин/те

 

ир/ритонави

1,07

1,13

1,24

нофовир и Exviera +

200 mg

р

тенофовир

(0,93-1,24)

(1,07-1,20)

(1,13-1,36)

омбитасвир/паритапрев

веднъж

 

0,85

0,85

0,85

ир/ритонавир.

дневно/300

 

дазабувир

(0,74-0,98)

(0,75-0,96)

(0,73-0,98)

 

mg веднъж

 

 

 

 

 

 

 

 

0,89

0,99

0,97

 

 

 

омбитасвир

(0,81-0,97)

(0,93-1,05)

(0,90-1,04)

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

 

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

 

дневно

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,68

0,84

1,06

 

 

 

паритапрев

 

(0,42-1,11)

(0,59-1,17)

(0,83-1,35)

 

 

 

ир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ИНХИБИТОРИ НА HMG

CoA РЕДУКТАЗА

 

 

 

Розувастат

Exviera +

 

7,13

2,59

0,59

Максималната дневна

ин

омбитасвир/

розувастати

 

(5,11-9,96)

(2,09-3,21)

(0,51-0,69)

доза на розувастатин

 

паритапрев

н

 

 

 

 

трябва да е 5 mg (вж.

5 mg

ир/ритонави

 

1,07

1,08

1,15

точка 4.4).

веднъж

р

дазабувир

 

(0,92-1,24)

(0,92-1,26)

(1,05-1,25)

 

дневно

 

 

 

 

 

 

Не е необходимо

 

 

 

0,92

0,89

0,88

коригиране на дозата

Механизъм

 

омбитасвир

 

(0,82-1,04)

(0,83-0,95)

(0,83-0,94)

Exviera +

:

 

 

1,59

1,52

1,43

омбитасвир/паритапрев

инхибиране

 

паритапрев

 

(1,13-2,23)

(1,23-1,90)

(1,22-1,68)

ир/ритонавир.

на OATP от

 

ир

 

 

 

 

 

паритапрев

 

 

 

 

 

 

 

ир и

 

 

 

 

 

 

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

 

на BCRP от

 

 

 

 

 

 

 

дазабувир,

 

 

 

 

 

 

 

паритапрев

 

 

 

 

 

 

 

ир и

 

 

 

 

 

 

 

ритонавир.

 

 

 

 

 

 

 

Правастати

Exviera +

 

1,37

1,82

Неприложи

Намалете дозата на

н

омбитасвир/

правастатин

 

(1,11-1,69)

(1,60-2,08)

мо

правастатин с 50%.

 

паритапрев

 

1,00

0,96

1,03

 

10 mg

ир/ритонави

дазабувир

 

(0,87-1,14)

(0,85-1,09)

(0,91-1,15)

Не е необходимо

веднъж

р

 

 

 

 

 

коригиране на дозата

дневно

 

 

0,95

0,94

0,94

Exviera +

 

 

омбитасвир

 

(0,89-1,02)

(0,89-0,99)

(0,89-0,99)

омбитасвир/паритапрев

Механизъм

 

 

 

 

 

 

ир/ритонавир.

 

 

0,96

1,13

1,39

:

 

 

 

 

паритапрев

 

(0,69-1,32)

(0,92-1,38)

(1,21-1,59)

 

инхибиране

 

 

 

 

ир

 

 

 

 

 

на OATP от

 

 

 

 

 

 

паритапрев

 

 

 

 

 

 

 

ир и

 

 

 

 

 

 

 

ритонавир

 

 

 

 

 

 

 

Флувастати

Exviera +

Не е изследвано

. Очаква се:

 

 

Не се препоръчва

н

омбитасвир/

 

 

 

 

 

съпътстващата

 

паритапрев

↑ флувастатин

 

 

 

употреба на

Механизъм

ир/ритонави

 

 

 

 

 

флувастатин и

:

р

↑ питавастатин

 

 

 

питавастатин (вж.

инхибиране

 

 

 

 

 

 

точка 4.4).

на

 

↔ дазабувир

 

 

 

 

OATP1B/B

 

 

 

 

 

 

Временното

CRP от

 

↔ омбитасвир

 

 

 

преустановяване на

паритапрев

 

 

 

 

 

 

флувастатин и

ир

 

↔ паритапревир

 

 

питавастатин се

Питавастат

 

 

 

 

 

 

препоръчва за периода

 

 

 

 

 

 

на лечението. Ако се

ин

 

 

 

 

 

 

налага лечение със

Механизъм

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

:

 

 

 

 

 

статин по време на

инхибиране

 

 

 

 

 

периода на лечение, е

на OATP1B

 

 

 

 

 

възможно

от

 

 

 

 

 

преминаването към

паритапрев

 

 

 

 

 

намалена доза

ир

 

 

 

 

 

розувастатин.

 

 

 

 

 

 

Не е необходимо

 

 

 

 

 

 

коригиране на дозата

 

 

 

 

 

 

на Exviera +

 

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

 

 

 

 

 

 

ир/ритонавир.

ИМУНОСУПРЕСОРИ

 

 

 

 

 

Циклоспор

Exviera +

1,01

5,82

15,8

При започване на

ин

омбитасвир/

циклоспори

(0,85-1,20)

(4, 73-7,14)

(13,8-18,09)

едновременното

 

паритапрев

н

 

 

 

прилагане с Exviera и

30 mg

ир/ритонави

↓ дазабувир

0,66

0,70

0,76

омбитасвир/

веднъж

р

 

(0,58-0,75)

(0,65-0,76)

(0,71-0,82)

паритапревир

дневно

 

0,99

1,08

1,15

/ритонавир дайте една

единична

 

омбитасвир

(0,92-1,07)

(1,05-1,11)

(1,08-1,23)

пета от общата дневна

доза3

 

 

 

 

 

доза циклоспорин

 

 

1,44

1,72

1,85

веднъж дневно, с

Механизъм

 

паритапрев

(1,16-1,78)

(1,49-1,99)

(1,58-2,18)

омбитасвир/

 

ир

 

 

 

паритапревир

: ефектът

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/ритонавир. Следете

върху

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нивата на циклоспорин

циклоспори

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и коригирайте дозата

н се дължи

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и/или честотата на

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

приемите, ако е

инхибиране

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

необходимо.

на CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

ритонавир,

 

 

 

 

 

Не е необходимо

а

 

 

 

 

 

повишаван

 

 

 

 

 

коригиране на дозата

ето на

 

 

 

 

 

Exviera +

експозиция

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

та на

 

 

 

 

 

ир/ритонавир.

паритапрев

 

 

 

 

 

 

ир може да

 

 

 

 

 

 

се дължи

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

OATP/BCR

 

 

 

 

 

 

P/P-gp от

 

 

 

 

 

 

циклоспори

 

 

 

 

 

 

н.

 

 

 

 

 

 

Еверолиму

Exviera +

4,74

27,12

16,10

Съпътстващото

с

омбитасвир

еверолимус

(4,29, 5,25)

(24,5, 30,1)

(14,5, 17,9)4

приложение на Exviera

 

/паритапрев

 

 

 

 

+ омбитасвир/

0,75 mg

ир/

 

 

 

 

паритапревир/

единична

ритонавир

 

 

 

 

ритонавир с

1,03

1,08

1,14

 

 

дазабувир

(0,90, 1,18)

(0,98, 1,20)

(1,05, 1,23)

еверолимус не се

 

 

 

 

 

 

препоръчва поради

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

доза

 

0,99

1,02

1,02

значително увеличение

 

 

омбитасвир

(0,95, 1,03)

(0,99, 1,05)

(0,99, 1,06)

на експозицията на

Механизъм

 

 

 

 

 

еверолимус, чиито дози

: Ефектът

 

1,22

1,26

1,06

не могат да бъдат

върху

 

паритапрев

(1,03, 1,43)

(1,07, 1,49)

(0,97, 1,16)

адекватно коригирани с

такролимус

 

ир

 

 

 

наличните дози

се дължи

 

 

 

 

 

количество на

на

 

 

 

 

 

активното вещество.

инхибиране

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 от

 

 

 

 

 

 

ритонавир.

 

 

 

 

 

 

Сиролимус

Exviera +

6,40

37,99

19,55

Съпътстващата

 

омбитасвир/

сиролимус

(5,34, 7,68)

(31,5, 45,8)

(16.7, 22.9)6

употреба на сиролимус

0,5 mg

паритапрев

 

 

 

 

с Exviera + омбитасвир/

единична

ир/

 

 

 

 

паритапревир/

доза 5

ритонавир

 

 

 

 

ритонавир не се

 

 

 

 

 

 

препоръчва, освен ако

Механизъм

 

 

 

 

 

ползите надвишават

 

 

 

 

 

рисковете (вж. точка

: Ефектът

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4). Ако сиролимус се

върху

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

използва заедно с

такролимус

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera + омбитасвир/

се дължи

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

паритапревир/

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ритонавир, прилагайте

инхибиране

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

сиролимус 0,2 mg два

на CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

пъти седмично (на

от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

всеки 3 или 4 дни, в

ритонавир.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

едни и същи дни всяка

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

седмица).

 

 

 

 

 

 

Концентрацията на

 

 

 

 

 

 

сиролимус в кръвта

 

 

 

 

 

 

трябва да се проследява

 

 

 

 

 

 

на всеки 4 до 7 дни,

 

 

 

 

 

 

докато 3

 

 

 

 

 

 

последователни най-

 

 

 

 

 

 

ниски плазмени

 

 

 

 

 

 

концентрации не

 

 

 

 

 

 

покажат стабилни нива

 

 

 

 

 

 

на сиролимус. Дозата

 

 

 

 

 

 

и/или честотата на

 

 

 

 

 

 

прилагане на

 

 

 

 

 

 

сиролимус трябва да се

 

 

 

 

 

 

коригира, ако е

 

 

 

 

 

 

необходимо.

 

 

 

 

 

 

5 дни след

 

 

 

 

 

 

приключване на

 

 

 

 

 

 

лечението с Exviera +

 

 

 

 

 

 

омбитасвир/

 

 

 

 

 

 

паритапревир/

 

 

 

 

 

 

ритонавир, трябва да

 

 

 

 

 

 

бъдат възстановени

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

дозата на сиролимус и

 

 

 

 

 

 

честотата му на

 

 

 

 

 

 

прилагане от преди

 

 

 

 

 

 

прилагането на Exviera

 

 

 

 

 

 

+ омбитасвир/

 

 

 

 

 

 

паритапревир/

 

 

 

 

 

 

ритонавир, заедно с

 

 

 

 

 

 

рутинно проследяване

 

 

 

 

 

 

на концентрацията на

 

 

 

 

 

 

сиролимус в кръвта.

Такролиму

Exviera +

3,99

57,1

16,6

Съпътстващата

с

омбитасвир/

такролимус

(3,21-4,97)

(45,5-71,7)

(13,0-21,2)

употреба на

 

паритапрев

0,85

0,90

1,01

такролимус с Exviera и

2 mg

ир/ритонави

дазабувир

(0,73-0,98)

(0,80-1,02)

(0,91-1,11)

омбитасвир/

единична

р

 

 

 

 

паритапревир/

доза7

 

0,93

0,94

0,94

ритонавир не се

 

 

омбитасвир

(0,88-0,99)

(0,89-0,98)

(0,91-0,96)

препоръчва, освен ако

Механизъм

 

 

 

 

 

ползите надвишават

 

 

 

 

 

рисковете (вж. точка

 

0,57

0,66

0,73

: ефектът

 

 

паритапрев

(0,42-0,78)

(0,54-0,81)

(0,66-0,80)

4.4). Ако такролимус с

върху

 

 

ир

 

 

 

Exviera и омбитасвир/

такролимус

 

 

 

 

 

 

 

 

 

паритапревир/

се дължи

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ритонавир се

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

употребяват

инхибиране

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

съпътстващо,

на CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

такролимус не трябва

от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

да се прилага в деня на

ритонавир.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

първото приложение на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera и ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ритонавир.

 

 

 

 

 

 

Започвайки от деня

 

 

 

 

 

 

след инициирането на

 

 

 

 

 

 

Exviera и омбитасвир/

 

 

 

 

 

 

паритапревир/

 

 

 

 

 

 

ритонавир: възобновете

 

 

 

 

 

 

приложението на

 

 

 

 

 

 

такролимус при

 

 

 

 

 

 

намалена доза въз

 

 

 

 

 

 

основа на

 

 

 

 

 

 

концентрацията на

 

 

 

 

 

 

такролимус в кръвта.

 

 

 

 

 

 

Препоръчителната

 

 

 

 

 

 

схема на прилагане на

 

 

 

 

 

 

такролимус е 0,5 mg на

 

 

 

 

 

 

всеки 7 дни.

 

 

 

 

 

 

Концентрацията на

 

 

 

 

 

 

такролимус в цяла кръв

 

 

 

 

 

 

трябва да бъде

 

 

 

 

 

 

проследявана при

 

 

 

 

 

 

започването и по време

 

 

 

 

 

 

на едновременното

 

 

 

 

 

 

приложение с Exviera и

 

 

 

 

 

 

омбитасвир/

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

 

ДЕЙСТВИ

Cmax

AUC

Ctrough

 

Клинични коментари

н

Н С

 

Е

 

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

паритапревир/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ритонавир и дозата

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и/или честотата на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

дозиране трябва да се

 

 

 

 

 

 

 

 

 

коригират, ако е

 

 

 

 

 

 

 

 

 

необходимо. След

 

 

 

 

 

 

 

 

 

завършване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

лечението с Exviera и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

омбитасвир/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

паритапревир/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ритонавир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

подходящата доза и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

честотата на прилагане

 

 

 

 

 

 

 

 

 

на такролимус трябва

 

 

 

 

 

 

 

 

 

да се ръководят от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

оценката на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

концентрацията на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

такролимус в кръвта.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ХЕЛАТОРИ НА ЖЕЛЯЗО

 

 

 

 

 

 

Деферазир

 

Exviera +

 

Не е изследвано. Очаква се:

 

 

 

Деферазирокс може да

окс

 

омбитасвир/

 

 

 

 

 

 

повиши експозицията

 

 

паритапреви

 

↑ дазабувир

 

 

 

 

на дазабувир и трябва

 

 

р/ритонавир

 

 

 

 

 

 

да се използва с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

повишено внимание.

 

 

 

 

 

 

ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ ИЗПОЛЗВАНИ ПРИ МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА

 

Терифлуно

 

Exviera +

 

Не е изследвано. Очаква се:

 

 

 

Терифлуномид може да

мид

 

омбитасвир/

 

↑ дазабувир

 

 

 

 

повиши експозицията

 

 

паритапреви

 

 

 

 

 

на дазабувир и трябва

 

 

р/ритонавир

 

 

 

 

 

 

да се използва с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

повишено внимание.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ОПИОИДИ

 

 

 

 

 

 

 

 

Метадон

Exviera +

 

↔ R-

1,04

1,05

0,94

 

Не е необходимо

 

 

омбитасвир/

 

метадон

(0,98-1,11)

(0,98-1,11)

(0,87-1,01)

 

коригиране на дозата

20-120 mg

паритапрев

 

↔ S-

0,99

0,99

0,86

 

метадон и Exviera+

веднъж

ир/ритонави

 

метадон

(0,91-1,08)

(0,89-1,09)

(0,76-0,96)

 

омбитасвир/паритапрев

дневно8

р

 

↔ омбитасвир/паритапревир и дазабувир (основано на

 

ир/ритонавир.

 

 

 

 

сравнения на кръстосани проучвания)

 

 

бупренорф

Exviera +

 

2,18

2,07

3,12

 

Не е необходимо

ин/налоксо

омбитасвир/

 

бупренорфи

(1,78-2,68)

(1,78-2,40)

(2,29-4,27)

 

коригиране на дозата

н

паритапрев

 

н

 

 

 

 

бупренорфин/налоксон

 

 

ир/ритонави

 

2,07

1,84

2,10

 

и Exviera +

4-24 mg/1-

р

 

норбупрено

(1,42-3,01)

(1,30-2,60)

(1,49- 2,97)

 

омбитасвир/паритапрев

6 mg

 

 

рфин

 

 

 

 

ир/ритонавир.

веднъж

 

 

↑ налоксон

1,18

1,28

Неприложи

 

 

 

 

 

 

 

(0,81-1,73)

(0,92-1,79)

мо

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

дневно8

 

↔ омбитавир/паритапревир и дазабувир (основано на

 

 

 

сравнения на кръстосани проучвания)

 

Механизъм

 

 

 

 

 

 

:

 

 

 

 

 

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

на CYP3A4

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

ритонавир

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

на UGT от

 

 

 

 

 

 

паритапрев

 

 

 

 

 

 

ир,

 

 

 

 

 

 

омбитасвир

 

 

 

 

 

 

и

 

 

 

 

 

 

дазабувир.

 

 

 

 

 

 

МУСКУЛНИ РЕЛАКСАНТИ

 

 

 

 

Каризопрод

Exviera +

0,54

0,62

Неприложи

Не е необходимо

ол 250 mg

омбитасвир/

Каризопрод

(0,47-0,63)

(0,55-0,70)

мо

коригиране на дозата

единична

паритапрев

ол

 

 

 

на каризопродол;

доза

ир/ритонави

 

 

 

 

увеличете дозата при

 

р

 

 

 

 

клинични показания.

Механизъм

0,96

1,02

1,00

 

дазабувир

(0,91-1,01)

(0,97-1,07)

(0,92-1,10)

 

: индукция

 

0,98

0,95

0,96

 

на

 

омбитасвир

(0,92-1,04)

(0,92-0,97)

(0,92-0,99)

 

CYP2C19

 

0,88

0,96

1,14

 

от

 

паритапрев

(0,75-1,03)

(0,85-1,08)

(1,02-1,27)

 

ритонавир

 

ир

 

 

 

 

Циклобенза

Exviera +

0,68

0,60

Неприложи

Не е необходимо

прин 5 mg

омбитасвир/

циклобенза

(0,61-0,75)

(0,53-0,68)

мо

коригиране на дозата

единична

паритапрев

прин

 

 

 

на циклобензаприн;

доза

ир/ритонави

 

 

 

 

увеличете дозата при

 

р

 

 

 

 

клинични показания.

Механизъм

0,98

1,01

1,13

 

дазабувир

(0,90-1,07)

(0,96-1,06)

(1,07-1,18)

 

:

 

0,98

1,00

1,01

 

намаляване

 

омбитасвир

(0,92-1,04)

(0,97-1,03)

(0,98-1,04)

 

вероятно

 

1,14

1,13

1,13

 

поради

 

паритапрев

(0,99-1,32)

(1,00-1,28)

(1,01-1,25)

 

индукция

 

ир

 

 

 

 

на CYP1A2

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

ритонавир

 

 

 

 

 

 

НАРКОТИЧНИ АНАЛГЕТИЦИ

 

 

 

 

Парацетамо

Exviera +

1,02

1,17

Неприложи

Не е необходимо

л (даван

омбитасвир/

Парацетамо

(0,89-1,18)

(1,09-1,26)

мо

коригиране на дозата

като

паритапрев

л

 

 

 

на парацетамол при

фиксирана

ир/ритонави

1,13

1,12

1,16

приложение с Exviera +

доза

р

дазабувир

(1,01-1,26)

(1,05-1,19)

(1,08-1,25)

омбитасвир/паритапрев

хидрокодон

 

1,01

0,97

0,93

ир/ритонавир.

/парацетам

 

омбитасвир

(0,93-1,10)

(0,93-1,02)

(0,90-0,97)

 

ол)

 

1,01

1,03

1,10

 

 

 

паритапрев

(0,80-1,27)

(0,89-1,18)

(0,97-1,26)

 

300 mg

 

ир

 

 

 

 

единична

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

доза

 

 

 

 

 

 

Хидрокодо

Exviera +

1,27

1,90

Неприложи

Трябва да се има

н (даван

омбитасвир/

хидрокодон

(1,14-1,40)

(1,72-2,10)

мо

предвид намаляване на

като

паритапрев

 

 

 

 

дозата хидрокодон с

фиксирана

ир/ритонави

 

 

 

 

50% и/или клинично

доза

р

 

 

 

 

наблюдение при

Промените при дазабувир, омбитасвир и

паритапревир

хидрокодон

 

са същите, както при парацетамол по-горе.

приложение с Exviera +

/парацетам

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

ол)

 

 

 

 

 

ир/ритонавир.

5 mg

 

 

 

 

 

 

единична

 

 

 

 

 

 

доза

 

 

 

 

 

 

Механизъм

 

 

 

 

 

 

:

 

 

 

 

 

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

на CYP3A4

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

ритонавир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ИНХИБИТОРИ НА ПРОТОННАТА ПОМПА

 

 

 

Омепразол

Exviera +

↓ омепразол

0,62

0,62

Неприложи

Ако е клинично

 

омбитасвир/

 

(0,48-0,80)

(0,51-0,75)

мо

показано, използвайте

40 mg

паритапрев

1,13

1,08

1,05

по-високи дози

веднъж

ир/ритонави

дазабувир

(1,03-1,25)

(0,98-1,20)

(0,93-1,19)

омепразол.

дневно

р

1,02

1,05

1,04

 

 

 

омбитасвир

(0,95-1,09)

(0,98-1,12)

(0,98-1,11)

Не е необходимо

Механизъм

 

 

 

 

 

коригиране на дозата

:

 

1,19

1,18

0,92

Exviera +

индуциране

 

паритапрев

(1,04-1,36)

(1,03-1,37)

(0,76-1,12)

омбитасвир/паритапрев

на

 

ир

 

 

 

ир/ритонавир.

CYP2C19

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

ритонавир.

 

 

 

 

 

 

Езомепразо

Exviera +

Не е изследвано. Очаква се:

 

 

Ако е клинично

л

омбитасвир/

 

 

 

 

показано, може да са

 

паритапрев

 

 

 

 

необходими по-високи

Ланзопразо

ир/ритонави

↓ езомепразол, ланзопразол

 

 

дози

л

р

 

 

 

 

езомепразол/ланзопразо

 

 

 

 

 

 

л

Механизъм

 

 

 

 

 

 

:

 

 

 

 

 

 

индуциране

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

CYP2C19

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

ритонавир.

 

 

 

 

 

 

СЕДАТИВИ/ХИПНОТИЦИ

 

 

 

 

 

Золпидем

Exviera +

0,94

0,95

Неприложи

Не е необходимо

 

омбитасвир/

золпидем

(0,76-1,16)

(0,74-1,23)

мо

коригиране на дозата

 

паритапрев

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

5 mg

ир/ритонави

0,93

0,95

0,92

золпидем.

единична

р

дазабувир

(0,84-1,03)

(0,84-1,08)

(0,83-1,01)

 

доза

 

 

 

 

 

Не е необходимо

 

 

1,07

1,03

1,04

коригиране на дозата

 

 

омбитасвир

(1,00-1,15)

(1,00-1,07)

(1,00-1,08)

на Exviera +

 

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

 

 

0,63

0,68

1,23

ир/ритонавир.

 

 

паритапрев

(0,46-0,86)

(0,55-0,85)

(1,10-1,38)

 

 

 

ир

 

 

 

 

Диазепам

Exviera +

↓ диазепам

1,18

0,78

Неприложи

Не е необходимо

 

омбитасвир/

 

(1,07-1,30)

(0,73-0,82)

мо

коригиране на дозата

2 mg

паритапрев

1,10

0,56

Неприложи

на диазепам; увеличете

единична

ир/ритонави

нордиазепа

(1,03-1,19)

(0,45-0,70)

мо

дозата при клинични

доза

р

м

 

 

 

показания.

 

 

1,05

1,01

1,05

 

Механизъм

 

дазабувир

(0,98-1,13)

(0,94-1,08)

(0,98-1,12)

 

 

1,00

0,98

0,93

 

: индукция

 

 

 

омбитасвир

(0,93-1,08)

(0,93-1,03)

(0,88-0,98)

 

на

 

 

 

0,95

0,91

0,92

 

CYP2C19

 

 

от

 

паритапрев

(0,77-1,18)

(0,78-1,07)

(0,82-1,03)

 

ритонавир

 

ир

 

 

 

 

Алпразола

Exviera +

1,09

1,34

Неприложи

Препоръчва се

м

омбитасвир/

алпразолам

(1,03-1,15)

(1,15-1,55)

мо

клинично

 

паритапрев

0,93

0,98

1,00

мониториране на

0,5 mg

ир/ритонави

дазабувир

(0,83-1,04)

(0,87-1,11)

(0,87-1,15)

пациентите. Трябва да

единична

р

 

 

 

 

се предвиди

доза

 

0,98

1,00

0,98

понижаване на дозата

 

 

омбитасвир

(0,93-1,04)

(0,96-1,04)

(0,93-1,04)

на алпразолам въз

Механизъм

 

 

 

 

 

основа на клиничния

 

0,91

0,96

1,12

отговор.

:

 

 

паритапрев

(0,64-1,31)

(0,73-1,27)

(1,02-1,23)

 

инхибиране

 

 

 

ир

 

 

 

Не е необходимо

на CYP3A4

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

коригиране на дозата

ритонавир.

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапрев

 

 

 

 

 

 

ир/ритонавир.

 

 

 

 

 

 

 

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

 

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

 

ТИРОИДНИ ХОРМОНИ

 

 

 

 

 

 

Левотирокси

 

Exviera +

Не е изследвано. Очаква се:

 

 

 

 

 

омбитасвир/п

 

 

 

 

 

Клинично проследяване

н

 

аритапревир/

↑ левотироксин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ритонавир

 

 

 

и коригиране на дозата

Механизъм:

 

 

 

 

 

 

инхибиране

 

 

 

 

 

 

 

може да е необходимо

 

 

 

 

 

 

 

за левотироксин.

на UGT1A1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

от

 

 

 

 

 

 

 

 

паритапреви

 

 

 

 

 

 

 

 

р,

 

 

 

 

 

 

 

 

омбитасвир и

 

 

 

 

 

 

 

 

дазабувир.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.Лопинавир/ритонавир 800/200 mg веднъж дневно (прилаган вечер) също е прилаган с дазабувир с

омбитасвир/паритапревир/ритонавир. Ефектът върху Cmax и AUC на директно действащите антивирусни средства (ДАС) и лопинавир е подобен на този, наблюдаван при прилагане на лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно с дазабувир и омбитасвир/паритапревир/ритонавир.

2.Рилпивирин също е прилаган в проучването вечер с храна и 4 часа след вечеря с Exviera + омбитасвир/паритапревир/ритонавир. Ефектът върху експозицията на рилпивирин е подобен на този, наблюдаван при прилагане на рилпивирин сутрин с храна с Exviera + омбитасвир/паритапревир/ритонавир.

3.Циклоспорин 100 mg, прилаган самостоятелно и 30 mg, прилаган с Exviera +

омбитасвир/паритапревир/ритонавир. Коригираните съотношения на дозата на циклоспорин са показани за взаимодействие с Exviera + омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир.

4.С12: = концентрация 12 часа след единична доза еверолимус.

5.Сиролимус 2 mg се дозира самостоятелно, 0,5 mg се прилагат с Exviera + омбитасвир/паритапревир/ритонавир. Дозово нормализирани съотношения на сиролимус са показани за взаимодействие с омбитасвир/паритапревир/ритонавир + Exviera.

6.C24: = концентрация 24 часа след единична доза от циклоспорин, такролимус или сиролимус.

7.Такролимус 2 mg е прилаган самостоятелно или в комбинация сExviera + омбитасвир/ паритапревир/ритонавир. Коригираните съотношения на дозата на такролимус са показани за взаимодействие с Exviera + омбитасвир/паритапревир/ритонавир.

8.Параметри, коригирани за доза, за метадон, бупренорфин и налоксон.

Бележка: Дозите, използвани за Exviera + омбитасвир/паритапревир/ритонавир са били: омбитасвир 25 mg,

Лекарстве

ПРИЛАГА

ДЕЙСТВИ

Cmax

AUC

Ctrough

Клинични коментари

н

Н С

Е

 

 

 

 

продукт/В

 

 

 

 

 

 

ъзможен

 

 

 

 

 

 

механизъм

 

 

 

 

 

 

на

 

 

 

 

 

 

взаимодей

 

 

 

 

 

 

ствие

 

 

 

 

 

 

паритапревир 150 mg, ритонавир 100 mg, веднъж дневно и дазабувир 400 mg два пъти дневно или 250 mg два

пъти дневно. Експозициите на дазабувир постигнати с лекарствената форма от 400 mg и с таблетки от 250 mg са подобни. Exviera + омбитасвир/паритапревир/ритонавир е прилаган като многократни дози във всичките проучвания на лекарствените взаимодействия, освен при проучванията на лекарствените взаимодействия с карбамазепин, гемфиброзил, кетоконазол и сулфаметоксазол/триметоприм.

Педиатрична популация

Проучванията за лекарствените взаимодействия са провеждани само при възрастни.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Трябва да се предприемат изключителни мерки, за да се избегне бременност при пациенти- жени и партньорките на пациенти-мъже, когато Exviera се прилага с рибавирин. Установени са значителни тератогенни и/или ембриоцидни ефекти при всички животински видове, експонирани на рибавирин; поради това рибавирин е противопоказан при бременни жени и при техните партньори. За допълнителна информация направете справка с кратката характеристика на продукта рибавирин.

Пациенти жени: Жените с детероден потенциал не трябва да приемат рибавирин, освен ако не използват ефективни форми на контрацепция по време на лечението и за период от 4 месеца след приключването му.

Пациенти мъже и техните партньорки: И пациентите мъже, и техните партньорки с детероден потенциал трябва да използват ефективни форми на контрацепция по време на лечението с рибавирин и за период от 7 месеца след приключването му.

Етинилестрадиол е противопоказан в комбинация с Exviera (вж. точка 4.3). Вижте допълнителната информация за специфични хормонални контрацептиви в точки 4.3 и 4.4.

Бременност

Данните от употребата на Exviera при бременни жени са много ограничени. Проучванията при животни не показват вреден директен или индиректен ефект по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка, за предпочитане е да се избягва употребата на Exviera по време на бременност.

Ако рибавирин се прилага едновременно с Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир, валидни са противопоказанията при употреба на рибавирин по време на бременност (вж. също кратката характеристика на продукта рибавирин).

Кърмене

Не е известно дали дазабувир и метаболитите му се екскретират в човешката кърма. Наличните фармакокинетични данни при животни показват екскреция на дазабувир и метаболитите му в млякото (вж. точка 5.3). Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови лечението с Exviera като се има предвид значението на терапията за майката, поради възможностт за нежелани реакции към лекарствения продукт при кърмачета на

естествено хранене. Пациентите, приемащи рибавирин, трябва да направят справка и с кратката характеристика на продукта рибавирин.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на дазабувир върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват вреден ефект върху фертилитета (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Пациентите трябва да бъдат информирани, че има случаи на умора по време на лечение с Exviera в комбинация с омбитасвир/ паритапревир /ритонавир и рибавирин (вж. точка 4.8).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Обобщението на безопасността се основава на сборни данни от клинични изпитвания фаза 2 и 3, при повече от 2 600 лица, които са получили Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без рибавирин.

При лицата, приемащи Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир с рибавирин, най-често съобщаваните нежелани реакции (повече от 20% от участниците) са изтощение и гадене. Процентът на лицата, които са прекратили окончателно лечението поради нежелани реакции е бил 0,2% (5/2 044), а при 4,8% (99/2 044) от лицата, дозата на рибавирин е намалена, поради нежелани реакции.

При лица, приемащи Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир без рибавирин, нежеланите събития, обикновено свързани с рибавирин (например гадене, безсъние, анемия), са по-малко чести и няма лица (0/588), които да са преустановили окончателно лечението, поради нежелани реакции.

Профилът на безопасност на Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир е подобен при лица без цироза и с компенсирана цироза, с изключение на повишената честота на преходна хипербилирубинемия, когато рибавирин е част от схемата на лечение.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

В таблица 3 са изброени нежеланите реакции, при които съществува поне умерена възможност за причинно-следствена връзка между прилагане на дазабувир в комбинация с омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без рибавирин и нежеланото събитие. Повечето от нежеланите реакции, представени в Таблица 3, са с тежест от степен 1 в схемите на лечение, съдържащи Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир.

Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органен клас и честота. Честотата е дефинирана както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000

до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000).

Таблица 3. Нежелани реакции, установени при прием на Exviera в комбинация с омбитасвир/ паритапревир /ритонавир или омбитасвир/ паритапревир /ритонавир и рибавирин

 

Exviera и омбитасвир/

Exviera и омбитасвир/

Честота

паритапревир /ритонавир +

паритапревир /ритонавир

рибавирин*

 

 

 

 

N = 2044

N = 588

Нарушения на кръвта и лимфната система

 

Чести

Aнемия

 

Психични нарушения

 

Много чести

Безсъние

 

Стомашно-чревни

нарушения

 

Много чести

Гадене

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

Много чести

Пруритус

 

Чести

 

Пруритус

Редки

ангиоедем

ангиоедем

Общи нарушения и ефекти на мястото на прилагане

Астения

Много чести

Умора

*Получените данни включват всички лица, инфектирани с генотип 1 във фази 2 и 3 на изпитванията, включително лица с цироза. Бележка: за лабораторните аномалии направете справка с Таблица 4.

Описание на избрани нежелани реакции

Лабораторни аномалии

Промените в избрани лабораторни параметри са описани в Таблица 4. Представени са успоредно, за да се опрости представянето; не трябва да се прави директно сравнение между изпитвания с различен дизайн.

Таблица 4. Избрани новопоявили се лабораторни аномалии при лечението

 

SAPPHIRE I и II

PEARL II, III, и IV

TURQUOISE II

 

 

 

(лица с цироза)

 

Exviera и

Exviera и

Exviera и

 

омбитасвир/

омбитасвир/

омбитасвир/

Лабораторни

паритапревир

паритапревир

паритапревир

/ритонавир+

/ритонавир12

/ритонавир+

параметри

рибавирин

седмици

рибавирин

 

 

12 седмици

 

12 или 24 седмици

 

N = 770

N = 509

N = 380

 

n (%)

n (%)

n (%)

ALT

 

 

 

>5-20 × ULN* (степен

6/765 (0,8%)

1/509 (0,2%)

4/380 (1,1%)

3)

 

 

 

>20 × ULN (степен 4)

3/765 (0,4%)

2/380 (0,5%)

Хемоглобин

 

 

 

<100-80 g/l (степен 2)

41/765 (5,4%)

30/380 (7,9%)

<80-65 g/l (степен 3)

1/765 (0,1%)

3/380 (0,8%)

<65 g/l (степен 4)

1/380 (0,3%)

Общ билирубин

 

 

 

>3-10 × ULN (степен

19/765 (2,5%)

2/509 (0,4%)

37/380 (9,7%)

3)

 

 

 

>10 × ULN (степен 4)

1/765 (0,1%)

*ULN: горна граница на нормата

 

 

Повишения на серумната ALT

 

 

В един сборен анализ от клиничните изпитвания с Exviera и омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир с и без рибавирин, след започване на лечението, 1% от лицата са получили нива на серумната ALT над 5 пъти по-високи от горната граница на нормата (upper limit of normal, ULN). Тъй като честотата на това повишение е 26% сред жените, приемащи съпътстващо етинилестрадиол-съдържащо лекарство, такива лекарствени продукти са противопоказани за прилагане с Exviera и омбитасвир/ паритапревир/ритонавир. Не е наблюдавано увеличение на честотата на повишение на ALT при другите видове системни естрогени, които обикновено се използват при хормонално-заместителна терапия (напр. естрадиол и конюгирани естрогени). Типично, повишението на ALT е безсимптомно и обикновено настъпва през първите 4 седмици на лечение (средно време 20 дни, граници 8-57 дни) като в повечето случаи отзвучава при продължаване на терапията. Двама пациенти са прекратили приема на Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир поради повишение на ALT, единият от които е бил на етинилестрадиол. Трима пациенти са прекъснали приема на Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир за период от един до седем дни, включително пациент на етинилестрадиол. Повечето от тези повишения на ALT са преходни и се оценяват като свързани с Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир. Повишението на ALT обикновено не е свързано с повишение на билирубина. Цирозата не е рисков фактор за повишена ALT (вж. точка 4.4).

Повишаване на серумния билирубин

Преходни повишавания на серумния билирубин са били наблюдавани (обикновено индиректно) при лица, получаващи Exviera и омбитасвир/ паритапревир /ритонавирс рибавирин, което е свързано с инхибирането на транспортерите на билирубин OATP1B1/1B3 от паритапревир и индуцираната от рибавирин хемолиза. Повишението на билирубин настъпва след започване на лечението, достига максимум при седмица 1 и обикновено отзвучава в процеса на лечението.

Повишението на билирубин не се асоциира с повишаване на аминотрансферазата. Честотата на индиректното повишаване на билирубин е по-малка при лицата, които не получават рибавирин.

Реципиенти с чернодробна трансплантация

Общият профил на безопасност при реципиентите с чернодробна трансплантация, инфектирани

сHCV, на които е прилаган Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир и рибавирин (в допълнение към тяхното имуносупресорно лекарство), е подобен на този при лицата, лекувани

сExviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир и рибавирин в клиничните изпитвания фаза 3, въпреки че някои нежелани реакции са с по-голяма честота. 10 лица (29,4%) след изходно ниво имат най-малко една стойност на хемоглобина под 10 g/dL. При 10 от 34 лица (29,4%) дозата на рибавирин е изменена поради понижение на хемоглобина, а при 2,9% (1/34) прилагане на рибавирин е прекъснато. Изменението на дозата на рибавирин не повлиява честотата на SVR. 5 лица са имали нужда от еритропоетин, като всички те са започнали рибавирин с начална доза от 1 000 до 1 200 mg дневно. Никой от участниците не е получил кръвопреливане.

Пациенти с HIV/HCV коинфекция

Общият профил на безопасност при лицата, инфектирани едновременно с HCV/HIV-1, е подобен на този, наблюдаван при лица, инфектирани само с HCV. Преходно повишение на общия билирубин > 3 пъти горната граница на нормата (предимно индиректния) настъпва при 17 (27,0%) лица; 15 от тези лица са получавали атазанавир. Нито едно от лицата с хипербилирубинемия не е имало съпътстващо повишение на аминотрансферазите.

Нежелани реакции, докладвани в постмаркетинговия период

Хепатобилиарни нарушения: чернодробна декомпенсация, чернодробна недостатъчност са наблюдавани по време на лечението с Exviera с омбитасвир/паритапревир/ритонавир, с или без рибавирин (вж. точка 4.4). Тези събития са с неизвестна честота.

Педиатрична популация

Безопасността на Exviera при деца и юноши на възраст < 18 години още не е установена. Липсват данни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Най-високата документирана еднократна доза дазабувир, приложена на здрави доброволци, е била 2 g. Не са наблюдавани нежелани реакции, свързани с проучваното лекарство или клинично значими лабораторни отклонения. В случай на предозиране се препоръчва пациентът да се наблюдава за всякакви признаци и симптоми на нежелани реакции или ефекти и веднага да се приложи подходящо симптоматично лечение.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системно приложение; директно действащи антивирусни средства, ATC код: J05AX16

Механизъм на действие

Дазабувир е не-нуклеозиден инхибитор на HCV РНК-зависимата РНК полимераза, кодиран от гена NS5B, който е жизненоважен за репликацията на вирусния геном.

Едновременното прилагане на дазабувир с омбитасвир/паритапревир/ритонавир комбинира три директно действащи антивирусни средства с различни механизми на действие и неприпокриващи се профили на резистентност към таргетния HCV на различни етапи на жизнения цикъл на вируса. Направете справка с кратката характеристика на продукта на омбитасвир/паритапревир/ритонавир за неговите фармакологични свойства.

Активност в клетъчни култури и биохимични проучвания

EC50 на дазабувир срещу генотипи 1a-H77 и 1b-Con1 щамове в изследвани клетъчни култури на HCV репликон е бил съответно 7,7 и 1,8 nM. Репликоновата активност на дазабувир отслабва 12 до 13 пъти при наличие на 40% човешка плазма. Средната EC50 на дазабувир срещу репликони, съдържащи NS5B от панел на нелекувани досега генотипи 1a и 1b изолати в изследване на клетъчни култури от HCV репликон е била съответно 0,77 nM (обхват 0,4 дo 2,1 nM; n=11) и 0,46 nM (обхват 0,2 дo 2 nM; n=10). При биохимични изследвания дазабувир инхибира панел от полимерази на генотипи 1a и 1b със средна IC50 стойност 4,2 nM (обхват 2,2

дo 10,7 nM; n=7).

Метаболитът M1 на дазабувир има стойности на EC50 от 39 и 8 nM съответно срещу генотип 1a- H77 и 1b-Con1 щамове при изследване на клетъчни култури от HCV репликон, а активността на метаболита M1 отслабва 3 до 4 пъти при наличие на 40% човешка плазма. В биохимични изследвания дазабувир има намалена активност срещу NS5B полимерази от HCV генотипи 2a, 2b, 3a и 4a (стойностите на IC50 варират от 900 nM до >20 μM).

Резистентност

В клетъчна култура

Резистентността към дазабувир, отнесена към вариантите NS5B, подбрана от клетъчни култури, или установена във фаза 2b и 3 клинични изпитвания е фенотипно характеризирана в съответните репликони на генотип 1a или 1b.

При генотип 1a, субституциите C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R и Y561H в HCV NS5B намаляват чувствителността към дазабувир. В репликона на генотип 1a, активността на дазабувир намалява съответно 21 дo 32 пъти от M414T, S556G или Y561H субституциите; 152 дo 261 пъти от A553T, G554S или S556R субституциите и 1472 и 975 пъти от C316Y и Y448H субституциите. G558R и D559G/N са наблюдавани като новопоявили се субституции, но активността на дазабувир срещу тези варианти не може да бъде установена поради слаб репликационен капацитет. В генотип 1b субституциите C316N, C316Y, M414T, Y448H и S556G в HCV NS5B редуцират възприемчивостта към дазабувир. Активността на дазабувир е редуцирана съответно 5 и 11 пъти от C316N и S556G, 46 пъти от M414T или Y448H и 1569 пъти от C316Y субституциите в генотип 1b репликона. Дазабувир запазва пълната си активност срещу репликоните, съдържащи субституции S282T в нуклеозид-свързващото място, M423T в мястото на долния палец и P495A/S, P496S или V499A в мястото на горния палец.

Ефект на HCV субституции/полиморфизъм на изходно ниво върху терапевтичния отговор

Проведен е сборен анализ на участницис генотип 1 HCV инфекция, които са лекувани с дазабувир, омбитасвир и паритапревир с или без рибавирин в клинични изпитвания фаза 2b и 3, за изследване на връзката между NS3/4A, NS5A или NS5B субституции/полиморфизми и изхода от лечение при тези препоръчани режими на лечение.

Впроби на изходно ниво на повече от 500 генотипа 1a в този анализ, най-често срещаните, свързани с резистентност варианти, са били M28V (7,4%) в NS5A и S556G (2,9%) в NS5B. Q80K, въпреки че е преобладаващ полиморфизъм в NS3 (41,2% от пробите), дава минимална резистентност към паритапревир. Свързаните с резистентност варианти при аминокиселинни позиции R155 и D168 в NS3 са наблюдавани рядко (по-малко от 1%) при изходно ниво. В проби на изходно ниво на повече от 200 генотипа 1b в този анализ, най-често наблюдаваните, свързани с резистентност варианти са били Y93H (7,5%) в NS5A и C316N (17,0%) и S556G (15%) в NS5B. Имайки предвид ниските степени на вирусологичен неуспех, наблюдавани с препоръчваните схеми на лечение за инфектирани с HCV генотипи 1a- и 1b лица, наличието на варианти при изходно ниво изглежда има малко влияние върху прогнозата за постигане на

SVR.

Вклинични проучвания

От 2 510 инфектирани с HCV генотип 1 участници, лекувани в клинични изпитвания фази 2b и 3, със схеми, съдържащи дазабувир, омбитасвир и паритапревир, с или без рибавирин (в продължение на 8, 12 или 24 седмици)общо 74 участници (3%) са имали вирусологичен неуспех (предимно рецидив след лечението). Новопоявилите се варианти по време на лечението и тяхното честота в популациите с вирусологичен неуспех са показани в Таблица 5. При 67 инфектирани участници с генотип 1a, NS3 варианти са наблюдавани в 50 случая, NS5A варианти — в 46 случая, NS5B варианти — в 37 случая, и новопоявили се варианти е имало във всички 3 останали прицелни участъци на лекарството при 30 участници. При 7 инфектирани с HCV генотип 1b участнициса наблюдавани новопоявили се варианти по време на лечението при 4 участници в NS3, при 2 участници в NS5A и при 1 участник едновременно в NS3 и NS5A. Никои от участниците, инфектирани с генотип 1b, не са имали варианти, възникващи по време на лечението при 3-те прицелни участъка на лекарството.

Таблица 5. Аминокиселинни субституции, възникнали по време на лечението, в сборния анализ на схеми на лечение с Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир, с и без RBV в клинични изпитвания фаза 2b и фаза 3 (N=2510)

 

 

Генотип 1a

Генотип 1b

 

Новопоявили се аминокиселинни

N=67b

N=7

Цел

субституцииa

% (n)

% (n)

NS3

V55Ic

6 (4)

--

 

Y56Hc

9 (6)

42,9 (3)d

 

I132Vc

6 (4)

--

 

R155K

13,4 (9)

--

 

D168A

6 (4)

--

 

D168V

50,7 (34)

42,9 (3)d

 

D168Y

7,5 (5)

--

 

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

< 5%

--

NS5A

M28T

20,9 (14)

--

 

M28Ve

9 (6)

--

 

Q30Re

40,3 (27)

--

 

Y93H

 

28,6 (2)

 

H58D, H58P, Y93N

<5%

--

NS5B

A553T

6,1 (4)

--

 

S556G

33,3 (22)

--

 

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,

< 5%

--

 

D559G, D559N, Y561H

 

 

a.Наблюдавани при поне 2 участници от един и същ субтип.

b.N=66 за мишената NS5B.

c.Субституциите са наблюдавани в комбинация с други новопоявили се субституции при

NS3 позиция R155 или D168.

d.Наблюдавани в комбинация при участници, инфектирани с генотип 1b.

e.Наблюдавани в комбинация при 6% (4/67) от участниците.

Забележка: следните варианти са избрани в клетъчни култури, но не са новопоявили се: NS3 варианти A156T при генотип 1a и R155Q и D168H при генотип 1b; NS5A варианти Y93C/H при генотип 1a и L31F/V или Y93H в комбинация с L28M, L31F/V или P58S при генотип 1b; и NS5B варианти Y448H при генотип 1a и M414T и Y448H при генотип 1b.

Персистиране на субституциите, свързани с резистентност

Персистирането на аминокииселинните субституции, свързани с резистентност към дазабувир, омбитасвир и паритапревир, съответно при NS5B, NS5A и NS3, е изследвано при участници, инфектирани с генотип 1a в изпитвания фаза 2b. Свързаните с дазабувир новопоявили се варианти M414T, G554S, S556G, G558R или D559G/N в NS5B са наблюдавани при 34

участници. Свързаните с омбитасвир новопоявили се варианти M28T, M28V или Q30R в NS5A са наблюдавани при 32 участници. Свързаните с паритапревир новопоявили се варианти V36A/M, R155K или D168V са наблюдавани в NS3 при 47 участници.

NS3 вариантите V36A/M и R155K, и NS5B варианти M414T и S556G, остават откриваеми през седмица 48 след лечението, докато NS3 варианти D168V и всички други NS5B варианти не се наблюдават през седмица 48 след лечението. Всички новопоявили се варианти в NS5A остават откриваеми през седмица 48 след лечението. Поради високата степен на SVR при генотип 1b, не може да се установи тенденция за наличие на новопоявили се варианти при този генотип.

Липсата на откриване на вируси, съдържащи субституции, свързани с резистентност, не означава, че резистентните вируси повече не присъстват в клинично значими нива. Дългосрочното клинично въздействие на вирусите, съдържащи новопоявили се или

присъстващи резистентни субституции на Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир, върху бъдещото лечение, не е известно.

Кръстосана резистентност

Очаква се кръстосана резистентност между инхибиторите на NS5A, NS3/4A протеазните инхибитори и не-нуклеозидните NS5B инхибитори по класове. Въздействието от предишния опит в лечението с дазабувир, омбитасвир или паритапревир върху ефикасността на други NS5A инхибитори, NS3/4A протеазни инхибитори или NS5B инхибитори, не е проучвано.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността и безопасността на Exviera в комбинация с омбитасвир/паритапревир/ритонавир с и без рибавирин, e оценена в осем клинични изпитвания фаза 3, включително две изпитвания само при участници с компенсирана цироза (Child-Pugh A), при повече от 2 360 участници с генотип 1 хронична хепатит С инфекция, както е обобщено в Таблица 6.

Таблица 6. Фаза 3 общи мултицентрови изпитвания, проведени с Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без рибавирин (RBV).

Изпитване

Брой лекувани

HCV генотип

Обобщен дизайн на проучването

участници

(GT)

 

 

 

Нелекувани досега, без цироза

 

 

 

Рамо A: Exviera и

SAPPHIRE I

GT1

омбитасвир/паритапревир/ритонавир

+ RBV

 

 

 

 

 

 

Рамо B: плацебо

 

 

 

Рамо A: Exviera и

 

 

 

омбитасвир/паритапревир/ритонавир

PEARL III

GT1b

+ RBV

 

 

 

Рамо B: Exviera и

 

 

 

омбитасвир/паритапревир/ритонавир

 

 

 

Рамо A: Exviera и

 

 

 

омбитасвир/паритапревир/ритонавир`

PEARL IV

GT1a

+ RBV

 

 

 

Рамо B: Exviera и

 

 

 

омбитасвир/паритапревир/ритонавир

GARNET

GT1b

Exviera и

омбитасвир/паритапревир/ритонавир

(открито)

 

 

(8 седмици)

 

 

 

Лекувани преди с пегинтерферон+рибавирин, без цироза

 

 

 

Рамо A: Exviera и

SAPPHIRE II

GT1

омбитасвир/паритапревир/ритонавир

+ RBV

 

 

 

 

 

 

Рамо B: плацебо

 

 

 

Рамо A: Exviera и

PEARL II

 

 

омбитасвир/паритапревир/ритонавир

GT1b

+ RBV

(отворено)

 

 

Рамо B: Exviera и

 

 

 

омбитасвир/паритапревир/ритонавир

Нелекувани и лекувани преди с пегинтерферон+рибавирин, с компенсирана цироза

 

 

 

Рамо A: Exviera и

 

 

 

омбитасвир/паритапревир/ритонавир

 

 

 

+ RBV

TURQUOISE

GT1

(12 седмици)

II (отворено)

Рамо B: Exviera и

 

 

 

 

 

омбитасвир/паритапревир/ритонавир

 

 

 

+ RBV

 

 

 

(24 седмици)

TURQUOISE

 

 

Exviera и

III

GT1b

омбитасвир/паритапревир/ритона

(отворено)

 

 

вир (12 седмици)

Във всички осем изпитвания, дозата Exviera е била 250 mg два пъти дневно, а дозата на омбитасвир/паритапревир/ритонавир е била 25 mg/150 mg/100 mg веднъж дневно. За всички участници, получавали рибавирин, дозата рибавирин е била 1000 mg дневно за участници с тегло по-малко от 75 kg или 1200 mg дневно за участници с тегло по-голямо или равно на 75 kg.

Траен вирусологичен отговор (Sustained virologic response, SVR) е бил първичната крайна точка, за определяне на степента на излекуване на HCV, в проучванията фаза 3, и е дефиниран като количeствено неопределима или неоткриваема HCV РНК, 12 седмици след края на лечението (SVR12). Продължителността на лечението е фиксирана за всяко изпитване и не се ръководи от нивата на HCV РНК на участниците (алгоритъм, който не се влияе от отговора). Плазмените стойности на HCV РНК по време на изпитването са измервани посредством

COBAS TaqMan HCV тест (версия 2.0), за използване с High Pure System. (освен GARNET, при което се използва COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV тест, v2.0). Тестът с High Pure System има долна граница на количествено определение (lower limit of quantification, LLOQ) от

25 IU на ml, а тестът с AmpliPrep има LLOQ от 15 IU на ml.

Клинични изпитвания при нелекувани досега възрастни

SAPPHIRE-I – нелекувани досега участници с генотип 1

SAPPHIRE-I е рандомизирано, глобално мултицентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване, проведено при 631 нелекувани досега възрастни, без цироза, с хронична инфекция с вируса на хепатит с генотип 1. Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир са прилагани в продължение на 12 седмици на лечение, в комбинация с рибавирин. Участниците, рандомизирани към рамото на плацебо, са получавали плацебо в продължение на 12 седмици, след което са получили открито Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир, в комбинация с рибавирин, в продължение на 12 седмици.

Лекуваните участници (N=631) са били на средна възраст 52 години (диапазон: 18 дo 70); 54,5% мъже; 5,4% от черната раса; 16,2% са имали индекс на телесната маса най-малко 30 kg/m2; 15,2% са имали анамнеза за депресия или биполярно разстройство; 69,3% са имали генотип

IL28B non-CC; 79,1% са имали изходни нива на HCV РНК поне 800 000 IU/ml; 15,4% са имали портална фиброза (F2) и 8,7% са имали мостова фиброза (F3); 67,7% са имали HCV генотип 1a инфекция; 32,3% са имали HCV генотип 1b инфекция.

Таблица 7 показва SVR12 за генотип 1-инфектирани, нелекувани участници, получаващи Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир в комбинация с рибавирин, в продължение на 12

седмици в SAPPHIRE-I.

Таблица 7. SVR12 за генотип 1-инфектирани, нелекувани досега участници в SAPPHIRE-I

Exviera и

Резултат от лечението1омбитасвир/паритапревир/ритонави р с RBV за 12 седмици

 

n/N

%

95% CI

Всички SVR12

456/473

96,4

94,7; 98,1

HCV генотип 1a

308/322

95,7

93,4; 97,9

HCV генотип 1b

148/151

98,0

95,8; 100,0

Резултат за пациенти без SVR12

 

 

 

ВН по време на лечениетоa

1/473

0,2

 

Рецидив

7/463

1,5

 

Другоb

9/473

1,9

 

a.Потвърдена HCV ≥ 25 IU/ml след HCV РНК < 25 IU/ml по време на лечението, потвърдено 1

log10 IU/ ml повишение на HCV РНК от най-ниската точка, или персистираща HCV РНК ≥ 25 IU/ ml при поне 6 седмично лечение.

b.Друго включва ранно спиране на лекарството, което не се дължи на вирусологичен неуспех и липсващи HCV РНК стойности в прозореца на SVR12.

Няма участници с HCV генотип 1b инфекция, претърпели неуспех на лечението и един участник с HCV генотип 1b инфекция е получил рецидив.

PEARL-III – нелекувани досега участници с генотип 1b

PEARL-III е рандомизирано, глобално мултицентрово, двойносляпо, контролирано изпитване, проведено при 419 нелекувани възрастни с хронична инфекция с висуса на хепатит С с генотип 1b , без цироза. Участниците са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир, с или без рибавирин за 12 седмично лечение.

Лекуваните участници (N=419) са били със средна възраст 50 години (диапазон: 19 до 70); 45,8% мъже; 4,8% чернокожи; 16,5% са имали индекс на телесната маса най-малко 30 kg/m2; 9,3% са имали анамнеза за депресия или биполярно разстройство; 79,0% са имали генотип IL28B non-CC; 73,3% са имали изходни нива на HCV РНК поне 800 000 IU/ml; 20,3% са имали портална фиброза (F2) и 10,0% са имали мостова фиброза (F3).

Таблица 8 показва степените на SVR12 за генотип 1b-инфектирани, нелекувани участници, получавали Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без рибавирин, в продължение на 12 седмици, в PEARL III. В това проучване Exviera и омбитасвир/ паритапревир/ритонавир без рибавирин са имали сходни степени на SVR12 (100%) в сравнение с Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир с рибавирин (99,5%).

Таблица 8. SVR12 за генотип 1b-инфектирани, нелекувани досега участници в PEARL III

 

Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир за 12

Резултат от

 

 

седмици

 

 

 

с RBV

 

 

без RBV

лечението

 

 

 

 

n/N

%

95% CI

n/N

%

95% CI

 

 

 

 

 

 

 

Общ SVR12

209/210

99,5

98,6; 100.0

209/209

98,2, 100,0

 

 

 

 

 

 

Резултат за пациенти без SVR12

 

 

 

 

 

ВН по време на

1/210

0,5

 

0/209

 

лечението

 

 

 

 

 

 

 

 

Рецидив

0/210

 

0/209

 

Друго

0/210

 

0/209

 

PEARL-IV– нелекувани досега участници с генотип 1a

PEARL-IV е рандомизирано, глобално мултицентрово, двойносляпо, контролирано изпитване, проведено при 305 нелекувани възрастни с генотип 1а хронична хепатит C вирусна инфекция, без цироза. Участниците са рандомизирани в съотношение 1:2 да получават Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без рибавирин, за 12 седмичнолечение.

Лекуваните участници (N=305) са били на средна възраст 54 години (диапазон: 19 до 70); 65,2% мъже; 11,8% чернокожи; 19,7% са били с индекс на телесната маса най-малко 30 kg/m2; 20,7% са имали анамнеза за депресия или биполярно разстройство; 69,2% са имали генотип IL28B non -CC; 86,6% са имали изходни нива на HCV РНК поне 800 000 IU/ml; 18,4% са имали портална фиброза (F2) и 17,7% са имали мостова фиброза (F3).

Таблица 9 показва SVR12 за генотип 1а-инфектирани, нелекувани досега участници, получавали Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без рибавирин, в продължение на 12 седмици, в PEARL IV. Exviera и омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир без рибавирин има не по-малък ефект от xviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир с рибавирин.

Таблица 9. SVR12 за генотип 1а-инфектирани, нелекувани досега участници в PEARL IV

 

Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир за 12

Резултат от

 

 

седмици

 

 

 

С RBV

 

Без RBV

лечението

 

 

 

n/N

%

95% CI

n/N

%

95% CI

 

 

 

 

 

 

 

Общ SVR12

97/100

97,0

93,7; 100,0

185/205

90,2

86,2; 94,3

Резултат за пациенти без SVR12

 

 

 

 

 

ВН по време на

1/100

1,0

 

6/205

2,9

 

лечението

 

 

 

 

 

 

Рецидив

1/98

1,0

 

10/194

5,2

 

Друго

1/100

1,0

 

4/205

2,0

 

 

 

 

 

 

 

GARNET – участници с генотип 1b, нелекувани досега, без цироза.

Дизайн: открито, с едно рамо, глобално многоцентрово

Лечение: Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир за 8 седмици

Лекуваните участници (N=166) са били на средна възраст 53 години (обхват: 22 до 82); 56,6% са жени; 3,0% са азиатци; 0,6% са чернокожи; 14,5% са имали индекс на телесна маса поне 30 kg на m2; 68,5% са имали генотип IL28B non-CC; 7,2% са имали изходни нива на HCV РНК поне 6 000 000 IU на ml; 9% са имали напреднала фиброза (F3) и 98,2% са били инфектирани с HCV генотип 1b (един участник е имал инфекция с генотип 1a, 1d и 6).

Таблица 10. SVR12 за инфектирани с генотип 1b нелекувани досега участници без цироза

 

Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир за 8 седмици

 

n/N (%)

SVR12

160/163 (98,2)

95% CIa

96,1, 100,0

F0-F1

138/139 (99,3)b

F2

9/9 (100)

 

 

F3

13/15 (86,7)c

a.Изчислено чрез нормалното приближение на биномно разпределение

b.1 пациент е прекратил участието си поради неспазване на лечението

c.Рецидив при 2/15 пациенти (потвърдена HCV РНК ≥ 15 IU/ml след лечението преди или по време на SVR12 прозореца при участници с HCV РНК < 15 IU/ml при последното наблюдение при поне 51-дневно лечение).

Клинични изпитвания при възрастни вече лекувани с пегинтерферон+рибавирин

SAPPHIRE-II – участници с генотип 1, вече лекувани с пегинтерферон+рибавирин

SAPPHIRE-II е рандомизирано, глобално мултицентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване, проведено при 394 участници с генотип 1 хронична хепатит C вирусна инфекция, без цироза, които не са постигнали SVR при предшестващо лечение с pegIFN/RBV. Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир в комбинация с рибавирин са прилагани в продължение на 12-седмици. Участниците, рандомизирани към рамото на плацебо, са получавали плацебо в продължение на 12 седмици, след което са получавали Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир в комбинация с рибавирин в продължение на 12 седмици.

Лекуваните участници (N=394) са били на средна възраст 54 години (диапазон: 19 дo 71); 49,0% са били с нулев отговор към предходно лечение с pegIFN/RBV; 21,8/% са били с частичен отговор към предходно лечение с pegIFN/RBV; и 29,2% са с предходен рецидив към pegIFN/RBV; 57,6% мъже; 8,1% чернокожи; 19,8% с индекс на телесната маса поне 30 kg/m2; 20,6% са имали анамнеза за депресия или биполярно разстройство; 89,6% са имали генотип IL28B non-CC; 87,1% са имали изходни нива на HCV РНК поне 800 000 IU/ml; 17,8% са имали портална фиброза (F2) и 14,5% са имали мостова фиброза (F3); 58,4% са били с HCV генотип 1a инфекция; 41,4% са имали HCV генотип 1b инфекция.

Таблица 11 показва степените на SVR12 за генотип 1-инфектирани участници, с предходно лечение, получавали Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир в комбинация с рибавирин в продължение на 12 седмици в SAPPHIRE-II.

Таблица 11. SVR12 за инфектирани с генотип 1, лекувани преди участници с пегинтерферон+рибавирин в SAPPHIRE-II

 

 

Exviera и

 

 

омбитасвир/паритапревир/ритонавир с

Резултат от лечението

 

RBV за 12 седмици

n/N

%

 

95% CI

Общ SVR12

286/297

96,3

 

94,1; 98,4

HCV генотип 1a

166/173

96,0

 

93,0; 98,9

С предходен нулев отговор към

83/87

95,4

 

91,0; 99,8

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

С предходен частичен отговор към

36/36

 

100,0; 100,0

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

С предходен рецидив към

47/50

94,0

 

87,4, 100,0

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

HCV генотип 1b

119/123

96,7

 

93,6; 99,9

С предходен нулев отговор към

56/59

94,9

 

89,3; 100,0

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

С предходен частичен отговор към

28/28

 

100,0; 100,0

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

С предходен рецидив към

35/36

97,2

 

91,9; 100,0

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

Резултат за участници без SVR12

 

 

 

 

ВН по време на лечението

0/297

 

 

Рецидив

7/293

2,4

 

 

Друго

4/297

1,3

 

 

При нито един от участниците с HCV инфекция генотип 1b, лекувани преди, не се е наблюдавал вирусологичен неуспех, като само при двама участници се появава рецидив.

PEARL-II – участници с генотип 1b, вече лекувани с пегинтерферон+рибавирин

PEARL-II е рандомизирано, глобално мултицентрово, отворено изпитване, проведено сред 179 възрастни с генотип 1b хронична хепатит C вирусна инфекция, без цироза, които не са постигнали SVR при предшестващо лечение с pegIFN/RBV. Участниците са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без рибавирин, за 12 седмично лечение.

Лекуваните участници (N=179) са били на средна възраст 57 години (диапазон: 26 дo 70); 35,2% са били с нулев отговор към предходно лечение с pegIFN/RBV; 28,5% са били с частичен отговор към предходно лечение с pegIFN/RBV; и 36,3% са с предходен рецидив към pegIFN/RBV; 54,2% мъже; 3,9% чернокожи; 21,8% с индекс на телесната маса поне 30 kg/m2; 12,8% са имали анамнеза за депресия или биполярно разстройство; 90,5% са имали генотип IL28B non-CC; 87,7% са имали изходни нива на HCV РНК поне 800 000 IU/ml; 17,9% са имали портална фиброза (F2) и 14,0% са имали мостова фиброза (F3).

Таблица 12 показва SVR12 за генотип 1b-инфектирани участници, с предходно лечение, получавали Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир в комбинация с или без рибавирин, в продължение на 12 седмици, в PEARL II. В това проучване Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир без рибавирин са имали сходни нива на SVR12 (100%), в сравнение с Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир с рибавирин (96,6%).

Таблица 12. SVR12 за инфектирани с генотип 1b, лекувани преди с пегинтерферон+рибавирин участници в PEARL II

 

Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир за

Резултат от лечението

 

 

12 седмици

 

 

С RBV

 

 

Без RBV

 

 

 

 

 

 

n/N

%

95% CI

n/N

%

95% CI

Overall SVR12

86/88

97,7

94,6; 100,0

91/91

95,9; 100,0

С предходен нулев отговор

30/31

96,8

90,6; 100,0

32/32

89,3; 100,0

към pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

С предходен частичен

24/25

96,0

88,3; 100,0

26/26

87,1; 100,0

отговор към pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

С предходен рецидив към

32/32

89,3; 100,0

33/33

89,6; 100,0

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Резултат за участници без SVR12

 

 

 

 

 

ВН по време на

0/88

 

0/91

 

лечението

 

 

 

 

 

 

Рецидив

0/88

 

0/91

 

Друго

2/88

2,3

 

0/91

 

Клинични изпитвания при участници с компенсирана цироза

TURQUOISE-II– участници с генотип 1, с компенсирана цироза, нелекувани досега или вече лекувани с пегинтерферон+рибавирин

TURQUOISE-II е рандомизирано, глобално мултицентрово, отворено изпитване, проведено изключително при 380 инфектирани с генотип 1 участници с компенсирана цироза (Child-Pugh A), нелекувани досега или които не са постигнали SVR при предишно лечение с pegIFN/RBV. Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир в комбинация с рибавирин са прилагани в продължение на 12 или 24 седмици на лечение.

Лекуваните участници (N=380) са на средна възраст 58 години (диапазон: 21 дo 71); 42,1% не са лекувани преди; 36,1% са били с нулев отговор към предходно лечение с pegIFN/RBV; 8,2% са били с частичен отговор към предходно лечение с pegIFN/RBV, 13,7% са с предходен рецидив към pegIFN/RBV; 70,3% мъже; 3,2% чернокожи; 28,4% с индекс на телесната маса поне

30 kg/m2; 14,7% са имали брой на тромбоцитите по-малък от 90 x 109/l; 49,7% са били с хемоглобин по-малко от 40 g/l; 86,1% са имали изходни нива на HCV РНК поне 800 000 IU/ml; 81,8% са имали генотип IL28B non-CC; 24,7% са имали анамнеза за депресия или биполярно разстройство; 68,7% са били с генотип 1a HCV инфекция, 31,3% са били с генотип 1b HCV инфекция.

Таблица 13 показва степените на SVR12 за генотип 1b-инфектирани участници, с компенсирана цироза, нелекувани или лекувани преди с pegIFN/RBV.

Таблица 13. SVR12 за генотип 1-инфектирани участници с компенсирана цироза, нелекувани или лекувани преди с pegIFN/RBV

 

Резултат от лечението

Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир с

 

 

 

 

 

RBV

 

 

 

 

 

12 седмици

 

24 седмици

 

 

 

n/N

%

CIa

n/N

%

CIa

 

 

Общ SVR12

191/208

91,8

87,6; 96,1

166/172

96,5

93,4; 99,6

 

 

HCV генотип 1a

124/140

88,6

83,3; 93,8

115/121

95,0

91,2; 98,9

 

 

Нелекувани преди

59/64

92,2

 

53/56

94,6

 

 

 

С предходен нулев

40/50

80,0

 

39/42

92,9

 

 

 

отговор към

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

11/11

 

10/10

 

 

 

С предходен частичен

 

 

 

 

отговор към

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

14/15

93,3

 

13/13

 

 

 

С предходен рецидив

 

 

 

 

към pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV генотип 1b

67/68

98,5

95,7; 100

51/51

93,0, 100

 

 

Нелекувани преди

22/22

 

18/18

 

 

 

С предходен нулев

25/25

 

20/20

 

 

 

отговор към

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

85,7

 

 

 

 

С предходен частичен

 

 

 

 

отговор към

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

14/14

 

10/10

 

 

 

С предходен рецидив

 

 

 

 

към pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

Резултат за участници

 

 

 

 

 

 

 

 

без SVR12

 

 

 

 

 

 

 

 

ВН по време на

1/208

0,5

 

3/172

1,7

 

 

 

лечението

 

 

 

 

 

 

 

 

Рецидив

12/203

5,9

 

1/164

0,6

 

 

 

Друго

4/208

1,9

 

2/172

1,21

 

 

a.97,5% доверителен интервал е използван за първичните крайни точки за ефикасност (обща степен на SVR12); 95% доверителен интервал е използван за допълнителни крайни точки за ефикасност (степени на SVR12 при участници, съответно инфектирани с HCV генотип 1a и 1b).

Честотата на рецидив при пациенти с GT1a цироза, спрямо изходните нива на лабораторни показатели, е представена в таблица 13.

Таблица 14. TURQUOISE-II: Честота на рецидив при пациенти с инфекция с генотип 1а и компенсирана цироза след 12 или 24 седмици лечение спрямо изходните нива на лабораторните показатели

 

Exviera и

Exviera и

 

омбитасвир/паритапревир/ритонавир

омбитасвир/паритапревир/ритонавир

 

с RBV

без RBV

 

12-седмично рамо

24-седмично рамо

Брой

отговорили

 

 

пациенти в

 

 

края на

 

 

лечението

 

 

АФП

* < 20 ng/mL, тромбоцити ≥ 90 x 109/L И

албумин ≥ 35 g/l преди лечението

Да (за

1/87 (1%)

0/68 (0%)

трите

 

 

параметъра,

 

 

изброени

 

 

по-горе)

 

 

Не (за

10/48 (21%)

1/45 (2%)

нито един

 

 

параметър,

 

 

изброен по-

 

 

горе)

 

 

*АФП= серумен алфа-фетопротеин

При участници с благоприятни изходни нива и на трите лабораторни показателя (АФП < 20 ng/mL, тромбоцити ≥ 90 x 109/L и албумин ≥ 35 g/l), честотата на рецидив е сходна при тези, лекувани в продължение на 12 или 24 седмици.

TURQUOISE-III: клинично изпитване при генотип 1b-инфектирани участници с цироза без

RBV

TURQUOISE-III е отворено, многоцентрово изпитване фаза 3b с едно рамо за оценка на ефикасността и безопасността на Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир (без рибавирин), прилагани за 12 седмици при възрастни с HCV генотип 1b инфекция, нелекувани преди или лекувани с pegIFN/RBV.

60 пациенти са рандомизирани и лекувани, и 60/60 (100%) са постигнали SVR12. Основните характеристики са показани по-долу.

Таблица 15. Основни демографски особености в TURQUOISE-III

Характеристики

N = 60

Възраст, медиана (диапазон) години

60.5 (26-78)

Мъжки пол, n (%)

37 (61)

Генотип IL28B non-CC, n (%)

50 (83)

Преди лечение за HCV:

 

Нелекувани досега, n (%)

27 (45)

Peg-IFN + RBV, n (%)

33 (55)

Изходно ниво на албумин, медиана g/L

40.0

< 35, n (%)

10 (17)

≥ 35, n (%)

50 (83)

Изходно ниво на брой на тромбоцитите,

132.0

медиана ( 109/L)

 

< 90, n (%)

13 (22)

90, n (%)

47 (78)

Сборен анализ на клиничните изпитвания

Стабилност на отговора

Общо 660 участници, в клинични изпитвания фази 2 и 3, са имали резултати за HCV РНК за двата момента на отчитане SVR12 и SVR24. Сред тези участници, предвижданата положителна стойност при SVR12 за SVR24 е била 99,8%.

Сборен анализ за ефикасност

В клинични проучвания фаза 3, 1 075 участници (включително 181 с компенсирана цироза) са получили режим на лечение (вж. точка 4.2). Таблица 16 показва степените на SVR за тези участници.

При участниците, получавали препоръчаната схема, 97% са постигнали SVR като цяло (сред тях 181 участници с компенсирана цироза са постигнали 97% SVR), докато 0,5% са получили вирусологичен пробив и 1,2% са получили рецидив след лечението.

Таблица 16. Честота на SVR12 за препоръчаните схеми на лечение при популация пациенти

 

HCV Генотип 1b

HCV Генотип 1a

 

Exviera и

 

Exviera и

 

омбитасвир/паритапревир/рит

омбитасвир/паритапревир/рито

 

онавир

 

навир с RBV

 

Без цироза

 

С

Без цироза

С

 

 

компенсирана

 

компенсирана

 

 

цироза

 

цироза

Продължителност

 

 

 

 

12 седмици

12 седмици

12 седмици

24 седмици

на лечението

 

 

 

 

 

Нелекувани преди

100%

100%

(27/27)

96% (403/420)

95% (53/56)

 

(210/210)

 

 

 

 

Лекувани преди с

100% (91/91)

100%

(3/3)

96% (166/173)

95% (62/65)

pegIFN+RBV

 

 

 

 

 

Предходен

100% (33/33)

100%

(3/3)

94% (47/50)

100% (13/13)

рецидив

 

 

 

 

 

Предходен

100% (26/26)

100%

(5/5)

100% (36/36)

100% (10/10)

частичен отговор

 

 

 

 

 

Предходен нулев

100% (32/32)

100%

(7/7)

95% (83/87)

93% (39/42)

отговор

 

 

 

 

 

Друго неуспешно

100%

(18/18)+

лечение с

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

ОБЩО

100%

100%

(60/60)

96% (569/593)

95% (115/121)

 

(301/301)

 

 

 

 

+Друго неуспешно лечение с pegIFN/RBV включва недостатъчно документирана липса на

отговор, рецидив/пробив или друго неуспешно лечение с pegIFN.

 

Въздействие на коригирането на дозата рибавирин върху вероятността на SVR

В клинични проучвания фаза 3, 91,5% от участниците не са имали нужда от коригиране на дозата рибавирин, по време на лечението. При 8,5% от участниците, които са имали нужда от коригиране на дозата рибавирин по време на лечението, степента на SVR (98,5%) е била сравнима с тази на участниците, които са запазили началната доза рибавирин по време на лечението.

Клинично изпитване при участници с инфекция с HCV генотип 1 /HIV-1 коинфекция

В едно открито клинично изпитване (TURQUOISE-I) са оценявани безопасността и ефикасността при 12 или 24 седмици на лечение с Exviera и омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир и рибавирин при 63 участници с хроничен хепатит C генотип 1, инфектирани едновременно с HIV-1. Вижте точка 4.2 за препоръките за дозиране при участници, инфектирани едновременно с HCV/HIV-1. Участниците са на стабилна HIV-1 антиретровирусна терапия (АРТ) със схема на лечение, включваща ритонавир-подсилени атазанавир или ралтегравир, прилагани едновременно с основна терапия от тенофовир плюс емтрицитабин или ламивудин.

Лекуваните участници (N = 63) са с медиана на възрастта 51 години (граници: 31 до 69); 24% от участниците са чернокожи; 81% от участници имат генотип IL28B non-CC; 19% от участниците имат компенсирана цироза; 67% от участници не са лекувани дотогава за HCV; при 33% от участниците предишното лечение с pegIFN/RBV е неуспешно; 89% от участниците имат инфекция с HCV генотип 1a.

Таблица 17 показва честотата на SVR12 при участници с HCV генотип 1 инфекция и HIV-1

коинфекция, в TURQUOISE-I.

Таблица 17. SVR12 при участници, коинфектирани с HIV-1, в TURQUOISE-I

 

Рамо A

Рамо B

Крайна точка

12 Седмици

24 Седмици

N = 31

N = 32

SVR12, n/N (%) [95% CI]

29/31 (93.5) [79.3,

29/32 (90.6) [75.8,

 

98.2]

96.8]

Резултат при лица, непостигнали

 

 

SVR12

 

 

Вирусологичен неуспех по време на

лечениеa

 

 

Рецидив след лечението

2а

Други

a.Тези случаи на вирусологичен неуспех изглежда са в резултат на повторна инфекция въз основа на изходните анализи и пробите за вирусологичен неуспех

ВTURQUOISE-I, нивата на SVR12 при участници, коинфектирани сHCV/HIV-1, съответства на SVR12 в клиничните изпитвания фаза 3 приучастници, инфектирани само с HCV. 7 от 7 участника с инфекция с генотип 1b и 51 от 56 участника с инфекция с генотип 1a постигат SVR12. Пет от 6 участника с компенсирана цироза във всяко рамо постигат SVR12.

Клинично изпитване при реципиенти на чернодробна трансплантация

В проучването CORAL-1, в продължение на 24 седмици е изследвана безопасността и ефикасността на Exviera и омбитасвир/паритапревир/ритонавир с рибавирин при 34 реципиенти с чернодробна трансплантация, инфектирани с HCV генотип 1, които при включване в проучването са най-малко 12 месеца след трансплантацията. Дозата на рибавирин е индивидуализирана по преценка на изследователя, като повечето от пациентите са получавали 600 до 800 mg дневно като начална доза и повечето пациенти са получавали същата доза от 600 до 800 mg на ден в края на лечението.

Включени са 34 участници (29 с инфекция с HCV генотип 1a и 5 с инфекция с HCV генотип 1b), които не са получавали лечение за HCV инфекция след трансплантацията и са имали METAVIR скор за фиброза от F2 или по-малко. 33 от 34-те участника (97,1%) са постигнали SVR12 (96,6% при участниците с инфекция с генотип 1a и 100% при участниците с инфекция с генотип 1b). Един участникс инфекция с HCV генотип 1a е получил рецидив след лечението.

Клинично изпитване при пациенти, получаващи хронична опиоид-заместителна терапия

В едно открито многоцентрово проучване фаза 2 с едно рамо, 38 участници нелекувани дотогава или лекувани с pegIFN/RBV, с инфекция с генотип 1 без цироза, , които са били на стабилни дози метадон (N=19) или бупренорфин с или без налоксон (N=19), са получавали Exviera в комбинация с омбитасвир/паритапревир/ритонавир и рибавирин в продължение на 12 седмици. Лекуваните учасници са били на средна възраст51 години (граници: 26 до 64); 65,8% са били мъже и 5,3% са чернокожи. Повечето (86,8%) са имали изходни нива на HCV РНК най- малко 800 000 IU/mL и мнозинството (84,2%) са били с генотип 1a инфекция; 68,4% са били IL28B non-CC генотип; 15,8% са били с портална фиброза (F2) и 5,3% са били с мостова фиброза (F3); 94,7% не са лекувани дотогава с лечение за HCV.

Като цяло, 37 (97,4%) от 38 участници са достигалиSVR12. Никой от участниците не е имал вирусологичен неуспех по време на лечението или рецидив.

Педиатрична популация