Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Изберете език на сайта

Filgrastim Hexal (filgrastim) – кратка характеристика на продукта - L03AA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Наименование на лекарствотоFilgrastim Hexal
ATC кодL03AA02
Веществоfilgrastim
ПроизводителHexal AG

Съдържание на статията

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Filgrastim HEXAL 30 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Filgrastim HEXAL 48 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Filgrastim HEXAL 30 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Всеки милилитър от разтвора съдържа 60 милиона единици (MU) [еквивалентни на 600 микрограма (μg)] филграстим* (filgrastim).

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 30 MU (еквивалентни на 300 μg) филграстим в 0,5 ml.

Filgrastim HEXAL 48 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка

Всеки милилитър от разтвора съдържа 96 милиона единици (MU) (еквивалентни на 960 микрограма [μg]) филграстим* (filgrastim).

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 48 MU (еквивалентни на 480 μg) филграстим в 0,5 ml.

* рекомбинантен метионилиран човешки гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF), произведен от E. coli чрез рекомбинантна ДНК технология.

Помощнo веществo с известно действие:

Всеки милилитър от разтвора съдържа 50 mg сорбитол (E420).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка (инжекция или инфузия).

Бистър, безцветен до леко жълтеникав разтвор

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

-Намаляване на продължителността на неутропенията и честотата на фебрилната неутропения при пациенти, лекувани с утвърдена цитотоксична химиотерапия по повод на злокачествени заболявания (с изключение на хронична миелоидна левкемия и миелодиспластични синдроми) и намаляване на продължителността на неутропенията при пациенти, подложени на миелоаблативна терапия, която се последва от костномозъчна трансплантация, за които се приема, че имат риск за продължителна тежка неутропения.

Безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и деца, които приемат цитотоксична химиотерапия.

-Мобилизиране на периферните кръвни прогениторни клетки (peripheral blood progenitor cells - PBPCs).

-При пациенти – деца или възрастни, с тежка конгенитална, циклична или идиопатична неутропения с абсолютен брой на неутрофилите (АБН) ≤ 0,5 x 109/l и анамнеза за тежки или рецидивиращи инфекции е показано продължителното прилагане на филграстим с цел повишаване на броя на неутрофилите и с цел намаляване на честотата и продължителността на свързаните с инфекции събития.

-Лечение на персистираща неутропения (АБН ≤ 1,0 x 109/l) при пациенти с HIV инфекция в напреднал стадий, с цел понижаване на риска от бактериални инфекции, при липса на други подходящи възможности за овладяване на неутропенията.

4.2.Дозировка и начин на приложение

Лечението с филграстим трябва да се прилага само в сътрудничество с онкологични центрове, които имат опит в лечението с G-CSF и хематологичен опит и разполагат с необходимите диагностични средства. Процедурите на мобилизиране и афереза трябва да се провеждат в сътрудничество с онкохематологични центрове, които имат достатъчно опит в тази област и в които може коректно да се проведе проследяването на хемопоетичните прогениторни клетки.

Утвърдена цитотоксична химиотерапия

Дозировка

Препоръчваната доза филграстим е 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден). Първата доза филграстим трябва да се прилага най-малко 24 часа след цитотоксичната химиотерапия. При рандомизирани клинични изпитвания е използвана доза 230 μg/m2/ден (4,0 до 8,4 μg/kg/ден), прилагана подкожно.

Ежедневното приложение на филграстим трябва да продължи до преминаване над очакваната стойност за максималния спад на неутрофилите (надир) и до възстановяване на броя на неутрофилите в границите на нормата. След утвърдена химиотерапия за солидни тумори, лимфоми и лимфоидна левкемия се очаква продължителността на лечението за постигане на тези критерии да бъде до 14 дни. След въвеждащо и консолидиращо лечение за остра миелоидна левкемия продължителността на лечението може да бъде значително по-голяма (до 38 дни) в зависимост от типа, дозата и схемата на приложената цитотоксична химиотерапия.

При пациентите, лекувани с цитотоксична химиотерапия, обикновено се установява преходно повишаване на броя на неутрофилите 1 - 2 дни след започването на лечението с филграстим. За стабилно терапевтично повлияване обаче терапията с филграстим не трябва да се преустановява преди преминаване на очаквания надир и възстановяване на броя на неутрофилите в границите на нормата. Не се препоръчва преждевременно преустановяване на лечението с филграстим преди времето на очаквания надир на броя на неутрофилите.

Начин на приложение

Филграстим може да се прилага като ежедневна подкожна инжекция или ежедневна интравенозна инфузия, разреден в 5% разтвор на глюкоза, с продължителност 30 минути (вж. точка 6.6). В повечето случаи се предпочита подкожният начин на приложение. Данни от проучване с прилагане на еднократна доза свидетелстват за това, че е възможно при интравенозно приложение продължителността на ефекта да е скъсена. Не е изяснено клиничното значение на тези данни по отношение на многократно прилагане. Изборът на път на въвеждане зависи от индивидуалния клиничен случай.

При пациенти, лекувани с миелоаблативна терапия, която се последва от костномозъчна трансплантация

Дозировка

Препоръчваната начална доза филграстим е 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден). Първата доза филграстим трябва да се прилага най-малко 24 часа след цитотоксичната химиотерапия и най-малко 24 часа след костномозъчната инфузия.

След преминаване над стойността за максималния спад на неутрофилите (надир) дневната доза филграстим трябва да бъде титрирана в зависимост от неутрофилния отговор, както следва:

Брой на неутрофилите

Корекция на дозата филграстим

> 1,0 x 109/l за 3 последователни дни

Трябва да се намали дозата

до 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден)

 

След това, ако АБН остане > 1,0 x 109/l

Трябва да се прекрати прилагането на

за 3 последователни дни

филграстим

Ако АБН спадне до < 1,0 x 109/l по време на самото лечение, дозата филграстим трябва да се

повиши отново в съответствие с описаните по-горе стъпки

АБН = абсолютен брой на неутрофилите

Начин на приложение

Филграстим може се прилага като 30-минутна или 24-часова интравенозна инфузия или като продължителна подкожна инфузия в продължение на 24 часа. Филграстим трябва да се разреди в 20 ml 5% разтвор на глюкоза (вж. точка 6.6).

За мобилизиране на PBPC при пациенти, подложени на миелосупресивна или миелоаблативна терапия, която се последва от трансплантация на автоложни PBPC

Дозировка

Препоръчваната доза филграстим за постигане на мобилизиране на PBPC, ако се използва като монотерапия, е 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден) за 5 - 7 последователни дни. Планиране на времето на левкоферезата: Често са достатъчни 1 или 2 левкоферези през дни 5 и 6. При други обстоятелства е възможно да са необходими допълнителни левкоферези. Прилагането на филграстим трябва да се продължава до последната левкофереза.

Препоръчваната доза филграстим за мобилизиране на PBPC след миелосупресивна химиотерапия е 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден) от първия ден след края на химиотерапията до преминаване над очаквания надир и до възстановяване на броя на неутрофилите в границите на нормата. Левкофереза трябва да се провежда в периода, когато АБН се покачва от < 0,5 x 109/l до > 5,0 x 109/l. За пациентите, които не са били подложени на продължителна химиотерапия, обикновено е достатъчна една левкофереза. При други обстоятелства се препоръчват допълнителни левкоферези.

Начин на приложение

Филграстим за мобилизиране на PBPC при самостоятелно приложение:

Филграстим може да се прилага като 24-часова продължителна подкожна инфузия или като подкожна инжекция. За инфузията филграстим трябва да бъде разреден в 20 ml 5% разтвор на глюкоза (вж. точка 6.6).

Филграстим за мобилизиране на PBPC след миелосупресивна химиотерапия: Филграстим трябва да се прилага като подкожна инжекция.

За мобилизиране на PBPC при здрави донори преди алогенна трансплантация на PBPC

Дозировка

За мобилизация на PBPC при здрави донори, филграстим трябва да се прилага в

доза 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден) в продължение на 4 - 5 последователни дни. Левкоферезата трябва да започне на 5-я ден и при необходимост да продължи до 6-я ден с цел набавянето на 4 x 106 CD34+ клетки/kg от телесната маса на пациента.

Начин на приложение

Филграстим трябва да се прилага като подкожна инжекция.

При пациенти с тежка хронична неутропения

Дозировка

Конгенитална неутропения:

Препоръчваната начална доза е 1,2 MU/kg/ден (12 μg/kg/ден), приложена като еднократна доза или разделена на няколко приема.

Идиопатична или циклична неутропения:

Препоръчваната начална доза е 0,5 MU/kg/ден (5 μg/kg/ден), приложена като еднократна доза или разделена на няколко приема.

Коригиране на дозата:

Филграстим трябва да се прилага ежедневно чрез подкожна инжекция, докато се достигне и може да се поддържа брой на неутрофилите, надвишаващ 1,5 x 109/l. При получаване на клиничния отговор трябва да се установи минималната ефективна доза за поддържане на това ниво. Необходимо е дългосрочно ежедневно приложение за поддържане на адекватен брой на неутрофилите. След терапия с продължителност 1 – 2 седмици началната доза може да бъде удвоена или намалена наполовина в зависимост от клиничното повлияване. След това дозировката може да бъде индивидуално адаптирана на всеки 1 - 2 седмици за поддържане на средния брой неутрофили между 1,5 x 109/l и 10 x 109/l. При пациенти с тежки инфекции може да се обмисли ускорена схема на повишаване на дозата. При клиничните изпитвания 97% от пациентите с клинично повлияване демонстрират пълно повлияване при доза ≤ 24 μg/kg/ден. Не е установена безопасността на филграстим при дългосрочно прилагане в дози, надвишаващи 24 μg/kg/ден при пациенти с тежка хронична неутропения.

Начин на приложение

Конгенитална, идиопатична или циклична неутропения: Филграстим трябва да се прилага като подкожна инжекция.

При пациенти с HIV инфекция

Дозировка

За обратимост на неутропенията:

Препоръчваната начална доза филграстим е 0,1 MU/kg/ден (1 μg/kg/ден) с титриране максимум до 0,4 MU/kg/ден (4 μg/kg/ден) до достигане и поддържане на нормалния брой неутрофили (АБН > 2,0 x 109/l). При клинични проучвания тези дози предизвикват отговор при > 90% от пациентите, постигащи обратимост на неутропенията при медиана от 2 дни.

При малък брой пациенти (< 10%) за постигане на обратимост на неутропенията са били необходими дози до 1,0 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден).

За поддържане на нормален брой неутрофили:

След постигане на обратимост на неутропенията е необходимо установяване на минималната ефективна доза за поддържането на нормалния брой неутрофили. Препоръчва се начално коригиране на дозата, целящо промяна на дневната доза с 30 MU/ден (300 μg/ден). В зависимост от АБН на пациента може да се наложи допълнително адаптиране на дозата за поддържане на броя на неутрофилите > 2,0 x 109/l. При клинични проучвания е било необходимо прилагането на 30 MU/ден (300 μg/ден) в продължение на 1 – 7 дни на седмица за поддържането на АБН > 2,0 x 109/l с медиана на честотата на прилагане 3 дни на седмица. Може да е необходимо дългосрочно прилагане с цел поддържане на АБН > 2,0 x 109/l.

Начин на приложение

Обратимост на неутропенията или поддържане на нормален брой неутрофили: Филграстим трябва да се прилага като подкожна инжекция.

Старческа възраст

Клиничните изпитвания с филграстим включват малък брой пациенти в старческа възраст. При тази група обаче не са провеждани специални проучвания и по тази причина не могат да бъдат направени конкретни препоръки за дозировката.

Бъбречно увреждане

Клиничните изпитвания с филграстим при пациенти с тежко увреждане на бъбречната или чернодробната функция показват сходство на фармакокинетичния и фармакодинамичния профил с този при здрави индивиди. При тези обстоятелства не се налага коригиране на дозата.

Употреба в педиатрията при тежка хронична неутропения и злокачествени заболявания

Шестдесет и пет процента от пациентите, изследвани в програмата от изпитвания при тежка хронична неутропения, са били под 18-годишна възраст. Ефикасността на лечението е очевидна при тази възрастова група, в която повечето включени пациенти са с конгенитална неутропения. Не съществуват разлики в профила на безопасност при педиатрични пациенти, лекувани за тежка хронична неутропения.

Данните от клиничните проучвания при педиатрични пациенти показват, че безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и деца, лекувани с цитотоксична химиотерапия.

Препоръчваните дози при педиатричните пациенти са същите като тези при възрастните, подложени на миелосупресивна цитотоксична химиотерапия.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Специални предупреждения

Филграстим не трябва да се използва за повишаване дозата на цитотоксичната химиотерапия над утвърдените схеми на дозиране (вж. по-долу).

Филграстим не трябва да се прилага при пациенти с тежка вродена неутропения, които развиват левкемия или при които има данни за левкемична еволюция.

При пациенти, лекувани с филграстим, има съобщения за свръхчувствителност, включително анафилактични реакции, настъпили при първоначално или последващо лечение. При пациенти с клинично значима свръхчувствителност приложението на Filgrastim HEXAL трябва да се прекрати окончателно. Filgrastim HEXAL да не се прилага при пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към филграстим или пегфилграстим.

Както при всички терапевтични протеини, съществува имуногенен потенциал. Честотата на изработване на антитела срещу филграстим е ниска като цяло. Както се очаква при всички биологични средства, възникват свързващи антитела. Понастоящем обаче не са свързани с неутрализираща активност.

Утвърдена цитотоксична химиотерапия

Злокачествен клетъчен растеж

G-CSF може да ускори растежа на миелоидните клетки in vitro и подобни ефекти могат да се наблюдават при някои немиелоидни клетки in vitro.

Не са установени безопасността и ефикасността на прилагането на филграстим при пациенти с миелодиспластичен синдром или хронична миелогенна левкемия. Филграстим не е показан за употреба при тези състояния. Особено внимание е необходимо при диагностичното разграничаване на бластната трансформация при хроничната миелоидна левкемия от тази при остра миелоидна левкемия.

Поради ограничените данни за безопасност и ефикасност при пациенти с вторична остра миелоидна левкемия (ОМЛ) филграстим трябва да се прилага с повишено внимание.

Не са установени безопасността и ефикасността на приложението на филграстим при пациенти с de novo ОМЛ под 55-годишна възраст с добри цитогенетични показатели [t(8;21), t(15;17) и inv(16)].

Специални предупреждения при пациенти със злокачествени заболявания

След приложение на филграстим са съобщавани нечести случаи на спленомегалия и руптура на слезката. Някои случаи на руптура на слезката са с фатален изход. Хора, получаващи филграстим, които съобщават за болка в лявата горна част на корема и/или горната част на рамото, трябва да се преглеждат за наличие на увеличена слезка или руптура на слезката.

Левкоцитоза

При по-малко от 5% от пациентите, получаващи филграстим в дози,

надвишаващи 0,3 MU/kg/ден (3 μg/kg/ден), е наблюдаван брой на белите кръвни клетки, равен или надвишаващ 100 x 109/l. Не са съобщавани нежелани ефекти, пряко дължащи се на тази степен на левкоцитоза. Поради възможните рискове, свързани с тежка левкоцитоза обаче, по време на терапията с филграстим трябва периодично да се изследва броят на белите кръвни клетки. Ако броят левкоцити надхвърли 50 x 109/l след очаквания максимален спад (надир), приемът на филграстим трябва незабавно да се прекрати. Ако обаче по време на лечението с филграстим за мобилизация на PBPC броят на левкоцитите се увеличи до > 70 x 109/l, приемът на филграстим трябва се прекрати или дозата му да бъде намалена.

Рискове, свързани с химиотерапия с повишени дози

Специално внимание е необходимо при пациенти, подложени на химиотерапия във високи дози, защото не е доказано по-добро повлияване на тумора, а увеличените дози на химиотерапевтичните средства могат да предизвикат повишена токсичност, в това число сърдечни, белодробни, неврологични и дерматологични реакции (вж. Кратка характеристика на продукта за използваните специфични химиотерапевтични средства).

Само по себе си лечението с филграстим не изключва развитието на тромбоцитопения и анемия, дължащи се на миелосупресивната химиотерапия. Поради вероятност от приемане на по-високи дози химиотерапия (напр. пълни дози от предписаната схема), възможно е пациентът да е изложен на повишен риск от развитието на тромбоцитопения и анемия. Препоръчва се редовното проследяване на броя на тромбоцитите и хематокрита. Необходимо е особено внимание, когато се прилагат самостоятелно или в комбинация химиотерапевтични средства, за които е известно, че причиняват тежка тромбоцитопения.

Установено е, че използването на мобилизирани с филграстим PBPC понижава степента на задълбочаване и продължителността на тромбоцитопенията след миелосупресивна или миелоаблативна химиотерапия.

Други специални предупреждения

Не са проучвани ефектите на филграстим при пациенти със силно намален брой на миелоидните прекурсори. Филграстим оказва влияние предимно върху неутрофилните

прекурсори, като предизвиква повишаване на броя на неутрофилите. Затова при пациенти с намален брой прекурсори неутрофилният отговор може да бъде отслабен (като при подложените на екстензивна радиотерапия или химиотерапия, или при пациенти с туморна инфилтрация на костния мозък).

Има отделни съобщения за съдови нарушения, включително венооклузивна болест и нарушения на обема на течностите при пациенти, подложени на високи дози химиотерапия, последвана от костномозъчна трансплантация.

Има съобщения за реакция на присадката срещу приемателя и фатални случаи при пациенти, получаващи G-CSF след алогенна костномозъчна трансплантация (вж. точка 4.8 и 5.1).

Повишената хемопоетична активност на костния мозък в отговор на терапията с растежен фактор се свързва с преходни абнормни находки при образни изследвания на костите. Това трябва да се има предвид при интерпретацията на резултатите от образните изследвания на костите.

Мобилизиране на PBPC

Няма проспективни рандомизирани сравнения между двата препоръчвани метода на мобилизиране (само филграстим или в комбинация с миелосупресивна химиотерапия) в рамките на една и съща популация пациенти. Степента на вариабилност между отделните пациенти и между лабораторните резултати за CD34+ клетки означава, че директното сравнение между отделните проучвания е трудно. По тази причина е трудно да се препоръча оптимален метод. Изборът на метод за мобилизиране трябва да се прецени спрямо общите цели на лечението за всеки отделен пациент.

Предшестваща експозиция на цитотоксични средства

При пациенти, подложени на много продължителна предшестваща миелосупресивна терапия, е възможно да не се постигне достатъчна мобилизация на PBPC за достигане на препоръчваната минимална продукция (≥ 2,0 x 106 CD34+ клетки/kg) или ускоряване на тромбоцитното възстановяване до същото ниво.

Някои цитотоксични средства показват специфична токсичност към хемопоетичния прогениторен пул и могат да имат нежелан ефект върху прогениторната мобилизация. Средства като мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин, прилагани за продължителни периоди, преди опитите за прогениторна мобилизация, могат да снижат прогениторния прираст. Доказано е обаче, че комбинираното прилагане на мелфалан, карбоплатин или BCNU едновременно с филграстим е ефективно за прогениторна мобилизация. При предстояща трансплантация на периферни кръвни прогениторни клетки се препоръчва планирането на процедура за мобилизация на стволовите клетки в ранните етапи на лечебния курс на пациента. При такива пациенти трябва да се обърне особено внимание на броя мобилизирани прогенитори преди прилагането на химиотерапия във високи дози. Ако прирастът е недостатъчен според посочените по-горе количествени критерии, трябва да се търсят алтернативни форми на лечение, които не изискват прогениторна поддръжка.

Оценка на продукцията на прогениторни клетки

При оценяване на броя на прогениторните клетки, продуцирани при третирани с филграстим пациенти, трябва внимателно да бъде избран методът за количествено определяне. Резултатите от флоуцитометричния анализ на броя на CD34+ клетките варират в зависимост от точността на използвания метод, следователно резултатите от изследванията в различни лаборатории трябва да се интерпретират с повишено внимание.

Статистическият анализ на връзката между броя на реинфузираните CD34+ клетки и скоростта на тромбоцитното възстановяване след високи дози химиотерапия показва сложна, но непрекъсната връзка.

Препоръката за минимален прираст от ≥ 2,0 x 106 CD34+ клетки/kg се основава на публикации за опити с резултат адекватно хематологично преустройство. Продукции, надвишаващи този минимален прираст, корелират с по-бързо възстановяване, докато тези с по-ниски стойности – с по-бавно възстановяне.

Здрави донори, подложени на мобилизиране на PBPC

Мобилизацията на PBPC не води до пряка клинична полза при здравите донори и трябва да се прилага само за целите на алогенната трансплантация на стволови клетки.

Мобилизацията на PBPC трябва да се обмисля като възможност само при донори, които отговарят на нормалните клинични и лабораторни критерии за донорство на стволови клетки, като се обръща специално внимание на хематологичните показатели и на данните за инфекциозни заболявания.

Не са проучвани безопасността и ефикасността на филграстим при здрави донори на възраст < 16 години или > 60 години.

При пациенти, получаващи филграстим, много често се съобщава за тромбоцитопения. По тази причина броят на тромбоцитите трябва да се проследява стриктно.

Преходна тромбоцитопения (тромбоцити < 100 x 109/l) след прилагане на филграстим и левкофереза се наблюдава при 35% от изследваните пациенти. Сред тях се съобщава за два случая на тромбоцитен брой < 50 x 109/l, които се отдават на процедурата на левкофереза.

При необходимост от прилагането на повече от една левкофереза особено внимание трябва да се обърне на донорите с тромбоцити < 100 x 109/l преди левкоферезата; по принцип афереза не трябва да се провежда при брой на тромбоцитите < 75 x 109/l.

Левкоферезата не трябва да се провежда при донори, приемащи антикоагуланти, или при такива с доказани нарушения на хемостазата.

Лечението с филграстим трябва да се преустанови или дозата да се намали, ако броят на левкоцитите нарасне до > 70 x 109/l.

Донорите, приемащи гранулоцит-колониостимулиращ фактори за мобилизация на PBPC, трябва да бъдат проследявани до достигане на нормалните стойности на хематологичните показатели.

Наблюдавани са преходни цитогенетични отклонения след прилагане на G-CSF при здрави донори. Значимостта на тези промени не е известна. Въпреки това не може да бъде изключен рискът от провокиране на злокачествено миелоидно клониране. Препоръчва се центърът за афереза да извършва системно регистриране и проследяване на донорите на стволови клетки за период от поне 10 години, за да се осигури наблюдение на дългосрочната безопасност.

Чести, но като цяло асимптомни случаи на спленомегалия и нечести случаи на руптура на слезката са съобщавани при здрави донори (и пациенти) след прилагане на G-CSF. Някои от случаите на руптура на слезката са били фатални. Затова големината на слезката трябва да се проследява внимателно (напр. клиничен преглед, ехография). Диагнозата руптура на слезката трябва да се обмисли при донори и/или пациенти, съобщаващи за болка в лявата горна част на корема или болка в горната част на рамото.

Има чести съобщения за диспнея и нечести съобщения за други нежелани реакции от страна на белите дробове (хемоптиза, белодробен кръвоизлив, белодробни инфилтрати и хипоксия) при здрави донори. В случай на съмнение за или на доказани нежелани реакции от страна на белите дробове трябва да се обмисли преустановяване на лечнението с филграстим и да се предоставят съответни медицински грижи.

Реципиенти на алогенни PBPC, мобилизирани с филграстим

Съвременните данни показват, че имунологичните взаимодействия между алогенните PBPC присадки и реципиента могат да бъдат свързани с повишен риск от развитие на остра или хронична реакция на присадката срещу приемника (GvHD), в сравнение с костномозъчната трансплантация.

Тежка хронична неутропения

Кръвна картина

При пациенти, получаващи филграстим, често се съобщава за тромбоцитопения. Броят на тромбоцитите трябва да се проследява стриктно, особено през първите няколко седмици от лечението с филграстим. Необходимо е периодично прекъсване или намаляване на дозата филграстим при пациенти, които развиват тромбоцитопения, т.е. броят на тромбоцитите се задържа постоянно < 100 000/mm³.

Възможно е възникването на други промени в кръвните клетки, включително анемия и преходно нарастване на броя на миелоидните прогенитори, което налага стриктно проследяване на клетъчния брой.

Трансформация в левкемия или миелодиспластичен синдром

Специално внимание е необходимо при диагностицирането на тежките хронични неутропении, за да се отграничат от други хемопоетични заболявания като апластична анемия, миелодисплазия и миелоидна левкемия. Преди започване на лечението трябва да се проведе изследване на пълната кръвна картина, включващо диференциална кръвна картина и определяне броя на тромбоцитите, както и оценка на костномозъчната морфология и кариотип.

При клиничните изпитвания при пациенти с тежка хронична неутропения, приемащи филграстим, се отчита ниска честота (около 3%) на миелодиспластичен синдром (MDS) или левкемия. Това се наблюдава само при пациенти с конгенитална неутропения. MDS и левкемията са естествени усложнения на болестта и връзката им с прилагането на филграстим остава недоказана. При извадка от около 12% от пациентите с нормални цитогенетични стойности на изходно ниво впоследствие при повторна рутинна оценка се установяват патологични изменения, в това число монозомия 7. Понастоящем не е ясно дали дългосрочното лечение на пациентите с тежка хронична неутропения предразполага към развитие на цитогенетични аномалии, MDS или левкемична трансформация. Препоръчва се периодично провеждане на морфологично и цитогенетично изследване на костния мозък (приблизително на всеки 12 месеца).

Други специални предупреждения

Трябва да се изключат евентуални причини за преходна неутропения, напр. вирусни инфекции.

След приложение на филграстим са съобщавани много чести случаи на спленомегалия и чести случаи на руптура на слезката. Хора, получаващи филграстим, които съобщават за болка в лявата горна част на корема и/или горната част на рамото, трябва да се преглеждат за наличие на увеличена слезка или руптура на слезката.

Спленомегалията е пряк резултат от лечението с филграстим. Тридесет и един процента (31%) от пациентите в проучванията са с документирана палпаторно установена спленомегалия. Нарастване на обема, измерено рентгенографски, възниква още в ранните етапи на лечението с филграстим и има тенденция към образуване на плато. Забелязано е, че намаляването на дозата забавя или преустановява прогресията на уголемяването на слезката; при 3% от пациентите се е наложила спленектомия. Големината на слезката трябва да се измерва редовно. Палпацията на корема е достатъчна за определяне на абнормно увеличаване на обема на слезката.

Хематурията е честа, а протеинурия е наблюдавана при малък брой пациенти. Проследяването на това събитие изисква периодично изследване на урината.

Не са проучени безопасността и ефикасността при новородени и пациенти с автоимунна неутропения.

HIV инфекция

След приложение на филграстим са съобщавани чести случаи на спленомегалия. Хора, получаващи филграстим, които съобщават за болка в лявата горна част на корема и/или горната част на рамото, трябва да се преглеждат за наличие на увеличена слезка или руптура на слезката.

Кръвна картина

Абсолютният брой на неутрофилите (АБН) трябва да се проследява стриктно, особено през първите няколко седмици от лечението с филграстим. Някои пациенти може да се повлияят много бързо със значително увеличаване на броя на неутрофилите при началната доза филграстим. През първите 2 - 3 дни от лечението с филграстим се препоръчва ежедневно измерване на АБН. След това измерването на АБН трябва да се извършва поне два пъти седмично през първите две седмици и след това - един път седмично или веднъж на две седмици в периода на поддържащата терапия. При интермитентно прилагане

на 30 MU (300 μg/ден) филграстим е възможно да се наблюдават големи флуктуации на индивидуалните АБН с течение на времето. За определяне на най-ниската стойност (надир) на АБН при даден пациент се препоръчва вземането на кръвните проби за АБН да се извършва непосредствено преди всяко прилагане на дозата филграстим по схема.

Рискове, свързани с повишени дози на миелосупресивните лекарствени продукти

Само по себе си лечението с филграстим не изключва развитието на тромбоцитопения и анемия, дължащи се на миелосупресивни терапии. Поради вероятността за получаване на по-високи дози или повече на брой такива лекарствени продукти едновременно с филграстим, пациентът е изложен на повишен риск от развитието на тромбоцитопения и анемия. Препоръчва се редовно проследяване на кръвната картина (вж. по-горе).

Инфекции и злокачествени състояния, причиняващи миелосупресия

Неутропенията може да се дължи на опортюнистични инфекции, инфилтриращи костния мозък, като комплекса Mycobacterium avium, или на злокачествени процеси – напр. лимфом. При пациенти с диагностицирани инфекции, инфилтриращи костния мозък, или злокачествени заболявания трябва да се обмисли назначаването на подходяща терапия за повлияване на подлежащото заболяване в допълнение към прилагането на филграстим за лечение на неутропенията. Ефектите на филграстим върху неутропенията, дължаща се на инфилтрираща костния мозък инфекция или злокачествен процес, не са добре проучени.

Сърповидноклетъчна анемия при хетерозиготни и хомозиготни пациенти

При употребата на филграстим при хетерозиготни и хомозиготни пациенти със сърповидноклетъчна анемия са съобщени кризи на сърповидноклетъчна анемия, в някои случаи летални. Лекарите трябва да подхождат с повишено внимание при предписването на филграстим при хетерозиготни и хомозиготни пациенти със сърповидноклетъчна анемия.

Други специални предупреждения

Има съобщения за нежелани ефекти от страна на белите дробове, по-специално интерстициална белодробна болест, след прилагане на G-CSF. Възможно е пациентите с анамнеза за пресни белодробни инфилтрати или пневмония да са изложени на по-висок риск. Появата на белодробните симптоми като кашлица, повишена температура и диспнея, придружени от рентгенологични находки за белодробни инфилтрати и влошаване на белодробните функции, могат да бъдат предварителни белези на остър респираторен дистрес синдром (ОРДС). При тези случаи лечението с филграстим трябва да бъде прекратено и да се приложи подходяща терапия.

При продължително лечение с филграстим (повече от 6 месеца) може да има показания за проследяване на костната плътност при пациенти, страдащи от остеопороза.

Съобщава се за синдром на нарушена капилярна пропускливост след прилагане на гранулоцит-колониостимулиращ фактор и се характеризира с хипотония, хипоалбуминемия, оток и хемоконцентрация. Пациенти, които развиват симптоми на синдром на нарушена капилярна пропускливост, трябва да се наблюдават внимателно и да получават стандартно симптоматично лечение, което може да включва необходимост от реанимация (вж. точка 4.8).

Съобщава се за гломерулонефрит при пациенти, получаващи филграстим или пегфилграстим. Обикновено събитията на гломерулонефрит преминават след намаляване на дозата или прекратяване на лечението с филграстим или пегфилграстим. Препоръчва се проследяване на урината.

Хора, чувствителни към латекс Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа производно на

естествения каучук. Досега няма установен естествен каучук в подвижната капачка на иглата. Независимо от това употребата на Filgrastim HEXAL инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка при хора, чувствителни към латекс, не е проучена. Затова съществува потенциален риск от реакции на свръхчувствителност, които не могат да бъдат изключени напълно.

Помощни вещества

Filgrastim HEXAL съдържа сорбитол (E420). Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Търговското име на прилагания продукт трябва ясно да се записва във файла на пациента, за да се подобри проследяването на гранулоцит-колониостимулиращия фактор (G-CSF).

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са проучени категорично безопасността и ефикасността на филграстим, прилаган в един и същ ден с миелосупресивна цитотоксична химиотерапия. Поради чувствителността на бързо делящите се миелоидни клетки към миелосупресивната цитотоксична химиотерапия прилагането на филграстим не се препоръчва през периода от 24 часа преди до 24 часа след химиотерапията. Предварителните данни от малък брой пациенти, подложени на комбинирана терапия с филграстим и 5-флуороурацил, показват възможна екзацербация на неутропенията.

Възможните взаимодействия с други хемопоетични растежни фактори и цитокини не са проучени при клинични изпитвания.

Тъй като литият съдейства за освобождаването на неутрофили, съществува вероятност от потенциращ ефект върху филграстим. Въпреки че това взаимодействие не е било официално проучвано, няма данни, че такова взаимодействие е вредно.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на филграстим при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. При зайци се наблюдава повишена честота на загуба на ембриони при експозиции, многократно по-високи от клиничната, и при наличие на токсичност за майката (вж. точка 5.3). В литературата има съобщения, описващи трансплацентарното преминаване на филграстим при бременни жени.

Filgrastim HEXAL не се препоръчва по време на бременност.

Кърмене

Не е известно дали филграстим/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/бебетата. Трябва да се прецени дали да се прекрати кърменето, или да се

преустанови/да не се предприема терапия с Filgrastim HEXAL, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и тази от лечението за жената.

Фертилитет

Филграстим не засяга репродуктивните способности или фертилитета при мъжки и женски плъхове (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания по отношение на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила за безопасност

В клинични изпитвания при пациенти с рак, най-честата нежелана реакция е мускулно-скелетна болка, която е лека или умерена при 10% от пациентите, и тежка при 3% от пациентите.

Има съобщения и за реакция на присадката срещу приемателя (вж. по-долу).

При мобилизиране на PBPC при здрави донори най-често съобщаваната нежелана реакция е мускулно-скелетна болка. При донори е наблюдавана левкоцитоза, както и тромбоцитопения след приложение на на филграстим, и левкoфереза. Има съобщения и за спленомегалия и руптура на слезката. Някои случаи на руптура на слезката са фатални.

При пациенти с тежка хронична неутропения най-честите нежелани реакции, свързани с прилагането на филграстим, са болка в костите, обща мускулно-скелетна болка и спленомегалия. Миелодиспластични синдроми или левкемия са се развили при пациенти с конгенитална неутропения, лекувана с филграстим (вж. точка 4,4).

Синдром на нарушена капилярна пропускливост, който може да бъде животозастрашаващ, ако лечението се забави, се съобщава нечесто (≥ 1/1000 до < 1/100) при онкологични пациенти, подложени на химиотерапия и здрави донори, подложени на мобилизиране на PBPC след приложение на гранулоцит колонии-стимулиращи фактори; вижте по-долу и точка 4.4.

В клинични проучвания при пациенти с HIV, единствените нежелани реакции, които последователно са считани за свързани с приложението на филграстим, са мускулно-скелетна болка, болка в костите и миалгия.

Обобщение на нежеланите реакции в табличен вид

Данните в таблиците по-долу описват нежелани реакции, съобщени от клинични изпитвания и понтанни съобщения. В рамките на всяка група по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Отделно са представени данните за пациенти с рак, за мобилизация на PBPC при здрави донори, за пациенти с тежка хронична неутропения и пациенти с HIV, отразяващи различните профили на нежелани реакции в тези популации.

Таблица 1. Пациенти с рак

Системо-органен

Нежелани реакции

 

 

 

 

клас по MedDRA

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 до

(≥ 1/1 000 до

(≥ 1/10 000 до

редки

 

 

< 1/10)

< 1/100)

< 1/1 000)

(< 1/10 000)

Нарушения на

 

 

Руптура на слезкатаa

 

 

кръвта и

 

 

Спленомегалияa, д

 

 

лимфната система

 

 

Криза на

 

 

 

 

 

сърповидно-

 

 

 

 

 

клетъчна анемияa

 

 

Нарушения на

 

Лекарствена

Реакция на

 

 

имунната система

 

свръхчувстви-те

присадката срещу

 

 

 

 

лностa

приемателяб

 

 

Нарушения на

Повишена

 

Псевдоподаг-раа

 

 

метаболизма и

пикочна киселина

 

 

 

 

храненето

в кръвта

 

 

 

 

 

Повишена лактат-

 

 

 

 

 

дехидрогеназа в

 

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

 

 

Намален апетита

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Главоболиеа

 

 

 

 

нервната система

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Съдови

 

Хипотония

Венооклузив-на

 

 

нарушения

 

 

болестг

 

 

 

 

 

Нарушения в обема

 

 

 

 

 

на течностите

 

 

 

 

 

Сндром на

 

 

 

 

 

нарушена

 

 

 

 

 

капилярна

 

 

 

 

 

пропускливоста

 

 

Респираторни,

Орофарингеал-на

Хемоптизад

Остър респираторен

 

 

гръдни и

болкаа

 

дистрес синдрома

 

 

медиастинални

Кашлицаа

 

Дихателна

 

 

нарушения

Диспнея

 

недостатъч-носта

 

 

 

 

 

Белодробен отока

 

 

 

 

 

Интерстициална

 

 

 

 

 

белодробна болеста

 

 

 

 

 

Белодробна

 

 

 

 

 

инфилтрацияа

 

 

 

 

 

Белодробен

 

 

 

 

 

кръвоизлив

 

 

Стомашно-чревни

Диарияа

 

 

 

 

нарушения

Повръщанеа

 

 

 

 

 

Констипацияа

 

 

 

 

 

Гаденеа

 

 

 

 

Хепатобилиарни

Повишена

 

 

 

 

нарушения

гама- глутамил

 

 

 

 

 

трансфераза

 

 

 

 

 

Повишена алкална

 

 

 

 

 

фосфатаза в

 

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

 

Нарушения на

Обрива

 

Синдром на Sweet

 

 

кожата и

Алопецияа

 

Кожен васкулита

 

 

подкожната тъкан

 

 

 

 

 

Системо-органен

Нежелани реакции

 

 

 

 

клас по MedDRA

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 до

(≥ 1/1 000 до

(≥ 1/10 000 до

редки

 

 

< 1/10)

< 1/100)

< 1/1 000)

(< 1/10 000)

Нарушения на

Мускулно-скелетн

 

Обостряне на

 

 

мускулно-скелетн

а болкав

 

ревматоиден артрит

 

 

ата система и

 

 

 

 

 

съединителната

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Дизурия

Промяна в урината

 

 

бъбреците и

 

 

Гломерулонефрит

 

 

пикочните

 

 

 

 

 

пътища

 

 

 

 

 

Общи нарушения

Астенияа

Гръдна болкаа

 

 

 

и ефекти на

Умораа

 

 

 

 

мястото на

Възпаление на

 

 

 

 

приложение

лигавицитеа

 

 

 

 

 

Болкаа

 

 

 

 

авижте по-долу

бИма съобщения за реакция на присадката срещу приемателя и фатални случаи при пациенти след алогенна костномозъчна трансплантация (вж. по-долу)

вВключва болка в костите, болка в гърба, артралгия, миалгия, болка в крайник, мускулно-скелетна болка, мускулно-скелетна болка в областта на гръдния кош, болка във врата

гНаблюдавани са случаи в постмаркетингови условия при пациенти, подложени на костномозъчна трансплантация или мобилизация на PBPC

дНаблюдавани са случаи в условията на клинично проучване

Таблица 2. Мобилизация на PBPC при здрави донори

Системо-органен

Нежелани реакции

 

 

 

 

клас по MedDRA

Много чести

 

Чести

Нечести

Редки

Много

 

(≥ 1/10)

 

(≥ 1/100 до

(≥ 1/1 000 до

(≥ 1/10 000

редки

 

 

 

< 1/10)

< 1/100)

до

(< 1/10 00

 

 

 

 

 

< 1/1 000)

0)

Нарушения на

Тромбоцитопени

 

Спленомега-ли

Руптура на

 

 

кръвта и

яa

 

яa

слезкатаa

 

 

лимфната система

Левкоцитозаa

 

 

Криза на

 

 

 

 

 

 

сърповидно-

 

 

 

 

 

 

клетъчна

 

 

 

 

 

 

анемияа

 

 

Нарушения на

 

 

 

Анафилактична

 

 

имунната система

 

 

 

реакция

 

 

Нарушения на

 

 

Повишена

Хиперурикемия

 

 

метаболизма и

 

 

лактат

(повишена

 

 

храненето

 

 

дехидрогеназа

пикочна

 

 

 

 

 

в кръвта

киселина в

 

 

 

 

 

 

кръвта)

 

 

Нарушения на

Главоболие

 

 

 

 

 

нервната система

 

 

 

 

 

 

Съдови

 

 

 

Сндром на

 

 

нарушения

 

 

 

нарушена

 

 

 

 

 

 

капилярна

 

 

 

 

 

 

пропускливоста

 

 

Респираторни,

 

 

Диспнея

Белодробен

 

 

гръдни и

 

 

 

кръвоизлив

 

 

медиастинални

 

 

 

Хемоптиза

 

 

нарушения

 

 

 

Белодробни

 

 

 

 

 

 

инфилтрати

 

 

 

 

 

 

Хипоксия

 

 

Системо-органен

Нежелани реакции

 

 

 

 

клас по MedDRA

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 до

(≥ 1/1 000 до

(≥ 1/10 000

редки

 

 

< 1/10)

< 1/100)

до

(< 1/10 00

 

 

 

 

< 1/1 000)

0)

Хепатобилиарни

 

Повишена

Повишена

 

 

нарушения

 

алкална

аспартат

 

 

 

 

фосфатаза в

аминотрансфера

 

 

 

 

кръвта

за

 

 

Нарушения на

Мускулно-скелет

 

Влошаване на

 

 

мускулно-скелетна

на болкаб

 

ревматоиден

 

 

та система и

 

 

артрит

 

 

съединителната

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Гломеруло-

 

 

бъбреците и

 

 

нефрит

 

 

пикочните пътища

 

 

 

 

 

аВижте по-долу

бВключва болка в костите, болка в гърба, артралгия, миалгия, болка в крайник, мускулно-скелетна болка, мускулно-скелетна болка в областта на гръдния кош, болка във врата

Таблица 3. Пациенти с тежка хронична неутропения

Системо-органен

Нежелани реакции

 

 

 

 

клас по MedDRA

Много чести

 

Чести

Нечести

Редки

Много

 

(≥ 1/10)

 

(≥ 1/100 до

(≥ 1/1 000 д

(≥ 1/10 000 д

редки

 

 

 

< 1/10)

о < 1/100)

о < 1/1 000)

(< 1/10 000

 

 

 

 

 

 

)

Нарушения на

Спленомегалияa

 

Руптура на

Криза на

 

 

кръвта и лимфната

Анемия

 

слезкатаa

сърповидно

 

 

система

 

 

Тромбоцитопени

клетъчна

 

 

 

 

 

яa

анемияа

 

 

Нарушения на

Хиперурикемия

 

 

 

 

 

метаболизма и

Понижена кръвна

 

 

 

 

 

храненето

захар

 

 

 

 

 

 

Повишена лактат

 

 

 

 

 

 

дехидрогеназа в

 

 

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

 

 

Нарушения на

Главоболие

 

 

 

 

 

нервната система

 

 

 

 

 

 

Респираторни,

Епистаксис

 

 

 

 

 

гръдни и

 

 

 

 

 

 

медиастинални

 

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Стомашно-чревни

Диария

 

 

 

 

 

нарушения

 

 

 

 

 

 

Хепатобилиарни

Хепатомегалия

 

 

 

 

 

нарушения

Повишена

 

 

 

 

 

 

алкална

 

 

 

 

 

 

фосфатаза в

 

 

 

 

 

 

кръвта

 

 

 

 

 

Нарушения на

Обрив

 

Кожен васкулит

 

 

 

кожата и

 

 

Алопеция

 

 

 

подкожната тъкан

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

Мускулно-скелет

 

Остеопороза

 

 

 

мускулно-скелетна

на болкаб

 

 

 

 

 

та система и

Артралгия

 

 

 

 

 

съединителната

 

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

Хематурия

Протеинури

 

 

Системо-органен

Нежелани реакции

 

 

 

 

клас по MedDRA

Много чести

 

Чести

Нечести

Редки

Много

 

 

(≥ 1/10)

 

(≥ 1/100 до

(≥ 1/1 000 д

(≥ 1/10 000 д

редки

 

 

 

 

< 1/10)

о < 1/100)

о < 1/1 000)

(< 1/10 000

 

 

 

 

 

 

 

)

бъбреците и

 

 

Гломеруло-

я

 

 

пикочните пътища

 

 

нефрит

 

 

 

Общи нарушения и

 

 

Реакция на

 

 

 

ефекти на мястото

 

 

мястото на

 

 

 

на приложение

 

 

инжектиране

 

 

 

 

Вижте по-долу

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

бВключва болка в костите, болка в гърба, артралгия, миалгия, болка в крайник, мускулно-скелетна болка, мускулно-скелетна болка в областта на гръдния кош, болка във врата

Таблица 4. Пациенти с HIV

Системо-органен

Нежелани реакции

 

 

 

 

клас по MedDRA

 

 

 

 

 

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Много

 

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 до

(≥ 1/1 000 до

(≥ 1/10 000 до

редки

 

 

< 1/10)

< 1/100)

< 1/1 000)

(< 1/10 000)

 

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

Спленомегалияa

Криза на

 

 

кръвта и лимфната

 

 

сърповидно-

 

 

система

 

 

клетъчна

 

 

 

 

 

анемияа

 

 

Нарушения на

Мускулно-скелетна

 

 

 

 

мускулно-скелетната болкаб

 

 

 

 

система и

 

 

 

 

 

съединителната

 

 

 

 

 

тъкан

 

 

 

 

 

Нарушения на

 

 

 

 

Гломеруло-

бъбреците и

 

 

 

 

нефрит

пикочните пътища

 

 

 

 

 

a

Вижте по-долу

 

бВключва болка в костите, болка в гърба, артралгия, миалгия, болка в крайник, мускулно-скелетна болка, мускулно-скелетна болка в областта на гръдния кош, болка във врата

Описание на избрани нежелани реакции

Има съобщения за реакция на присадката срещу приемателя и фатални случаи при пациенти, получаващи G-CSF след алогенна костномозъчна трансплантация (вж. точка 4.4 и 5,1).

Съобщени са случаи на синдром на нарушена капилярна пропускливост при постмаркетинговата употреба на гранулоцит колонии-стимулиращ фактор. Те обикновено настъпват при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, сепсис, приемащи няколко лекарства за химиотерапия или подложени на афереза (вж. точка 4.4).

Пациенти с рак

В рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания, филграстим не увеличава честотата на нежелани реакции, свързани с цитотоксична химиотерапия. В тези клинични проучвания, съобщенията за нежелани реакции с еднаква честота при пациенти, лекувани с филграстим/химиотерапия и плацебо/химиотерапия включват гадене и повръщане, алопеция, диария, умора, анорексия (понижен апетит), възпаление на лигавиците, главоболие, кашлица, обрив, болка в областта на гръдния кош, астения, фаринголарингеална болка (орофарингеална болка) и констипация.

В постмаркетинговия период има съобщения за кожен васкулит при пациенти, лекувани с филграстим. Механизмът на възникване на васкулит при пациентите, приемащи филграстим, не е известен. Честотата се определя като нечеста от данните от клиничните проучвания.

Има съобщения за случаи на синдром на Sweet (остра фебрилна дерматоза) в постмаркетинговия период. Те се определят като нечести от данните от клиничните проучвания.

В клинични проучвания и постмаркетинговия период, в отделни случаи има съобщения за нежелани лекарствени реакции от страна на белите дробове, включващи интерстициална белодробна болест, белодробен оток и белодробна инфилтрация, завършили с дихателна недостатъчност или остър респираторен дистрес синдром (ОРДС), които могат да бъдат фатални (вж. точка 4.4).

След приложение на филграстим са съобщавани нечести случаи на спленомегалия и руптура на слезката. Някои случаи на руптура на слезката са с фатален изход (вж. точка 4.4).

Вклинични проучвания и постмаркетинговия период има съобщения за реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, обрив, уртикария, ангиоедем, диспнея и хипотония, настъпили при първоначално или последващо лечение. Като цяло по-чести са съобщенията след интравенозно приложение. В някои случаи симптомите са рецидивирали при повторно приложение, което предполага причинно-следствена връзка. При пациенти, които получат сериозна алергична реакция, приложението на филграстим трябва да се преустанови окончателно.

Впостмаркетинговия период има съобщения за изолирани случаи на кризи на сърповидноклетъчна анемия при хетерозиготни или хомозиготни пациенти с това заболяване (вж. точка 4.4). Те се определят като нечести от данни от данните от клиничните проучвания.

При пациенти с рак, лекувани с филграстим, се съобщава за псевдоподагра. Тя се определя като нечеста от данните от клиничните проучвания.

Мобилизация на PBPC при здрави донори

Има съобщения за чести, но като цяло асимптоматични случаи на спленомегалия и нечести случаи на руптура на слезката при здрави донори и пациенти след приложението на филграстим. Някои случаи на руптура на слезката са с фатален изход (вж. точка 4.4).

Има съобщения за нежелани лекарствени реакции от страна на белите дробове (хемоптиза, белодробен кръвоизлив, белодробна инфилтрация, диспнея и хипоксия) (вж. точка 4.4).

Има нечести наблюдения на обостряне на симптомите на артрит.

Левкоцитоза (WBC > 50 x 109/l) е наблюдавана при 41% от донорите, а преходна тромбоцитопения (тромбоцити < 100 x 109/l) след прилагане на филграстим и левкофереза е наблюдавана при 35% от донорите (вж. точка 4.4).

При пациенти с тежка хронична неутропения

Наблюдаваните нежелани реакции включват спленомегалия, която може да бъде прогресивна в малка част от случаите, руптура на слезката и тромбоцитопения (вж. точка 4.4).

Нежелани реакции, възможно свързани с терапията с филграстим и обикновено възникващи при < 2% от пациентите с тежка хронична неутропения, са реакция на мястото на инжектиране, главоболие, хепатомегалия, артралгия, алопеция, остеопороза и обрив.

По време на дългосрочна употреба има съобщения за кожен васкулит при 2% от пациентите с тежка хронична неутропения.

При пациенти с HIV

Има съобщения за спленомегалия, свързана с лечението с филграстим, при < 3% от пациентите. Във всички случаи тя е лека или умерена при физикален преглед и клиничният ход е бенигнен; нито един пациент не е имал диагноза хиперспленизъм и нито един пациент не е бил подложен на спленектомия. Тъй като спленомегалията е честа находка при пациенти, инфектирани с HIV, и присъства в различна степен при повечето пациенти със СПИН, връзката с лечението с филграстим не е ясна (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Данните от клиничните проучвания при педиатрични пациенти показват, че безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и деца, лекувани с цитотоксична химиотерапия, което предполага, че няма свързани с възрастта разлики във фармакокинетиката на филграстим. Единствената, последователно съобщавана нежелана реакция, е мускулно-скелетна болка, което не е различно от опита в популацията от възрастни пациенти.

Няма достатъчни данни за по-нататъшна оценка на употребата на филграстим при педиатрични участници.

Други специални популации

Гериатрична употреба

Като цяло не са наблюдавани разлики в безопасността или ефективността между участници на възраст над 65 години и по-млади възрастни участници (на възраст > 18 години), получаващи цитотоксична химиотерапия, като клиничният опит не е открил разлики в отговорите между по-стари и по-млади възрастни пациенти. Няма достатъчно данни да се оцени употребата на филграстим при гериатрични участници за други одобрени показания на филграстим.

Педиатрични пациенти с тежка хронична неутропения

Има съобщения за случаи на намалена костна плътност и остеопороза при педиатрични пациенти с тежка хронична неутропения, получаващи дългосрочно лечение с филграстим. Честотата се оценява в категория „чести” от данните от клиничните проучвания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

4.9Предозиране

Не са проучени ефектите от предозирането с филграстим. След спиране на лечението с филграстим броят на циркулиращите неутрофили обикновено спада с 50% в рамките на 1 до 2 дни и се възстановява до нормалните стойности за 1 до 7 дни.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Имуностимуланти, колониостимулиращи фактори, ATC код:

L03AA02

Filgrastim HEXAL е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Човешкият G-CSF е гликопротеин, който регулира производството и освобождаването на функционални неутрофили от костния мозък. Filgrastim HEXAL, съдържащ r-metHuG-CSF (филграстим), предизвиква значително повишаване на броя на неутрофилите в периферната кръв в рамките на 24 часа, при незначително увеличаване на моноцитите. При някои пациенти с тежка хронична неутропения филграстим може да индуцира и незначително увеличаване на броя на циркулиращите еозинофили и базофили, в сравнение с изходното ниво; някои от тези пациенти може да имат предшестваща лечението еозинофилия или базофилия. Повишаването на броя на неутрофилите е дозозависимо при препоръчваните дози. Изследванията на хемотаксичните свойства и фагоцитната функция показват нормална или засилена функция на произведените в отговор на филграстим неутрофили. След прекратяване на терапията с филграстим броят на циркулиращите неутрофили спада с 50% в рамките на 1 – 2 дни и се възстановява до нормалните стойности за 1 – 7 дни.

При пациенти, подложени на цитотоксична химиотерапия, прилагането на филграстим води до значително намаляване на честотата, тежестта и продължителността на неутропенията и фебрилната неутропения. Лечението с филграстим чувствително намалява продължителността на фебрилната неутропения, употребата на антибиотици и хоспитализацията след индукционна химиотерапия по повод остра миелогенна левкемия или миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация. Честотата на фебрилните състояния и документираните инфекции не намалява и в двата случая. Продължителността на фебрилните състояния не намалява при пациентите, подложени на миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация.

Прилагането на филграстим, самостоятелно или след химиотерапия, мобилизира хемопоетичните прогениторни клетки в периферната кръв. Тези автоложни PBPC могат да бъдат събирани и вливани след високи дози цитотоксична терапия, вместо или в допълнение към костномозъчната трансплантация. Вливането на PBPC ускорява възстановяването на хемопоезата, намалявайки продължителността на риска от хеморагични усложнения и необходимостта от трансфузия на тромбоцити.

Реципиентите на алогенни PBPC, мобилизирани с филграстим, демонстрират значимо по-бързо хематологично възстановяване, водещо до значимо скъсяване на времето до неподпомагано възстановяване на тромбоцитите, в сравнение с алогенната костномозъчна трансплантация.

Едно ретроспективно европейско проучване, изследващо използването на G-CSF след алогенна костномозъчна трансплантация при пациенти с остри левкемии, показва евентуално повишаване на риска за реакция на присадката срещу приемателя, на свързаната с лечението смъртност и на смъртността при прилагане на G-CSF. При друго международно ретроспективно проучване, обхващащо пациенти с остри и хронични миелогенни левкемии, не е наблюдаван ефект върху риска за реакция на присадката срещу приемателя, върху свързаната с лечението смъртност и върху смъртността. Метаанализ, обхващащ проучванията с алогенна трансплантация, включително резултатите от девет проспективни рандомизирани проучвания, 8 ретроспективни проучвания и 1 проучване с контрол на случаите, не е показал ефект върху риска за остра реакция на присадката срещу приемателя, хроничната реакция на присадката срещу приемателя или ранната свързана с лечението смъртност.

Относителен риск за реакция на присадката срещу приемателя и свързаната с лечението

смъртност (95% ДИ)

След лечение с G-CSF след костномозъчна трансплантация

 

 

 

Остри

Хронична

 

 

 

 

реакции на

Свързаната с

 

 

 

реакция на

 

Период на

 

присадката

Вид публикация

N

присадката

лечението

проучването

срещу

 

 

срещу

смъртност

 

 

 

приемателя

 

 

 

приемателя

 

 

 

 

степен II - IV

 

 

 

 

 

 

Метаанализ

 

 

1,08

1,02

0,70

(2003)

1986 - 2001a

(0,87, 1,33)

(0,82, 1,26)

(0,38, 1,31)

Европейско

 

 

 

 

 

ретроспективно

 

 

1,33

1,29

1,73

проучване (2004)

1992 - 2002b

(1,08, 1,64)

(1,02, 1,61)

(1,30, 2,32)

Международно

 

 

 

 

 

ретроспективно

 

 

1,11

1,10

1,26

проучване (2006)

1995 - 2000b

(0,86, 1,42)

(0,86, 1,39)

(0,95, 1,67)

aАнализът обхваща проучвания, включващи костномозъчна трансплантация в този период; при някои проучвания е използван GM-CSF

bАнализът включва пациенти, подложени на костномозъчна трансплантация в този период

Употреба на филграстим за мобилизиране на PBPC при здрави донори преди алогенна трансплантация на PBPC

При здрави донори прилагането на доза от 1 MU/kg/ден (10 μg/kg/ден) подкожно в продължение на 4 - 5 последователни дни позволява събиране на ≥ 4 x 106 CD34+ клетки/kg телесна маса от реципиента при повечето донори след две левкоферези.

Прилагането на филграстим при пациенти – деца или възрастни, с SCN (тежка конгенитална,

циклична и идиопатична неутропения) индуцира устойчиво нарастване на АБН в периферната кръв и намаляване на инфекцията и свързаните с нея събития.

Прилагането на филграстим при пациенти с HIV инфекция поддържа нормален брой неутрофили, който позволява изпълнението на планираната схема на приложение на антивирусен и/или друг миелосупресивен лекарствен продукт. Не съществуват доказателства за това, че пациентите с инфекция с HIV, третирани с филграстим, показват ускорена HIV репликация.

Както при другите хемопоетични растежни фактори, G-CSF показва in vitro стимулиращи свойства по отношение на човешките ендотелни клетки.

5.2Фармакокинетични свойства

Рандомизирани, двойно-слепи, едно- и многодозови кръстосани проучвания при 204 здрави доброволци са показали, че фармакокинетичният профил на Filgrastim HEXAL е сравним с този на референтният продукт след подкожно и интравенозно приложение.

Абсорбция

Единична, подкожно приложена доза доза 0,5 MU/kg (5 µg/kg) води до максимални серумни концентрации след tmax от 4,5 ± 0,9 часа. (средна ± СО).

Разпределение

Обемът на разпределение в кръвта е около 150 ml/kg. След подкожно приложение на препоръчваните дози, серумните концентрации се задържат над 10 ng/ml за 8 - 16 часа. Съществува позитивна линеарна корелация между дозата и серумните концентрации на филграстим независимо от това дали е приложен интравенозно или подкожно.

Елиминиране

Средният елиминационен полуживот на филграстим е варирал от 2,7 часа (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) до 5,7 часа (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) след еднократно подкожно приложение и се удължава

след 7-дневно прилагане на лекарството до съответно 8,5 - 14 повече от 20 часа след приложение в продължение на 7 дни.

Продължителната инфузия с filgrastim за период от време до 28 дни, при пациенти, възстановяващи се след автоложна костномозъчна трансплантация, не е показала данни за акумулиране на медикамента, а полуживотите на елиминиране са били сходни.

5.3Предклинични данни за безопасност

С филграстим са провеждани проучвания за токсичност при многократно прилагане с продължителност до 1 година, разкриващи промени, които могат да се обяснят с очакваните фармакологични действия, включително повишаване на броя на левкоцитите, миелоидна хиперплазия в костния мозък, екстрамедуларна гранулопоеза и уголемяване на далака. Всички тези промени са обратими след прекратяване на лечението.

Ефектите на филграстим върху пренаталното развитие са проучени при плъхове и зайци. Интравенозното (80 µg/kg/ден) приложение на филграстим при зайци през периода на органогенезата е токсично за майката, като се наблюдават увеличен брой спонтанни аборти, постимплантационни загуби и понижени среден брой малки при едно раждане и фетално тегло.

Въз основа на съобщените данни относно друг продукт с филграстим, сходен с референтния продукт с филграстим, се наблюдават сравними находки в съчетание с фетални малформации при 100 µg/kg/ден – токсична за майката доза, която съответства на системна експозиция, приблизително 50 – 90 пъти по-голяма от наблюдаваните при пациенти, лекувани с клиничната доза 5 µg/kg/ден. Нивото на наблюдавани нежелани ефекти за ембрио-феталната токсичност при това проучване е 10 µg/kg/ден, което съответства на системна експозиция,

приблизително 3 – 5 пъти по-висока от наблюдаваните при пациенти, лекувани с клиничната доза.

При бременни плъхове не се наблюдава токсичност за майката или фетуса при дози до 575 µg/kg/ден. При потомството на плъхове, на които е прилаган филграстим през

перинаталния и лактационния период, се наблюдават забавяне на външната диференциация и забавен растеж (≥20 µg/kg/ден) и леко понижена преживяемост (100 µg/kg/ден).

Не е установен ефект на филграстим по отношение на фертилитета на мъжките или женските плъхове.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Глутаминова киселина Сорбитол (E420) Полисорбат 80 Вода за инжекции

6.2Несъвместимости

Filgrastim HEXAL не трябва да се разрежда с разтвор на натриев хлорид.

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Разреденият филграстим може да се абсорбира по стъклени или пластмасови повърхности, освен ако е разреден с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%) (вж. точка 6.6).

6.3Срок на годност

36 месеца.

След разреждането: Доказана е химична и физична стабилност на разредения инфузионен разтвор в продължение на 24 часа при 2°C до 8°C. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, потребителят е отговорен за времето и условията на съхранение преди употреба, като обикновено го съхранява не повече от 24 часа

при 2°C до 8°C, освен ако разреждането е било направено при контролирани и валидирани асептични условия.

6.4Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C).

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

В рамките на срока на годност и за целите на амбулаторната употреба, пациентът може да извади продукта от хладилника и да го съхранява при стайна температура (не повече от 25°С) за еднократен период до 72 часа. В края на този период, продуктът не трябва да се поставя обратно в хладилника, а трябва да се изхвърли.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с инжекционна игла (висококачествена стомана), със или без предпазител за иглата, съдържаща 0,5 ml разтвор.

Опаковки от 1, 3, 5 или 10 предварително напълнени спринцовки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Преди употреба разтворът трябва да се изследва визуално. Трябва да се използват само бистри разтвори без наличие на видими частици.

Случайното излагане на отрицателни температури не повлиява негативно стабилността на филграстим.

Filgrastim HEXAL не съдържа консерванти. Поради потенциалната опасност от микробна контаминация спринцовките Filgrastim HEXAL са предназначени за еднократна употреба.

Вътрешната част на капачката на иглата на спринцовката може да съдържа сух каучук (латекс). Хората, чувствителни към латекс, трябва да подхождат с повишено внимание при работа с

Filgrastim HEXAL (вж. точка 4.4).

Разреждане преди приложение (по избор)

Ако се налага, Filgrastim HEXAL може да се разреди с разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%).

Разреждането до крайна концентрация < 0,2 MU (2 μg/ml) не се препоръчва при никакви обстоятелства.

При пациенти, третирани с филграстим, разреждан до концентрации < 1,5 MU (15 μg) на ml, е необходимо добавянето на човешки серумен албумин (HSA) до постигане на крайна концентрация 2 mg/ml.

Пример: В краен инжекционен обем от 20 ml общи дози филграстим под 30 MU (300 μg) трябва да се прилагат с добавка на 0,2 ml 200 mg/ml (20%) разтвор на човешки албумин по Европейската фармакопея.

Разреден в инфузионен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%), филграстим е съвместим със стъкло

иредица пластмаси, в това число поливинилхлорид, полиолефин (кополимер на полипропилен

иполиетилен) и полипропилен.

Използване на предварително напълнена спринцовка с предпазител

Предпазителят служи да покрие иглата след инжектирането, за да се избегнат наранявания от убождане. Той не повлиява нормалното функциониране на спринцовката. Натискайте буталото бавно и равномерно до инжектиране на цялата доза и до края на хода на буталото. Отстранете спринцовката от пациента, като поддържате натиска върху буталото. Предпазителят ще покрие иглата при отпускането на буталото.

Използване на предварително напълнена спринцовка без предпазител

Приложете дозата според стандартния протокол.

Изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

HEXAL AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen

Германия

8.НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Filgrastim HEXAL 30 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка

EU/1/08/496/001

EU/1/08/496/002

EU/1/08/496/003

EU/1/08/496/004

EU/1/08/496/009

EU/1/08/496/010

EU/1/08/496/011

EU/1/08/496/012

Filgrastim HEXAL 48 MU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор в предварително напълнена спринцовка

EU/1/08/496/005

EU/1/08/496/006

EU/1/08/496/007

EU/1/08/496/008

EU/1/08/496/013

EU/1/08/496/014

EU/1/08/496/015

EU/1/08/496/016

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 06 февруари 2009 г. Дата на последно подновяване: 13 ноември 2013 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

<{MM/ГГГГ}>

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта