Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eylea (aflibercept) – кратка характеристика на продукта - S01LA05

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоEylea
ATC кодS01LA05
Веществоaflibercept
ПроизводителBayer AG

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Eylea 40 mg/ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

1 ml инжекционен разтвор съдържа 40 mg афлиберцепт (aflibercept)*.

Една предварително напълнена спринцовка съдържа 90 микролитра, отговарящи на 3,6 mg афлиберцепт. Това осигурява използваемо количество за доставяне на единична доза от 50 микролитра, съдържащи 2 mg афлиберцепт.

*Фузионен протеин, съставен от части от извънклетъчните домейни на рецептори 1 и 2 за човешки съдов ендотелен растежен фактор VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), свързани с Fc-частта на човешки IgG1, и произведен в К1 клетки от яйчник на китайски хамстер (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекция)

Разтворът е бистър, безцветен до бледожълт и изоосмотичен.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Eylea е показан при възрастни за лечение на

неоваскуларна (влажна) възрастовообусловена дегенерация на макулата (ВДМ) (вж. точка 5.1),

зрително увреждане, дължащо се на оток на макулата, вследствие на оклузия на ретинална вена (ОРВ) (оклузия на разклонение на ретинална вена (ОРРВ) или оклузия на централната ретинална вена (ОЦРВ)) (вж. точка 5.1),

зрително увреждане, дължащо се на диабетен макулен едем (ДМЕ) (вж. точка 5.1),

зрително увреждане, дължащо се на миопична хороидална неоваскуларизация (миопична ХНВ) (вж. точка 5.1).

4.2Дозировка и начин на приложение

Eylea е само за интравитреално инжектиране.

Eylea трябва да се прилага само от лекар специалист с опит в приложението на интравитреални инжекции.

Дозировка

Влажна ВДМ

Препоръчителната доза за Eylea е 2 mg афлиберцепт, отговарящи на 50 микролитра.

Лечението с Eylea започва с една инжекция месечно в три последователни дози, последвани от една инжекция на всеки два месеца. Няма изискване за мониториране между отделните инжекции.

След първите 12 месеца на лечение с Eylea и въз основа на зрителни и/или анатомични резултати, интервалът между приложенията може да бъде удължен, като например с лечение и продължаване на схемата на прилагане, при което интервалите на лечение се удължават постепенно до достигане на стабилни зрителни и/или анатомични резултати; въпреки това, няма достатъчно данни, за да се направи заключение относно продължителността на тези интервали. Ако зрителните и/или анатомичните резултати се влошат, интервалът на лечение трябва да бъде съответно намален.

Поради тази причина, графикът за мониториране трябва да се определи от лекуващия лекар и може да е на по-малки интервали от графика на инжекциите.

Оток на макулата вследствие на ОРВ (ОРРВ или ОЦРВ)

Препоръчителната доза на Eylea е 2 mg афлиберцепт, отговарящи на 50 микролитра. След първата инжекция лечението се прилага ежемесечно. Интервалът между две дози не трябва да бъде по-кратък от един месец.

Ако зрителните и анатомичните резултати показват, че пациентът не се повлиява положително от продължаване на лечението, приложението на Eylea трябва да се преустанови.

Ежемесечното лечение продължава до достигане на максимална зрителна острота и/или не са налице признаци за активност на заболяването. Може да са необходими три или повече последователни месечни инжекции.

Лечението може да продължи с постепенно удължаване на интервалите, за да се поддържат стабилни зрителни и/или анатомични резултати, въпреки че няма достатъчно данни, за да се направи заключение за продължителността на интервалите. Ако зрителните и/или анатомични резултати се влошат, интервала на лечението трябва съответно да се намали.

Графикът на проследяване и схемата на лечение трябва да се определят от лекуващия лекар въз основа на отговора на отделния пациент.

Проследяването за активност на заболяването може да включва клиничен преглед, изследване на функционалните показатели или образни техники (напр. оптична кохерентна томография или флуоресцентна ангиография).

Диабетен макулен едем

Препоръчителната доза Eylea е 2 mg афлиберцепт, еквивалентни на 50 микролитра.

Лечението с Eylea се започва с една инжекция месечно за пет последователни дози, и се продължава с една инжекция на всеки два месеца. Няма изискване за мониториране между инжекциите.

След първите 12 месеца на лечение с Eylea и въз основа на зрителните и/или анатомични резултати, интервалът между приложенията може да бъде удължен, като например с лечение и продължаване на схемата на прилагане, при което интервалите на лечение се удължават постепенно до достигане на стабилни зрителни и/или анатомични резултати; въпреки това, няма достатъчно данни, за да се направи заключение относно продължителността на тези интервали. Ако зрителните и/или анатомичните резултати се влошат, интервалът на лечение трябва да бъде съответно намален.

Поради тази причина, графикът за мониториране трябва да се определи от лекуващия лекар и може да е на по-малки интервали от графика на инжекциите.

В случай че зрителните и анатомичните резултати сочат, че пациентът няма полза от продължаване на лечението, приложението на Eylea трябва да се преустанови.

Миопична хороидална неоваскуларизация

Препоръчителната доза Eylea е единична интравитреална инжекция на 2 mg афлиберцепт, еквивалентни на 50 микролитра.

Може да се приложат допълнителни дози, ако зрителните и/или анатомичните резултати показват, че заболяването персистира. Рецидивите трябва да се приемат като нова проява на заболяването.

Графикът за наблюдение трябва да се определи от лекуващия лекар.

Интервалът между две дози не трябва да бъде по-кратък от един месец.

Специални популации

Чернодробно и/или бъбречно увреждане

Не са провеждани конкретни проучвания с Eylea при пациенти с чернодробно и/или бъбречно увреждане.

Наличните данни не предполагат нужда от корекция на дозата на Eylea при тези пациенти (вж. точка 5.2).

Популация в старческа възраст

Не са необходими специални съображения. Има ограничен опит при пациенти на възраст над 75 години с ДМЕ.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Eylea при деца и юноши не са установени. Няма съответна употреба на Eylea в педиатричната популация за показанията влажна ВДМ, ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ и миопична ХНВ.

Начин на приложение

Интравитреалните инжекции трябва да се извършват съгласно медицинските стандарти и приложимите ръководства от лекар специалист с опит в приложението на интравитреални инжекции. По принцип трябва да се осигури адекватна анестезия и асептика, включително локално широкоспектърно микробицидно средство (напр. повидон йод, нанесен върху кожата около очите, клепачите и очната повърхност). Препоръчват се хирургична дезинфекция на ръцете, стерилни ръкавици, стерилна покривка и стерилен спекулум за клепачи (или еквивалент).

Инжекционната игла трябва да се въведе 3,5-4,0 mm зад лимба в стъкловидното тяло, като се избягва хоризонталния меридиан и се насочва към центъра на очната ябълка. Тогава се въвежда инжекционният обем от 0,05 ml; при последващите инжекции, инжекционното място на склерата трябва да се сменя.

Непосредствено след интравитреално инжектиране пациентите трябва да се следят за повишаване на вътреочното налягане. Подходящото проследяване може да включва проверяване на перфузията на оптичния диск или тонометрия. Трябва да има на разположение стерилно оборудване за парацентеза при необходимост.

След интравитреално инжектиране пациентите трябва да се инструктират да съобщават незабавно за всякакви симптоми, насочващи към ендофталмит (напр. болка в окото, зачервяване на окото, фотофобия, замъглено зрение).

Всяка предварително напълнена спринцовка трябва да се използва за лечение само на едно око.

Предварително напълнената спринцовка съдържа повече от препоръчителната доза от 2 mg афлиберцепт. Не трябва да се използва целия напълнен обем на спринцовката (90 микролитра). Излишното количество трябва да се отстрани преди инжектиране.

Инжектирането на целия обем на предварително напълнената спринцовка може да доведе до предозиране. За да се отстранят въздушните мехурчета заедно с излишния лекарствен продукт, бавно натиснете буталото, докато цилиндричната основа на свода на буталото се изравни с черната линия за дозиране на спринцовката (еквивалентно на 50 микролитра, т.е. 2 mg афлиберцепт).

След инжектиране неизползвания продукт трябва да се изхвърли.

За работа с лекарствения продукт преди приложение, вижте точка 6.6.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество афлиберцепт или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Активна очна или околоочна инфекция или съмнение за такава. Активно тежко вътреочно възпаление.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Интравитреални реакции, свързани с инжекцията

Интравитреалните инжекции, включително тези с Eylea, се свързват с ендофталмит, вътреочно възпаление, регматогенно отлепване на ретината, разкъсване на ретината и ятрогенна травматична катаракта (вж. точка 4.8). При прилагане на Eylea винаги трябва да се използват подходящи асептични техники на инжектиране. В допълнение, пациентите трябва да се проследяват през седмицата след инжектирането, което би позволило ранно лечение, ако възникне инфекция. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно за всякакви симптоми, насочващи към ендофталмит или някое от посочените по-горе събития.

Повишения на вътреочното налягане са наблюдавани в рамките на 60 минути след интравитреално инжектиране, включително с Eylea (вж. точка 4.8). Специални предпазни мерки са необходими при пациенти с недобре контролирана глаукома (да не се инжектира Eylea, докато вътреочното налягане е ≥ 30 mmHg). Ето защо при всички случаи трябва да се проследяват и да се лекуват по подходящ начин както вътреочното налягане, така и перфузията на оптичния диск.

Имуногенност

Тъй като е терапевтичен протеин, при Eylea съществува вероятност за имуногенност (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всякакви признаци или симптоми на вътреочно възпаление, напр. болка, фотофобия или зачервяване, което може да е клиничен признак, обясним със свръхчувствителност.

Системни ефекти Системни нежелани събития, включително извъночни кръвоизливи и артериални

тромбоемболични събития, са съобщавани след интравитреално инжектиране на инхибитори на VEGF и има теоретичен риск, че те може да са свързани с инхибирането на VEGF. Има ограничени данни за безопасността при лечение на пациенти с ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ или миопична ХНВ с анамнеза за инсулт или преходни исхемични атаки, както и за инфаркт на

миокарда в рамките на последните 6 месеца. Такива пациенти трябва да се лекуват с повишено внимание.

Други

Както при другите интравитреални анти-VEGF лечения за ВДМ, ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ и миопична ХНВ, в сила са и следните положения:

Безопасността и ефикасността на лечението с Eylea, прилаган едновременно и на двете очи, не са проучвани систематично (вж. точка 5.1). Ако билатералното лечение се провежда по едно и също време, това може да доведе до повишена системна експозиция, което може да повиши риска от системни нежелани събития.

Едновременна употреба с други анти-VEGF (съдов ендотелен растежен фактор).

Липсват данни за едновременното използване на Eylea с други анти-VEGF лекарствени продукти (за системно или вътреочно приложение).

Рисковите фактори, свързани с развитието на разкъсване на пигментния епител на ретината след анти-VEGF терапия за влажна ВДМ, включват обширно и/или високо отлепване на пигментния епител на ретината. При започване на терапия с Eylea е необходимо повишено внимание при пациенти с тези рискови фактори за разкъсване на пигментния епител на ретината.

Лечението трябва да бъде преустановено при пациенти с регматогенно отлепване на ретината или стадий 3 или 4 макулни дупки.

В случай на разкъсване на ретината, приложението на дозата трябва да бъде прекратено и лечението не трябва да се възобновява преди адекватно възстановяване на разкъсването.

Дозата не трябва да се прилага и лечението не трябва да се възобновява по-рано от следващото планирано приложение в случай на:

намаляване на най-добре коригираната зрителна острота (BCVA) с ≥30 букви в сравнение с последната оценка на зрителната острота

субретинална хеморагия, включваща центъра на фовеята, или, ако размерът на кръвоизлива е ≥50% от общия размер на лезията.

Дозата не трябва да се прилага в рамките на предходните или следващите 28 дни, в случай на извършена или планирана вътреочна хирургична интервенция.

Eylea не трябва да се използва по време на бременност, освен ако потенциалната полза не надхвърля потенциалния риск за плода (вж. точка 4.6).

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение и най-малко 3 месеца след последното интравитреално инжектиране на афлиберцепт (вж. точка 4.6).

Има ограничен опит с лечението на пациенти с исхемична ОЦРВ и ОРРВ. При пациенти с клинични признаци на необратима исхемична загуба на зрителната функция лечение не се препоръчва.

Популации с ограничени данни

Има ограничен опит с лечението на пациенти с ДМЕ вследствие на диабет тип I или при пациенти с диабет с HbA1c над 12% или пролиферативна диабетна ретинопатия.

Eylea не е проучван при пациенти с активни системни инфекции или при пациенти със съпътстващи очни нарушения като отлепване на ретината или макулна дупка. Освен това няма опит с лечение с Eylea при пациенти с диабет с неконтролирана хипертония. Тази липса на информация трябва да се има предвид от лекаря при лечение на такива пациенти.

Няма опит при лечение на миопична ХНВ с Eylea при пациенти, които не са от азиатски произход, пациенти които преди са били подложени на лечение на миопична ХНВ и пациенти с екстрафовеални лезии.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействията.

Едновременното приложение на фотодинамична терапия (PDT) с вертепорфин и Eylea не е проучвано и по тази причина не е установен профил на безопасност.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на

лечение и най-малко 3 месеца след последното интравитреално инжектиране на афлиберцепт

(вж. точка 4.4).

Бременност Липсват данни за употребата на афлиберцепт при бременни жени.

Проучванията при животни показват ембрио-фетална токсичност (вж. точка 5.3).

Въпреки че системната експозиция след очно приложение е много ниска, Eylea не трябва да се използва по време на бременност, освен ако потенциалната полза не надхвърля потенциалния риск за плода.

Кърмене Не е известно дали афлиберцепт се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето.

Eylea не се препоръчва по време на кърмене. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, или да не се приложи терапия с Eylea, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет Резултатите от проучванията при животни с висока системна експозиция показват, че

афлиберцепт може да наруши фертилитета и при мъжките, и при женските (вж. точка 5.3). Подобни ефекти не се очакват след очно приложение с много ниска системна експозиция.

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Инжектирането с Eylea повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини, поради възможни временни зрителни смущения, свързани или с инжекцията или с очния преглед. Пациентите не трябва да шофират или да работят с машини, докато зрителната им функция не се възстанови в достатъчна степен.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Популацията за безопасност в осемте проучвания фаза III се състои от общо 3 102 пациенти. От тях 2 501 пациенти са лекувани с препоръчителната доза от 2 mg.

Сериозни очни нежелани реакции в изследваното око, свързани с процедурата на инжектиране, са възникнали при по-малко от 1 на 1 900 интравитреални инжекции на Eylea и са включвали слепота, ендофталмит, отлепване на ретината, травматична катаракта, катаракта, кръвоизлив в стъкловидното тяло, отлепване на стъкловидното тяло и повишено вътреочно налягане (вж. точка 4.4).

Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (при най-малко 5% от пациентите, лекувани с Eylea) са конюнктивална хеморагия (25%), намалена зрителна острота (11%), болка в окото (10%), катаракта (8%), повишено вътреочно налягане (8%), отлепване на стъкловидното тяло (7%) и мътнини в стъкловидното тяло (7%).

Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид

Данните за безопасност, описани по-долу, включват всички нежелани лекарствени реакции от осемте проучвания фаза III при показанията влажна ВДМ, ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ и миопична ХНВ с приемлива вероятност за причинно-следствена връзка с процедурата на инжектиране или лекарствения продукт.

Нежеланите лекарствени реакции са изброени по системо-органен клас и честота с използване на следната конвенция:

много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000).

В рамките на всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1: Всички свързани с лечението нежелани лекарствени реакции, съобщавани при пациенти в проучвания фаза III (сборни данни от проучвания фаза III за показанията влажна ВДМ, ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ и миопична ХНВ) или по време на постмаркетинговото наблюдение

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

органен клас

 

 

 

 

Нарушения

 

 

Свръхчувствител-

 

на имунната

 

 

ност***

 

система

 

 

 

 

Нарушения

Намалена

Разкъсване на

Ендофталмит**,

Слепота,

на очите

зрителна

пигментния епител

Отлепване на

Травматична

 

острота,

на ретината*,

ретината,

катаракта,

 

Конюнктивална

Отлепване на

Разкъсване на

Витреит,

 

хеморагия,

пигментния епител

ретината,

Хипопион

 

Болка в окото

на ретината,

Ирит,

 

 

 

Дегенерация на

Увеит,

 

 

 

ретината,

Иридоциклит,

 

 

 

Кръвоизлив в

Помътняване на

 

 

 

стъкловидното тяло,

лещата,

 

 

 

Катаракта,

Дефект на епитела

 

 

 

Кортикална

на роговицата,

 

 

 

катаракта,

Дразнене на

 

 

 

Нуклеарна катаракта,

мястото на

 

 

 

Субкапсуларна

инжектиране,

 

 

 

катаракта,

Необичайно

 

 

 

Корнеална ерозия,

усещане в окото,

 

 

 

Корнеална абразия,

Дразнене на

 

 

 

Повишено вътреочно

клепача,

 

 

 

налягане,

Положителен

 

 

 

Замъглено зрение,

Тиндал в предната

 

 

 

Мътнини в

камера,

 

 

 

стъкловидното тяло,

Оток на роговицата.

 

 

 

Отлепване на

 

 

 

 

стъкловидното тяло,

 

 

 

 

Болка на мястото на

 

 

 

 

инжектиране,

 

 

 

 

Усещане за чуждо

 

 

 

 

тяло в очите,

 

 

 

 

Повишена

 

 

 

 

лакримация,

 

 

 

 

Оток на клепача,

 

 

 

 

Хеморагия на

 

 

 

 

мястото на

 

 

 

 

инжектиране,

 

 

 

 

Точковиден кератит,

 

 

 

 

Конюнктивална

 

 

 

 

хиперемия,

 

 

 

 

Очна хиперемия

 

 

* Нарушения, за които е известно, че са свързани с влажна ВДМ. Наблюдавани са само в проучвания при влажна ВДМ.

**Култура-положителен и култура-отрицателен ендофталмит

***По време на постмаркетинговия период, съобщения за свръхчувствителност включително обрив, сърбеж, уртикария и отделни случаи на тежки анафилактични/анафилактоидни реакции

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

В проучвания фаза III при влажна ВДМ, се наблюдава повишена честота на конюнктивална хеморагия при пациенти, приемащи антитромботични средства. Тази повишена честота е сравнима между пациентите, лекувани с ранибизумаб и Eylea.

Артериалните тромбоемболични събития (АТС) са нежелани събития, които са потенциално свързани със системно инхибиране на VEGF. Съществува теоретичен риск от артериални тромбоемболични събития, включително инсулт и инфаркт на миокарда, след интравитреално приложение на инхибитори на VEGF.

Нисък процент на заболеваемост от артериални тромбоемболични събития е наблюдаван в клиничните изпитвания с Eylea при пациенти с ВДМ, ДМЕ, ОРВ и миопична ХНВ. Сред показанията не е наблюдавана съществена разлика между групите, лекувани с aflibercept и съответните сравнителни групи.

Както при всички терапевтични протеини, при Eylea съществува вероятност за имуногенност.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в ПриложениеV.

4.9 Предозиране

Вклинични изпитвания са използвани дози до 4 mg на едномесечни интервали и са наблюдавани изолирани случаи на предозиране с 8 mg.

Предозирането с по-голям обем на инжектиране може да повиши вътреочното налягане. По тази причина в случай на предозиране трябва да се следи вътреочното налягане и да се започне подходящо лечение, ако се счете за необходимо от лекуващия лекар.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Офталмологични средства, Антинеоваскуларизиращи средства

ATC код: S01LA05

Афлиберцепт е рекомбинантен фузионен протеин, съставен от части от извънклетъчните домейни на рецептори 1 и 2 за човешки съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), свързани с Fc-частта на човешки IgG1.

Афлиберцепт е произведен в К1 клетки от яйчник на китайски хамстер (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология.

Афлиберцепт действа като разтворим рецептор - "примамка", който се свързва с VEGF-A и PlGF с по-висок афинитет, отколкото естествените им рецептори, като по този начин може да инхибира свързването и активирането на тези сходни рецептори на VEGF.

Механизъм на действие

Съдовият ендотелен растежен фактор-A (VEGF-A) и плацентният растежен фактор (PlGF) са членове на семейството на VEGF ангиогенните фактори, които могат да действат като мощни

митогенни, хемотаксични и влияещи върху съдовия пермеабилитет фактори за ендотелните клетки. VEGF действа чрез две рецепторни тирозин кинази, VEGFR-1 и VEGFR-2, на повърхността на ендотелните клетки. PlGF се свързва само с VEGFR-1, който се намира също и по повърхността на левкоцитите. Прекомерното активиране на тези рецептори от VEGF-A може да доведе до патологична неоваскуларизация и прекомерна съдова пропускливост. PlGF може да бъде синергист на VEGF-A в тези процеси, а освен това е известно, че спомага за левкоцитната инфилтрация и съдовото възпаление.

Фармакодинамични ефекти

Влажна ВДМ

Влажната ВДМ се характеризира с патологична хороидална неоваскуларизация (CNV). Изтичането на кръв и течност от патологичната хороидална неоваскуларизация може да причини задебеляване или оток на ретината и/или суб/интраретинална хеморагия, водеща до загуба на зрителна острота.

При пациенти, лекувани с Eylea (една инжекция месечно за три последователни месеца, последвано от една инжекция на всеки 2 месеца), дебелината на централната ретина [CRT] намалява скоро след започване на лечението, а средният размер на лезията с CNV намалява в съответствие с резултатите, наблюдавани при лечение с ранибизумаб 0,5 mg всеки месец.

В проучването VIEW1 има средни намаления на CRT при оптично-кохерентна томография (OCT) (съответно -130 и -129 микрона в седмица 52 за групите на лечение с Eylea 2 mg на всеки два месеца и ранибизумаб 0,5 mg всеки месец). И в 52-та седмица в проучването VIEW2 има средни намаления в CRT при OCT (съответно -149 и -139 микрона за групите на лечение с Eylea 2 mg на всеки два месеца и ранибизумаб 0,5 mg всеки месец). Намалението на размера на CNV и на CRT обичайно се задържат и през втората година на проучванията.

Оток на макулата вследствие на ОЦРВ и ОРРВ

При ОЦРВ и ОРРВ се получава исхемия на ретината и тя дава сигнал за освобождаването на VEGF, който на свой ред дестабилизира здравите връзки и стимулира пролиферацията на ендотелни клетки. Освобождаването на VEGF е свързано с усложнения като нарушаване на кръвно-ретинната бариера, увеличен съдов пермеабилитет, оток на ретината и неоваскуларизация.

При пациенти, лекувани с 6 последователни месечни инжекции Eylea 2 mg е наблюдаван съответстващ, бърз и силен морфологичен отговор (което е отчетено с подобрения в средната CRT). В седмица 24 понижението в CRT е статистически превъзхождащо в сравнение с контролата и в трите проучвания (COPERNICUS при ОЦРВ: - 457 срещу -145 микрона; GALILEO при ОЦРВ: - 449 срещу -169 микрона; VIBRANT при ОРРВ: - 280 срещу

- 28 микрона). Това намаление от изходното ниво в CRT се поддържа до края на всяко проучване, седмица 100 в COPERNICUS, седмица 76 в GALILEO и седмица 52 във VIBRANT.

Диабетен макулен едем

Диабетният макулен едем е следствие от диабетната ретинопатия и се характеризира с повишен съдов пермеабилитет и увреждане на ретинните капиляри, което може да доведе до загуба на зрителна острота.

При пациенти, лекувани с Eylea, повечето от които са били класифицирани като пациенти с диабет тип II, се наблюдава бърз и стабилен отговор по отношение на морфологията (CRT, ниво по DRSS).

В проучванията VIVIDDME и VISTADME е наблюдавано статистически значимо по-голямо средно намаление в CRT от изходните стойности до седмица 52 при пациенти лекувани с Eylea в

сравнение с лазерно контролираните, съответно-192,4 и -183,1 микрона за групите с Eylea 2Q8 и съответно -66,2 и -73,3 микрона за контролните групи. В седмица 100 намалението е поддържано с -195,8 и -191,1 микрона за групите с Eylea 2Q8 и с -85,7 и -83,9 микрона за контролните групи, съответно в проучванията VIVIDDME и VISTADME.

Направена е оценка, показваща подобрение с ≥ 2 стъпки в DRSS по предварително уточнен начин във VIVIDDME и VISTADME. Степента на промяна в скора по DRSS е измерена при 73,7% от пациентите във VIVIDDME и 98,3% от пациентите във VISTADME. В седмица 52, 27,7% и 29,1% от групите с Eylea 2Q8, и 7,5% и 14,3% от контролните групи са имали подобрение с

≥ 2 стъпки в DRSS. В седмица 100 съответните проценти са били 32,6% и 37,1% от групите с Eylea 2Q8, и 8,2% и 15,6% от контролните групи.

Миопична хороидална неоваскуларизация

Миопичната хороидална неоваскуларизация (миопична ХНВ) е честа причина за загуба на зрение при възрастни с патологична миопия. Тя се развива като механизъм за зарастване на рани, вследствие на руптури на мембраната на Bruch и представлява най-честото събитие, застрашаващо зрението, при патологична миопия.

При пациенти, лекувани с Eylea в проучването MYRROR (една инжекция, приложена в началото на терапията, с допълнителни инжекции, прилагани в случай на персистиране на заболяването или рецидив), CRT намалява скоро след започване на лечението в полза на Eylea в седмица 24 (-79 микрона и -4 микрона, съответно, за групата за лечение с Eylea 2 mg и за контролната група), като се запазва до седмица 48.

В допълнение, средният размер на ХНВ лезия намалява.

Клинична ефикасност и безопасност

Влажна ВДМ

Безопасността и ефикасността на Eylea са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойно-слепи, активно-контролирани проучвания при пациенти с влажна ВДМ (VIEW1 и VIEW2) с общо 2 412 пациента лекувани и оценявани за ефикасност (1 817 с Eylea). Възрастта на пациентите варира между 49 и 99 години, средно 76 години. В тези клинични проучвания, приблизително 89% (1 616/1 817) от пациентите, рандомизирани за лечение с Eylea са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 63% (1 139/1 817) са били на възраст 75 години или по-възрастни. Във всяко проучване пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1:1 на 1 от 4 схеми на прилагане:

1)Eylea, прилаган по 2 mg на всеки 8 седмици след 3 първоначални ежемесечни дози

(Eylea 2Q8);

2)Eylea, прилаган по 2 mg на всеки 4 седмици (Eylea 2Q4);

3)Eylea, прилаган по 0,5 mg на всеки 4 седмици (Eylea 0,5Q4); и

4)ранибизумаб, прилаган по 0,5 mg на всеки 4 седмици (ранибизумаб 0,5Q4).

През втората година на проучванията, пациентите продължават да получават първоначално рандомизираната доза, но по модифицирана схема на прилагане, водена от оценката на резултатите по отношение на зрението и анатомичната находка с дефиниран по протокол максимален интервал на прилагане от 12 седмици.

И в двете проучвания първичната крайна точка за ефикасност е процентът пациенти в популацията по протокол, които поддържат зрение, т.е. като загуба на по-малко от 15 букви от зрителната острота в седмица 52 спрямо изходното ниво.

В проучване VIEW1 в седмица 52 95,1% от пациентите в групата с Eylea 2Q8 поддържат зрението в сравнение с 94,4% от пациентите в групата с ранибизумаб 0,5Q4. В проучване VIEW2 в седмица 52 95,6% от пациентите в групата с Eylea 2Q8 поддържат зрението в

сравнение с 94,4% от пациентите в групата с ранибизумаб 0,5Q4. В двете проучвания Eylea е доказана като не по-малко ефикасна и клинично еквивалентна на групата с ранибизумаб 0,5Q4.

Подробни резултати от комбинирания анализ на двете проучвания е показан в таблица 2 и фигура 1 по-долу.

Таблица 2: Резултати за ефикасност в седмица 52 (първичен анализ) и седмица 96; комбинирани данни от проучванията VIEW1 и VIEW2Б)

Резултат за ефикасност

Eylea 2Q8 Д)

Ранибизумаб 0,5Q4

 

(Eylea 2 mg на всеки

(ранибизумаб 0,5 mg на всеки

 

8 седмици след 3 начални

4 седмици)

 

ежемесечни дози)

 

 

 

(N = 607)

(N = 595)

 

Седмица 52

Седмица 96

Седмица 52

Седмица 96

Среден брой инжекции от

7,6

11,2

12,3

16,5

изходното ниво

 

 

 

 

Среден брой инжекции

 

4,2

 

4,7

(от седмица 52 до 96)

 

 

 

 

 

 

Процент пациенти със

95,33%Б)

 

94,42% Б)

 

загуба < 15 букви от

92,42%

91,60%

изходното ниво (PPSA)

 

 

 

 

РазликаВ)

0,9%

0,8%

 

 

(95% ДИ)Г)

(-1,7; 3,5)Е)

(-2,3; 3,8)Е)

 

 

Средна промяна в BCVA,

 

 

 

 

измерена чрез оценяване

8,40

7,62

8,74

7,89

на буквите по ETDRSA) от

изходното ниво

 

 

 

 

Разлика в LS A) средна

 

 

 

 

промяна (букви по

-0,32

-0,25

 

 

ETDRS)В)

(-1,87; 1,23)

(-1,98; 1,49)

 

 

(95% ДИ)Г)

 

 

 

 

Процент пациенти с

 

 

 

 

подобрение ≥ 15 букви от

30,97%

33,44%

32,44%

31,60%

изходното ниво

 

 

 

 

РазликаВ)

-1,5%

1,8%

 

 

(95% ДИ)Г)

(-6,8; 3,8)

(-3,5; 7,1)

 

 

A)BCVA: Най-добре коригирана зрителна острота

ETDRS: Проучване на ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

Б)

В)

Г) Д) Е)

LS: Средната разлика на най-малките квадрати, получена от ANCOVA PPS: по протокол

Анализ на цялата популация (FAS), пренасяне на данните от последното наблюдение (LOCF) за всички анализи с изключение на процента пациенти, поддържащи зрителна острота в седмица 52, което представлява PPS

Разликата е стойността за групата с Eylea минус стойността за групата с ранибизумаб. Положителна стойност е в полза на Eylea.

Доверителен интервал (ДИ), изчислен чрез нормално приближение След започване на лечение с три ежемесечни дози

Доверителен интервал, лежащ изцяло над -10%, показва не по-малка ефикасност на Eylea спрямо ранибизумаб

Фигура 1. Средна промяна в зрителната острота от изходното ниво до седмица 96 за комбинираните данни от проучванията View1 и View2

Средна промяна в зрителната

острота (букви)

 

 

Седмици

EYLEA 2 mg Q8 седмици

 

Ранибизумаб 0,5 mg Q4 седмици

 

 

 

 

 

 

При комбиниран анализ на данните от VIEW1 и VIEW2, Eylea показва клинично значими промени от изходното ниво в предварително дефинираната вторична крайна точка за ефикасност, измерени чрез въпросник за зрителната функция на Националния офталмологичен институт (National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25)), без клинично значими разлики с ранимизумаб. Величината на тези промени е подобна на наблюдаваната в публикувани проучвания, което съответства на подобряване на зрението с 15 букви при най-

добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

През втората година на проучванията, ефикасността като цяло се поддържа до последното оценяване в седмица 96, като 2-4% от пациентите са се нуждаели от всички инжекции на месечна база, а 1/3 от пациентите са се нуждаели най-малко от една инжекция с интервал на лечение от само един месец.

Намалението на средната площ на хороидална неоваскуларизация е видимо във всички дозови групи и в двете проучвания.

Резултатите за ефикасност във всички оценявани подгрупи (напр. възраст, пол, раса, зрителна острота на изходно ниво, вид на лезията, размер на лезията) във всяко проучване и при комбинирания анализ са в съответствие с резултатите в целите популации.

Оток на макулата вследствие на ОЦРВ

Безопасността и ефикасността на Eylea са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойномаскирани, плацебо-контролирани проучвания при пациенти с оток на макулата вследствие на ОЦРВ (COPERNICUS и GALILEO) с общо 358 пациенти лекувани и подходящи за оценка на ефикасността (217 с Eylea). Възрастта на пациентите варира от 22 до 89 години, средно 64 години. В ОЦРВ проучванията, приблизително 52% (112/217) от пациентите, рандомизирани за лечение с Eylea са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 18% (38/217) са били на възраст 75 години или по-възрастни. В двете проучвания пациентите са разпределени на случаен принцип в съотношение 3:2 в групата за инжектиране на Eylea 2 mg на всеки 4 седмици (2Q4) или в контролната група за инжекции с плацебо на всеки 4 седмици за общо 6 приложения.

След 6 ежемесечни инжекции пациентите са получавали лечение само ако са отговаряли на предварително определени критерии за лечение, с изключение на пациентите в контролната група на проучването GALILEO, които са продължили да получават плацебо (контрола на контролата) до седмица 52. От тази времева точка, всички пациенти са били на лечение, ако са отговаряли на предварително определените критерии.

