Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Farydak (panobinostat lactate anhydrous) – кратка характеристика на продукта - L01XX42

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоFarydak
ATC кодL01XX42
Веществоpanobinostat lactate anhydrous
ПроизводителNovartis Europharm Ltd

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Farydak 10 mg твърди капсули

Farydak 15 mg твърди капсули

Farydak 20 mg твърди капсули

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Farydak 10 mg твърди капсули

Всяка твърда капсула съдържа безводен панобиностатов лактат, еквивалентен на 10 mg

панобиностат (panobinostat).

Farydak 15 mg твърди капсули

Всяка твърда капсула съдържа безводен панобиностатов лактат, еквивалентен на 15 mg

панобиностат (panobinostat).

Farydak 20 mg твърди капсули

Всяка твърда капсула съдържа безводен панобиностатов лактат, еквивалентен на 20 mg

панобиностат (panobinostat).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Твърда капсула (капсула)

Farydak 10 mg твърди капсули

Светлозелена непрозрачна твърда желатинова капсула (15,6–16,2 mm), съдържаща бял до почти бял прах, радиално маркирана с “LBH 10 mg” с черно мастило върху капачето и две радиални линии с черно мастило върху тялото.

Farydak 15 mg твърди капсули

Оранжева непрозрачна твърда желатинова капсула (19,1–19,7 mm), съдържаща бял до почти бял прах, радиално маркирана с “LBH 15 mg” с черно мастило върху капачето и две радиални линии с черно мастило върху тялото.

Farydak 20 mg твърди капсули

Червена непрозрачна твърда желатинова капсула (19,1–19,7 mm), съдържаща бял до почти бял прах, радиално маркирана с “LBH 20 mg” с черно мастило върху капачето и две радиални линии с черно мастило върху тялото.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Farydak в комбинация с бортезомиб и дексаметазон е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ и/или рефрактерен мултиплен миелом, при които са проведени поне две предшестващи схеми на лечение с бортезомиб и имуномодулиращо средство.

4.2Дозировка и начин на приложение

Лечението с Farydak трябва да бъде започнато от лекар с опит в прилагането на противораково лечение.

Дозировка

Препоръчителната начална доза на панобиностат е 20 mg, приети веднъж дневно на ден 1, 3, 5, 8, 10 и 12 от 21-дневния цикъл на лечение. Пациентите трябва бъдат лекувани първоначално в продължение на осем цикъла. Препоръчва се пациентите, при които се наблюдава клинична полза, да продължат лечението в продължение на още осем цикъла. Общата продължителност на лечението е до 16 цикъла (48 седмици).

Панобиностат се прилага в комбинация с бортезомиб и дексаметазон, както е показано в Таблици 1 и 2. Необходима е справка с кратките характеристики на бортезомиб и дексаметазон преди започване на комбинираното лечение, за да се оцени, дали е необходимо намаляване на дозата.

Препоръчителната доза на бортезомиб е 1,3 mg/m2, приложени като инжекция. Препоръчителната доза на дексаметазон е 20 mg, приети перорално след хранене.

Таблица 1 Препоръчителна схема на прилагане на панобиностат в комбинация с бортезомиб и дексаметазон (цикли 1-8)

 

 

Седмица 1

 

 

 

Седмица 2

Седмица 3

(3-седмични цикли)

 

 

 

Дни

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дни

 

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Почивка

Бортезомиб

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Почивка

Дексаметазон

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Почивка

Таблица 2 Препоръчителна схема на прилагане на панобиностат в комбинация с

бортезомиб и дексаметазон (цикли 9-16)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Цикли 9-16

 

 

Седмица 1

 

 

 

Седмица 2

Седмица 3

(3-седмични цикли)

 

 

 

Дни

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дни

 

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Почивка

Бортезомиб

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Почивка

Дексаметазон e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Почивка

Препоръки за проследяване

Кръвна картина

Необходимо е изследване на пълна кръвна картина преди започване на лечението с панобиностат. Изходният брой на тромбоцитите трябва да бъде ≥100 x 109/l, а изходният абсолютен брой на неутрофилите (ANC) ≥1,0 x 109/l. Необходимо е често проследяване на пълната кръвна картина по време на лечението (по-специално преди прилагането на всяка инжекция бортезомиб, т.е на ден 1, 4, 8 и 11 при цикли 1 до 8 и на ден 1 и 8 при цикли 9 до 16), особено за поява на тромбоцитопения (вж. точка 4.4). Преди започването на всеки цикъл на лечение с панобиностат в комбинация с бортезомиб и дексаметазон, тромбоцитният брой трябва да бъде поне ≥100 x 109/l (вж. точка 4.4). Допълнително изследване на пълна кръвна картина трябва да се има предвид по време на „почивката“, напр. на ден 15 и/или 18, особено при пациенти на възраст ≥65 години и пациенти, чиито изходен тромбоцитен брой е бил под

150 х 109/l.

ЕКГ

Панобиностат може да удължи QTc интервала (вж. точка 4.4). Поради тази причина е необходимо да се направи ЕКГ преди започване на лечението, след което да се прави периодично преди започването на всеки цикъл на лечение. QTcF трябва да бъде <480 msec преди започване на лечението с панобиностат (вж. по-долу точката за коригиране на дозата и точка 4.4).

Електролити в кръвта

Нивата на електролитите в кръвта, по-специално на калия, магнезия и фосфора, трябва да бъдат измерени на изходно ниво и да бъдат периодично проследявани, според клиничните показания, особено при пациенти с диария. Отклоненията в нивата трябва да бъдат коригирани, според клиничните показания (вж. точка 4.4).

Чернодробни функционални тестове

Чернодробната функция трябва да бъде оценена преди започване на лечението и редовно по време на лечението, според клиничните показания, особено при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).

Тиреоидни функционални тестове

Съобщава се за наличие на лек хипотиреоидизъм при пациенти, лекувани с панобиностат + бортезомиб + дексаметазон в проучване D2308; при някои пациенти се е наложило лечение (вж. точка 4.4). Необходимо е проследяване на функцията на щитовидната жлеза и хипофизата, чрез определяне на нивата на хормоните (напр. свободен T4 и TSH), съгласно клиничните показания.

Коригиране на дозата

Може да е необходимо коригиране на дозата и/или схемата на лечение въз основа на индивидуалната поносимост. Необходима е клинична преценка, как да се продължи лечението, ако пациентът получи нежелана лекарствена реакция.

Ако е необходимо намаляване на дозата, дозата на панобиностат трябва да се намали на стъпки по 5 mg (т.е. от 20 mg на 15 mg или от 15 mg на 10 mg). Дозата не трябва да бъде намалявана под 10 mg и трябва да се запази същата схема на прилагане (3-седмичен цикъл на лечение).

Тромбоцитопения

Броят на тромбоцитите трябва да бъде проследен преди прилагането на всяка доза бортезомиб (т.е. на ден 1, 4, 8 и 11 при цикли 1-8, виж Таблица 1, и на ден 1 и 8 при цикли 9-16, виж Таблица 2). Ако пациентите получат тромбоцитопения, може да се наложи временно спиране на панобиностат и последващо намаляване на дозата (вж. Таблица 3). При пациенти с тромбоцитен брой <50 x 109/l (усложнен с кървене) или <25 x 109/l, лечението с Farydak трябва да бъде спряно и възобновено с намалена доза при възстановяване на тромбоцитния брой до ≥50 x 109/l. Броят на тромбоцитите трябва да бъде проследяван поне два пъти седмично, докато достигне ≥50 x 109/l. Може да е необходима трансфузия на тромбоцити, ако има клинични показания (вж. точка 4.4). Може да се обмисли преустановяване на лечението, ако няма подобрение по отношение на тромбоцитопенията, въпреки описаните по-долу промени в лечението, и/или ако пациентът се нуждае от многократни трансфузии на тромбоцити. В допълнение, може да се обмисли коригиране на дозата на бортезомиб (вж. КХП на бортезомиб и Таблица 3).

Таблица 3 Препоръки за промяна на дозата при тромбоцитопения

Степен на

Промяна на

Доза на

Промяна в

Доза на бортезомиб

тромбоцитопе-

началната

панобиностат при

началната

при възстановяване до

нията в деня на

доза на

възстановяване до

доза на

тромбоцитопения

лечението

панобино-

тромбоцитопения

бортезомиб

степен 2 (≥50 x 109/l)

 

стат

степен 2

 

1 пропус-

Повече от

 

 

(≥50 x 109/l)

 

ната доза

1 пропус-

 

 

 

 

 

ната доза

Степен 3

Пропуснете

Подновете

Пропуснете

Подновете

Подновете

Тромбоцити

една доза

лечението при

една доза

лечението

лечението

<50 x 109/l с кървене

 

намалена доза

 

при

при

 

 

 

 

същата

намалена

 

 

 

 

доза

доза

Степен 4

Пропуснете

Подновете

Пропуснете

Подновете

Подновете

Тромбоцити

една доза

лечението при

една доза

лечението

лечението

<25 x 109/l

 

намалена доза

 

при

при

 

 

 

 

същата

намалена

 

 

 

 

доза

доза

Гастроинтестинална токсичност

Гастроинтестиналната токсичност е много честа при пациентите на лечение с панобиностат. При пациентите, които получат диария и гадене или повръщане, може да е необходимо временно спиране на лечението или намаляване на дозата, както е описано в Таблица 4.

Таблица 4 Препоръки за промяна на дозата при гастроинтестинална токсичност

Нежелана

Степен в

Промяна на

Доза на

Промяна в

Доза на

лекарствена

деня на

началната доза

панобиностат

началната доза

бортезомиб при

реакция

лечението

на

при

на бортезомиб

възстановяване

 

 

панобиностат

възстановяване

 

до степен ≤1

 

 

 

до степен ≤1

 

 

Диария

Степен 2

Пропуснете една

Подновете

Пропуснете

Подновете

 

въпреки

доза

лечението при

една доза

лечението при

 

приема на

 

същата доза

 

намалена доза

 

антидиариен

 

 

 

или променете

 

продукт

 

 

 

приема на

 

 

 

 

 

веднъж

 

 

 

 

 

седмично

 

Степен 3

Пропуснете една

Подновете

Пропуснете

Подновете

 

въпреки

доза

лечението при

една доза

лечението при

 

приема на

 

същата доза

 

намалена доза

 

антидиариен

 

 

 

или продължете

 

продукт

 

 

 

със същата доза,

 

 

 

 

 

при схема на

 

 

 

 

 

прилагане

 

 

 

 

 

веднъж

 

 

 

 

 

седмично

 

Степен 4

Окончателно

 

Окончателно

 

 

въпреки

преустановяване

 

преустановяване

 

 

приема на

на приема

 

на приема

 

 

антидиариен

 

 

 

 

 

продукт

 

 

 

 

При първите признаци, като коремни спазми, кашави изпражнения или поява на диария, се препоръчва пациентите да бъдат лекувани с антидиарийни лекарствени продукти (напр. лоперамид).

В случай на гадене степен 3 или повръщане степен 3 или 4, въпреки прилагането на антиеметици, лечението с панобиностат трябва временно да се преустанови и да се възобнови при намалена доза след възстановяване до степен 1.

Профилактично антиеметици трябва да се прилагат по преценка на лекуващия лекар и съгласно местната практика (вж. точка 4.4).

Неутропения

При неутропения може да се наложи временно или трайно намаляване на дозата. Указанията относно прекъсването на приема и намаляването на дозата на панобиностат са описани в Таблица 5.

Таблица 5 Препоръки за промяна на дозата при неутропения

Степен на

Промяна на

Доза на

Промяна в

Доза на

неутропенията в

началната

панобиностат при

началната доза

бортезомиб при

деня на лечението

доза на

възстановяване до

на бортезомиб

възстановяване

 

панобиностат

неутропения

 

до неутропения

 

 

степен 2

 

степен 2

 

 

(<1,5-1,0 x 109/l)

 

(<1,5-1,0 x 109/l)

Неутропения

Пропуснете

Продължете със

Пропуснете

Продължете със

степен 3

една доза

същата доза

една доза

същата доза

(<1,0-0,5 x 109/l)

 

 

 

 

Неутропения

Пропуснете

Продължете при

Пропуснете

Продължете със

степен 4 (<0,5 x 109/l)

една доза

намалена доза

една доза

същата доза

или фебрилна

 

 

 

 

неутропения

 

 

 

 

(<1,0 x 109/l и

 

 

 

 

фебрилитет ≥38,5°C)

 

 

 

 

В случай на неутропения степен 3 или 4, лекуващият лекар трябва да прецени необходимостта от прилагане на растежни фактори (напр. G-CSF) съгласно местните ръководства. Може да се обмисли преустановяване на лечението, ако не настъпи подобрение по отношение на неутропенията, въпреки промяната на дозата и/или въпреки прилагането на лечение с гранулоцит-колониостимулиращ фактор, съгласно местната лечебна практика и терапевтични ръководства и/или в случай на сериозни вторични инфекции.

Удължаване на QTc

В случай на удължен QT интервал, преди започване на лечението с панобиностат (QTcF ≥480 msec на изходно ниво), започването на лечението трябва да бъде отложено докато

средният QTcF не стане отново <480 msec. В допълнение, всички отклонения в стойностите на серумния калий, магнезий или фосфор трябва да бъдат коригирани, преди започване на лечението с Farydak (вж. точка 4.4). В случай на удължаване на QT по време на лечението:

Дозата трябва да се пропусне, ако QTcF е ≥480 msec или над 60 msec спрямо изходния.

Ако удълженият QT претърпи обратно развитие в рамките на 7 дни, подновете лечението със същата доза отпреди появата на удължения QT или с намалена доза, ако отново настъпи удължаване на QT.

Ако удълженият QT не претърпи обратно развитие в рамките на 7 дни, лечението трябва да се преустанови.

Ако стойността на QTcF е над 500 msec, лечението с Farydak трябва да се преустанови окончателно.

Други нежелани лекарствени реакции

При пациенти, които получат тежки нежелани лекарствени реакции, различни от тромбоцитопения, гастроинтестинална токсичност, неутропения или удължаване на QTc, препоръките са следните:

При повторна поява на токсичност степен 2 по CTC или степен 3 и 4 – пропуснете приема на дозата докато не настъпи възстановяване до степен ≤1 по СТС и продължете лечението с намалена доза.

При повторна поява на токсичност степен 3 или 4 по СТС – може да е необходимо допълнително намаляване на дозата след възстновяване до степен <1 на нежеланото събитие.

Специални популации Пациенти с бъбречно увреждане

Плазмената експозиция на панобиностат не се повлиява при раково болни пациенти с лека до тежка степен на бъбречно увреждане. Поради тази причина не е необходимо коригиране на началната доза. Панобиностат не е проучван при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (ТБН) или при пациенти на диализа (вж. точка 5.2).

Пациенти с чернодробно увреждане

Клинично изпитване при раково болни пациенти с нарушена чернодробна функция показва, че плазмената експозиция на панобиностат се повишава с 43% (1,4 пъти) и със 105% (2 пъти) съответно при пациенти с лека и умерена степен на чернодробно увреждане. При пациентите с лека степен на чернодробно увреждане, лечението с панобиностат трябва да се започне с намалена доза от 15 mg през първия цикъл на лечение. Може да се обмисли повишаване на дозата от 15 mg на 20 mg въз основа на поносимостта от страна на пациента. При пациентите с умерена степен на чернодробно увреждане, лечението с панобиностат трябва да се започне с намалена доза от 10 mg през първия цикъл на лечение. Може да се обмисли повишаване на дозата от 10 mg на 15 mg въз основа на поносимостта от страна на пациента. Честотата на проследяване на тези пациенти по време на лечението с панобиностат трябва да бъде повишена, особено по време на фазата на повишаване на дозата. Панобиностат не трябва да се прилага при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, поради липсата на опит и данни за безопасност при тази популация. Също така трябва да се обмисли коригиране на дозата на бортезомиб (вж. КХП на бортезомиб и Таблица 6).

Таблица 6 Препоръчителни промени в началната доза при пациенти с чернодробно увреждане

Степен на

Ниво на

Нива на

Промяна в началната

Промяна в началната

чернодробно

билирубина

СГОТ

доза на панобиностат

доза на бортезомиб

увреждане*

 

(АСАТ)

 

 

Лека

≤1,0 x ГГН

>ГГН

Намаляване на дозата на

Няма

 

>1,0 x ГГН и

Всякакви

панобиностат на 15 mg

 

 

≤1,5 x ГГН

 

през първия цикъл на

 

 

 

 

лечение. Да се обмисли

 

 

 

 

повишаване на дозата

 

 

 

 

на 20 mg през

 

 

 

 

следващите цикли въз

 

 

 

 

основа на поносимостта

 

 

 

 

от страна на пациента.

 

Умерена

>1,5 x ГГН и

Всякакви

Намаляване на дозата на

Намаляване на дозата

 

≤3,0 x ГГН

 

панобиностат на 10 mg

на бортезомиб на

 

 

 

през първия цикъл на

0,7 mg/m2 през първия

 

 

 

лечение. Да се обмисли

цикъл на лечение. Да се

 

 

 

повишаване на дозата

обмисли повишаване на

 

 

 

на 15 mg през

дозата на 1,0 mg/m2 или

 

 

 

следващите цикли въз

допълнително

 

 

 

основа на поносимостта

намаляване на

 

 

 

от страна на пациента.

0,5 mg/m2 през

 

 

 

 

следващите цикли въз

 

 

 

 

основа на поносимостта

 

 

 

 

от страна на пациента.

СГОТ = серумна глутамат-оксалацетат-трансаминаза

 

АСАТ = аспартат аминотрансфераза

 

 

ГГН = горна граница на нормата

 

 

 

* Въз основа на NCI-CTEP класификация

 

 

Старческа популация

Пациентите на възраст над 65 години имат по-висока честота на определени нежелани събития и преустановяване на лечението поради нежелани събития. Препоръчва се по-често проследяване на пациентите на възраст над 65 години, особено за поява на тромбоцитопения и гастроинтестинална токсичност (вж. точки 4.4 и 4.8).

При пациенти на възраст >75 години, в зависимост от общото състояние на пациентите и съпътстващите заболявания, може да се обмисли коригиране на началните дози на отделните лекарства от комбинираната схема на лечение. Лечението с панобиностат може да се започне с доза от 15 mg и ако се понесе добре през първия цикъл на лечение, да се повиши на 20 mg през втория цикъл. Лечението с бортезомиб може да се започне с доза 1,3 mg/m2 веднъж седмично на ден 1 и 8, а дексаметазон с доза 20 mg на ден 1 и 8.

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на панобиностат при педиатрични пациенти на възраст под 18 години за показанието мултиплен миелом (вж. точка 5.2).

Силни инхибитори на CYP3A4

При пациенти, които приемат едновременно лекарствени продукти, които са силни инхибитори на CYP3A и/или Pgp, включително, но не само кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, позаконазол и нефазодон, дозата на панобиностат трябва да бъде намалена на 10 mg (вж. точка 4.5). Ако е необходимо продължително лечение със силен инхибитор на CYP3A4, може да се обмисли повишаване на дозата на панобиностат от 10 mg на 15 mg въз основа на поносимостта от страна на пациента.

При пациенти с чернодробно увреждане, приемащи едновременно лекарствени продукти, които са силни инхибитори на CYP3A4, лечението с панобиностат трябва да се избягва поради липсата на опит и данни за безопасност при тази пациентска популация.

Не трябва да се започва лечение със силни инхибитори на CYP3A при пациенти, при които е било необходимо намаляване на дозата на панобиностат поради възникване на нежелани реакции. Ако е неизбежно, пациентите трябва да бъдат внимателно проследени и може да се обмисли допълнително намаляване на дозата или преустановяване на лечението, ако е клинично показано (вж. точка 4.5).

Начин на приложение

Farydak трябва да се приема перорално, веднъж дневно, в точно определени дни според схемата на лечение, по едно и също време на деня. Капсулите трябва да се поглъщат цели с вода, със или без храна (вж. точка 5.2) и не трябва да се отварят, чупят или дъвчат. Ако се пропусне приема на една доза, тя трябва да се приеме в рамките на 12 часа от съответния час за прием. При поява на повръщане, пациентът не трябва да приема допълнителна доза, а трябва да приеме следващата доза в обичайното време.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Кърмене (вж. точка 4.6).

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Панобиностат се прилага като част от комбинирано лечение, поради тази причина е необходима справка с продуктовата информация на бортезомиб и дексаметазон преди започване на лечението с панобиностат.

Намаляване на броя на кръвните клетки

Има съобщения за хематологични нежелани лекарствени реакции, включващи тежка тромбоцитопения, неутропения и анемия (степен 3 до 4 по СТС) при пациенти, лекувани с панобиностат. Поради тази причина е необходимо изследване на пълна кръвна картина преди започване на лечението с панобиностат с често проследяване по време на лечението (по- специално преди прилагането на всяка инжекция бортезомиб, съгласно КХП на бортезомиб).

Броят на тромбоцитите трябва да бъде ≥100 x 109/l, а абсолютният брой на неутрофилите ≥1,0 x 109/l преди започване на лечението. Броят на тромбоцитите трябва да бъде ≥100 x 109/l преди започването на всеки цикъл лечение (вж. точка 4.2).

В проучване фаза III, тромбоцитопенията обикновено претърпява обратно развитие до изходните стойности на тромбоцитите преди началото на следващия 21-дневен цикъл (вж. Фигура 1). Медианата на времето до развитие на тромбоцитопения степен 3 и 4 е един месец, а медианата на времето до възстнановяване 12 дни.

Фигура 1 Медиана на броя на тромбоцитите в течение на времето (проучване D2308, данни за безопасност, цикли 1-8)

Тромбоцити 10 x 109/l

(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

Цикъл: ден

PAN+BTZ+Dex n=

206 199

PBO+BTZ+Dex n=

242 203

PAN=панобиностат

BTZ= бортезомиб

Dex = дексаметазон

При пациенти с тромбоцитопения степен 3 по СТС (брой на тромбоцитите <50 x 109/l с кървене) може да се наложи временно спиране на лечението с панобиностат и/или последващо намаляване на дозата. При клинични показания може да се наложи трансфузия на тромбоцити

(вж. точки 4.2 и 4.8).

Хеморагия

Съобщава се за хеморагия при пациенти по време на лечението с панобиностат. Хеморагия степен 3 или 4 се съобщава при 4,2% от пациентите, включително случаи на гастроинтестинална или пулмонална хеморагия с летален изход. Поради тази причина лекарите и пациентите трябва да бъдат наясно с повишения риск от развитие на тромбоцитопения и възможността за кървене, особено при пациенти с коагулационни нарушения или такива, приемащи дългосрочна антикоагулантна терапия.

Инфекция

Съобщават се локализирани и системни инфекции, включително пневмония, други бактериални инфекции, инвазивни гъбични инфекции, като аспергилоза или кандидоза, и вирусни инфекции, включително хепатит В и херпес симплекс, при пациенти, приемащи панобиностат. Някои от тези инфекции (напр. пневмония) са били тежки (напр. довели са до сепсис или респираторна или мултиорганна недостатъчност) и са имали летален изход (вж. точка 4.8). Трябва да се отбележи, че докато неутропения степен 3 и степен 4 се наблюдава съответно при 28% и 7% от пациентите, фебрилна неутропения се наблюдава при 1% от пациентите (вж. точка 4.8). Лекарите и пациентите трябва да бъдат наясно с повишения риск от инфекции при лечение с панобиностат.

Лечението с Farydak не трябва да се започва при пациенти с активна инфекция. Съществуващите инфекции трябва да бъдат лекувани, преди започване на лечението. Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на инфекция по време на лечението с панобиностат; ако се диагностицира инфекция, трябва незабавно да се започне съответно антиинфекциозно лечение и да се обмисли прекъсване на лечението с Farydak.

Ако се постави диагноза инвазивна системна гъбична инфекция, панобиностат трябва да се преустанови и да се започне съответно противогъбично лечение.

Стомашно-чревни нарушения

Съобщават се силно гадене, диария, запек и повръщане, понякога изискващи употребата на антиеметични и антидиарийни лекарствени продукти при пациенти, лекувани с Farydak (вж. точка 4.8). Нивото на течностите и електролитите в кръвта, по-специално на калия, магнезия и фосфора, трябва да се проследява периодично по време на лечението и да се коригира, ако има клинични показания, за да се предотврати потенциална дехидратация и електролитен дисбаланс (вж. точка 4.2).

Лекуващият лекар може да обмисли профилактично прилагане на антиеметици (напр. прохлорперазин) в съответствие с местната практика. Антиеметичните лекарствени продукти, за които се знае, че могат да доведат до удължаване на QT интервала, като доласетрон, гранисетрон, ондансетрон и трописетрон трябва да се прилагат с повишено внимание (вж. точка 4.5).

При първите признаци, като коремни спазми, кашави изпражнения или поява на диария, се препоръчва тези пациенти да бъдат лекувани с антидиарийни лекарствени продукти (напр. лоперамид) или някакво допълнително лечение в съответствие с местните ръководства. Ако е подходящо, могат да се вливат течности и електролити. Лекарствени продукти с лаксативен ефект трябва да се използват с повишено внимание, поради възможността за обостряне на диарията. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да обсъдят със своя лекар употребата на лаксативни средства.

Електрокардиографски промени

Панобиностат може да удължи камерната реполяризация на сърцето (QT интервала).

Не се съобщава за епизоди на удължаване на QTcF >500 msec при прием на 20 mg Farydak в хода на клинично проучване фаза III, в комбинация с бортезомиб и дексаметазон. Сборните клинични данни от 500 пациенти, лекувани само с панобиностат при множество показания и с различни дози, показват, че честотата на удължаване на QTc степен 3 по СТС (QTcF >500 msec) е приблизително 1% общо и 5% или повече при доза 60 mg или повече; не са наблюдавани епизоди на torsades de pointes.

Допълнителен анализ предполага, че рискът от удължаване на QTc интервала не нараства в течение на времето (вж. точка 4.2).

QTcF трябва да бъде <480 msec преди започване на лечението с Farydak.

Внимателно проследяване на нивата на електролитите (напр. калий, магнезий и фосфор) и ЕКГ трябва да бъде направено на изходно ниво и перодично по време на лечението, особено при пациенти с по-тежка стомашно-чревна нежелана лекарствена реакция (вж. точка 4.2).

Farydak трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които вече имат или са изложени на значим риск от удължаване на QTc интервала. Това включва пациенти:

със синдром на удължения QT интервал

с неконтролирано или значимо сърдечно заболяване, включително скорошен миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна стенокардия или клинично значима брадикардия.

Необходимо е повишено внимание при едновременно прилагане с лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват удължаване на QTc интервала (вж. точка 4.5).

В случай на едновременно прилагане със средства, които могат да повишат плазмената концентрация на панобиностат, като например силни инхибитори на CYP3A4, може да е необходимо коригиране на дозата (вж. точки 4.5 и 4.2).

Хепатотоксичност

Съобщават се случаи на чернодробна дисфункция, предимно леко, преходно повишение на аминотрансферазите и общия билирубин, при пациенти на лечение с панобиностат.

Чернодробната функция трябва да бъде проследена преди започване на лечението и редовно по време на лечението. Ако резултатите от чернодробните функционални тестове покажат отклонения според NCI-CTEP класификацията, се препоръчва коригиране на дозата при пациентите с лека и умерена степен на чернодробно увреждане и пациентите трябва да бъдат проследени докато стойностите се върнат до нивата преди започване на лечението. Панобиностат не трябва да се прилага при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, поради липсата на опит и данни за безопасност при тази популация. Трябва да се обмисли също така коригиране на дозата на бортезомиб (вж. КХП на бортезомиб и Таблица 6).

Популация в старческа възраст

Препоръчва се по-често проследяване на пациентите на възраст над 65 години, особено за тромбоцитопения и гастроинтестинална токсичност (вж. точка 4.8 и точка 4.2).

При пациенти на възраст >75 години, в зависимост от общото състояние на пациента и съпътстващите заболявания, може да се обмисли коригиране на началната доза или схемата на прилагане на отделните лекарства от комбинираната схема на лечение (вж. точка 4.2).

Силни индуктори на CYP3A4

Силните индуктори могат да намалят ефикасността на панобиностат, поради тази причина трябва да се избягва употребата на силни индуктори на CYP3A4, включително, но не само, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и жълт кантарион (Hypericum perforatum) (вж. точка 4.5).

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал, приемащи панобиностат в комбинация с бортезомиб и дексаметазон, трябва да използват високоефективни методи за контрацепция в продължение три месеца след спиране на лечението (вж. точки 4.5 и 4.6 и КХП на бортезомиб и дексаметазон). Жените, приемащи хормонални контрацептиви, трябва да използват допълнително и бариерен метод за контрацепция.

Хипотиреоидизъм

Събития, свързани с хипотиреоидизъм се съобщават при 8 от 381 пациенти, лекувани с панобиностат + бортезомиб + дексаметазон в проучване D2308, от които при 2 се е наложило лечение. Необходимо е проследяване на функцията на щитовидната жлеза и хипофизата, чрез определяне на нивата на хормоните (напр. свободен T4 и TSH), съгласно клиничните показания (вж. точка 4.2).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Farydak се метаболизира чрез метаболитни пътища със или без участието на CYP. Приблизително 40% от панобиностат се метаболизира чрез CYP3A4. Метаболизмът чрез CYP2D6 и 2C19 е минимален. Поради тази причина лекарствени продукти, които могат да повлияят CYP3A4 ензимната активност, могат да окажат влияние върху фармакокинетиката на панобиностат. Панобиностат е субстрат на P-gp.

Средства, които могат да повишат плазмената концентрация на панобиностат

Едновременното прилагане на единична доза 20 mg панобиностат с кетоконазол, силен CYP3A инхибитор, повишава Cmax и AUC на панобиностат съответно 1,6- и 1,8 пъти, спрямо панобиностат, приложен самостоятелно.

При пациенти, които приемат съпътстващи лекарствени продукти, които са силни CYP3A и/или Pgp инхибитори, включително, но не само, кетоконазол, итраконозал, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, позаконазол и нафазодон, дозата на панобиностат трябва да се намали (вж. точка 4.2).

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да избягват да приемат карамбол, грейпфрут, сок от грейпфрут, нар и сок от нар, тъй като е известно, че те инхибират цитохром P450 3A ензимите и могат да повишат бионаличността на панобиностат.

Средства, които се очаква да понижат плазмената концентрация на панобиностат

Фракцията на панобиностат, която се метаболозира чрез CYP3A4 е приблизително 40%. В клинични изпитвания при мултиплен миелом експозицията на панобиностат е била намалена приблизително с 20% при едновременно прилагане с дексаметазон, който е дозозависим лек/умерен CYP3A4 индуктор. Силните индуктори се очаква да имат по-изразени ефекти и могат да намалят ефикасността на панобиностат, поради тази причина едновременно прилагане на силни CYP3A4 индуктори, включително, но не само, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и жълт кантарион (Hypericum perforatum), трябва да се избягва.

Средства, чиито плазмени концентрации могат да бъдат повишени от панобиностат

Панобиностат повишава Cmax и AUC на декстрометорфан (субстрат на CYP2D6) съответно 1,8 и 1,6 пъти, и не може да се изключи по-голям ефект при по-чувствителни субстрати на CYP2D6. Избятвайте употребата на панобиностат при пациенти, приемащи субстрати на CYP2D6 с тесен терапевтичен индекс (включително, но не само, пимозид). Когато Farydak се прилага едновременно с чувствителни CYP2D6 субстрати (напр. атомоксетин, декстрометорфан, метопролол, небиволол, перфеназин и пимозид), е необходимо титриране на дозата на отделните субстрати на CYP2D6 въз основа на поносимостта и често проследяване на пациентите за нежелани реакции.

Средства, чиито плазмени концентрации могат да бъдат намалени от панобиностат

Хормонални контрацептиви Към момента не е известно, дали панобиностат може да намали ефикасността на хормоналните

контрацептиви. В допълнение, когато панобиностат се прилага заедно с дексаметазон, за който е известно, че е слаб до умерен индуктор на CYP3A4, както и на други ензими и транспортери, трябва да се има предвид риска от намаляване на ефикасността на контрацептивите. Жените, използващи перорални контрацептиви, трябва допълнително да използват и бариерен метод за контрацепция.

Няма налични данни, които могат да бъдат използвани да се изключи риска панобиностат да е слаб индуктор на CYP3A4 ензима в гастроинтестиналния тракт. Това може да доведе до леко намаляване на експозицията на субстрати, чувствителни на CYP3A4.

Очаквани фармакодинамични взаимодействия

Удължаване на QT интервала

Въз основа на предклиничните и клиничните данни, панобиностат има потенциал да удължава QT интервала. Едновременното прилагане на антиаритмични средства (включително, но не само, амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и други вещества, за които се знае, че удължават QT интервала (включително, но не само хлорохин, халофантрин, кларитромицин, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид) не се препоръчва. Антиеметични лекарствени продукти с известен потенциал за удължаване на QT интервала, като доласетрон, гранисетрон, ондансетрон и трописетрон, трябва да се прилагат с повишено внимание (вж. точка 4.4).

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Въз основа на находките при животни, се прогнозира голяма вероятност панобиностат да повишава риска от фетална смърт и развитие на скелетни аномалии, когато се прилага при бременни жени. Жените с детероден потенциал, трябва да си направят тест за бременност преди започване на лечението с Farydak и трябва да използват високоефективни методи за контрацепция по време на лечението и в продължение на три месеца след приема на последната доза Farydak. Жените, използващи хормонални контрацептиви, трябва да използват допълнително и бариерен метод за контрацепция.

Поради цитостатичния/цитотоксичния механизъм на действие панобиностат може да повлияе качеството на спермата, която се произвежда по време на лечението. Сексуално активните мъже, приемащи Farydak, и техните партньорки трябва да използват високоефективни методи за контрацепция по време на лечението на мъжа и в продължение на шест месеца след приема на последната доза Farydak.

Когато панобиностат се прилага заедно с дексаметазон, за който се знае, че е слаб до умерен индуктор на CYP3A4, както и на други ензими и транспортери, трябва да се има предвид риска от намаляване на ефикасността на хормоналните контрацептиви. Освен това понастоящем не е известно, дали панобиностат може да намали ефикасността на хормоналните контрацептиви и поради тази причина жените, приемащи хормонални контрацептиви, трябва да използват допълнително и бариерни методи за контрацепция.

Бременност

Няма клинични изпитвания за употребата на Farydak при бременни пациентки. Проучванията при животни показват репродуктивна и ембрио-фетална токсичност (вж. точка 5.3). Като се има предвид цитостатичния/цитотоксичния механизъм на действие на панобиностат, потенциалният риск за плода е висок. Farydak трябва да се прилага по време на бременност само ако очакваните ползи превишават потенциалните рискове за фетуса. Ако се прилага по време на бременност или пациентката забременее по време на употребата му, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за фетуса.

Кърмене

Не е известно дали панобиностат се екскретира в кърмата. Предвид неговия цитостатичния/цитотоксичния механизъм на действие, кърменето е противопоказано по време на лечението с Farydak (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Въз основа на неклинични данни мъжкият фертилитет може да бъде компрометиран при лечение с Farydak (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Farydak повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Възможно е да възникне замаяност след прилагане на Farydak (вж. точка 4.8).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила за безопасност

Данните относно безопасността на панобиностат са събрани от общо 451 пациенти с мултиплен миелом, лекувани с панобиностат в комбинация с бортезомиб и дексаметазон, и от общо 278 пациенти, лекувани с панобиностат самостоятелно.

Данните за безопасност, съобщени по-долу, са базирани на клинично проучване фаза III (Панорама 1) при 381 пациенти с мултиплен миелом, лекувани с 20 mg панобиностат веднъж дневно три пъти седмично, при схема на лечение 2 седмици прием и 1 седмица почивка, в комбинация с бортезомиб и дексаметазон.

Медианата на продължителност на експозицията в проучването е била 5,0 месеца. 15,7% от пациентите са били с експозиция на проучваното лечение ≥48 седмици.

Най-честите нехематологични нежелани реакции са били диария, умора, гадене и повръщане.

Реакциите на хематологична токсичност, възникнали в хода на лечението, включват тромбоцитопения, анемия, неутропения и лимфопения.

QTcF >480 и <500 msec е регистриран при 1,3% от пациентите, а промяна спрямо изходната стойност >60 msec е наблюдавана при 0,8% от пациентите. Не е имало пациент с абсолютен

QTcF >500 msec.

Сърдечни събития (най-често предсърдно мъждене, тахикардия, палпитации и синусова тахикардия) се съобщават при 17,6% от пациентите на панобиностат + бортезомиб + дексаметазон спрямо 9,8% от пациентите на плацебо + бортезомиб + дексаметазон, а събития, свързани със синкоп се съобщават съответно при 6,0% спрямо 2,4%.

Преустановяване на лечението поради нежелани събития, независимо от причинно- следствената връзка, е наблюдавано при 36,2% от пациентите. Най-честите нежелани събития, довели до преустановяване на лечението, са били диария (4,5%), астения и умора (2,9% всяка) и пневмония (1,3%).

Смъртни случаи по време на лечението поради причина, различна от проучваното показание (мултиплен миелом), се съобщават при 6,8% от пациентите на лечение с панобиностат + бортезомиб + дексаметазон спрямо 3,2% от пациентите на лечение с плацебо + бортезомиб + дексаметазон.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции от клиничните изпитвания

Нежеланите лекарствени реакции от проучване фаза III (Панорама 1) са описани в Таблица 7. Нежеланите лекарствени реакции са изброени съгласно системо-органните класове по MedDRA. В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите лекарствени реакции са подредени по честота, като най-честите са първи. При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. В допълнение, съответстващата категория по честота за всяка нежелана реакция е базирана на следната конвенция (CIOMS III): много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести

(≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 7 включва нежеланите лекарствени реакции, които настъпват поради добавянето на панобиностат към комбинацията бортезомиб и дексаметазон. Категорията честота отразява комбинацията от всички лекарствени продукти, напр. панобиностат + бортезомиб + дексаметазон. За нежеланите лекарствени реакции, които са свързани с лечението с бортезомиб или дексаметазон, моля обърнете се към съответната КХП.

Таблица 7 Нежелани лекарствени реакции, свързани с панобиностат, наблюдавани при пациенти с мултиплен миелом в проучване фаза III

Системо-органен клас

Честота

Нежелана реакция

Инфекции и инфестации

Много чести

Инфекция на горни дихателни пътища,

 

 

пневмония

 

Чести

Септичен шок, инфекция на пикочните пътища,

 

 

вирусна инфекция, орален херпес, колит,

 

 

причинен от Clostridium difficile, отитис медиа,

 

 

целулит, сепсис, гастроентерит, инфекция на

 

 

долни дихателни пътища, кандидоза

 

Нечести

Гъбична пневмония, хепатит B, аспергилоза

Нарушения на кръвта и

Много чести

Панцитопения, тромбоцитопения, анемия,

лимфната система a

 

левкопения, неутропения, лимфопения

Нарушения на

Чести

Хипотиреоидизъм

ендокринната система

 

 

Нарушения на

Много чести

Намален апетит, хипофосфатемия a,

метаболизма и храненето

 

хипонатриемия a, хипокалиемия a

 

Чести

Хипергликемия, дехидратация,

 

 

хипоалбуминемия, задръжка на течности,

 

 

хиперурикемия, хипокалциемия,

 

 

хипомагнезиемия

Психични нарушения

Много чести

Безсъние

Нарушения на нервната

Много чести

Замаяност, главоболие

система

Чести

Интракраниална хеморагия, синкоп, тремор,

 

 

дисгеузия

Нарушения на очите

Чести

Конюнктивална хеморагия

Сърдечни нарушения

Чести

Брадикардия, предсърдно мъждене, синусова

 

 

тахикардия, тахикардия, палпитации

 

Нечести

Мокарден инфаркт

Съдови нарушения

Много чести

Хипотония

 

Чести

Хипертония, хематом, ортостатична хипотония

 

Нечести

Хеморагичен шок

Респираторни, гръдни и

Много чести

Кашлица, диспнея

медиастинални

Чести

Дихателна недостатъчност, хрипове, свирене на

нарушения

 

гърдите, епистаксис

 

Нечести

Белодробна хеморагия, хемоптиза

Стомашно-чревни

Много чести

Диария, гадене, повръщане, коремна болка,

нарушения

 

диспепсия

 

Чести

Гастроинтестинална хеморагия, хематохезия,

 

 

гастрит, хейлит, подуване на корема, сухота в

 

 

устата, флатуленция

 

Нечести

Колит, хематемеза, стомашно-чревна болка

Хепатобилиарни

Чести

Отклонения в чернодробните функционални

нарушения

 

показатели, хипербилирубинемия a

Нарушения на кожата и

Чести

Кожни лезии, обрив, еритем

подкожната тъкан

Нечести

Петехии

Нарушения на мускулно-

Чести

Оток на ставите

скелетната система и

 

 

съединителната тъкан

 

 

Нарушения на бъбреците

Чести

Бъбречна недостатъчност, хематурия,

и пикочните пътища

 

инконтиненция на урина

Общи нарушения и

Много чести

Умора, периферни отоци, пирексия, астения

ефекти на мястото на

 

 

Чести

Втрисане, общо неразположение

приложение

 

 

Изследвания

Много чести

Понижено тегло

 

Чести

Повишена урея в кръвта, намалена скорост на

 

 

гломерулна филтрация, повишена алкална

 

 

фосфатаза в кръвта, удължен QT интервал на

 

 

електрокардиограмата, повишен креатинин в

 

 

кръвта a, повишена СГПТ аланин трансаминаза

 

 

(ALT) a, повишена СГОT аспартат

 

 

трансаминаза (AST) a

a Честотата е базирана на лабораторни стойности

Описание на избрани нежелани реакции

Стомашно-чревни

Гастроинтестиналната токсичност, предимно диария, гадене и повръщане, е сред най-често съобщаваните нежелани реакции. Независимо от това, преустановяване на лечението поради тези нежелани реакции се съобщава при относително малък процент от пациентите с диария – 4,5%, и гадене и повръщане – 0,5% за всяка от двете нежелани реакции. Пациентите трябва да бъдат съветвани да се свържат с техния лекар, при поява на тежка гастроинтестинална токсичност и е необходимо преустановяване на лечението или коригиране на дозата (вж. точка 4.4).

Тромбоцитопения

Поради естеството на мултипления миелом и известната хематотоксичност на панобиностат и на бортезомиб, с който се прилага в комбинация, често се наблюдават случаи на тромбоцитопения, често тежка. Тромбоцитопения степен 3 или 4 по СТС възниква при 256 пациенти, с медиана на времето до поява един месец. Тромбоцитопенията обаче е обратима (медиана на времето до възстановяване 12 дни) и обикновено може да бъде овладяна чрез

коригиране на дозата и прекъсване на лечението, със или без трансфузия на тромбоцити (вж. точка 4.4). 33,3% от пациентите в рамото на панобиностат + бортезомиб + дексаметазон и 10,3% от пациентите в рамото на плацебо + бортезомиб + дексаметазон са получили трансфузия на тромбоцити по време на лечението.

Тромбоцитопенията рядко води до преустановяване на лечението (1,6% от пациентите). Повечето пациенти с тромбоцитопения не получават кървене. 20,7% от пациентите получават кървене, най-често епистаксис (4,7%), хематом (2,6%) и конюнктивална хеморагия (2,1%). Кървене степен 3 или 4 по СТС се съобщава при 4,2% от пациентите, най-често включващо гастроинтестинален кръвоизлив. Петима пациенти (1,3%) умират в резултат на събития, свързани с хеморагия. От пациентите, които умират вследствие на хеморагия, един пациент е имал тромбоцитопения степен 4, трима пациенти са имали тромбоцитопения степен 3 и 1 пациент е имал тромбоцитопения степен 1.

Неутропения

Има чести съобщения за неутропения въз основа на лабораторните находки, установени по време на проучването (всички степени: 75%). В повечето случаи новопоявилата се неутропения е била степен 3 (28%), значително по-малко са били случаите степен 4 (6,6%). Докато развитие на неутропения се наблюдава при много пациенти, фебрилна неутропения възниква само при малък процент от лекуваните пациенти (1,0%, всички степени по CTC, включително степени 3 и 4). Пациентите с неутропения са податливи на инфекции, предимно инфекция на горни дихателни пътища или пневмония. Само при 0,3% от пациентите лечението е преустановено поради неутропения.

Умора и астения

Умора и астения се съобщават съответно при 41,2% и 22,0% от пациентите. Умора степен 3 по СТС се съобщава при 15,7% от пациентите, а степен 4 при 1,3%. Астения степен 3 по СТС е наблюдавана при 9,4% от пациентите, като при нито един пациент не е наблюдавана астения степен 4 по СТС. Лечението е било преустановено при 2,9% от пациентите, поради умора и астения.

Инфекции

Пациентите с рецидивиращ или рефрактерен мултиплен миелом са изложени на риск от инфекции. Потенциалните допринасящи фактори могат да включват предшестваща анамнеза за химиотерапия, трансплантация на стволови клетки, естеството на заболяването и неутропения или лимфопения, свързани с лечението с Farydak. Най-често съобщаваните инфекции включват инфекция на горни дихателни пътища, пневмония и назофарингит. Има съобщения за смъртни случаи вследствие на пневмония или сепсис. Преустановяване на лечението поради инфекции се съобщава при 5% от пациентите.

Удължаване на QT интервала и отклонения в ЕКГ

Наблюдавано е удължаване на QTc интервала, предимно лека степен: QTcF интервал >450 msec и ≤480 msec се съобщава при 10,8% от пациентите, с максимално повишение спрямо изходната стойност >30 msec и ≤60 msec при 14,5% от пациентите. QTcF интервал >500 msec не е съобщен при нито един пациент.

Съобщава се за отклонения в ЕКГ (електрокардиограмата) при пациенти, лекувани с панобиностат + бортезомиб + дексаметазон, включващи предимно депресия на ST-T (21,7%) и промени в T вълната (39,6%). Независимо от хронологията на събитията, синкоп се съобщава при 9% от пациентите с депресия на ST-T и 7,2% от пациентите с промяна в T вълната, и 4,9% от пациентите с нито едно от тези отклонения в ЕКГ. Също така исхемична болест на сърцето (включително миокарден инфаркт и исхемия) се съобщава при 4,5% от пациентите с депресия на ST-T и 4,8% от пациентите с промени в T вълната, и 2,7% от пациентите с нито едно от тези отклонения в ЕКГ.

Специални популации

Популация в старческа възраст

Честотата на смъртните случаи, несвързани с проучваното показание, е била 8,8% при пациентите на възраст ≥65 години спрямо 5,4% при пациентите на възраст <65 години.

Нежелани реакции, водещи до окончателно преустановяване на лечението, възникват при 30%, 44% и 47% от пациентите на възраст съответно <65 години, 65-75 години и ≥75 години. Събитията степен 3-4, наблюдавани по-често при пациентите, включват (представени са процентите при пациенти на възраст съответно <65 години, 65-75 години и ≥75 години):

тромбоцитопения (60%, 74% и 91%), анемия (16%, 17% и 29%), диария (21%, 27% и 47%) и умора (18%, 28% и 47%).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

По време на клиничните изпитвания има ограничен опит със случаи на предозиране Наблюдаваните нежелани реакции са били в съответствие с профила на безопасност, включвайки събития, свързани предимно с хематологични и гастроинтестинални нарушения, като тромбоцитопения, панцитопения, диария, гадене, повръщане и анорексия. В случай на предозиране е необходимо сърдечно мониториране и оценка на нивата на електролитите и броя на тромбоцитите, и прилагане на поддържащи грижи. Не е известно дали панобиностат се отстранява чрез диализа.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични средства, ATC код: L01XX42

Механизъм на действие

Farydak е хистонов деацетилазен (HDAC) инхибитор, който потиска активността на HDAC при наномоларни концентрации. HDAC катализират отстраняването на ацетиловите групи от лизиновите остатъци на хистоните и някои нехистонови протеини. Потискането на активността на HDAC води до повишено ацетилиране на хистоните, епигенетична промяна, която води до разхлабване на хроматина, водещо до активиране на транскрипцията. In vitro панобиностат предизвиква кумулиране на ацетилирани хистони и други протеини, което води до арест на клетъчния цикъл и/или апоптоза на някои трансформирани клетки. Наблюдават се повишени нива на ацетилирани хистони в ксенографтове от мишки, третирани с панобиностат. Панобиностат показва по-голяма цитотоксичност към туморните клетки, отколкото към нормалните клетки.

Фармакодинамични ефекти

Третирането на туморните клетки с панобиностат води до дозозависимо повишаване на ацетилирането на хистони H3 и H4 както in vitro, така и в предклинични ксенографски животински модели, показвайки прицелно инхибиране. В допълнение, при експозиция на панобиностат се отключва повишена експресия на тумор-супресорния ген p21CDKNIA (циклин-зависим киназен инхибитор 1/p21), ключов медиатор за спиране на клетъчния цикъл в G1 и диференциацията.

Клинична ефикасност и безопасност

Клинична ефикасност при пациенти с рецидивиращ и рецидивиращ и рефрактерен мултиплен миелом (проучване D2308 – Панорама 1)

Ефикасността и безопасността на панобиностат в комбинация с бортезомиб и дексаметазон са оценени в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване фаза III при пациенти с рецидивиращ или рецидивиращ и рефрактерен мултиплен миелом, при които преди това са били приложени 1-3 схеми на лечение.

Пациентите са приемали панобиностат (20 mg, приети перорално веднъж дневно, три пъти седмично, при схема на лечение 2 седмици прием и 1 седмица почивка), в комбинация с бортезомиб (1,3 mg/m2 инжектирани интравенозно) и дексаметазон (20 mg). Лечението е било приложено в продължение на максимум 16 цикъла (вж. Таблици 1 и 2).

Общо 768 пациенти са били рандомизирани в съотношение 1:1 или в рамо на панобиностат + бортезомиб + дексаметазон (n=387), или на плацебо + бортезомиб + дексаметазон (n=381), стратифицирани въз основа на предхождащата употреба на бортезомиб [Да (n=336 (43,8%)), Не (n=432 (56,3%))] и броя на предшестващите линии на антимиеломно лечение [1 предшестваща линия (n=352 (45,8%)), 2 до 3 предшестващи линии (n=416 (54,2%))]. Демографските и изходните характеристики на заболяването са били балансирани и сравними между отделните рамена в проучването.

Медианата на възрастта е била 63 години, диапазон 28-84; 42,1% от пациентите са били на възраст над 65 години. Общо 53,0% от пациентите са били мъже. От популацията в проучването 65,0% са били от бялата раса, 30,2% азиатци и 2,9% афроамериканци. Статусът според ECOG е бил 0-1 при 93% от пациентите. Медианата на броя на предшестващите терапии е била 1,0. При повече от половината (57,2%) от пациентите е била проведена трансплантация на стволови клетки и 62,8% от пациентите са били с рецидив след предшестваща антинеопластична терапия (напр. мелфалан 79,6%, дексаметазон 81,1%, талидомид 51,2%, циклофосфамид 45,3%, бортезомиб 43,0%, комбинация бортезомиб и дексаметазон 37,8%, леналидомид 20,4%). Повече от една трета от пациентите (35,8%) са били с рецидив и рефрактерно на предшестващото лечение заболяване.

Медианата на продължителност на проследяване е била 28,75 месеца в рамото на панобиностат + бортезомиб + дексаметазон и 29,04 месеца в рамото на плацебо + бортезомиб + дексаметазон.

Първичната крайна точка е била преживяемост без прогресия (ПБП) според модифицираните критерии на Европейската група по костномозъчна трансплантация (European Bone Marrow Transplant Group - mEBMT) и според оценката на изследователя. В общата пациентска популация ПБП въз основа на цялата анализирана популация е била статистически различна между отделните терапевтични рамена (стратифициран Log-rank тест p<0,0001, с изчислено понижение на риска 37% в рамото на панобиностат + бортезомиб + дексаметазон спрямо плацебо + бортезомиб + дексаметазон (коефициент на риск: 0,63 (95% CI: 0,52, 0,76)). Медианата на ПБП (95% CI) е била съответно 12,0 месеца (10,3, 12,9) и 8,1 месеца (7,6, 9,2).

Общата преживяемост (ОП) е била основната вторична крайна точка. ОП не се е различавала статистически значимо между двете терапевтични групи. Медианата на ОП е била 40,3 месеца в рамото на панобиностат + бортезомиб + дексаметазон и 35,8 месеца в рамото на плацебо + бортезомиб + дексаметазон (Коефициент на риска: 0,94 (95% CI: 0,78, 1,14)).

Извън предварително определената подгрупа от пациенти с предшестващо лечение с бортезомиб и имуномодулиращо средство (N=193), при 76% от пациентите са прилагани поне две предшестващи схеми на лечение. В тази подгрупа от пациенти (N=147) медианата на продължителността на лечението е била 4,5 месеца в рамото на панобиностат + бортезомиб + дексаметазон и 4,8 месеца в рамото на плацебо + бортезомиб + дексаметазон. Медианата на ПБП (95% CI) е била 12,5 месеца (7,26; 14,03) в рамото на панобиностат + бортезомиб + дексаметазон и 4,7 месеца (3,71; 6,05) в рамото на плацебо + бортезомиб + дексаметазон [HR: 0,47 (0,31; 0,72)]. Тези пациенти са имали медиана от 3 предшестващи терапии. Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 8, а кривите на Kaplan-Meier за ПБП са представени на Фигура 2.

Таблица 8 Преживяемост без рецидив при пациенти с поне две предшестващи схеми на лечение с бортезомиб и имуномодулиращо средство

 

Farydak,

 

Плацебо,

 

бортезомиб и дексаметазон

бортезомиб и дексаметазон

 

N=73

 

N=74

Преживяемост без

 

 

 

рецидив

 

 

 

Медиана, месеци [95%

12,5 [7,26; 14,03]

 

4,7 [3,71, 6,05]

CI]

 

 

 

Коефициент на риск

 

0,47 (0,31; 0,72)

[95% CI]1

 

 

 

1 Коефициент на риск, получен от стратифициран Cox модел

Фигура 2 Криви на Kaplan-Meier за преживяемостта без рецидив при пациенти с мултиплен миелом, при които са проведени поне две предшестващи схеми на лечение с бортезомиб и имуномодулиращо средство

Вероятност за преживяемост без рецидив (%)

 

 

 

 

 

 

Време на цензуриране

PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73)

PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)

 

Коефициент на риск = 0,47 95% CI [0,31; 0,72]

Log-rank p-стойност = 0,0003 Медиани на Kaplan Meier PAN+BTZ+Dex: 12,48 месеца PBO+BTZ+Dex: 4,70 месеца

 

Брой пациенти, изложени на риск

Време (месеци)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Време (месеци)

 

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

PAN= панобиностат

PBO= плацебо

BTZ= бортезомиб

Dex = дексаметазон

В подгрупата пациенти, при които са проведени поне две предшестващи схеми на лечение с бортезомиб и имуномодулиращо средство (n=147), степента на общо повлияване според модифицираните критерии на EBMT е била 59% в рамото на панобиностат + бортезомиб + дексаметазон и 39% в рамото на плацебо + бортезомиб + дексаметазон. Степените на повлияване са обобщени в Таблица 9.

Таблица 9 Степен на повлияване на пациентите с мултиплен миелом, при които са проведени поне две предшестващи схеми на лечение с бортезомиб и имуномодулиращо средство

 

Farydak,

Плацебо,

 

бортезомиб и дексаметазон

бортезомиб и дексаметазон

 

N=73

N=74

Общо повлияване

(59%)

(39%)

[95% CI]

(46,8; 70,3)

(28; 51,2)

Пълен отговор

(8%)

 

Почти пълен отговор

(14%)

(8%)

Частичен отговор

27 (37)

(31%)

Клинична ефикасност при пациенти с рефрактерен на бортезомиб мултиплен миелом (проучване DUS71 – Панорама 2)

Проучване DUS71 е двуетапно, с едно рамо, отворено, многоцентрово проучване фаза II на перорален панобиностат (20 mg) в комбинация с бортезомиб (1,3 mg/m2) и дексаметазон

(20 mg) приложени при 55 пациенти с рецидивиращ рефрактерен мултиплен миелом, които са рефрактерни на бортезомиб и са провели поне две предшестващи схеми на лечение. Пациентите са били с експозиция на IMiD (леналидомид или талидомид). Рефрактерността към бортезомиб е била дефинирана като прогресия на заболяването в рамките на 60 дни от последната схема на лечение, включваща бортезомиб.

Първичната крайна точка е била оценка на степен на общо повлияване (СОП) след 8 цикъла на лечение съгласно модифицираните критерии на EBMT.

При пациентите е провеждано интензивно предшестващо лечение и са били прилагани множество предшестващи схеми на лечение (средно: 4; граници: 2-11). Всички 55 пациенти са били лекувани преди това с бортезомиб и поне веднъж с IMiD (леналидомид: 98,2%, талидомид: 69,1%). При болшинството от пациентите е била проведена предшестваща трансплантация (63,6%).

Медианата на продължителност на експозицията на проучваното лечение е била 4,6 месеца (граници: 0,1-24,1 месеца). СОП, постигната от пациентите, е била 34,5% (≥ЧО (частичен отговор)) и 52,7% (≥ МО (минимален отговор)). Медианата на времето до повлияване е била 1,4 месеца, а медианата на продължителността на повлияването е била 6,0 месеца. Медианата на ОП е била 17,5 месеца.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията във всички подгрупи на педиатричната популация при мултиплен миелом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Панобиностат се абсорбира бързо и почти напълно, с достигане на Tmax в рамките на 2 часа след перорално приложение при пациенти с авансирало раково заболяване. Абсолютната перорална бионаличност на панобиностат е приблизително 21%. След перорално приложение фармакокинетиката на панобиностат изглежда линейна в дозовия интервал 10-30 mg, но AUC се повишава по-слабо от пропорционално на дозата при по-високи дози.

Общата експозиция на панобиностат и интериндивидуалната вариабилност при пациентите остават непроменени независимо от приема на храна, докато Cmax се понижава с <45%, а Tmax се удължава с 1 до 2,5 часа при прием с храна (както нормална, така и богата на мазнини храна). Тъй като храната не повлиява общата бионаличност (AUC), панобиностат може да се приема независимо от приема на храна при пациенти със злокачествени заболявания.

Разпределение

Панобиностат се свързва умерено с плазмените протеини (приблизително 90%). Фракцията му в еритроцитите е 0,60 in vitro, независимо от концентрацията Обемът на разпределение на панобиностат в стационарно състояние (Vss) е приблизително 1 000 литра въз основа на крайните изчисления в популационен фармакокинетичен анализ.

Биотрансформация

Панобиностат се метаболизира екстензивно като голяма част от дозата се метаболизира преди да достигне системната циркулация. Основните метаболитни пътища, участващи в биотрансформацията на панобиностат, са редукция, хидролиза, окисление и глюкурониране. Окислението има по-малко значение при метаболизма на панобиностат като приблизително 40% от дозата се елиминират по този път. Цитохром P450 3A4 (CYP3A4) е основният ензим, участващ в окислението с потенциално минимално участие на CYP2D6 и 2C19.

Панобиностат представлява 6 до 9% от лекарствената експозиция в плазмата. Счита се, че изходното вещество е отговорно за общата фармакологична активност на панобиностат.

Елиминиране

При пациенти, след прием на единична доза [14C] панобиностат, 29 до 51% от приложената доза се откриват в урината, а 44 до 77% във фецеса. Непромененият панобиностат е <2,5% от дозата в урината и <3,5% от дозата във фецеса. Остатъкът са метаболити. Установено е, че привидният бъбречен клирънс на панобиностат (CLR/F) варира от 2,4 до 5,5 l/h. Панобиностат има терминален елиминационен полуживот приблизително 37 часа въз основа на оценката на крайните показатели при популационния фармакокинетичен анализ.

Специални популации

Педиатрична популация

Панобиностат не е оценяван при пациенти с мултиплен миелом на възраст под 18 години.

Популация в старческа възраст

Във клинично проучване фаза III 162 от 387 пациенти са били на възраст 65 години и повече. Плазмената експозиция на панобиностат при пациентите на възраст 65 години или по-млади е била подобна на тази при пациентите на възраст над 65 години в сборния анализ на данните от проучвания на панобиностат, приложен самостоятелно в дозовия интервал между 10 mg и

80 mg.

Пациенти с чернодробно увреждане

Ефектът на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на панобиностат е оценен в проучване фаза I при 24 пациенти със солидни тумори и с различна степен на чернодробно увреждане. Леката и умерената степен на чернодробно увреждане според NCI-СТЕР класификацията повишава плазмената експозиция на панобиностат съответно с 43% и 105%. Липсват фармакокинетични данни при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане.

Пациенти с бъбречно увреждане

Ефектът на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на панобиностат е оценен в проучване фаза I при 37 пациенти с авансирали солидни тумори, с различна степен на нарушена бъбречна функция. Леката, умерената и тежката степен на бъбречно увреждане въз основа на креатининовия клирънс на изходно ниво, не повишава плазмената експозиция на панобиностат в съответните групи.

5.3Предклинични данни за безопасност

Проучвания за токсичност при многократно прилагане

Основните прицелни органи за токсичност след прилагане на панобиностат при плъхове и кучета са били еритропоетичната, миелопоетичната и лимфната система. Наблюдавани са промени във функцията на щитовидната жлеза, включително в нивата на хормоните при кучета (понижение на трийодтиронина (T3)) и плъхове (понижение на трийодтиронина (T3), тетрайодтиронина (T4) (при мъжките) и тиреостимулиращия хормон (TSH)) при експозиция, съответстваща на 0,07-2,2 пъти клиничната AUC при хора.

Карциногенеза и мутагенеза

Не са провеждани проучвания за карциногенност с панобиностат. Панобиностат демострира мутагенен потенциал при теста на Ames, ендоредупликация в човешки лифоцити от периферна кръв in vitro и увреждане на ДНК in vivo в проучването COMET в миши лимфомни клетки L5178Y, които се приписват на неговия механизъм на фармакологично действие.

Репродуктивна токсичност

Наблюдавана е повишена честота на ранна резорбция на фетуса при женски плъхове (дози ≥30 mg/kg). Наблюдавани са атрофия на простатата, съчетана с намаление на секреторните гранули, тестикуларна дегенерация, олигоспермия и остатъци от епидидима при кучета, при

експозиция, съответстваща на 0,41-0,69 от клиничната AUC при хора, които не са били напълно обратими след 4-седмичния период на възстановяване.

Въз основа на данните при животни, вероятността панобиностат да повишава риска от развитие на фетална смърт и скелетни аномалии се очаква да бъде висока. Наблюдавани са ембрио- фетален леталитет и повишена честота на скелетни аномалии (допълнителни примордиални стернални сегменти, допълнителни ребра и повишение на честотата на малки скелетни вариации, забавена осификация и вариации на примордиалните стернални сегменти) при експозиция, съотватстваща на 0,25 от клиничната AUC при хора.

Ефектите на панобиностат върху раждането и постнаталното развитие и съзряване не са оценявани в проучвания при животни.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо

Магнезиев стеарат Манитол Микрокристална целулоза

Прежелатинизирано нишесте (царевично)

Състав на капсулата

Farydak 10 mg твърди капсули Желатин

Титанов диоксид (E171) Брилянтно синьо FCF (E133) Железен оксид, жълт (E172)

Farydak 15 mg твърди капсули Желатин

Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172)

Farydak 20 mg твърди капсули Желатин

Титанов диоксид (E171) Железен оксид, червен (E172)

Печатно мастило

Железен оксид, черен (E172) Пропиленгликол (E1520) Шелак гланц

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

4 години

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Блистери от PVC/PCTFE/Al, съдържащи по 6 капсули.

Опаковки, съдържащи 6, 12 или 24 капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR

Обединено кралство

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Farydak 10 mg твърди капсули

EU/1/15/1023/001-003

Farydak 15 mg твърди капсули

EU/1/15/1023/004-006

Farydak 20 mg твърди капсули

EU/1/15/1023/007-009

9.ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

28 август 2015 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта