Bulgarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Изберете език на сайта

Firdapse (Zenas) (amifampridine) – кратка характеристика на продукта - N07XX05

Updated on site: 07-Oct-2017

Наименование на лекарствотоFirdapse (Zenas)
ATC кодN07XX05
Веществоamifampridine
ПроизводителBioMarin Europe Ltd

Съдържание на статията

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

FIRDAPSE 10 mg таблетки

2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа амифампридинов фосфат, еквивалентен на 10 mg амифампридин

(amifampridine).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка Бяла, кръгла, плоска таблетка от едната страна и с делителна черта от другата страна.

Таблетката може да бъде разделена на две равни половини.

4.КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1Терапевтични показания

Симптоматично лечение на миастенен синдром на Lambert-Eaton (LEMS) при възрастни.

4.2Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на заболяването.

Дозировка

FIRDAPSE трябва да се прилага в дози, разпределени в три или четири приема дневно. Препоръчваната начална доза е 15 mg дневно амифампридин, която може да се увеличава с по 5 mg на всеки 4-5 дни до максимална доза от 60 mg дневно. Еднократната доза не трябва да надвишава 20 mg.

Таблетките трябва да се приемат с храна. Моля вижте точка 5.2 за допълнителна информация относно бионаличността на амифампридин на гладно и след хранене.

Генетични различия в N-ацетил-трансферазните ензими могат да са причина за вариабилната системна експозиция на амифампридин (вижте точка 4.4 и точка 5.2).

Ако лечението се спре, пациентите могат да изпитат някои от симптомите на миастенен синдром на Ламбърт-Итън (Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome, LEMS).

Бъбречно или чернодробно увреждане

FIRDAPSE трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Начална доза от 5 mg амифампридин (половин таблетка) веднъж дневно се препоръчва при пациенти с умерено или тежко увреждане на бъбречната или чернодробната функция. При пациенти с леко увреждане на бъбречната или чернодробната функция се препоръчва начална доза от 10 mg амифампридин (5 mg два пъти дневно) дневно.

При тези пациенти дозите трябва да се титрират по-бавно, отколкото при пациентите без бъбречно или чернодробно увреждане, като се увеличават с по 5 mg на всеки 7 дни. Ако настъпи каквато и да е нежелана реакция, възходящото титриране на дозата трябва да се преустанови (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на FIRDAPSE при деца на възраст от 0 до 17 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Само за перорална употреба.

4.3Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

Епилепсия

Неконтролирана астма

Едновременна употреба със султоприд (вж. точки 4.5 и 5.1)

Едновременна употреба с лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец (вж. точка 4.5)

Едновременна употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че могат да причинят удължаване на QTc интервала

При пациенти с вродени синдроми на QT интервалите (вж. точка 4.4)

4.4Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Бъбречно и чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на амифампридин е оценена в проучване фаза I с единична доза при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Не са провеждани проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Предвид риска от значително увеличена експозиция на лекарствения продукт пациентите с бъбречно или чернодробно увреждане трябва да бъдат проследявани с повишено внимание. Дозата амифампридин трябва да бъде титрирана по-бавно при пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане, отколкото при пациенти с нормална бъбречна и чернодробна функция. Възходящото титриране на дозата трябва да се преустанови, ако настъпи каквато и да е нежелана реакция (вж. точка 4.2).

Припадъци

Експозицията на амифампридин се свързва с повишен риск от епилептични припадъци. Рискът от припадъци зависи от дозата и се увеличава при пациенти с рискови фактори, които понижават епилептичния праг; включително употреба в комбинация с други лекарствени продукти, за които е известно, че понижават епилептичния праг (вж. точка 4.5). При поява на припадъци лечението трябва да се прекрати.

Риск от канцерогенност

В двегодишно проучване на канцерогенносттана хранителния режим са наблюдавани доброкачествени и злокачествени шваноми при плъхове, на които е прилаган амифампридин (вж. точка 5.3). В стандартна серия in vitro и in vivoтестове не е установена генотоксичност на

амифампридин. Към момента не е известна връзката между прилагането на амифампридин и развитието на тумори при хората.

Повечето шваноми са доброкачествени и асимптоматични. Те могат да са налице на много места, следователно клиничната им проява може да се различава. Диагноза шваном трябва да се обмисли при пациенти, които имат симптоми като болезнена на пипане маса или симптоми, подобни на компресивна невропатия. Шваномите като цяло се характеризират с бавен растеж и могат да съществуват от месеци до години без никакви симптоми. Ползата от продължителното лечение с амифампридин трябва да се преразгледа за всеки пациент, който развие шваном.

Амифампридин трябва да се използва внимателно при пациенти с повишен риск от шваноми, като например пациенти с анамнеза за подобни тумори, неврофиброматоза тип 2 или шваноматоза.

Въздействие върху сърцето

Клинично проследяване и електрокардиографско (ЕКГ) мониториране са показани при започване на лечението и ежегодно след това. ЕКГ трябва да се направи незабавно при наличие на признаци и симптоми, показателни за сърдечна аритмия. В проучване при здрави доброволци не са наблюдавани клинично значими ЕКГ морфологични промени след приложението на амифампридин фосфат (вж. точка 5.1).

Съпътстващи заболявания

На пациентите трябва да се каже да информират консултиращия ги лекар, че приемат този лекарствен продукт, тъй като може да е необходимо строго проследяване на съпътстващи заболявания, особено астма.

Състояние на ацетилиране

Фармакокинетиката и системната експозиция на амифампридин отчетливо се влияе от цялостната метаболитна ацетилираща активност на полиморфните N-ацетил-трансферазни (NAT) ензими (фенотип на ацетилатор) и NAT2 генотипа, който е обект на генетичен полиморфизъм (вижте точка 5.2), както е показано в проучването при здрави доброволци. В това проучване при бавните ацетилатори са възниквали повече нежелани лекарствени реакции, отколкото при бързите ацетилатори. Профилът на безопасност в това проучване отговаря на нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти на лечение с FIRDAPSE.

4.5Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Фармакокинетични взаимодействия

Лекарствени продукти, които се елиминират чрез метаболизъм или активна секреция

Липсват данни за ефектите на амифампридин върху метаболизма или активната секреция на други лекарствени продукти. Поради това е необходимо особено внимание при пациенти, провеждащи съпътстващо лечение с лекарствени продукти, които се елиминират чрез метаболизъм или активна секреция. При възможност се препоръчва проследяване. Дозата на едновременно прилагания лекарствен продукт трябва да се коригира при нужда. Едновременната употреба на лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец е противопоказана (вж. точка 4.3).

Вещества, които са мощни инхибитори на ензими, метаболизиращи лекарствени продукти (вж. точка 5.2)

Малко вероятно е мощни цитохром P450 (CYP450) ензимни инхибитори – напр. циметидин, кетоконазол, да инхибират метаболизма на амифампридин посредством човешки NATs и да предизвикат увеличена експозиция на амифампридин. Резултатите от in vitro проучване на CYP450 инхибиране показват, че е малко вероятно амифампридин да играе роля в клинични взаимодействия лекарство-лекарство базирани на метаболизма, свързани с инхибиране метаболизма на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 на едновременно приложени лекарствени продукти. Въпреки това, пациентите трябва да бъдат строго проследявани за нежелани реакции при започване на лечение с мощен инхибитор на ензимен или бъбречен транспортер. Ако се прекрати лечението с мощен ензимен инхибитор, пациентите трябва да бъдат проследявани за ефикасност, тъй като може да е необходимо увеличаване на дозата на амифампридин.

Вещества, които са мощни индуктори на ензими, метаболизиращи лекарствени продукти (вж. точка 5.2)

Резултатите от in vitro проучвания показват слаб потенциал за лекарство-лекарство взаимодействия, дължащи се на ензимна индукция на CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 ензимите от амифампридин.

Фармакодинамични взаимодействия

На базата на фармакодинамичните свойства на амифампридин, eдновременната употреба със султоприд или с други лекарствени продукти, за които се знае, че водят до удължаване на QT интервала (напр. дизопирамид, цисприд, домперидон, рифампицин и кетоконазол) е противопоказана, тъй като тази комбинация може да доведе до повишен риск от камерна тахикардия, особено torsade de pointes (вж. точки 4.3 и 5.1).

Комбинации, изискващи предпазни мерки при употреба

Лекарствени продукти, за които е известно, че понижават епилептичния праг

Едновременната употреба на амифампридин и вещества, за които е известно, че понижават епилептичния праг, могат да доведат до повишен риск от припадъци. Решението за назначаване на проконвулсанти (вещества, понижаващи епилептичния праг) като съпътстващо лечение трябва да бъде внимателно обмислено предвид тежестта на свързаните с прилагането им рискове. Тези вещества включват повечето антидепресанти (трициклични антидепресанти, селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина), невролептици (фенотиазини и бутирофенони), мефлоквин, бупропион и трамадол (вж. точки 4.4 и 5.1).

Комбинации, които трябва да се вземат предвид

Лекарствени продукти с атропинови ефекти

Едновременната употреба на FIRDAPSE и лекарствени продукти с атропинови ефекти може да намали ефекта и на двете активни вещества и това трябва да се има предвид. Лекарствените продукти с атропинови ефекти включват трициклични антидепресанти, повечето H1 атропинови антихистаминови средства, антихолинергични средства, антипаркинсонови лекарствени продукти, атропинови антиспазматични средства, дизопирамид, фенотиазинови невролептици и клозапин.

Лекарствени продукти с холинергични ефекти

Едновременната употреба на FIRDAPSE и лекарствени продукти с холинергични ефекти (напр. преки или непреки холинестеразни инхибитори) може да доведе до увеличаване на ефекта и на двата продукта и това трябва да се има предвид.

Недеполяризиращи лекарствени продукти с миорелаксиращо действие

Едновременната употреба на FIRDAPSE и лекарствени продукти с недеполяризиращи миорелаксиращи ефекти (напр. мивакуриум, пиперкуриум) може да доведе до намаляване на ефекта и на двата продукта и това трябва да се има предвид.

Деполяризиращи лекарствени продукти с миорелаксиращо действие

Едновременната употреба на FIRDAPSE и лекарствени продукти с деполяризиращи миорелаксиращи ефекти (напр. суксаметониум) може да доведе до намаляване на ефекта и на двата продукта и това трябва да се има предвид.

4.6Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

FIRDAPSE не трябва да се прилага по време на бременност. Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с FIRDAPSE. Няма достатъчно клинични данни за случаи на експозиция на амифампридин по време на бременност. Амифампридин не е показал ефект върху ембрио-феталната жизнеспособност и развитие при зайци; при плъхове обаче се наблюдава повишен брой майки с мъртво раждане

(вж. точка 5.3).

Кърмене

Не е известно дали амифампридин се екскретира в кърмата. Наличните данни за репродуктивност при животни показват наличие на амифампридин в кърмата. При оценката на кърмени новородени животни не са установени признаци на нежелани реакции при експозиция на амифампридин чрез кърмата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с FIRDAPSE, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

Има неклинични данни за безопасност по отношение на ефектите на амифампридин върху репродуктивната функция. При неклиничните проучвания с амифампридин не е наблюдавано увреждане на фертилитета (вж. точка 5.3).

4.7Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Поради нежелани реакции като сънливост, замайване, припадъци и замъглено зрение амифампридин може да повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8).

4.8Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасността

Миастенният синдром на Lambert-Eaton е много рядко заболяване. Поради малкия брой на пациентите има малко информация за нежеланите реакции при лечение с амифампридин.

Най-често съобщаваните нежелани реакции са парестезии (напр. периферни и перибукални парестезии) и гастроинтестинални нарушения (напр. епигастралгия, диария, гадене и коремна болка). Интензитетът и честотата на повечето нежелани реакции зависят от дозата.

Таблица 1 по-долу показва следните нежелани реакции, съобщавани при FIRDAPSE:

Таблично представяне на нежеланите реакции

Честотата е дефинирана като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10000 до < 1/1000), много редки (< 1/10000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка една група на честотите нежеланите реакции са представени в низходящ ред на тяхната сериозност.

Честотата се преценява на база на клинично проучване за оценка на ефектите от амифампридин върху сърдечната реполяризация при единична доза от 30 mg или 60 mg при здрави доброволци.

Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени при FIRDAPSE

MedDRA-база данни на

Предпочитан термин по

Честота

системо-органни класове

MedDRA

 

Психични нарушения

Нарушения на съня, тревожност

С неизвестна

 

 

честота

Нарушения на нервната

Гърчове, хорея, миоклония, сънливост, слабост,

С неизвестна

система

умора главоболие

честота

 

Замайване1, хипоестезия1, парестезия1

Много чести

Нарушения на очите

Замъглено зрение

С неизвестна

 

 

честота

Сърдечни нарушения

Нарушения на сърдечния ритъм, палпитации

С неизвестна

 

 

честота

Съдови нарушения

Синдром на Raynaud

С неизвестна

 

 

честота

 

Студени крайници1

Чести

Респираторни, гръдни и

Бронхиална хиперсекреция, астматичен пристъп при

С неизвестна

медиастинални нарушения: пациенти с астма или анамнеза за астма, кашлица

честота

Стомашно-чревни

Перорална хипоестезия1, перорална парестезия1 ,

Много чести

нарушения:

периферни и перибукални парестезии, гадене1

 

 

Коремна болка

Чести

 

Диария, епигастралгия

С неизвестна

 

 

честота

Хепатобилиарни

Повишени нива на чернодробните ензими

С неизвестна

нарушения:

(трансаминази)

честота

Нарушения на кожата и

Хиперхидроза1, студена пот1

Много чести

подкожната тъкан:

 

 

1 Нежелани реакции, съобщавани в клинично проучване за оценка на ефектите на амифампридин върху сърдечната реполяризация при единична доза от 30 mg или 60 mg при здрави доброволци.

Предвид много ограничените налични данни, не е възможно да се прецени честотата на отделните нежелани реакции.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение

V.

4.9Предозиране

Опитът с предозиране е малък. Проявите на остро предозиране включват повръщане и коремна болка. Пациентът трябва да прекрати лечението в случай на предозиране. Не е известен специфичен антидот. По клинични показания трябва да се полагат поддържащи грижи, включващи строго мониториране на виталните признаци.

5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други лекарства за лечение на нервната система, ATC код:

N07XX05.

Механизъм на действие

Амифампридин блокира волтаж-зависимите калиеви каналчета, като по този начин удължава деполяризацията на пресинаптичната клетъчна мембрана. Удължаването на акционния потенциал подобрява транспорта на калция в нервните окончания. Полученото увеличаване на вътреклетъчните калциеви концентрации улеснява екзоцитозата на ацетилхолин-съдържащите везикули, което на свой ред подобрява невромускулната трансмисия.

Това подобрява мускулната сила и амплитудите на остатъчния общ акционен мускуклен потенциал (CMAP) с обща измерена средна разлика от 1,69 mV (95% CI 0,60 до 2,77).

Фармакодинамични ефекти

Фармакодинамичният профил на амифампридин е проучен за диапазон от дози. Проспективно плацебо-контролирано рандомизирано проучване при 26 пациенти с миастенен синдром на Lambert-Eaton (LEMS) съобщава за клинична ефикасност на амифампридин при стандартната препоръчвана максимална доза от 60 mg дневно (Sanders et al, 2000). Две допълнителни проучвания при общо 57 пациенти с LEMS съобщават данни за по-високи дози амифампридин. McEvoy et al, 1989 съобщават данни от краткосрочно проучване при 12 пациенти с LEMS, които показват, че назначаването на амифампридин в дози до 100 mg дневно за период от 3 дни е ефективно за лечение на вегетативни и двигателни симптоми на LEMS. Sanders et al, 1998 представят данни за ефикасността и безопасността на лечението с амифампридин в дози до 100 mg дневно при 45 пациенти с LEMS, лекувани за средно 31 месеца. Следователно при извънредни обстоятелства по-високи дози до максимум 80 mg дневно могат да бъдат от полза, когато се прилагат с подходящо мониториране на безопасността. Препоръчва се титрирането на дозата от 60 mg дневно до 80 mg дневно да се извършва чрез увеличаването й с по 5 mg на всеки 7 дни. Възходящото титриране на дозата трябва да се преустанови при поява на каквато и да е нежелано събитие или ЕКГ аномалия.

При здрави доброволци е използвана единична доза от 30 mg или 60 mg амифампридин фосфат, за да се оцени фармакокинетичната връзка между лекарствената концентрация и сърдечната реполяризация, която е измерена чрез QTc-интервала. Тази оценка е направена в двойно-сляпо, рандомизирано, кръстосано проучване фаза 1, което определя влиянието на амифампридин фосфат в тези дози върху ЕКГ в сравнение с плацебо и моксифлоксацин (положителен контрол) при здрави мъже и жени, които са бавни ацетилатори (n=52). Амифампридин фосфат не е повлиял сърдечната честота, атриовентрикуларното състояние или сърдечната деполяризация, както е измерено от сърдечната честота, продължителността на пулса и QRS-интервала. Нито един участник не е развил нови клинично значими ЕКГ морфологични промени след приложението на амифампридин фосфат. Не е наблюдаван ефект на амифампридин фосфат върху сърдечната реполяризация, оценен чрез QTc интервала.

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства”.

Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този продукт.

Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и тази КХП съответно ще се актуализира.

5.2Фармакокинетични свойства

Абсорбция

Перорално приложеният aмифампридин се абсорбира бързо при хора и достига пикови плазмени концентрации от 0,6 до 1,3 часa (средни стойности)

При хора, скоростта и степента на абсорбция на амифампридин се повлиява от храна (вижте Taблица 2). Има понижение на Cmax и AUC, и увеличаване на времето за достигане на максималните плазмени концентрации след приложение на амифампридин фосфат с храна, в сравнение с приложение без храна. Наблюдавано е 2-кратно увеличаване на времето за

достигане на Cmax (Tmax) при наличие на храна. Също така, Cmax и AUC0-∞ са по-високи на гладно, отколкото след хранене. Като цяло, храната забавя и намалява абсорбцията на

амифампридин, като понижава експозицията според Cmax средно с ~44% и понижава експозицията според AUC ~20% въз основа на средногеометричните съотношения (след хранене до състояние на гладно).

Разликите в привидния плазмен полуживот на крайно елиминиране са 3-4 пъти между участниците в проучване за ефекта на храната. Бионаличността е приблизително 93-100%, въз основа на откриването на неметаболизиран амифампридин и на главния 3-N-aцетилиран метаболит на амифампридин в урината.

Taблица 2: ФK параметри на амифампридин при гладни и нахранени участници след приложение на единична перорална доза амифампридин фосфат

Амифампридин

Cmax

 

AUC0-∞

Tmax

(ng/ml)

(ng∙час/ml)

(час)

(час)

20 mg

среден (S.D.),

среден (S.D.)

среден (S.D.)

среден (S.D.)

 

интервал

интервал

интервал

интервал

 

 

 

 

 

 

На гладно

59,1

(34,4), 16-137

117 (76,6), 22,1-271

0,637 (0,247), 0,25-

2,5 (0,73), 1,23-4,31

(N=45)

 

 

 

1.5

 

 

 

 

 

 

 

След хранене*

40,6

(31,3), 2,81-132

109 (76,4), 9,66-292

1,31 (0,88), 0,5-4,0

2,28 (0,704),

(N=46)

 

 

 

 

0,822-3,78

 

 

 

 

 

 

* Приемане на стандартизирана, богата на мазнини храна

В проучване със здрави доброволци системната експозиция на амифампридин отчетливо се повлиява от общата метаболитна ацетилираща активност на NAT ензимите и NAT2 генотипа. Гените за NAT са силно полиморфни и водят до възникване на фенотипи с различни скорости на ацетилираща активност от бързо до бавно ацетилиране. В проучването със здрави доброволци бързите ацетилатори са дефинирани като такива с коефициент на кофеинов метаболит >0,3, а бавните ацетилатори - с коефициент на кофеинов метаболит <0,2. При бавните ацетилатори има значимо по-висока експозиция на амифампридин в сравнение с тази при бързите ацетилатори. Наблюдавани са статистически значими разлики във ФК параметрите на амифампридин Cmax, AUC0-∞, t1/2 и привиден клирънс между бързите и бавните ацетилатори при всички дозови нива.

Таблица 3: Средни ФК параметри на Амифампридин при здрави участници след единични перорални дози (5-30 mg) при фенотипи на бавни и бързи ацетилатори

Доза на

 

 

 

 

Амифампридин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Участници (N)

 

 

 

Фенотип на

Бърз

Бавен

Бърз

 

Бавен

Бърз

 

Бавен

Бърз

 

Бавен

ацетилатор

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Средни ФК параметри за Амифампридин

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-t (ng·ч/ml)

2,89

30,1

9,55

66,3

24,7

 

43,5

AUC0--∞

3,57

32,1

11,1

68,9

26,2

 

45,2

(ng·ч/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

3,98

17,9

9,91

34,4

16,2

 

56,7

25,5

89,6

Tmax (ч)

0,750

0,830

0,805

1,14

1,04

 

1,07

0,810

1,29

t 1/2 (ч)

0,603

2,22

1,21

2,60

1,23

 

2,93

1,65

3,11

Средният коефициент на кофеинов ацетилатор за тези 12 участника, получаващи четири ескалиращи дози, е съответно 0,408 и 0,172 за бързи и бавни ацетилатори.

Разпределение

Разпределението на амифампридин е проучено при плъхове. След перорално приложение на изотопно белязан[14C] амифампридин, радиоактивният материал е абсорбиран бързо от гастроинтестиналния тракт и значително разпространен в тялото, Като цяло, тъканните концентрации са подобни или по-големи от плазмените концентрации, с най-голяма концентрация в екскреторните органи (черен дроб, бъбреци и гастроинтестинален тракт) и някои тъкани на жлези (слъзни, слюнчени, мукозни, питуитарна и тиреоидна жлези).

Биотрансформация

In vitro и in vivo проучвания при хора показват, че амифампридин се метаболизира до един главен 3-N-aцетилиран метаболит на амифампридин.

Елиминиране

При хора 93,2% дo 100% от амифампридин се елиминира в урината до 24 часа след прилагане на амифампридин (19%) и неговия 3-N-aцетилиран метаболит на амифампридин (74,0% дo 81,7%). Плазменият елиминационен полуживот е приблизително 2,5 часа за амифампридин и 4 часа за 3-N-aцетилиран метаболита на амифампридин.

Цялостният клирънс на амифампридин се дължи предимно на метаболизъм чрез N-ацетилиране и фенотипът на ацетилатора оказва по-голям ефект върху метаболизма и елиминирането на амифампридин при пациента, отколкото елиминирането чрез бъбречната функция (вж. таблица

4).

Бъбречно увреждане

Експозицията на амифампридин по принцип е по-висока при участниците с бъбречно увреждане, отколкото при участниците с нормална бъбречна функция. Въпреки това, фенотипът на NAT2 оказва по-голям ефект върху експозицията на амифампридин при отделния пациент, отколкото функционалния статус на бъбреците (вж. таблица 4). Експозицията на амифампридин според AUC0–∞ е до двукратно по-висока при бавни ацетилатори и до 3-кратно по-висока при бързи ацетилатори с тежко бъбречно увреждане в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция. Експозицията според Cmax се повлиява незначително от бъбречното увреждане, независимо от състоянието на ацетилиране.

За разлика от това, нивата на експозицията на 3-N-ацетил метаболита се повлияват в по-голяма степен от бъбречното увреждане, отколкото тези на амифампридин. Експозицията на 3-N- ацетил метаболита според AUC0–∞ е до 6,8-кратно по-висока при бавни ацетилатори и до 4- кратно по-висока при бързи ацетилатори с тежко бъбречно увреждане в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Експозицията според Cmax се повлиява само незначително от бъбречното увреждане, независимо от състоянието на ацетилиране. Въпреки че метаболитът е неактивен в калиевите канали, потенциалните нецелеви ефекти поради кумулиране са неизвестни.

Таблица 4: Средни ФК параметри на амифампридин при участници с нормална и нарушена бъбречна функция след единични перорални дози (10 mg) при фенотипи на бавни и бързи ацетилатори

Състояние

Нормална

Леко

 

Умерено

Тежко

на

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

бъбречнат

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

а функция

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Участници

 

 

(N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Фенотип

Бърз

Бавен

Бърз

 

Бавен

Бърз

 

Бавен

Бърз

Бавен

на NAT2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Средни ФК параметри на

амифампридин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0-∞

10,7

59,1

16,1

 

81,3

14,3

 

32,8

(ng·ч/ml)

 

 

Cmax

7,65

38,6

11,1

 

33,5

8,33

 

52,5

9,48

44,1

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (ч)

0,44

0,43

0,88

 

0,88

0,51

 

0,55

0,56

0,63

t1/2 (ч)

1,63

2,71

1,86

 

2,95

1,72

 

3,89

1,64

3,17

 

 

Средни ФК параметри на 3-N-ацетил амифампридин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0 -∞

1 264

 

 

(ng·ч/ml)

 

 

Cmax

 

 

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (ч)

1,13

0,75

1,44

 

1,38

2,00

 

1,13

1,63

2,81

t 1/2 (ч)

4,32

4,08

5,35

 

7,71

13.61

 

6,99

18,22

15,7

Чернодробно увреждане

Липсват данни за фармакокинетиката на амифампридин при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).

Педиатрична популация

Липсват данни за фармакокинетиката на амифампридин при педиатрични пациенти (вж. точка

4.2).

Ефектът на възрастта върху фармакокинетиката на амифампридин не е проучен.

5.3Предклинични данни за безопасност

При фармакологични проучвания на безопасността при плъхове не са наблюдавани свързани с дихателната система ефекти при дози до 10 mg/kg или ефекти, свързани с централната нервна система, до 40 mg/kg.

При проучвания на токсичността при многократно прилагане при плъхове и кучета са наблюдавани ефекти върху централната и автономната нервна система, увеличено тегло на черния дроб и бъбреците, и сърдечни ефекти (атриовентрикуларен блок, втора степен). При проучвания върху животни не са достигнати границите на безопасност за експозиция при хора поради чувствителността на използваните животински модели.

При двегодишно проучване на канцерогенността на хранителния режим при плъхове е установено, че амифампридин причинява малки, но статистически значими, свързани с дозата повишения в честотата на шваноми и при двата пола, както и на ендометриални карциноми при женските индивиди. Клиничното значение на тези резултати е неизвестно

Амифампридин не е генотоксичен при стандартна батерия in vitro и in vivo тестове, но резултатите от пълните проучвания за канцерогенност не са налични.

Проучванията при животни за оценка на репродуктивната токсичност и токсичността на амифампридин върху развитието са проведени при плъхове и зайци с дози до 75 mg/kg/ден. Амифампридин не е показал нежелани реакции по отношение на мъжкия и женския фертилитет при плъхове в дози до 75 mg/kg/ден, като не е наблюдаван ефект и върху пост-наталното развитие или фертилитета в поколението на третираните животни. В едно проучване на перинаталната/постнаталната репродуктивност при бременни плъхове, третирани с амифампридин, се наблюдава дозозависимо повишение на процента майки с мъртво раждане (16,7%-20%) при дози 22,5 mg/kg/ден и 75 mg/kg/ден (1,1 и 2,7 пъти по-висока доза от тази при хората - 80 mg дневно, на база Cmax). При подобно проучване с бременни зайци, обаче, не се наблюдава ефект върху ембрио-феталната жизнеспособност при оценка непосредствено преди раждането с дози до 57 mg/kg/ден.

6.ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1Списък на помощните вещества

Микрокристална целулоза Силициев диоксид, колоиден безводен Калциев стеарат

6.2Несъвместимости

Неприложимо

6.3Срок на годност

3 години

6.4Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.

6.5Вид и съдържание на опаковката

Перфорирани термично формовани еднодозови блистери (термично формовано алуминий- PVC/PVDC ламинирано фолио), съдържащи по 10 таблетки.

Една кутия съдържа 100 таблетки, 10 блистера с по 10 таблетки.

6.6Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

BioMarin Europe Limited, 10 Bloomsbury Way London, WC1A 2SL

Великобритания

8.НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/601/001

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 23 декември 2009 г. Дата на последно подновяване: 1 декември 2014 г.

10.ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Коментари

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Помощ
  • Get it on Google Play
  • За сайта
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    лекарства с рецепта