И в двете проучвания първичната крайна точка за ефикасност е бил процентът пациенти, които са се подобрили с поне 15 букви в BCVA на седмица 24 в сравнение с изходното ниво. Вторичната променлива за ефикасност е била промяна в зрителната острота в седмица 24 в сравнение с изходното ниво.

Разликата между терапевтичните групи е била статистически значима в полза на Eylea и в двете проучвания. Максималното подобрение на зрителната острота е достигнато на месец 3 с последващо стабилизиране на зрителната острота и CRT до месец 6. Статистически значимата разлика е поддържана до седмица 52.

Подробни резултати от анализа на двете проучвания са показани в таблица 3 и на фигура 2 по- долу.

Таблица 3: Резултати за ефикасност на седмица 24, седмица 52 и седмица 76/100 (Цялата анализирана група с LOCFВ)) в проучвания COPERNICUS и GALILEO

Резултати за

 

 

COPERNICUS

 

 

 

 

GALILEO

 

 

ефикасност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24 седмици

52 седмици

100 седмици

24 седмици

52 седмици

76 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Контрола

Eylea

КонтролаД)

EyleaЕ)

Контро-

Eylea

Контро-

Eylea

Контро-

Eylea ж)

Контро-

 

2 mg Q4

 

2 mg

 

2 mg

лаД,Е)

2 mg Q4

ла

2 mg

ла

2 mg

ла ж)

 

(N = 114)

(N= 73)

(N = 114)

(N= 73)

(N= 114)

(N=73)

(N = 103)

(N = 68)

(N = 103)

(N = 68)

(N = 103)

(N = 68)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Процент пациенти с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

подобрение ≥ 15 букви от

56%

12%

55%

30%

49,1%

23,3%

60%

22%

60%

32%

57,3%

29,4%

изходното ниво

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Претеглена разликаА,Б,

44,8%

 

25,9%

 

26,7%

 

38.3%

 

27,9%

 

28,0%

 

Д)

 

 

 

 

(13,0,

 

(13,3,

 

(33,0, 56,6)

 

(11,8, 40,1)

 

(13,1, 40,3)

 

(24.4, 52,1)

 

 

 

(95% ДИ)

 

 

 

 

42,7)

 

42,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-стойност

p < 0,0001

 

p = 0,0006

 

p=0,0003

 

p < 0,0001

 

p =

 

p=0,0004

 

 

 

 

 

 

0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Средна промяна в

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BCVAВ), измерена по

17,3

-4,0

16,2

3,8

13,0

1,5

18.0

3,3

16,9

3,8

13,7

6,2

ETDRSВ) резултат за

(12,8)

(18,0)

(17,4)

(17,1)

(17,7)

(17,7)

(12.2)

(14,1)

(14,8)

(18,1)

(17,8)

(17,7)

букви от изходното ниво

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Разлика в LS средна

21,7

 

12,7

 

11,8

 

14,7

 

13,2

 

7,6

 

стойностА,В,Г, Д)

 

 

 

 

(8,2,

 

 

(17,4, 26,0)

 

(7,7, 17,7)

 

(6,7, 17,0)

 

(10,8, 18,7)

 

 

(2,1, 13,1)

 

(95% ДИ)

 

 

 

 

18,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-стойност

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

p <

 

p=0,0070

 

 

 

 

 

 

0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

А) Б)

В)

Г)

Д)

Е)

Ж)

Разликата е Eylea 2 mg Q4 седмици минус контрола

Разликата и доверителният интервал (ДИ) се изчисляват, като се използва тест на Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), коригиран за регион (Америка спрямо останалата част от света за COPERNICUS и Европа спрямо Азия/Тихоокеански регион за GALILEO) и изходна категория по BCVA (> 20/200 и ≤ 20/200)

BCVA: Най-добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Проучване с ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: Пренасяне на данните от последното наблюдение (Last Observation Carried Forward)

SD: Стандартно отклонение

LS: Средна на най-малките квадрати, получено от ANCOVA

LS средна разлика и доверителен интервал на базата на модел ANCOVA с фактори: група на лечение, регион (Америка спрямо останалата част от света за COPERNICUS и Европа спрямо Азия/Тихоокеански регион за GALILEO) и изходна категория по BCVA (> 20/200 и ≤ 20/200)

Впроучването COPERNICUS пациентите в контролната група са могли да получават Eylea при възникване на нужда, с честота веднъж на всеки 4 седмици от седмица 24 до седмица 52; пациентите са имали визити на всеки 4 седмици.

Впроучването COPERNICUS както пациентите от контролната група, така и пациентите на Eylea 2 mg, са получавали Eylea 2 mg при възникване на нужда с честота веднъж на всеки 4 седмици от седмица 52 до седмица 96; пациентите са имали задължителни визити на 3 месеца, но е можело да бъдат преглеждани и на всеки 4 седмици, ако е необходимо.

Впроучването GALILEO както пациентите в контролната група, така и пациентите на Eylea 2 mg, са получавали Eylea 2 mg при нужда, на всеки 8 седмици от седмица 52 до седмица 68; пациентите са имали задължителни визити на всеки 8 седмици.

Фигура 2: Средна промяна от изходното ниво до седмица 76/100 в зрителната острота по групи на лечение за проучванията COPERNICUS и GALILEO (Цялата анализирана група)

промяна в зрителна острота

(букви)

Средна

 

 

 

фиксирана

 

 

 

 

 

PRN с месечни

 

 

 

 

PRN с удължени

месечна

 

 

 

интервали на

 

интервали на

доза

 

 

 

мониторинг

 

мониторинг

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Седмици

Средна промяна в зрителна острота (букви)

 

 

 

 

PRN с удължени

 

 

PRN с месечни

фиксирана

 

интервали на

 

интервали

месечна

 

 

 

мониторинг

 

на мониторинг

доза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Седмици

Контролна група

Показва преминаването на контролната група към PRN лечение с EYLEA 2 mg

В GALILEO, 86,4% (n = 89) от групата на Eylea и 79,4% (n = 54) от групата на плацебо са били с ОЦРВ перфузия на изходно ниво. В седмица 24, това са били 91,8% (n = 89) в групата на Eylea и 85,5% (n = 47) в групата на плацебо. Тези пропорции се поддържат в седмица 76, с 84,3%

(n = 75) в групата на Eylea и 84,0% (n = 42) в групата на плацебо.

В COPERNICUS, 67,5% (n = 77) от групата на Eylea и 68,5% (n = 50) от групата на плацебо са били с ОЦРВ перфузия на изходно ниво. В седмица 24, това са били 87,4% (n = 90) в групата на

Eylea и 58,6% (n = 34) в групата на плацебо. Тези пропорции се поддържат в седмица 100, с 76,8% (n= 76) в групата на Eylea и 78% (n = 39) в групата на плацебо. Пациентите в групата на плацебо са имали право да получават Eylea от седмица 24.

Благоприятният ефект от лечението с Eylea върху зрителната функция е подобен в изходните подгрупи от пациенти с перфузия и без перфузия. Ефектите на лечението във всички оценяеми подгрупи (напр. възраст, пол, раса, зрителна острота на изходно ниво, продължителност на ОЦРВ) във всяко от проучванията са били принципно съответстващи на резултатите в общите популации.

При анализа на обобщените данни от GALILEO и COPERNICUS, Eylea показва клинично значими промени от изходното ниво за предварително определената вторична крайна точка за ефикасност. Въпросник за зрителната функция на Националния офталмологичен институт

(National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Величината на тези промени е подобна на наблюдаваната в публикуваните клинични проучвания, което съответства на прибавяне на 15 букви в Най-добре контролирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

Оток на макулата вследствие на ОРРВ

Безопасността и ефикасността на Eylea са оценени в едно рандомизирано, многоцентрово, двойномаскирано, активно-контролирано проучвание при пациенти с оток на макулата вследствие на ОРРВ (VIBRANT), което включва хемиретинална оклузия на вена. Общо 181 пациенти са лекувани и са били подходящи за оценка на ефикасността (91 с Eylea). Възрастта на пациентите варира от 42 до 94 години, средно 65 години. В проучването за ОРРВ, приблизително 58% (53/91) от пациентите, рандомизирани за лечение с Eylea са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 23% (21/91) са били на възраст 75 години или по-възрастни. В проучването пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 в група на Eylea 2 mg на всеки 8 седмици след 6 начални месечни инжекции, или на лазерна фотокоагулация, приложена на изходно ниво (наречена „лазер-контролна група“). Пациентите в лазер-контролната група могат да получат допълнителна лазерна фотокоагулация (наречена „спасително лазерно лечение“), започваща в седмица 12, с минимален интервал от 12 седмици. Въз основа на предварително определени критерии, пациентите в групата с лазер могат да получат спасително лечение с Eylea 2 mg от седмица 24, прилагана на всеки 4 седмици в продължение на 3 месеца, последвано на всеки 8 седмици.

В клиничното проучване VIBRANT, първичната крайна точка за ефикасност е бил процентът пациенти, които са се подобрили с поне 15 букви в BCVA на седмица 24 в сравнение с изходното ниво като групата на Eylea превъзхожда тази на лазерния контрол.

Вторичната крайна точка за ефикасност беше промяна в зрителната острота в седмица 24 в сравнение е изходното ниво, която е била статистически значима в полза на Eylea в проучването VIBRANT. Подобрение на зрителната острота е настъпило бързо и достигнато на месец 3 с последващо поддържане на ефекта до месец 12.

В групата на лазерено лечение, 67 пациенти са получили спасително лечение с Eylea, започващо в седмица 24 (активна контрола/група на Eylea 2 mg), което води до подобрение в зрителната острота с около 5 букви от седмица 24 до седмица 52.

Подробни резултати от анализа на клиничното проучване VIBRANT са показани в таблица 4 и на фигура 3 по-долу.

Таблица 4: Резултати за ефикасност в седмица 24 и седмица 52 (Цялата анализирана популация с LOCF) в клиничното проучване VIBRANT

 

Резултати за ефикасност

 

 

VIBRANT

 

 

 

24 седмици

52 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea 2 mg Q4

 

Активна

Eylea

Активна

 

 

(N = 91)

 

контрола

2 mg Q8

контрола

 

 

 

 

(лазер)

(N = 91) Г)

(лазер/Eylea

 

 

 

 

(N = 90)

 

2 mgД)

 

 

 

 

 

 

(N = 90)

 

Процент пациенти с подобрение ≥ 15

52,7%

 

26,7%

57,1%

41,1%

 

букви от изходното ниво (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Претеглена разликаА,Б) %

26,6

 

 

16.2%

 

 

(95% ДИ)

13,0, 14,1

 

 

(2,0, 30,5)

 

 

p-стойност

p=0,0003

 

 

p=0,0296

 

 

Средна промяна в BCVA, измерена чрез

17,0

 

 

6,9

 

 

ETDRSC скор за букви, от изходното

 

 

12,2 (11,9)

 

(11,9)

 

 

(12,9)

 

ниво (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Разлика в LS средна стойностА,В)

10,5

 

 

5,2

 

 

(95% ДИ)

(7,1, 14,0)

 

 

(1,7, 8,7)

 

 

p-стойност

p<0,0001

)

 

p=0,0035Е)

 

А)

Разликата е Eylea 2 mg Q4 седмици минус контрола (лазер

 

 

 

Разликата и 95% доверителният интервал (ДИ) се изчисляват, като се използва тест на Mantel-

Б)

 

Haenszel, коригиран за регион (Северна Америка спрямо Япония и изходна категория по BCVA

 

(> 20/200 и ≤ 20/200)

 

 

 

 

 

В)

LS средна разлика и 95% доверителен интервал на базата на модел ANCOVA с група на лечение,

 

изходна категория по BCVA (> 20/200 и ≤ 20/200) и регион (Северна Америка спрямо Япония) като

 

дълготрайни ефекти и изходна категория по BCVA като ковариата.

 

 

Г)

От седмица 24 интервала на лечение в групата на лечение с Eylea е удължен за всички пациенти от 4

 

седмици на 8 седмици през седмица 48.

 

 

 

 

 

Д)

В началото на седмица 24 пациентите в групата на лечение с лазер могат да получат спасителна

 

терапия с Eylea, ако достигнат поне един предварително определен критерий за пригодност. Общо

 

67 пациенти в тази група са получили спасително лечение с Eylea. Фиксираната схема на лечение с

 

Eylea е три пъти Eylea 2 mg на всеки 4 седмици, последвано от инжекции на всеки 8 седмици.

Е)

Номинална р-стойност

 

Фигура 3: Средна промяна в BCVA, измерена чрез скор за букви по ETDRS от изходното ниво до седмица 52 в клиничното проучване VIBRANT

промяна в зрителна острота

(букви)

Средна

 

Седмици

Лазерно контролна група

На изходно ниво делът на пациентите с перфузия в групата с Eylea и групите на лечение с лазер е съответно 60% и 68%. В седмица 24 тези дялове са съответно 80% и 67%. В групата на лечение с Eylea процентът на пациенти с перфузия се запазва до седмица 52. В групата на лечение с лазер, където пациентите са били подходящи за спасително лечение с Eylea от седмица 24, делът на пациентите с перфузия се е увеличил до 78% в седмица 52.

Диабетен макулен едем

Безопасността и ефикасността на Eylea са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойно-заслепени, активно-контролирани проучвания при пациенти с ДМЕ (VIVIDDME и VISTADME). Общо 862 пациенти са били лекувани и оценяеми за ефикасност, 576 с Eylea.

Възрастта на пациентите варира от 23 до 87 години, средно 63 години. В проучванията за ДМЕ, приблизително 47% (268/576) от пациентите, рандомизирани за лечение с Eylea са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 9% (52/576) са били на възраст 75 години или по-възрастни. Повечето пациенти в двете проучвания са били с диабет тип II.

Вдвете проучвания пациентите са били разпределени на случаен принцип в съотношение 1:1:1 в 1 от 3 схеми на дозиране:

1) Eylea, прилаган по 2 mg на всеки 8 седмици след 5 начални ежемесечни инжекции

(Eylea 2Q8);

2) Eylea, прилаган по 2 mg на всеки 4 седмици (Eylea 2Q4); и 3) лазерна фотокоагулация на макулата (активна контрола).

Като се започне в седмица 24, пациентите, отговарящи на предварително определен праг на загуба на зрението, са били подходящи за получаване на допълнително лечение: пациентите в групите на Eylea е можело да получават лечение с лазер, а пациентите в контролната група е можело да получават Eylea.

Вдвете проучвания основната крайна точка за ефикасност е била средната промяна от изходно ниво на BCVA в седмица 52 като двете групи Eylea 2Q8 и Eylea 2Q4 демонстрират статистическа значимост и то по-висока от тази при контролната група. Тази полза е запазена до седмица 100.

Подробни резултати от анализа на проучванията VIVIDDME и VISTADME са показани в таблица 5 и фигура 4 по-долу.

Таблица 5: Резултати за ефикасност на седмица 52 и седмица 100 (Цялата анализирана популация с LOCF) в проучвания VIVIDDME и VISTADME

Резултати за

 

 

VIVIDDME

 

 

 

 

 

 

VISTADME

 

 

ефикасност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52 седмици

 

 

100 седмици

 

 

52 седмици

 

 

100 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Eylea

Активна

Eylea

 

Eylea

 

Активна

Eylea

Eylea

Активна

Eylea

Eylea

Активна

 

 

 

контрола

 

 

 

 

контрола

 

 

контрола

 

 

контрола

 

2 mg Q8 A

2 mg Q4

(лазер)

2 mg Q8 A

 

2 mg Q4

 

(лазер)

2 mg Q8 A

2 mg Q4

(лазер)

2 mg Q8 A

2 mg Q4

(лазер)

 

(N = 135)

(N = 136)

(N = 132)

(N = 135)

 

(N = 136)

 

(N = 132)

(N = 151)

(N = 154)

(N = 154)

(N=151)

(N=154)

(N=154)

Средна промяна в BCVA,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

измерена по ETDRSД скор

10,7

10,5

1,2

9,4

 

11,4

 

0,7

10,7

12,5

0,2

11,1

11,5

0,9

за букви от изходното ниво

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Разлика в LS средна

9,1

9,3

 

8,2

 

10,7

 

 

10,45

12,19

 

10,1

10,6

 

стойност Б,В,Д

 

 

(7,6;

 

 

 

 

(6,4; 11,8)

(6,5; 12,0)

 

(5,2; 11,3)

 

 

 

(7,7; 13,2)

(9,4; 15,0)

 

(7,0; 13,3)

(7,1; 14,2)

 

(97,5% ДИ)

 

 

13,8)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Процент пациенти с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

подобрение ≥ 15 букви от

33%

32%

9%

31,1%

 

38,2%

 

12,1%

31%

42%

8%

33,1%

38,3%

13,0%

изходното ниво

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Коригирана разлика Г, В, Д

24%

23%

 

19,0%

 

26,1%

 

 

23%

34%

 

20,1%

25,8%

 

(97,5% ДИ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(14,8;

 

 

(13,5;

(24,1;

 

(9,6; 30,6)

(15,1; 36,6)

 

 

(13,5; 34,9)

(12,6; 33,9)

 

(8,0; 29,9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33,1)

44,4)

 

 

 

 

 

 

 

37,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

АСлед започване на лечение с 5 ежемесечни инжекции

БLS средна стойност и доверителен интервал на базата на модел ANCOVA с BCVA определяне на изходно ниво като ковариата и фактор за група на лечение. Освен

това за VIVIDDME като фактор е включен регионът (Европа/Австралия спрямо Япония), а за VISTADME като фактор е включена анамнеза за МИ и/или CVA. В Разликата e групата с Eylea минус групата с активната контрола (лазер)

ГРазликата с доверителен интервал (ДИ) и статистически тест се изчисляват, като се използва схема на Mantel-Haenszel, коригирана за регион (Европа/Австралия

спрямо Япония) за VIVIDDME и анамнеза за МИ и/или CVA за VISTADME

ДBCVA: Най-добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Проучване с ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: Пренасяне на данните от последното наблюдение (Last Observation Carried Forward)

LS: Средна стойност по метода на най-малките квадрати, получено от ANCOVA ДИ: Доверителен интервал

Фигура 4: Средна промяна в BCVA, измерена чрез скор за букви по ETDRS от изходно ниво до седмица 100 в проучванията VIVIDDME и VISTADME

промяна в зрителна острота

(букви)

Средна

 

Седмици

промяна в зрителна острота

(букви)

Средна

 

Седмици

 

Седмици

Седмици

Лазерно контролна група

Ефектите от лечението в оценяемите подгрупи (напр. възраст, пол, раса, HbA1c на изходно ниво, зрителна острота на изходно ниво, предходна анти-VEGF терапия) във всяко проучване и

вкомбинирания анализ като цяло са били в съответствие с резултатите в общите популации.

Впроучванията VIVIDDME и VISTADME съответно 36 (9%) и 197 (43%) пациенти са получавали предходна анти-VEGF терапия, с 3-месечен или по-дълъг период на очистване. Ефектите от лечението в подгрупата пациенти, които са лекувани с инхибитор на VEGF, са били подобни на наблюдаваните при пациенти, нелекувани с инхибитор на VEGF.

Пациентите с билатерално заболяване са били подходящи за анти-VEGF лечение на другото око, ако това е било оценено като необходимо от лекаря. В проучването VISTADME 217 (70,7%) от пациентите на Eylea са получавали двустранни инжекции Eylea до седмица 100; в проучването VIVIDDME 97 (35,8%) от пациентите на Eylea са получавали различно анти-VEGF лечение в другото око.

Независимо сравнително проучване (DRCR.net Protocol T) e използвало схема на дозиране, базирана на строги ОСТ и зрителни критерии за повторно лечение. В групата на лечение с aflibercept (n = 224) на седмица 52, този режим на лечение е дал резултат при пациенти, получаващи средно 9,2 инжекции, което е подобно на приложения брой дози в групата Eylea 2Q8 в VIVIDDME и VISTADME, докато общата ефикасност в групата на лечение с aflibercept в

Protocol T е сравнима с групата Eylea 2Q8 в VIVIDDME и VISTADME. В Protocol T е наблюдавано средно подобрение от 13,3 букви като 42% от пациентите подобряват зрението си с най-малко 15 букви спрямо изходното ниво. Зрителните и системни профили на безопасност (включително ATE) са подобни на VIVIDDME и VISTADME.

Миопична хороидална неоваскуларизация

Безопасността и ефикасността на Eylea са оценени в рандомизирано, многоцентрово, двойно- маскирано, плацебо-контролирано проучване при нелекувани преди това пациенти от азиатски произход с миопична ХНВ. Общо 121 пациенти са лекувани и са оценяеми за ефикасност (90 с Eylea). Възрастта на пациентите варира между 27 и 83 години, средно 58 години. В проучването за миопична ХНВ, приблизително 36% (33/91) от пациентите, рандомизирани за лечение с Eylea са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 10% (9/91) са били на възраст 75 години или по-възрастни.

Пациентите са разпределени на случаен принцип в съотношение 3:1 да получават или 2 mg Eylea интравитреално, или инжекции с плацебо, прилагани веднъж в началото на проучването, с допълнителни инжекции, прилагани ежемесечно в случай на персистиране или рецидив на заболяването, до седмица 24, когато е оценена първичната крайна точка.

На седмица 24 пациентите, рандомизирани първоначално на плацебо, са били подходящи да получат първата доза Eylea. След това, пациентите и в двете групи са продължили да бъдат подходящи да получават допълнителни инжекции в случай на персистиране или рецидив на заболяването.

Разликата между групите за лечение е статистически значима в полза на Eylea за първичната крайна точка (промяна в BCVA) и потвърдителна вторична крайна точка за ефикасност (процентът пациенти, които са се подобрили с 15 букви в BCVA) на седмица 24, в сравнение с изходното ниво. Разликите за двете крайни точки са се запазили до седмица 48.

Подробни резултати от анализа на проучването MYRROR са показани в Таблица 6 и Фигура 5 по-долу.

Таблица 6: Резултати по отношение на ефикасността на седмица 24 (първичен анализ) и седмица 48 в проучването MYRROR (Пълен набор за анализ с LOCFA))

 

Резултати по отношение на

 

MYRROR

 

 

ефикасността

24 седмици

48 седмици

 

 

Eylea 2 mg

Плацебо

Eylea 2 mg

Плацебо/

 

 

(N = 90)

(N = 31)

(N = 90)

Eylea 2 mg

 

 

 

 

 

(N = 31)

 

Средна промяна в BCVAБ), оценката

12,1

-2,0

13,5

3,9

 

на буквите измерена чрез ETDRS от

 

(8,3)

(9,7)

(8,8)

(14,3)

 

изходно ниво (SD) Б)

 

 

 

 

 

 

Разлика в средна

14,1

 

9,5

 

 

стойност на LS В,Г,Д)

 

 

 

(10,8; 17,4)

 

(5,4; 13,7)

 

 

(95% ДИ)

 

 

 

 

 

 

 

 

Процент пациенти с подобрение ≥

38,9%

9,7%

50,0%

29,0%

 

15 букви от изходно ниво

 

 

 

 

 

 

Претеглена разлика Г,Е)

29,2%

 

21,0%

 

 

(95% ДИ)

(14,4; 44,0)

 

(1,9; 40,1)

 

А)

LOCF: Пренасяне на данните от

последното наблюдение (Last

Observation Carried Forward)

 

 

 

 

 

Б) BCVA: Най-добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Проучване с ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) SD: Стандартно отклонение

ВСредна LS: Средна на най-малките квадрати, получено от модел ANCOVA

Г)

ДИ: Доверителен интервал

 

Д)

LS средна разлика и 95% ДИ на базата на модел ANCOVA с група на лечение и държава

 

(обозначения за държава) като фиксирани ефекти, и BCVA на изходно ниво, като коварианта.

Е)

Разликата и 95% ДИ се изчисляват, като се използва тест на Cochran-Mantel-Haenszel (CMH),

 

коригиран за държава (обозначения за държава)

Фигура 5: Средна промяна от изходно ниво до седмица 48 в зрителната острота по група на лечение в проучването MYRROR (Пълен набор за анализ, LOCF)

промяна в зрителна острота

(букви)

Средна

 

Седмици

Контролна група

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с Eylea във всички подгрупи на педиатричната популация при

влажна ВДМ, ОЦРВ, OРРВ, ДМЕ и популации с миопична ХНВ (вж. точка 4.2 за информация относно употребата в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Eylea се прилага директно в стъкловидното тяло, за да осъществи локални ефекти в окото.

Абсорбция/разпределение Афлиберцепт се абсорбира бавно от окото в системното кръвообръщание след интравитреално

приложение и се наблюдава в системната циркулация предимно като неактивен стабилен комплекс с VEGF; обаче само свободният афлиберцепт има способността да се свързва с ендогенния VEGF.

В едно фармакокинетично подпроучване при 6 пациенти с неоваскуларна влажна ВДМ с често вземане на проби, максималните плазмени концентрации на свободен афлиберцепт (системна Cmax) са ниски, със средна стойност приблизително 0,02 микрограма/ml (диапазон от 0 до 0,054) в рамките на 1 до 3 дни след интравитреално инжектиране на 2 mg и са неоткриваеми две седмици след получаване на дозата при почти всички пациенти. Афлиберцепт не кумулира в плазмата при интравитреално приложение през 4 седмици.

Средната максимална плазмена концентрация на свободен афлиберцепт е приблизително 50 до 500 пъти под концентрацията на афлиберцепт, необходима за инхибиране на биологичната активност на системния VEGF с 50% в животински модели. При тях са наблюдавани промени на кръвното налягане след като нивата на свободен афлиберцепт в кръвообръщението са достигнали приблизително 10 микрограма/ml с връщане до изходното ниво след падане на нивата до под приблизително 1 микрограм/ml. Изчислено е, че след интравитреално приложение на 2 mg при пациенти, средната максимална плазмена концентрация на свободен афлиберцепт е повече от 100 пъти по-ниска от концентрацията на афлиберцепт, необходима за полу-максимално свързване на системните VEGF (2,91 микрограма/ml) при проучване със здрави доброволци. Следователно са малко вероятни системни фармакодинамични ефекти като промени в кръвното налягане.

Във фармакокинетични подпроучвания при пациенти с ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ или миопична ХНВ средна Cmax на свободен афлиберцепт в плазмата са били сходни, със стойности в диапазона от 0,03 до 0,05 микрограма/ml и индивидуални стойности, които не надвишават 0,14 микрограма/ml. След това, плазмените концентрации на свободен афлиберцепт спадат до стойности под или близки до долната граница на количествено определяне обикновено в рамките на една седмица: неоткриваеми концентрации се достигат преди следващото приложение след 4 седмици, при всички пациенти.

Елиминиране

Тъй като Eylea е терапевтично средство на основата на протеин, не са провеждани проучвания за метаболизма му.

Свободният афлиберцепт се свързва с VEGF, като образува стабилен инертен комплекс. Както при другите протеини с голяма молекула, се очаква и свободният, и свързаният афлиберцепт да се елиминират чрез протеолитичен катаболизъм.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани специални проучвания с Eylea при пациенти с бъбречно увреждане.

Фармакокинетичният анализ на пациентите в проучването VIEW2, 40% от които са имали бъбречно увреждане (24% леко, 15% умерено и 1% тежко), показва липса на разлики по отношение на плазмените концентрации на активното лекарство след интравитреално приложение през 4 или 8 седмици.

Подобни резултати са наблюдавани при пациенти с ОЦРВ в проучването GALILEO, при пациенти с ДМЕ в проучването VIVIDDME и при пациенти с миопична ХНВ в проучването

MYRROR.

5.3Предклинични данни за безопасност

При неклиничните проучвания за токсичност при многократно прилагане ефекти са наблюдавани само при системни експозиции, за които се счита, че значително надвишават максималната експозиция при хора след интравитреално приложение в предвидената клинична доза, което показва малко значение за клиничната употреба.

Ерозии и улцерации на респираторния епител в назалните ходове на маймуни, лекувани с афлиберцепт интравитреално, са наблюдавани при системни експозиции, надвишаващи максималната експозиция при хора. Системната експозиция въз основа на Cmax и AUC за свободен афлиберцепт е съответно около 200 и 700 пъти по-висока в сравнение със съответните стойности, наблюдавани при хора след интравитреално приложение на доза от 2 mg. При нивото без наблюдавани нежелани ефекти (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) от

0,5 mg/око при маймуни системната експозиция е съответно 42 и 56 пъти по-висока въз основа на Cmax и AUC.

Не са провеждани проучвания за мутагенен или карциногенен потенциал на афлиберцепт.

Наблюдаван е ефект на афлиберцепт върху вътрематочното развитие в проучвания на ембрио- феталното развитие при бременни зайци с интравенозно (3 до 60 mg/kg), както и подкожно (0,1 до 1 mg/kg) приложение. NOAEL при майките е при доза от 3 mg/kg или съответно 1 mg/kg.

NOAEL по отношение на токсичност за развитието не е определено. При доза 0,1 mg/kg, системните експозиции въз основа на Cmax и кумулативна AUC за свободен афлиберцепт са съответно около 17 и 10 пъти по-високи в сравнение със съответните стойности, наблюдавани при хора след интравитреално приложение на доза 2 mg.

Ефектите върху фертилитета при мъжки и женски животни са оценявани като част от 6-месечно проучване при маймуни с интравенозно приложение на афлиберцепт в дози от 3 до 30 mg/kg. При всички дозови нива са наблюдавани липса на менструация или нередовни менструални цикли, свързани с промени в нивата на женските полови хормони, и промени в морфологията и подвижността на сперматозоидите. Въз основа на Cmax и AUC за свободен афлиберцепт, наблюдавани при интравенозно приложение на доза 3 mg/kg, системните експозиции са съответно около 4 900 пъти и 1 500 пъти по-високи от експозицията, наблюдавана при хора след интравитреално приложение на доза 2 mg. Всички промени са били обратими.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Полисорбат 20

Натриев дихидрогенфосфат монохидрат (за корекция на pH) Динатриев хидрогенфосфат хептахидрат (за корекция на pH) Натриев хлорид Захароза Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3Срок на годност

2 години

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C до 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в блистера и в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Преди употреба неотвореният блистер Eylea може да се съхранява на стайна температура (под 25°C) до 24 часа. След отваряне на блистера да се работи в асептични условия.

6.5Вид и съдържание на опаковката

90 микролитра разтвор в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I), маркирана с черна линия за дозиране, със запушалка бутало (еластомерна гума) и луер-лок адаптор с капачка на върха (еластомерна гума). Опаковка от 1 брой.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Предварително напълнената спринцовка е само за еднократна употреба в едно око.

Не отваряйте стерилния предварително напълнен блистер извън чистата стая за приложение.

Тъй като предварително напълнената спринцовка съдържа повече обем (90 микролитра) от препоръчителната доза (50 микролитра), част от обема, съдържащ се в спринцовката, трябва да се отстрани преди приложение.

Преди приложение, разтворът трябва да се провери визуално за чужди частици и/или промяна в цвета или всякаква промяна във външния вид. В случай че се наблюдават такива, лекарственият продукт трябва да се изхвърли.

За интравитреално инжектиране трябва да се използва 30 G х 12 mm инжекционна игла.

Указания за употреба на предварително напълнената спринцовка:

1.Когато сте готови да приложите Eylea, отворете картонената опаковка и извадете

стерилизирания блистер. Внимателно отворете блистера, осигурявайки стерилността на съдържанието му. Дръжте спринцовката в стерилната табла, докато станете готови за сглобяването й.

2.Използвайки асептична техника, извадете спринцовката от стерилизирания блистер.

3.За да махнете капачката на спринцовката,

дръжте спринцовката в едната си ръка, като с другата хванете капачката на спринцовката сОТЧУПЕТЕ! палеца и показалеца си. Моля, обърнете внимание: Трябва да отчупите капачката на спринцовката (не я въртете или усуквайте).

4.За да избегнете нарушаване на стерилността на продукта, не изтегляйте назад

буталото.

5.Използвайки асептична техника, завийте

плътно инжекционната игла към луер-лок върха на спринцовката.

6.Като държите спринцовката с насочена

нагоре игла, я проверете за наличие на мехурчета. Ако има мехурчета, внимателно потупайте спринцовката с пръст, докато мехурчетата се издигнат до горната й част.

7.Oтстранeте всички мехурчета и изтласкайте излишния лекарствен продукт, чрез

бавно натискане на буталото, за да изравните цилиндричната основа на свода на буталото с черната линия за дозиране на спринцовката (еквивалентно на 50 микролитра).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Разтвор след отстраняване на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

въздушните мехурчета и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Свод на буталото

 

излишното лекарство

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Въздушно мехурче

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Линия за

 

 

 

 

 

Ръб на

 

 

 

 

 

 

Линия за

 

 

свода на

 

 

 

дозиране

 

 

Разтвор

 

 

дозиране

 

 

буталото

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ръб на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

свода на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

буталото

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8.Предварително напълнената спринцовка е само за еднократна употреба. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bayer AG

51368 Leverkusen

Германия

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/797/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 22 ноември 2012 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Eylea 40 mg/ml инжекционен разтвор във флакон

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

1 ml милилитър инжекционен разтвор съдържа 40 mg афлиберцепт (aflibercept)*.

Всеки флакон съдържа 100 микролитра, отговарящи на 4 mg афлиберцепт. Това осигурява използваемо количество за доставяне на единична доза от 50 микролитра, съдържащи 2 mg афлиберцепт.

*Фузионен протеин, съставен от части от извънклетъчните домейни на рецептори 1 и 2 за човешки съдов ендотелен растежен фактор VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), свързани с Fc-частта на човешки IgG1, и произведен в К1 клетки от яйчник на китайски хамстер (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекция)

Разтворът е бистър, безцветен до бледожълт и изоосмотичен.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Eylea е показан при възрастни за лечение на

неоваскуларна (влажна) възрастовообусловена дегенерация на макулата (ВДМ) (вж. точка 5.1),

зрително увреждане, дължащо се на оток на макулата, вследствие на оклузия на ретинална вена (ОРВ) (оклузия на разклонение на ретинална вена (ОРРВ) или оклузия на централната ретинална вена (ОЦРВ)) (вж. точка 5.1),

зрително увреждане, дължащо се на диабетен макулен едем (ДМЕ) (вж. точка 5.1),

зрително увреждане, дължащо се на миопична хороидална неоваскуларизация (миопична ХНВ) (вж. точка 5.1).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Eylea е само за интравитреално инжектиране.

Eylea трябва да се прилага само от лекар специалист с опит в приложението на интравитреални инжекции.

Дозировка

Влажна ВДМ

Препоръчителната доза за Eylea е 2 mg афлиберцепт, отговарящи на 50 микролитра.

Лечението с Eylea започва с една инжекция месечно в три последователни дози, последвани от една инжекция на всеки два месеца. Няма изискване за мониториране между отделните инжекции.

След първите 12 месеца на лечение с Eylea и въз основа на зрителни и/или анатомични резултати, интервалът между приложенията може да бъде удължен, като например с лечение и продължаване на схемата на прилагане, при което интервалите на лечение се удължават постепенно до достигане на стабилни зрителни и/или анатомични резултати; въпреки това, няма достатъчно данни, за да се направи заключение относно продължителността на тези интервали. Ако зрителните и/или анатомичните резултати се влошат, интервалът на лечение трябва да бъде съответно намален.

Поради тази причина, графикът за мониториране трябва да се определи от лекуващия лекар и може да е на по-малки интервали от графика на инжекциите.

Оток на макулата вследствие на ОРВ (ОРРВ или ОЦРВ)

Препоръчителната доза на Eylea е 2 mg афлиберцепт, отговарящи на 50 микролитра. След първата инжекция лечението се прилага ежемесечно. Интервалът между две дози не трябва да бъде по-кратък от един месец.

Ако зрителните и анатомичните резултати показват, че пациентът не се повлиява положително от продължаване на лечението, приложението на Eylea трябва да се преустанови.

Ежемесечното лечение продължава до достигане на максимална зрителна острота и/или не са налице признаци за активност на заболяването. Може да са необходими три или повече последователни месечни инжекции.

Лечението може да продължи с постепенно удължаване на интервалите, за да се поддържат стабилни зрителни и/или анатомични резултати, въпреки че няма достатъчно данни, за да се направи заключение за продължителността на интервалите. Ако зрителните и /или анатомични резултати се влошат, интервала на лечението трябва съответно да се намали.

Графикът на проследяване и схемата на лечение трябва да се определят от лекуващия лекар въз основа на отговора на отделния пациент.

Проследяването за активност на заболяването може да включва клиничен преглед, изследване на функционалните показатели или образни техники (напр. оптична кохерентна томография или флуоресцентна ангиография).

Диабетен макулен едем

Препоръчителната доза Eylea е 2 mg афлиберцепт, еквивалентни на 50 микролитра.

Лечението с Eylea се започва с една инжекция месечно за пет последователни дози, и се продължава с една инжекция на всеки два месеца. Няма изискване за мониториране между инжекциите.

След първите 12 месеца на лечение с Eylea и въз основа на зрителните и/или анатомични резултати, интервалът между приложенията може да бъде удължен, като например с лечение и

продължаване на схемата на прилагане, при което интервалите на лечение се удължават постепенно до достигане на стабилни зрителни и/или анатомичните резултати; въпреки това, няма достатъчно данни, за да се направи заключение относно продължителността на тези интервали. Ако зрителните и/или анатомичните резултати се влошат, интервалът на лечение трябва да бъде съответно намален.

Поради тази причина, графикът за мониториране трябва да се определи от лекуващия лекар и може да е на по-малки интервали от графика на инжекциите.

В случай че зрителните и анатомичните резултати сочат, че пациентът няма полза от продължаване на лечението, приложението на Eylea трябва да се преустанови.

Миопична хороидална неоваскуларизация

Препоръчителната доза Eylea е единична интравитреална инжекция на 2 mg афлиберцепт, еквивалентни на 50 микролитра.

Може да се приложат допълнителни дози, ако зрителните и/или анатомичните резултати показват, че заболяването персистира. Рецидивите трябва да се приемат като нова проява на заболяването.

Графикът за наблюдение трябва да се определи от лекуващия лекар.

Интервалът между две дози не трябва да бъде по-кратък от един месец.

Специални популации

Чернодробно и/или бъбречно увреждане

Не са провеждани конкретни проучвания с Eylea при пациенти с чернодробно и/или бъбречно увреждане.

Наличните данни не предполагат нужда от корекция на дозата на Eylea при тези пациенти (вж. точка 5.2).

Популация в старческа възраст

Не са необходими специални съображения. Има ограничен опит при пациенти на възраст над 75 години с ДМЕ.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Eylea при деца и юноши не са установени. Няма съответна употреба на Eylea в педиатричната популация за показанията влажна ВДМ, ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ и миопична ХНВ.

Начин на приложение

Интравитреалните инжекции трябва да се извършват съгласно медицинските стандарти и приложимите ръководства от лекар специалист с опит в приложението на интравитреални инжекции. По принцип трябва да се осигури адекватна анестезия и асептика, включително локално широкоспектърно микробицидно средство (напр. повидон йод, нанесен върху кожата около очите, клепачите и очната повърхност). Препоръчват се хирургична дезинфекция на ръцете, стерилни ръкавици, стерилна покривка и стерилен спекулум за клепачи (или еквивалент).

Инжекционната игла трябва да се въведе 3,5-4,0 mm зад лимба в стъкловидното тяло, като се избягва хоризонталния меридиан и се насочва към центъра на очната ябълка. Тогава се въвежда

инжекционният обем от 0,05 ml; при последващите инжекции, инжекционното място на склерата трябва да се сменя.

Непосредствено след интравитреално инжектиране пациентите трябва да се следят за повишаване на вътреочното налягане. Подходящото проследяване може да включва проверяване на перфузията на оптичния диск или тонометрия. Трябва да има на разположение стерилно оборудване за парацентеза при необходимост.

След интравитреално инжектиране пациентите трябва да се инструктират да съобщават незабавно за всякакви симптоми, насочващи към ендофталмит (напр. болка в окото, зачервяване на окото, фотофобия, замъглено зрение).

Всеки флакон трябва да се използва за лечение само на едно око.

Флаконът съдържа повече от препоръчителната доза от 2 mg афлиберцепт. Не трябва да се използва целия напълнен обем на флакона (100 микролитра). Излишното количество трябва да се отстрани преди инжектиране. Инжектирането на целия обем на флакона може да доведе до предозиране. За да се отстранят въздушните мехурчета заедно с излишния лекарствен продукт, бавно натиснете буталото, докато цилиндричната основа на свода на буталото се изравни с черната линия за дозиране на спринцовката (еквивалентно на 50 микролитра, т.е. 2 mg афлиберцепт).

След инжектиране неизползвания продукт трябва да се изхвърли.

За работа с лекарствения продукт преди приложение, вижте точка 6.6.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество афлиберцепт или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Активна очна или околоочна инфекция или съмнение за такава. Активно тежко вътреочно възпаление.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Интравитреални реакции, свързани с инжекцията

Интравитреалните инжекции, включително тези с Eylea, се свързват с ендофталмит, вътреочно възпаление, регматогенно отлепване на ретината, разкъсване на ретината и ятрогенна травматична катаракта (вж. точка 4.8). При прилагане на Eylea винаги трябва да се използват подходящи асептични техники на инжектиране. В допълнение, пациентите трябва да се проследяват през седмицата след инжектирането, което би позволило ранно лечение, ако възникне инфекция. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно за всякакви симптоми, насочващи към ендофталмит или някое от посочените по-горе събития.

Повишения на вътреочното налягане са наблюдавани в рамките на 60 минути след интравитреалното инжектиране, включително с Eylea (вж. точка 4.8). Специални предпазни мерки са необходими при пациенти с недобре контролирана глаукома (да не се инжектира Eylea, докато вътреочното налягане е ≥ 30 mmHg). Ето защо при всички случаи трябва да се проследяват и да се лекуват по подходящ начин както вътреочното налягане, така и перфузията на оптичния диск.

Имуногенност

Тъй като е терапевтичен протеин, при Eylea съществува вероятност за имуногенност (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всякакви признаци или симптоми на вътреочно възпаление, напр. болка, фотофобия или зачервяване, което може да е клиничен признак, обясним със свръхчувствителност.

Системни ефекти Системни нежелани събития, включително извъночни кръвоизливи и артериални

тромбоемболични събития, са съобщавани след интравитреално инжектиране на инхибитори на VEGF и има теоретичен риск, че те може да са свързани с инхибирането на VEGF. Има ограничени данни за безопасността при лечение на пациенти с ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ или миопична ХНВ с анамнеза за инсулт или преходни исхемични атаки, както и за инфаркт на миокарда в рамките на последните 6 месеца. Такива пациенти трябва да се лекуват с повишено внимание.

Други

Както при другите интравитреални анти-VEGF лечения за ВДМ, ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ и миопична ХНВ, в сила са и следните положения:

Безопасността и ефикасността на лечението с Eylea, прилаган едновременно и на двете очи, не са проучвани систематично (вж. точка 5.1). Ако билатералното лечение се провежда по едно и също време, това може да доведе до повишена системна експозиция, което може да повиши риска от системни нежелани събития.

Едновременна употреба с други анти-VEGF (съдов ендотелен растежен фактор). Липсват данни за едновременното използване на Eylea с други анти-VEGF лекарствени продукти (за системно или вътреочно приложение).

Рисковите фактори, свързани с развитието на разкъсване на пигментния епител на ретината след анти-VEGF терапия за влажна ВДМ, включват обширно и/или високо отлепване на пигментния епител на ретината. При започване на терапия с Eylea е необходимо повишено внимание при пациенти с тези рискови фактори за разкъсване на пигментния епител на ретината.

Лечението трябва да бъде преустановено при пациенти с регматогенно отлепване на ретината или стадий 3 или 4 макулни дупки.

В случай на разкъсване на ретината, приложението на дозата трябва да бъде прекратено и лечението не трябва да се възобновява преди адекватно възстановяване на разкъсването.

Дозата не трябва да се прилага и лечението не трябва да се възобновява по-рано от следващото планирано приложение в случай на:

намаляване на най-добре коригираната зрителна острота (BCVA) с ≥30 букви в сравнение с последната оценка на зрителната острота

субретинална хеморагия, включваща центъра на фовеята, или, ако размерът на кръвоизлива е ≥50% от общия размер на лезията.

Дозата не трябва да се прилага в рамките на предходните или следващите 28 дни, в случай на извършена или планирана вътреочна хирургична интервенция.

Eylea не трябва да се използва по време на бременност, освен ако потенциалната полза не надхвърля потенциалния риск за плода (вж. точка 4.6).

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение и най-малко 3 месеца след последното интравитреално инжектиране на афлиберцепт (вж. точка 4.6).

Има ограничен опит с лечението на пациенти с исхемична ОЦРВ и ОРРВ. При пациенти с клинични признаци на необратима исхемична загуба на зрителната функция лечение не се препоръчва.

Популации с ограничени данни

Има ограничен опит с лечението на пациенти с ДМЕ вследствие на диабет тип I или при пациенти с диабет с HbA1c над 12% или пролиферативна диабетна ретинопатия.

Eylea не е проучван при пациенти с активни системни инфекции или при пациенти със съпътстващи очни нарушения като отлепване на ретината или макулна дупка. Освен това няма опит с лечение с Eylea при пациенти с диабет с неконтролирана хипертония. Тази липса на информация трябва да се има предвид от лекаря при лечение на такива пациенти.

Няма опит при лечение на миопична ХНВ с Eylea при пациенти, които не са от азиатски произход, пациенти които преди са били подложени на лечение на миопична ХНВ и пациенти с екстрафовеални лезии.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани проучвания за взаимодействията.

Едновременното приложение на фотодинамична терапия (PDT) с вертепорфин и Eylea не е проучвано и по тази причина не е установен профил на безопасност.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на

лечение и най-малко 3 месеца след последното интравитреално инжектиране на афлиберцепт

(вж. точка 4.4).

Бременност Липсват данни за употребата на афлиберцепт при бременни жени.

Проучванията при животни показват ембрио-фетална токсичност (вж. точка 5.3).

Въпреки че системната експозиция след очно приложение е много ниска, Eylea не трябва да се използва по време на бременност, освен ако потенциалната полза не надхвърля потенциалния риск за плода.

Кърмене Не е известно дали афлиберцепт се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето.

Eylea не се препоръчва по време на кърмене. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, или да не се приложи терапия с Eylea, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет Резултатите от проучванията при животни с висока системна експозиция показват, че

афлиберцепт може да наруши фертилитета и при мъжките, и при женските (вж. точка 5.3). Подобни ефекти не се очакват след очно приложение с много ниска системна експозиция.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Инжектирането с Eylea повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини, поради възможни временни зрителни смущения, свързани или с инжекцията, или с очния преглед. Пациентите не трябва да шофират или да работят с машини, докато зрителната им функция не се възстанови в достатъчна степен.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Популацията за безопасност в осемте проучвания фаза III се състои от общо 3 102 пациенти. От тях 2 501 пациенти са лекувани с препоръчителната доза от 2 mg.

Сериозни очни нежелани реакции в изследваното око, свързани с процедурата на инжектиране, са възникнали при по-малко от 1 на 1 900 интравитреални инжекции на Eylea и са включвали слепота, ендофталмит, отлепване на ретината, травматична катаракта, катаракта, кръвоизлив в

стъкловидното тяло, отлепване на стъкловидното тяло и повишено вътреочно налягане (вж. точка 4.4).

Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (при най-малко 5% от пациентите, лекувани с Eylea) са конюнктивална хеморагия (25%), намалена зрителна острота (11%), болка в окото (10%), катаракта (8%), повишено вътреочно налягане (8%), отлепване на стъкловидното тяло (7%) и мътнини в стъкловидното тяло (7%).

Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид Данните за безопасност, описани по-долу, включват всички нежелани лекарствени реакции от

осемте проучвания фаза III при показанията влажна ВДМ, ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ и миопична ХНВ с приемлива вероятност за причинно-следствена връзка с процедурата на инжектиране или лекарствения продукт.

Нежеланите лекарствени реакции са изброени по системо-органен клас и честота с използване на следната конвенция:

много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000).

В рамките на всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1: Всички свързани с лечението нежелани лекарствени реакции, съобщавани при пациенти в проучвания фаза III (сборни данни от проучвания фаза III за показанията влажна ВДМ, ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ и миопична ХНВ) или по време на постмаркетинговото наблюдение

Системо-

Много чести

Чести

Нечести

Редки

органен клас

 

 

 

 

Нарушения

 

 

Свръхчувствител-

 

на имунната

 

 

ност***

 

система

 

 

 

 

Нарушения

Намалена

Разкъсване на

Ендофталмит**,

Слепота,

на очите

зрителна

пигментния епител

Отлепване на

Травматична

 

острота,

на ретината*,

ретината,

катаракта,

 

Конюнктивална

Отлепване на

Разкъсване на

Витреит,

 

хеморагия,

пигментния епител

ретината,

Хипопион

 

Болка в окото

на ретината,

Ирит,

 

 

 

Дегенерация на

Увеит,

 

 

 

ретината,

Иридоциклит,

 

 

 

Кръвоизлив в

Помътняване на

 

 

 

стъкловидното тяло,

лещата,

 

 

 

Катаракта,

Дефект на епитела

 

 

 

Кортикална

на роговицата,

 

 

 

катаракта,

Дразнене на

 

 

 

Нуклеарна катаракта,

мястото на

 

 

 

Субкапсуларна

инжектиране,

 

 

 

катаракта,

Необичайно

 

 

 

Корнеална ерозия,

усещане в окото,

 

 

 

Корнеална абразия,

Дразнене на

 

 

 

Повишено вътреочно

клепача,

 

 

 

налягане,

Положителен

 

 

 

Замъглено зрение,

Тиндал в предната

 

 

 

Мътнини в

камера

 

 

 

стъкловидното тяло,

Оток на

 

 

 

Отлепване на

роговицата

 

 

 

стъкловидното тяло,

 

 

 

 

Болка на мястото на

 

 

 

 

инжектиране,

 

 

 

 

Усещане за чуждо

 

 

 

 

тяло в очите,

 

 

 

 

Повишена

 

 

 

 

лакримация,

 

 

 

 

Оток на клепача,

 

 

 

 

Хеморагия на

 

 

 

 

мястото на

 

 

 

 

инжектиране,

 

 

 

 

Точковиден кератит,

 

 

 

 

Конюнктивална

 

 

 

 

хиперемия

 

 

 

 

Очна хиперемия

 

 

*Нарушения, за които е известно, че са свързани с влажна ВДМ. Наблюдавани са само в проучвания

при влажна ВДМ.

**Култура положителен и култура отрицателен ендофталмит

***По време на постмаркетинговия период, съобщения за свръхчувствителност включително обрив, сърбеж, уртикария и отделни случаи на тежки анафилактични/анафилактоидни реакции

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

В проучвания фаза III при влажна ВДМ, се наблюдава повишена честота на конюнктивална хеморагия при пациенти, приемащи антитромботични средства. Тази повишена честота е сравнима между пациентите, лекувани с ранибизумаб и Eylea.

Артериалните тромбоемболични събития (АТС) са нежелани събития, които са потенциално свързани със системно инхибиране на VEGF. Съществува теоретичен риск от артериални тромбоемболични събития, включително инсулт и инфаркт на миокарда, след интравитреално приложение на инхибитори на VEGF.

Нисък процент на заболеваемост от артериални тромбоемболични събития е наблюдаван в клиничните изпитвания с Eylea при пациенти с ВДМ, ДМЕ, ОРВ и миопична ХНВ. Сред показанията не е наблюдавана съществена разлика между групите, лекувани с aflibercept и съответните сравнителни групи.

Както при всички терапевтични протеини, при Eylea съществува вероятност за имуногенност.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9 Предозиране

Вклинични изпитвания са използвани дози до 4 mg на едномесечни интервали и са наблюдавани изолирани случаи на предозиране с 8 mg.

Предозирането с по-голям обем на инжектиране може да повиши вътреочното налягане. По тази причина в случай на предозиране трябва да се следи вътреочното налягане и да се започне подходящо лечение, ако се счете за необходимо от лекуващия лекар.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Офталмологични средства, Антинеоваскуларизиращи средства

ATC код: S01LA05

Афлиберцепт е рекомбинантен фузионен протеин, съставен от части от извънклетъчните домейни на рецептори 1 и 2 за човешки съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), свързани с Fc-частта на човешки IgG1.

Афлиберцепт е произведен в К1 клетки от яйчник на китайски хамстер (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология.

Афлиберцепт действа като разтворим рецептор - "примамка", който се свързва с VEGF-A и PlGF с по-висок афинитет, отколкото естествените им рецептори, като по този начин може да инхибира свързването и активирането на тези сходни рецептори на VEGF.

Механизъм на действие

Съдовият ендотелен растежен фактор-A (VEGF-A) и плацентният растежен фактор (PlGF) са членове на семейството на VEGF ангиогенните фактори, които могат да действат като мощни митогенни, хемотаксични и влияещи върху съдовия пермеабилитет фактори за ендотелните клетки. VEGF действа чрез две рецепторни тирозин кинази, VEGFR-1 и VEGFR-2, на повърхността на ендотелните клетки. PlGF се свързва само с VEGFR-1, който се намира също и по повърхността на левкоцитите. Прекомерното активиране на тези рецептори от VEGF-A може да доведе до патологична неоваскуларизация и прекомерна съдова пропускливост. PlGF може да бъде синергист на VEGF-A в тези процеси, а освен това е известно, че спомага за левкоцитната инфилтрация и съдовото възпаление.

Фармакодинамични ефекти

Влажна ВДМ

Влажната ВДМ се характеризира с патологична хороидална неоваскуларизация (CNV). Изтичането на кръв и течност от патологичната хороидална неоваскуларизация може да причини задебеляване или оток на ретината и/или суб/интраретинална хеморагия, водеща до загуба на зрителна острота.

При пациенти, лекувани с Eylea (една инжекция месечно за три последователни месеца, последвано от една инжекция на всеки 2 месеца), дебелината на централната ретина [CRT] намалява скоро след започване на лечението, а средният размер на лезията с CNV намалява в съответствие с резултатите, наблюдавани при лечение с ранибизумаб 0,5 mg всеки месец.

В проучването VIEW1 има средни намаления на CRT при оптично-кохерентна томография (OCT) (съответно -130 и -129 микрона в седмица 52 за групите на лечение с Eylea 2 mg на всеки два месеца и ранибизумаб 0,5 mg всеки месец). И в 52-та седмица в проучването VIEW2 има средни намаления в CRT при OCT (съответно -149 и -139 микрона за групите на лечение с Eylea 2 mg на всеки два месеца и ранибизумаб 0,5 mg всеки месец). Намалението на размера на CNV и на CRT обичайно се задържат и през втората година на проучванията.

Оток на макулата вследствие на ОЦРВ и ОРРВ

При ОЦРВ и ОРРВ се получава исхемия на ретината и тя дава сигнал за освобождаването на VEGF, който на свой ред дестабилизира здравите връзки и стимулира пролиферацията на ендотелни клетки. Освобождаването на VEGF е свързано с усложнения като нарушаване на кръвно-ретинната бариера, увеличен съдов пермеабилитет, оток на ретината и неоваскуларизация.

При пациенти, лекувани с 6 последователни месечни инжекции Eylea 2 mg е наблюдаван съответстващ, бърз и силен морфологичен отговор (което е отчетено с подобрения в средната CRT). В седмица 24 понижението в CRT е статистически превъзхождащo в сравнение с контролата и в трите проучвания (COPERNICUS при ОЦРВ: -457 срещу -145 микрона; GALILEO при ОЦРВ: -449 срещу -169 микрона; VIBRANT при ОРРВ: -280 срещу -128

микрона).Това намаление от изходното ниво в CRT се поддържа до края на всяко проучване,

седмица 100 в COPERNICUS, седмица 76 в GALILEO и седмица 52 във VIBRANT.

Диабетен макулен едем

Диабетният макулен едем е следствие от диабетната ретинопатия и се характеризира с повишен съдов пермеабилитет и увреждане на ретинните капиляри, което може да доведе до загуба на зрителна острота.

При пациенти, лекувани с Eylea, повечето от които са били класифицирани като пациенти с диабет тип II, се наблюдава бърз и стабилен отговор по отношение на морфологията (CRT, ниво по DRSS).

В проучванията VIVIDDME и VISTADME е наблюдавано статистически значимо по-голямо средно намаление в CRT от изходните стойности до седмица 52 при пациенти лекувани с Eylea в сравнение с лазерно контролираните, съответно -192,4 и -183,1 микрона за групите с

Eylea 2Q8 и съответно -66,2 и -73,3 микрона за контролните групи. В седмица 100 намалението е поддържано с -195,8 и -191,1 микрона за групите с Eylea 2Q8 и с -85,7 и -83,9 микрона за контролните групи, съответно в проучванията VIVIDDME и VISTADME.

Направена е оценка, показваща подобрение с ≥ 2 стъпки в DRSS по предварително уточнен начин във VIVIDDME и VISTADME. Степента на промяна в скора по DRSS е измерена при 73,7% от пациентите във VIVID DME и 98,3% от пациентите във VISTADME. В седмица 52, 27,7% и 29,1% от групите с Eylea 2Q8, и 7,5% и 14,3% от контролните групи са имали подобрение с

≥ 2 стъпки в DRSS. В седмица 100 съответните проценти са били 32,6% и 37,1% от групите с Eylea 2Q8, и 8,2% и 15,6% от контролните групи.

Миопична хороидална неоваскуларизация

Миопичната хороидална неоваскуларизация (миопична ХНВ) е честа причина за загуба на зрение при възрастни с патологична миопия. Тя се развива като механизъм за зарастване на рани, вследствие на руптури на мембраната на Bruch и представлява най-честото събитие, застрашаващо зрението, при патологична миопия.

При пациенти, лекувани с Eylea в проучването MYRROR (една инжекция, приложена в началото на терапията, с допълнителни инжекции, прилагани в случай на персистиране на заболяването или рецидив), CRT намалява скоро след започване на лечението в полза на Eylea в седмица 24 (-79 микрона и -4 микрона, съответно, за групата за лечение с Eylea 2 mg и за контролната група), като се запазва до седмица 48.

В допълнение, средният размер на ХНВ лезия намалява.

Клинична ефикасност и безопасност

Влажна ВДМ

Безопасността и ефикасността на Eylea са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойно-слепи, активно-контролирани проучвания при пациенти с влажна ВДМ (VIEW1 и VIEW2) с общо 2 412 пациента лекувани и оценявани за ефикасност (1 817 с Eylea). Възрастта на пациентите варира между 49 и 99 години, средно 76 години. В тези клинични проучвания, приблизително 89% (1 616/1 817) от пациентите, рандомизирани за лечение с Eylea са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 63% (1 139/1 817) са били на възраст 75 години или по-възрастни. Във всяко проучване пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1:1 на 1 от 4 схеми на прилагане:

1)Eylea, прилаган по 2 mg на всеки 8 седмици след 3 първоначални ежемесечни дози

(Eylea 2Q8);

2)Eylea, прилаган по 2 mg на всеки 4 седмици (Eylea 2Q4);

3)Eylea, прилаган по 0,5 mg на всеки 4 седмици (Eylea 0,5Q4); и

4)ранибизумаб, прилаган по 0,5 mg на всеки 4 седмици (ранибизумаб 0,5Q4).

През втората година на проучванията, пациентите продължават да получават получават първоначално рандомизираната доза, но по модифицирана схема на прилагане, водена от оценката на резултатите по отношение на зрението и анатомичната находка с дефиниран по протокол максимален интервал на прилагане от 12 седмици.

И в двете проучвания първичната крайна точка за ефикасност е процентът пациенти в популацията по протокол, които поддържат зрение, т.е. като загуба на по-малко от 15 букви от зрителната острота в седмица 52 спрямо изходното ниво.

Впроучване VIEW1 в седмица 52, 95,1% от пациентите в групата с Eylea 2Q8 поддържат зрението в сравнение с 94,4% от пациентите в групата с ранибизумаб 0,5Q4.

Впроучване VIEW2 в седмица 52, 95,6% от пациентите в групата с Eylea 2Q8 поддържат

зрението в сравнение с 94,4% от пациентите в групата с ранибизумаб 0,5Q4. В двете проучвания, Eylea е доказана като не по-малко ефикасна и клинично еквивалентна на групата с ранибизумаб 0,5Q4.

Подробни резултати от комбинирания анализ на двете проучвания е показан в таблица 2 и фигура 1 по-долу.

Таблица 2: Резултати за ефикасност в седмица 52 (първичен анализ) и седмица 96; комбинирани данни от проучванията VIEW1 и VIEW2Б)

Резултат за ефикасност

Eylea 2Q8 Д)

Ранибизумаб 0,5Q4

 

(Eylea 2 mg на всеки

(ранибизумаб 0,5 mg на

 

8 седмици след 3 начални

всеки 4 седмици)

 

ежемесечни дози)

 

 

 

(N = 607)

(N = 595)

 

Седмица 52

Седмица 96

Седмица 52

Седмица 96

Среден брой инжекции от

7,6

11,2

12,3

16,5

изходното ниво

 

 

 

 

Среден брой инжекции

 

4,2

 

4,7

(от седмица 52 до 96)

 

 

 

 

 

 

Процент пациенти със

95,33%Б)

 

94,42% Б)

 

загуба < 15 букви от

92,42%

91,60%

изходното ниво (PPSA)

 

 

 

 

РазликаВ)

0,9%

0,8%

 

 

(95% ДИ)Г)

(-1,7; 3,5)Е)

(-2,3; 3,8)Е)

 

 

Средна промяна в BCVA,

 

 

 

 

измерена чрез оценяване

8,40

7,62

8,74

7,89

на буквите по ETDRSA) от

изходното ниво

 

 

 

 

Разлика в LS A) средна

 

 

 

 

промяна (букви по

-0,32

-0,25

 

 

ETDRS)В)

(-1,87; 1,23)

(-1,98; 1,49)

 

 

(95% ДИ)Г)

 

 

 

 

Процент пациенти с

 

 

 

 

подобрение ≥ 15 букви от

30,97%

33,44%

32,44%

31,60%

изходното ниво

 

 

 

 

РазликаВ)

-1,5%

1,8%

 

 

(95% ДИ)Г)

(-6,8; 3,8)

(-3,5; 7,1)

 

 

A)BCVA: Най-добре коригирана зрителна острота

ETDRS: Проучване на ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

LS: Средната разлика на най-малките квадрати, получена от ANCOVA

Б)

В)

Г) Д) Е)

PPS: по протокол

Анализ на цялата популация (FAS), пренасяне на данните от последното наблюдение (LOCF) за всички анализи с изключение на процента пациенти, поддържащи зрителна острота в седмица 52, което представлява PPS

Разликата е стойността за групата с Eylea минус стойността за групата с ранибизумаб. Положителна стойност е в полза на Eylea.

Доверителен интервал (ДИ), изчислен чрез нормално приближение След започване на лечение с три ежемесечни дози

Доверителен интервал, лежащ изцяло над -10%, показва не по-малка ефикасност на Eylea спрямо ранибизумаб

Фигура 1. Средна промяна в зрителната острота от изходното ниво до седмица 96 за комбинираните данни от проучванията View1 и View2

Средна промяна в зрителната

острота (букви)

 

 

Седмици

EYLEA 2mg Q8 седмици*

 

Ранибизумаб 0,5mg Q4 седмици*

 

 

 

 

 

 

При комбиниран анализ на данните от VIEW1 и VIEW2, Eylea показва клинично значими промени от изходното ниво в предварително дефинираната вторична крайна точка за ефикасност, измерени чрез въпросник за зрителната функция на Националния офталмологичен институт (National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25)), без клинично значими разлики с ранимизумаб. Величината на тези промени е подобна на наблюдаваната в публикувани проучвания, което съответства на подобряване на зрението с 15 букви при най-

добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

През втората година на проучванията, ефикасността като цяло се поддържа до последното оценяване в седмица 96, като 2-4% от пациентите са се нуждаели от всички инжекции на месечна база, а 1/3 от пациентите са се нуждаели най-малко от една инжекция с интервал на лечение от само един месец.

Намалението на средната площ на хороидална неоваскуларизация е видимо във всички дозови групи и в двете проучвания.

Резултатите за ефикасност във всички оценявани подгрупи (напр. възраст, пол, раса, зрителна острота на изходно ниво, вид на лезията, размер на лезията) във всяко проучване и при комбинирания анализ са в съответствие с резултатите в целите популации.

Оток на макулата вследствие на ОЦРВ

Безопасността и ефикасността на Eylea са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойномаскирани, плацебо-контролирани проучвания при пациенти с оток на макулата вследствие на ОЦРВ (COPERNICUS и GALILEO) с общо 358 пациенти лекувани и подходящи за оценка на ефикасността (217 с Eylea). Възрастта на пациентите варира от 22 до 89 години, средно 64 години. В ОЦРВ проучванията, приблизително 52% (112/217) от пациентите, рандомизирани за лечение с Eylea са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 18% (38/217) са били на възраст 75 години или по-възрастни. В двете проучвания пациентите са разпределени на случаен принцип в съотношение 3:2 в групата за инжектиране на Eylea 2 mg на всеки 4 седмици (2Q4), или в контролната група за инжекции с плацебо на всеки 4 седмици, за общо 6 приложения.

След 6 ежемесечни инжекции пациентите са получавали лечение само ако са отговаряли на предварително определени критерии за лечение, с изключение на пациентите в контролната група на проучването GALILEO, които са продължили да получават плацебо (контрола на контролата) до седмица 52. От тази времева точка, всички пациенти са били на лечение, ако са отговаряли на предварително определените критерии.

И в двете проучвания първичната крайна точка за ефикасност е бил процентът пациенти, които са се подобрили с поне 15 букви в BCVA на седмица 24, в сравнение с изходно ниво. Вторичната променлива за ефикасност е била промяна в зрителната острота в седмица 24 в сравнение с изходното ниво.

Разликата между терапевтичните групи е била статистически значима в полза на Eylea и в двете проучвания. Максималното подобрение на зрителната острота е достигнато на месец 3 с последващо стабилизиране на зрителната острота и CRTдо месец 6. Статистически значимата разлика е поддържана до седмица 52.

Подробни резултати от анализа на двете проучвания са показани в таблица 3 и на фигура 2 по- долу.

Таблица 3: Резултати за ефикасност на седмица 24, седмица 52 и седмица 76/100 (Цялата анализирана група с LOCFВ) в проучвания

COPERNICUS и GALILEO

Резултати за

 

 

COPERNICUS

 

 

 

 

GALILEO

 

 

ефикасност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24 седмици

52 седмици

100 седмици

24 седмици

52 седмици

76 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Контрола

Eylea

КонтролаД)

EyleaЕ)

Контро-

Eylea

Контро-

Eylea

Контро-

Eylea ж)

Контро-

 

2 mg Q4

(N= 73)

2 mg

(N= 73)

2 mg

лаД,Е)

2 mg Q4

ла

2 mg

ла

2 mg

ла ж)

 

(N = 114)

 

(N = 114)

 

(N= 114)

(N=73)

(N = 103)

(N = 68)

(N = 103)

(N = 68)

(N = 103)

(N = 68)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Процент

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

пациенти с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

подобрение ≥

56%

12%

55%

30%

49,1%

23,3%

60%

22%

60%

32%

57,3%

29,4%

15 букви от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

изходното ниво

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Претеглена

44,8%

 

25,9%

 

26,7%

 

38.3%

 

27,9%

 

28,0%

 

разликаА,Б, Д)

 

 

 

 

(13,0,

 

(13,3,

 

(33,0, 56,6)

 

(11,8, 40,1)

 

(13,1, 40,3)

 

(24.4, 52,1)

 

 

 

(95% ДИ)

 

 

 

 

42,7)

 

42,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-стойност

p < 0,0001

 

p = 0,0006

 

p=0,0003

 

p < 0,0001

 

p =

 

p=0,000

 

 

 

 

 

 

0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Средна промяна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

в BCVAВ),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

измерена по

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ETDRSВ)

17,3

-4,0

16,2

3,8

13,0

1,5

18.0

3,3

16,9

3,8

13,7

6,2

резултат за

(12,8)

(18,0)

(17,4)

(17,1)

(17,7)

(17,7)

(12.2)

(14,1)

(14,8)

(18,1)

(17,8)

(17,7)

букви от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

изходното ниво

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Разлика в LS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

средна

21,7

 

12,7

 

11,8

 

14,7

 

13,2

 

7,6

 

стойностА,В,Г,

 

 

 

 

(8,2,

 

(2,1,

 

(17,4, 26,0)

 

(7,7, 17,7)

 

(6,7, 17,0)

 

(10,8, 18,7)

 

 

 

Д)

 

 

 

 

18,2)

 

13,1)

 

(95% ДИ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-стойност

p < 0,0001

 

p < 0,0001

 

p <

 

p < 0,0001

 

p <

 

p=0,007

 

 

 

 

0,0001

 

 

0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

А) Б)

Разликата е Eylea 2 mg Q4 седмици минус контрола

Разликата и доверителният интервал (ДИ) се изчисляват, като се използва тест на Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), коригиран за регион (Америка спрямо останалата част от света за COPERNICUS и Европа спрямо Азия/Тихоокеански регион за GALILEO) и изходна категория по BCVA (> 20/200 и ≤ 20/200)

В)

Г)

Д)

Е)

Ж)

BCVA: Най-добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: Проучване с ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

LOCF: Пренасяне на данните от последното наблюдение (Last Observation Carried Forward) SD: Стандартно отклонение

LS: Средна на най-малките квадрати, получено от ANCOVA

LS средна разлика и доверителен интервал на базата на модел ANCOVA с фактори: група на лечение, регион (Америка спрямо останалата част от света за COPERNICUS и Европа спрямо Азия/Тихоокеански регион за GALILEO) и изходна категория по BCVA (> 20/200 и ≤ 20/200)

Впроучването COPERNICUS пациентите в контролната група са могли да получават Eylea при възникване на нужда, с честота веднъж на всеки 4 седмици от седмица 24 до седмица 52; пациентите са имали визити на всеки 4 седмици.

Впроучването COPERNICUS както пациентите от контролната група, така и пациентите на Eylea 2 mg, са получавали Eylea 2 mg при възникване на нужда с честота веднъж на всеки 4 седмици от седмица 52 до седмица 96; пациентите са имали задължителни визити на 3 месеца, но е можело да бъдат преглеждани и на всеки 4 седмици, ако е необходимо.

Впроучването GALILEO както пациентите в контролната група, така и пациентите на Eylea 2 mg, са получавали Eylea 2 mg при нужда, на всеки 8 седмици от седмица 52 до седмица 68; пациентите са имали задължителни визити на всеки 8 седмици.

Фигура 2: Средна промяна от изходното ниво до седмица 76/100 в зрителната острота по групи на лечение за проучванията COPERNICUS и GALILEO (Цялата анализирана група)

Средна промяна в зрителна острота (букви)

промяна в зрителна острота

(букви)

Средна

 

 

 

фиксирана

 

PRN с месечни

 

 

 

 

PRN с удължени

месечна

 

интервали на

 

интервали на мониторинг

доза

 

мониторинг

 

 

 

 

 

 

 

Седмици

фиксирана

 

PRN с месечни

 

 

 

 

PRN с удължени

месечна

 

интервали на

 

интервали

доза

 

мониторинг

 

на мониторинг

 

 

 

 

 

Седмици

Контролна група

Показва преминаването на контролната група към PRN лечение с EYLEA 2 mg

ВGALILEO, 86,4% (n = 89) от групата на Eylea и 79,4% (n = 54) от групата на плацебо са били с ОЦРВ перфузия на изходно ниво. В седмица 24, това са били 91,8% (n = 89) в групата на Eylea и 85,5% (n = 47) в групата на плацебо. Тези пропорции се поддържат в седмица 76, с 84,3% (n = 75) в групата на Eylea и 84,0% (n = 42) в групата на плацебо.

ВCOPERNICUS, 67,5% (n = 77) от групата на Eylea и 68,5% (n = 50) от групата на плацебо са били

сОЦРВ перфузия на изходно ниво. В седмица 24, това са били 87,4% (n = 90) в групата на Eylea и

58,6% (n = 34) в групата на плацебо. Тези пропорции се поддържат в седмица 100, с 76,8% (n= 76) в групата на Eylea и 78% (n = 39) в групата на плацебо. Пациентите в групата на плацебо са имали право да получават Eylea от седмица 24.

Благоприятният ефект от лечението с Eylea върху зрителната функция е подобен в изходните подгрупи от пациенти с перфузия и без перфузия. Ефектите на лечението във всички оценяеми подгрупи (напр. възраст, пол, раса, зрителна острота на изходно ниво, продължителност на ОЦРВ) във всяко от проучванията са били принципно съответстващи на резултатите в общите популации.

При анализа на обобщените данни от GALILEO и COPERNICUS Eylea показва клинично значими промени от изходното ниво за предварително определената вторична крайна точка за ефикасност. Въпросник за зрителната функция на Националния офталмологичен институт (National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Величината на тези промени е подобна на наблюдаваната в публикуваните клинични проучвания, което съответства на прибавяне на 15 букви в Най-добре контролирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

Оток на макулата вследствие на ОРРВ

Безопасността и ефикасността на Eylea са оценени в едно рандомизирано, многоцентрово, двойномаскирано, активно-контролирано проучвание при пациенти с оток на макулата вследствие на ОРРВ (VIBRANT), което включва хемиретинална оклузия на вена. Общо 181 пациенти са лекувани и са били подходящи за оценка на ефикасността (91 с Eylea). Възрастта на пациентите варира от 42 до 94 години, средно 65 години. В проучването за ОРРВ, приблизително 58% (53/91) от пациентите, рандомизирани за лечение с Eylea са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 23% (21/91) са били на възраст 75 години или по-възрастни. В проучването пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 в група на Eylea 2 mg на всеки 8 седмици след 6 начални месечни инжекции, или на лазерна фотокоагулация, приложена на изходно ниво (наречена „лазер-контролна група“). Пациентите в лазер-контролната група могат да получат допълнителна лазерна фотокоагулация (наречена „спасително лазерно лечение“), започваща в седмица 12 с минимален интервал от 12 седмици. Въз основа на предварително определени критерии, пациентите в групата с лазер могат да получат спасително лечение с Eylea 2 mg от седмица 24, прилагана на всеки 4 седмици в продължение на 3 месеца, последвано на всеки 8 седмици.

В клиничното проучване VIBRANT, първичната крайна точка за ефикасност е бил процентът пациенти, които са се подобрили с поне 15 букви в BCVA на седмица 24 в сравнение с изходното ниво като групата на Eylea превъзхожда тази на лазерния контрол.

Вторичната крайна точка за ефикасност беше промяна в зрителната острота в седмица 24 в сравнение е изходното ниво, която е била статистически значима в полза на Eylea в проучването VIBRANT. Подобрение на зрителната острота е настъпило бързо и достигнато на месец 3 с последващо поддържане на ефекта до месец 12.

В групата на лазерено лечение, 67 пациенти са получили спасително лечение с Eylea, започващо в седмица 24 (активна контрола/група на Eylea 2 mg), което води до подобрение в зрителната острота с около 5 букви от седмица 24 до седмица 52.

Подробни резултати от анализа на клиничното проучване VIBRANT са показани в таблица 4 и на фигура 3 по-долу.

Таблица 4: Резултати за ефикасност в седмица 24 и седмица 52 (Цялата анализирана популация с LOCF) в клиничното проучване VIBRANT

 

Резултати за ефикасност

 

 

VIBRANT

 

 

 

24 седмици

52 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea 2 mg

 

Активна

Eylea

Активна

 

 

Q4

 

контрола

2 mg Q8

контрола

 

 

(N = 91)

 

(лазер)

(N = 91) Г)

(лазер/Eylea 2

 

 

 

 

(N = 90)

 

mgД)

 

 

 

 

 

 

(N = 90)

 

Процент пациенти с подобрение ≥

52,7%

 

26,7%

57,1%

41,1%

 

15 букви от изходното ниво (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Претеглена разликаА,Б) %

26,6

 

 

16.2%

 

 

(95% ДИ)

(13,0, 14,1)

 

 

(2,0, 30,5)

 

 

p-стойност

p=0,0003

 

 

p=0,0296

 

 

Средна промяна в BCVA,

17,0

 

6,9

17,1

 

 

измерена чрез ETDRSC скор за

 

12,2 (11,9)

 

(11,9)

 

(12,9)

(13,1)

 

букви от изходното ниво (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Разлика в LS средна стойностА,В)

10,5

 

 

5,2

 

 

(95% ДИ)

(7,1, 14,0)

 

 

(1,7, 8,7)

 

А)

p-стойност

p<0,0001

 

 

p=0,0035Е)

 

Разликата е Eylea 2 mg Q4 седмици

минус контрола (

лазер)

 

 

Б)

Разликата и 95% доверителният интервал (ДИ) се изчисляват, като се използва тест на Mantel-Haenszel,

 

коригиран за регион (Северна Америка спрямо Япония и изходна категория по BCVA (> 20/200 и

 

≤ 20/200)

 

 

 

 

 

В)

LS средна разлика и 95% доверителен интервал на базата на модел ANCOVA с група на лечение, изходна

 

категория по BCVA (> 20/200 и ≤ 20/200) и регион (Северна Америка спрямо Япония) като дълготрайни

 

ефекти и изходна категория по BCVA като ковариата.

 

 

 

Г)

От седмица 24 интервала на лечение в групата на лечение с Eylea е удължен за всички пациенти от 4

 

седмици на 8 седмици през седмица 48.

 

 

 

Д)

В началото на седмица 24 пациентите в групата на лечение с лазер могат да получат спасителна терапия с

 

Eylea, ако достигнат поне един предварително определен критерий за пригодност. Общо 67 пациенти в

 

тази група са получили спасително лечение с Eylea. Фиксираната схема на лечение с Eylea е три пъти

 

Eylea 2 mg на всеки 4 седмици, последвано от инжекции на всеки 8 седмици.

 

Е)

Номинална р-стойност

 

 

 

 

 

Фигура 3: Средна промяна в BCVA, измерена чрез скор за букви по ETDRS от изходното ниво до седмица 52 в клиничното проучване VIBRANT

промяна в зрителна

острота

(букви)

Средна

 

 

Седмици

Лазерно контролна група

На изходно ниво делът на пациентите с перфузия в групата с Eylea и групите на лечение с лазер е съответно 60% и 68%. В седмица 24 тези дялове са съответно 80% и 67%. В групата на лечение с Eylea процентът на пациенти с перфузия се запазва до седмица 52. В групата на лечение с лазер, където пациентите са били подходящи за спасително лечение с Eylea от седмица 24, делът на пациентите с перфузия се е увеличил до 78% в седмица 52.

Диабетен макулен едем

Безопасността и ефикасността на Eylea са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойно- заслепени, активно-контролирани проучвания при пациенти с ДМЕ (VIVIDDME и VISTADME). Общо 862 пациенти са били лекувани и оценяеми за ефикасност, 576 с Eylea. Възрастта на пациентите варира от 23 до 87 години, средно 63 години. В проучванията за ДМЕ, приблизително 47% (268/576) от пациентите, рандомизирани за лечение с Eylea са били на възраст 65 години или по- възрастни, и приблизително 9% (52/576) са били на възраст 75 години или по-възрастни. Повечето пациенти в двете проучвания са били с диабет тип II.

В двете проучвания пациентите са били разпределени на случаен принцип в съотношение 1:1:1 в 1 от 3 схеми на дозиране:

1)Eylea, прилаган по 2 mg на всеки 8 седмици след 5 начални ежемесечни инжекции (Eylea 2Q8);

2)Eylea, прилаган по 2 mg на всеки 4 седмици (Eylea 2Q4); и

3)лазерна фотокоагулация на макулата (активна контрола).

Като се започне в седмица 24, пациентите, отговарящи на предварително определен праг на загуба на зрението, са били подходящи за получаване на допълнително лечение: пациентите в групите на Eylea е можело да получават лечение с лазер, а пациентите в контролната група е можело да получават Eylea.

В двете проучвания основната крайна точка за ефикасност е била средната промяна от изходно ниво на BCVA в седмица 52 като двете групи Eylea 2Q8 и Eylea 2Q4 демонстрират статистическа значимост и то по-висока от тази при контролната група. Тази полза е запазена до седмица 100.

Подробни резултати от анализа на проучванията VIVIDDME и VISTADME са показани в таблица 5 и фигура 4 по-долу.

Таблица 5: Резултати за ефикасност на седмица 52 и седмица 100 (Цялата анализирана популация с LOCF) в проучвания VIVIDDME и

VISTADME

Резултати за

 

 

VIVIDDME

 

 

 

 

VISTADME

 

 

ефикасност

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52 седмици

 

 

100 седмици

 

 

52 седмици

 

 

100 седмици

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Eylea

Активна

Eylea

Eylea

Активна

Eylea

Eylea

Активна

Eylea

Eylea

Активна

 

 

 

контрола

 

 

контрола

 

 

контрола

 

 

контрола

 

2 mg Q8 A

2 mg Q4

(лазер)

2 mg Q8 A

2 mg Q4

(лазер)

2 mg Q8 A

2 mg Q4

(лазер)

2 mg Q8 A

2 mg Q4

(лазер)

 

(N = 135)

(N = 136)

(N = 132)

(N = 135)

(N = 136)

(N = 132)

(N = 151)

(N = 154)

(N = 154)

(N=151)

(N=154)

(N=154)

Средна промяна в BCVA,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

измерена по ETDRSД

10,7

10,5

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

0,2

11,1

11,5

0,9

скор за букви от

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

изходното ниво

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Разлика в LS

9,1

9,3

 

8,2

10,7

 

10,45

12,19

 

10,1

10,6

 

средна стойност Б,В,Д

 

 

 

 

(6,4; 11,8)

(6,5; 12,0)

 

(5,2; 11,3)

(7,6; 13,8)

 

(7,7; 13,2)

(9,4; 15,0)

 

(7,0; 13,3)

(7,1; 14,2)

 

(97,5% ДИ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Процент пациенти с

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

подобрение ≥ 15 букви от

33%

32%

9%

31,1%

38,2%

12,1%

31%

42%

8%

33,1%

38,3%

13,0%

изходното ниво

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Коригирана разлика Г, В, Д

24%

23%

 

19,0%

26,1%

 

23%

34%

 

20,1%

25,8%

 

(97,5% ДИ)

 

 

 

 

(13,5;

(24,1;

 

 

 

 

(13,5; 34,9)

(12,6; 33,9)

 

(8,0; 29,9)

(14,8; 37,5)

 

 

(9,6; 30,6)

(15,1; 36,6)

 

 

 

 

33,1)

44,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

А След започване на лечение с 5 ежемесечни инжекции

БLS средна стойност и доверителен интервал на базата на модел ANCOVA с BCVA определяне на изходно ниво като ковариата и фактор за група на лечение. Освен това за VIVIDDME като фактор е включен регионът (Европа/Австралия спрямо Япония), а за VISTADME като фактор е включена анамнеза

 

за МИ и/или CVA

В

Разликата e групата с Eylea минус групата с активната контрола (лазер)

Г

Разликата с доверителен интервал (ДИ) и статистически тест се изчисляват, като се използва схема на Mantel-Haenszel, коригирана за регион

 

(Европа/Австралия спрямо Япония) за VIVIDDME и анамнеза за МИ и/или CVA за VISTADME

Д

BCVA: Най-добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity)

 

ETDRS: Проучване с ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

 

LOCF: Пренасяне на данните от последното наблюдение (Last Observation Carried Forward)

 

LS: Средна стойност по метода на най-малките квадрати, получено от ANCOVA

 

ДИ: Доверителен интервал

Фигура 4: Средна промяна в BCVA, измерена чрез скор за букви по ETDRS от изходно ниво до седмица 100 в проучванията VIVIDDME и VISTADME

промяна в зрителна острота

(букви)

Средна

 

Седмици

промяна в зрителна острота

(букви)

Средна

 

Седмици

 

Седмици

Седмици

Лазерно контролна група

Ефектите от лечението в оценяемите подгрупи (напр. възраст, пол, раса, HbA1c на изходно ниво, зрителна острота на изходно ниво, предходна анти-VEGF терапия) във всяко проучване и в комбинирания анализ като цяло са били в съответствие с резултатите в общите популации.

В проучванията VIVIDDME и VISTADME съответно 36 (9%) и 197 (43%) пациенти са получавали предходна анти-VEGF терапия, с 3-месечен или по-дълъг период на очистване. Ефектите от лечението в подгрупата пациенти, които са лекувани с инхибитор на VEGF, са били подобни на наблюдаваните при пациенти, нелекувани с инхибитор на VEGF.

Пациентите с билатерално заболяване са били подходящи за анти-VEGF лечение на другото око, ако това е било оценено като необходимо от лекаря. В проучването VISTADME 217 (70,7%) от пациентите на Eylea са получавали двустранни инжекции Eylea до седмица 100; в проучването VIVIDDME 97 (35,8%) от пациентите на Eylea са получавали различно анти-VEGF лечение в другото око.

Независимо сравнително проучване (DRCR.net Protocol T) e използвало схема на дозиране, базирана на строги ОСТ и зрителни критерии за повторно лечение. В групата на лечение с aflibercept (n = 224) на седмица 52, този режим на лечение е дал резултат при пациенти, получаващи средно 9,2 инжекции, което е подобно на приложения брой дози в групата Eylea 2Q8 в VIVIDDME и VISTADME, докато общата ефикасност в групата на лечение с aflibercept в Protocol T е сравнима с групата Eylea 2Q8 в VIVIDDME и VISTADME. В Protocol T е наблюдавано средно подобрение от 13,3 букви като 42% от пациентите подобряват зрението си с най-малко 15 букви спрямо изходното ниво. Зрителните и системни профили на безопасност (включително ATE) са подобни на VIVIDDME и VISTADME.

Миопична хороидална неоваскуларизация

Безопасността и ефикасността на Eylea са оценени в рандомизирано, многоцентрово, двойно- маскирано, плацебо-контролирано проучване при нелекувани преди това пациенти от азиатски произход с миопична ХНВ. Общо 121 пациенти са лекувани и са оценяеми за ефикасност (90 с Eylea). Възрастта на пациентите варира между 27 и 83 години, средно 58 години. В проучването за миопична ХНВ, приблизително 36% (33/91) от пациентите, рандомизирани за лечение с Eylea са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 10% (9/91) са били на възраст 75 години или по-възрастни.

Пациентите са разпределени на случаен принцип в съотношение 3:1 да получават или 2 mg Eylea интравитреално, или инжекции с плацебо, прилагани веднъж в началото на проучването, с допълнителни инжекции, прилагани ежемесечно в случай на персистиране или рецидив на заболяването, до седмица 24, когато е оценена първичната крайна точка.

На седмица 24 пациентите, рандомизирани първоначално на плацебо, са били подходящи да получат първата доза Eylea. След това, пациентите и в двете групи са продължили да бъдат подходящи да получават допълнителни инжекции в случай на персистиране или рецидив на заболяването.

Разликата между групите за лечение е статистически значима в полза на Eylea за първичната крайна точка (промяна в BCVA) и потвърдителна вторична крайна точка за ефикасност (процентът пациенти, които са се подобрили с 15 букви в BCVA) на седмица 24, в сравнение с изходното ниво. Разликите за двете крайни точки са се запазили до седмица 48.

Подробни резултати от анализа на проучването MYRROR са показани в Таблица 6 и Фигура 5 по- долу.

Таблица 6: Резултати по отношение на ефикасността на седмица 24 (първичен анализ) и седмица 48 в проучването MYRROR (Пълен набор за анализ с LOCFA))

Резултати по отношение на

 

MYRROR

 

ефикасността

24 седмици

48 седмици

 

Eylea 2 mg

Плацебо

Eylea 2 mg

Плацебо/

 

(N = 90)

(N = 31)

(N = 90)

Eylea 2 mg

 

 

 

 

(N = 31)

Средна промяна в BCVAБ), оценката на

12,1

-2,0

13,5

3,9

буквите измерена чрез ETDRS от

(8,3)

(9,7)

(8,8)

(14,3)

изходно ниво (SD) Б)

 

 

 

 

Разлика в средна

14,1

 

9,5

 

стойност на LS В,Г,Д)

 

 

(10,8; 17,4)

 

(5,4; 13,7)

 

(95% ДИ)

 

 

 

 

 

 

Процент пациенти с подобрение ≥

38,9%

9,7%

50,0%

29,0%

15 букви от изходно ниво

 

 

 

 

Претеглена разлика Г,Е)

29,2%

 

21,0%

 

(95% ДИ)

(14,4; 44,0)

 

(1,9; 40,1)

 

А)

LOCF: Пренасяне на данните от последното наблюдение (Last Observation Carried Forward)

 

Б)

BCVA: Най-добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity)

 

ETDRS: Проучване с ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

 

SD: Стандартно отклонение

В)

Средна LS: Средна на най-малките квадрати, получено от модел ANCOVA

Г)

ДИ: Доверителен интервал

Д)

LS средна разлика и 95% ДИ на базата на модел ANCOVA с група на лечение и държава (обозначения за

 

държава) като фиксирани ефекти, и BCVA на изходно ниво, като коварианта.

Е)

Разликата и 95% ДИ се изчисляват, като се използва тест на Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), коригиран

 

за държава (обозначения за държава)

Фигура 5: Средна промяна от изходно ниво до Седмица 48 в зрителната острота по група на лечение в проучването MYRROR (Пълен набор за анализ, LOCF)

Средна промяна в зрителна острота (букви)

Седмици

Контролна група

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с Eylea във всички подгрупи на педиатричната популация при влажна ВДМ, ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ и популации с миопична ХНВ (вж. точка 4.2 за информация относно употребата в педиатрията).

5.2 Фармакокинетични свойства

Eylea се прилага директно в стъкловидното тяло, за да осъществи локални ефекти в окото.

Абсорбция/Разпределение Афлиберцепт се абсорбира бавно от окото в системното кръвообръщание след интравитреално

приложение и се наблюдава в системната циркулация предимно като неактивен стабилен комплекс с VEGF; обаче само свободният афлиберцепт има способността да се свързва с ендогенния VEGF.

В едно фармакокинетично подпроучване при 6 пациенти с неоваскуларна влажна ВДМ с често вземане на проби, максималните плазмени концентрации на свободен афлиберцепт (системна Cmax) са ниски, със средна стойност приблизително 0,02 микрограма/ml (диапазон от 0 до 0,054) в рамките на 1 до 3 дни след интравитреално инжектиране на 2 mg и са неоткриваеми две седмици след получаване на дозата при почти всички пациенти. Афлиберцепт не кумулира в плазмата при интравитреално приложение през 4 седмици.

Средната максимална плазмена концентрация на свободен афлиберцепт е приблизително 50 до 500 пъти под концентрацията на афлиберцепт, необходима за инхибиране на биологичната активност на системния VEGF с 50% в животински модели При тях са наблюдавани промени на кръвното налягане след като нивата на свободен афлиберцепт в кръвообръщението са достигнали

приблизително 10 микрограма/ml с връщане до изходното ниво след падане на нивата до под приблизително 1 микрограм/ml. Изчислено е, че след интравитреално приложение на 2 mg при пациенти, средната максимална плазмена концентрация на свободен афлиберцепт е повече от 100 пъти по-ниска от концентрацията на афлиберцепт, необходима за полу-максимално свързване

на системните VEGF (2,91 микрограма/ml) при проучване със здрави доброволци. Следователно са малко вероятни системни фармакодинамични ефекти като промени в кръвното налягане.

Във фармакокинетични подпроучвания при пациенти с ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ или миопична ХНВ средна Cmax на свободен афлиберцепт в плазмата са били сходни, със стойности в диапазона от 0,03 до 0,05 микрограма/ml и индивидуални стойности, които не надвишават 0,14 микрограма/ml. След това, плазмените концентрации на свободен афлиберцепт спадат до стойности под или близки до долната граница на количествено определяне обикновено в рамките на една седмица: неоткриваеми концентрации се достигат преди следващото приложение след 4 седмици при всички пациенти.

Елиминиране

Тъй като Eylea е терапевтично средство на основата на протеин, не са провеждани проучвания за метаболизма му.

Свободният афлиберцепт се свързва с VEGF, като образува стабилен инертен комплекс. Както при другите протеини с голяма молекула, се очаква и свободният, и свързаният афлиберцепт да се елиминират чрез протеолитичен катаболизъм.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани специални проучвания с Eylea при пациенти с бъбречно увреждане.

Фармакокинетичният анализ на пациентите в проучването VIEW2, 40% от които са имали бъбречно увреждане (24% леко, 15% умерено и 1% тежко), показва липса на разлики по отношение на плазмените концентрации на активното лекарство след интравитреално приложение през 4 или 8 седмици.

Подобни резултати са наблюдавани при пациенти с ОЦРВ в проучването GALILEO , при пациенти

сДМЕ в проучването VIVIDDME и при пациенти с миопична ХНВ в проучването MYRROR.

5.3 Предклинични данни за безопасност

При неклиничните проучвания за токсичност при многократно прилагане ефекти са наблюдавани само при системни експозиции, за които се счита, че значително надвишават максималната експозиция при хора след интравитреално приложение в предвидената клинична доза, което показва малко значение за клиничната употреба.

Ерозии и улцерации на респираторния епител в назалните ходове на маймуни, лекувани с афлиберцепт интравитреално, са наблюдавани при системни експозиции, надвишаващи максималната експозиция при хора. Системната експозиция въз основа на Cmax и AUC за свободен афлиберцепт е съответно около 200 и 700 пъти по-висока в сравнение със съответните стойности, наблюдавани при хора след интравитреално приложение на доза от 2 mg. При нивото без наблюдавани нежелани ефекти (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) от 0,5 mg/око при маймуни системната експозиция е съответно 42 и 56 пъти по-висока въз основа на Cmax и AUC.

Не са провеждани проучвания за мутагенен или карциногенен потенциал на афлиберцепт.

Наблюдаван е ефект на афлиберцепт върху вътрематочното развитие в проучвания на ембрио- феталното развитие при бременни зайци с интравенозно (3 до 60 mg/kg), както и подкожно (0,1 до 1 mg/kg) приложение. NOAEL при майките е при доза от 3 mg/kg или съответно 1 mg/kg. NOAEL по отношение на токсичност за развитието не е определено. При доза 0,1 mg/kg, системните експозиции въз основа на Cmax и кумулативна AUC за свободен афлиберцепт са съответно около 17 и 10 пъти по-високи в сравнение със съответните стойности, наблюдавани при хора след интравитреално приложение на доза 2 mg.

Ефектите върху фертилитета при мъжки и женски животни са оценявани като част от 6-месечно проучване при маймуни с интравенозно приложение на афлиберцепт в дози от 3 до 30 mg/kg. При всички дозови нива са наблюдавани липса на менструация или нередовни менструални цикли, свързани с промени в нивата на женските полови хормони, и промени в морфологията и подвижността на сперматозоидите. Въз основа на Cmax и AUC за свободен афлиберцепт, наблюдавани при интравенозно приложение на доза 3 mg/kg, системните експозиции са съответно около 4 900 пъти и 1 500 пъти по-високи от експозицията, наблюдавана при хора след интравитреално приложение на доза 2 mg. Всички промени са били обратими.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Полисорбат 20

Натриев дихидрогенфосфат монохидрат (за корекция на pH) Динатриев хидрогенфосфат хептахидрат (за корекция на pH) Натриев хлорид Захароза Вода за инжекции

6.2 Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

6.3 Срок на годност

2 години

6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C до 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Преди употреба неотвореният флакон Eylea може да се съхранява на стайна температура (под 25°C) до 24 часа. След отваряне на флакона да се работи в асептични условия.

6.5 Вид и съдържание на опаковката

100 микролитра разтвор във флакон (стъкло тип I), със запушалка (еластомерна гума) и 18 G филтърна игла. Опаковка от 1 брой.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Флаконът е само за еднократна употреба в едно око.

Тъй като флаконът съдържа повече обем (100 микролитра) от препоръчителната доза (50 микролитра), част от обема, съдържащ се във флакона трябва да се отстрани преди приложение.

Преди приложение, разтворът трябва да се провери визуално за чужди частици и/или промяна в цвета или всякаква промяна във външния вид. В случай че се наблюдават такива, лекарственият продукт трябва да се изхвърли.

За интравитреално инжектиране трябва да се използва 30 G х 12 mm инжекционна игла.

Указания за употреба на флакона:

1.Отстранете пластмасовата капачка и

дезинфекцирайте външната част на гумената запушалка на флакона.

2.Закрепете 5-микронната филтърна игла 18 G,

предоставена в картонената опаковка, към стерилна спринцовка луер-лок с обем 1 ml.

3.Въведете филтърната игла в центъра на запушалката на флакона, докато иглата

влезе изцяло във флакона и върхът докосне дъното или долния ръб на флакона.

4.Като използвате асептична техника, изтеглете

цялото съдържание на флакона с Eylea в спринцовката, държейки флакона в изправено положение, леко наклонен с цел улесняване на пълното изтегляне. За възпрепятстване навлизането на въздух скосеният връх на филтърната игла трябва да е потопен в течността. Продължавайте да наклонявате флакона по време на изтеглянето, като държите края на филтърната игла, потопен в течността.

Насочен надолу скосен

връх на иглата

Разтвор

5.Когато изпразвате флакона,уверете се, че буталото е изтеглено достатъчно назад, за да

изпразните напълно филтърната игла.

6.Отстранете филтърната игла и я изхвърлете по правилен начин.

Забележка: Филтърната игла не трябва да се използва за интравитреално инжектиране.

7.Използвайки асептична техника, завийте

плътно инжекционната игла с размер 30 G х 12 mm към луер-лок върха на спринцовката.

8.Като държите спринцовката с насочена нагоре

игла, я проверете за наличие на мехурчета. Ако има мехурчета, внимателно потупайте спринцовката с пръст, докато мехурчетата се издигнат до горната й част.

9.Отстранете всички мехурчета и изтласкайте излишния лекарствен продукт, като бавно

натискате буталото, така че върхът на буталото да се подравни с делението, обозначаващо 0,05 ml на спринцовката.

Разтвор след отстраняване на

въздушните мехурчета и Линия за дозиране за излишното лекарство

0,05 ml

Плосък ръб

на буталото

10.Флаконът е само за еднократна употреба.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bayer AG

51368 Leverkusen

Германия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/12/797/002

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 22 ноември, 2012 г.

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта